Препарати для точкового (зовнішнього) нанесення на уражену ділянку на основі похідного нодуліспоринової кислоти для захисту від паразитів
Номер патенту: 83199
Опубліковано: 25.06.2008
Автори: Сол Марк Д., ван Ейк Петер Йоханнес Севас Савіо, де Боде Ронус, Бекх Альберт
Формула / Реферат
1. Препарат для лікування чи профілактики паразитарної інвазії у ссавців чи птахів, що містить:
(1) ефективну кількість принаймні одного похідного нодуліспоринової кислоти;
(2) фармацевтично чи ветеринарно прийнятний рідкий носій; і
(3) систему, що інгібує кристалізацію, яка містить полімерний плівкоутворюючий агент та поверхнево-активну речовину,
який використовується зовнішньо шляхом точкового нанесення на уражену ділянку.
2. Препарат за п. 1, який відрізняється тим, що містить:
(1) ефективну кількість принаймні одного похідного нодуліспоринової кислоти формули:
, (I)
де R1 є:
(1) воднем,
(2) необов'язково заміщеним алкілом,
(3) необов'язково заміщеним алкенілом,
(4) необов'язково заміщеним алкінілом,
(5) необов'язково заміщеним циклоалкілом,
(6) необов'язково заміщеним циклоалкенілом,
де замісниками алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу і циклоалкенілу є 1-3 групи, незалежно вибрані з:
(І) алкілу,
(II) Х-алкілу, де Х є О чи S(O)m,
(III) циклоалкілу,
(IV) гідрокси,
(V) галогену,
(VI) ціано,
(VII) карбокси,
(VIII) NY1 Y2, де Y1 і Y2 незалежно є Н чи алкілом,
(IX) алканоїламіно, і
(X) ароїламіно, у якому зазначений ароїл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з Rf,
(7) арилом чи арилалкілом, у якому зазначений арил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з Rf,
(8) перфторалкілом,
(9) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з атомів кисню, сірки й азоту, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з гідрокси, оксо, алкілу і галогену, і які можуть бути насиченими чи частково ненасиченими,
R2, R3 і R4 незалежно є ORa, OCO2Rb, OC(O)NRcRd, чи
R1 і R2 разом є =О, =NORa чи =N-NRcRd;
R5 і R6 є Н; чи
R5 і R6 разом є -O-;
R7 є (1) СНО; чи
(2) фрагмент
,
де R8 є (1) Н,
(2) ORa чи
(3) NRcRd;
R9 є (1) Н чи
(2) ORa;
R10 є:
(1) CN,
(2) C(O)ORb,
(3) C(O)N(ORb)Rc,
(4) C(O)NRcRd,
(5) NHC(O)ORb,
(6) NHC(O)NRcRd,
(7) CH2ORa,
(8) СН2OСO2Rb,
(9) CH2OC(O)NRcRd,
(10) C(O)NRCNRcRd чи
(11) C(O)NRcSO2Rb;
є простим чи подвійним зв'язком;
Ra є (1) воднем,
(2) необов'язково заміщеним алкілом,
(3) необов'язково заміщеним алкенілом,
(4) необов'язково заміщеним алкінілом,
(5) необов'язково заміщеним алканоїлом,
(6) необов'язково заміщеним алкеноїлом,
(7) необов'язково заміщеним алкіноїлом,
(8) необов'язково заміщеним ароїлом,
(9) необов'язково заміщеним арилом,
(10) необов'язково заміщеним циклоалканоїлом,
(11) необов'язково заміщеним циклоалкеноїлом,
(12) необов'язково заміщеним алкілсульфонілом,
(13) необов'язково заміщеним циклоалкілом,
(14) необов'язково заміщеним циклоалкенілом,
де замісниками алкілу, алкенілу, алкінілу, алканоїлу, алкеноїлу, алкіноїлу, ароїлу, арилу, циклоалканоїлу, циклоалкеноїлу, алкілсульфонілу, циклоалкілу і циклоалкенілу є 1-10 груп, незалежно вибраних з гідрокси, алкокси, циклоалкілу, арилалкокси, HRgRh, CO2Rb, CONRcRd і галогену,
(15) перфторалкілом,
(16) арилсульфонілом, необов'язково заміщеним 1-3 групами, незалежно вибраними з алкілу, перфторалкілу, нітро, галогену і ціано,
(17) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, вибрані з кисню, сірки й азоту, необов'язково заміщених 1-4 групами, незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, перфторалкілу, аміно, C(O)NRcRd, ціано, CO2Rb і галогену, і які можуть бути насиченими чи частково ненасиченими;
Rb є (1) Н,
(2) необов'язково заміщеним арилом,
(3) необов'язково заміщеним алкілом,
(4) необов'язково заміщеним алкенілом,
(5) необов'язково заміщеним алкінілом,
(6) необов'язково заміщеним циклоалкілом,
(7) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, чи
(8) необов'язково заміщеним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки й азоту; де замісниками арилу, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу чи алкінілу є від 1 до 10 груп, незалежно вибраних з:
(І) гідрокси,
(II) алкілу,
(III) оксо,
(IV) SO2NRgRh,
(V) арилалкокси,
(VI) гідроксіалкілу,
(VII) алкокси,
(VIII) гідроксіалкокси,
(IX) аміноалкокси,
(X) ціано,
(XI) меркапто,
(XII) алкіл-S(O)m,
(XIII) циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-4 групами, незалежно вибраними з Re,
(XIV) циклоалкенілу,
(XV) галогену,
(XVI) алканоїлокси,
(XVII) C(O)NRgRh,
(XVIII) CO2Ri,
(XIX) формілу,
(XX) -NRgRh,
(XXI) 5-9-членного гетероциклу, що може бути насиченим чи частково ненасиченим, таким, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки й азоту, і необов'язково заміщених 1-5 групами, незалежно вибраними з Re,
(XXII) необов'язково заміщеного арилу, у якому замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1-5 груп, незалежно вибраних з Re,
(XXIII) необов'язково заміщеного арилалкокси, у якому замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1-5 груп, незалежно вибраних з Re, і
(XXIV) перфторалкілу;
Rc і Rd незалежно вибрані з Rb, чи
Rc і Rd разом з N, до якого вони приєднані, утворюють 3-10-членне кільце, яке містить 0-2 додаткові гетероатоми, вибрані із О, S(O)m і N, необов'язково заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними з Rg гідрокси, тіоксо й оксо;
Re є (1) галогеном,
(2) алкілом,
(3) перфторалкілом,
(4) -S(O)mRi,
(5) ціано,
(6) нітро,
(7) Ri(CH2) v-,
(8) RiCO2(CH2) v-,
(9) RiОСО(СH2) v-,
(10) необов'язково заміщеним арилом, де замісниками є 1-3 галогени, алкіли, алкокси чи гідрокси,
(11) SO2NRgRh або
(12) аміно;
Rf є (1) алкілом,
(2) Х-алкілом, де Х є О чи S(O)m,
(3) алкенілом,
(4) алкінілом,
(5) перфторалкілом,
(6) NY1Y2, де Y1 і Y2 незалежно є Н чи алкілом,
(7) гідрокси,
(8) галогеном, і
(9) алканоїламіно,
Rg і Rh незалежно є:
(1) воднем,
(2) алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси, аміно чи CO2Ri,
(3) арилом, необов'язково заміщеним галогеном, 1,2-метилендіокси, алкокси, алкілом чи перфторалкілом,
(4) арилалкілом, у якому арил необов'язково заміщений перфторалкілом чи 1,2-метилендіокси;
(5) алкоксикарбонілом,
(6) алканоїлом,
(7) алканоїлалкілом,
(8)
(9) арилалкоксикарбонілом,
(10) амінокарбонілом,
(11) моноалкіламінокарбонілом,
(12) діалкіламінокарбонілом; чи
Rg і Rh разом з N, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне кільце, яке містить 0-2 додаткові гетероатоми, вибрані із О, S(O)m і N, необов'язково заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними з Re і оксо;
Ri є (1) воднем,
(2) перфторалкілом,
(3) алкілом,
(4) необов'язково заміщеним арилом чи арилалкілом, де замісниками арилу є 1-3 групи, незалежно вибрані з галогену, алкілу, алкокси і гідрокси;
m приймає значення 0-2; і
v приймає значення 0-3; чи
його фармацевтично прийнятної солі;
(2) рідкий носій, який включає розчинник і, необов'язково, співрозчинник, де розчинник вибраний із групи, що складається з ацетону, ацетонітрилу, бензилового спирту, бутилдигліколю, диметилацетаміду, диметилформаміду, н-бутилового ефіру дипропіленгліколю, етанолу, ізопропанолу, метанолу, моноетилового ефіру діетиленгліколю, монометилового ефіру етиленгліколю, монометилацетаміду, монометилового ефіру дипропіленгліколю, рідких поліоксіетиленгліколів, пропіленгліколю, 2-піролідону, моноетилового ефіру діетиленгліколю, етиленгліколю, діетилфталату і суміші принаймні двох цих розчинників, і співрозчинник вибраний із групи, що складається з абсолютного етанолу, ізопропанолу чи метанолу.
3. Препарат за п. 2, який відрізняється тим, що у ньому R1 є
(1) воднем,
(2) необов'язково заміщеним алкілом,
(3) необов'язково заміщеним алкенілом,
(4) необов'язково заміщеним алкінілом,
(5) необов'язково заміщеним циклоалкілом,
(6) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, де замісниками алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу і циклоалкенілу є 1-3 групи, незалежно вибрані з:
(І) алкілу,
(II) Х-алкілу, де Х є О чи S(O)m,
(III) циклоалкілу,
(IV) гідрокси,
(V) галогену,
(VI) ціано,
(VII) карбокси, і
(VIII) NY1Y2, де Y1 і Y2 незалежно є Н чи алкілом,
(7) арилалкілом, де зазначений арил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з Rf;
(8) перфторалкілом,
(9) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з атомів кисню, сірки й азоту, необов'язково заміщених 1-3 групами, незалежно вибраними з гідрокси, оксо, алкілу і галогену, і які можуть бути насиченими чи частково ненасиченими,
R8 є (1) Н,
(2) ОН чи
(3) NH2;
R9 є (1) Н чи
(2) ОН;
R10 є (1) С(О)ORb,
(2) C(O)N(ORb)Rc,
(3) C(O)NRcRd,
(4) NHC(O)ORb,
(5) NHC(O)NRcRd,
(6) CH2ORa,
(7) CH2OCO2Rb,
(8) CH2OC(O)NRcRd,
(9) C(O)NRcNRcRd чи
(10) C(O)NRcSO2Rb;
Ra є (1) воднем,
(2) необов'язково алкілом,
(3) необов'язково заміщеним алкенілом,
(4) необов'язково заміщеним алкінілом,
(5) необов'язково заміщеним алканоїлом,
(6) необов'язково заміщеним алкеноїлом,
(7) необов'язково заміщеним алкіноїлом,
(8) необов'язково заміщеним ароїлом,
(9) необов'язково заміщеним арилом,
(10) необов'язково заміщеним циклоалканоїлом,
(11) необов'язково заміщеним циклоалкеноїлом,
(12) необов'язково заміщеним алкілсульфонілом,
(13) необов'язково заміщеним циклоалкілом,
(14) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, де замісниками алкілу, алкенілу, алкінілу, алканоїлу, алкеноїлу, алкіноїлу, ароїлу, арилу, циклоалканоїлу, циклоалкеноїлу, алкілсульфонілу, циклоалкілу і циклоалкенілу є 1-10 груп, незалежно вибраних з гідрокси, алкокси, циклоалкілу, арилалкокси, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd і галогену,
(15) перфторалкілом,
(16) арилсульфонілом, необов'язково заміщеним 1-3 групами, незалежно вибраними з алкілу, перфторалкілу, галогену і ціано,
(17) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, вибрані з кисню, сірки й азоту, необов'язково заміщені 1-4 групами, незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, перфторалкілу, аміно, C(O)NRcRd, ціано, CO2Rb і галогенів, і які можуть бути насиченим чи частково ненасиченими;
Rb є (1) Н,
(2) необов'язково заміщеним арилом,
(3) необов'язково заміщеним алкілом,
(4) необов'язково заміщеним алкенілом,
(5) необов'язково заміщеним алкінілом,
(6) необов'язково заміщеним циклоалкілом,
(7) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, чи
(8) необов'язково заміщеним 5-10-членним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки й азоту, де замісниками арилу, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу чи алкінілу є 1-10 груп, незалежно вибраних з:
(І) гідрокси,
(II) алкілу,
(III) оксо,
(IV) SO2NRgRh,
(V) арилалкокси,
(VI) гідроксіалкілу,
(VII) алкокси,
(VIII) гідроксіалкокси,
(IX) аміноалкокси,
(X) ціано,
(XI) перфторалкілу,
(XII) алкіл-S(O)m,
(XIII) циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-4 групами, незалежно вибраними з Re,
(XIV) циклоалкенілу,
(XV) галогену,
(XVI) алканоїлокси,
(XVII) C(O)NRgRh,
(XVIII) CO2Ri,
(XIX) необов'язково заміщеного арилалкокси, у якому замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1-5 груп, незалежно вибраних з Re,
(XX) -NRgRh,
(XXI) 5-6-членного гетероциклу, що може бути насиченим чи частково ненасиченим, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки й азоту, і необов'язково заміщеного 1-5 групами, незалежно вибраними з Re, і
(XXII) необов'язково заміщеного арилу, у якому замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1-5 груп, незалежно вибраних з Re;
Re є (1) галогеном,
(2) алкілом,
(3) перфторалкілом,
(4) -S(O)mRi,
(5) ціано,
(6) аміно,
(7) Ri(CH2)v-,
(8) RiСO2(СН2)v-,
(9) RiOCO(CH2)v-,
(10) необов'язково заміщеним арилом, де замісниками є 1-3 галогени, алкіли, алкокси чи гідрокси, чи
(11) SO2NRgRh;
Rf є (1) метилом,
(2) Х-алкілом, де Х є О чи S(O)m,
(3) галогеном,
(4) ацетиламіно,
(5) трифторметилом,
(6) NY1 Y2, де Y1 і Y2 незалежно є Н чи метилом, і
(7) гідрокси,
Rg і Rh незалежно є:
(1) воднем,
(2) алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси, аміно чи CO2Ri,
(3) арилом, необов'язково заміщеним галогеном, 1,2-метилендіокси, алкокси, алкілом чи перфторалкілом,
(4) арилалкілом, у якому арил необов'язково заміщений перфторалкілом чи 1,2-метилендіокси;
(5) алкоксикарбонілом,
(6) алканоїлом,
(7) алканоїлалкілом,
(9) арилалкоксикарбонілом,
(10) амінокабонілом,
(11) моноалкіламінокабонілом,
(12) діалкіламінокарбонілом;
чи Rg і Rh разом з N, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членне кільце, яке містить 0-2 додаткові гетероатоми, вибрані із О, S(O)m і N, необов'язково заміщені 1-3 групами, незалежно вибраними з Re і оксо;
Ri є (1) воднем,
(2) перфторалкілом,
(3) алкілом,
(4) необов'язково заміщеним арилалкілом, де замісниками арилу є 1-3 групи, незалежно вибрані з галогену, алкілу, алкокси і гідрокси.
