Похідні 4-(амінометил)піперидинбензаміду, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб їх одержання (варіанти), проміжна сполука та спосіб її одержання

1. Похідні 4-(амінометил)піперидинбензаміду формули (І) 2 (19) 1 3 71591 4 римідинілу, піримідинілу, заміщеного одним чи алкілу чи галоїду, піразинілу, піразинілу, заміщенодвома замісниками, які, кожен незалежно, вибиго одним чи двома замісниками, які, кожен незарають з галоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи, лежно, вибирають з галоїду, гідроксильної групи, С1-6-алкілу, С1-6-алкілоксигрупи, аміногрупи та моціаногрупи, С1-6-алкілу, С1-6-алкілоксигрупи, аміноно-чи ді(С 1-6-алкіл)аміногрупи, піридазинілу, піригрупи, моно- та ді(С1-6-алкіл)аміногрупи і С 1-6дазинілу, заміщеного одним чи двома замісникаалкілоксикарбонілу, ми, які, кожен незалежно, вибирають з Неt1 може також означати радикал формули гідроксильної групи, С1-6-алкілоксигрупи, С1-6 Неt1 та Неt2, кожен незалежно, можуть також бути вибрані з радикалів формули , R13 та R 14 кожен незалежно означає гідроген чи С1-4-алкіл. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що радикал -ОR4 розташований у положенні 3 піперидинового фрагмента, що має транс-конфігурацію. 3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що радикал -ОR4 розташований у положенні 4 піперидинового фрагмента. , 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, для використання як лікарського засобу. 5. Фармацевтична композиція, яка включає фармацевтично прийнятний носій та терапевтично активну кількість похідних 4(амінометил)піперидинбензаміду за будь-яким з пп. 1-3. 6. Проміжна сполука, яка є похідним 4(амінометил)піперидинбензаміду формули (III) його фармацевтично прийнятною сіллю приєднання кислоти або його стереохімічно ізомерною формою, у якій R1, R2, R3, R4 та R5 мають значення, вказані у п. 1. 7. Спосіб одержання сполуки формули (І), у якому проміжну сполуку формули (II) піддають Nалкілуванню проміжною сполукою формули (IIІ) у інертному щодо реакції розчиннику і, необов'язково, у присутності придатної основи де у наведеній вище схемі реакції радикали L, R1, R2, R3, R4 та R5 мають значення, вказані у п. 1, а W означає придатну відхідн у гр упу, або, якщо бажано, сполуку формули (І) перетворюють на фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, або, навпаки, сіль приєднання кислоти сполуки формули (І) перетворюють на вільну основну форму за допомогою лугів, і, якщо бажано, одержують їх стереохімічно ізомерні форми. , 8. Спосіб одержання сполуки формули (І), у якому придатну кетонну чи альдегідну проміжну сполуку формули L'=О (IV), де L'=О означає сполуку формули L-Н, у якій два гемінальні атоми гідрогену у С1-12-алкандіїльному фрагменті заміщені на =О, вводять в реакцію з проміжною сполукою формули (ІІІ) 5 71591 6 де у наведеній вище схемі реакції радикали L, R1, R2, R3, R4 та R5 мають значення, вказані у п. 1, або, якщо бажано, сполуку формули (І) перетворюють на фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, або, навпаки, сіль приєднання кислоти сполуки формули (І) перетворюють на вільну , основну форму за допомогою лугів, і, якщо бажано, одержують їх стереохімічно ізомерні форми. 9. Спосіб одержання сполуки формули (І), у якому проміжну сполуку формули (V) вводять в реакцію з похідним карбонової кислоти формули (VI) чи її реакційноздатним функціональним похідним де у наведеній вище схемі реакції радикали L, R1, R2, R3, R4 та R5 мають значення, вказані у п. 1, або, якщо бажано, сполуку формули (І) перетворюють на фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, або, навпаки, сіль приєднання кислоти сполуки формули (І) перетворюють на вільну основну форму за допомогою лугів, і, якщо бажано, одержують їх стереохімічно ізомерні форми. , 10. Спосіб одержання сполуки формули (І), у якому проміжну сполуку формули (VII), у якій X означає бром чи йод, карбонілюють у присутності проміжної сполуки формули (V) у інертному щодо реакції розчиннику у присутності придатного каталізатора та третинного аміну при температурі у межах від кімнатної температури до температури кипіння реакційної суміші зі зворотним холодильником де у наведеній вище схемі реакції радикали L, R1, R2, R3, R4 та R5 мають значення, вказані у п. 1, або, якщо бажано, сполуку формули (І) перетворюють на фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, або, навпаки, сіль приєднання кислоти сполуки формули (І) перетворюють на вільну основну форму за допомогою лугів, і, якщо бажано, одержують їх стереохімічно ізомерні форми. , 11. Спосіб одержання сполуки формули (III), у якому проміжну сполуку формули (VIII), де РG означає придатну захисну групу, вводять в реакцію з кислотою формули (VI) або її придатним реакційноздатним функціональним похідним у інертному щодо реакції розчиннику, з наступним видаленням захисної групи РG, внаслідок якого утворюються сполуки формули (III) де у наведеній вище схемі реакції радикали L, R1, R2, R3, R4 та R5 мають значення, вказані у п. 1, і W означає придатну відхідну гр упу, або, якщо бажано, сполуку формули (III) перетворюють на сіль приєднання кислоти, або, навпаки, , сіль приєднання кислоти сполуки формули (IIІ) перетворюють на вільну основну форму за допомогою лугів, і, якщо бажано, одержують їх стереохімічно ізомерні форми. 7 71591 Даний винахід стосується нових сполук формули (І), які мають сприятливий вплив на шлунково-кишкову функцію. Винахід далі стосується способів одержання таких нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять вказані нові сполуки, а також використання вказаних сполук як лікарських засобів. WO 93/05038, опублікований 18 березня 1993p. (SmithKHne Beecham PLC) описує ряд заміщених 4-піперидиніл-8-аміно-7-хлор-1,4бензодіоксан-5-карбоксамідів, які виявляють антагоністичну активність щодо 5НТ4-рецепторів. WO 94/10174, опублікований 11 травня 1994p. (SmithKline Beecham PLC) описує ряд заміщених похідних 4-піридинілметилоксазино[3,2а]індолкарбоксаміду, що виявляють антагоністичну активність щодо 5НТ4-рецепторІв. WO 93/16072, опублікований 19 серпня 1993p., описує N-[(1-бутил-4-піперидиніл)метил]-6-хлор3,4-дигідно-2Н-1-бензопіран-8-карбоксамід, який виявляє антагоністичну активність щодо рецепторів 5НТ4. Сполуки за даним винаходом структурно відрізняються від згаданих відомих у техніці сполук присутністю гідроксильної чи С 1-6-алкоксигрупи у положенні 3 чи 4 піперидинового фрагмента, присутністю метиленової групи між карбамоїльною групою та піперидиновим кільцем та відсутністю аміногрупи у положенні 4 бензамідного фрагмента. Несподівано, сполуки формули (І) за даним винаходом виявляють сприятливий вплив на шлунково-кишкову функцію. Даний винахід стосується сполуки формули (І) її стереохімічно ізомерної форми, її N-оксидної форми, її проліків, або її фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти та основи, де -R1-R2- позначає бівалентний радикал формули -О-СН2-О(а-1) -О-СН2-СН2(а-2) -О-СН2-СН2-О(а-3) -O-СН2-СН2-СН2(а-4) -О-СН2-СН2-СН2-О(а-5) -О-СН2-СН2-СН2-СН2(а-6) -О-СН2-СН2-СН2-СН2-О(а-7) -О-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2(а-8) де у вказаних бівалентних радикалах необов'язково один чи два атоми гідрогену на одному й тому