Інгібітори матричних металопротеаз та фармацевтична композиція на їх основі

1 Соединение формулы (I) о где штриховые линии обозначают необязательные двойные связи, и, если п равно 1, 2 или 3, m равно 3 или 4, то А обозначает -СЬЬ-, R1 обозначает a) -CH2-R4, где R4 обозначает меркапто, ацетилтио, карбокси, гидроксиаминокарбонил, Nгидроксиформамидометил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, бензилоксиаминокарбонил или 0 ОН где R6 обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа обозначает хинол2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил, 7 8 7 б) -CH(R )-R , где R обозначает алкил, гидрокси, амино, аминометил, алкилсульфониламидометил, аралкилсульфониламидометил, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламинометил, алкиламинокарбониламидометил, бензоксазоламинометил, амино8 карбонил или карбокси, и R обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил, в) -NH-CH(R>R'ю , где R" обозначает водород, алкил или аралкил и R10 обозначает карбокси, алрбокси, коксикарбонил, аралкоксикарбонил, фосфонил или диалкилфосфонил, R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси, или, если п равно 2 или 3, m равно 3 или 4, то А обозначает -N(R11)-, г Д е R1 обозначает водород или алкил R1, R2 и R имеют указанные выше значения, или, если п равно 0, m равно 4, 5 или 6, то А обозначает -CH(R12)-, где R12 обозначает карбокси, алкоксикарбонил или необязательно замещенный карбамоил, и R1, R2 и R3 имеют указанные выше значения, в виде отдельного стереоизомера или в виде их смеси, или его фармацевтически приемлемые соли 2 Соединение по п 1, где п равно 1, 2 или 3, m равно 3, А обозначает -СН2-, R2 обозначает алкил или аралкил, и R3 обозначает водород, галоген или алкокси 3 Соединение по п 2, где R1 обозначает-CH2-R4, причем R4 обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, бензилоксиаминокарбонил или N-гидроксиформамидометил, R2 обозначает 2-метилпропил и R обозначает водород 4 Соединение по п 3, где п равно 2 и R1 обозначает-СН2-С(О)ОН, -CH2-C(O)NHOH или -CH2-N(OH)CHO 5 Отдельный стереоизомер соединения по п 4, а именно, (3R,10S)-5-Me™>3-(9-OKCo-1,8диазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановая кислота или (3R,10S)-Nгидрокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека О 1 о ю 50707 4 12(19),13(18),14,16-тетраен-1020 Соединение по п 2, где R1 обозначает -NHилкарбамоил)гексанамид CH(R9)-R10, где R9 обозначает водород, алкил или 1 аралкил, и R10 обозначает карбокси, алкоксикар6 Соединение по п 3, где п равно 3 и R обознабонил или аралкоксикарбонил чает-CH2-C(O)NHOH 7 Отдельный стереоизомер соединения по п 6, а 21 Соединение по п 20, где R9 обозначает алкил 1П именно, (ЗР,113)-М-гидрокси-5-метил-3-(10-оксои R обозначает карбокси или алкоксикарбонил 1,9-диазатрицикло[11 6 1 О14 19]эйкоза22 Соединение по п 1, где п равно 2 или 3, m 13(20),14(19),15,17-тетраен-11равно 4, А обозначает -N(R 1)-> где R11 обозначает илкарбамоил)гексанамид водород или алкил, R2 обозначает алкил, и R3 8 Соединение по п 3, где п равно 1 и R1 обознаобозначает водород, галоген или алкокси чает-СН2-С(О)ОН или 23 Соединение по п 22, где R2 обозначает 2-CH2-C(O)NHOH метилпропил, R3 обозначает водород и R11 обоз9 Отдельный стереоизомер соединения по п 8, а начает метил именно, (ЗР,93)-5-метил-3-(8-оксо-1,724 Соединение по п 23, где R1 обозначает -СН 2 диазатрицикло[9 6 1 О1217]онтадека-11(18), 12(17), R4, где R4 обозначает карбокси, гидроксиаминока13,15-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота, рбонил, N-гидроксиформамидометил, алкоксикарили (3R,9S)-N-rHflpoKCH-5-MeTHn-3-(8-OKCo-1,7бо-нил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил диазатрицикло[9 6 1 0 ]октадека-11(18), 12(17), или бензилоксиаминокарбонил 13,15-тетраен-9-илкарбамоил) гексанамид 25 Соединение по п 24, где п равно 2 и R1 обоз10 Соединение по п 2, где R1 обозначает -СН 2 начает-CH2-C(O)NHOH R4, где R4 обозначает меркапто или ацетилтио 26 Фармацевтическая композиция, содержащая 11 Соединение по п 10, где п равно 2 и R1 обозфармацевтически приемлемый эксципиент и теначает-CH 2 SH или рапевтически эффективное количество соедине-CH2SC(O)CH3 ния формулы (I) 12 Соединение по п 11, а именно, (10S)-2меркаптометил-4-метил-1\1-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)пентанамид или (10S)-2ацетилтиометил-4-метил-1\1-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил) пен(I) танамид 13 Соединение по п 2, где R1 обозначает где R обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа обозначает хинол2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил 14 Соединение по п 13, где п равно 2 и R6 обозначает хинол-2-ил 15 Соединение по п 14, а именно, (103)-[4-метил2-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10 6 1 01318]нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен10-илкарбамоил)пентил] -(хинолин-2илтиометил)фосфиновая кислота 16 Соединение по п 2, где R1 обозначает CH(R7)-R , где R7 обозначает алкил, алкоксикарбонил или карбокси, и R8 обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил или фосфонил 17 Соединение по п 16, где R7 обозначает метоксикарбонил или метил 18 Соединение по п 17, где R8 обозначает гидроксиаминокарбонил 19 Отдельный стереоизомер соединения по п 18, где п равно 2, а именно, (3R,10S)-N-rnflpoKCH-5метил-2-метоксикарбонил-3-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-ил карбамоил) гексанамид, где штриховые линии обозначают необязательные двойные связи, и, если п равно 1, 2 или 3, m равно 3 или 4, то А обозначает -СН 2 -, R1 обозначает a) -CH2-R4, где R4 обозначает меркапто, ацетилтио, карбокси, гидроксиаминокарбонил, Nгидроксиформамидометил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, бензилоксиаминокарбонил или 0 где R обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа обозначает хинол2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил, б) -CH(R )-R8, где R7 обозначает алкил, гидрокси, амино, аминометил, алкилсульфониламидометил, аралкилсульфониламидометил, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламинометил, алкиламинокарбониламидометил, бензоксазоламинометил, аминокарбонил или карбокси, и R8 обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил, в) -NH-CH(R9)-R10, где R9 обозначает водород, алкил или аралкил и R10 обозначает карбокси, ал 50707 коксикарбонил, аралкоксикарбонил, фосфонил или диалкилфосфонил, R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси, или, если п равно 2 или 3, m равно 3 или 4, то А обозначает -N(R11)-, г Д е R1 обозначает водород или алкил, и R1, R2 и R3 имеют указанные выше значения, или, если п равно 0, m равно 4, 5 или 6, то А обозначает -CH(R12)-, где R12 обозначает карбокси, алкоксикарбонил или необязательно замещенный карбамоил, и R1, R2 и R3 имеют указанные выше значения, в виде отдельного стереоизомера или в виде их смеси, или его фармацевтически приемлемую соль Настоящее изобретение относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью ингибировать матричные металлопротеазы, в частности интерстициальные коллагеназы, и, следовательно, пригодным для лечения болезненных состояний у млекопитающих, облегчаемых ингибированием таких матричных металлопротеаз Матричные металлопротеазы представляют собой семейство протеаз, ответственных за разложение и реконструирование соединительных тканей Представители этого семейства ферментов обладают многочисленными свойствами, в том числе цинк- и кальций- зависимостью, секрецией в виде проферментов и 40 - 50% гомологичностью последовательностей аминокислот Семейство матричных маталлопротеаз включает интерстициальные коллагеназы, полученные из фибробластов/макрофагов и нейтрофилов, которые катализируют начальное расщепление и расщепление с ограниченной скоростью нативного коллагена типов I, II, III и X Коллаген, главный структурный протеин у млекопитающих, является основным компонентом матрикса многих тканей, например, хрящевой, костной, ткани сухожилий и кожи Интерстициальные коллагеназы являются очень специфичными матричными металлопротеазами, которые расщепляют коллаген с получением двух фрагментов, которые спонтанно денатурируют при физиологических температурах и поэтому становятся чувствительными к расщеплению менее специфическими ферментами Поскольку расщепление с помощью коллагеназ приводит к потере структурной целостности ткани-мишени, то вследствие этого по существу возможен и обратный процесс, и, следовательно, речь идет о хорошей мишени для терапевтического воздействия Матрилизин (мнимая металлопротеаза или ММП) является недавно открытым представителем семейства матричных металлопротеаз Матрилизин обладает способностью разлагать широкий спектр матричных субстратов, в том числе протеогликаны, желатины, фибронектин, эластин и ламинин Его экспрессия была зафиксирована в одноядерных фагоцитах, эксплантантах матки крыс и в единичных случаях в опухолях Считается, что ингибиторы матричных металлопротеаз пригодны для лечения артритов, болезней, связанных с резорбцией кости (таких, как остеопорозы), увеличения деструкции коллагена, связанного с диабетами, болезней периодонта, язв на роговице, язв на коже и метастазов опухолей Предназначение и потенциальные возможности использования ингибиторов коллагеназ описаны, например, в J Enzyme Inhibition (1987), т 8, стр 1 - 22, и в Drug News & Prospectives (1990), т З, № 8, стр 453 - 458 Ингибиторы матричных металлопротеаз также являются предметом различных патентов и заявок на патент, например, патентов США 5189178 (Galardy) и 5183900 (Galardy), опубликованных заявок на Европейские патенты 0438223 (Beecham) и 0276436 (F Hoffmann-La Roche), Международных заявок РСТ 92/21360 (Merck), 92/06966 (Beecham) и 92/09563 (Glycomed) Помимо интерстициальных коллагеназ, семейство матричных металлопротеаз из ферментов включает две различные, но очень близкие желатиназы фермент 72кДа, секретируемый фибробластами, и фермент 92кДа, высвобождаемый из одноядерных фагоцитов Эти желатиназы обладают способностью разлагать желатины (денатурированные коллагены), нативный коллаген типов IV и V, фибронектин и нерастворитмый эластин Семейство матричных металлопротеаз также включает стромелизины 1 и 2, обладающие способностью расщеплять широкий спектр матричных субстратов, в том числе ламинин, фибронектин, протеогликаны и коллаген типов IV и IX в их негеликоидальной области Краткое изложение сущности изобретения В изобретении предложены новые соединения, которые пригодны в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз, в частности, интерстициальных коллагеназ, которые эффективны при лечении болезненных состояний, характеризующихся повышенной активностью матричных металлопротеаз Таким образом, одним предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) й3 гы (I) где штриховые линии обозначают необязательные двойные связи, и, если п равно 1, 2 или 3, m равно 3 или 4, то А обозначает -СНг-, R1 обозначает 50707 a) -CH2-R , где R обозначает меркапто, ацетилтио, карбокси, гидроксиаминокарбонил, Nгидроксиформамидометил, гидроксиаминоалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, бензилоксиамино-карбонил или (где R обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа обозначает хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил), 7 Я 7 б) -CH(R )-R , где R обозначает алкил, алкоксикарбонил или карбокси, и R8 обозначает карбокси, гидроксиаминокарбонил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил, в) -NH-CH(R9)-R10, где R9 обозначает водород, алкил или аралкил и R10 обозначает карбокси, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил, фосфонил, диалкилфосфонил, метоксифосфонил, R обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси, или, если п равно 2 или 3, m равно 3 или 4, то А обозначает -N(R11)-, г Д е R 1 обозначает воили алкил, R', R2 и R3 имеют указанные выше значения, или, если п равно 0, m равно 4, 5 или 6, то А обозначает -CH(R12)-, где R12 обозначает карбокси, алкоксикарбонил или необязательно замещенный карбамоил, и R1, R2 и R3 имеют указанные выше значения, в виде отдельного стереоизомера или их смеси, или их фармацевтически приемлемая соль Другой предмет настоящего изобретения относится с способам ингибирования активности матричных металлопротеаз у млекопитающих, включающим назначение млекопитающему, в случае необходимости, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как определено выше, в виде отдельного стереоизомера или в виде их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли Другой предмет настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, пригодной для ингибирования активности матричных металлопротеаз у млекопитающих, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено выше, в виде отдельного стереоизомера или в виде их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый эксципиент Подробное описание изобретения Определения В описании изобретения и в формуле изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют указанные ниже значения "ВОС" обозначает трет-бутоксикарбонил "КБЗ" обозначает бензилоксикарбонил (карбобензилокси) "ДМФ" обозначает N.N-диметилформамид "ЭДКИ" обозначает N-3THn-N'-(3диметиламинопропил)карбодиимид 8 "ГОБТ" обозначает 1-гидроксибензтриазол "Ацетилтио" обозначает радикал -SC(O)CH3 "Галоген" обозначает бром, хлор или фтор "Алкил" обозначает одновалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей и имеющий от одного до четырех атомов углерода, например, метил, этил, нпропил, 2-метилпропил (изо-бутил), 1-метилэтил (изо-пропил), н-бутил и 1,1-диметилэтил (третбутил) "Алкокси" обозначает радикал формулы -ORa, где Ra обозначает алкил, как определено выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, трет-бутокси и тп "Арил" обозначает радикал фенила или нафтила "Арилокси" обозначает радикал формулы ORt,, где Rb обозначает арил, как определено выше, например, фенокси, хинол-2-илокси, нафт-1илокси или нафт-2-илокси "Аралкил" обозначает радикал формулы RaRb, где Ra обозначает алкил, как определено выше, и Rb обозначает арил, как определено выше, например, бензил, фенилэтилен, 3фенилпропил и т п "Аралкокси" обозначает радикал формулы ORaRb, где Ra обозначает алкил, как определено выше, и Rb обозначает арил, как определено выше, например, бензилокси или З-нафт-2илпропокси и т п "Алкоксикарбонил" обозначает радикал формулы -C(O)Rb, где Rb обозначает алкокси, как определено выше, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т п "Аралкоксикарбонил" обозначает радикал формулы -C(O)RC, где Rc обозначает аралкокси, как определено выше, например, бензилоксикарбонил, нафт-2-илэтоксикарбонил и т п "Бензилоксиаминокарбонил" обозначает радикал формулы -CfOJNHCbhRd, где Rd обозначает фенил "Карбамоил" обозначает радикал -C(O)NH2 "Карбокси" обозначает радикал -С(О)ОН "Гидроксиамино" обозначает радикал -NHOH "Гидроксиаминокарбонил" обозначает радикал -C(O)NHOH "Меркапто" обозначает радикал -SH "Сульфонил" обозначает радикал = S(O)2 "Фосфонил" обозначает радикал -РО(ОН)2 "Необязательный" или "необязательно" обозначает, что последовательно описанные действия или обстоятельства могут иметь место или их может не быть и что определение включает ситуации, когда указанные действия или обстоятельства имеют место, и ситуации, когда они отсутствуют Например, "необязательно замещенный хинол-2-ил" обозначает, что радикал хинол-2ила может быть замещенным или может быть незамещенным и что определение включает как радикалы замещенного хинол-2-ила, так и радикалы хинол-2-ила, не имеющие замещения "Необязательно замещенный арил" обозначает радикал хинол-2-ила, нафт-1-ила, нафт-2-ила, пиридила или фенила, необязательно замещен 50707 ный одним или более заместителями, например, такими, как галоген, алкил, алкокси, гидрокси и нитро, например, 6-нитрохинол-2-ил, 6фторхинол-2-ил, б-гидроксихинол-2-ил, 6метоксихинол-2-ил, 6-нитронафт-1-ил, 6хлорнафт-1-ил, 6-гидроксинафт-1-ил, 6метоксинафт-1-ил, 6-нитронафт-2-ил, 6-хлорнафт2-ил, 6-гидроксинафт-2-ил, 6-метоксинафт-2-ил, 6нитрофенил, 6-хлорфенил, 6-гидроксифенил, 6метоксифенил, 3-метилпиридил, 4-этилпиридил и тп "Необязательно замещенный карбамоил" обозначает радикал карбамоила, необязательно замещенный по атому азота одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил или аралкил "Аминозащитная группа", как это используется в настоящем описании, обозначает органические группы, предназначенные для защиты атомов азота от нежелательных реакций во время процессов синтеза, и включает, но не ограничена ими, бензил, ацил, ацетил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, третбутоксикарбонил