4. Препарат за п. 2, який відрізняється тим, що у ньому
R1 є (1) воднем,
(2) необов'язково заміщеним алкілом,
(3) необов'язково заміщеним алкенілом,
(4) необов'язково заміщеним алкінілом, де замісниками алкілу, алкенілу й алкінілу є 1-3 групи, незалежно вибрані з:
(І) метилу,
(II) Х-метилу, де X є О чи S(O)m, і
(III) галогену,
(5) арилалкілом, де зазначений арил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з Rf,
(6) трифторметилом;
R8 є (1) Н,
(2) ОН чи
(3) NH2;
R9 є (1) Н чи
(2) OH,
R10 є (1) С(O)ORb,
(2) C(O)N(ORb)Rc,
(3) C(O)NRcRd,
(4) NHC(O)ORb,
(5) NHC(O)NRcRd,
(6) CH2ORa,
(7) CH2OCO2Rb,
(8) CH2OC(O)NRcRd,
(9) C(O)NRcNRcRd чи
(10) С(O)NRcSO2Rb;
Ra є (1) воднем,
(2) необов'язково заміщеним алкілом,
(3) необов'язково заміщеним алкенілом,
(4) необов'язково заміщеним алкінілом,
(5) необов'язково заміщеним алканоїлом,
(6) необов'язково заміщеним ароїлом,
(7) необов'язково заміщеним циклоалканоїлом,
(8) необов'язково заміщеним циклоалкеноїлом,
(9) необов'язково заміщеним алкілсульфонілом,
де замісниками алкілу, алкенілу, алкінілу, алканоїлу, ароїлу, циклоалканоїлу, циклоалкеноїлу й алкілсульфонілу є 1-5 груп, незалежно вибраних з гідрокси, алкокси, арилалкокси, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd і галогену,
(10) трифторметилом,
(11) арилсульфонілом, необов'язково заміщеним 1-3 групами, незалежно вибраними з метилу, трифторметилу і галогену,
(12) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, вибрані з кисню, сірки й азоту, необов'язково заміщені 1-4 групами, незалежно вибраними з метилу, трифторметилу, C(O)NRcRd, CO2Rb і галогену, і які можуть бути насиченими чи частково ненасиченими;
Rb є (1) Н,
(2) необов'язково заміщеним арилом,
(3) необов'язково заміщеним алкілом,
(4) необов'язково заміщеним алкенілом,
(5) необов'язково заміщеним алкінілом,
(6) необов'язково заміщеним циклоалкілом,
(7) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, чи
(8) необов'язково заміщеним 5-6-членним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки й азоту, де замісниками арилу, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу чи алкінілу є від 1 до 10 груп, незалежно вибраних з:
(І) гідрокси,
(II) алкілу,
(III) оксо,
(IV) SO2NRgRh,
(V) арилалкокси,
(VI) гідроксіалкілу,
(VII) алкокси,
(VIII) гідроксіалкокси,
(IX) аміноалкокси,
(X) ціано,
(XI) алкіл-S(O)m,
(XII) циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-4 групами, незалежно вибраними з Re,
(XIII) циклоалкенілу,
(XIV) галогену,
(XV) алканоїлокси,
(XVI) C(O)NRgRh,
(XVII) СO2Ri,
(XVIII) -NRgRh,
(XIX) 5-6-членного гетероциклу, що може бути насиченим чи частково ненасиченим та мати від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки й азоту, і необов'язково заміщеного 1-5 групами, незалежно вибраними з Re,
(XX) необов'язково заміщеного арилу, у якому замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1-5 груп, незалежно вибраних з Re,
(XXI) необов'язково заміщеного арилалкокси, у якому замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1-5 груп, незалежно вибраних з Re, і
(XXII) перфторалкілу;
Re є (1) галогеном,
(2) алкілом,
(3) перфторалкілом,
(4) -S(O)mRi,
(5) ціано,
(6) RiO(CH2)v-,
(7) RiCO2(CH2)v-,
(8) RiCO(CH2)v-,
(9) необов'язково заміщеним арилом, де замісниками є 1-3 галогени, алкіли, алкокси чи гідрокси,
(10) SO2NRgRh чи
(11) аміно;
Rf є (1) метилом,
(2) Х-алкілом, де Х є О чи S(O)m,
(3) трифторметилом,
(4) NY1 Y2, де Y1 і Y2 незалежно є Н чи метилом,
(5) гідрокси,
(6) галогеном, і
(7) ацетиламіно,
Rg і Rh незалежно є:
(1) воднем,
(2) алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси, аміно чи CO2Ri,
(3) арилом, необов'язково заміщеним галогеном, 1,2-метилендіокси, алкокси, алкілом чи перфторалкілом,
(4) арилалкілом, у якому арил необов'язково заміщений перфторалкілом чи 1,2-метилендіокси;
(5) алкоксикарбонілом,
(6) алканоїлом,
(7) алканоїлалкілом,
(9) арилалкоксикарбонілом,
(10) амінокарбонілом,
(11) моноалкіламінокарбонілом,
(12) діалкіламінокарбонілом;
чи Rg і Rh разом з N, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членне кільце, яке містить 0-2 додаткові гетероатоми, вибрані із О, S(O)m і N, необов'язково заміщені 1-3 групами, незалежно вибраними з Re і оксо;
Ri є (1) воднем,
(2) перфторалкілом,
(3) алкілом,
(4) необов'язково заміщеним арилом чи арилалкілом, у якому замісниками арилу є 1-3 групи, незалежно вибрані з галогену, алкілу, алкокси і гідрокси.
5. Препарат за п. 2, який відрізняється тим, що у ньому R10 є C(O)NRcRd;
Rb є (1) воднем,
(2) необов'язково заміщеним арилом,
(3) необов'язково заміщеним алкілом,
(4) необов'язково заміщеним алкенілом,
(5) необов'язково заміщеним алкінілом,
(6) необов'язково заміщеним циклоалкілом,
(7) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, чи
(8) необов'язково заміщеним 5-10-членним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки й азоту, де замісниками арилу, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу чи алкінілу є від 1 до 10 груп, незалежно вибраних з:
(І) гідрокси,
(II) алкілу,
(III) оксо,
(IV) SO2NRgRh,
(V) арилалкілу,
(VI) гідроксіалкілокси,
(VIII) гідроксіалкокси,
(IX) аміноалкокси,
(X) ціано,
(XI) перфторалкілу,
(XII) алкіл-S(O)m,
(XIII) циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-4 групами, незалежно вибраними з Re,
(XIV) циклоалкенілу,
(XV) галогену,
(XVI) C(O)NRgRh,
(XVII) CO2Ri,
(XVIII) - NRgRh,
(XIX) 5-6-членного гетероциклу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки й азоту, і необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з Re;
(XX) необов'язково заміщеного арилу, у якому замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1-5 груп, незалежно вибраних з Re;
(XXI) необов'язково заміщеного арилалкокси, де замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1-5 груп, незалежно вибраних з Re;
Rc і Rd незалежно вибрані з R13; чи
Rc і Rd разом з N, до якого вони приєднані, утворюють 3-10-членне кільце, яке містить 0-2 додаткові гетероатоми, вибрані із О, S(O)m і N, необов'язково заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними з Rg, гідрокси, тіоксо й оксо;
Re є (1) галогеном,
(2) алкілом,
(3) перфторалкілом,
(4) RiO(CH2)v-,
(5) RiCO2(CH2)v-,
(6) RiOCO(CH2)v-,
(7) SO2NRgRh;
(8) аміно;
v має значення 0;
Rg і Rh незалежно є:
(1) воднем,
(2) алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси, аміно чи СО2Ri-,
(3) арилом, необов'язково заміщеним галогеном, 1,2-метилендіокси, алкокси, алкілом чи перфторалкілом,
(4) арилом чи арилалкілом, де арил необов'язково заміщений перфторалкілом чи 1,2-метилендіокси,
(5) алкоксикарбонілом,
(6) алканоїлом,
(7) арилалкоксикарбонілом,
(8) амінокабонілом, чи
Rg і Rh разом з N, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членне кільце, що містить 0-2 додаткові гетероатоми, вибрані із О, S(O)m і N, необов'язково заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними з Re і оксо;
R1 є (1) воднем чи
(2) необов'язково заміщеним алкілом, де замісниками є арил чи заміщений арил, і замісниками арилу є 1-3 групи, незалежно вибрані з галогену, алкілу, алкокси і гідрокси.
6. Препарат за п. 2, який відрізняється тим, що у ньому похідне нодуліспоринової кислоти є сполукою формули
,
де Rx вибраний із групи, що складається з:
Н, СН3, СН2СН3, С(СН3)3, СН2СН2СН3, СН2СН2OН, СН(СO2СН3)СН2OН, СН2СО2СН3, СН2СН(ОСН2СН3)2, СН2СН2ОСН2СН2OН, СН(СН3)(СН2)3С(СН3)2OН, (СН2)3ОН, (СН2)4OН, (CH2)SOH, СН(СН2OН)СН2СН3, NНС(СН3)3, CH2CN, (СН2)6ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН(СН2OН)СН2СН2СН3, СH2СH2SСН3, СН2СН2SСН2CH3, CH2CONH2, СН(СН3)(СН2OН)2, CH2CH2NHCH2CH2OH, СН(СН2OН)(СН2)3СН3,
СН(СН2OСН3)СН3, (CH2)2SH, (CH2)4NH2, СН2СН2SO2СН3, СН2СН2S(O)СН3, СН(СН(СН3)2)СН2OН, (CH2)3NH2, (CH2)3N(CH2CH3)2, (CH2)3N(CH3)2, ОСН2СН3, СН2СН(ОН)СН2OН, ОСН3, СН2СН2OСН3, CH2CH2NHC(O)CH3, С(СН3)2СН2OН, с-С3Н5, c-С6Н11, (СН2)3ОСН2СН3, СН2СН=СН2, С(СН2СН3) (СН2OН)2, СН2С=СН, СН2СO2СН2СН3, CH2CH2F, (СН2)3О(СН2)11СН3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2OCH2CH2NH2, СН2СF3, NHCH2CO2CH2CH3, СН(СН3)СO2СН3,
С(СН3)2СН2С(О)СН3, СН(СO2СН2СН3)2, СН2СН3,
СН(СН2СН2СН3)СO2СН3, СН2СН2СН2OСН3,
С(СН3)2СН2С=СН, (СН2)4СН3, СН(СН2СН2СН3)2,
(СН2)SСН3, СН2СН2СO2Н, СН(СН(СН3)2)СO2СН3,
ОСН2СO2Н, СН(СН(СН3)2)СН2OН, СН(СН(СН3)2)СН2OН, СН(СН3)СН2OН, СН(СН3)СН2OН, СН(СН3)2, (СН2)СН(СН3)2, СН(СН3)СН2СН3, СН2СН(СН3)ОН, (СН2)3СН3, (СН2)2OСН2СН3, 1-адамантил, (СH2)8СН3, СН(СН3)СН(СН3)2, (СН2)3NHCH3, (СН2)2N(СН2СН3)2,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
,
,
,
та 
.
7. Препарат за п. 6, який відрізняється тим, що у ньому Rx є С(СН3)3.
8. Препарат за п. 1, який відрізняється тим, що рідкий носій містить мікроемульсію.
9. Препарат за п. 6, який відрізняється тим, що рідкий носій додатково містить наповнювач.
10. Препарат за п. 9, який відрізняється тим, що наповнювач є С8-С10 каприловими/каприновими тригліцеридами, олеїновою кислотою чи пропіленгліколем.
11. Препарат за п. 10, який відрізняється тим, що препарат для зовнішнього нанесення на уражену ділянку додатково містить антиоксидант.
12. Препарат за п. 11, який відрізняється тим, що антиоксидант вибраний із групи, що складається з бутилованого гідроксіанізолу, бутилованого гідрокситолуолу, аскорбінової кислоти, метабісульфіту натрію, пропілгалату і тіосульфату натрію.
13. Препарат за п. 12, який відрізняється тим, що сполука формули (І) є трет-бутилом нодуліспораміду, носій середовища містить моноетиловий ефір діетиленгліколю і C8-C10 каприлові/капринові тригліцериди, і антиоксидант є бутилованим гідрокситолуолом.
14. Препарат за п. 2, який відрізняється тим, що комбінація містить від близько 0,001 до близько 100 мг сполуки формули (І) на 1 кг ваги ссавця чи птаха.
15. Препарат за п. 7, який відрізняється тим, що комбінація містить від близько 1 до близько 50 мг сполуки формули (І) на 1 кг ваги ссавця чи птаха.
16. Препарат за п. 2, який відрізняється тим, що містить інгібітор кристалізації, вибраний із групи, що складається з аніонної поверхнево-активної речовини, катіонної поверхнево-активної речовини, неіоногенної поверхнево-активної речовини, солі аміну, амфотерної поверхнево-активної речовини, полівінілпіролідону, полівінілових спиртів, співполімерів вінілацетату і вінілпіролідону, поліетиленгліколів, бензилового спирту, маніту, гліцерину, сорбіту, поліоксіетилованих ефірів сорбіту; лецитину, карбоксиметилцелюлози натрію й акрилових похідних чи суміші цих інгібіторів кристалізації, і додатково містить антиоксидант.
17. Препарат для зовнішнього нанесення на уражену ділянку, у якому сполука формули (І) є трет-бутилом нодуліспораміду.
18. Препарат за п. 16, який відрізняється тим, що у ньому присутні від близько 0,005 до близько 1 % (вага/об'єм) антиоксиданту і антиоксидант вибраний із групи, що складається з бутилованого гідроксіанізолу, бутилованого гідрокситолуолу, аскорбінової кислоти, метабісульфіту натрію, пропілгалату і тіосульфату натрію.
19. Препарат за п. 18, який відрізняється тим, що інгібітор кристалізації присутній у кількості від близько 1 до близько 20 % вага/об'єм.
20. Препарат за п. 19, який відрізняється тим, що
аніонною поверхнево-активною речовиною є стеарати лужних металів, абієтат натрію; алкілсульфати; додецилбензолсульфонат натрію, діоктилсульфосукцинат натрію; і жирні кислоти;
катіонною поверхнево-активною речовиною є розчинні у воді солі четвертинного амонію формули N+R'R"R"'R""Y-, у якій радикали R незалежно є радикалами вуглеводню, необов'язково гідроксилованими, і Y- є аніоном сильної кислоти;
солі амінів формули N+R'R''R''', у яких радикали R незалежно є необов'язково гідроксилованими вуглеводневими радикалами;
неіоногенними поверхнево-активними речовинами є необов'язково поліоксіетиловані ефіри сорбіту, поліоксіетиловані алкілові ефіри; поліетиленгліколь стеарат, поліоксіетиловані похідні рицинової олії, полігліцеринові ефіри, поліоксіетиловані жирні спирти, поліоксіетиловані жирні кислоти чи співполімери етиленоксиду та пропіленоксиду, і
амфотерною поверхнево-активною речовиною є заміщені лаурилсполуки бетаїну.
21. Препарат за п. 19, який відрізняється тим, що інгібітор кристалізації є системою інгібітора кристалізації, яка містить полімерний плівкоутворюючий агент і поверхнево-активну речовину.
22. Препарат за п. 21, який відрізняється тим, що полімерний плівкоутворюючий агент є полівінілпіролідоном, полівінільними спиртами чи співполімерами вінілацетату і полівінілпіролідону і поверхнево-активна речовина є неіоногенною поверхнево-активною речовиною.
23. Препарат за п. 22, який відрізняється тим, що система інгібітора кристалізації є сумішшю полівінілпіролідону і поліокситилену (20) моноолеату сорбіту.
24. Препарат за п. 18, який відрізняється тим, що сполука формули (І) є трет-бутилом нодуліспораміду, рідкий носій є моноетиловим ефіром діетиленгліколю, інгібітор кристалізації є піролідоном і антиоксидант є бутилованим гідрокситолуолом.
25. Спосіб лікування паразитарних інвазій чи профілактики паразитарної інвазії у ссавців, риб чи птахів, що включає нанесення вказаним ссавцям, рибам чи птахам ефективної кількості препарату за п. 1.
26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що паразит є ектопаразитом.
27. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що паразит є ендопаразитом.
28. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що ссавцем є кішка, собака, кінь, велика рогата худоба чи вівця.
29. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що паразитом є блоха чи іксодовий кліщ.
30. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що ссавцем є людина.
31. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що ектопаразитами є кліщі, іксодові кліщі, москіти, мухи чи їх комбінації.
32. Спосіб лікування паразитарних інвазій чи профілактики паразитарних інвазій у ссавців чи птахів, що включає нанесення вказаному ссавцю чи птаху ефективної кількості препарату за п. 13.
33. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що паразитом є блоха чи іксодовий кліщ і ссавцем є кішка чи собака.
34. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що обробку здійснюють двічі на місяць.
35. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що обробку здійснюють раз на квартал.
36. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що обробку здійснюють раз на місяць.
37. Спосіб лікування паразитарних інвазій чи профілактики паразитарних інвазій у ссавців чи птахів, що включає нанесення вказаному ссавцю чи птаху ефективної кількості препарату за п. 24.
38. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що ссавцем є кішка чи собака і паразитом є блоха чи іксодовий кліщ.
39. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що обробку здійснюють два рази на місяць.
40. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що обробку здійснюють раз на квартал.
41. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що обробку здійснюють раз на місяць.
42. Препарат для точкового нанесення на уражену ділянку для знищення паразитів у тварини, що включає нанесення препарату за п. 6 для локального (на)крізьшкірного застосування через абсорбцію і накопичення у плазмі препарату(ів) формули (І), у якому рідкий носій містить моноетиловий ефір діетиленгліколю і принаймні один антиоксидант.
43. Препарат за п. 42, який відрізняється тим, що, крім усього іншого, містить інгібітор кристалізації.
44. Препарат за п. 43, який відрізняється тим, що антиоксидантом є ВНТ і інгібітором кристалізації є піролідон.
45. Спосіб знищення паразитів у ссавця, який включає локальну обробку ураженого паразитами ссавця ефективною кількістю препарату за п. 42.
46. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що ссавцем є кішка чи собака і паразитами є блохи чи іксодові кліщі.
47. Спосіб лікування паразитарних інвазій чи профілактики паразитарної інвазії у ссавців, риб чи птахів, що включає нанесення на локалізовану область вказаним ссавцям, рибам чи птахам ефективної кількості препарату за п. 42.
48. Спосіб знищення паразитів на кішці чи собаці, який включає локальне нанесення на шкіру кішки чи собаки між лопатками не частіше ніж раз на місяць композиції для зовнішнього нанесення, що містить у ветеринарно прийнятному носії ефективну кількість принаймні однієї сполуки формули
,
у якій Rx вибраний із групи, що складається з:
Н, CH3, СН2CH3, С(CH3)3. СН2СН2CH3, СН2СН2OН, СН(СО2CH3)СН2OН, СН2СO2CH3, СН2СН(ОСН2CH3)2, СН2СН2OСН2СН2OН, СН(CH3)(СН2)3С(CH3)2OН, (СН2)3ОН, (СН2)4OН, (СН2)SОН, СН(СН2OН)СН2CH3, NНС(CH3)3, CH2CN, (СН2)6ОН, СН2СН(ОН)CH3, СН(СН2OН)СН2СН2CH3, СН2СН2SCH3, СН2СН2SСН2CH3, CH2CONH2,
СН(CH3)(СН2OН)2, СН2СН2NНСН2СН2OН,
СН(СН2OН)(СН2)3CH3, СН(СН2OCH3)CH3, (CH2)2SH, (CH2)4NH2, СН2СН2SO2CH3, СН2СН2S(O)CH3,
СН(СН(CH3)2)СН2OН, (CH2)3NH2, (CH2)3N(CH2CH3)2,
(CH2)3N(CH3)2, ОСН2CH3, СН2СН(ОН)СН2OН, ОCH3, СН2СН2OCH3, СН2СН2NНС(O)CH3, С(CH3)2СН2OН, с-С3Н5, с-С6Н11, (СН2)3ОСН2CH3, СН2СН=СН2,
С(СН2CH3)(СН2OН)2, СН2С=СН, СН2СO2СН2CH3, CH2CH2F, (СН2)3О(СН2)11CH3, CH2CH2N(CH3)2,
CH2CH1OCH2CH2NH2, СН2СF3, NНСН2СO2СН2CH3, СН(CH3)СO2CH3, С(CH3)2СН2С(O)CH3, СН(СO2СН2CH3)2, СН2CH3, СН(СН2СН2CH3)СO2CH3, СН2СН2СН2OCH3, С(CH3)2СН2С=СН, (СН2)4CH3, СН(СН2СН2CH3)2,
(СН2)SCH3, СН2СН2СO2Н, СН(СН(CH3)2)СO2CH3,
ОСН2СO2Н, СН(СН(CH3)2)СН2OН, СН(СН(CH3)2)СН2OН, СН(CH3)СН2OН, СН(CH3)СН2OН, СН(CH3)2, (СН2)СН(CH3)2, СН(CH3)СН2CH3, СН2СН(CH3)ОН, (СН2)3CH3, (СН2)2OСН2CH3, 1-адамантилу, (СН2)8CH3, СН(CH3)СН(CH3)2, (СН2)3NНCH3, (CH2)2N(СН2CH3)2,
зазначений носій призначений для локалізації впливу на шкіру тварини між лопатками і містить органічний розчинник, антиоксидант і/чи інгібітор кристалізації, у якому:
зазначений органічний розчинник містить ацетон, етилацетат, метанол, етанол, ізопропанол, диметилформамід, дихлорметан чи моноетиловий ефір діетиленгліколю;
зазначений розчинник необов'язково доповнюється С8-С10 каприловим/каприновим тригліцеридом, олеїновою кислотою чи пропіленгліколем;
зазначений антиоксидант вибраний із групи, що складається з бутилованого гідроксіанізолу, бутилованого гідрокситолуолу, аскорбінової кислоти, метабісуфиду натрію, пропілгалату і тіосульфату натрію; і
зазначений інгібітор кристалізації вибраний із групи, що складається з полівінілпіролідону, співполімерів вінілацетату і вінілпіролідону, складних ефірів поліоксіетилованого сорбіту та їхніх сумішей.
49. Спосіб за п. 48, який відрізняється тим, що композиція для зовнішнього нанесення сполуки формули (І) є трет-бутилом нодуліспораміду.
50. Спосіб за п. 48, який відрізняється тим, що сполуку формули (І) у композиції для точкового нанесення використовують у кількості від приблизно 0,1 до близько 100 мг/кг ваги тварини.
51. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що рідкий носій є моноетиловим ефіром діетиленгліколю й антиоксидант є бутилованим гідрокситолуолом.
52. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що композиція для точкового нанесення містить антиоксидант і антиоксидант є полівінілпіролідоном.
53. Спосіб отримання сполуки формули:
, I’
у якій
R1 є (1) воднем,
(2) необов'язково заміщеним алкілом,
(3) необов'язково заміщеним алкенілом,
(4) необов'язково заміщеним алкінілом,
(5) необов'язково заміщеним циклоалкілом,
(6) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, де замісниками алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу і циклоалкенілу є 1-3 групи, незалежно вибрані з:
(І) алкілу,
(II) Х-алкілу, де Х є О чи S(O)m,
(III) циклоалкілу,
(IV) гідрокси,
(V) галогену,
(VI) ціано,
(VII) карбокси,
(VIII) NY1 Y2, де Y1 і Y2 незалежно є Н чи алкілом,
(IX) алканоїламіно, і
(X) ароїламіно, у якому зазначений ароїл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з Rf,
(7) арилом чи арилалкілом, у якому зазначений арил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з Rf,
(8) перфторалкілом,
(9) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з атомів кисню, сірки й азоту, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з гідрокси, оксо, алкілу і галогену, і які можуть бути насиченими чи частково ненасиченими,
R2, R3 і R4 незалежно є ORa, OCO2Rb, ОС(O)NRcRd; чи R1 і R2 є =О, =NORa чи =N-NRcRd;
Ra є (1) воднем,
(2) необов'язково заміщеним алкілом,
(3) необов'язково заміщеним алкенілом,
(4) необов'язково заміщеним алкінілом,
(5) необов'язково заміщеним алканоїлом,
(6) необов'язково заміщеним алкеноїлом,
(7) необов'язково заміщеним алкіноїлом,
(8) необов'язково заміщеним ароїлом,
(9) необов'язково заміщеним арилом,
(10) необов'язково заміщеним циклоалканоїлом,
(11) необов'язково заміщеним циклоалкеноїлом,
(12) необов'язково заміщеним алкілсульфонілом,
(13) необов'язково заміщеним циклоалкілом,
(14) необов'язково заміщеним циклоалкенілом,
у якому замісниками алкілу, алкенілу, алкінілу, алканоїлу, алкеноїлу, алкіноїлу, ароїлу, арилу, циклоалканоїлу, циклоалкеноїлу, алкілсульфонілу, циклоалкілу і циклоалкенілу є 1-10 груп, незалежно вибраних із групи, що складається з гідрокси, алкокси, циклоалкілу, арилалкокси, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd і галогену,
(15) перфторалкілом,
(16) арилсульфонілом, необов'язково заміщеним 1-3 групами, незалежно вибраними з алкілу, перфторалкілу, нітро, галогену і ціано,
(17) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, вибрані з кисню, сірки й азоту, необов'язково заміщеним 1-4 групами, незалежно вибраними з алкілу, алкенілу перфторалкілу, аміно, C(O)NRcRd, ціано, CO2Rb і галогену, і які можуть бути насиченими чи частково ненасиченими;
Rb є (1) Н,
(2) необов'язково заміщеним арилом,
(3) необов'язково заміщеним алкілом,
(4) необов'язково заміщеним алкенілом,
(5) необов'язково заміщеним алкінілом,
(6) необов'язково заміщеним циклоалкілом,
(7) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, чи
(8) необов'язково заміщеним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки й азоту; де замісниками арилу, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу чи алкінілу є 1-10 груп, незалежно вибраних з:
(І) гідрокси,
(II) алкілу,
(III) оксо,
(IV) SO2NRgRh,
(V) арилалкокси,
(VI) гідроксіалкілу,
(VII) алкокси,
(VIII) гідроксіалкокси,
(IX) аміноалкокси,
(X) ціано,
(XI) меркапто,
(XII) алкіл-S(O)m,
(XIII) циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-4 групами, незалежно вибраними з Re,
(XIV) циклоалкенілу,
(XV) галогену,
(XVI) алканоїлокси,
(XVII) C(O)NRgRh,
(XVIII) CO2Ri,
(XIX) формілу,
(XX) -NRgRh,
(XXI) 5-9-членного гетероциклу, що може бути насиченим чи частково ненасиченим, таким що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки й азоту, і необов'язково заміщених 1-5 групами, незалежно вибраними з Re,
(XXII) необов'язково заміщеного арилу, у якому замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1-5 груп, незалежно вибраних з Re,
(XXIII) необов'язково заміщеного арилалкокси, у якому арильними замісниками є 1,2-метилендіокси чи 1-5 груп, незалежно вибраних з Re, і
(XXIV) перфторалкілу;
Rc і Rd незалежно вибрані з Rb; чи
Rc і Rd разом з N, до якого вони приєднані, утворюють 3-10-членне кільце, яке містить 0-2 додаткові гетероатоми, вибрані з О, S(O)m і N, необов'язково заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними з Rg, гідрокси, тіоксо й оксо;
Re є (1) галогеном,
(2) алкілом,
(3) перфторалкілом,
(4) -S(O)mRi,
(5) ціано,
(6) нітро,
(7) RiO(CH2)v-,
(8) RiCO2(CH2)v-,
(9) RiOCO(CH2)v-,
(10) необов'язково заміщеним арилом, де замісниками є 1-3 галогени, алкіли, алкокси чи гідрокси,
(11) SO2NRgRh або
(12) аміно;
Rf є (1) алкілом,
(2) X-алкілом, де Х є О чи S(O)m,
(3) алкенілом,
(4) алкинілом,
(5) перфторалкілом,
(6) NY1 Y2, де Y1 і Y2 незалежно є Н чи алкілом,
(7) гідрокси,
(8) галогеном, і
(9) алканоїламіно,
Rg і Rh незалежно є:
(1) воднем,
(2) алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси, аміно чи CO2Ri,
(3) арилом, необов'язково заміщеним галогеном, 1,2-метилендіокси, алкокси, алкілом чи перфторалкілом,
(4) арилалкілом, у якому арил необов'язково заміщений перфторалкілом чи 1,2-метилендіокси;
(5) алкоксикарбонілом,
(6) алканоїлом,
(7) алканоїлалкілом,
(9) арилалкоксикарбонілом,
(10) амінокарбонілом,
(11) моноалкіламінокарбонілом,
(12) діалкіламінокарбонілом, чи
Rg і Rh разом з N, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне кільце, що містить 0-2 додаткові гетероатоми, вибрані з О, S(O)m і N, необов'язково заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними з Re і оксо;
Ri є (1) воднем,
(2) перфторалкілом,
(3) алкілом,
(4) необов'язково заміщеним арилом чи арилалкілом, де арильними замісниками є 1-3 групи, незалежно вибрані з галогену, алкілу, алкокси і гідрокси;
m приймає значення 0-2; і
v приймає значення 0-3,
R51 є Rc і Rd;
або її фармацевтично прийнятної солі, що включає:
(1) конденсацію сполуки формули II':
, II'
де
R1, R2 R3 і R4 визначені вище,
зі сполукою формули III:
, III
де R6’ і R7’ можуть бути незалежно вибрані з алкілу і циклоалкілу,
у присутності органічного розчинника з одержанням першої проміжної сполуки формули
, V'
(2) взаємодію першої проміжної сполуки з активованою сполукою (Act), з одержанням другої проміжної сполуки формули:
, VI'
(3) додавання алкіламіну формули HNRcRd до другої проміжної сполуки з одержанням сполуки формули І'.
54. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що активована сполука є 1-гідроксибензотриазолом, 2-гідроксипіридин-M-оксидом, 2-гідроксипіридином і гідроксисукцинімідом.
55. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що перша проміжна сполука має формулу
, V'
у якій R6' і R7' можуть бути незалежно вибрані з алкілу і циклоалкілу, чи її фармацевтично прийнятна сіль.
56. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що друга проміжна сполука має формулу
, VI'
чи її фармацевтично прийнятна сіль.
57. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що зазначений органічний розчинник є галогенований вуглеводень чи суміш галогенованих вуглеводнів.
58. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що зазначений органічний розчинник є ефір чи суміш ефірів.
59. Спосіб за п. 56, який відрізняється тим, що зазначений галогенований вуглеводень є хлористий метилен.
60. Спосіб за п. 57, який відрізняється тим, що зазначений ефір чи суміш ефірів вибрані з групи, що складається з тетрагідрофурану, діетилового ефіру і метилтретбутилового ефіру.
61. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що спосіб здійснюють однією стадією без виділення першої і другої проміжної сполуки.
62. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що його здійснюють поетапно з виділенням першої і/чи другої проміжної сполуки.