самому чи різних атомах карбону можуть бути заміщені С1-6-алкілом чи гідроксильною групою, R3 позначає гідроген чи галоїд, R4 позначає гідроген чи С1-6-алкіл, R5 позначає гідроген чи С1-6-алкіл, L позначає С3-6-циклоалкіл, оксо-С 5-6циклоалкіл або С2-6-алкеніл, або L позначає радикал формули 8 -Alk-R6 (b-1) -Alk-X-R 7 (b-2) -Alk-Y-C(=O)-R 9 (b-3) або -Alk-Y-C(=O)-NR 11R12 (b-4) де кожен Alk позначає С 1-12-алкандіїл, і R6 позначає гідроген, ціаногрупу, аміногрупу, С1-6-алкілсульфоніламіногрупу, С3-6-циклоалкіл, оксо-С5-6-циклоалкіл, арил чи Het1, R7 позначає гідроген, С1-6-алкіл, гідроксі- С1-6алкіл, С3-6-циклоалкіл, арил чи Het2, X позначає О, S, SO2 чи NR8, причому R8 позначає гідроген чи С1-6-алкіл, R9 позначає гідроген, С1-6-алкіл, С3-6циклоалкіл, С1-6-алкілоксигрупу, гідроксильну групу чи арил, Υ позначає прямий зв'язок, NR10, О, S, О(СН2)n-, S-(CH2)n- чи -NR10-(CH2)n-, де n позначає ціле число від 1 до 6, a R10 позначає гідроген чи С1-6-алкіл, R11 та R12 кожен незалежно позначають гідроген, С1-6-алкіл, С3-6-циклоалкіл, або R11 та R12 разом з атомом нітрогену, до якого приєднані R11 та R12, можуть утворювати піролідинільне чи піперидинільне кільце, обидва необов'язково заміщені С1-6-алкілом, аміногрупою або моно- чи ді(С1-6алкіл)аміногрупою, або вказані R11 та R12 разом з атомом нітрогену, до якого приєднані R11 та R12, можуть утворювати піперазинільний чи 4морфолінільний радикал, обидва необов'язково заміщені С1-6-алкілом, і кожен арил позначає незаміщений феніл чи феніл, заміщений 1, 2 чи 3 замісниками, кожен з яких незалежно обирають з галоїду, гідроксильної групи, С1-6-алкілу, С1-6алкілоксигрупи, аміносульфонілу, С1-6алкілкарбонілу, нітрогрупи, три фторметилу, аміногрупи чи амінокарбонілу, і Het1 та Het2 кожен незалежно обирають з фурану, фурану, заміщеного С 1-6-алкілом чи галоїдом, тетрагідрофурану, тетрагідрофурану, заміщеного С1-6-алкілом, діоксолану, діоксолану, заміщеного С1-6-алкілом, діоксану, діоксану, заміщеного С1-6-алкілом, тетрагідропірану, те трагідропірану, заміщеного С 1-6-алкілом, піролідинілу, піролідинілу, заміщеного одним чи двома замісниками, які кожен незалежно обирають з галоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи чи С 1-6алкілу, піридинілу, піридинілу, заміщеного одним чи двома замісниками, які кожен незалежно обирають з галоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи чи С1-6-алкілу, піримідинілу, піримідинілу, заміщеного одним чи двома замісниками, які кожен незалежно обирають з галоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи, С1-6-алкілу, С1-6-алкілоксигрупи, аміногрупи та моно- чи ді(С 1-6-алкіл)аміногрупи, піридазинілу, піридазинілу, заміщеного одним чи двома замісниками, які кожен незалежно обирають з гідроксильної групи, С1-6-алкілоксигрупи, С1-6-алкілу чи галоїду, піразинілу, піразинілу, заміщеного одним чи двома замісниками, які кожен незалежно обирають з галоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи, С1-6алкілу, С1-6-алкілоксигрупи, аміногрупи, моно- та ді(С1-6-алкіл)аміногрупи і С 1-6-алкілоксикарбонілу, Het1 може також бути радикалом формули 9 71591 Het1 та Het2 кожен незалежно можуть також бути обрані з радикалів формули R13 та R14 кожен незалежно позначають гідроген чи С 1-4-алкіл. У тому значенні, що використовується у попередніх визначеннях, галоїд є родовою назвою для фтор у, хлору, брому та йоду, С1-4-алкіл позначає насичені вуглеводневі радикали з прямим чи розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 4 атомів карбону, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропіл і т.п., С1-6-алкіл має включати С1-4-алкіл та його вищі гомологи, що мають 5 чи 6 атомів карбону, такі як, наприклад, 2метилбутил, пентил, гексил і т.п., С3-6-циклоалкіл є родовою назвою для циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та циклогексилу, С2-6-алкеніл позначає ненасичені вуглеводневі радикали з лінійним та розгалуженим ланцюгом, які містять від 2 до 6 атомів карбону, такі як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл чи гексеніл, С1-12-алкандіїл позначає бівалентні вуглеводневі радикали з лінійним та розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 12 атомів карбону, такі як, наприклад, 1,2-етандіїл, 1,3пропандіїл, 1,4-бутандіїл, 1,5-пентандіїл, 1,6гександіїл, 1,7-гептандіїл, 1,8-октандіїл, 1,9нонандіїл, 1,10-декандіїл, 1,11-ундекандіїл, 1,12додекандіїл та їх розгалужені ізомери. С1-6Алкандіїл визначається аналогічно до С 1-12алкандіїлу. Радикал -OR4 краще розташований у положенні 3 чи 4 піперидинового фрагмента. 10 Термін «стереохімічно ізомерні форми» у тому значенні, що використовується тут, позначає усі можливі ізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (І). Якщо не згадано чи вказано інше, хімічна назва сполуки позначає суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм, причому вказані суміші містять усі діастереомери та енантіомери базової молекулярної структури. Більш конкретно, стереогенні центри можуть мати R- чи S-конфігурацію, замісники на бівалентних циклічних (частково) заміщених радикалах можуть мати цис- чи транс-конфігурацію. Сполуки, що мають подвійні зв'язки, можуть мати Е- чи Z-стереохімію на вказаному подвійному зв'язку. Стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) мають явно входити до обсягу даного винаходу. Термін проліки у тому значенні, що використовується у даному тексті, позначає такі фармакологічно прийнятні похідні, наприклад, складні ефіри та аміди, для яких кінцевий продукт біотрансформації похідного буде активним лікарським засобом, що підпадає під визначення сполуки формули (І). Загальний опис проліків включено сюди за посиланням на Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, «Biotransformation of Drugs», p.13-15). Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти та основи, що згадувались вище, мають включати терапевтично активні нетоксичні сольові форми приєднання кислоти та основи, які можуть бути утворені сполуками формули (І). Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти можуть бути зручно одержані шляхом обробки основної форми такою придатною кислотою. Придатні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, наприклад, хлористоводневу чи бромистоводневу кислоту, сірчану, азотну, фосфорну і т.п. кислоти, або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтову, пропанову, оксіоцтову, молочну, піровиноградну, щавлеву (тобто, етандикислоту), малонову, бурштинову (тобто, бутандикислоту), малеїнову, фумарову, яблучн у, винну, лимонну, метансульфонову, етансульфонову, бензолсульфонову, птолуолсульфонову, цикламову, саліцилову, паміносаліцилову, памоєву та подібні кислоти. Навпаки, вказані сольові форми можуть бути перетворені шляхом обробки відповідною основою на форму вільної основи. Сполуки формули (І), які містять кислотний протон, можуть бути також перетворені на відповідні нетоксичні солі приєднання металу чи аміну шляхом обробки придатними органічними та неорганічними основами. Придатні основні сольові форми включають, наприклад, амонієві солі, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, літієві, натрієві, калієві, магнієві, кальцієві і т.