и т п "Фармацевтически приемлемая соль" включает как фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли, так и фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований "Фармацевтически приемлемая кислотноаддитивная соль" обозначает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются нежелательными по биологическим или иным причинам и которые образуются с помощью неорганических кислот, таких, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т п , и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, эта нсул ьфо новая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т п "Фармацевтически приемлемая соль присоединения оснований" обозначает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются нежелательными по биологическим или иным причинам Эти соли получают при добавлении неорганического основания или органического основания к свободной кислоте Соли, образованные из неорганических оснований, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т п Предпочтительными неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих встречающиеся в естественных условиях 10 замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие, как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Nэтилпиперидин, полиаминные смолы и т п Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексиламин, холин и кофеин "Млекопитающие" включают людей и всех домашних и диких животных, в том числе, но не ограничиваясь ими, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз, собак, кошек и т п "Терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения формулы (I), которое, будучи назначенным млекопитающему в случае необходимости, является достаточным для осуществления лечения, как определено ниже, состояний болезни, облегчаемых путем игибирования активности матричной металлопротеазы, в частности, активности интерстициальной коллагеназы Количество соединения формулы (I), которое составляет "терапевтически эффективное количество", в значительной степени варьируется в зависимости от соединения, состояния болезни и ее серьезности, а также от млекопитающего, подвергающегося лечению, однако оно может быть определено принятым образом обычным специалистом в данной области техники, полагаясь на его собственные знания и данное описание "Лечение" или "лечить", как это используется в настоящем описании, охватывают любое лечение состояния болезни у млекопитающего, прежде всего у человека, которое облегчается путем ингибирования активности матричной металлопротеазы, в частности активности интерстициальной коллагеназы и т п , и включает (I) предупреждение наступления болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если указанное млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не установлено, что таковое наступило, (II) ингибирование болезненного состояния, т е прекращение развития болезни, или (III) облегчение болезненного состояния, т е регрессию болезненного состояния "Стереоизомеры" относятся к соединениям, имеющим одинаковую молекулярную формулу и природу или последовательность связей, но отличаются по ориентации их атомов в пространстве Используемая в описании номенклатура в основном представляет собой модифицированную форму номенклатуры I U Р А С (Международного союза теоретической и прикладной химии), согласно которой соединения по изобретению названы как производные фосфиновой или алкановой кислот, имеющих трициклоалкильный заместитель Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли имеют в своей структуре по крайней мере два асимметричных атома углеро 12 11 50707 да, один углерод является углеродом, к которому их модификациях Физиологический эффект инги2 присоединен заместитель R , а другой углерод бирования матричных металлопротеаз может является углеродом, к которому присоединена быть продемонстрирован в опытах ex vivo на эксиндолилметильная группа Соединения формулы плантанте бычьего хряща, описанных в Methods of (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут Enzymology (1987), т 144, стр 412 - 419, или их также существовать в виде отдельных стереоизомодификациях, или в опытах ex vivo на длинной меров, рацематов и в виде смесей энантиомеров кости эмбриона крыс, описанных в Proc Natl и диастереомеров Все указанные отдельные стеAcad Sci USA (1988), т 85, стр 8761 - 8765, или реоизомеры, рацематы и их смеси включены в их модификациях, или в J Clm Invest (1965), т 44, объем данного изобретения стр 103 -116, или их модификациях При обозначении отдельных стереоизомеров В Общее назначение соединений формулы (I) абсолютный дескриптор Введение соединений формулы (I) или их фаR или S может быть отнесен кхиральным атомам рмацевтически приемлемых солей в чистом виде углерода в соответствии с методикой "Правила или в виде приемлемой фармацевтической компопоследовательности" Кана, Ингольда и Прелога зиции может быть осуществлено с помощью любых приемлемых способов назначения или агенНапример, следующее соединение формулы тов, служащих подобным целям Таким образом, (I), где п равно 2, m равно 3, А обозначает -СЬЬ-, введение может осуществляться, например, ораR1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает льным, назальным, парентеральным, локальным, C(O)NHOH, R2 обозначает 2-метилпропил и R3 трансдермальным или ректальным путем в виде обозначает водород, т е соединение, имеющее твердых, полутвердых или жидких дозируемых следующую формулу форм или дозируемых форм в виде лиофилизированного порошка, например, таких, как таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные или твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли и т п , предпочтительно в виде унифицированных доз, пригодных для простого введения точных доз Композиции могут включать обычный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение формулы (І) в качесHO-ti-C тве действующего вещества, и, кроме того, могут включать другие лекарственные средства, фармацевтические средства, носители, адъюванты и названо в настоящем описании как (3R,10S)-Nтд гидрокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10 6 1 01318]нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраенОбычно в зависимости от назначаемого спо10-илкарбамоил) гексанамид, соба введения фармацевтически приемлемые Применение и назначение композиции будут содержать от примерно 1 до А Применение примерно 99вес % соединения(ий) формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и от Соединения формулы (I) пригодны в качестве 99 до 1вес % фармацевтически пригодного эксциингибиторов матричных металлопротеаз млекопипиента Предпочтительно композиция должна сотающих, в частности интерстициальных коллагедержать от примерно 5 до примерно 75вес % соеназ млекопитающих, предотвращая тем самым динениями) формулы (I) или его разложение коллагена в организме млекопитаюфармацевтически приемлемой соли, при этом щего Эти соединения, кроме того, пригодны для остальное приходится на долю фармацевтически лечения болезненных состояний, связанных с приемлемых эксципиентов увеличением активности матричных металл опротеаз, прежде всего с увеличением активности инПредпочтительным путем введения является терстициальной коллагеназы, таких, как артриты и оральный с использованием обычной суточной остеоартриты, метастазы опухолей, болезни песхемы приема лекарственного средства, которая риодонта и язвы роговицы См , например, Arthritis может корректироваться в зависимости от степени and Rheumatism (1993), т 36, № 2, стр 181 - 189, сложности заболевания, которое подлежит лечеArthritis and Rheumatism (1991), т 34, № 9, стр нию Для такого орального введения фармацевти1073 - 1075, Seminars in Arthritis and Rheumatism чески приемлемую композицию, включающую со(1990), T 19, №4, Supplement 1, (February), стр 16 единение^) формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, получают - 20, Drugs of the Future (1990), т 15, № 5, стр 495 путем включения любых обычно используемых - 508, и J Enzyme Inhibition (1987), т 2, стр 1-22 эксципиентов, таких, как, например, фармацевтиБ Испытание чески чистые маннитол, лактоза, крахмал, прежеСпособность соединений формулы (I) ингибилатинизированный крахмал, стеарат магния, наровать активность матричной металлопротеазы, в трийсахарин, тальк, эфирные производные частности активность интерстициальной коллагецеллюлозы, глюкоза, желатин, сахароза, цитрат, назы, может быть продемонстрирована различпропилгаллат и т п Такие композиции имеют фоными опытами in vitro и ex vivo, известными сперму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капциалистам в данной области техники Например, сул, порошков, композиций с непрерывным высактивность отдельной металлопротеазы может вобождением лекарства и т п быть продемонстрирована в опытах in vitro, описанных в Anal Biochem (1985), т 147, стр 437, или 14 13 50707 Предпочтительно такие композиции должны соли, предпочтительно от приблизительно 0,7мг иметь форму капсул, капель или таблеток и, кродо приблизительно 10мг/кг веса тела в день, и ме того, должны включать разбавитель, такой, как наиболее предпочтительно от приблизительно лактоза, сахароза, дифосфат кальция, и т п , де1,4мг до приблизительно 7,2мг/кг веса тела в зинтегратор, такой, как натрийкроскармелоза или день Например, при назначении человеку весом ее производные, замасливатель, такой, как стеа70кг диапазон доз может быть от приблизительно рат магния и т п , и связующее вещество, такое, 10мг до приблизительно 1,0г соединения формукак крахмал, смола акации, пол и вин ил пиррол илы (I) или его фармацевтически приемлемой соли дон, желатин, эфирные производные целлюлозы в день, предпочтительно от приблизительно 50мг ит п до приблизительно 700мг в день, и наиболее предпочтительно от приблизительно 100мг до Соединения формулы (I) или их фармацевтиприблизительно 500мг в день чески приемлемые соли могут быть также в форме для использования в качестве суппозитория, Предпочтительные варианты выполнения например, включать от примерно 0,5% до примеризобретения но 50% действующего вещества, распределенного Предпочтительной группой соединений форв медленно растворяющемся внутри организма мулы (I), как описано выше в "Кратком изложении носителе, например, полиоксизтиленгликолях и сущности изобретения", являются те соединения, полиэтиленгликолях (ПЭГ), например, ПЭГ 1000 в которых п равно 2 или 3, m равно 3, А обознача(96%) и ПЭГ 4000 (4%) ет -СН2-, R обозначает алкил или аралкил, R3 обозначает водород, галоген или алкокси Жидкие композиции для фармацевтического назначения могут, например, быть приготовлены Предпочтительной подгруппой соединений путем растворения, диспергирования и т д соедиэтой группы являются те соединения, где п равно нениями) формулы (I) (от примерно 0,5% до при2, R2 обозначает 2-метилпропил и R3 обозначает мерно 20%) или его фармацевтически приемлеводород мой соли и необязательно фармацевтических Предпочтительным классом соединений этой адъювантов в носителе, таком, как, например, подгруппы являются те соединения, где R1 обозвода, физиологический раствор, водная декстроначает -CH2-R4, где R4 обозначает карбокси, гидза, глицерин, этанол и т п , для получения раствороксиаминокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксира или суспензии карбонил, аралкоксикарбонил или При необходимости фармацевтическая комбензилоксиаминокарбонил позиция по изобретению может также содержать Предпочтительным подклассом соединений небольшие количества добавочных веществ, таэтого класса являются те соединения, где R1 обоких, как смачивающие или эмульгирующие агенты, значает-СН2-С(О)ОН или -CH2-C(O)NHOH забуферивающие рН агенты, антиокислители и Другим предпочтительным классом соединет п , такие, как, например, лимонная кислота, сорний подгруппы являются те соединения, где R1 битанмонолаурат, триэтаноламинолеат, бутилиобозначает -CH2-R4, где R4 обозначает меркапто рованный гидрокситолуол и т д или ацетилтио Практические способы получения таких форм Другим предпочтительным классом соединедозировки известны или очевидны для специалисний подгруппы являются те соединения, где R1 тов в данной области техники, например, см в обозначает Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е издание, (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990) Назначаемые композиции в он любом случае должны содержать терапевтически где R6 обозначает необязательно замещенный эффективное количество соединения формулы (I) арил, причем арильная группа обозначает хинолили его фармацевтически приемлемой соли для 2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил лечения заболевания, которое может быть облегПредпочтительным подклассом соединений чено путем ингибирования матричной металлоп6 этого класса являются те соединения, где R оборотеазы в соответствии с рекомендациями даннозначает хинол-2-ил го изобретения Другим предпочтительным классом соединеСоединения формулы (I) или их фармацевтиний подгруппы являются те соединения, где R1 чески приемлемые соли должны назначаться в обозначает -CH(R7)-R8, где R7 обозначает алкил, терапевтически эффективном количестве, которое алкоксикарбонил или карбокси, и R8 обозначает в значительной степени зависит от различных карбокси, гидроксиаминокарбонил, алкоксикарбофакторов, включающих активность конкретного нил или аралкоксикарбонил применяемого соединения, метаболическую стаПредпочтительным подклассом соединений бильность и продолжительность действия соедиэтого класса являются те соединения, где R7 обонения, возраст, вес тела, общее состояние здорозначает метоксикарбонил вья, пол, диету, режим и время введения, Особенно предпочтительными в этом подкласкорость экскреции, комбинацию лекарств, серьессе являются те соединения, где R8 обозначает зность конкретного состояния болезни и терапию, карбокси или гидроксиаминокарбонил которой подвергается хозяин Обычно терапевтически эффективная суточная доза составляет от Другим предпочтительным классом соединеприблизительно 0,14мг до приблизительно ний подгруппы являются те соединения, где R1 14,3мг/кг веса тела в день для соединения форобозначает -NH-CH(R9)-R10, где R9 обозначает мулы (I) или его фармацевтически приемлемой водород, алкил или аралкил, и R10 обозначает 16 15 50707 карбокси, алкоксикарбонил или аралкоксикарбопроизводными пептидов, которые могут быть понил лучены из производных составляющих ааминокислот Стандартные способы образования Другой подгруппой соединений данной группы пептидных связей дополнительно приведены в М являются те соединения, где п равно 2 или 3, m 11 г е 11 Bodanszky и др The Practice of Peptide Synthesis равно 4, А обозначает-N(R )-, Д R обозначает 2 3 (1984), Spnnger-Verlag, M Bodanszky, Principles of водород или алкил, R обозначает алкил, и R Peptide Synthesis (1984), Spnnger-Verlag, J P обозначает водород, галоген или алкокси Greenstem и др , Chemistry of the Ammo Acids Предпочтительным классом соединений этой (1961), T 1 -3, John Wiley and Sons Inc, G R Pettit, подгруппы являются те соединения, где п равно 2, 2 3 Synthetic Peptides (1970), т 1 - 2, Van Nostrand R обозначает 2-метилпропил, R обозначает во11 Remhold Company дород и R обозначает метил Предпочтительным подклассом соединений Амидные сочетания, используемые для обра1 этого класса являются те соединения, где R обозования соединений формулы (I), обычно выпол4 4 значает -CH2-R , где R обозначает карбокси, гидняют с помощью карбодиимидного метода с такироксиаминокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксими реагентами, как дициклогексилкарбодиимид карбонил, аралкоксикарбонил или или Г\Г-этил-Г\Г-(3бензилоксикарбонил диметиламинопропил)карбодиимид (ЭДКИ) в приОсобенно предпочтительны в этом подклассе сутствии 1-гидроксибензтриазола (ГОБТ) в инертте соединения, где R1 обозначает -СНгном растворителе, таком, как диметилформамид C(O)NHOH (ДМФ) Другие способы образования амидной или пептидной связи включают, но не ограничены ими, Другой предпочтительной подгруппой соедиспособы синтеза с использованием хлорангидринений этой группы являются те соединения, где п да кислоты, ацилазида, смеси ангидрида или акравно 0, m равно 4, 5 или 6, А обозначает тивированного эфира, такого, как нитрофенилоCH(R12)-, где R12 обозначает карбокси, алкоксикавый эфир Обычно проводят амидные сочетания в рбонил или необязательно замещенный карбамофазе раствора с пептидными фрагментами или ил, и R1, R2 и R3 имеют значения, указанные выбез них ше Таким образом, наиболее предпочтительными Выбор защитных групп для концевых аминосоединениями формулы (I) являются