63. Сполука формули:
, V'
у якій R1 є (1) воднем,
(2) необов'язково заміщеним алкілом,
(3) необов'язково заміщеним алкенілом,
(4) необов'язково заміщеним алкінілом,
(5) необов'язково заміщеним циклоалкілом,
(6) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, де замісниками алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу і циклоалкенілу є 1-3 групи, незалежно вибрані з:
(І) алкілу,
(II) Х-алкілу, де Х є О чи S(O)m,
(III) циклоалкілу,
(IV) гідрокси,
(V) галогену,
(VI) ціано,
(VII) карбокси,
(VIII) NY1 Y2, де Y1 і Y2 незалежно є Н чи алкілом,
(IX) алканоїламіно, і
(X) ароїламіно, у якому зазначений ароїл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з Rf,
(7) арилом чи арилалкілом, у якому зазначений арил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з Rf,
(8) перфторалкілом,
(9) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з атомів кисню, сірки й азоту, необов'язково заміщеним 1- 3 групами, незалежно вибраними з гідрокси, оксо, алкілу і галогену, і які можуть бути насиченими чи частково ненасиченими,
R2, R3 і R4 незалежно є ORa, OCO2Rb, ОС(O)NRcRd; чи
R1 і R2 є =О, =NORа чи =N-NRcRd;
Ra є (1) воднем,
(2) необов'язково заміщеним алкілом,
(3) необов'язково заміщеним алкенілом,
(4) необов'язково заміщеним алкінілом,
(5) необов'язково заміщеним алканоїлом,
(6) необов'язково заміщеним алкеноїлом,
(7) необов'язково заміщеним алкіноїлом,
(8) необов'язково заміщеним ароїлом,
(9) необов'язково заміщеним арилом,
(10) необов'язково заміщеним циклоалканоїлом,
(11) необов'язково заміщеним циклоалкеноїлом,
(12) необов'язково заміщеним алкілсульфонілом,
(13) необов'язково заміщеним циклоалкілом,
(14) необов'язково заміщеним циклоалкенілом,
у якому замісниками алкілу, алкенілу, алкінілу, алканоїлу, алкеноїлу, алкіноїлу, ароїлу, арилу, циклоалканоїлу, циклоалкеноїлу, алкілсульфонілу, циклоалкілу і циклоалкенілу є 1-10 груп, незалежно вибраних із групи, що складається з гідрокси, алкокси, циклоалкілу, арилалкокси, NRgRh, СО2Rb, CONcRd і галогену,
(15) перфторалкілом,
(18) арилсульфонілом, необов'язково заміщеним 1-3 групами, незалежно вибраними з алкілу, перфторалкілу, нітро, галогену і ціано,
(19) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, вибрані з кисню, сірки й азоту, необов'язково заміщеним 1-4 групами, незалежно вибраними з алкілу, алкенілу перфторалкілу, аміно, C(O)NRcRd, ціано, CO2Rb і галогену, і які можуть бути насиченими чи частково ненасиченими;
Rb є (1) Н,
(2) необов'язково заміщеним арилом,
(3) необов'язково заміщеним алкілом,
(4) необов'язково заміщеним алкенілом,
(5) необов'язково заміщеним алкінілом,
(6) необов'язково заміщеним циклоалкілом,
(7) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, чи
(8) необов'язково заміщеним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки й азоту, де замісниками арилу, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу чи алкінілу є 1-10 груп, незалежно вибраних з:
(І) гідрокси,
(II) алкілу,
(III) оксо,
(IV) SO2NRgRh,
(V) арилалкокси,
(VI) гідроксіалкілу,
(VII) алкокси,
(VIII) гідроксіалкокси,
(IX) аміноалкокси,
(X) ціано,
(XI) меркапто,
(XII) алкіл-S(O)m,
(XIII) циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-4 групами, незалежно вибраними з Re,
(XIV) циклоалкенілу,
(XV) галогену,
(XVI) алканоїлокси,
(XVII) C(O)NRgRh,
(XVIII) CO2Ri,
(XIX) формілу,
(XX) -NRgRh,
(XXI) 5-9-членного гетероциклу, що може бути насиченим чи частково ненасиченим, таким, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки й азоту, і необов'язково заміщений 1-5 групами, незалежно вибраними з Re,
(XXII) необов'язково заміщеного арилу, у якому замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1-5 груп, незалежно вибраних з Re,
(XXIII) необов'язково заміщеного арилалкокси, у якому замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1-5 груп, незалежно вибраних з Re, і
(XXIV) перфторалкілу;
Rc і Rd незалежно вибрані з Rb; чи
Rc і Rd разом з N, до якого вони приєднані, утворюють 3-10-членне кільце, яке містить 0-2 додаткові гетероатоми, вибрані з О, S(O)m і N, необов'язково заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними з Rg, гідрокси, тіоксо й оксо;
Re є (1) галогеном,
(2) алкілом,
(3) перфторалкілом,
(4) -S(O)mRi,
(5) ціано,
(6) нітро,
(7) RiO(CH2)v-,
(8) RiCO2(CH2)v-,
(9) RiOCO(CH2)v-,
(10) необов'язково заміщеним арилом, де замісниками є 1-3 атоми галогену, алкілу, алкокси чи гідрокси,
(11) SO2NRgRh або
(12) аміно;
Rf є (1) алкілом,
(2) X-алкілом, де X є О чи S(O)m,
(3) алкенілом,
(4) алкінілом,
(5) перфторалкілом,
(6) NY1 Y2, де Y1 і Y2 незалежно є Н чи алкілом,
(7) гідрокси,
(8) галогеном, і
(9) алканоїламіно,
Rg і Rh незалежно є
(1) воднем,
(2) алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси, аміно чи CO2Ri,
(3) арилом, необов'язково заміщеним галогеном, 1,2-метилендіокси, алкокси, алкілом чи перфторалкілом,
(4) арилалкілом, у якому арил необов'язково заміщений перфторалкілом чи 1,2-метилендіокси;
(5) алкоксикарбонілом,
(6) алканоїлом,
(7) алканоїлалкілом,
(9) арилалкоксикарбонілом,
(10) амінокабонілом,
(11) моноалкіламінокабонілом,
(12) діалкіламінокарбонілом; чи
Rg і Rh разом з N, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне кільце, що містить 0-2 додаткові гетероатоми, вибрані з О, S(O)m і N, необов'язково заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними з Re і оксо;
Ri є (1) воднем,
(2) перфторалкілом,
(3) алкілом,
(4) необов'язково заміщеним арилом чи арилалкілом, де арильними замісниками є 1-3 групи, незалежно вибрані з галогену, алкілу, алкокси і гідрокси;
m приймає значення від 0 до 2; і
v приймає значення від 0 до 3;
R6' і R7' можуть бути незалежно вибрані з алкілу і циклоалкілу; чи її сіль.
Текст
1. Препарат для лікування чи профілактики паразитарної інвазії у ссавців чи пта хів, що містить: (1) ефективну кількість принаймні одного похідного нодуліспоринової кислоти; (2) фармацевтично чи ветеринарно прийнятний рідкий носій; і (3) систему, що інгібує кристалізацію, яка містить полімерний плівкоутворюючий агент та поверхнево-активну речовину, який використовується зовнішньо шляхом точкового нанесення на уражену ділянку. 2. Препарат за п. 1, який відрізняється тим, що містить: (1) ефективну кількість принаймні одного похідного нодуліспоринової кислоти формули: (19) (21) a200504055 (22) 29.09.2003 (86) PCT/US2003/030500, 29.09.2003 (31) 10/618,975 (32) 14.07.2003 (33) US (31) 60/415,627 (32) 02.10.2002 (33) US (46) 25.06.2008, Бюл.№ 12, 2008 р. (72) СОЛ МАРК Д., БЕКХ АЛЬБЕРТ, ДЕ БОДЕ РОНУС, ВАН ЕЙК ПЕТЕР ЙОХАННЕС СЕВАС (73) МЕРІАЛ ЛІМІТЕД САВІО (56) WO 9629073 WO 9812196 P. T. MEINKE, M. M. SMITH & W. L. SHOOP: "Nodulisporic acid: its chemistry and biology" CURR. C2 2 (13) 1 3 83199 4 кисню, сірки й азоту, необов'язково заміщеного 1-3 Rb є (1) Н, групами, незалежно обраними з гідрокси, оксо, (2) необов'язково заміщеним арилом, алкілу і галогену, і які можуть бути насиченими чи (3) необов'язково заміщеним алкілом, частково ненасиченими, (4) необов'язково заміщеним алкенілом, R2, R3 і R4 незалежно є ORa, OCO2Rb, OC(O)NR cRd, (5) необов'язково заміщеним алкинілом, чи (6) необов'язково заміщеним циклоалкілом, R1 і R2 разом є =О, =NOR a чи =N-NRcRd; (7) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, чи R5 і R6 є Н; чи (8) необов'язково заміщеним гетероциклом, що R5 і R6 разом є -O-; містить 1-4 гетероатоми, незалежно обрані з кисR7 є (1) СНО чи ню, сірки й азоту; де замісниками арилу, алкілу, (2) фрагмент алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу чи алкинілу є від 1 до 10 груп, незалежно обраних R8 з: R9 (І) гідрокси, 3'' (II) алкілу, R10 (III) оксо, (IV) SO2NRg Rh, R8 є (1) Н, (V) арилалкокси, (2) OR a чи (VI) гідроксіалкілу, (3) NRcRd (VII) алкокси, R9 є (1) Н чи; (VIII) гідроксіалкокси, (2) OR a; (IX) аміноалкокси, R10 є: (X) ціано, (1) CN, (XI) меркапто, (2) C(O)ORb, (XII) алкіл-S(O)m, (3) C(O)N(ORb)Rc, (XIII) циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-4 (4) C(O)NRcRd, групами, незалежно обраними з Re, b (5) NHC(O)OR , (XIV) циклоалкенілу, (6) NHC(O)NRcRd, (XV) галогену, (7) CH2ORa, (XVI) алканоілокси, (8) СН2OСO2Rb, (XVII) C(O)NR g Rh, (9) CH2OC(O)NRcRd, (XVIII) CO 2Ri, c d (10) C(O)NRCNR R чи (XIX) формілу, (11) C(O)NR cSO2Rb; (XX) -NRg Rh, (XXI) 5-9-членного гетероциклу, що може бути насиченим чи частково ненасиченим, таким, що має є простим чи подвійним зв'язком; 1-4 гетероатоми, незалежно обрані з кисню, сірки Ra є (1) воднем й азоту, і необов'язково заміщених 1-5 групами, (2) необов'язково заміщеним алкілом, незалежно обраними з Re, (3) необов'язково заміщеним алкенілом, (XXII) необов'язково заміщеного арилу, у якому (4) необов'язково заміщеним алкинілом, замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1-5 (5) необов'язково заміщеним алканоілом, груп, незалежно обраних з Re, (6) необов'язково заміщеним алкеноілом, (XXIII) необов'язково заміщеного арилалкокси, у (7) необов'язково заміщеним алкиноілом, якому замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1(8) необов'язково заміщеним ароілом, 5 груп, незалежно обраних з Re, і (9) необов'язково заміщеним арилом, (XXIV) перфторалкілу; (10) необов'язково заміщеним циклоалканоілом, Rc і Rd незалежно обрані з Rb, чи (11) необов'язково заміщеним циклоалкеноілом, Rc і Rd разом з N, до якого вони приєднані, утво(12) необов'язково заміщеним алкілсульфонілом, рюють 3-10-членне кільце, яке містить 0-2 додат(13) необов'язково заміщеним циклоалкілом, кові гетероатоми, обрані із О, S(O)m і N, необов'яз(14) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, ково заміщене 1-3 групами, незалежно обраними з де замісниками алкілу, алкенілу, алкенілу, алканоRg гідрокси, тіоксо й оксо; ілу, алкеноілу, алкиноілу, ароілу, арилу, циклоалRe є (1) галогеном, каноілу, циклоалкеноілу, алкілсульфонілу, циклоа(2) алкілом, лкілу і циклоалкенілу є 1-10 груп, незалежно (3) перфторалкілом, обраних з гідрокси, алкокси, циклоалкілу, арилал(4) -S(O)mRi, кокси, HRg Rh, CO2Rb, CONRcRd і галогену, (5) ціано, (15) перфторалкілом, (6) нітро, (16) арилсульфонілом, необов'язково заміщеним (7) Ri(CH2) v-, 1-3 групами, незалежно обраними з алкілу, перф(8) RiCO2(CH2) v-, торалкілу, нітро, галогену і ціано, (9) RiОСО(СH2) v-, (17) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить 1-4 (10) необов'язково заміщеним арилом, де заміснигетероатоми, обрані з кисню, сірки й азоту, необоками є 1-3 галогени, алкіли, алкокси чи гідрокси, в'язково заміщених 1-4 групами, незалежно обра(11) SO2NRg Rh або ними з алкілу, алкенілу, перфторалкілу, аміно, c d b (12) аміно; C(O)NR R , ціано, CO2R і галогену, і які можуть Rf є (1) алкілом, бути насиченими чи частково ненасиченими; 5 83199 6 (2) Х-алкілом, де Х є О чи S(O) m, (III) циклоалкілу, (3) алкенілом, (IV) гідрокси, (4) алкинілом, (V) галогену, (5) перфторалкілом, (VI) ціано, (6) NY1 Y2, де Y1 і Y2 незалежно є Н чи алкілом, (VII) карбоксі, і (7) гідрокси, (VIII) N Y1 Y2, де Y1 і Y2 незалежно є Н чи алкілом, (8) галогеном, і (7) арилалкілом, де зазначений арил необов'язко(9) алканоіламіно, во заміщений 1-3 групами, незалежно обраними з Rg і Rh незалежно є: Rf; (1) воднем, (8) перфторалкілом, (2) алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси, (9) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить 1-4 аміно чи CO2Ri, гетероатоми, незалежно обрані з атомів кисню, (3) арилом, необов'язково заміщеним галогеном, сірки й азоту необов'язково заміщених 1-3 група1,2-метилендіокси, алкокси, алкілом чи перфторами, незалежно обраними з гідрокси, оксо, алкілу і лкілом, галогену, і які можуть бути насиченими чи частко(4) арилалкілом, у якому арил необов'язково заміво ненасиченими, щений перфторалкілом чи 1,2-метилендіокси; R8 є (1) Н, (5) алкоксикарбонілом, (2) ОН чи (6) алканоілом, (3) NH2; (7) алканоілалкілом, R9 є (1) Н чи (8) (2) ОН; (9) арилалкоксикарбонілом, R10 є (1) С (О) OR b, (10) амінокарбонілом, (2) C(O)N(ORb)Rc, (11) моноалкіламінокарбонілом, (3) C(O)NR cRd, (12) діалкіламінокарбонілом; чи (4) NHC(O)OR b, g h R і R разом з N, до якого вони приєднані, утво(5) NHC(O)NRcRd, рюють 3-7-членне кільце, яке містить 0-2 додаткові (6) CH2ORa, гетероатоми, обрані із О, S(O)m і N, необов'язково (7) CH2OCO2Rb, e заміщене 1-3 групами, незалежно обраними з R і (8) CH2OC(O)NRcRd, оксо; (9) C(O)NR cNRcRd чи i R є (1) воднем, (10) C(O)NR cSO2Rb; (2) перфторалкілом, Ra є (1) воднем, (3) алкілом, (2) необов'язково алкілом, (4) необов'язково заміщеним арилом чи арилалкі(3) необов'язково заміщеним алкенілом, лом, де замісниками арилу є 1-3 групи, незалежно (4) необов'язково заміщеним алкинілом, обрані з галогену, алкілу, алкокси і гідрокси; (5) необов'язково заміщеним алканоілом, m приймає значення 0-2; і (6) необов'язково заміщеним алкеноілом, v приймає значення 0-3; чи (7) необов'язково заміщеним алкиноілом, його фармацевтично прийнятної солі. (8) необов'язково заміщеним ароілом, (2) рідкий носій, який включає розчинник і, необо(9) необов'язково заміщеним арилом, в'язково, співрозчинник, де розчинник обраний із (10) необов'язково заміщеним циклоалканоілом, групи, що складається з ацетону, ацетонітрилу, (11) необов'язково заміщеним циклоалкеноілом, бензилового спирту, бутилдігліколю, диметилаце(12) необов'язково заміщеним алкілсульфонілом, таміду, диметилформаміду, н-бутилового ефіру (13) необов'язково заміщеним циклоалкілом, дипропіленгліколю, етанолу, ізопропанолу, мета(14) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, де нолу, моноетилового ефіру діетиленгліколю, мозамісниками алкілу, алкенілу, алкинілу, алканоілу, нометилового ефіру етиленгліколю, монометилаалкеноілу, алкиноілу, ароілу, арилу, циклоалканоіцетаміду, монометилового ефіру лу, циклоалкеноілу, алкілсульфонілу, циклоалкілу і діпропіленгліколю, рідких поліоксіетиленгліколів, циклоалкенілу є 1-10 груп, незалежно обраних з пропіленгліколю, 2-піролідону, моноетилового гідрокси, алкокси, циклоалкілу, арилалкокси, ефіру діетиленгліколю, етиленгліколю, діетилфтаNRgRh, CO2Rb , CONR cRd і галогену, лату і суміші принаймні двох цих розчинників, і (15) перфторалкілом, співрозчинник обраний із групи, що складається з (16) арилсульфонілом, необов'язково заміщеним абсолютного етанолу, ізопропанолу чи метанолу. 