п. солі, солі з органічними основами, наприклад, солі бензатину, N-метил-D-глюкаміну, гідрабаміну, та солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і т.п. Термін сіль приєднання у тому значенні, що використовується тут, включає також сольвати, які можуть бути утворені сполуками формули (І), а також їх солями. Такими сольватами є, наприклад, гідрати, алкоголяти і т.п. 11 71591 12 Деякі сполуки формули (І) можуть також існузаміщені С1-6-алкілом, і вати у та утомерній формі. Такі форми, хоч і не кожен арил позначає незаміщений феніл чи визначені явно у наведеній вище формулі, мають феніл, заміщений 1, 2 чи 3 замісниками, кожен з входити до обсягу даного винаходу. Наприклад, яких незалежно обирають з галоїду, гідроксильної якщо ароматичне гетероциклічне кільце заміщене групи, С1-6-алкілу, С1-6-алкілоксигрупи, аміносульгідроксильною групою, то переважно населеною фонілу, С1-6-алкілкарбонілу, нітрогрупи, трифтортаутомерною формою може бути кето-форма. метилу, аміногрупи чи амінокарбонілу, і N-Оксидні форми сполук формули (І), які моHet1 та Het2 кожен незалежно обирають з фужуть бути одержані у відомий у те хніці спосіб, марану, фурану, заміщеного С 1-6-алкілом чи галоїють включати такі сполуки формули (І), у яких дом, тетрагідрофурану, тетрагідрофурану, заміодин чи кілька атомів нітрогену окислені до Nщеного С1-6-алкілом, діоксолану, діоксолану, оксиду. Зокрема, передбачені такі N-оксиди, у яких заміщеного С1-6-алкілом, діоксану, діоксану, заміN-оксидованим є піперидиновий нітроген. щеного С1-6-алкілом, тетрагідропірану, те трагідроПершою групою цікавих сполук є сполуки фопірану, заміщеного С 1-6-алкілом, піролідинілу, пірмули (І), їх стереохімічно ізомерні форми, їх Nролідинілу, заміщеного одним чи двома оксидні форми, або їх фармацевтично прийнятні замісниками, які кожен незалежно обирають з гасолі приєднання кислоти та основи, у яких лоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи чи С 1-6-R1-R2- позначає бівалентний радикал алкілу, піридинілу, піридинілу, заміщеного одним формули чи двома замісниками, які кожен незалежно оби-О-СН2-О(а-1) рають з галоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи чи -О-СН2-СН2(а-2) С1-6-алкілу, піримідинілу, піримідинілу, заміщеного -О-СН2-СН2-О(а-3) одним чи двома замісниками, які кожен незалежно -O-СН2-СН2-СН2(а-4) обирають з галоїду, гідроксильної групи, ціаногру-О-СН2-СН2-СН2-О(а-5) пи, С1-6-алкілу, С1-6-алкілоксигрупи, аміногрупи та -О-СН2-СН2-СН2-СН2(а-6) моно- і ді(С 1-6-алкіл)аміногрупи, піридазинілу, піри-О-СН2-СН2-СН2-СН2-О(а-7) дазинілу, заміщеного одним чи двома замісника-О-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2(а-8) ми, які кожен незалежно обирають з гідроксильної де у вказаних бівалентних радикалах необогрупи, С1-6-алкілоксигрупи, С1-6-алкілу чи галоїду, в'язково один чи два атоми гідрогену на одному й піразинілу, піразинілу, заміщеного одним чи двома тому самому чи різних атомах карбону можуть замісниками, які кожен незалежно обирають з габути заміщені С1-6-алкілом чи гідроксильною грулоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи, С1-6-алкілу, пою, С1-6-алкілоксигрупи, аміногрупи, моно- та ді(С1-6R3 позначає гідроген чи галоїд, алкіл)аміногрупи і С1-6-алкілоксикарбонілу, R4 позначає гідроген чи С1-6-алкіл, Het1 може також бути радикалом формули 5 R позначає гідроген чи С1-6-алкіл, L позначає С3-6-циклоалкіл, оксо-С 5-6Циклоалкіл або С2-6-алкеніл, або L позначає радикал формули -Alk-R6 (b-1) -Alk-X-R 7 (b-2) -Alk-Y-C(=O)-R 9 (b-3) або -Alk-Y-C(=O)-NR 11R12 (b-4) де кожен Alk позначає С 1-12-алкандіїл, і R6 позначає гідроген, гідроксильну груп у, ціаногрупу, аміногрупу, С1-6алкілсульфоніламіногрупу, С3-6-циклоалкіл, оксоС5-6-циклоалкіл, арил чи Het1, R7 позначає гідроген, С1-6-алкіл, гідроксі-С 1-6алкіл, С3-6-циклоалкіл, арил чи Het2, X позначає О, S, SO 2 чи NR8, причому R позначає гідроген чи С1-6-алкіл, R9 позначає гідроген, С1-6-алкіл, С3-6циклоалкіл, С1-6-алкілоксигрупу, гідроксильну групу Het1 та Het2 кожен незалежно можуть також чи арил, бути обрані з радикалів формули Υ позначає прямий зв'язок чи NR10, де вказаний R10 позначає гідроген чи С1-6-алкіл, R11 та R12 кожен незалежно позначають гідроген, С1-6-алкіл, С3-6-циклоалкіл, або R11 та R12 разом з атомом нітрогену, до якого приєднані R11 та R12, можуть утворювати піролідинільне чи піперидинільне кільце, які обидва необов'язково заміщені С1-6-алкілом, аміногрупою або моно- чи ді(С1-6алкіл)аміногрупою, або вказані R11 та R12 разом з атомом нітрогену, до якого приєднані R11 та R12, можуть утворювати піперазинільний чи 4морфолінільний радикал, які обидва необов'язково 13 71591 14 формули (І), у яких радикал L має формулу -Alk-XR7 (b-2), де X позначає О і R7 позначає гідроген, С1-6-алкіл чи гідроксі-С 1-6-алкіл. Ще іншими особливими сполуками є такі сполуки формули (І), у яких радикал L має формулу Alk-Y-C(=O)-R 9 (b-3), де Υ позначає прямий зв'язок і R9 позначає С 1-6-алкіл, С1-6-алкілоксигрупу чи гідроксильну гр упу. R13 та R14 кожен незалежно позначають гідроОкремими сполуками є такі цікавіші сполуки, у ген чи С 1-4-алкіл. яких радикал -OR4, який краще позначає гідроксиІнша гр упа цікавих сполук складається з таких льну груп у, розташований у положенні 3 піперидисполук формули (І), які задовольняють одному чи нового фрагмента, маючи транс-конфігурацію, кільком з таких обмежень: тобто, радикал -OR4 знаходиться у транс1 2 а) -R -R - позначає радикал формули (а-1), (аположенні по відношенню до метилену на піпери2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6) чи (а-7), де необов'язково диновому фрагменті. один чи два атоми гідрогену заміщені С1-4-алкілом, Іншими окремими сполуками є такі цікавіші 3 б) R позначає фтор, хлор чи бром, зокрема, сполуки, у яких радикал -OR4 розташований у похлор, ложенні 4 піперидинового фрагмента. в) R4 позначає гідроген, метил чи етил, і радиКращими сполуками є такі сполуки формули 4 кал -OR розташований у положенні 3 чи 4 піпери(І), у яких бівалентний радикал -R1-R2- позначає динового кільця, або радикал формули (а-3) чи (а-5), радикал -OR4 розг) R5 позначає гідроген. ташований у положенні 3 піперидинового фрагмеЦікавішими сполуками є такі сполуки формули нта, маючи транс-конфігурацію, і L має формулу 1 2 (І), у яких бівалентний радикал -R -R - має формуAlk-Y-C(=O)-R 9 (b-3), де Υ позначає прямий зв'язок лу (а-2) чи (а-4), причому у вказаних бівалентних і R9 позначає С1-6-алкілоксигрупу чи гідроксильну радикалах необов'язково один чи два атоми гідрогруп у. гену на одному й тому самому чи різних атомах Сполуки за даним винаходом можуть бути закарбону заміщені метилом. галом одержані шляхом Ν-алкілування проміжної Іншими цікавішими сполуками є такі сполуки сполуки формули (III) проміжною сполукою форформули (І), у яких бівалентний радикал -R1-R2мули (II), де W позначає відповідну відхідну гр упу, має формулу (а-3), (а-5) чи (а-7), причому у вказатаку як, наприклад, галоїд, наприклад, фтор, хлор, них бівалентних радикалах необов'язково один чи бром, йод, або у деяких випадках W може також два атоми гідрогену на одному й тому самому чи бути сульфонілоксигрупою, наприклад, метансурізних атомах карбону заміщені метилом. льфонілоксигрупою, бензолсульфонілоксигрупою, Іншими цікавішими сполуками