следующие или карбоксильных групп соединений, используесоединения мых для получения соединений формулы (I), частично определяется конкретными условиями ами(3R,10S)-N-rHflpoKCH-5-MeTnn-3-(9-OKCo-1,8дного или пептидного сочетания, а частично диазатрициклоИО 6 1 О1318]нонадека-12(19), компонентами аминокислоты и/или пептида, 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид, включенными в сочетание Обычно используемые (3R.113)-1\1-гидрокси-5-метил-3-(10-оксо-1,9аминозащитные группы включают таковые, хородиазатрицикло[11 6 1 О14 19]эйкозашо известные в данной области техники, напри13(20),14(19),15,17-тетраен-11мер, бензилоксикарбонил (карбобензилокси), паилкарбамоил)гексанамид, ра-метоксибензилоксикарбонил, пара(3R,9S)-N-rHflpoKCH-5-MeTnn-3-(8-OKCo-1,7диазатрицикло[9 6 1 О1217]октадеканитробензилокси-карбонил, трет-бутоксикарбонил 11(18),12(17),13,15-тетраен-9(ВОС) и т п Предпочтительно использовать либо илкарбамоил)гексанамид, ВОС, либо бензиолксикарбонил (КБЗ) в качестве (3R,9S)-5-Me™>3-(8-OKCO-1,7защитной группы для а-аминогруппы из-за отно1 17 диазатрицикло[9 6 1 О ]октадекасительной простоты ее удаления слабыми кисло11(18),12(17),13,15-тетраен-9тами, например, трифторуксусной кислотой (ТФК) илкарбамоил)гексановая кислота, или соляной кислотой в этилацетате, или с помощью каталитического гидрирования (103)-2-меркаптометил-4-метил-К-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадекаИндивидуальные стереоизомеры соединений 12(19),13(18),14,16-тетраен-10формулы (I) можно разделять друг от друга споилкарбамоил)пентанамид, собами, известными специалистам в данной об(10S)-4 метил-2-(9-оксо-1,8ласти техники, например, путем селективной крисдиазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадекаталлизации или хроматографии и/или способами, 12(19),13(18),14,16-тетраен-10приведенными в описании илкарбамоил)пентил(хинолин-2Комбинации заместителей и/или переменных илтиометил)фосфиновая кислота, в соединениях формулы (I) допустимы только в (103)-2-ацетилтиометил-4-метил-г\1-(9-оксотех случаях, если такие комбинации приводят к 1,8-диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадекаполучению стабильных соединений 12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10А Получение промежуточных продуктов соеилкарбамоил)пентанамид и динения формулы (J) (3R,10S)-N-rHflpoKCH-5-Me™>2Соединения следующей формулы (J) метоксикарбонил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло 1318 [10 6 1 0 ]нонадека-12(19), 13(18), 14,16тетраен-10-илкарбамоил) гексанамид Получение соединений формулы (I) Соединения формулы (І) в виде отдельных стереоизомеров или в виде их смесей, а также их фармацевтически приемлемые соли являются 50707 17 (1) где R обозначает водород, галоген, алкил или алкокси, а р равно 5, 6, 7 или 8, используют при получении соединений формулы (I) и получают в соответствии со следующей реакционной схемой 1, где R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси, р равно 5, 6, 7 или 8, ВОС обозначает трет-бутоксикарбонил, и R13 обозначает водород, мезил или тозил Реакююнкая схема І і ЕО(СВ 3 ! 7 .,СН (С) г to It) (Ь) s U) + S-H (H) (J) Соединения формул (В) и (F) являются коммерчески доступными, например, выпускаются фирмами Karl Industries, Inc или Sigma соответственно, или могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники Обычно соединения формулы (J) получают сначала эстерификацией спирта формулы (В) с уксусным ангидридом в присутствии основания, предпочтительно пиридина, для образования соединения формулы (С), которое затем восстанавливают в присутствии уксусного ангидрида для образования соединения формулы (D) Соединение формулы (D) подвергают гидролизу в кислой среде, предпочтительно с соляной кислотой, для образования соединения формулы (Е), которое затем подвергают сочетанию с соединением формулы (F) в стандартных условиях пептидного сочетания, например, с ЭДКИ в присутствии ГОБТ в ДМФ, для образования соединения формулы (G), 18 где R обозначает гидроксил Это соединение затем обрабатывают либо тозилхлоридом, либо мезилхлоридом для образования соединения формулы (G), где R13 обозначает мезил или тозил Путем циклизации полученных таким образом тозилатов с избытком NaH в инертном растворителе, предпочтительно ТГФ, при сильном разбавлении и при комнатной температуре, получают соединения формулы (Н) Защитную группу в соединениях формулы (Н) удаляют в слабокислой среде, предпочтительно в присутствии трифторуксусной кислоты, получая соединения формулы (J) Б Получение соединений формул (la), (Ib), (Ic) и (Id) Соединения формулы (la) представляют собой соединения формулы (I), где п равно 1, 2 или 3, m равно 3 или 4, А обозначает -СЬЬ-, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает трет2 бутоксикарбонил, R обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси Соединения формулы (Ib) представляют собой соединения формулы (I), где п равно 1, 2 или 3, m равно 3 или 4, А обозначает -СЬЬ-, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает карбокси, R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси Соединения формулы (Ic) представляют собой соединения формулы (I), где п равно 1, 2 или 3, m равно 3 или 4, А обозначает -СЬЬ-, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает бензилоксиаминокарбонил, R обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси Соединения формулы (Id) представляют собой соединения формулы (I), где п равно 1, 2 или 3, m равно 3 или 4, А обозначает -СЬЬ-, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает гидроксиаминокарбонил, R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси Соединения формул (la), (Ib), (Ic) и (Id) получают по приведенной ниже реакционной схеме 2, где р равно 5, 6, 7 или 8, R2 обозначает алкил циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, R обозначает водород, галоген, алкил или алкокси, R14 обозначает трет-бутил или бензил и R7a обозначает водород или алкоксикарбонил 19 Реакционная схема 2 50707 20 2 3 мой 3, где R и R имеют вышеуказанные значения и р равно 5, 6, 7 или 8 Реакционная схема 3 N •f-v c-* о с-он (JO г ПН + (US а*) Соединения формулы (К) получают способами, приведенными в описании, или они могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники Обычно соединения формул (la), (Ib) и (Ic) получают сначала сочетанием соединения формулы (J) с соединением формулы (К) в стандартных условиях пептидного сочетания для образования соединения формулы (la) Защитную группу в соединении формулы (la) затем удаляют в слабо кислой среде, получая соединение формулы (Ib) Соединение формулы (Ib) затем подвергают сочетанию с О-бензилгидроксиламином в стандартных условиях пептидного сочетания для образования соединения формулы (Ic) Бензильную защитную группу в соединении формулы (Ic) затем удаляют в условиях каталитического гидрирования, получая соединение формулы (Id) В Получение соединений формул (le) и (If) Соединения формулы (le) представляют собой соединения формулы (I), где п равно 1, 2 или 3, m равно 3 или 4, А обозначает -СЬЬ-, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает ацетилтио, R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, и R3 обозначает водород Соединения формулы (If) представляют собой соединения формулы (I), где п равно 1, 2 или 3, m равно 3 или 4, А обозначает -СЬЬ-, R1 обозначает CH2-R4, где R4 обозначает меркапто, R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, и R3 обозначает водород Соединения формул (le) и (If) получают в соответствии с приведенной ниже реакционной схе (if) Соединения формулы (М) являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники Обычно соединения формул (1е) и (If) получают сначала сочетанием соединенияформулы (М) с соединением формулы (J) в стандартных условиях пептидного сочетания для образования соединения формулы (1е) Путем обработки соединений формулы (1е) концентрированным NH4OH в метаноле, получают соответствующие соединения формулы (If) Г Получение индивидуальных стереоизомеров соединений формулы (К) Соединения формулы (К) ft"O II о где R обозначает трет-бутил или бензил и R7a обозначает водород, ал кокси карбон ил, гидроксикарбамоил, карбокси или необязательно замещенный карбамоил, используют для получения соединений формулы (I) Индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (К) используют для получения индивидуальных стереоизомеров 14 21 50707 соединений формулы (І) В частности, соединения нижеприведенной формулы (Ка) 22 -ОН е-он II 2 где R обозначает алкил, циклоалкил, циклоалки7b лалкил или аралкил, и R обозначает водород, являются стереоизомерами соединений формулы (К), которые имеют R-конфигурацию вокруг атома углерода, к которому присоединен заместитель 2 R Соединения формулы (Ка) получают в соответствии с приведенной ниже реакционной схемой 2 b 4, где R и R имеют значения, указанные выше где R обозначает алкил циклоалкил, циклоалкис лалкил или аралкил, и R обозначает алкоксикарбонил, также являются индивидуальными стереоизомерами соединений формулы (К), и их получают в соответствии с приведенной ниже реа2 7c кционной схемой 5, где R и R имеют значения, указанные выше Реакционная схема 4 Сультам L-(-i-)2,10-камфоры (я) + (I.) Сультам L - ( + ) 2,10-камфоры Аналогичным способом, но заменяя сультам Б-(-)-2,10-камфоры на сультам L-(+)-2,10камфоры, получали соответствующие индивидуальные изомеры с S-конфигурацией Соединения формулы (НН) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, например, способом, описанным ниже в примере 11 Сультам L-(+)-2,10-камфоры и сультам D-(-)-2,10камфоры являются коммерчески доступными, например, выпускаются фирмой Aldrich Обычно соединения формулы (Ка) получают, конденсируя сначала соединение формулы (НН) с сультамом 1_-(+)-2,10-камфоры и получая соединение формулы (N) Используя NaHMDS для образования аниона в течение часа, реакцию затем останавливают смешением с охлажденным третбутил б ром ацетатом для получения соответствующего эфира формулы (Q) Затем удаляют камфорную группу в щелочной среде, получая индивидуальный стереоизомер соединения формулы (Ка), где углерод, к которому присоединен заместитель R , находится в ^-конфигурации Соединения формулы (Kb) Соединения формул (R) и (Т) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники Обычно соединения формулы (Kb) получают, сначала обрабатывая соединение формулы (R) изобутеном и каталитическим количеством концентрированной H2SO4 в метиленхлориде с последующей перегонкой для получения соединения формулы (S) Соединение формулы (S) затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (Т) в присутствии трет-бутоксида калия для получения соединения формулы (U) Путем гидролиза соединения формулы (U) в кислой среде, предпочтительно с трифторуксуснои кислотой при комнатной температуре, получают соединение формулы (Kb), где R с обозначает алкоксикарбонил Соединения формулы (К), где R7a обозначает карбокси, могут быть получены из соединений формулы (Kb), где R7c обозначает алкоксикарбонил, способами, известными специалистам в данной области техники В дополнение к вышеописанным способам получения индивидуальных стереоизомеров соединений формулы (К), соединения формулы (К), где R7a обозначает алкил, могут быть получены обработкой соединения формулы (К), где R7a обозначает водород, в апротонном растворителе, например, ТГФ, в присутствии NaN (тетраметилсилана)2 с галоалканом, предпочтительно йодметаном, для получения соединения формулы (К), где R7a обозначает алкил Д Получение соединений формулы (Ig) Соединения формулы (Ig) представляют собой соединения формулы (I), где п равно 1, 2 или 23 50707 24 1 мулы (Id) соответственно, как описано выше в ра3, m равно 43 или 4, А обозначает -СЬЬ-, R обозна4 зделе Б, где индольное кольцо является полносчает -CH2-R , где R обозначает тью насыщенным Их получают в соответствии с о 2 где R обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа обозначает хинол2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил пиридил или фенил, 2 R обозначает алкил, и R обозначает водород Соединения формулы (Ig) могут быть получены в соответствии с приведенной ниже реакционной 2 3 6 схемой 6, где р равно 5, 6, 7 или 8, R , R и R 12a имеют указанные выше значения и R обозначает мезил или тозил приведенной ниже реакционной схемой 7, где R обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил 3 или аралкил, R обозначает водород, галоген, ал7a кил или алкокси, R обозначает водород и р равно 5, 6, 7 или 8 Реакционная схема 7 Реакционная схема 6 s'-s о s! _ U і Соединения формулы (W) могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, или могут быть получены в соответствии со способом, описанным ниже в примере 19 Соединения формулы (Z) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники Обычно соединения формулы (Ig) получают, сначала обрабатывая соединение формулы (W) формамидом для получения соединения формулы (X) Соединение формулы (X) затем обрабатывают хлоридом тозила или мезила в щелочной среде для получения соединения формулы (Y) Соединение формулы (Y) затем подвергают взаимодействию с солью соединения формулы (Z) (предпочтительно натриевой солью, полученной взаимодействием соединения формулы (Z) с гидридом натрия) для получения соединения формулы (АА) Соединение формулы (АА) затем подвергают гидролизу в щелочной среде для получения соединения формулы (ВВ) Соединение формулы (ВВ) затем подвергают сочетанию с соединением формулы (J) в стандартных для пептидов условиях, предпочтительно с 1,1'карбонилдиимидазолом, для получения соединения формулы (Ig) Е Получение соединений формул (In), (її) и (Ij) Соединения формул (In), (її) и (Ij) являются соединениями формулы (ІЬ), формулБ (Іс) и фор (N) Обычно соединения формул (In), (її) и (Ij) получают, восстанавливая сначала соединение формулы (ІЬ) в условиях каталитического гидрирования для образования соединения формулы (In) Соединение формулы (In) затем подвергают взаимодействию с О-бензилгидроксиламином в условиях стандартного пептидного сочетания для получения соединения формулы (її) Затем из соединения формулы (її) удаляют бензильную защитную группу в условиях каталитического гидрирования для получения соединения формулы (ij) Ж Получение соединений формул (Ik), (II), (Im) и (In) Соединения формулы (Ik) представляют собой соединения формулы (I) с аллильной связью, 25 50707 где п равно 2 или 3, m равно 4, А обозначает NR , где R обозначает водород или алкил, R 4 4 обозначает -Chb-R , где R обозначает третбутоксикарбонил, R обозначает алкил, циклоалкил, 3 циклоалкилалкил или аралкил, R обозначает водород, галоген, алкил или алкокси і Соединения формулы (II) представляют собой соединения формулы (I) с аллильной связью, где 11 п равно 2 или 3, m равно 4, А обозначает -NR , 11 1 где R обозначает водород или алкил, R обозна4 4 2 чает -CH2-R , где R обозначает карбокси, R обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или 3 аралкил, R обозначает водород, галоген, алкил или алкокси Соединения формулы (Im) представляют собой соединения формулы (I) с аллильной связью, где п равно 2 или 3, m равно 4, А обозначает NR11, где R11 обозначает водород или алкил, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает бензилоксиаминокарбонил, R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси Соединения формулы (In) представляют собой соединения формулы (I), где п равно 2 или 3, m равно 4, А обозначает -NR11, где R11 обозначает водород или алкил, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает гидроксиаминокарбонил, R2 обознача% {гП + ет алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси Соединения формул (Ik), (II), (Im) и (In) получают в соответствии со следующей реакционной схемой 8, где п равно 2 или 3, R2 и R11 имеют указанные выше значения, R14 обозначает третбутил, R7a обозначает водород, и ВОС обозначает трет-бутоксикарбонил 26 Реакционная схема.