1-3 групами, незалежно обраними з алкілу, перф3. Препарат за п. 2, який відрізняється тим, що у торалкілу, галогену і ціано, ньому R1 Є (17) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить 1-4 (1) воднем, гетероатоми, обрані з кисню, сірки й азоту, необо(2) необов'язково заміщеним алкілом, в'язково заміщені 1-4 групами, незалежно обрани(3) необов'язково заміщеним алкенілом, ми з алкілу, алкенілу, перфторалкілу, аміно, (4) необов'язково заміщеним алкинілом, C(O)NRcRd, ціано, CO2Rb і галогенів, і які можуть (5) необов'язково заміщеним циклоалкілом, бути насиченим чи частково ненасиченими; (6) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, де Rb є (1) Н, замісниками алкілу, алкенілу, алкинілу, циклоалкі(2) необов'язково заміщеним арилом, лу і циклоалкенілу є 1-3 групи, незалежно обрані з: (3) необов'язково заміщеним алкілом, (І) алкілу, (4) необов'язково заміщеним алкенілом, (II) Х-алкілу, де Х є О чи S(O) m, (5) необов'язково заміщеним алкинілом, 7 83199 8 (6) необов'язково заміщеним циклоалкілом, (4) арилалкілом, у якому арил необов'язково замі(7) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, чи щений перфторалкілом чи 1,2-метилендіокси; (8) необов'язково заміщеним 5-10-членним гете(5) алкоксикарбонілом, роциклом, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно (6) алканоілом, обрані з кисню, сірки й азоту; де замісниками ари(7) алканоілалкілом, лу, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, (9) арилалкоксикарбонілом, гетероцикла чи алкинілу є 1-10 груп, незалежно (10) амінокабонілом, обраних з: (11) моноалкіламінокабонілом, (І) гідрокси, (12) діалкіламінокарбонілом; (II)алкілу, чи Rg і Rh разом з N, до якого вони приєднані, (III) оксо, утворюють 5-6-членне кільце, яке містить 0-2 до(IV) SO2NRg Rh, даткові гетероатоми, обрані із О, S(O)m і N, необо(V) арилалкокси, в'язково заміщені 1-3 групами, незалежно обрани(VI) гідроксіалкілу, ми з Re і оксо; (VII) алкокси, Ri є (1) воднем, (VIII) гідроксіалкокси, (2) перфторалкілом, (IX) аміноалкокси, (3) алкілом, (X) ціано, (4) необов'язково заміщеним арилалкілом, де за(XI) перфторалкілу, місниками арилу є 1-3 групи, незалежно обрані з (XII) алкіл-S(O)m, галогену, алкілу, алкокси і гідрокси. (XIII) циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-4 4. Препарат за п. 2, який відрізняється тим, що у групами, незалежно обраними з Re, ньому (XIV) циклоалкенілу, R1 є (1) воднем, (XV) галогену, (2) необов'язково заміщеним алкілом, (XVI) алканоілокси, (3) необов'язково заміщеним алкенілом, (XVII) C(O)NR g Rh, (4) необов'язково заміщеним алкинілом, де заміс(XVIII) CO 2Ri, никами алкілу, алкенілу й алкинілу є 1-3 групи, (XIX) необов'язково заміщеного арилалкокси, у незалежно обрані з: якому замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1(І) метилу, 5 груп, незалежно обраних з Re, (II) Х-метилу, де X є О чи S(O) m, і (XX) -NRg Rh, (III) галогену, (XXI) 5-6-членного гетероциклу, що може бути на(5) арилалкілом, де зазначений арил необов'язкосиченим чи частково ненасиченим, утримуючим во заміщений 1-3 групами, незалежно обраними з від 1 до 4 гетероатомів, незалежно обраних з кисRf. ню, сірки й азоту, і необов'язково заміщеного 1-5 (6) трифторметилом; групами, незалежно обраними з Re, і R8 є (1) Н, (XXII) необов'язково заміщеного арилу, у якому (2) ОН чи замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1-5 (3) NH2 груп, незалежно обраних з Re; R9 є (1) Н чи Re є (1) галогеном, (2) OH, (2) алкілом, R10 є (1) С(O)OR b, (3) перфторалкілом, (2) C(O)N(ORb)Rc, i (4) -S(O)mR , (3) C(O)NR cRd, (5) ціано, (4) NHC(O)OR b, (6) аміно, (5) NHC(O)NRcRd, i (7) R (CH2) v-, (6) CH2ORa, (8) RiСO2(СН2) v-, (7) CH2OCO2Rb, i (9) R OCO(CH2) v-, (8) CH2OC(O)NRcRd, (10) необов'язково заміщеним арилом, де замісни(9) C(O)NR cNRcRd чи ками є 1-3 галогени, алкіли, алкокси чи гідрокси, чи (10) С(O)NRcSO2Rb; g h (11) SO2NR R ; Ra є (1) воднем, f R є (1) метилом, (2) необов'язково заміщеним алкілом, (2) Х-алкілом, де Х є О чи S(O) m, (3) необов'язково заміщеним алкенілом, (3) галогеном, (4) необов'язково заміщеним алкинілом, (4) ацетиламіно, (5) необов'язково заміщеним алканоілом, (5) трифторметилом, (6) необов'язково заміщеним ароілом, (6) NY1 Y2, де Y1 і Y2 незалежно є Н чи метилом, і (7) необов'язково заміщеним циклоалканоілом, (7) гідрокси; (8) необов'язково заміщеним циклоалкеноілом, Rg і Rh незалежно є: (9) необов'язково заміщеним алкілсульфонілом. (1) воднем, де замісниками алкілу, алкенілу, алкинілу, алкано(2) алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси, ілу, ароілу, циклоалканоілу, циклоалкеноілу й аламіно чи CO2Ri; кілсульфонілу є 1-5 груп, незалежно обраних з (3) арилом, необов'язково заміщеним галогеном, гідрокси, алкокси, арилалкокси, NRgRh, CO2Rb, 1,2-метилендіокси, алкокси, чи алкілом перфтораCONRcRd і галогену, лкілом, (10) трифторметилом, 9 83199 10 (11) арилсульфонілом, необов'язково заміщеним (2) Х-алкілом, де Х є О чи S(O) m, 1-3 групами, незалежно обраними з метилу, три(3) трифторметилом, фторметилу і галогену, (4) NY1 Y2, де Y1 і Y2 незалежно є Н чи метилом, (12) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить 1-4 (5) гідрокси, гетероатоми, обрані з кисню, сірки й азоту, необо(6) галогеном, і в'язково заміщені 1-4 групами, незалежно обрани(7) ацетиламіно, ми з метилу, трифторметилу, C(O)NRcRd, CO 2Rb і Rg і Rh незалежно є: галогену, і які можуть бути насиченими чи частко(1) воднем, во ненасиченими; (2) алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси, Rb є (1) Н аміно чи CO2Ri (2) необов'язково заміщеним арилом, (3) арилом, необов'язково заміщеним галогеном, (3) необов'язково заміщеним алкілом, 1,2-метилендіокси, алкокси, чи алкілом перфтора(4) необов'язково заміщеним алкенілом, лкілом, (5) необов'язково заміщеним алкинілом, (4) арилалкілом, у якому арил необов'язково замі(6) необов'язково заміщеним циклоалкілом, щений перфторалкілом чи 1,2-метилендіокси; (7) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, чи (5) алкоксикарбонілом, (8) необов'язково заміщеним 5-6-членним гетеро(6) алканоілом, циклом, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно (7) алканоілалкілом, обрані з кисню, сірки й азоту; де замісниками ари(9) арилалкоксикарбонілом, лу, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, (10) амінокарбонілом, гетероцикла чи алкинілу є від 1 до 10 груп, неза(11) моноалкіламінокарбонілом, лежно обраних з: (12) діалкіламінокарбонілом; (І) гідрокси, чи Rg і Rh разом з N, до якого вони приєднані, (II) алкілу, утворюють 5-6-членне кільце, яке містить 0-2 до(III) оксо, даткові гетероатоми, обрані із О, S(O)m і N, необо(IV) SO2NRg Rh, в'язково заміщені 1-3 групами, незалежно обрани(V) арилалкокси, ми з Re і оксо; (VI) гідроксіалкілу, Ri є (1) воднем, (VII) алкокси, (2) перфторалкілом, (VIII) гідроксіалкокси, (3) алкілом, (IX) аміноалкокси, (4) необов'язково заміщеним арилом чи арилалкі(X) ціано, лом, у якому замісниками арилу є 1-3 групи, неза(XI) алкіл-S(O)m, лежно обрані з галогену, алкілу, алкокси і гідрокси. (XII) циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-4 5. Препарат за п. 2, який відрізняється тим, що у групами, незалежно обраними з Re, ньому R10 є C(O)NR cRd; (XIII) циклоалкенілу, Rb є (1) воднем, (XIV) галогену, (2) необов'язково заміщеним арилом, (XV) алканоілокси, (3) необов'язково заміщеним алкілом, (XVI) C(O)NR g Rh, (4) необов'язково заміщеним алкенілом, (XVII) СO2Ri, (5) необов'язково заміщеним алкинілом, (XVIII) -NRg Rh, (6) необов'язково заміщеним циклоалкілом, (XIX) 5-6-членного гетероцикла, що може бути (7) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, чи насиченим чи частково ненасиченим, та мати від 1 (8) необов'язково заміщеним 5-10-членним гетедо 4 гетероатомів, незалежно обраних з кисню, роциклом, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно сірки й азоту, і необов'язково заміщеного 1-5 груобрані з кисню, сірки й азоту; де замісниками арипами, незалежно обраними з Re, лу, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, (XX) необов'язково заміщеного арилу, у якому загетероцикла чи алкинілу є від 1 до 10 груп, незамісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1-5 груп, лежно обраних з: незалежно обраних з Re, (І) гідрокси, (XXI) необов'язково заміщеного арилалкокси, у (II) алкілу, якому замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1(III) оксо, 5 груп, незалежно обраних з Re, і (IV) SO2NRg Rh, (XXII) перфторалкілу; (V) арилалкілу, Re є (1) галогеном, (VI) гідроксіалкілокси, (2) алкілом, (VIII) гідроксіалкокси, (3) перфторалкілом, (IX) аміноалкокси, (4) -S(O)mRi, (X) ціано, (5) ціано, (XI) перфторалкілу, (6) RiO(CH2) v-, (XII) алкіл-S(O)m, (7) RiCO2(CH2) v-, (XIII) циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-4 (8) RiCO(CH2) v-, групами, незалежно обраними з Re, (9) необов'язково заміщеним арилом, де замісни(XIV) циклоалкенілу, ками є 1-3 галогени, алкіли, алкокси чи гідрокси, (XV) галогену, (10) SO2NRgRh чи (XVI) C(O)NR g Rh (11) аміно; (XVII) CO2Ri Rf є (1) метилом, (XVIII) - NR g Rh 11 83199 12 (XIX) 5-6-членного гетероциклу, що утримує від 1 СН(СН2OН) (СН2)3СН3, СН(СН2OСН3)СН3, до 4 гетероатомів, незалежно обраних з кисню, (CH2)2SH, (CH2)4NH2, СН2СН2SO2СН3, сірки й азоту, і необов'язково заміщеного 1-3 груСН2СН2S(O)СН3, СН(СН(СН3)2)СН2OН, (CH2)3NH2, пами, незалежно обраними з Re; (CH2)3N(CH2CH3)2, (CH2)3N(CH3)2, ОСН2СН3, (XX) необов'язково заміщеного арилу, у якому заСН2СН(ОН)СН2OН, ОСН3, СН2СН2OСН3, місниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1-5 груп, CH2CH2NHC(O)CH3, С(СН3)2СН2OН, с-С3Н5, cнезалежно обраних з Re; С6Н11, (СН2) 3ОСН2СН3, СН2СН= СН2, С(СН2СН3) (XXI) необов'язково заміщеного арилалкокси, де (СН2OН)2, СН2С=СН , СН2СO2СН2СН3, CH2CH2F, замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1-5 (СН2)3О(СН2)11СН3, CH2CH2N(CH3)2, груп, незалежно обраних з Re; CH2CH2OCH2CH2NH2, СН2СF3, NHCH2CO2CH2CH3, Rc і Rd незалежно обрані з R13; чи СН(СН3)СO2СН3, С(СН3)2СН2С(О)СН3, Rc і Rd разом з N, до якого вони приєднані, утвоСН(СO2СН2СН3)2, СН2СН3, рюють 3-10-членне кільце, яке містить 0-2 додатСН(СН2СН2СН3)СO2СН3, СН2СН2СН2OСН3, кові гетероатоми, обрані із О, S(O)m і N, необов'язС(СН3)2СН2С Н , (СН2)4СН3, СН(СН2СН2СН3)2, С = ково заміщене 1-3 групами, незалежно обраними з (СН2)SСН3, СН2СН2СO2Н, СН(СН(СН3)2)СO2СН3, Rg , гідрокси, тіоксо й оксо; ОСН2СO2Н, СН(СН(СН3)2)СН2OН, Re є (1) галогеном, СН(СН(СН3)2)СН2OН, СН(СН3)СН2OН, (2) алкілом, СН(СН3)СН2OН, СН(СН3)2, (СН2)СН(СН3)2, (3) перфторалкілом, СН(СН3)СН2СН3, СН2СН(СН3)ОН, (СН2)3СН3, (4) RiO(CH2) v-, (СН2)2OСН2СН3, 1-адамантил, (СH2)8СН3, (5) RiCO2(CH2) v-, СН(СН3)СН(СН3)2, (СН2)3NHCH3, (6) RiOCO(CH2) v-, (СН2)2N(СН2СН3)2, (7) SO2NRg Rh; (8) аміно; O CH2 CH2 N v має значення 0; g h R і R незалежно є: , (1) воднем, (2) алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси, CH2 CH2 N аміно, чи СО2Ri-, (3) арилом, необов'язково заміщеним галогеном, , 1,2-метилендіокси, алкокси, алкілом чи перфторалкілом, N CH2 CH2 N (4) арилом чи арилалкілом, де арил необов'язково заміщений перфторалкілом чи 1,2-метилендіокси, , (5) алкоксикарбонілом, (6) алканоілом, (CH2 )3 N (7) арилалкоксикарбонілом, (8) амінокабонілом, чи Rg і Rh разом з N, до якого вони приєднані, утвоO , рюють 5-6-членне кільце, що містить 0-2 додаткові гетероатоми, обрані із О, S(O)m і N, необов'язково (CH2 )2 N заміщене 1-3 групами, незалежно обраними з Re і оксо; , R1 є (1) воднем чи (2) необов'язково заміщеним алкілом, де замісниками є арил чи заміщений арил, і замісниками O CH2CH2CH2 N арилу є 1-3 групи, незалежно обрані з галогену, , алкілу, алкокси і гідрокси. 6. Препарат за п. 2, який відрізняється тим, що у HOCH2 ньому похідне нодуліспоринової кислоти є сполукою формули , O O N OH O N x NH R , OH , де Rx обраний із групи, що складається з: Н, СН3, СН2СН3, С(СН3)3, СН2СН2СН3, СН2СН2OН, СН(СO2СН3)СН2OН, СН2СО2СН3, СН2СН(ОСН2СН3)2, СН2СН2ОСН2СН2OН, СН(СН3)(СН2)3С(СН3)2OН, (СН2)3ОН, (СН2)4OН, (CH2)SOH, СН(СН2OН)СН2СН3, NНС(СН3)3, CH2CN, (СН2)6ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН(СН2OН)СН2СН2СН3, СH2СH2SСН3, СН2СН2SСН2CH3, CH2CONH2, СН(СН3)(СН2OН)2, CH2CH2NHCH2CH2OH, HO , N N CH3 , 13 83199 14 HO -CH2 CH2 N O , O , CH2 , O , CH2CH 2 OH , , N N S , , H 3C N CH 2CH 2 , H N O NCH 2CH 2 CH2 , O , N , H N O NH O , H2N , N N . N .CH2 CH2 .OH , N N .CH2CH2 .OH , та . 7. Препарат за п. 6, який відрізняється тим, що у ньому Rx є С(СН3)3. 8. Препарат за п. 1, який відрізняється тим, що рідкий носій містить мікроемульсію. 9. Препарат за п. 6, який відрізняється тим, що рідкий носій додатково містить наповнювач. 10. Препарат за п. 9, який відрізняється тим, що наповнювач є С8-С10 каприловими/каприновими тригліцеридами, олеіновою кислотою чи пропіленгліколем. 11. Препарат за п. 10, який відрізняється тим, що препарат для зовнішнього нанесення на уражену ділянку додатково містить антиоксидант. 12. Препарат за п. 11, який відрізняється тим, що антиоксидант обраний із групи, що складається з бутилованого гідроксианізолу, бутилованого гідрокситолуолу, аскорбінової кислоти, метабісульфіту натрію, пропілгалату і тіосульфа ту натрію. 13. Препарат за п. 12, який відрізняється тим, що сполука формули (І) є трет-бутилом нодуліспораміду, носій середовища містить моноетиловий ефір діетиленгліколю і C8-C10 каприлові/капринові тригліцериди, і антиоксидант є бутилованим гідрокситолуолом. 14. Препарат за п. 2, який відрізняється тим, що комбінація містить від близько 0,001 до близько 100мг сполуки формули (І) на 1кг ваги ссавця чи птаха. 15. Препарат за п. 7, який відрізняється тим, що комбінація містить від близько 1 до близько 50мг сполуки формули (І) на 1кг ваги ссавця чи птаха. 