є такі цікаві трифторметансульфонілоксигрупою та подібними 4 сполуки формули (І), у яких R позначає гідроген реакційноздатними відхідними групами. Реакція чи метил. може бути проведена у інертному щодо реакції Особливими сполуками є такі сполуки формурозчиннику, такому як, наприклад, ацетонітрил, і 6 ли (І), у яких радикал L має формулу -Alk-R (b-1), необов'язково у присутності придатної основи, 6 1 1 де R позначає гідроген, ціаногрупу чи Het , і Het такої як, наприклад, карбонат натрію, карбонат позначає фуран, фуран, заміщений С1-6-алкілом чи калію чи триетиламін. Перемішування може підгалоїдом, тетрагідрофуран, тетрагідрофуран, завищити швидкість реакції. Реакція може бути зручміщений С1-6-алкілом, діоксолан, діоксолан, заміно проведена при температурі у межах від кімнатщений С1-6-алкілом, діоксан, діоксан, заміщений ної температури до температури кипіння С1-6-алкілом, тетрагідропіран, тетрагідропіран, зареакційної суміші із зворотним холодильником. міщений С1-6-алкілом. Іншими особливими сполуками є такі сполуки За іншим варіантом, сполуки формули (І) можуть бути також одержані шляхом відновлювального N-алкілування проміжної сполуки формули (III) проміжною сполукою формули L'=O (IV), де L'=O позначає похідне формули L-H, у якому два гемінальні атоми гідрогену заміщені оксигеном, з подальшим N-алкілуванням відомими у техніці методиками. Вказане відновлювальне N-алкілування може бути проведене у інертному щодо реакції розчин 15 71591 16 нику, такому як, наприклад, дихлорметан, етанол, приклад, тіофену чи хіноліну-сірки. Для збільшентолуол чи їх суміш, та у присутності відновлюваня швидкості реакції може бути підвищена льного агента, такого як, наприклад, борогідрид, температура у межах від кімнатної температури до наприклад, борогідрид натрію, ціаноборогідрид температури кипіння реакційної суміші із зворотнатрію чи триацетоксиборогідрид. Також може ним холодильником, і, необов'язково, може бути бути зручним використовувати як відновлювальзбільшений тиск газоподібного водню. ний агент водень у поєднанні з придатним каталіСполуки формули (І) можуть бути одержані затором, таким як, наприклад, паладій на вугіллі шляхом проведення реакції проміжної сполуки чи платина на вугіллі. У випадку використання воформули (V) з похідним карбонової кислоти фордню як відновлювального агента може бути зручмули (VI) чи її реакційноздатним функціональним ним додання до реакційної суміші осушника, такопохідним, таким як, наприклад, карбонілімідазольго як, наприклад, трет-бутоксид алюмінію. Для ні похідні чи змішані ангідриди. Вказане утворення запобігання небажаного подальшого гідрування амідного зв'язку може бути здійснене шляхом пепевних функціональних груп реагентів та продуктів ремішування реагентів у відповідному розчиннику, реакції може бути також зручним додання до реанеобов'язково у присутності основи, такої як імідакційної суміші відповідної каталітичної отрути, назолід натрію чи триетиламін. Далі, сполуки формули (І) можуть бути одержані шляхом карбонілювання проміжної сполуки формули (VII), у якій X позначає бром чи йод, у присутності проміжної сполуки формули (V). Вказана реакція карбонілювання може бути проведена у інертному щодо реакції розчиннику, такому як, наприклад, ацетонітрил чи тетрагідрофуран, у присутності придатного каталізатора та придатної основи, такої як третинний амін, наприклад, триетиламін, при температурі у межах від кімнатної температури до температури кипіння реакційної суміші із зворотним холодильником. Придатними каталізаторами є, наприклад, паладій(трифенілфосфінові) комплекси. Моноксид карбону подають при атмосферному тиску або при підвищеному тиску. Аналогічні реакції карбонілювання описані Richard F. Heck у Главі 8 книги «Palladium Reagents in Organic Syntheses», Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, та у наведених там посиланнях. Сполуки формули (І) можуть бути далі одержані шляхом перетворення сполук формули (І) однієї на іншу за відомими у техніці реакціями перетворення груп. Наприклад, у сполуках формули (І), де L є радикалом формули -Alk-R6, і R6 позначає ціаногрупу, вказана ціаногрупа може бути пе ретворена на аміногрупу за відомими у техніці методами гідрування, такими як, наприклад, гідрування з використанням як каталізатора нікелю Ренея. Вихідні матеріали та деякі з проміжних сполук є відомими сполуками і комерційно доступні або можуть бути одержані за звичайними методиками проведення реакцій, загальновідомими у техніці. Наприклад, ряд проміжних сполук формули (VI) може бути одержаний за відомими у техніці методиками, описаними у ЕР-0389037. Проміжна сполука формули (III) може бути одержана шляхом проведення реакції проміжної сполуки формули (VIII), де PG позначає відповідну захисну гр упу, таку як, наприклад, третбутоксикарбонільну чи бензильну гр упу, чи фо товідщеплювану гр упу, з кислотою формули (VI) або її придатним реакційноздатним функціональним похідним, таким як, наприклад, карбонілімідазольні похідні, та наступного видалення захисної групи одержаної таким чином проміжної сполуки, тобто, видалення PG відомими у техніці методами. Проміжна сполука формули (V) може бути одержана шляхом проведення реакції проміжної сполуки формули (X) з проміжною сполукою фор мули (II). Вказана проміжна сполука формули (X) може бути одержана шляхом видалення захисної групи у проміжної сполуки формули (VIII). 17 71591 18 У деяких випадках у описаній вище реакційній послідовності може бути зручним захистити амінну функціональність, що несе радикал R5. Захисні групи для амінних функціональностей є відомими у техніці. Ці захисні групи можуть бути потім видалені у зручний час при подальшому синтезі. Проміжні сполуки формули (VIII-а), які є проміжними сполуками формули (VIII), у якій PG1 позначає захисну групу, що не може бути видаленою гідруванням, таку як, наприклад, третбутоксикарбоніл, можуть бути одержані згідно зі схемою 1. На схемі 1 проміжну сполуку формули (ХІ-а) перетворюють на проміжну сполуку формули (XII), де W1 позначає відхідну груп у, таку як галоїд чи сульфонілоксигрупу. Згодом, проміжну сполуку (XII) обробляють проміжною сполукою формули (XIII), у якій PG2 позначає захисну гр уп у, яка може бути видалена гідруванням, таку як, наприклад, бензил. Видалення захисної групи PG2 з проміжної сполуки (XIV) дає проміжні сполуки формули (VIII-a). Проміжні сполуки формули (VIII-a-1), що визначаються як проміжні сполуки формули (VIII-a), у якій R4 позначає метил, можуть бути одержані, як описано на схемі 2. На схемі 2 проміжну сполуку формули (ХІ-а), у якій R4a позначає гідроген, перетворюють на проміжну сполуку формули (XII-1), у якій W2 позначає придатну відхідну гр упу, таку як, наприклад, тозилатну гр упу. Згодом вторинну гідроксильну групу проміжної сполуки (XII-1), тобто, фрагмент -OR4a, перетворюють на метоксигрупу з використанням придатних умов метилювання, таких як, наприклад, обробка гідридом натрію у тетрагідрофурані та додання метилйодиду. Перетворення проміжної сполуки (XX) на проміжну сполуку (VIII-1-а) може бути здійснене з використанням відомих у техніці методик проведення реакцій. За одним з аспектів даного винаходу, пропонуються нові сполуки формули (IX), у якій R15 та R16 кожен незалежно обирають з гідрогену чи захисної гр упи PG, і R4 та R5 мають визначені вище значення. Придатними захисними групами PG є, наприклад, С1-4-алкілкарбоніл, С1-4алкілоксикарбоніл, тригалоїдметилкарбоніл, дифенілметил, трифенілметил чи арилметил, де арил є фенілом, необов'язково заміщеним до двох разів замісниками, обраними з С1-4-алкілоксигрупи чи галоїду. Вказані нові сполуки формули (IX) включають проміжні сполуки формули (VIII), (X) та (XIV). 