з ґ"""^ ~Л ( ш 27 Реакционная схема 8 (продолжение) СІЇ) (И) 50707 28 кого гидрирования для получения соединения формулы (In) 3 Получение соединений формул (1о) и (1р) Соединения формулы (1о) представляют собой соединения формулы (I), где п разно 1, 2 или 3, m равно 3 или 4, А обозначает -СЬЬ-, R1 обозначает -NH-CH(R9)-R10, где R9 обозначает водород, алкил или аралкил и R ° обозначает аралкоксикарбонил, R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси Соединения формулы (Ip) представляют собой соединения формулы (I), где п равно 1, 2 или 3, m равно 3 или 4, А обозначает -СЬЬ-, R1 обозначает -NH-CH(R9)-R10, R9 обозначает водород, алкил или аралкил и R10 обозначает карбокси, R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси =) Соединения формул (lo) и (Ip) получают в соответствии с приведенной ниже реакционной схемой 9, где р равно 5, 6, 7 или 8, R , R и R имеют указанные выше значения Реакционная схема 9 (la) оі Соединения формулы (К) получают способами, известными специалистам в данной области техники, или представленными в описании способами Обычно соединения формул (Ik), (II), (Im) и (In) получают сначала взаимодействием соединений формулы (F) с диаминалканом или моноалкилзамещенным диаминалканом в стандартных условиях пептидного сочетания, например, с ГОБТ и ЭДКИ, в инертном растворителе, например, ДМФ, для образования соединения формулы (DD) Соединение формулы (DD) затем подвергают взаимодействию с транс-1,4-дихлорбут-2-еном в щелочной среде для образования соединения формулы (ЕЕ) Аминозащитную группу соединения формулы (ЕЕ) затем удаляют в слабокислой среде, предпочтительно с трифторуксуснои кислотой, для образования соединения формулы (FF) Соединение формулы (FF) затем подвергают сочетанию с соединением формулы (К) в стандартных условиях пептидного сочетания, например, с ГОБТ и ЭДКИ, для образования соединения формулы (Ik) Защитную группу соединения формулы (Ik) затем удаляют в слабокислой среде, предпочтительно с трифторуксуснои кислотой, для образования соединения формулы (II) Соединение формулы (II) затем обрабатывают Обензилгидроксиламином в стандартных условиях пептидного сочетания для получения соединения формулы (Im) Защитную группу соединения формулы (Im) затем удаляют в условиях каталитичес М> (Пі) г. ш) + (I») (it) Соединения формулы (JJ) получают способами, известными специалистам в данной области 29 50707 техники, или способом, описанном ниже в примере 36 Обычно соединения формулы (II) и (Im) получают сначала обработкой соединения формулы (JJ) трифлиновым ангидридом, а затем обработкой соединением формулы (КК) в щелочной среде для образования соединения формулы (LL) Затем соединение формулы (LL) подвергают гидролизу в слабокислой среде, предпочтительно с трифторуксусной кислотой, для образования соединения формулы (ММ) Затем соединение формулы (ММ) подвергают сочетанию с соединением формулы (J) в стандартных условиях пептидного сочетания для образования соединения формулы (1о) Затем в соединении (1о) удаляют защитную группу для образования соединения формулы (1р) Кроме того, все соединения формулы (I), существующие в виде свободного основания, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соли путем обработки подходящей неорганической или органической кислотой Соли соединений формулы (I) могут также быть превращены в форму свободного основания или другую соль В целом, соединения формул (la), (Ib), (1с), (Id), Cle), (Ю, (Ig), (Ih), (h), (Ij), (Ik), (II), (Im), (In), (lo) и (Ip), которые все являются соединениями формулы (I), получают путем 1 взаимодействия соединения формулы (К), где R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, R7a обозначает водород или ал кокси карбон ил, и R14 обозначает трет-бутил или бензил, с соединением формулы (J), где р равно 5, 6, 7 или 8, и R3 обозначает водород, галоген, алкил или ал кокси, для получения соединения формулы (la), где р, R2, R3, R7a и R14 имеют значения, указанные для соединений формул (К) и (J), 2 обработки соединения формулы (la), где р равно 5, 6, 7 или 8, R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси, R7a обозначает водород или алкокси карбон ил, R14 обозначает трет-бутил или бензил, для получения соединения формулы (Ib), где р, R2, R3 и R7a имеют значения, указанные для соединения формулы (la), 3 обработки соединения формулы (Ib), где р равно 5, 6, 7 или 8, R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси, и R7a обозначает водород или алкоксикарбонил, с Обензилгидроксиламином для получения соединения формулы (Ic), где р, R , R3 и R7a имеют значения, указанные для соединения формулы (Ib), 4 обработки соединения формулы (Ic), где р равно 5, 6, 7 или 8, R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси, и R7a обозначает водород или алкоксикарбонил, для получения соединения формулы (Id), где р, R2, R3 и R а имеют значения, указанные для соединения формулы (Ic), 5 взаимодействия соединения формулы (М), где R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, с соединением формулы (J), где р равно 5, 6, 7 или 8, и R обозначает водород для получения соединения формулы (le), где р, R 30 и R имеют значения, указанные для соединений формул (М) и (J), 6 обработки соединения формулы (le), где р равно 5, 6, 7 или 8, R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, и R3 обозначает водород, для получения соединения формулы (If), где р, R2, R3 имеют значения, указанные для соединения формулы (le), I взаимодействия соединения формулы (ВВ), где R2 обозначает алкил, и R6 обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа обозначает хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2ил и фенил, с соединением формулы (J), где р равно 5, 6, 7 или 8, и R3 обозначает водород, для получения соединения формулы (Ig), где р, R2, R3 и R имеют значения, указанные для соединений формул (ВВ) и (J), 8 обработки соединения формулы (Ib), где р равно 5, 6, 7 или 8, R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси, для получения соединения формулы (Ih), где р, R и R3 имеют значения, указанные для соединения формулы (Ib), 9 обработки соединения формулы (Ih), где р равно 5, 6, 7 или 8, R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси для получения соединения формулы (її), где р, R и R3 имеют значения, указанные для соединения формулы (Ih), 10 обработки соединения формулы (її), где р равно 5, 6, 7 или 8, R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, и R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси для получения соединения формулы (Ij), где р, R и R3 имеют значения, указанные для соединения формулы (її), I1 взаимодействия соединения формулы (FF), где п равно 2 или 3, R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси, и R11 обозначает водород или алкил, с соединением формулы (К), где R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, R7a обозначает водород, и R14 обозначает трет-бутил, для получения соединения формулы (Ik), где n, R , R3, R7a, R11 и R14 имеют значения, указанные для соединений формул (FF) и (К), 12 обработки соединения формулы (Ik), где п равно 2 или 3, R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, R3 обозначает водород, галоген, алкил или алкокси, R7a обозначает водород, R11 обозначает водород или алкил и R14 обозначает трет-бутил, для получения соединения формулы (II), где n, R2, R3, R7a и R11 имеют значения, указанные для соединения формулы (Ik), 13 обработки соединения формулы (II), где п равно 2 или 3, R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, и R3 обозначает водород, галоген алкил или алкокси, R7a обозначает водород, R1 обозначает водород или алкил, О-бензилгидроксиламином для получения соединения формулы (Im), где n, R2, R3, R а и R11 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), 32 31 50707 14 обработки соединения формулы (Im), где п Целевой 1-ацетокси-7-ацетамидогептан был 2 равно 2 или 3, R обозначает алкил, циклоалкил, достаточно чистым для использования на следу3 циклоалкилалкил или аралкил, и R обозначает ющей стадии (выход 11,8г) 7a водород, галоген алкил или алкокси, R обознаВ 1-ацетокси-7-ацетамидогептан (11,8г, 1 чает водород, R обозначает водород или алкил, 54,3ммоля) растворяли в 20 л метанола в круглодля получения соединения формулы (In), где п, донной колбе объемом 200мл Сюда же добавля2 3 7a 11 R , R , R и R имеют значения, указанные для ли 50мл 40%-ной водной соляной кислоты и смесь соединения формулы (GG), нагревали с обратным холодильником в течение 60 часов Все летучие компоненты удаляли при 15 взаимодействия соединения формулы 2 пониженном давлении Целевой 7-амино-1(ММ), где R обозначает алкил циклоалкил, цикгептанол получали в виде кристаллической гидролоалкилалкил или аралкил, и R обозначает водохлорид ной соли, температура плавления 74 род, алкил или аралкил, с соединением формулы + 3 81 °С, МС 131 (МН ) (J), где р равно 5, 6, 7 или 8, и R обозначает водород, галоген, алкил или алкокси для получения Пример 2 3 9 соединения формулы (lo), где р, R , R и R имеют Соединение формулы (G) значения, указанные для соединений формул А N-метилморфолин (2,2мл, 19,7ммоля) до(ММ) и (J),H бавляли по каплям при комнатной температуре к гидрохлорид ной соли 7-амино-1-гептанола (3,3г, 16 обработки соединения формулы (lo), где р 19,7ммоля) в 50мл сухого ДМФ в атмосфере аргоравно 5, 6, 7 или 8, R обозначает алкил, циклоална при перемешивании После перемешивания в кил, циклоалкилалкил или аралкил, R3 обозначает течение 5 минут добавляли следующую смесь Nводород, галоген, алкил или алкокси, и R9 обознатрет-бутоксикарбонил-І_-триптофан (5г, чает водород, алкил или аралкил, для получения соединения формулы (Ip), где р, R2, R3 и R9 имеют 16,45ммоля), 1-гидроксибензотриазол (2,52г, значения, указанные для соединения формулы 16,45ммоля) и гидрохлорид ЭДКИ (4,73г, 24,7ммоля) Смесь перемешивали в течение 2 (lo) часов и затем ДМФ удаляли при пониженном давСледующие примеры приведены в качестве лении Остаток экстрагировали холодной 2,5%рекомендаций для осуществления настоящего ной HCI (100мл) и этилацетатом (3x100мл) и пеизобретения на практике и не ограничивают объремещали в делительную воронку Органическую ем изобретения фазу выделяли и промывали последовательно Пример 1 холодной 2,5%-ной HCI (100мл), а затем соляным Соединение формулы (Е) раствором (100мл) Этилацетатную фазу сушили А 6-циан-1-гексанол (7,1 г, 55,8ммоля) раство(MgSO4), фильтровали и концентрировали, полуряли в 30мл уксусного ангидрида в атмосфере чая г\І-трет-бутоксикарбонил-І_-триптофан-(7аргона К этому материалу добавляли по каплям гидроксигептил)амид 5,3мл (65,4ммоля) пиридина и смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов Содержимое ИК (точный) 3300, 2921, 1685, 1645, 1490, колбы затем сливали в химический стакан, содер1356, 1157 см 1 жащий 50мл ледяной воды, и материал переме*Н-ЯМР (80МГц, CDCI3) 5 0,98 -1,62 (m, 10H, шивали в течение 15 минут Затем смесь переме(СН2)5-), 1,45 (s, 9H, трет-бутил), 2,86 - 3,32 (m, 4H, щали в делительную воронку объемом 250мл и СН-СН2, HN-CH2), 3,68 (t, 2H, J = 5,6Гц, -СН2ОН), добавляли простой эфир (100мл) После встряхи4,22 - 4,55 ( т , 1Н, СН), 5,12 - 5,32 (широкий d, 1H, вания эфирную фазу выделяли, а водную фазу NH-CH), 5,65 - 5,9 (широкий t, 1H, NH-CH2), 6,98 дважды промывали простым эфиром (2x100мл) 7,92 ( т , 5Н, АгН), 8,63 (широкий s, индол NH) Объединенную эфирную фазу промывали соляБ Раствор г\І-трет-бутоксикарбонил-І_ным раствором, сушили (MgSG^) и фильтровали триптофан-(7-гидроксигептил)амида (8,2г) в 150мл Путем выпаривания (роторный испаритель и вакубезводного пиридина охлаждали до 0°С (ледяная умный насос) получали 6-циан-1-ацетоксигексан баня) Пара-толуолсульфонилхлорид (4,7г) доба(соединение формулы (С), которое непосредствляли к раствору в виде одной порции и охлажвенно использовали на следующей стадии денную смесь оставляли перемешиваться в течение 7 часов Реакцию останавливали, добавляя Б б-циан-1-ацетоксигексан (55,8ммоля) раст50мл ледяной воды и удаляя все летучие комповоряли в приблизительно 100мл уксусного ангидненты при пониженном давлении Продукт, N-третрида в реакционном сосуде Парра (объемом бутоксикарбонил-Ьтриптофан -(N'-(7-(4'500мл) Сюда же добавляли уксусную кислоту (0,5мл), а затем оксид платины (100мг) Сосуд метилфен-1-ил)сульфонилокси)гептил)амид выпомещали в гидрогенизатор Парра и заряжали деляли с помощью колоночной хроматографии на газообразным водородом (давление силикагеле, используя в качестве растворителей для элюирования смесь 10 - 40% этилаце40фунт/дюйм) Материал встряхивали в течение тат/гексан Этот материал кристаллизовался при 12 часов, фильтровали через целит (для удаления стоянии, МС 572 (МН+) катализатора), заряжали свежим оксидом платины (100мг) и водородом (при давлении 40фунт/дюйм) В В другом варианте к раствору, содержащеи встряхивали еще в течение 24 часов Материал му г\І-трет-бутоксикарбонил-І_-триптофан (5,0г, фильтровали через целит и все летучие компоне16,45ммоля), 6-амино-1-гексанол (2,31 г, нты удаляли при пониженном давлении (роторный 19,74ммоля) и 1-гидроксибензотриазол Н2О (2,52г, испаритель) 16,45ммоля) в сухом ДМФ (50мл), при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли ЭДКИ (4,73г, 24,68ммоля) После перемешивания в 33 50707 течение ночи ДМФ удаляли в высоком вакууме Осадок распределяли между етилацетатом (150мл) и 1Н НСІ (75мл) Органический слой затем промывали 1Н НСІ (75мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х75мл) и в завершение соляным раствором (50мл) Органический слой сушили (MgSO4) и выпаривали досуха, получая 6,45г (97%) г\1-трет-бутоксикарбонил-1_-триптофан|\Г-(6-гидроксигексил)амида в виде белой пены, МС 404,3 (М + Н)+ Чистота продукта подтверждена анализом с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии Г Продолжая далее процесс, к N-третбутоксикарбонил-І_-триптофан-г\Г-(6гидроксигексил)амиду (5,5г, 13,64ммоля) в 150мл сухого пиридина при 0°С в атмосфере аргона добавляли 3,9г (20,46ммолей) паратолуолсульфонилхлорида Гомогенный раствор перемешивали при этой температуре в течение ночи Реакцию останавливали путем смешения с 25мл воды и избыток пиридина удаляли при пониженном давлении Остаток растворяли в этилацетате (130мл) и промывали 1Н HCI (2х50мл), насыщенным раствором ЫаНСОз (50мл) и соляным раствором (50мл) Органический слой сушили (MgSO4) и выпаривали для получения N-третбутоксикарбонил-І_-триптофан-(г\Г-(6-(4'-метилфен1-ил)сульфонилокси)гексил)амида в виде бледножелтого масла (5,77г, 76%), МС 558,3 (М + Н)+ Д К 5-гидрокситриптофану (3,5г, поставляется фирмой Sigma) и триэтиламину (5,6мл) в воде (25мл) и тетрагидрофуране (50мл) добавляли BOC-ON [2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)-2фенилацетонитрил] Спустя 2,5 часа тетрагидрофуран удаляли, добавляли 10% ЫагСОз (20мл) и смесь разделяли с помощью простого эфира (50мл) Водную фракцию далее экстрагировали простым эфиром (20мл) и затем подкисляли холодной 10% НСІ в двухфазной системе, содержащей этилацетат (100мл) Этилацетатную фракцию отделяли и промывали водой (30мл), соляным раствором, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали до получения сиропа Сироп подвергали взаимодействию с 6-амино-1-гексанолом способом, аналогичным описанному выше в примере 1В для получения г\І-трет-бутоксикарбонил-І_-(5гидрокси)триптофан-М'-(6-гидроксигексил)амида Половину этого продукта экстрагировали 40мл ДМФ и обрабатывали К2СО3 (5г) и йодметаном (1,2г) при комнатной температуре в течение ночи Реакционную смесь затем распределяли между водой (50мл) и этилацетатом (80мл), органическую фракцию затем промывали водой (2х20мл), соляным раствором, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали до получения масла Затем производили очистку продукта, N-третбутокси карбон и л-І_-(5-метокси)триптофан-І\І-(6гидроксигексил)амида, с помощью хроматографии на силикагеле, Н-ЯМР 5 (CDCI3) 0,9 - 1,6 (m, CH2, 8Н), 1,45 (s, 9H), 2,7 - 3,3 (m, 5H), 3,6 (t, 2H), 13,85 (s, ЗН), 4,35 ( т , 1Н), 5,3 (широкий d, 1H), 5,85 (широкий t, 1Н), 6,75 - 8,3 ( т , 4Н), 8,73 (широкий s, 1Н) Е Аналогичным способом были следующие соединения получены 34 г\І-трет-бутоксикарбонил-І_-(5этокси)триптофан-г\Г-(6-гидроксигексил)амид, г\І-трет-бутоксикарбонил-І_-(5пропокси)триптофан-М'-(6-гидроксигексил)амид, г\|-трет-бутоксикарбонил-1_-(5-этил)триптофан|\Г-(6-гидроксигексил)амид, и г\І-трет-бутоксикарбонил-І_-(4метил)триптофан-г\Г-(6-гидроксигексил)амид Пример 3 Соединения формулы (Н) А г\І-трет-бутоксикарбонил-І_-триптофан-(г\Г(4'-метилфен-1-ил)сульфонилоксигептил)амид (6,78г) порциями добавляли к раствору NaH (60% в масле, 1,9г) в 1,1 литр безводного тетрагидрофурана и оставляли перемешиваться в течение ночи Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали водой (150мл) и CH2CI2 (150мл) Водную фазу слегка подкисляли 2,5%-ной HCI (рН = 3 - 4) и органическую фазу выделяли (3x150мл) и промывали последовательно холодной 2,5% HCI (150мл), 5% ЫаНСОз (150мл) и соляным раствором (150мл) Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая желтозеленый полутвердый материал Путем очистки с помощью хроматографии на силикагеле получали (11 S)-11 -І\Г-(бензил оксикарбонил)амино-10-оксо1,9-диазатрицикло[11 6 1 О1 19]эйкоза13(20), 