16. Препарат за п. 2, який відрізняється тим, що містить інгібітор кристалізації, обраний із групи, що складається з аніонної поверхнево-активної речовини, катіонної поверхнево-активної речовини, неіоногенної поверхнево-активної речовини, солі аміну, амфотерної поверхнево-активної речовини, полівінілпіролідону, полівінілових спиртів, співполімерів вінілацетату і вінілпіролідону, поліетиленгліколів, бензилового спирту, маніту, гліцерину, сорбіту, поліоксиетилованих ефірів сорбіту; лецітину, карбоксіметилцелюлози натрію й акрилових похідних, чи суміші цих інгібіторів кристалізації, і додатково містить антиоксидант. 17. Препарат для зовнішнього нанесення на уражену ділянку, у якому сполука формули (І) є третбутилом нодуліспораміду. 18. Препарат за п. 16, який відрізняється тим, що у ньому присутні від близько 0,005 до близько 1% 15 83199 16 (вага/об'єм) антиоксиданту і антиоксидант обраний 31. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що із групи, що складається з бутилованого гідроксіаектопаразитами є кліщі, іксодові кліщі, москіти, нізолу, бутилованого гідрокситолуолу, аскорбіномухи чи їх комбінації. вої кислоти, метабісульфіту натрію, пропілгалату і 32. Спосіб лікування паразитарних інвазій чи протіосульфату натрію. філактики паразитарних інвазій у ссавців чи птахів, 19. Препарат за п. 18, який відрізняється тим, що що включає нанесення вказаному ссавцю чи птаху інгібітор кристалізації присутній у кількості від блиефективної кількості препарату за п. 13. зько 1 до близько 20% вага/об'єм. 33. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що 20. Препарат за п. 19, який відрізняється тим, що паразитом є блоха чи іксодовий кліщ і ссавцем є аніонною поверхнево-активною речовиною є стеакішка чи собака. рати лужних металів, абіетат натрію; алкілсульфа34. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що ти; додецилбензолсульфонат натрію, діоктилсуобробку здійснюють двічі на місяць. льфосукцинат натрію; і жирні кислоти; 35. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що катіонною поверхнево-активною речовиною є розобробку здійснюють раз у квартал. чинні у воді солі четвертинного амонію формули 36. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що N+R'R"R"'R""Y-, у якій радикали R незалежно є раобробку здійснюють раз на місяць. дикалами вуглеводню, необов'язково гідроксило37. Спосіб лікування паразитарних інвазій чи прованими, і Y- є аніоном сильної кислоти; філактики паразитарних інвазій у ссавців чи птахів, солі амінів формули N+R'R''R''', у яких радикали R що включає нанесення вказаному ссавцю чи птаху незалежно є необов'язково гідроксилованими вугефективної кількості препарату за п. 24. леводневими радикалами; 38. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що неіоногенними поверхнево-активними речовинами ссавцем є кішка чи собака і паразитом є блоха чи є необов'язково поліоксиетиловані ефіри сорбіту, іксодовий кліщ. поліоксиетиловані алкілові ефіри; поліетиленглі39. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що коль стеарат, поліоксиетиловані похідні рицинової обробку здійснюють два рази на місяць. олії, полігліцеринові ефіри, поліоксиетиловані жи40. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що рні спирти, поліоксіетиловані жирні кислоти чи обробку здійснюють раз у квартал. співполімери етиленоксиду та пропіленоксиду, і 41. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що амфотерною поверхнево-активною речовиною є обробку здійснюють раз на місяць. заміщені лаурилсполуки бетаіну. 42. Препарат для точкового нанесення на уражену 21. Препарат за п. 19, який відрізняється тим, що ділянку для знищення паразитів у тварини, що інгібітор кристалізації є системою інгібітора крисвключає нанесення препарату за п. 6 для локальталізації, яка містить полімерний плівкоутворююного (на)крізьшкірного застосування через абсорчий агент і поверхнево-активну речовину. бцію і накопичення у плазмі препарату(ів) форму22. Препарат за п. 21, який відрізняється тим, що ли (І), у якому рідкий носій містить моноетиловий полімерний плівкоутворюючий агент є полівінілпіефір діетиленгліколю і принаймні один антиоксиролідоном, полівінільними спиртами чи співполідант. мерами вінілацетату і полівінілпіролідону і поверх43. Препарат за п. 42, який відрізняється тим, що нево-активна речовина є неіоногенною крім усього іншого, містить інгібітор кристалізації. поверхнево-активною речовиною. 44. Препарат за п. 43, який відрізняється тим, що 23. Препарат за п. 22, який відрізняється тим, що антиоксидантом є ВНТ і інгібітором кристалізації є система інгібітора кристалізації є сумішшю полівіпіролідон. нілпіролідону і поліокситилену (20) моноолеату 45. Спосіб знищення паразитів у ссавця, який сорбіту. включає локальну обробку ураженого паразитами 24. Препарат за п. 18, який відрізняється тим, що ссавця ефективною кількістю препарату за п. 42. сполука формули (І) є трет-бутилом нодуліспора46. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що міду, рідкий носій є моноетиловим ефіром діетиссавцем є кішка чи собака і паразитами є блохи чи ленгліколю, інгібітор кристалізації є піролідоном і іксодові кліщі. антиоксидант є бутилованим гідрокситолуолом. 47. Спосіб лікування паразитарних інвазій чи про25. Спосіб лікування паразитарних інвазій чи профілактики паразитарної інвазії у ссавців, риб чи філактики паразитарної інвазії у ссавців, риб чи птахів, що включає нанесення на локалізовану птахів, що включає нанесення вказаним ссавцям, область вказаним ссавцям, рибам чи птахам еферибам чи птахам ефективної кількості препарату ктивної кількості препарату за п. 42. за п. 1. 48. Спосіб знищення паразитів на кішці чи собаці, 26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що який включає локальне нанесення на шкіру кішки паразит є ектопаразитом. чи собаки між лопатками не частіше ніж раз на 27. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що місяць композиції для зовнішнього нанесення, що паразит є ендопаразитом. містить у ветеринарно прийнятному носії ефектив28. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що ну кількість принаймні однієї сполуки формули ссавцем є кішка, собака, кінь, велика рогата худоO ба чи вівця. O 29. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що N NHR паразитом є блоха чи іксодовий кліщ. OH O 30. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що OH ссавцем є людина. , у якій Rx обраний із групи, що складається з: x 17 83199 18 Н, CH3, СН2CH3, С(CH3)3. СН2СН2CH3, СН2СН2OН, органічний розчинник, антиоксидант і/чи інгібітор СН(СО2CH3)СН2OН, СН2СO2CH3, кристалізації, у якому: СН2СН(ОСН2CH3)2, СН2СН2OСН2СН2OН, зазначений органічний розчинник містить ацетон, СН(CH3)(СН2)3С(CH3)2OН, (СН2)3ОН, (СН2)4OН, етилацетат, метанол, етанол, ізопропанол, диме(СН2)SОН, СН(СН2OН)СН2CH3, NНС(CH3)3, CH2CN, тилформамід, дихлорметан чи моноетиловий ефір (СН2)6ОН, СН2СН(ОН)CH3, СН(СН2OН)СН2СН2CH3, діетиленгліколю; СН2СН2SCH3, СН2СН2SСН2CH3, CH2CONH2, зазначений розчинник необов'язково доповнюєтьСН(CH3)(СН2OН)2, СН2СН2NНСН2СН2OН, ся С8-С10 каприловим/каприновим тригліцеридом, СН(СН2OН)(СН2)3CH3, СН(СН2OCH3)CH3, олеїновою кислотою чи пропіленгліколем; (CH2)2SH, (CH2)4NH2, СН2СН2SO2CH3, зазначений антиоксидант обраний із групи, що СН2СН2S(O)CH3, СН(СН(CH3)2)СН2OН, (CH2)3NH2, складається з бутилованого гідроксианізолу, бути(CH2)3N(CH2CH3)2, (CH2)3N(CH3)2, ОСН2CH3, лованого гідрокситолуолу, аскорбінової кислоти, СН2СН(ОН)СН2OН, ОCH3, СН2СН2OCH3, метабісуфиду натрію, пропілгалату і тіосульфату СН2СН2NНС(O)CH3, С(CH3)2СН2OН, с-С3Н5, cнатрію; і С6Н11, (СН2)3ОСН2CH3, СН2СН СН2, = зазначений інгібітор кристалізації обраний із групи, С(СН2CH3)(СН2OН)2, СН2ССН , СН2СO2СН2CH3, = що складається з полівінілпіролідону, співполімеCH2CH2F, (СН2)3О(СН2)11CH3 , CH2CH2N(CH3)2, рів вінілацетату і вінілпіролідону, складних ефірів CH2CH1OCH2CH2NH2, СН2СF3, NНСН2СO2СН2CH3, поліоксіетилованого сорбіту та їхні х сумішей. СН(CH3)СO2CH3, С(CH3)2СН2С(O)CH3, 49. Спосіб за п. 48, який відрізняється тим, що СН(СO2СН2CH3)2, СН2CH3, композиція для зовнішнього нанесення сполуки СН(СН2СН2CH3)СO2CH3, СН2СН2СН2OCH3, формули (І) є трет-бутилом нодуліспораміду. С(CH3)2СН2С Н , (СН2)4CH3, СН(СН2СН2CH3)2, С = 50. Спосіб за п. 48, який відрізняється тим, що (СН2)SCH3, СН2СН2СO2Н, СН(СН(CH3)2)СO2CH3, сполуку формули (І) у композиції для точкового ОСН2СO2Н, СН(СН(CH3)2)СН2OН, нанесення використовують у кількості від приблиСН(СН(CH3)2)СН2OН, СН(CH3)СН2OН, зно 0,1 до близько 100мг/кг ваги тварини. СН(CH3)СН2OН, СН(CH3)2, (СН2)СН(CH3)2, 51. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що СН(CH3)СН2CH3, СН2СН(CH3)ОН, (СН2)3CH3, рідкий носій є моноетиловим ефіром діетиленглі(СН2)2OСН2CH3, 1-адамантилу, (СН2)8CH3, колю й антиоксидант є бутилованим гідрокситолуСН(CH3)СН(CH3)2, (СН2)3NНCH3, олом. (CH2)2N(СН2CH3)2, 52. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що зазначений носій призначений для локалізації композиція для точкового нанесення містить антивпливу на шкіру тварини між лопатками і містить оксидант і антиоксидант є полівінілпіролідоном. 53. Спосіб отримання сполуки формули: O O N R3 R2 R1 у якій R1 є (1) воднем, (2) необов'язково заміщеним алкілом, (3) необов'язково заміщеним алкенілом, (4) необов'язково заміщеним алкинілом, (5) необов'язково заміщеним циклоалкілом, (6) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, де замісниками алкілу, алкенілу, алкинілу, циклоалкілу і циклоалкенілу є 1-3 групи, незалежно обрані з: (І) алкілу, (II) Х-алкілу, де Х є О чи S(O) m, (III) циклоалкілу, (IV) гідрокси, (V) галогену, (VI) ціано, (VII) карбоксі, (VIII) N Y1 Y2 , де Y1 і Y2 незалежно є Н чи алкілом, (IX) алканоіламіно, і (X) ароіламіно, у якому зазначений ароіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно обраними з Rf, R51 R4 , I’ (7) арилом чи арилалкілом, у якому зазначений арил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно обраними з Rf, (8) перфторалкілом, (9) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно обрані з атомів кисню, сірки й азоту, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно обраними з гідрокси, оксо, алкілу і галогену, і які можуть бути насиченими чи частково ненасиченими, R2, R3 і R4 незалежно є ORa, OCO2Rb, ОС(O)NR cRd; чи R1 і R2 є =0, =NOR a чи =N-NRcRd; Ra є (1) воднем, (2) необов'язково заміщеним алкілом, (3) необов'язково заміщеним алкенілом (4) необов'язково заміщеним алкинілом (5) необов'язково заміщеним алканоілом, (6) необов'язково заміщеним алкеноілом, (7) необов'язково заміщеним алкиноілом, (8) необов'язково заміщеним ароілом, (9) необов'язково заміщеним арилом, (10) необов'язково заміщеним циклоалканоілом, (11) необов'язково заміщеним циклоалкеноілом, 19 83199 20 (12) необов'язково заміщеним алкілсульфонілом, (XXIV) перфторалкілу; (13) необов'язково заміщеним циклоалкілом, Rc і Rd незалежно обрані з Rb; чи (14) необов'язково заміщеним циклоалкенілом Rc і Rd разом з N, до якого вони приєднані, утвоу якому замісниками алкілу, алкенілу, алкинілу, рюють 3-10-членне кільце, яке містить 0-2 додаталканоілу, алкеноілу, алкиноілу, ароілу, арилу, кові гетероатоми, обрані з О, S(O)m і N, необов'язциклоалканоілу, циклоалкеноілу, алкілсульфонілу, ково заміщене 1-3 групами, незалежно обраними з циклоалкілу і циклоалкенілу є 1-10 груп, незалежRg , гідрокси, тіоксо й оксо; но обраних із групи, що складається з гідрокси, Re є (1) галогеном, g h b алкокси, циклоалкіл, арилалкокси, NR R , CO2R , (2) алкілом, CONRcRd і галогену, (3) перфторалкілом, (15) перфторалкілом, (4) -S(O)mRi, (16) арилсульфонілом, необов'язково заміщеним (5) ціано, 1-3 групами, незалежно обраними з алкілу, перф(6) нітро, торалкілу, нітро, галогену і ціано, (7) RiO(CH2) v-, (17) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить 1-4 (8) RiCO2(CH2) v-, гетероатоми, обрані з кисню, сірки й азоту, необо(9) RiOCO(CH2) v-, в'язково заміщеним 1-4 групами, незалежно обра(10) необов'язково заміщений арил, де замісниканими з алкілу, алкенілу перфторалкілу, аміно, ми є 1-3 галогени, алкіли, алкокси чи гідрокси, C(O)NRcRd, ціано, CO2Rb і галогену, і які можуть (11) SO2NRg Rh або бути насиченими чи частково ненасиченими; (12) аміно; Rb є (1) Н, Rf є (1) алкілом, (2) необов'язково заміщеним арилом, (2) X-алкілом, де Х є О чи S(O) m, (3) необов'язково заміщеним алкілом, (3) алкенілом, (4) необов'язково заміщеним алкенілом, (4) алкинілом, (5) необов'язково заміщеним алкинілом, (5) перфторалкілом, (6) необов'язково заміщеним циклоалкілом, (6) NY1 Y2, де Y1 і Y2 незалежно є Н чи алкілом, (7) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, чи (7) гідрокси, (8) необов'язково заміщеним гетероциклом, що (8) галогеном, і містить 1-4 гетероатоми, незалежно обрані з кис(9) алканоіламіно, ню, сірки й азоту; де замісниками арилу, алкілу, Rg і Rh незалежно є: алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероцикла (1) воднем, чи алкинілу є 1-10 груп, незалежно обраних з: (2) алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси, (І) гідрокси, аміно чи CO2Ri (II) алкілу, (3) арилом, необов'язково заміщеним галогеном, (III) оксо, 1,2-метилендіокси, алкокси, алкілом чи перфтора(IV) SO2NRg Rh, лкілом, (V) арилалкокси, (4) арилалкілом, у якому арил необов'язково замі(VI) гідроксиалкілу, щений перфторалкілом чи 1,2-метилендіокси; (VII) алкокси, (5) алкоксикарбонілом, (VIII) гідроксіалкокси, (6) алканоілом, (IX) аміноалкокси, (7) алканоілалкілом, (X) ціано, (9) арилалкоксикарбонілом, (XI) меркапто, (10) амінокарбонілом, (XII) алкіл-S(O)m, (11) моноалкіламінокарбонілом, (XIII) циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-4 (12) діалкіламінокарбонілом, чи групами, незалежно обраними з Re, Rg і Rh разом з N, до якого вони приєднані, утво(XIV) циклоалкенілу, рюють 3-7-членне кільце, що містить 0-2 додаткові (XV) галогену, гетероатоми, обрані з О, S(O)m і N, необов'язково (XVI) алканоілокси, заміщене 1-3 групами, незалежно обраними з Re і g h (XVII) C(O)NR R , оксо; (XVIII) CO 2Ri, Ri є (1) воднем, (XIX) формілу, (2) перфторалкілом, (XX) -NRg Rh, (3) алкілом, (XXI) 5-9-членного гетероциклу, що може бути на(4) необов'язково заміщеним арилом чи арилалкісиченим чи частково ненасиченим, таким що має лом, де арильними замісниками є 1-3 групи, неза1-4 гетероатоми, незалежно обрані з кисню, сірки лежно обрані з галогену, алкілу, алкокси і гідрокси; й азоту, і необов'язково заміщених 1-5 групами, m приймає значення 0-2; і незалежно обраними з Re, v приймає значення 0-3 (XXII) необов'язково заміщеного арилу, у якому R51 є Rc і R d замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1-5 або їх фармацевтично прийнятною сіллю, що груп, незалежно обраних з Re, включає: (XXIII) необов'язково заміщеного арилалкокси, у (1) конденсацію сполуки формули II': якому арильними замісниками є 1,2-метилендіокси чи 1-5 груп, незалежно обраних з Re, і 21 83199 22 O O N R3 OH R2 R4 , II' де R1, R2 R3 і R4 визначені вище, зі сполукою формули III: R6' N C N де R6' і R7 ' можуть бути незалежно обрані з алкілу і циклоалкілу, у присутності органічного розчинника з одержанням першої проміжної сполуки формули R7' , III O N N R3 R2 R 6' HN O R 7' O R4 R1 , V' (2) взаємодію першої проміжної сполуки з активованою сполукою (Act), з одержанням другої проміжної сполуки формули: O O N R3 R2 O-Act R4 R1 , VI' (3) додавання алкіламіну формули HNRcRd до другої проміжної сполуки з одержанням сполуки формули І'. 54. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що активована сполука є 1-гідроксибензотріазолом, 2 гідроксипірідин-M-оксидом, 2-гідроксипірідином і гідроксисукцинимідом. 55. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що перша проміжна сполука має формулу O N N R3 R2 R6' HN O R7' O R4 R1 у якій R6' і R7' можуть бути незалежно обрані з алкілу і циклоалкілу, чи її фармацевтично прийнятна сіль. , V' 56. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що друга проміжна сполука має формулу O N O N R3 R2 R1 чи її фармацевтично прийнятна сіль. 57. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що зазначений органічний розчинник є галогенований вуглеводень чи суміш галогенованих вуглеводнів. 58. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що зазначений органічний розчинник є ефір чи суміш ефірів. O R4 N N , VI' 59. Спосіб за п. 56, який відрізняється тим, що зазначений галогенований вуглеводень є хлористий метилен. 60. Спосіб за п. 57, який відрізняється тим, що зазначений ефір чи суміш ефірів обрані з групи, що складається з тетрагідрофурану, діетилового ефіру, і метилтретбутилового е фіру. 23 83199 24 61. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що 62. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що спосіб здійснюють однією стадією без виділення його здійснюють поетапно з виділенням першої першої і другої проміжної сполуки. і/чи другої проміжної сполуки. 63. Сполука формули: O N N R1 у якій R1 є (1) воднем, (2) необов'язково заміщеним алкілом, (3) необов'язково заміщеним алкенілом, (4) необов'язково заміщеним алкинілом, (5) необов'язково заміщеним циклоалкілом, (6) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, де замісниками алкілу, алкенілу, алкинілу, циклоалкілу і циклоалкенілу є 1-3 групи, незалежно обрані з: (І) алкілу, (II) Х-алкілу, де Х є О чи S(O) m, (III) циклоалкілу, (IV) гідрокси, (V) галогену, (VI) ціано, (VII) карбоксі, (VIII) N Y1 Y2 , де Y1 і Y2 незалежно є Н чи алкілом, (IX) алканоіламіно, і (X) ароіламіно, у якому зазначений ароіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно обраними з Rf, (7) арилом чи арилалкілом, у якому зазначений арил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно обраними з Rf, (8) перфторалкілом, (9) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно обрані з атомів кисню, сірки й азоту, необов'язково заміщеним 1- 3 групами, незалежно обраними з гідрокси, оксо, алкілу і галогену, і які можуть бути насиченими чи частково ненасиченими, R2, R3 і R4 незалежно є ORa, OCO2Rb, ОС(O)NR cRd; чи R1 і R2 є =0, =NOR а чи =N-NRcRd; Ra є (1) воднем, (2) необов'язково заміщеним алкілом, (3) необов'язково заміщеним алкенілом (4) необов'язково заміщеним алкинілом (5) необов'язково заміщеним алканоілом, (6) необов'язково заміщеним алкеноілом, (7) необов'язково заміщеним алкиноілом, (8) необов'язково заміщеним ароілом, (9) необов'язково заміщеним арилом, (10) необов'язково заміщеним циклоалканоілом, (11) необов'язково заміщеним циклоалкеноілом, (12) необов'язково заміщеним алкілсульфонілом (13) необов'язково заміщеним циклоалкілом (14) необов'язково заміщеним циклоалкенілом у якому замісниками алкілу, алкенілу, алкинілу, алканоілу, алкеноілу, алкиноілу, ароілу, арилу, циклоалканоілу, циклоалкеноілу, алкілсульфонілу, циклоалкілу і циклоалкенілу є 1-10 груп, незалежно обраних із групи, що складається з гідрокси, алкокси, циклоалкіл, арилалкокси, NRgRh, СО2Rb, CONcRd і галогену, R7' O R3 R2 R6' HN O R4 , V' (15) перфторалкілом, (18) арилсульфонілом, необов'язково заміщеним 1-3 групами, незалежно обраними з алкілу, перфторалкілу, нітро, галогену і ціано, (19) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, обрані з кисню, сірки й азоту, необов'язково заміщеним 1-4 групами, незалежно обраними з алкілу, алкенілу перфторалкілу, аміно, C(O)NRcRd, ціано, CO2Rb і галогену, і які можуть бути насиченими чи частково ненасиченими; Rb є (1) Н, (2) необов'язково заміщеним арилом, (3) необов'язково заміщеним алкілом, (4) необов'язково заміщеним алкенілом, (5) необов'язково заміщеним алкинілом, (6) необов'язково заміщеним циклоалкілом, (7) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, чи (8) необов'язково заміщеним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно обрані з кисню, сірки й азоту; де замісниками арилу, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу чи алкинілу є 1-10 груп, незалежно обраних з: (І) гідрокси, (II) алкілу, (III) оксо, (IV) SO2NRg Rh, (V) арилалкокси, (VI) гідроксіалкілу, (VII) алкокси, (VIII) гідроксиалкокси, (IX) аміноалкокси, (X) ціано, (XI) меркапто, (XII) алкіл-S(O)m, (XIII) циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-4 групами, незалежно обраними з Re, (XIV) циклоалкенілу, (XV) галогену, (XVI) алканоілокси, (XVII) C(O)NR g Rh, (XVIII) CO 2Ri, (XIX) формілу, (XX) -NRg Rh, (XXI) 5-9-членного гетероциклу, що може бути насиченим чи частково ненасиченим, таким, що має 1-4 гетероатоми, незалежно обрані з кисню, сірки й азоту, і необов'язково заміщений 1-5 групами, незалежно обраними з Re, (XXII) необов'язково заміщеного арилу, у якому замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 1-5 груп, незалежно обраних з Re, (XXIII) необов'язково заміщеного арилалкокси, у якому замісниками арилу є 1,2-метилендіокси чи 15 груп, незалежно обраних з Re, і 25 83199 26 (XXIV) перфторалкілу; (1) воднем, Rc і Rd незалежно обрані з Rb; чи (2) алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси, Rc і Rd разом з N, до якого вони приєднані, утвоаміно чи CO2Ri рюють 3-10-членне кільце, яке містить 0-2 додат(3) арилом, необов'язково заміщеним галогеном, кові гетероатоми, обрані з О, S(O)m і N, необов'яз1,2-метилендіокси, алкокси, алкілом чи перфтораково заміщене 1-3 групами, незалежно обраними з лкілом, Rg , гідрокси, тіоксо й оксо; (4) арилалкілом, у якому арил необов'язково заміRe є (1) галогеном, щений перфторалкілом чи 1,2-метилендіокси; (2) алкілом, (5) алкоксикарбонілом, (3) перфторалкілом, (6) алканоілом, (4) -S(O)mRi, (7) алканоілалкілом, (5) ціано, (9) арилалкоксикарбонілом, (6) нітро, (10) амінокабонілом, (7) RiO(CH2)v-, (11) моноалкіламінокабонілом, (8) RiCO2(CH2)v-, (12) діалкіламінокарбонілом; чи (9) RiOCO(CH2)v-, Rg і Rh разом з N, до якого вони приєднані, утво(10) необов'язково заміщений арил, де замісникарюють 3-7-членне кільце, що містить 0-2 додаткові ми є 1-3 атоми галогену, алкілу, алкокси чи гідрогетероатоми, обрані з О, S(O)m і N, необов'язково кси, заміщене 1-3 групами, незалежно обраними з Re і (11) SO2NRg Rh або оксо; (12) аміно; Ri є (1) воднем, f R є (1) алкілом, (2) перфторалкілом, (2) X-алкілом, де X є О чи S(O) m, (3) алкілом, (3) алкенілом, (4) необов'язково заміщеним арилом чи арилалкі(4) алкинілом, лом, де арильними замісниками є 1-3 групи, неза(5) перфторалкілом, лежно обрані з галогену, алкілу, алкокси і гідрокси; (6) NY1 Y2, де Y1 і Y2 незалежно є Н чи алкілом, m приймає значення від 0 до 2; і (7) гідрокси, v приймає значення від 0 до 3 (8) галогеном, і R6' і R7' можуть бути незалежно обрані з алкілу і (9) алканоіламіно, циклоалкілу чи її сіль. Rg і Rh незалежно є Споріднені заявки Ця заявка заявляє пріоритет відповідно до [заявки USSN 60/415627 "A Method for the Synthesis of Nodulisporamid", поданої 02.10.2002 і заявки USSN 10/618975: "Nodulisporic Acid Derivative Spoton Formulations For Combating Parasites", поданої 14.07.2003]. Посилання також зроблені на споріднену [заявку USSN 10/279,356, подану 24.10.2002, яка у свою чергу є частковим продовженням заявки USSN 10/155,397, поданої 24.05.2002, по якій у даний час очікується рішення, що у свою чергу виділена з 09/376,736, поданої 17.08.1999, зараз це патент US 6,426,333, опублікований 30.07.2002, що у свою чергу є частковим продовженням заявки USSN 09/271,470, поданої 17.03.1999, у даний час прийнятої, котра у свою чергу є частиною спорідненої міжнародної заявки PCT/FR97/01548 з датою міжнародної подачі 15.09.1997, і яка має пріоритет за заявкою FR 96/11446, поданої 19.09.1996. Посилання також зроблені на: заявку US 10/052,597, подану 17.01.2002, 10/120,691, подану 11.04.2002, 08/719,942, подану 25.09.1996, 08/692,430, подану 05.08.1996, 08/863,182, подану 27.05.1997, 08/692,113, подану 05.08.1996, 08/863,392, подану 27.05.1997 і 08/891,047, подану 10.07.1997; заявку FR 97 03709, подану 26.03.1997 і PCT/FR98/00601]. Усі зазначені вище заявки, а також усі зазначені документи, включаючи доступні споріднені заявки, і документи, зазначені чи по значені у приведених документах, наведені тут як посилання. Область техніки, до якої відноситься винахід Винахід, зокрема, відноситься до препаратів для зовнішнього точкового нанесення на уражену ділянку (spot-on formulations) для захисту від паразитів у птахів і сса вців. Зокрема, даний винахід відноситься до препаратів для зовнішнього нанесення на уражену ділянку, які включають композицію, що складається, принаймні, з одного похідного нодуліспоринової кислоти і фармацевтично чи ветеринарно прийнятного рідкого носія. Даний винахід також відноситься до поліпшеного способу знищення, контролю і запобігання паразитарній інвазії у птахів і ссавців. Крім того, даний винахід відноситься до способу амідування для одержання амідних похідних нодуліспоринової кислоти і до проміжних сполук, одержуваним у способі. Тварини, такі як ссавці і птахи, часто уражаються паразитарними інвазіями. Цими паразитами можуть бути ектопаразити, такі як комахи і ендопаразити, такі як філарії та глисти. Домашні тварини, такі як кішки і собаки, часто уражаються одним чи кількома наступними ектопаразитами: - котячі і собачі блохи (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. та ін.), - іксодові кліщі (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp. та ін.). і 27 83199 28 - кліщі (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes коней і великої рогатої худоби, а також впливають sp. та ін.), на інших домашніх тварин, таких як собаки, кішки і - воші (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., домашні птахи. До інших паразитів, що зустрічаLignonathus sp. та ін.), і ються в шлунково-кишковому тракті тварин і лю- мухи (Hematobia sp., Musca sp., Stomoxys sp., дей, включають Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Dermatobia sp., Coclyomia sp. та ін.). Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Блохи є особливою проблемою через те, що Toxascaris, Trichiris, Enterobius і паразитів, які вивони не тільки несприятливо впливають на здороявлені в крові або інших тканинах і органах, такі як в'я тварини чи людини, але також викликають фіфіларії і позакишкові Strogyloides, Toxocara і зіологічний стрес. Більш того, блохи є також векTrichinella. торами патогенних агентів у тварин, таких як З рівня техніки відомо багато інсектицидів для собачий стрічковий черв’як (Dipylidium caninum) і в боротьби з паразитами. Ці інсектициди розрізнялюдей. ються за їхньою ефективністю у відношенні конкАналогічно, іксодові кліщі також є шкідливими ретних паразитів, а також за їхньою вартістю. Оддля фізичного і психологічного здоров'я тварини нак результати дії цих інсектицидів не завжди є чи людини. Однак, самою серйозною проблемою, задовільними, наприклад, через набуття паразипов'язаною з іксодовими кліщами, є те, що вони є том резистентності до терапевтичного агента, у вектором патогенних агентів, агентів, що викликавипадку, наприклад, карбаматів, фосфорорганічють захворювання у людей і тварин. Основні заних сполук і піретроідів. Більш того, у даний час не хворювання, що викликають кліщі, включають боіснує дійсно ефективних способів контролю за ряреліоз (хворобу Ліма, що викликається Borrelia дом паразитів, зазначених вище. Таким чином, burgdorferi), бабезіоз (чи піроплазмоз, що викликаіснує необхідність у більш ефективних протипарається Babesia sp.) і рикетсіоз (також відомий як зитичних препаратах для лікування і захисту тваRocky Mountain spotted fever). Іксодові кліщі також рин, наприклад, ссавців, риб і птахів, від великого виділяють токсини, які викликають запалення чи числа паразитів. Більш того, існує необхідність у параліч у хворого. На жаль, ці токсини є смертепротипаразитичних сполуках, які легко застосовульними для хворого так, як у випадку з австралійвати для будь-якого виду домашніх тварин, незаським паралітичним кліщем, Ixodes holocyclus. лежно від їхнього розміру і хутра, і які не потрібно Крім того, захиститися від кліщів і вошей особнаносити на все тіло ссавця, риби чи птаха. Крім ливо важко тому, що існує дуже мало активних того, препарати повинні бути е фективні протягом речовин, взаємодіючих з цими паразитами і до тривалого періоду часу, тим самим знижуючи кільтого ж вони потребують частої обробки. кість нанесень. Аналогічно, худоба також зазнає зараження З рівня техніки відомі сполуки, які