19 71591 20 Проміжні сполуки формули (ХІ-а), у якій PG1 позначає захисну гр упу, яка не може бути видалена гідруванням, таку як, наприклад, третбутоксикарбоніл, можуть бути перетворені на проміжні сполуки формули (ΧΙ-b), у якій PG2 позначає захисну груп у, яка може бути видалена гідруван ням, таку як, наприклад, бензил, з використанням придатної реакційної послідовності зняттявведення захисної групи. Навпаки, проміжні сполуки формули (ΧΙ-b) можуть бути також перетворені на проміжні сполуки формули (ХІ-а). Проміжна сполука формули (ΧΙ-b), у якій фрагмент -OR4 розташований у положенні 3 піперидинового фрагмента, R4 позначає гідроген, a PG2 бензильну груп у, що має транс-конфігурацію, відома з J. Med. Chem., 16, pp.156-159 (1973). Вказана стаття також описує проміжну сполуку формули (XIX), у якій фрагмент -OR4 розташований у положенні 3 піперидинового фрагмента, a R4 позначає гідроген, що має транс-конфігурацію. Проміжні сполуки формули (XI-1-а) визначаються як проміжні сполуки формули (ХІ-а), у якій фрагмент -OR4 розташований у положенні 3 піперидинового фрагмента. Ці проміжні сполуки формули (XI-1-а), у якій R4 позначає С1-6-алкіл, що мають цис-конфігурацію, можуть бути одержані шляхом гідрування проміжної сполуки формули (XVI) відомими у техніці методами. Проміжна сполука (XVI), у якій PG1 та PG2 мають визначені вище значення, може бути одер жана шляхом проведення реакції захищеного піперидону формули (XV) з фосфонієвим реагентом формули [(арил)3Р-СН2-О-РG2]+-галоїд-, за умов, придатних для проведення типових реакцій Віттіга. Наступне видалення PG2 дає проміжні сполуки формули (XI-1-а), що мають цис-конфігурацію. Був знайдений шлях одержання проміжної сполуки формули (XI-1-b), що має трансконфігурацію. Вказаний новий синтез починається з проміжної сполуки формули (XI-1-b), що має цисконфігурацію, або з проміжної сполуки формули (XVII), що має цис-конфігурацію. У вказаних проміжних сполуках формули (XI-1-b) чи (XVII) PG2 має визначені вище значення, R4a позначає гідроген, С1-6-алкіл або захисну груп у, таку як, наприклад, бензил, трет-бутоксикарбоніл і т.п. Вказана реакція обернення проводиться у придатному розчиннику, такому як, наприклад, ефір, наприклад, тетрагідрофуран, у присутності CuO·Cr2О3 під атмосферою водню та у присутності відповідної основи, такої як, наприклад, оксид кальцію. Кращі значення тиску водню та температури реакції залежать від вихідного матеріалу. При використанні як вихідної сполуки цис-(ХІ-1-b) тиск водню краще знаходиться у межах від 900 до 2000кПа (виміряний при кімнатній температури), а температура реакції знаходиться у межах від кімнатної температури до 200°С, краще, температура реакції становить приблизно 120°С. 21 71591 22 При використанні як вихідної сполуки цисведення реакції проміжної сполуки формули (XVIII) (ХVІІ) кращий тиск водню складає від 1500кПа до з бораном чи похідним борану. Власне боран є 2200кПа, краще від 1800кПа до 2000кПа. Темпекомерційно доступним, наприклад, у вигляді комратура реакції знаходиться у межах від 100°С до плексу боран-тетрагідрофуран. Похідні борану, 200°С, і краще становить приблизно 125°С. Поособливо хіральні похідні борану, також є комервидимому, встановлюється рівновага, типово при ційно доступними. Реакцію з бораном проводять у діастереомерному співвідношенні приблизно 65:35 розчиннику, інертному щодо реакції, краще у е фірі, (транс:цис), як визначено газовою хроматографінаприклад, тетрагідрофурані. При доданні борану єю. Однак, за допомогою перекристалізації можна чи похідного борану реакційну суміш утримують очистити бажаний транс-ізомер. Придатним розпри температурі нижче 0°С, зручно при темперачинником для перекристалізації є ефір, наприклад, турі приблизно -30°С. Після додання до реакційної діізопропіловий ефір. суміші борану чи похідного борану суміші дають Чисті проміжні сполуки формули транс-(ХІ-1нагрітись, продовжуючи перемішувати її. С уміш b), що мають транс-конфігурацію, можуть бути перемішують протягом кількох годин. Потім додатакож одержані хроматографічними методами, ють гідроксид, наприклад, гідроксид натрію, а татакими як, наприклад, хроматографія у гравітаційкож пероксид, наприклад, пероксид гідрогену, і ному полі, або (В)ЕРХ, починаючи з цис/транс суреакційну суміш перемішують при підвищеній темміші проміжної сполуки (XI-1-b). пературі протягом кількох годин. Після такої оброПроміжні сполуки формули (XXXV), у якій PG2 бки продукт реакції виділяють у відомий у техніці має визначені вище значення, а X позначає ОН, спосіб. NH-PG, NH2, можуть бути одержані шляхом про У деяких випадках, може бути зручним захистити у описаній вище реакційній послідовності гідроксильну чи амінну функціональність у проміжних сполуках формули (XVIII). За хисні групи для гідроксильних та амінних функціональностей відомі у техніці. Ці захисні групи можуть бути потім видалені у зручний час при проведенні подальшого синтезу. Проміжні сполуки формули (XVIII) можуть бути одержані шляхом проведення реакції проміжної сполуки формули (XXI), у якій PG2 має визначені вище значення, а W позначає відхідну гр упу, з проміжною сполукою формули (XXII), у якій X позначає ОН, NH2, та наступного відновлення одержаної таким чином проміжної сполуки (XXIII) борогідридом натрію, яке дає проміжні сполуки формули (XVIII). Вказана методика реакції може бути також використана для одержання проміжних сполук формули (V). Для цього, проміжну сполуку формули (II) вводять до реакції з проміжною сполукою формули (XXII), і одержану таким чином проміжну сполуку (XXIV) відновлюють до проміжної сполуки фор мули (XXV) за допомогою борогідриду натрію. Згодом, проміжні сполуки формули (XXV) перетворюють на проміжні сполуки формули (XXVI) з використанням описаної вище методики реакції перетворення проміжних сполук формули (XVIII) на проміжні сполуки формули транс-(ХІ-b). У деяких випадках, може бути зручним захистити радикал X, тобто, гідроксильну чи амінну функціональність, у проміжних сполуках формул (XVII), (XXIV), (XXV) чи (XXVI) у наведеній вище реакційній послідовності. Захисні групи для гідроксильних чи амінних функціональностей відомі у техніці. Ці захисні групи можуть бути згодом видалені у зручний час при подальшому синтезі. Проміжні сполуки формули (XXVI) можуть бути перетворені на проміжні сполуки формули (V), які мають транс-конфігурацію, з використанням методики реакції, описаної вище на Схемі 1 чи Схемі 2. Проміжні сполуки формули (VIII-а) визначаються як проміжні сполуки формули (VIII), у якій фрагмент -OR4 розташований у положенні 4 піперидинового фрагмента, і R4 позначає гідроген. 