14(19), 15,17-тетраен с температурой плавления 208 - 209° С, МС 400 (М + Н)+ Б В другом варианте к N-третбутоксикарбонил-І_-триптофан-г\Г-(6-(4'-метилфен1-ил)сульфонилокси)гексил)амиду (5,0г, 8,97ммолей) в одном литре сухого ТГФ при 0°С в атмосфере аргона добавляли 4 эквивалента 60% NaH (1,44г, Збммолей) небольшими порциями в течение 10 минут Затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре Полученную желтую смесь упаривали до ~200мл и затем добавляли 1 литр дистиллированной воды Затем смесь подкисляли 1Н HCI при интенсивном перемешивании Желтый осадок собирали путем фильтрации и сушили над Р2О5 в высоком вакууме в течение ночи Сухой неочищенный продукт (8г) хроматографировали на силикагеле 60, элюируя 30% этилацетатом в СЬЬСЬ для получения 1,2г (35%) (103)-10-г\Г-(бензилоксикарбонил)амино-9оксо-1,8-диазатрицикло[10 6 1 О13 8]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраена в виде белого порошка, МС 386 (М + Н)+, t m 222 - 223°С В В другом варианте к раствору N-третбутоксикарбонил-І_-триптофан-г\Г-(6-(4'-метилфен1-ил)сульфонилокси)гексил)амиду (1,21 г, 2,17ммолей) в 45мл химически чистого метиленхлорида добавляли 15мл 40% водного КОН и 0,3 эквивалента хлорида бензилтриэтиламмония (0,65ммоля, 148мг) Двухфазную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение ночи Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали 25мл метиленхлорида Объединенный органический слой промывали водой (25мл), сушили (MgSO4) и выпаривали досуха Остаток перемешивали в 10% эфире в петролейном эфире при 0°С в течение 15 минут и фильтровали для получения 792мг (93%) (10S)-10-N'(бензилоксикарбонил)амино-9-оксо-1,8 35 36 Б В другом варианте к раствору, содержащему (2Р)-4-метил-2-(третбутоксикарбонилметил)пентановую кислоту, полученную описанным выше способом, (2,39г, 10,4ммолей), ГОБТН2О (2,5г, 1экв), Nметилморфолин (2,3мл, 2экв) и (103)-10-амино-9оксо-1,8-диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен (2,96г, 1экв) в сухом ДМФ (200мл), в атмосфере аргона добавляли ЭДКИ (3,96г, 2,0экв) Полученную смесь перемешивали в течение ночи, затем на следующее утро удаляли ДМФ при 35°С в высоком вакууме Остаток распределяли между СН2СІ2 (150мл)/водой (75мл), затем органический слой промывали 0,5Н НСІ (2х75мл), насыщенным ЫаНСОз (2х75мл) и в завершение соляным раствором (1х75мл) После сушки слоя СН2СІ2 над Na2SO4 его фильтровали и упаривали досуха Путем очистки с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир или смесь до 30% этилацетат/петролейный эфир) получали трет-бутиловый эфир (3R,10S)-5-MeTnn-3(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановой кислоты (3,24г, 62,7%) 50707 диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраена в виде белого порошка Пример 4 Соединения формулы (J) А (11 S)-10-1\Г-(бензилоксикарбонил)амино-10оксо-1,9-диазатрицикло[11 6 1 О1 19]эйкоза13(20),14(19),15,17-тетраена (850мг) растворяли в 5мл раствора 10% трифторуксусной кислоты в метиленхлориде и перемешивали в течение 1 часа Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении Остаток экстрагировали СН2СІ2 (40мл) и 1Н NaOH (40мл) и помещали в делительную воронку Органическую фазу выделяли и промывали соляным раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали для получения 654мг (11 S)-10-амино-10-оксо-1,9диазатрицикло[11 6 1 0 ]эйкоза13(20),14(19),15,17-тетраена Б В другом варианте (10S)-10-N'(бензилоксикарбонил)амино-9-оксо-1,81^ 1Я диазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен (0,5ммоля, 193мг) перемешивали в 20% ТФК/СН2СІ2 (10мл) при комнатной температуре в течение 2 часов Избыток ТФК и растворителя удаляли при пониженном давлении Остаток растворяли в етилацетате (30мл) и промывали 1Н НСІ (25мл), соляным раствором (10мл) и сушили (MgSO4) Путем выпаривания досуха получали 140мг (кол ) (10S)-10-амино-9оксо-1,8-диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраена в виде белой пены, U 157 - 160°С, МС 286,2 (М + Н)+ Пример 5 Соединения формулы (la) А К перемешиваемому раствору, содержащему (11 S)-10-амино-10-оксо-1,9Т4 1 9 диазатрицикло[11 6 1 0 ]эйкоза13(20), 14(19), 15,17-тетраен (654мг) и рацемическую 4-м етил-2-третбутоксикарбонилметилпентановую кислоту (800мг) в 30мл безводного ДМФ, добавляли в атмосфере аргона 1-гидроксибензтри-азол (360мг), а затем ЭДКИ (940мг) Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи и затем удаляли ДМФ при пониженном давлении Остаток экстрагировали смесью, содержащей CH2CI2 (100мл) и 1,5%-ную холодную HCI (100мл), и помещали в делительную воронку Органическую фазу выделяли и промывали последовательно 1,5% HCI (100мл), 5% NaНСО3 (100мл) и соляным раствором (100мл) Фазу CH2CI2 сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая полукристаллический продукт трет-бутиловый эфир (113)-5-метил-3-(10-оксо1,9-диазатрицикло[11 6 1 О14 1 ]эйкоза13(20), 14(19), 15,17-тетраен-Иилкарбамоил)гексановой кислоты Два отдельных стереоизомера этого соединения разделяли с помощью хроматографии на силикагеле с этилацетатом/гексаном в качестве растворителя для элюирования Менее полярный стереоизомер имел температуру плавления 154 - 157°С, [а]24р = -43,9°, с = 23,8мг/2мл СНСІз, тогда как более полярный стереоизомер имел температуру плавления 168 - 17ГС, [а] о = -19,1°, с = 11,86мг/2мл СНСІз В Аналогичным способом были получены следующие соединения формулы (la) трет-бутиловый эфир (3R,10S)-4-dpeHHn-3-(9оксо-1,8-диазатрицикло [10 6 1 О 131 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)бутановой кислоты, МС 532 (М + + трет-бутиловый эфир (3R,10S)-4-uHmoreKCHn3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10 6 1 О13 8]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)бутановой кислоты, МС 538 (М + + ы\ трет-бутиловый эфир (3R,108)-6^eHnn-3-(9оксо-1,8-диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановой кислоты, МС 560 (М + + ы\ трет-бутиловый эфир (3R,10S)-3-(9-OKCO-1,8 диазатрицикло[10 6 1 О13 8]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановой кислоты, МС 484 (М + Н)+, и бензиловый эфир (3R,10S)-2метоксикарбонил-5-метил-3-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановой кислоты, МС 590 (М + + ы\ Г В другом варианте к (2R)-4-MeTnn-2-(TpeTбутоксикарбонилметил)пентановой кислоте (1г, 4,34ммоля) в сухом ТГФ (100мл) при -78°С в атмосфере аргона добавляли по каплям Маг\І(тетраметилсилан)2 (1,0М в ТГФ, 10,9мл, 2,5экв) и смесь перемешивали в течение 1 часа Добавляли йодметан (0,33мл, 1,2экв) и образовавшуюся смесь перемешивали в течение ночи при температуре от -78°С до комнатной На следующий день реакцию останавливали путем смешения с водой (100мл) После экстрагирования эфиром (3x100мл) водный слой объединяли с этилацетатом и при перемешивании добавляли 4Н HCI до рН = 2 Также добавляли до насыщения 37 50707 хлорид натрия и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x100мл) Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая (2Р)-4-метил-2-((1метил-1-трет-бутоксикарбонил)метил)пентановую кислоту в виде темно-коричневого масла (1г) К этому неочищенному продукту реакции (500мг) и (10SJ-10-амино-9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраену (399мг, 0,7экв) в сухом ДМФ при 0°С в атмосфере аргона добавляли ГОБТ-Н2О (1,1экв, 234мг), а затем ЭДКИ (663мг, 2,5экв) Образовавшуюся смесь перемешивали в течение ночи при температуре от 0°С до комнатной Большую часть ДМФ удаляли с помощью вакуумной отгонки при 65°С Затем остаток распределяли между CH2CI2 (150мл)/водой После промывки 0,5Н НСІ (2х75мл), насыщенным ЫаНСОз (2х75мл) и соляным раствором (1х75мл) органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха Неочищенный материал очищали с помощью быстрой колоночной хроматографии на кремнеземе, элюируя 30% этилацетатом в петролейном эфире, получая на выходе смесь трех соединений, двух индивидуальных стереоизомеров трет-бутиловый эфир (3R,10S)-2метил-5-метил-3-(9-оксо-1 8диазатрицикло[10 6 1 О 131 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановой кислоты и третбутиловый эфир (3R,10S)-5-MeTHn-3-(9-OKCO-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановой кислоты Дальнейшая очистка предусматривает выделение трех соединений трет-бутилового эфира (3R,10S)-5-MeTnn-3(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановой кислоты (13мг) в виде белого твердого вещества, смеси 1 1 стереоизомеров (5мг) в виде белого твердого вещества и менее полярного стереоизомера трет-бутилового эфира (ЗР,103)-2-метил-5-метил-3-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановой кислоты (15мг), 300МГц, 1 Н-ЯМР в CDCI3 (менее полярный диастереомер) 5 (-0,2) - (-0,05) ( т , 1Н), 0,5 - 0,7 ( т , 1Н), 0,9 (dd, J = 4Гц, J = 6,7Гц, 6Н), 1,15 (d, J = 8,4Гц, ЗН), 1,18 1,4 ( т , ЗН), 1,41 (s, 9Н), 1,45 - 1,73 ( т , 4Н), 1,75 1,8 ( т , 2Н), 2,5 - 2,7 (т, ЗН), 2,89 (dd, J = 10,9Гц, J = 15Гц, 1Н), 3,34 - 3,5 ( т , 2Н), 3,95 - 4,1 ( т , 1Н), 4,25 - 4,4 ( т , 1Н), 4,72 - 4,82 ( т , 1Н), 5,22 - 5,3 ( т , 1Н), 6,52 (d, J = 7,5Гц, 1Н), 6,91 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 6,7Гц, J = 8,4Гц, 1Н), 7,22 (dd, J = 5Гц, J = 7,1 Гц, 1Н), 7,34 (d, J = 8,4Гц, 1Н), 7,84 (d, J = 8,4Гц, 1Н) Пример 6 Соединения Формулы (Ib) А В менее полярный стереоизомер третбутилового эфира (11S)-5-м етил-3-(10-оксо-1,9диазатрицикло[11 6 1 О 141 ]эйкоза13(20), 14(19), 15,17-тетраен-11илкарбамоил)гексановой кислоты (300мг) добавляли 5мл раствора из смеси 10% три фтору ксусная кислота/метиленхлорид таким образом, чтобы покрыть его, и оставляли перемешиваться Через 38 2,5 часа тонкослойная хроматография показала, что реакция закончена Все летучие компоненты удаляли при пониженном давлении Остаток экстрагировали СН2СІ2 (40мл), помещали в делительную воронку и постепенно промывали 0,5%-ной НСІ (40мл) и соляным раствором (40мл) Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали для получения менее полярного стереоизомера (11S)-5-м етил-3-(10-оксо-1,9диазатрицикло[11 6 1 О 141 ]эйкоза13(20), 14(19), 15,17-тетраен-11илкарбамоил)гексановой кислоты Б Аналогичным способом более полярный стереоизомер трет-бутилового эфира (11 S)-5метил-3-0 О-оксо-1,91Д 1Q диазатрицикло[11 6 1 0 ]эйкоза13(20), 14(19), 15,17-тетраен-11илкарбамоил)гексановой кислоты подвергали гидролизу, получая более полярный стереоизомер (113)-5-метил-3-(1 О-оксо-1,9диазатрицикло[11 6 1 0 ]эйкоза13(20), 14(19), 15,17-тетраен-11илкарбамоил)гексановой кислоты В В другом варианте трет-бутиловый эфир (3R,10S)-5-Me™>3-(9-OKCO-1,81 ^ 1 ft диазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановой кислоты (3,24г, 6,5ммоля) экстрагировали 95% ТФК (водной) (30мл) при 0°С и затем перемешивали в течение 20 минут Затем удаляли ледяную баню и смесь перемешивали еще один час После концентрирования до масла остаток экстрагировали этилацетатом (250мл) и промывали водой (7x150мл) Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха, получая отдельный стереоизомер (ЗР,103)-5-метил-3-(9-оксо1,8-диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановой кислоты в виде белого + порошка, 2,83г (выход 98,4%), МС 442 (М + Н) (соединение 1) Г Аналогичным способом, но заменяя третбутиловый эфир (3R,10S)-5-MeTHn-3-(9-OKCO-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановой кислоты на соответствующее соединение формулы (la), были получены следующие соединения формулы (Ib) (3R,10S)-4-cbeHHn-3-(9-OKCO-1,81 Т 1 ft диазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)бутановая кислота, МС 474(МН), (3R,10S)-4-4HKnoreKCHn-3-(9-OKCo-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)бутановая кислота, МС 482 (М + Н)+, (3R,10S)-3-4HKnoreKCHn-3-(9-OKCo-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)пропионовая кислота, МС 468 (М + Н)+, (3R,10S)-6-4>eHHn-3-(9-OKCO-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановая кислота, МС 502 (М - Н), 39 50707 1 ^ 1Я 40 выше в примере 5Г) (5мг) гидролизовали, получая Змг белого твердого вещества, 300МГц, 1Н-ЯМР в CDCI3 5 (-0,5) - (-0,3) (m, 1Н), 0,6 - 0,8 (m, 1H), 0,8 - 1,05 (m, 6H), 1,05 - 1,22 (m, 2H), 1,35 (ЗН, dd, J = 9Гц), 1,4-1,7 (m, 3H), 1,7 -1,95 ( т , ЗН), 2,3 - 2,48 ( т , 1Н), 2,54 - 2,73 ( т , 1Н), 2,8 - 3,0 ( т , 2Н), 3,38 - 3,5 ( т , 1Н), 3,52 - 3,72 ( т , 1Н), 3,8 - 3,98 ( т , 1Н), 4,34 - 4,45 ( т , 1Н), 4,7 - 4,84 ( т , 1Н), 5,0 - 5,08 ( т , 1Н), 6,8 (d, 1H), 7,15 - 7,25 ( т , 1Н), 7,25 - 7,32 (т, 1Н), 7,35 (d, J = 8,4Гц, 1Н), 7,88 (d, J = 8,4Гц) З В другом варианте бензиловый эфир (3R,10S)-2MeTOKCHKap6oHHn-5-MeTnn-3-(9-OKCo-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановой кислоты, экстрагировали этанолом (35мл, требовалось некоторое нагревание) и добавляли формиат аммония (1642мг, Зэкв), а затем добавляли 10% Pd на активированном древесном угле (100мг) После перемешивания в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 3 часов реакция была закончена Смесь фильтровали под вакуумом через слой целита толщиной 1см, затем концентрировали, добавляли МеОН и полученный продукт фильтровали через ватную пробку После концентрирования к остатку добавляли CH2CI2 и полученный продукт интенсивно перемешивали и затем фильтровали Фильтрат концентрировали и перекристаллизовывали из этилацетата/петролейного эфира, получая (3R,10S)-2-MeTOKCHKap6oHHn-5-MeTnn-3-(9оксо-1,8-диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановую кислоту в виде белого твердого вещества (выход 140мг), МС 500,3 (М + Н)+ 1^ 1Я оксо-1,8-диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановую кислоту экстрагировали этанолом (25мл) и затем добавляли по каплям 1Н LiOH (0,3мл, Зэкв) Полученный гомогенный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов Большую часть этанола удаляли при пониженном давлении при 30°С Затем добавляли при перемешивании воду (5мл) и этилацетат (30мл), добавляли 4Н HCI до получения рН = 2 Этилацетатный слой далее промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха Очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой, получая 47мг (3R,10S)-2-Kap6oKCH5-метил-3-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановую кислоту в виде белого твердого вещества, МС 484,5 (М - Н) (3R,10S)-3-(9-OKCO-1,8 диазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановая кислота, МС 426 (М - Н), (ЗР,103)-2-амино-5-метил-3-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановая кислота, МС 457 (М + Н)+, (3R,10S)-2-rHflpoKCH-5-MeTHn-3-(9-OKCo-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановая кислота, МС 458 (М + Н)+, и (3R,9S)-5-Me™>3-(8-OKCO-1,7диазатрицикло[9 6 1 О1 17]октадека11(18),12(17),13,15-тетраен-9илкарбамоил)гексановая кислота Д (3R,10S)-5-Me™>3-(9-OKCO-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановую кислоту (183г) вносили в 40мл сухого CH2CI2 и при 0°С добавляли этанол (0,5мл, 5экв), а затем N.N-диметиламинопиридин (0,1экв, 5мг) и, наконец, ЭДКИ (209мг, 5экв) Образовавшийся раствор перемешивали в течение ночи при температуре в интервале от 0°С до комнатной Дополнительно добавляли CH2CI2 (100мл) и смесь промывали 0,5Н НСІ (2х50мл), насыщенным МаНСОз (2х50мл) и в завершение соляным раствором (1х50мл) Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха Путем перекристаллизации из этилацетата и петролейного эфира получали этиловый эфир (3R,10S)-5-Me™>3-(9-OKCO-1,8диазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановой кислоты в виде белого твердого вещества (Выход 108мг, 55%), МС 470 (М + Н)+ Е В другом варианте менее полярный стереоизомер трет-бутилового эфира (3R,10S)-2метил-5-метил-3-(9-оксо-1 8диазатрицикло[10 6 1 О 131 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановой кислоты, полученного выше в примере 5Г (15мг), экстрагировали CH2CI2 (2,4мл) и ТФК (0,6мл) и образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов Растворитель удаляли при пониженном давлении при 35°С Затем добавляли этилацетат и раствор промывали водой (3x10мл) Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха Путем перекристаллизации из этилацетата/петролейного эфира получали (3R,10S)-2-Me™i-5-Me™>3-(9-OKCO-1,8диазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановую кислоту в виде белого твердого вещества (7мг), МС 456,3 (М + Н)+ Ж Аналогичным способом смесь 1 1 стереоизомеров трет-бутилового эфира (3R,10S)-2метил-5-метил-3-(9-оксо-1 8диазатрицикло[10 6 1 О 131 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановой кислоты (полученную И (3R,10S)-2-MeTOKCHKap6oHHn-5-MeTnn-3-(9 Пример 7 Соединения формулы (Ic) А Раствор менее полярного стереоизомера (113)-5-метил-3-(10-оксо-1,9диазатрицикло[11 6 1 0 ]эйкоза13(20), 14(19), 15,17-тетраен-11илкарбамоил)гексановой