23 71591 24 Вказані проміжні сполуки формули (VIII-а) можуть бути одержані шляхом проведення реакції проміжної сполуки формули (XXVII) з нітрометаном за придатних реакційних умов, таких як, на приклад, шляхом проведення реакції з метоксидом натрію у метанолі, та подальшим перетворенням нітрогрупи на аміногрупу, з одержанням проміжних сполук формули (VIII-а). Проміжні сполуки формули (V-a), що визначаються як проміжні сполуки формули (V), у якій R5 позначає гідроген і -OR4 позначає групу ОН, роз ташовану у положенні 3 піперидиновогр фрагмента, які мають транс-конфігурацію, можуть бути одержані таким чином: Проміжна сполука формули (II) вводиться до реакції з проміжною сполукою формули (XXIX), у якій PG3 позначає придатну захисну гр упу, таку як п-толуолсуль фоніл, і одержану таким чином проміжну сполуку формули (XXX) відновлюють до проміжної сполуки формули (XXXI) за допомогою борогідриду натрію. Згодом проміжні сполуки формули (XXXI) перетворюють на проміжні сполуки формули (XXXII) з використанням описаної вище методики реакції, перетворення проміжних сполук формули (XVIII) на проміжні сполуки формули транс-(ХІ-b). Згодом видаляють захисну гр упу PG3 з проміжних сполук (XXXII), одержуючи проміжні сполуки формули (V-a). Проміжні сполуки формули (V-b), що визначаються як проміжні сполуки формули (V), у якій R5 позначає гідроген, і фрагмент -OR4 знаходиться у положенні 3 піперидинового фрагмента, що мають транс-конфігурацію, можуть бути одержані шляхом проведення реакції проміжних сполук формули (XXXIII) з ціанідом літію та наступним відновленням проміжних сполук формули (XXXIV). Якщо перетворення проміжних сполук формули (XXXIII) на проміжні сполуки формули (XXXIV) проводять у присутності придатного алкілувального агента, такого як, наприклад, диметилсульфат чи діетилсульфат (див., наприклад, Приклад А.10.а), то радикал -OR4 перетворюють з гідроксильної групи на алкілоксигрупу. У відсутності придатного алкілувального агента фрагмент -OR4 позначає гідроксильну груп у. Перетворення проміжних сполук формули (XXXIV) на проміжні сполуки (V-b)може бути здійснене з використанням відомих у техніці методик перетворення ціаногрупи на аміногрупу (див., наприклад, Приклад А.10.b). Описана вище реакція може бути також використана для одержання проміжних сполук, у яких радикал L заміщений придатною захисною групою. Сполуки формули (І), їх N-оксидні форми, проліки, фармацевтично прийнятні солі та стереоізомерні форми виявляють сприятливий вплив на шлунково-кишкову функцію. Більшість проміжних сполук формули (III) виявляють активність, аналогічну до кінцевих сполук формули (І). Сприятливий вплив сполук за даним винаходом на шлунково-кишкову функцію демонструється їх 5НТ4-антагоністичною активністю, як описано у Прикладі С.1. Вплив на 5НТ4-антагоністичних сполук за даним винаходом на шлункову податливість може бути продемонстрований в експерименті з порушеною чи зниженою шлунковою податливістю, шляхом попередньої обробки інгібітором переносника 5-НТ (наприклад, флувоксаміном), a потім нормалізації шляхом введення 5НТ4антагоністичної сполуки за даним винаходом. Цей in vivo експеримент детально описаний у WO97/29739 на сторінках 8-10. З ура хуванням сприятливого впливу сполук за даним винаходом на шлунково-кишкову функцію, вказані сполуки можуть бути загалом використані для лікування чи профілактики шлунково-кишкових станів, таких як гіперкінезія, синдром подразненої 25 71591 26 товстої кишки (IBS), IBS з домінуючим запором чи каолін, змащувальні агенти, зв'язуючі, розпушувапроносом, IBS з переважно больовими чи небольні агенти і т.п. у випадку порошків, пілюль, капльовими виявами, аномальна чутливість кишечнисул та таблеток. Завдяки зручності введення табку, та послаблення болю, асоційованого з аномалетки та капсули є найкращими дозованими льною чутливістю та/або гіперфункцією шлунковолікарськими формами для орального введення, кишкового тракту. для яких, зрозуміло, використовуються тверді фаВважається також, що сполуки формули (І) є рмацевтичні носії. Для парентеральних композицій корисними для попередження чи профілактики носій буде звичайно включати стерильну воду, диспепсії. Симптомами диспепсії є, наприклад, принаймні більшою частиною, хоч можуть бути надчеревний тиск, відсутність апетиту, відчуття включені й інші інгредієнти, наприклад, для сприповноти, передчасне відчуття насичення, нудота, яння розчинності. Наприклад, можуть бути виго тоблювота, обдимання та відрижка газами. влені розчини для ін'єкцій, у яких носій включає З урахуванням корисності сполук формули (І), сольовий розчин, розчин глюкози чи суміш сольоданий винахід пропонує також спосіб лікування вого розчину та розчину глюкози. Можуть бути теплокровних тварин, включаючи людей (які тут та виготовлені суспензії для ін'єкцій, у яких можуть надалі називаються пацієнтами), що страждають бути використані відповідні рідкі носії, суспендувавід шлунково-кишкових станів, таких як синдром льні агенти і т.п. У композиціях, придатних для подразненої товстої кишки (IBS). Отже, пропонучерезшкірного введення, носій необов'язково ється спосіб лікування, призначений для полегвключає агент для поліпшення проникності та/або шення стану пацієнтів, які страждають від таких придатний змочувальний агент, необов'язково у станів, як гіперкінезія, синдром подразненої товспоєднанні з невеликою кількістю придатних домітої кишки (IBS), IBS з домінуючим запором чи прошок будь-якої природи, які не виявляють істотного носом, IBS з переважно больовими чи небольовишкідливого впливу на шкіру. Вказані домішки моми виявами, аномальна чутливість кишечнику, та жуть сприяти введенню до шкіри та/або можуть для послаблення болю, асоційованого з аномальбути корисними для виготовлення бажаних компоною чутливістю та/або гіперфункцією шлунковозицій. Ці композиції можуть бути введені різними кишкового тракту. шляхами, наприклад, як трансдермальний пласСполуки формули (І) можуть також бути потетир, як дозована форма для локального введення, нційно застосовними при інших шлунковояк мазь. Очевидно, солі приєднання кислоти спокишкових розладах, таких як асоційовані з перилук формули (І) є більш придатними для виготовстальтикою верхнього відділу кишечнику. Зокрема, лення водних композицій порівняно з відповідними вони є потенційно застосовними для лікування основними формами внаслідок більшої розчинносшлункових симптомів захворювання гастроезофаті у воді. геальним рефлюксом, таких як печія (включаючи Особливо зручно виготовляти вищезгадані епізодичну печію, нічну печію та печію, індуковану фармацевтичні композиції у разових дозованих їжею). лікарських формах для простоти введення та одОтже, даний винахід пропонує сполуки форнаковості доз. Дозовані лікарські форми у тому мули (І) для використання як лікарський засіб, зокзначенні, що використовується в описі та формулі рема, використання сполук формули (І) для вигоданого винаходу, стосуються фізично дискретних товлення лікарського засобу, призначеного для порцій, придатних для використання як разова лікування шлунково-кишкових станів, таких як гідоза, кожна з яких містить попередньо визначену перкінезія, IBS, IBS з домінуючим запором чи прокількість активного інгредієнта, розраховану на носом, IBS з переважно больовими чи небольовистворення бажаного терапевтичного ефекту, у ми виявами, аномальна чутливість кишечнику, та поєднанні з потрібним фармацевтичним носієм. послаблення болю, асоційованого з аномальною Прикладами таких дозованих лікарських форм є чутливістю та/або гіперфункцією шлунковотаблетки (включаючи таблетки з покриттям чи з кишкового тракту. Передбачається як профілактиоболонкою), капсули, пілюлі, порошки у пакетиках, чне, так і терапевтичне лікування. облатки, розчини чи суспензії для ін'єкцій, пакетиДля виготовлення фармацевтичної композиції ки з чайною чи столовою ложкою рідкого препараза винаходом, ефективну кількість конкретної споту і т.