кислоты (210мг) и моногидрата 5-гидроксибензтриазола (109мг) в безводном ДМФ (20мл) охлаждали в атмосфере аргона 42 41 50707 12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-ил карбамодо 0°С (в ледяной бане) К этой смеси добавляли + ЭДКИ (282мг) и перемешивание продолжали в ил)гексанамид, МС 609 (М + Н) , течение 0,5 часа Затем к раствору добавляли О(3R,10S)-N-6eH3HnoKCH-3-(9-OKCo-1,81 ^ 1Я бензилгидроксиламин (0,27мл) и оставляли реакдиазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадекационную смесь нагреваться до комнатной темпе12(19),13(18),14,16-тетраен-10ратуры в течение ночи Все летучие компоненты + илкарбамоил)гексанамид, МС 533 (М + Н) удаляли при пониженном давлении Остаток экстПример 8 рагировали CH2CI2 (100мл) и 20% HCI (100мл) и Получение соединений формулы (Id) помещали в делительную воронку Органическую А К раствору более полярного стереоизомера фазу выделяли и водную фазу промывали (113)-1\1-бензилокси-5-метил-3-(10-оксо-1,9(2x100мл) СН2СІ2 Органический материал затем 14 19 промывали последовательно 5% ЫаНСОз, солядиазатрицикло[11 6 1 0 ]эйкозаным раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и 13(20), 14(19), 15,17-тетраен-11концентрировали для получения (11S)-Nилкарбамоил)гексанамида (90мг) в смеси этабензилокси-5-метил-3-(10-оксо-1,9нолл'етрагидрофуран (350мл, 21) добавляли 10% 14 1 Q паладий на активированном древесном угле диазатрицикло[11 6 1 0 ]эйкоза(30мг) Материал перемешивали, пропуская через 13(20),14(19),15,17-тетраен-11него постоянный барботирующий поток газообраилкарбамоил)гексанамида в виде кристаллическозного водорода Через 3 часа тонкослойная хрого вещества Продукт далее очищали с помощью матография (10% CH3OH/CH2CI2 показала, что колоночной хроматографии на силикагеле, после реакция завершена Материал фильтровали через чего путем кристаллизации из горячей смеси этислой целита (3 раза) и концентрировали при пола цетат/СНгСІ2 получали более полярный стереониженном давлении до почти сухого остатка Доизомер соединения, имеющий температуру плавбавляли метиленхлорид (15мл) и материал вновь ления 232 - 233°С, и менее полярный концентрировали при пониженном давлении до стереоизомер соединения, имеющий температуру почти сухого остатка и затем повторяли процедуру плавления 251 - 253°С вновь К остатку добавляли 3 - 4 капли метанола, Б В другом варианте к раствору, содержащевслед за этим добавляли метиленхлорид (15мл) му (3R,10S)-5-Me™>3-(9-OKCO-1,8Материал перемешивали с охлаждением (в ледядиазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадеканой бане) и добавляли простой эфир (5мл), а за12(19),13(18),14,16-тетраен-10тем гексан (2мл) Медленно образующийся крисилкарбамоил)гексановую кислоту (2,5г, таллический материал собирали путем фильтрации, получая 50мг более полярного сте5,82ммолей), ГОБТН2О (0,89г, 1экв) и Ореоизомера (113)-1\1-гидрокси-5-метил-3-(10-оксобензилгидроксиламин (2,2мл, Зэкв ) в 200мл ДМФ, 1,9-диазатрицикло[11 6 1 О14 19]эйкозапри 0°С добавляли ЭДКИ (2,77г, 2,5экв) Образо13(20), 14(19), 15,17-тетраен-11вавшуюся смесь затем перемешивали в течение илкарбамоил)гексанамида с температурой плавночи ДМФ удаляли с помощью вакуумной отгонки ления 197 - 20ГС, [a] 2 3 D = -85,1°, (3,5мг/1,0л при 65°С К остатку затем добавляли метанол ДМСО) (соединение 2) (14мл), затем эфир (140мл) При 0°С при перемеБ Аналогичным способом, но заменяя более шивании добавляли 0,5Н НСІ (140мл), а после полярный стереоизомер (113)-М-бензилокси-5этого петролейный эфир (140мл) Смесь перемеметил-3-0 О-оксо-1,9шивали при 0°С в течение 15 минут, затем белое "ІД " Q І твердое вещество фильтровали под вакуумом и диазатрицикло[11 6 1 0 ]эйкозапоследовательно промывали водой (100мл), а 13(20), 14(19), 15,17-тетраен-11затем смесью 1 1 простой эфир/петролейный илкарбамоил)гексанамида менее полярным, был эфир (100мл) Путем сушки под вакуумом (Р2О5) в получен менее полярный стереоизомер (11S)-Nтечение 3 часов получали (3R,10S)N-6eH3nnoKCHгидрокси-5-метил-3-(1 О-оксо-1,914 19 5-метил-3-(9-оксо-1,8диазатрицикло[11 6 1 0 ]эйкозадиазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека13(20), 14(19), 15,17-тетраен-1112(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексанамида, температура плавлеилкарбамоил)гексанамид в виде белого твердого ния 212 - 216°С, [a] 2 3 D = -38,5°, (4,7мг/1,0мл вещества (2,7г, 84,9%) СНзОН) В Аналогичным способом, но заменяя В В другом варианте (3R,10S)-N-6eH3nnoKCH(3R,10S)-5-Me™>3-(9-OKCO-1,81 ^ 1Я 5-метил-3-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадекадиазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-1012(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановую кислоту на соответствуилкарбамоил)гексанамид (1,0г, 1,83ммоля) экстрающе замещенное соединение формулы (Ib), полугировали раствором 20% ТГФ в этаноле (500мл) и чали следующие соединения формулы (1с) затем порциями добавляли Pd на активированном (3R,10S)-N-6eH3HnoKCH-2-MeTOKCHKap6oHnnдревесном угле (200мг) Образовавшуюся суспен5метил-3-(9-оксо-1,8зию перемешивали, пропуская через раствор следиазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадекагка барботирующий его газообразный ЬЬ Спустся 12(19),13(18),14,16-тетраен-104 часа реакционную смесь фильтровали под вакуилкарбамоил)гексанамид, МС 605,3 (М + Н)+, умом через слой целита (1,5см) и фильтрат кон(3R,10S)-N-6eH3HnoKCH-6^eHnn-3-(9-OKCo-1,8центрировали и затем экстрагировали метанолом диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека(30мл) и фильтровали через ватную пробку Путем перекристаллизации из смеси мета 43 50707 нол/этилацетат/простой эфир/петролейный эфир получали (ЗР,103)-М-гидрокси-5-метил-3-(9-оксо1,8-диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексанамид (768мг, 92%), МС 455(М -Н) + Г Аналогичным способом, но заменяя (3R,10S)-N-6eH3HnoKCH-5-MeTHn-3-(9-OKCo-1,8-і о -і о диазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексанамид на соответствующее соединение формулы (Ic), получали следующие соединения формулы (Id) (ЗР,103)-М-гидрокси-2-метоксикарбонил-5метил-3-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексанамид, МС 515(М+ Н)+, ^,103)-1\1-гидрокси-6-фенил-3-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексанамид, МС 517(М - Н), (ЗР,103)-М-гидрокси-2-аминокарбонил-5метил-3-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 013>18]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексанамид, МС 483 (МЫ) + ~Н20, (3R,10S)-N-rHflpoKCH-3-(9-OKCO-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексанамид, МС 443 (МН)+, и (3R,9S)-5-MeTHn-3-(8-OKCO-1,7диазатрицикло[9 6 1 О1 17]октадека11(18),12(17),13,15-тетраен-9илкарбамоил)гексанамид Пример 9 Соединения формулы (le) А К раствору, содержащему 4-метил-2ацетилтиометилпентановую кислоту (612мг, Зммоля), (10S)-10-амино-(9-оксо-1,814 1 Я диазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен (427мг, 1,5ммоля) и ГОБТ-Н2О, (230мг, 1,5ммоля) в сухом ДМФ (30мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли ЭДКИ (863мг, 4,5ммоля) в виде одной порции После перемешивания в течение ночи ДМФ удаляли при 30°С в высоком вакууме, получая желтоватое полутвердое вещество Его растворяли в этилацетате (50мл), промывали 1Н HCI (30мл), 5% раствором ЫаНСОз (30мл) и, наконец, соляным раствором (30мл) Органический слой сушили (MgSC^) и упаривали досуха Образовавшееся светло-желтое масло перемешивали в смеси 50% простой эфир/петролейный эфир (40мл), получая 600мг (85%) (10S)-2ацетилтиометил-4-метил-1\1-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10-ил)пентанамида в виде смеси стереоизомеров 1 1 Смесь стереоизомеров разделяли с помощью быстрой колоночной хроматографии (LPS-2), элюировали 20% этилацетатом в петролейном эфире, получая менее полярный стереоизомер с температурой плавления 226°С и более полярный стереоизомер с температурой плавления 220°С Пример 10 44 Соединения формулы (If) А К раствору менее полярного стереоизомера (103)-2-ацетилтиометил-4-метил-1\1-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10-ил)пентанамида (50мг, О.Юбммоля) в 10мл метанола при 0°С в атмосфере аргона добавляли 0,5мл концентрированного ІЧЬЦОН Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°С (ледяную баню удаляли после добавления NH4OH) до комнатной и далее выдерживали при комнатной температуре в течение 1 часа Избыток метанола удаляли при пониженном давлении, получая белый твердый остаток Остаток распределяли между этилацетатом (30мл) и 0,1Н НСІ (15мл) Органический слой промывали соляным раствором (15мл), сушили (MgSO4) и упаривали досуха Твердый остаток перемешивали в смеси 50% простой эфир/петролейный эфир и фильтровали, получая более полярный стереоизомер (10S)-2меркаптометил-4-метил-1\1-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10-ил)пентанамида в виде белого порошка, 41мг (90%), температура плавления 224°С (соединение 3) Пример 11 Соединения формулы (НН) А К 4-метилпентановой кислоте (25г, 0,215ммоля) в водяной бане с температурой 25°С медленно добавляли тионилхлорид (20,4мл, 1,3г) Затем смесь выдерживали при 50°С в атмосфере аргона в течение 3 часов (пока не прекращалось выделение газа) Неочищенную реакционную смесь перегоняли при атмосферном давлении, получая 4-метилпентаноилхлорид (25,Зг, 87,3%) с температурой кипения 143°С Б Аналогичным способом, но заменяя 4метилпентановую кислоту на 5-фенилпентановую кислоту (5г), получали 5-фенилпентаноилхлорид (4,4г) в виде бесцветной жидкости, температура кипения 91 - 93°С Пример 12 Соединения формулы (N) А К суспензии 60% NaH (836мг, 1,5экв) в толуоле (200мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли порциями сультам !_-(+)2,10-камфоры (3,0г, 3,9ммоля) Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа Затем к раствору осторожно по каплям добавляли 4-метилпентаноилхлорид при 0°С После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3 часов реакцию останавливали путем смешения с 10мл воды и добавляли 70мл простого эфира Реакционную смесь сначала промывали 0,5Н НСІ (2х50мл), затем 5% К2СО3 (Зх50мл) и, наконец, соляным раствором (1х50мл) Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха Путем очистки с помощью колоночной хроматографии (смесь 1 6 этилацетат/петролейный эфир в качестве растворителя для элюирования) получали сультам 1\1-4-метилпентаноил-1_-(+)-2,10-камфоры (3,39г, 78%) Б Аналогичным способом, но заменяя 4метилпентаноилхлорид соответствующим хлори 45 46 промывали простым эфиром (50мл) Затем CH2CI2 добавляли к водному слою и при перемешивании с NaCI водный слой экстрагировали CH2CI2 (Зх70мл) и объединенные экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая (2Р)-4-метил-2-третбутоксикарбонилметилпентановую кислоту в виде бесцветного масла (2,95г, выход количественный) Б Аналогичным способом, но заменяя сультам ІЧ-(4-метил-2-третбутоксикарбонилметил)пентаноил-1_-(+)-2,10камфоры соответствующим соединением формулы (Q), получали следующие соединения формулы (Ка) (2Р)-3-фенил-2-третбутоксикарбонил метил пропановую кислоту, МС 265 (М + Н)+, (2Р)-5-фенил-2-третбутоксикарбонил метил пентановую кислоту, МС 293 (М + Н)+, (2Р)-2-трет-бутоксикарбонил метил пентановую кислоту (бесцветное масло, 1,09г) В (2Р)-3-фенил-2-третбутоксикарбонилметилпропановую кислоту (55мг) экстрагировали ледяной уксусной кислотой (20мл) и добавляли РЮг (25мг) в уксусной кислоте Затем химический стакан помещали в сосуд высокого давления Парра, создавали вакуум и заряжали ЬЬ под давлением ЮОфунт/дюйм После перемешивания в течении 3 дней смесь фильтровали под вакуумом через слой целита толщиной 1см Фильтрат затем концентрировали, получая (2R)-3циклогексил-2-третбутоксикарбонилметилпропановую кислоту (56мг) в виде желтого масла, МС 269 (М - Н) Пример 15 Соединения Формулы (R) К раствору D-лейцина (50г, 0,381 моля) в 570мл ЗН НВг (вод) при 0°С добавляли нитрит натрия (42г, 1,6экв ) порциями в течение 1 часа 15 минут Далее реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 0°С и затем экстрагировали простым эфиром (1000мл) После промывки эфирного слоя водой (2х500мл) его сушили над MgSO4 и концентрировали Красный сироп затем выпаривали вместе с хлороформом (Зх200мл) до удаления окраски и затем отсасывали, получая (2Р)-2-бром-4-метилпетановую кислоту в виде бесцветного масла с постоянным весом 71,Зг Пример 16 Соединения формулы (S) В дихлорметане (80мл) конденсировали изобутан до двойного объема (при -50°С СНСІз/сухой лед) К этому раствору добавляли (2R)-2-6poM-4метилпетановую кислоту (28г, 143,6ммоля) и, поддерживая температуру на уровне между -40° и 50°С, по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (1мл) Реакционной смеси далее давали нагреться до комнатной температуры в течение 20 часов Затем раствор концентрировали перед добавлением дополнительного количества метиленхлорида (300мл), после чего последовательно промывали насыщенным МаНСОз (2x100мл), а затем водой (2x100мл) После сушки над Na2SO4 органический слой отфильтровывали и концентрировали, получая желтое масло Мате 50707 дом, получали следующие соединения формулы (N) сультам 1\1-3-фенилпропаноил-1_-(+)-2,10камфоры, МС 347 (М+), сультам 1\1-5-фенилпентаноил-1_-(+)-2,10камфоры, МС 375 М+, сультам 1\1-пентаноил-1_-(+)-2,10-камфоры, МС 300 (М + Н)+ Пример 13 Соединения формулы (Q) А К раствору сультама N-4-метилпентаноил1_-(+)-2,10-камфоры (3,39г, 10,8ммоля) в 75мл сухого ТГФ при -78°С в атмосфере аргона добавляли по каплям в течение примерно 5 минут Маг\І(тетраметилсилан)2 (1,0М в ТГФ, 11,34мл, 1,05экв) После перемешивания при -78°С в течение 1 часа к смеси добавляли гексаметилфосфорамид (5мл), далее трет-бутил б ром ацетат (5,2мл, Зэкв), а затем в виде одной порции добавляли 400мг йодида тетра-н-бутиламмония Полученный раствор выдерживали при -78°С в атмосфере аргона в течение ночи На следующее утро реакцию останавливали путем смешения с водой (100мл) и затем экстрагировали простым эфиром (ЗхЮОмл) Объединенные эфирные слои промывали соляным раствором, затем сушили над ЫагЗСч, фильтровали и концентрировали Путем очистки с помощью колоночной хроматографии (при соотношении этилацетат/петролейный эфир от 5 95 до 10 90 в качестве растворителя для элюирования) получали сультам ІЧ-(4-метил-2-третбутоксикарбонилметил)пентаноил-1_-(+)-2,10камфоры (4г, 86,5%) Б Аналогичным способом, но заменяя сультам 1\1-4-метилпентаноил-1_-(+)-2,10-камфоры соответствующим соединением формулы (N), получали следующие соединения формулы (Q) сультам |\|-(3-фенил-2-третбутоксикарбонилметил)пропаноил-1_-(+)-2,10камфоры, МС 461 М+, сультам |\|-(5-фенил-2-третбутоксикарбонилметил)пентаноил-1_-(+)-2,10камфоры, МС 490 (М + Н)+, сультам |\|-(2-третбутоксикарбонилметил)пентаноил-1_-(+)-2,10камфоры, МС 414 (М + Н)+ Пример 14 Соединения формулы (Ка) А К перемешиваемому раствору сультама N(4-метил-2-третбутоксикарбонилметил)пентаноил-1_-(+)-2,10камфоры (5,45г, 12,7ммоля) в 50% водном ТГФ (150мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли кристаллы LiOH Н2О (2,14г, 4экв), затем 30% Н2О2 (11,5мл) Затем ледяную баню удаляли и образовавшуюся эмульсию перемешивали в течение 3 часов до тех пор, пока она не стала прозрачной Большую часть ТГФ удаляли при пониженном давлении при 35°С Затем добавляли CH2CI2 (150мл) и добавлением при перемешивании 4Н HCI доводили до рН = 2 После добавления NaCI водный слой снова экстрагировали CH2CI2 (3x150мл) CH2CI2 удаляли при пониженном давлении при 35°С и затем остаток экстрагировали этилацетатом (150мл) Этот раствор затем экстрагировали 5% К2СО3 (Зх50мл) и объединенные экстракты 47 50707 риал перегоняли, получая 23г трет-бутилового эфира (2Р)-2-бром-4-метилпетановой кислоты в виде прозрачного бесцветного масла Пример 17 Соединения формулы (U) К бензилметилмалонату (2,13мл, 1экв) и третбутоксиду калия (1,36г, 1 экв) в сухом ДМФ (100мл) при 0°С добавляли по каплям в течение 1 часа трет-бутиловый эфир (2R)-2-6poM-4метилпетановой кислоты (2,89г, 11,5ммоля) в 50мл ДМФ Полученный раствор затем перемешивали при 0°С в течение 3 дней Затем реакционную смесь распределяли между простым эфиром (150мл) и насыщенным хлоридом аммония (80мл) Образовавшуюся смесь фильтровали под вакуумом через целит и отделяли две фазы Затем водный слой дополнительно экстрагировали простым эфиром (3x100мл) и объединенные эфирные экстракты промывали водой (6x100мл) После сушки над MgSO4 органический слой фильтровали и упаривали досуха Путем очистки с помощью быстрой колоночной хроматографии (с элюированием смесью 4 96 этилацетат/петролейный эфир) получали трет-бутиловый эфир (2R)-2[(1метоксикарбонил-1-бензилоксикарбонил)метил]-4метилпентановой кислоты (2,55г) в виде прозрачного бесцветного масла, МС 322 (М-ацетон)+ Пример 18 Соединения формулы (Kb) Трет-бутиловый эфир (2R)-2[(1 метоксикарбонил-1-бензилоксикарбонил)метил]-4метилпентановой кислоты экстрагировали 5мл 80% ТФК (вод) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1,5 часа, контролируя с помощью тонкослойной хроматографии Реакция была завершена только на 30%, поэтому добавляли дополнительное количество ТФК (10мл) Через 0,5 часа реакция была завершена ТФК удаляли в высоком вакууме при 45°С и остаток экстрагировали этилацетатом и промывали водой (5х30мл) После сушки над ЫагЭСч слой этилацетата фильтровали, концентрировали и отсасывали, получая (2Р)-2[(1-метоксикарбонил-1бензилоксикарбо-нил)метил]-4-метилпентановую кислоту в виде твердого вещества (1,68г), МС 322 (М+) Пример 19 Соединения формулы (W) Кристаллическую фосфиновую кислоту (8,4г, 0,13моля) перемешивали в чистом триэтил-ортоформиате (22мл, 0,20ммоля) в течение 90 минут при комнатной температуре Затем эту смесь вводили через канюлю в перемешиваемый раствор, содержащий этил и зобутил акрилат (8г, О.ОЗбмоля) и тетраметилгуанидин (4,5мл, О.ОЗбмоля), который был охлажден до 0°С в течение 10 минут Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов Смесь разбавляли 200мл диэтилового эфира и раствор промывали 1Н НСІ (100мл), водой (4x100мл) и соляным раствором (100мл) и сушили над сульфатом магния Путем выпаривания при пониженном давлении получали 8,15г этилового эфира 2-(этокси)фосфиноилметил-4-метилпентановой кислоты в виде масла бледно-желтого цвета, МС 349 (М Н2О)+ 48 Пример 20 Соединения Формулы (X) Неочищенный этиловый эфир 2-(этокси)фосфиноилметил-4-метилпентановой кислоты (26г) растворяли в 600мл ТГФ/СН2СІ2 (50/50) и охлаждали до 0°С Затем к раствору добавляли диизопропилэтиламин (32мл) и 90,8мл бис(триметилсилил)ацетамида и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 20 минут перед добавлением пара-формальдегида (5,5г) Раствор доводили до комнатной температуры и после нагрева до 37°С выдерживали при этой температуре в течение 18 часов Растворитель удаляли выпариванием и образовавшееся масло растворяли в 200мл этилацетата Раствор промывали 50мл 1Н НСІ (2 раза), 50мл соляного раствора (2 раза), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали, получая 19,3г этилового эфира 2-(этокси)(гидроксиметил)фосфиноилметил-4метилпентановой кислоты в виде желтоватого масла, МС 281 (МН+) Пример 21 Соединения Формулы (Y) А Этиловый эфир 2-(зтокси)-(гидроксиметил) фосфиноилметил-4-метилпентановой кислоты (5г) растворяли в 20мл CH2CI2 и охлаждали до -20°С (с дублированием) Метансульфонилхлорид (1,5мл) и триэтиламин (3,0мл) добавляли по каплям к раствору После 15 минут баню удаляли и реакционную смесь оставляли при комнатной температуре в течение 3,5 часов Затем каждый раствор промывали 10мл холодной 2% HCI, 10мл ЫаНСОз (насыщенного), 10мл соляного раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали, получая 12,8г (объединенный выход) этилового эфира 2(этокси)(метансульфонилоксиметил)фосфиноилметил-4метилпентановой кислоты Б Аналогичным способом, но заменяя Метансульфонилхлорид на паратолуолсульфонилхлорид, получали этиловый эфир 2-(этокси)-(паратолуолсульфонилоксиметил)фосфиноилметил-4метилпентановой кислоты Пример 22 Соединения формулы (АА) Гидрид натрия (1,52г, (60%)) и 6г 2хинолинтиола смешивали вместе при 0°С в 50мл ДМФ После прекращения начального выделения ЬІ2 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5ч Затем смесь охлаждали до 0°С и через канюлю добавляли этиловый эфир 2(этокси)(метансульфонилоксиметил)фосфиноилметил-4метилпентановой кислоты (12,8г) в 10мл ДМФ и образовавшуюся смесь затем перемешивали в течение 18 часов, медленно нагревая до комнатной температуры ДМФ удаляли с помощью выпаривания, остаток растворяли в 50мл этилацетата и промывали 50мл ЬЬО (2 раза), соляным раствором (50мл), сушили над MgSC^ и выпаривали до желтого полутвердого продукта Путем очистки с помощью быстрой хроматографии с использованием смеси 10% - 80% этил ацетат/гексан для элюирования получали Юг этилового эфира 2(этокси)-(хинолин-2 49 илтиометил)фосфиноилметил-4-метилпентановой кислоты (Rf = 0,35 в 80% этил ацетате/гексане), МС 424 (МН+) Б Аналогичным способом, но заменяя 2хинолинтиол на 1-нафталинтиол, 2-нафталинтиол или тиофенол, получают следующие соединения формулы (АА) этиловый эфир 2-(этокси)-(нафт-1илтиометил)фосфиноилметил-4-метилпентановой кислоты, этиловый эфир 2-(этокси)-(нафт-2илтиометил)фосфиноилметил-4-метилпентановой кислоты, и этиловый эфир 2-(этокси)(фенилтиометил)фосфиноилметил-4метилпентановой кислоты Пример 23 Соединения формулы (ВВ) А Этиловый эфир 2-(этокси)-(хинолин-2илтиометил)фосфиноилметил-4-метилпентановой кислоты (4,5г) растворяли в 100мл ТГФ и добавляли 12,5мл 2Н NaOH вместе с достаточным количеством метанола для получения гомогенного раствора Через 18 часов ТГФ удаляли выпариванием, остаток растворяли в 50мл НгО и промывали 50мл этилацетата Водную фазу затем подкисляли до рН 4 и продукт экстрагировали 50мл этилацетата (2 раза) Этилацетатную фазу промывали 20мл соляного раствора, сушили над MgSO4 и выпаривали, получая 3,8г 2-(гидрокси)(хинолин-2-илтиометил)фосфиноил-метил-4метилпентановой кислоты в виде желтого масла, МС 368 (МН+) Б Аналогичным способом получали следующие соединения формулы (ВВ) 2-(гидрокси)-(нафт-1 илтиометил)фосфиноилметил-4-метилпентановую кислоту, 2-(гидрокси)-(нафт-2илтиометил)фосфиноилметил-4-метилпентановую кислоту, и 2-(гидрокси)(фенилтиометил)фосфиноилметил-4метилпентановую кислоту Пример 24 Пептизация соединения формулы (ВВ) 2-(гидрокси)-(хинолин-2илтиометил)фосфиноилметил-4-метилпентановую кислоту (5,3г) растворяли в 50мл теплого этанола (абсолютного) и добавляли 4,2г (-)-цинхонидина По истечении 30 минут выдержки при комнатной температуре начинала осаждаться соль Колбу покрывали фольгой и оставляли стоять в течение 2 дней Затем соль удаляли фильтрацией под вакуумом и фильтрат упаривали до состояния желтой пены Соль и фильтрат соответственно растворяли в 100мл этилацетата и промывали последовательно 1% HCI для удаления цинхонидина, сохраняя рН выше 4 Оба раствора сушили по отдельности над MgSC^ и выпаривали, получая 2,4г отдельного стереоизомера [а]24р = +10,68° (9,73мг в метаноле (2мл)) и 2,5г другого отдельного стереоизомера [а]24р = -8,70° (9,88мг в метаноле (2мл)) Пример 25 Соединение формулы (Ig) 50707 50 Отдельный стереоизомер 2-(гидрокси)(хинолин-2-илтиометил)фосфиноилметил-4метилпентановой кислоты (300мг, 0,81ммоля) и 1,1'-карбонилдиимидазол (174мг, 1,0ммоль) перемешивали при 0°С в 6мл ТГФ в течение 1,5ч К раствору добавляли (10S)-10-амино-9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен (270мг, 0,95ммоля) и образовавшейся смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 18 часов ТГФ удаляли с помощью выпаривания и остаток растворяли в 60мл этилацетата Этилацетатный раствор промывали 10мл Ь^О, 10мл соляного раствора, сушили над MgSO4 и выпаривали, получая (103)-[4метил-2-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 0 318 ]нонадека12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10илкарбамоил)пентил]-(хинолин-2илтиометил)фосфиновую кислоту в виде желтого масла Очистку проводили с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой, используя в качестве растворителей для элюирования градиент ацетонитрила и 50мл буфера ІЧЬЦОАс Более полярный стереоизомер (30мг) выделяли при 41% ацетонитрила, а менее полярный стереоизомер (10мг) - при 43% ацетонитрила Фракции лиофилизировали до получения беловатого порошка, МС 635 (МН+) (соединение 4) Пример 26 Соединение Формулы (In) (3R,10S)-5-Me™>3-(9-OKCO-1,8диазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексановую кислоту (200мг, 0,45ммоля) растворяли в 10мл ледяной уксусной кислоты и гидрировали при давлении водорода ЮОфунт/дюйм в присутствии Pt20 (60мг) в реакторе Парра при комнатной температуре в течение 15 часов Газообразным аргоном барботировали реакционную смесь в течение 15 минут, катализатор (Pt20) отфильтровывали (через воронку с целитом) Прозрачный фильтрат упаривали досуха и далее дважды проводили совместное выпаривание с толуолом, получая количественный выход (ЗР,103)-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10 6 1 01318]нонадекан-10илкарбамоил)гексановой кислоты в виде белого твердого вещества, МС 448 (М - Н) Пример 27 Соединение формулы (її) К (3R, 103)-5-метил-3-(9-оксо-1,8диазатрицикло [10 6 1 О1318]нонадеканилкарбамоил)гексановой кислоте и О-бензилгидроксиламину (5экв, 2,25ммоля, 277мг) в 10мл сухого ДМФ при комнатной температуре добавляли 1гидроксибензтриазол НгО (2экв , 0,9ммоля, 122мг) и ЭДКИ (5экв , 2,25ммоля, 431мг) Образовавшуюся прозрачную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи Растворитель удаляли в высоком вакууме при комнатной температуре и остаток распределяли между этилацетатом (15мл) и 1Н HCI (15мл) Этилацетатный слой затем экстрагировали 1Н HCI (15мл) Объединенные водные экстракты подщелачивали 52 51 50707 с помощью 4Н NaOH до рН 10 и насыщали NaCI и творяли в 10мл МеОН и при 0°С добавляли при экстрагировали CH2CI2 (3x15мл) Объединенный перемешивании 50мл простого эфира Образоваэкстракт CH2CI2 сушили (MgSO4), фильтровали и вшийся желтый твердый продукт отфильтровывавыпаривали досуха, получая полутвердый проли Фильтрат упаривали досуха, получая 1,12г дукт Этот полутвердый продукт перемешивали в очищенного с помощью высокоэффективной жидпростом эфире (10мл) при 0°С в течение 30 минут костной хроматографии продукта 11-Ы'-(трети фильтровали, получая 85мг (34%) (3R,10S)-Nбутоксикарбонил)амино-10-оксо-1,6,9-триаза-614 19 гидрокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8метил-трицикло[11 6 1 О ]эйкозадиазатрицик3(4),13(20),14(19),15,17-пентаена в виде светло+ 1318 желтого порошка, МС 413 (М + Н) ло[10 6 1 О ]нонадеканилкарбамоил)гексанамид + а в виде белого порошка, МС 555 (М + Н) Пример 31 Пример 28 Соединение формулы (FF) Соединение формулы (Ij) 11-г\Г-(трет-бутоксикарбонил)амино-10-оксо14 19 1,6,9-триаза-6-метил-трицикло[11 6 1 О ]эйкоза(ЗР,103)-М-бензилокси-5-метил-3-(9-оксо-1,83(4),13(20),14(19),15,17-пентаен (414мг, 1ммоль) диазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадекан-10перемешивали в 40% ТФК в CH2CI2 (10мл) при илкарбамоил)гексанамид (75мг, 0,135ммоля) гидкомнатной температуре в течение 1 часа Избыток рировали при давлении водорода 1 атмосфера в ТФК и растворителя удаляли при пониженном абсолютном этаноле (5мл) в присутствии 10% давлении Остаток растворяли в метиленхлориде Pd/C (35мг) в течение 2 часов Газообразным ар(30мл) и промывали 5% раствором К2СО3 (2x15мл) гоном барботировали реакционную смесь в течеи соляным раствором (15мл) Органический слой ние 10 минут и реакционную смесь фильтровали сушили (MgSO4) и выпаривали для получения через воронку с целитом Далее катализатор на 240мг (76%) в виде светло-желтой пены 11-аминоцелите промывали 5мл этанола Объединенный 10-оксо-1,6,9-триаза-6фильтрат упаривали досуха до образования твер-і о -і о дого остатка Твердый остаток перемешивали в 10мл 5% МеОН в простом эфире при 0°С в течение 30 минут и после фильтрации получали 57мг (91%) (ЗР,103)-М-гидрокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадекан-10илкарбамоил)гексанамида в виде беловатого порошка, МС 465 (М + Н)+ Пример 29 Соединение формулы (DD) К N-трет-бутоксикарбонилтриптофану (Зммоля, 914мг) и N-метилэтандиамину (З.бммоля, 0,27г, 0,32мл) в сухом ДМФ (15мл) добавляли 1 -гидроксибензтриазол Ь^О (Зммоля, 459мг) и ЭДКИ (4,5ммоля, 863мг) Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона и избыток растворителя (ДМФ) удаляли в высоком вакууме при 35°С Остаток растворяли в этилацетате (40мл) и аддукт экстрагировали 1Н HCI (Зх25мл) Объединенный водный экстракт подщелачивали твердым К2СО3 и экстрагировали этилацетатом (Зх25мл) Объединенный органический экстракт промывали соляным раствором (30мл) и сушили (MgSO4) Путем выпаривания досуха получали 920мг (85%) очищенного с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, продукта N'-третбутоксикарбонилтриптофан-N((метил)аминоэтил)амида в виде белой пены Пример 30 Соединение формулы (ЕЕ) К интенсивно перемешиваемому раствору N'трет-бутоксикарбонилтриптофан-N((метил)аминоэтил)амида (2г, 5,55ммоля) и транс1,4-дихлорбут-2-єна (8,32ммоля, 1,04г, 0,88мл) в метиленхлориде (75мл) и 40% КОН (50мл) добавляли О.Зэкв хлорида бензилтриэтиламмония (1,66ммоля, 378мг) После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи желтоватый органический слой отделяли и водный слой затем экстрагировали 30мл СН2СІ2 Объединенный метиленхлоридный экстракт промывали соляным раствором и сушили (MgSO4) Остаток рас "ІД " Q І метилтрицикло[11 6 1 0 ]эйкоза3(4),13(20),14(19),15,17-пентаена, МС 313 (М + Н)+ Пример 32 Соединения формулы (Ik) 11 -амино-10-оксо-1,6,9-триаза-6"ІД " Q І метилтрицикло[11 6 1 0 ]эйкоза3(4),13(20),14(19),15,17-пентаен (161мг, 0,7ммоля) и (2Р)-4-метил-2-третбутоксикарбонилметилпентановую кислоту (220мг, 0,7ммоля) перемешивали в сухом ДМФ (15мл) в присутствии ГОБТ (0,7ммоля), ЭДКИ (1,4ммоля, 268мг) и N-метилморфолина (1,4ммоля, 0,15мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение ночи Избыток ДМФ удаляли при пониженном давлении Остаток растворяли в метиленхлориде (30мл) и промывали водой (30мл) Водную фракцию экстрагировали СН2СІ2 (30мл) Объединенный метиленовый экстракт сушили (MgSO4) и выпаривали до получения светлокоричневого масла Светло-коричневое масло очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (Cisколонка, градиент CH3CN-50MM NH4OH2) Целевые фракции лиофилизировали для получения 148мг (40%) трет-бутилового эфира (3R,11S)-5метил-3-0 О-оксо-1,6,9-триаза-6ТД 1 Q метилтрицикло[11 6 1 0 ]эйкоза3(4),13(20),14(19),15,17-пентаен-11илкарбамоил)гексановой кислоты в виде светложелтого порошка, МС 525,2 (М + Н)+ Пример 33 Соединения формулы (II) Трет-бутиловый эфир (3R,11S)-5-MeTnn-3-(10оксо-1,6,9-триаза-6-метил1Д 1 Q трицикло[11 6 1 0 ]эйкоза3(4),13(20),14(19),15,17-пентаен-11илкарбамоил)гексановой кислоты (0,228ммоля, 120мг) перемешивали в 20% ТФК в CH2CI2 (5мл) при комнатной температуре в течение 1 часа Избыток растворителя удаляли при пониженном давлении (ротационный испаритель при 30°С) для 53 50707 получения неочищенной кислоты, (3R,11S)-5метил-3-0 О-оксо-1,6,9-триаза-6-метилтрицикло[11 6 1 0 ]эйкоза3(4), 13(20), 14(19), 15,17-пентаен-11илкарбамоил)гексановой кислоты в виде светлокоричневого масла Путем очистки с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой при элюировании буфером CH3CN-NH4OAC в градиентных условиях получали 90мг (75%) кислоты в виде светло-желтого порошка, МС 469,1 (М + Н)+ Пример 34 Соединение формулы (Im) (3R,113)-5-метил-3-(1 О-оксо-1,6,9-триаза-614 19 i i i метилтрицикло[11 6 1 0 ]эйкоза3(4),13(20),14(19),15,17-пентаен-11илкарбамоил)гексановую кислоту и Обензилгидроксиламин (5экв, 2,5ммоля, 308мг) перемешивали в сухом ДМФ (30мл) в присутствии ГОБТ (2экв, 1ммоль, 135мг), ЭДКИ (5экв, 2,5ммоля, 479мг) и N-метилморфолина (Юэкв, 5ммолей, 0,55мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 15 часов Растворитель удаляли в высоком вакууме при комнатной температуре Остаток растворяли в дистиллированной воде (35мл) и экстрагировали 10% этилацетатом в петролейном эфире для удаления менее полярных примесей Целевой продукт затем экстрагировали из водного слоя с помощью CH2CI2 (2х35мл) Органический экстракт промывали соляным раствором (25мл), сушили (MgSO4) и выпаривали, получая желтое масло (330мг) Неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (буфер CH3CN-NH4OAC, градиент) и лиофилизировали, получая 175мг (61%) (3R,11S)-N-6eH3nnoKCH-5метил-3-0 О-оксо-1,6,9-триаза-6-метил14 14 трицикло[11 6 1 0 ]эйкоза3(4),13(20),14(19),15,17-пентаен-11илкарбамоил)гексанамида в виде беловатого порошка, МС 572 (М - Н) Пример 35 Соединение формулы (In) Смесь (3R,11S)-N-6eH3HnoKCH-5-Me™i-3-(10оксо-1,6,9-триаза-614 1Ч метилтрицикло[11 6 1 0 ]эйкоза3(4),13(20),14(19),15,17-пентаен-11илкарбамоил)гексанамида (40мг, 0,07ммоля) и 10% Pd/C (10мг) перемешивали в растворе 3% НСООН в этаноле (5мл) при комнатной температуре в течение 1 часа Смесь фильтровали через воронку с целитом и концентрировали в вакууме К твердому остатку в 1мл 50% АсОН/МеОН при перемешивании добавляли в виде одной порции 5мл простого эфира Беловатый порошок затем собирали с помощью фильтрации, получая 26мг (68%) (3R,11S)-N-rHflpoKCH-5-Me™>3-(10-OKCo1,6,9-триаза-6-метилтрицикло[11 6 1 О14 