п., а також похідні від них кратні дози. луки, у формі солі приєднання основи чи кислоти, Для орального введення фармацевтичні комяк активний інгредієнт, суміщають при ретельному позиції можуть мати вигляд твердих дозованих перемішуванні з фармацевтично прийнятним носіформ, наприклад, таблеток (як для ковтання, так і єм, який може набувати різноманітних форм у задля жування), капсули чи гельові капсули, виготолежності від форми препарату, бажаної для ввевлені звичайними засобами з фармацевтично дення. Ці фармацевтичні композиції бажано мають прийнятними ексципієнтами, такими як зв'язуючі вигляд дозованих лікарських форм, придатних, (наприклад, пептизований кукурудзяний крохмаль, краще, для введення орально, ректально чи шляполівінілпіролідон чи гідроксипропілметилцелюлохом парентеральної ін'єкції. Наприклад, при вигоза), наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристовленні композицій у вигляді дозованих лікарсьталічна целюлоза чи фосфат кальцію), змащуваких форм для орального введення можуть бути льні агенти (наприклад, стеарат магнію, тальк чи використані будь-які звичайні фармацевтичні носії, двоокис силіцію), розпушувальні агенти (напритакі як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти і клад, картопляний крохмаль чи натрієва сіль гліт.п. у випадку рідких препаратів для орального коляту крохмалю), або змочувальні агенти (напривведення, таких як суспензії, сиропи, еліксири та клад, лаурилсульфат натрію). Таблетки можуть розчини, або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, мати покриття, нанесені відомими у техніці 27 71591 28 методами. клад, підшкірно чи внутрішньом'язово), або шляРідкі препарати для орального введення мохом внутрішньом'язової ін'єкції. Так, наприклад, жуть мати форму, наприклад, розчинів, сиропів чи сполуки можуть бути використані для виготовленсуспензій, або вони можуть бути виготовлені у ня композицій з придатними полімерними чи гідвигляді сухо го продукту для відновлення водою чи рофобними матеріалами (наприклад, у вигляді іншим придатним носієм перед використанням. емульсії у придатному маслі) чи іонообмінною Такі рідкі препарати можуть бути виготовлені звисмолою, або у вигляді малорозчинних похідних, чайними засобами, необов'язково з фармацевтичнаприклад, у вигляді малорозчинної солі. но прийнятними домішками, таким як суспендуваСполуки за винаходом можуть бути викорисльні агенти (наприклад, сироп сорбіту, тані для виготовлення композицій для парентераметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза чи льного введення шляхом ін'єкції, зручно, внутрішгідрогеновані їстівні жири), емульгувальні агенти ньовенної, внутрішньом'язової чи підшкірної (наприклад, лецитин чи гуміарабік), неводні носії ін'єкції, наприклад, шляхом ін'єкції болюсу чи без(наприклад, мигдалева олія, складні ефіри жирних перервної внутрішньовенної інфузії. Композиції кислот чи етиловий спирт), і консерванти (напридля ін'єкції можуть бути представлені у дозованій клад, метил- чи пропіл-п-гідроксибензоати чи сорлікарській формі, наприклад, у ампулах чи у багабінова кислота). тодозових контейнерах з доданим консервантом. Фармацевтично прийнятні підсолоджувачі Композиції можуть також мати такі форми, як сувключають краще принаймні один сильний підсоспензії, розчини чи емульсії у масляних чи водних лоджувач, такий як сахарин, аспартам, калієва носіях, і можуть містити допоміжні агенти, такі як сіль ацесульфаму, натрієва сіль цикламату, аліізотонічні, суспендувальні, стабілізувальні та/або там, дигідрохальконовий підсолоджувач, монелін, диспергувальні агенти. За іншим варіантом, активстевіозид чи сукралоза (4,1’,6’-трихлор-4,1’,6’ний інгредієнт може мати форму порошку для відтридезоксигалактосахароза), краще сахарин, нановлення придатним носієм, наприклад, стерильтрієва чи кальцієва сіль сахарину, і, необов'язково ною апірогенною водою перед використанням. фоновий підсолоджувач, такий як сорбіт, маніт, фр уктоза, сахароза, мальтоза, ізомальтит, гідроСполуки за винаходом можуть бути також вигенований глюкозний сироп, ксиліт, палений цукор користані для виготовлення ректальних композичи мед. цій, таких як супозиторії чи стримуючі клізми, наСильні підсолоджувані звичайно використовуприклад, таких, що містять звичайні основи для ються у низьких концентраціях. Наприклад, у висупозиторіїв, такі як какаова олія чи інші гліцериди. падку натрієвої солі сахарину, концентрація може Для інтраназального введення сполуки за визмінюватись у межах від 0,04% до 0,1% (мас/об.) у находом можуть бути використані, наприклад, у перерахунку на загальний об'єм готової композивигляді рідкого спрею, порошку або у формі ції, і краще складає біля 0,06% у композиціях з крапель. малими дозами і біля 0,08% у композиціях з велиЗагалом передбачається, що терапевтично кою дозою. Фоновий підсолоджувач може бути ефективна кількість буде становити від приблизно ефективно використаний у більшій кількості, у ме0,001мг/кг до приблизно 2мг/кг ваги тіла, краще від жах від приблизно 10% до приблизно 35%, краще приблизно 0,02мг/кг до приблизно 0,5мг/кг ваги від приблизно 10% до 15% (мас/об.). тіла. Спосіб лікування може також включати ввеФармацевтично прийнятні смакові домішки, які дення активною інгредієнта за схемою з двомаможуть замаскувати інгредієнти, що мають гіркий чотирма прийомами на день. смак, у композиціях з низькими дозами, є краще Експериментальна частина фр уктовими смаковими домішками, такими як виВ описаних далі методиках використовувались шнева, полунична, чорносмородинова чи малинотакі скорочення: «АЦН», позначає ацетонітрил, ва смакові домішки. Дуже добрі результати може «ТГФ» позначає тетрагідрофуран, «ДХМ» познадати поєднання двох смакових домішок. У компочає дихлорметан, «ДІПЕ» позначає діізопропілозиціях з високими дозами може бути потрібним вии ефір, «ЕtOАс» позначає етилацетат, використання сильніших смакових домішок, таких «NH4OAc» позначає ацетат амонію, «НОАс» пояк смакова домішка Caramel Chocolate, смакова значає оцтову кислоту, «МІК» позначає метилізодомішка Mint Cool, смакова долмішка Fantasy та бутилкетон. інші фармацевтично прийнятні сильні смакові доДля деяких хімікатів були використані хімічні мішки. Концентрація кожної смакової домішки у формули, наприклад, NaOH позначає гідроксид готовій композиції може становити від 0,05% до натрію, Na2CO3 позначає карбонат натрію, К2СО3 1% (мас/об.). Краще використовуються комбінації позначає карбонат калію, Н2 позначає газоподібвказаних сильних смакових домішок. Краще виконий водень, MgSO4 позначає сульфат магнію, ристовується смакова домішка, яка не зазнає зміСuО·Сr2О3 позначає хроміт купруму, N2 позначає ни чи втрати смаку та кольору за умов кислотного газоподібний азот, СН2Сl2 позначає дихлорметан, середовища композиції. СН3ОН позначає метанол, NH3 позначає аміак, НСl Композиції за даним винаходом можуть непозначає хлористоводневу кислоту, NaH позначає обов'язково включати вітрогонний засіб, такий як гідрид натрію, СаСО3 позначає карбонат кальцію, симетикон, альфа-D-галактозидаза і т.п. CO позначає монооксид карбону, і КОН позначає Сполуки за винаходом можуть бути викорисгідроксид калію. тані для виготовлення композицій, придатних для А. Одержання проміжних сполук використання як депо. Такі довгодіючі композиції Приклад А.1 можуть бути введені шляхом імплантації (наприa) Розчин 4-піридинметанолу (1,84моль) у 29 71591 30 АЦН (1000мл) додають до розчину бензилхлориду тягом 60хв. при кімнатній температурі. Розчинник (2,2моль) у АЦН (1000мл) і реакційну суміш кип'я упарюють. Залишок кристалізують з ДІПЕ. Осад тять зі зворотним холодильником протягом 3 гозбирають на фільтрі і висушують, одержуючи 13,7г дин, охолоджують до кімнатної температури та (68,8%) 1,1-диметилетил-(транс)-3-гідрокси-4упарюють. Залишок суспендують у діетиловому піперидинкарбоксилату (проміжна сполука 1-b). ефірі, фільтрують та висушують, одержуючи 1d) Проміжну сполуку (1-b) (0,087моль) розчи(фенілметил)-4-(гідроксиметил)піридинілхлорид няють у хлороформі (400мл) та піридині (7,51мл), (411г, 97%). розчин охолоджують до 0°С. Порціями протягом b) 1-(Фенілметил)-420 хвилин додають 4(гідроксиметил)піридинілхлорид (0,87моль) розчиметилбензолсульфонілхлорид (0,091моль). Реакняють у метанолі (2200мл) і охолоджують до ційну суміш перемішують і кип'ятять зі зворотним 20°С. Додають порціями борогідрид натрію холодильником протягом 16 годин. Додають ще 4(1,765моль) під атмосферою азоту. Реакційну суметилбензолсульфонілхлорид (1,7г) та піридин міш перемішують протягом 30 хвилин і додають по (1,4мл) і одержану реакційну суміш перемішують краплях воду (200мл). Реакційну суміш частково та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом упарюють, додають воду і реакційну суміш екстра6 годин, потім охолоджують, промивають лимонгують ДХМ. Органічний шар відокремлюють, осуною кислотою (10% мас/мас, у Н2О), промивають шають, фільтрують і упарюють. Залишок очищарозсолом, осушають, фільтрують і розчинник упають на силікагелі (елюент: ДХМ), одержуючи 155г рюють. Залишок очищають флеш-хроматографією 1,2,3,6-тетрагідро-1-(фенілметил)-4на колонці з силікагелем (елюент: ДХМ). Бажані піридинметанолу. фракції збирають і розчинник упарюють, одержуюПриклад А.2 чи 9г (проміжної сполуки 1-c) у ви гляді безбарвної а) Розчин 1,2,3,6-тетрагідро-1-(фенілметил)-4маслянистої рідини. Проміжну сполуку (1-c) піридинметанолу (0,5моль) у ТГФ (1000мл) охоло(0,13моль) розділяють на її енантіомери методом джують до -30°С і додають по краплях під атмосхіральної хроматографії на колонці, використовуферою азоту до розчину борану у ТГФ (1М, ючи колонку динамічного осьового стиснення з 1000мл), підтримуючи температуру у межах від Chiralcel AD (20мкм, 100А, код 061347) (кімнатна 20°С до -30°С. Після додання, реакційну суміш температура, діаметр колонки: 11см, елюент: гекперемішують протягом 4 годин, дають їй нагрітись сан/етанол 80/20, 50г продукту в 5 літрах елюендо кімнатної температури і перемішують при кімту). Збирають дві групи фракцій і їх розчинник упанатній температурі протягом 18 годин. Реакційну рюють, одержуючи 26,2г фракції, що елююється суміш охолоджують до -10°С і додають по краплях першою (І), та 26г фракції, що елююється другою воду (25мл). Потім одночасно додають по краплях (II). Фракцію (І) кристалізують з ДІПЕ, збирають на NaOH (3M у воді, 70мл) та перекис водню (30% фільтрі та сушать, одержуючи 12,5г (+)-1,1розчин у воді, 63,3мл), утримуючи реакційну суміш диметилетил-(транс)-3-гідрокси-4-[[(4при температурі -10°С. Знов додають NaOH (50% метилфеніл)сульфоніл]оксиметил]-1у воді, 140мл). Реакційну суміш перемішують при піперидинкарбоксилату [проміжна сполука (1-с-І), кипінні зі зворотним холодильником протягом 4 [a]D20=+13,99° (с=27,87мг/5мл у СН3ОН)]. годин. Реакційну суміш охолоджують і фільтрують. Фракцію (II) кристалізують з ДІПЕ, збирають на Фільтрат упарюють. Осад, що утворюється, розчифільтрі та сушать, одержуючи 15г (-)-1,1няють у воді (500мл) та насичують К2СО3. Продукт диметилетил-(транс)-3-гідрокси-4-[[(4екстрагують ДХМ. Одержаний розчин осушають метилфеніл)сульфоніл]оксиметил]-1над MgSO4 і упарюють. Залишок кристалізують з піперидинкарбоксилату [проміжна сполука (1-с-ІІ), ДlПЕ/СН3СN. Після кількох кристалізацій одержу[a]D20=-38,46° (с=25,35мг/5мл у СН3ОН)]. ють (±)-транс-1-(фенілметил)-3-гідрокси-4e) Суміш проміжної сполуки (1-c) (0,023моль) піперидинметанол (Вихід: 50,1%). та бензиламіну (0,084моль) у ТГФ (100мл) переb) Суміш (±)-транс-1-(фенілметил)-3-гідроксимішують протягом 16 годин при 125°С (автоклав). 4-піперидинметанолу (17,8г, 0,085моль) (вже опиРеакційну суміш о холоджують. Розчинник упарюсаний у J. Med. Chem., 16, pp.156-159 (1973)) у ють. Залишок розподіляють між ДХМ та водним метанолі (250мл) гідрують при 50°С, використовурозчином К2СО3. Органічний шар відокремлюють, ючи як каталізатор паладій на активованому вугілосушають, фільтрують і розчинник упарюють, оделі (10%, 2г). Після поглинання Н 2 (1 еквівалент) ржуючи 15,4г 1,1-диметилетил-(транс)-3-гідроксикаталізатор збирають на фільтрі і фільтрат упа4-[[(фенілметил)аміно]метил]-1рюють, одержуючи 12г (+)-транс-3-гідрокси-4піперидинкарбоксилату (проміжна сполука 1-d). піперидинметанолу (проміжна сполука 1-а) (викоf) Суміш проміжної сполуки (Ι-d) (макс. ристовується на наступній стадії реакції без дода0,023моль сирового залишку) у метанолі (100мл) ткової очистки). Відповідний цис-ізомер відомий з гідрують, використовуючи як каталізатор паладій J. Org. Chem., 34, pp.3674-3676 (1969). на вугіллі (10%, 1г). Після поглинання водню (1 c) Суміш проміжної сполуки (1-а) (0,086моль) у еквівалент) каталізатор відокремлюють на фільтрі ДХМ (250мл) перемішують при кімнатній темпераі фільтрат упарюють. Залишок переводять у твертурі. Додають по краплях розчин ди-третдий стан у ДІПЕ+АЦН, збирають на фільтрі і висубутилдикарбонату (ВОС-ангідрид) (0,086моль) у шують (вакуум, 40°С), одержуючи 4г (76%) 1,1ДХМ (50мл) і одержану реакційну суміш перемідиметилетил-(транс)-4-(амінометил)-3-гідрокси-1шують при кімнатній температурі. Утворюється піперидинкарбоксилату (проміжна сполука 1-е, осад маслянистої рідини. Додають метанол (60мл) т.пл. 178°С). і одержаний реакційний розчин перемішують проАналогічним шляхом, але починаючи з цис-3 31 71591 32 гідрокси-4-піперидинметанолу (описаний у J. Org. потім екстрагують ДХМ з невеликою кількістю меChem., 34, рр.3674-3676 (1969)), одержують 1,1танолу. С уміш висолюють NaCl. Відокремлений диметилетил-(цис)-4-(амінометил)-3-гідрокси-1органічний шар осушають, фільтр ують і розчинник піперидинкарбоксилат (проміжна сполука 1-f). упарюють, одержуючи 11,2г проміжної сполуки (4). Приклад А.3 b) Суміш проміжної сполуки (4) (0,1моль), 2Розчин 5-хлор-2,3-дигідро-7(бромметил)-1,3-діоксолану (0,1моль) та Na2CO3 бензофуранкарбонової кислоти (0,14моль) у хло(0,2моль) у АЦН (1000мл) перемішують і кип'ятять роформі (500мл) охолоджують до