19]эйкоза3(4),13(20),14(19),15,17-пентаен-11илкарбамоил)гексанамида, МС 488,5 (МН+) Пример 36 Соединения формулы (JJ) А К раствору натриевой соли (±)-2гидроксибутановой кислоты (2,54г, 20,1ммоля) в сухом ДМФ (30мл) добавляли бензилбромид 54 (2,9мл, 1,2экв) и безводный KI (330мг, 0,1экв) Суспензию выдерживали при 100°С в течение 24 часов и ДМФ отгоняли при пониженном давлении Остаток экстрагировали простым эфиром, промывали водой и насыщенным ЫагЗгОз сушили (MgSO4) и концентрировали Путем перегонки оставшегося масла получали 3,7г (95%) бензил-(±)2-гидроксибутаноата в виде бесцветного масла, температура кипения 95°С (0,45торр) Б В другом варианте к холодной (0°С) суспензии NaH (3,8г 60%-ной (по весу) дисперсии в минеральном масле, 95,0ммолей) в ТГФ (50мл) добавляли по каплям через канюлю раствор гликолевой кислоты (72 г, 95ммолей) в ТГФ (50мл) Образовавшийся раствор нагревали до 25°С и концентрировали в вакууме Образовавшуюся соль суспендировали в ДМФ (100мл) и обрабатывали KI (1,57г, 0,1экв) и бензилбромидом (12,3мл, 1,1экв) Смесь выдерживали при 100°С в течение 23 часов в атмосфере аргона и выпаривали ДМФ Остаток растворяли в простом эфире и промывали водой, насыщенным ЫагЗгОз и соляным раствором и сушили над MgSO4 Путем перегонки получали бензилгликолят (8,5г, 54%) в виде бесцветного масла, температура кипения 85 87°С (0,5торр) Пример 37 Соединения формулы (LL) А К холодному (0°С) раствору бензил-(±)-2гидроксибутаноата (1,75г, 9,01 ммоля) в CH2CI2 (50мл) добавляли 2,6-лутидин (1,2мл, 1,1 экв), после чего по каплям добавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (1,7мл, 1,1экв) Через 10 мин по каплям при 0°С добавляли раствор трет-бутилового эфира L-лейцина (1,7г, 1экв) и диизопропилэтиламина (1,7мл, 1,1экв) в CH2CI2 (30мл) Раствор выдерживали при 25°С в течение 36 часов, разбавляли CH2CI2 и промывали насыщенным ЫаНСОз (50мл) После сушки (Na2SO4) и концентрации в вакууме оставшееся масло подвергали быстрой хроматографии (кремнезем, 5% этилацетат/гексаны) для разделения диастереомеров Менее полярный диастереомер третбутиловый эфир (1 R)-N-(2бензилоксикарбонил)пропил-І_-лейцина (Rf 0,22, 5% этилацетат/гексаны) и более полярный диастереомер трет-бутиловый эфир (1S)-N-(2бензилоксикарбонил)пропил-І_-лейцина (Rf 0,13), в дальнейшем очищали по отдельности с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (5% этилацетат/гексаны) для получения 1,1 г более полярного диастериомера и 0,78г менее полярного диастереомера, МС(БТЯ) 364 (МН+) Б Аналогичным способом из бензилгликолята (379мг, 2,7ммоля), трет-бутилового эфира Lлейцина (435мг, 2,7ммоля), 2,6 лутидина (0,35мл, 2,8ммоля), диизопропилэтиламина (0,53мл, 0,28ммоля) и ангидрида трифторметансульфокислоты (0,51мл, 2,8ммоля) получали 383мг (50%) трет-бутилового эфира Nбензилоксикарбонилметил-І_-лейцина в виде бесцветного масла, МС(БТЯ) 336(МН+) Пример 38 Соединения формулы (lo) А К раствору трет-бутилового эфира (1S)-N(2-бензилоксикарбонил)пропил-І_-лейцина (143мг, 55 50707 56 0,393ммоля) в CH2CI2 (Змл) при 0°С добавляли (2RS,10S)-2-[фocфoнилмeтилaминoJ-4-мeтил131 ТФК (0,5мл) Раствор перемешивали при 25°С в г\|-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10 6 1 О ]нонадекатечение 4 часов и затем концентрировали в ваку12(19),13(18),14,16-тетраен-10-ил)пентамид уме для получения соли (1S)-N-(2Б Аналогичным способом из (2R,1'R,10S)-2бензилоксикарбонил)пропил-І_-лейцина (соедине[|\Г-(1-бензилоксикарбонил)пропиламино]-4-метил1318 ние формулы (ММ)), которую затем растворяли в г\|-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10 6 1 О ]нонадекаДМФ (Змл) с (103)-10-амино-9-оксо-1,812(19),13(18),14,16-тетраен-10-ил)пентанамида 1318 диазатрицикло[10 6 1 О ]нонадекаполучали (2R, 1 'S, 10S)-2-[N'-(1 12(19),13(18),14,16-тетраеном (124мг, 1,1экв) и карбокси)пропиламино]-4-метил-1\1-(9-оксо-1,81318 ГОБТ (80мг, 1,5экв) После охлаждения до 0°С диазатрицикло[10 6 1 О ]нонадекадобавляли N-метилморфолин (60мл, 1,5экв) и 12(19),13(18),14,16-тетраен-10-ил)пентанамид ЭДКИ (113мг, 1,5экв) После выдержки при 25°С в (16мг), МС(БТЯ) 483 ( М - Н ) течение 18 часов реакционную смесь разбавляли В В соответствии с описанной выше процеду10мл этилацетата, промывали насыщенным рой получения соединения формулы (lo) из третЫаНСОз (3x10мл) и водой (2x10мл), сушили бутилового эфира N(Na2SO4) и концентрировали Остаток хроматог[(бензилоксикарбонил)метил]-І_-лейцина (156мг, рафировали с помощью быстрой хроматографии 0,465ммоля), ГОБТ (94мг, 1,5экв), ЭДКИ (134мг, (кремнезем, 1% MeOH/CH2CI2) и собирали фрак1,5экв), N-метилморфолина (77мкл) и (10S)-10ции с Rf 0,5 (5% MeOH/CH2CI2) Путем высокоэфамино-9-оксо-1,8фективной жидкостной хроматографии с обрадиазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадекащенной фазой получали (2R,1'S,10S)-2-[N-(112(19),13(18),14,16-тетраена (133мг, 1экв) после бензилоксикарбонил)пропиламино1-4-метил-1\1-(9быстрой хроматографии (3% MeOH/CH2CI2) полу131 оксо-1,8-диазатрицикло[10 6 1 О ]нонадекачали неочищенный бензиловый эфир Неочищен12(19),13(18),14,16-тетраен-10-ил)пентанамид ный бензиловый эфир растворяли в ТГФ/МеОН + (46мг), МС(БТЯ) 575 (МН ) (1 1, 6мл) и гидролизовали с помощью 1М гидроксида бария (0,9мл) в течение ночи Через раствор Б Аналогичным способом, но заменяя третпропускали двуокись углерода и образовавшийся бутиловый эфир (1 R)-N-(2осадок отфильтровывали Фильтрат концентриробензилоксикарбонил)пропил-І_-лейцина (270мг) на вали и водный остаток доводили до рН 5,5 с потрет-бутиловый эфир (1S)-N-(2мощью 1М HCI Путем высокоэффективной жидбензилоксикарбонил)пропил-І_-лейцина, получали костной хроматографии с обращенной фазой получали (2R,10S)-N'-(Kap6oKCHMeTnn)aMHHO-4бензилоксикарбонил)пропиламино1-4-метил-1\1-(9метил-г\1-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10 6 1 О 1318 ]нооксо-1,8-диазатрицикло[10 6 1 О 131 ]нонадеканадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-1012(19),13(18),14,16-тетраен-10-ил)пентанамид ил)пентанамид (17мг) в виде белого твердого про(175мг), МС(БТЯ) 575 (МН+) дукта, МС(БТЯ) 457 (МН+) Пример 39 Соединения формулы (Ip) А К раствору (2R,1'S,10S)-2-[N-(1бензилоксикарбонил)пропиламино1-4-метил-1\1-(9оксо-1,8-диазатрицикло[10 6 1 О 131 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10-ил)пентанамида (46мг) в ТГФ/МеОН (1 1, 2мл) добавляли в атмосфере аргона 1М гидроксид бария (0,3мл) После выдержки при 25°С в течение 24 часов через раствор пропускали СО2 и образовавшийся осадок карбоната бария отфильтровывали Растворитель удаляли при пониженном давлении и водный остаток доводили до рН 5,5 с помощью 1М HCI После удаления воды с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой получали (2R,1'S,10S)-2-[N'-(1карбокси)пропиламино]-4-метил-1\1-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10-ил)пентанамид в виде белого твердого продукта, МС(БТЯ) 483 (М Н) (соединение 5) Аналогичным способом получали (2RS,10S)-2-[Kap6oKCHMeTnnaMHHo]-2циклогексил-1\1-(9-оксо-1 8диазатрицикло[10 6 1 О1 18]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10-ил)ацетамид, МС 497 (М + Н)+, (2RS,10S)-2-[Kap6oKCHMeTHnaMHHo]-3-MeTnn-N(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10-ил)пентамид, МС 471 (М + Н)+, Пример 40 Соединения формулы (6) 4-метил-2-метиленпентановая кислота А К чистому этилизобутилмалонату (25г, 0,13моля) при 0°С медленно добавляли охлажденный на льду диэтиламин (15,1мл, 0,15моля) После перемешивания в течение 15 минут добавляли по каплям формалин (11,1мл, 37% водный формальдегид) Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 дней Затем реакционную смесь обрабатывали раствором, содержащим 20г К2СОз в 40мл воды, и экстрагировали простым эфиром (2x100мл) Эфирные экстракты объединяли, промывали соляным раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении при 20°С Неочищенный продукт, этил-4-метил-2метиленпентаноат, содержащий некоторое количество эфира, растворяли в абсолютном этаноле (250мл) и обрабатывали ацетонитрилом (250мл), 1М LiOH (9,7г в 250мл воды, 0,23моля) После перемешивания в течение ночи органические растворители выпаривали при пониженном давлении и водный остаток экстрагировали этилацетатом (2x150мл) Объединенные экстракты промывали соляным раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении для получения 10,5г 4-метил-2-метиленпентановой кислоты в виде бесцветного масла Б Аналогичным способом получали следующие соединения формулы (Gd) 57 50707 4-фенил-2-метиленбутановую кислоту, З-циклогексил-2-метиленпропановую кислоту, 5-фенил-2-метиленпентановую кислоту, 2-метиленпентановую кислоту, и 3,3-диметил-2-метил енбутановую кислоту Пример 41 Соединения формулы (Id) (Обращенные гидроксаматы) А Раствор 4-метил-2-метиленпентановой кислоты (3,5г) и О-бензилгидроксиламина выдерживали при 120°С в течение 8 часов Реакционную смесь затем разделяли между 50мл 1,0Н NaOH и 50мл диэтилового эфира Водную фракцию отделяли, подкисляли до рН 3 с помощью 10% HCI и промывали 50мл простого эфира Путем ионнообменной хроматографии (Dowex-50W) при элюировании смесью 20% пиридин/вода получали 2(бензилоксиаминометил)-4-метилпентановую кислоту 300МГц 1Н-ЯМР в CDCI3 5 0,9 - 1,0 (dd, 6H, СНз), 1,25 - 1,35 (т, 1Н, СН), 1,6 - 1,75 (т, 2Н, СН2), 2,8 - 2,9 (т, 1Н, Са-Н), 3,0 - 3,2 (ABq, 2H, CH2N), 4,7 - 4,75 (ABq, 2Н, СН2О), 7,3 - 7,4 ( т , 5Н, Рп) Б Формулирование 2(бензилоксиаминометил)-4-метилпентановой кислоты проводили в дихлорметане смесью муравьиная кислота/уксусный ангидрид для получения Nформил-2-(бензилоксиаминометил)-4метилпентановой кислоты Сочетание с соединением формулы (J) к ІЧ-формил-2(бензилоксиаминометил)-4-метилпентановой кислоте (175мг) и соединению формулы (J) (230мг) в смеси 5% пиридин/дихлорметан (30мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (ДМАП) (200мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ЭДКИ) при комнатной температуре Реакционную смесь перемешивали в течение 8 часов и затем концентрировали и разделяли между 30мл этилацетата и 30мл 20% HCI Органическую фракцию промывали водой (20мл), 5% ЫаНСОз (20мл) и соляным раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали Путем очистки на силикагеле с элюированием смесью 50% этилацетат/гексан получали продукт в виде смеси двух изомеров Путем гидрогенолиза в метаноле над 10% Pd/C получали (2R,10S)-2-[N^opMnn,Nгидроксиаминометил]-4-метил-(9-оксо-1 8диазатрицикло [10 6 1 О 131 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10-ил)пентамид в виде смеси двух изомеров, МС 455 (М - Н)+, (соединение 6) Аналогичным способом получали (2РЗ,103)-2-[изопропоксикарбонилметил]-4метил-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10-ил)пентамид, МС 455 (М + Н)+ (2РЗ,103)-2-[морфолинкарбетоксиметил]-4метил-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10-ил)пентамид, МС 455 (М + Н)+ Пример 42 Данный пример иллюстрирует получение характерных фармацевтических композиций для 58 орального введения, содержащих соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, например, (ЗР,103)-2-гидрокси-5-метил3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексанамид А Ингредиенты Соединение формулы (I) Лактоза Стеарат магния Процентное соотношение массы 20,0% 79,5% 0,5% Вышеуказанные ингредиенты смешивают и помещают в желатиновые капсулы с твердой оболочкой, содержащие по 100мг каждая, одна капсула содержит приблизительно суточную полную дозу Процентное соотношение массы Соединение формулы (I) 20,0% Стеарат магния 0,9% Крахмал 8,6% Лактоза 79,6% ПВП (поливинилпирролидин) 0,9% Б Ингредиенты Вышеуказанные ингредиенты, за исключением стеарата магния, смешивают и гранулируют с использованием воды в качестве жидкости для гранулирования Затем композицию сушат, смешивают со стеаратом магния и таблетируют с помощью соответствующей таблетирующей машины В Ингредиенты Соединение формулы (I) Пропиленгликоль Полиэтиленгликоль 400 Полисорбат 80 Вода 0,1г 20,0г 20,0г 1,0г q s до 100мл Соединение формулы (I) растворяют в пропиленгликоле, полиэтиленгликоле 400 и полисорбате 80 Затем при перемешивании добавляют воду в количестве, необходимом для получения общего объема раствора 100мл, который фильтруют и разливают по флаконам Г Ингредиенты Соединение формуль (I) Арахисовое масло Спан 60 Процентное соотношение массы 20,0% 78,0% 2,0% Вышеуказанные ингредиенты расплавляют, смешивают и заполняют ими мягкие эластичные капсулы Пример 43 Данный пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции для парентерального назначения, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически при 60 59 50707 емлемую соль, например, (3R,11S)-N-rnflpoKCH-5щей соединение формулы (I) или его метил-3-0 О-оксо-1,9фармацевтически приемлемую соль, например, "ІД " Q І (ЗР,103)-М-гидрокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8диазатрицикло[11 6 1 0 ]эйкозадиазатрицикло[10 6 1 О1318]нонадека13(20),14(19),15,17-тетраен-1112(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)гексанамид илкарбамоил)гексанамид Ингредиенты Соединение формулы (I) Пропиленгликоль Полиэтиленгликоль 400 Полисорбат 80 0,9% физиологический раствор 0,02г 20,0г 20,0г 1,0г q s 100мл Соединение формулы (I) растворяют в пропиленгликоле, полиэтиленгликоле 400 и полисорбате 80 Затем добавляют при перемешивании 0,9%ный физиологический раствор в количестве, достаточном для получения 100мл раствора для внутривенного вливания, который фильтруют через мембранный фильтр с размером ячеек 0,2 микрона и упаковывают в стерильных условиях Пример 44 Данный пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции в форме суппозитория, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, например, (103)-2-меркаптометил-4-метил|\|-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадека12(19),13(18),14,16-тетраен-10илкарбамоил)пентанамид Ингредиенты Соединение формулы (I) Полиэтил енгликоль 1000 Полиэтиленгликоль 4000 Процентное соотношение массы 1,0% 74,5% 24,5% Ингредиенты расплавляют вместе и смешивают в паровой бане и разливают в формы, вмещающие 2,5г общего веса Пример 45 Данный пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции для инсуффляции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, например, (103)-4-метил-2-(9-оксо-1,8диазатрицикло[10 6 1 0 ]нонадека12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10илкарбамоил)пентил-(хинолин-2илтиометил)фосфиновую кислоту Ингредиенты Тонкоизмельченное соединение формулы (I) Тонкоизмельченная лактоза Процентное соотношение массы 1,0% 99,0% Ингредиенты измельчают, смешивают и упаковывают в инсуффлятор, снабженный дозирующим насосом Пример 46 Данный пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции в беспропеллентной распылительной форме, содержа Ингредиенты Соединение формулы (I) Вода Этанол Процентное соотношение массы 0,005% 89,995% 10,000% Соединение формулы (I) растворяют в этаноле и смешивают с водой Затем композицию упаковывают в распылитель, снабженный дозирующим насосом Пример 47 Данный пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции в аэрозольной форме, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, например, (ЗР,113)-г\1-гидрокси-5-метил-3(1 О-оксо-1,9-диазатрицикло[11 6 1 О14 19]эйкоза13(20), 14(19), 15,17-тетраен-11илкарбамоил)гексанамид Ингредиенты Соединение формулы (I) Пропеллент 11/12 Олеиновая кислота Процентное соотношение массы 0,10% 98,90% 1,00% Соединение формулы (I) диспергируют в олеиновой кислоте и вводят пропелленты Затем полученную смесь заливают в аэрозольную емкость, снабженную дозирующим клапаном Пример 48 Анализ in vitro Коллагеназу типа I фибробласта очищали от лишенной сыворотки среды для культивирования клеток GM0010A, стимулированной РМА, с помощью гепариновой и цинк-хелатирующей сефарозных колонок, а затем с помощью жидкостной хроматографии быстрого разрешения (колонка MONO S) Фермент активировали с помощью инкубации трипсином Коллагеназу типа IV очищали от содержащей сыворотку среды для культивирования клеток фибробласта (GM0010А) с помощью цинкхелатирующей и желатин-сефарозной колонок, а затем с помощью жидкостной хроматографии быстрого разрешения (колонка MONO S) Электрофорез в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия показал, что фермент является гомогенным Фермент активировали с помощью инкубации Іммолем АРМА в течение 1 часа при 35 -37°С Соединение формулы (I) растворяли в ДМСО и добавляли в кювету, содержащую 0,2мкг коллагеназы типа I или О.ОЗмкг коллагеназы типа IV в ТК-буфере (20мМ Трис, 5мМ CaCI2, рН 7,5) (конечная концентрация ДМСО 2%) Концентрации соединений формулы (I) выбирали таким образом, чтобы для каждых 20% изменения активности