виявляють паразитами. Наприклад, великий рогата худоба активність у відношенні великого числа ектопарауражається великим числом паразитів. Аналогічно, зитів. Арилпіразолі як клас відомі з рівня техніки й членистоногі, такі як блохи, воші і кліщі, заражають описані, наприклад, у [заявках USSN 07/719,942; домашніх птахів. Поширеним паразитом худоби, є 08/933,016; 09/174,598; 08/863,182; і 08/863,692, а кліщ genus Boophilus, особливо виду raicroplus також у US 5,576,429; US 5,122,530, ЕР-А-295,217, (кліщ великої рогатої худоби), decoloratus і ЕР-А-352,944 і ЕР 295 177, опис яких, також як усі anulatus. Кліщів, таких як Boophilus microplus, осопосилання тут, приведені тут як посилання. Посибливо важко контролювати через те, що вони жилання зроблені, наприклад, на US 5,567,429, US вуть на пасовищі, де пасеться худоба. Інші небез5,122,530, ЕР 295,117 і ЕР 846,686 A1 (чи GB печні паразити великої рогатої худоби й овець 9,625,045, поданої 30.11.1996, також еквівалентної представлені далі в порядку зменшення їх значенUSSN 309,229, поданої 17.11.1997)]. Цей клас іння: сектицидів, як відомо, має чудову активність проти - міази, такі як Dermatobia hominis (відома як комах, таких як кліщі і блохи. Фіпроніл є 1-NBerne in Brazil) і Cochlyomia hominivorax (greenbotарилпіразолом, що є особливо ефективним проти tle); міази овець, такі як Lucilia sericata, Lucilia бліх і кліщів. cuprina (відома як падальна муха, яка відкладає Іншими відомими ефективними сполуками яйця в Австралії, Новій Зеландії і Південній Африпроти паразитів є сполуки, які мають макроциклічці). Це мухи, личинки яких є паразитами тварин; не лактонне кільце. Ці сполуки особливо ефектив- мухи, а саме ті, чиї дорослі особини є парані проти ектопаразитів, включаючи вошей, кладки зитами, такі як Haematobia irritans (вусата муха); яєць мух, самих мух, москітів, кліщів, мігруючих - воші, такі як Linognathus vitulorum та ін.; і двокрилих личинок і іксодових кліщів, а також ен- кліщі, такі як Sarcoptes scabiei і Psoroptes допаразитів, таких як нематоди і круглі черви. ovis. Сполуки цієї групи включають авермектини, мілПредставлений вище список не є вичерпним і беміцини і похідні цих сполук, наприклад, івермекінші ектопаразити, добре відомі у даній галузі наутин чи емамектин. Такі речовини описані, наприки, є шкідливими для тварин і людей. Вони вклюклад, у [US 3,950,360; 4,199,569; 4,879,749 і чають, наприклад, мігруючих двокрилих личинок. 5,268,710]. Тварини і люди також зазнають ураження енЦі сполуки добре відомі фахівцю у даній обладопаразитичними інфекціями, включаючи, напристі техніки і є промислово доступними або легко клад, гельмінтоз, що найчастіше викликається груможуть бути отримані способами, відомими з рівня пою паразитарних гельмінтів, відомих як нематоди техніки. Посилання зроблені на широкодоступні чи круглі черви. Ці паразити викликають серйозні технічні і комерційні джерела. Для авермектинів, економічні втрати при вирощуванні свиней, овець, івермектину й абамектину посилання можуть бути 29 83199 30 зроблені, наприклад, на ["Ivermectin and Abamec4,859,657, US 4,963,582, US 4,855,317, US tin", 1989, Μ.Η. Fischer і Η. Mrozik, William C. 4,871,719, US 4,874,749, US 4,427,663, US Campbell, published by Springer Verlag., чи Albers4,310,519, US 4,199,569, US 5,055,596, US Schonberg і ін. (1981), "Avermectins Structure De4,973,711, US 4,978,677, US 4,920,148 і ЕР 667 termination", J. Am. Chem. Soc, 103, 4216-4221. Для 054.] дорамектину "Veterinary Parasitology", vol.49, No.1, Інші класи сполук включають сполуки, які реJuly 1993, 5-15 може бути особливо корисною. Для гулюють ріст комах (IGR), що або мімікрують гормілбеміцинів посилання можуть бути зроблені, мони молодих особин чи інгібують синтез хітину. крім іншого, на Davies H.G. і ін., 1986, "Avermectins IGR сполуки, що мімікрують гормони молодих осоand Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik бин, включають, наприклад, азадирактин, діофеH. і ін., 1983, Synthesis of Milbemycins from Averнолан, феноксикарб, гідропрен, кінопрен, метопmectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, US 4 134 рен, піріпроксифен, тетрагідроазадірактин і 4973 і ЕР 677 054]. Ці сполуки є або природними хлор-2-(2-хлор-2-метилпропіл)-5-(6-йодо-3продуктами, або їх напівсинтетичними похідними. пірідилметокси)пірідизин-3(2Н)-он. Інгібітори синСтруктура цих сполук є схожою, наприклад, наявтезу хітину включають, наприклад, хлорфлуазуністю комплексу 16-членного макроциклічного лакрон, циромазин, діфлубензурон, флуазурон, флутонного кільця. Природні авермектини описані в циклоксурон, флуфеноксурон, гексафлумурон, [US 4,310,519 Albers-Schonberg і ін., і 22,23луфенурон, тебуфенозид, тефлубензурон, трифдигідроавермектинові сполуки описані в Chabala і лумурон, 1-(2,6-діфторбензоіл)-3-(2-фтор-4ін., US 4,199,569. Також можна назвати Kitano, US (трифторметил) фенілсечовину, 1-(2,64,468,390, Beuvry і ін., US 5,824,653, ЕР 0 007 812 діфторбензоіл)-3-(2-фτορ-4-(1,1,2,2A1, опубліковану 02.06.1980, GB 1 390 336, опублітетрафторетокси)фенілсечовину і 1-(2,6ковану 09.04.1975, ЕР 0 002 916 А2 і, крім того, діфторбензоіл)-3-(2-фтор-4-трифторметил) фенілпатент Нової Зеландії 237 086. Природні мілбемісечовину. цини описані в Аокі і ін., US 3,950,360, а також у Іншим класом сполук, відомих як активні ендорізних джерелах, зазначених у "The Merck Index" і ектопротипаразитичні агенти, є похідні нодуліс12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. поринової кислоти. Ці сполуки засновані на трьох Whitehouse Station, New Jersey (1996). Напівсинтеструктурах, А, В чи С, що мають наступні стр уктутичні похідні цих класів сполук добре відомі з рівня ри: техніки й описані, наприклад, у US 5,077,308, US Нодуліспоринова кислота (сполука А) 29,30-дигідро-20,30-оксанодуліспоринова кислота (сполука В) і 31-гідрокси-20,30-окса-29,ЗО,31,32-тетрагідронодуліспоринова кислота (сполука С) 31 83199 Ці сполуки отримані ферментацією культури Nodulisporium sp. MF-5954 (ATCC 74245) і виділенням і очищенням трьох нодуліспоринових кислот, описаних у [US 5,399,582. Похідні цих сполук описані в WO 96/29073 і US 5,945,317; 5,962,499; 5,834,260; 6,399,796; 6,221,894; 6,136,838; 5,595,991 і 5, 614,546]. Похідні нодуліспоринової кислоти мають високу активність проти паразитів, особливо гельмінтів, ектопаразитів, комах і акарид, які заражають людей, тварин і рослини. Ці сполуки можна застосовувати для лікування людини і тварин, для сільськогосподарського і пестицидного контролю над паразитами у домашніх і промислових умовах. Захворювання чи група захворювань, описувані звичайно як гельмінтоз, обумовлені зараженням тварини паразитичними глистами, відомими як гельмінти. Гельмінтоз є поширеною і серйозною економічною проблемою при вирощуванні домашніх тварин, таких як свині, вівці, коні, велика рогата худоба, кози, собаки, кішки, риби, бізони, верблюди, лами, олені, лабораторні тварини, хутрові тварини, тварини зоопарків і екзотичні види та домашні птахи. Серед гельмінтів група глистів, описана як нематоди, викликає широко розповсюджені і часто серйозні зараження різних видів тварин. Найчастіше зустрічаються види нематод, що інфікують зазначених вище тварин, серед них: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Habronema, Draschia, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris і Parascaris. Деякі з них, такі як Nematodirus, Cooperia і Oesophagostomum, атакують спочатку кишковий тракт, тоді як інші, такі як Haemonchus і Ostertagia, переважають у шлунку, а інші, такі як Dictyocaulus, виявлені у легенях. Інші паразити можуть знаходитися в інших тканинах і органах тіла, таких як серце і кровоносні судини, підшкірні і лімфатичні тканини та їм подібні. Інфекції, викликані паразитами, відомі як гельмінтози, приводять до анемії, порушення харчування, слабкості, втрати ваги , деяким ушкодженням стінок кишкового тракту й інших тканин і органів, і, якщо їх не лікувати, можуть призвести до загибелі зараженої тварини. Сполуки даного винаходу мають активність проти цих паразитів і, крім того, також активні проти Dirofilaria у собак і кішок, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris у гризунів, членистоногих ектопаразитів тварин і птахів, таких як іксодові кліщі, кліщі, лусочкові воші, блохи, кладки яєць мух, і інших к усаючих домашніх тварин і домашніх птахів комах, таких як Tenophalides, Ixodes, Psoroptes і Hemotobia, проти комах Lucilia sp., які кусають овець, і таких мігруючих двокрилих личинок, як Hypoderraa sp. у великої рогатої худоби, Gasterophilus у коней і Cuterebra sp. у гризунів і проти мух, включаючи мух, що харчуються кров'ю, і мух, які харчуються відходами. Застосування похідних нодуліспоринової кислоти також виправдовує себе проти паразитів, що заражають ссавців, таких як кішки, собаки і люди. Найбільш поширеними видами паразитів шлунко 32 во-кишкового тракту в людей є Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris і Enterobius. Іншими, важливими, з точки зору медицини, видами паразитів, які виявлені в крові чи інших тканинах і органах поза межами шлунково-кишкового тракту, є віліарні черви, такі як Wuchereria, Brugia, Onchocerca і Loa, Dracunuculus і позакишкові види кишкових червів Strongyloides і Trichinella. Сполуки також ефективні проти заражаючих людей членистоногих, кусаючи х комах і інших двокрилих паразитів, які викликають хвороби в людини. Похідні нодуліспоринової кислоти також активні проти домашніх паразитів, таких як таргани, Blatella sp., міль, Tineola sp., килимовий тарган, Attagenus sp., літаючої домашньої мухи, а також бліх, кліщів домашніх к урей, термітів і мурах. Похідні нодуліспоринової кислоти також дієві проти комах шкідників, які з'являються в злаках, що зберігаються, серед них Tribolium sp., Tenebrio sp., і шкідників сільськогосподарських рослин, таких як попелиця, (Acyrthiosiphon sp.); проти мігруючих ортоптеранів, таких як сарана, і незрілих стадій розвитку комах, що живуть на тканинах рослин. Сполуки ефективні як нематоциди для контролю ґрунтових нематод і рослинних паразитів, таких як Meloidogyne sp., що може бути важливим для сільського господарства. Сполуки також доцільно використовувати для обробки площ, уражених гніздами червоних мурах. Сполуки розкидають по зараженій площі в невеликій кількості в складі для принади, що виймають назад з гнізд. Крім прямого, але повільного початкового токсичного ефекту на червоних мурах, сполука має тривалу дію у гнізді при стерилізації матки, що ефективно руйнує гніздо мурах. Нодуліспоринова кислота та її похідні також ефективні проти членистоногих паразитів, наприклад, бліх, кліщів, вошей і інших комах, таких як Ctenophalides, Ixodes, Psoroptes, Lucilia i Heraatobia, які кусають домашніх тварин і домашніх птахів. Відомо, що зазначені вище класи сполук комбінують для досягнення широкого спектра активності чи, у деяких випадках синергізму. Наприклад, [US 5,945,317] розкриває похідні нодуліспоринової кислоти, що вводяться разом з авермектином чи мілбеміцинами, чи іншими протигельмінтозними агентами, такими як морантел, пірантел чи фебантел, чи бензимідізолами, такими як тіабендазол чи камбендазол. Інші описані агенти включають IGR сполуки, такі як луфенурон, чи 1-N-арилпіразоли, такі як фіпроніл. [Див. також US 5,962,499 і 6,221,894]. Хоча з рівня техніки відомо, що іноді можна об'єднати різні засоби для знищення паразитів для розширення протипаразитичного спектра, неможливо наперед передбачити, чи будуть композиції працювати на конкретній тварині чи захворюванні. З цієї причини результати застосування різних препаратів не завжди успішні й існує потреба в більш ефективних препаратах, які можна легко вводити тварині. З рівня техніки відомі різні способи складання протипаразитарних композицій. Вони включають оральні суміші, принади, харчові добавки, порош 33 83199 34 ки, шампуні, тощо. Препарати для місцевого затики заражень паразитами в ссавців чи птахів, що стосування протипаразитичних композицій також є включає місцеве нанесення зазначеному ссавцю відомими. Наприклад, розчини, що включають 1-Nчи птаху ефективної кількості препарату відповідфенілпіразоли, такі як фіпроніл, є відомими й опино до даного винаходу. сані в [заявці 08/933,016], приведеній тут як посиДаний винахід також відноситься до препаралання. Інші способи складання протипаразитичних тів, що при нанесенні локально, поширюються по агентів включають препарати для зовнішнього тілу хворого і потім висихають, без кристалізації, і нанесення на уражену ділянку. які не проявляються на покриві після висихання, Препарати для точкового зовнішнього наненаприклад, у вигляді кристалів або не роблять сення на уражену ділянку є відомими методиками покрив липким. Це є ще одною перевагою для місцевого вивільнення протипаразитичного агента тварин, які чистять себе вилизуючи. Не діючи орадля скорочення зараженої площі. Наприклад, [US льно, терапевтичний агент не може несприятливо 5,045,536] описує такі препарати проти ектопарапереноситися орально чи не може взаємодіяти з зитів. Крім того, загальновідомі способи одержаніншими терапевтичними агентами. ня препаратів похідних авермектину і мілбеміцину Дуже висока ефективність способу і препарадля точкового зовнішнього нанесення на уражену тів відповідно до винаходу забезпечується не тільділянку. [Див., наприклад, US 5,045,536; ЕР 677 ки високою негайною ефективністю, а також ефек054; US 5,733,877; US 5,677,332; US 5,556,868 і US тивністю дуже тривалої дії після лікування 5,723,488. US 5,962,499 і 5,595,998] розкривають тварини. загальний процес одержання розчинів чи композиДаний винахід також забезпечує спосіб амідуцій для місцевого чи точкового нанесення на уравання для одержання амідних похідних нодуліспожену ділянку похідних нодуліспоринової кислоти, з ринової кислоти з високим виходом з підвищеною додатковими протипаразитичними агентами чи без чистотою. Нові проміжні сполуки в цьому способі них. Однак, як описано в [US 5,045,536], більшість також є частиною даного винаходу. систем розчинників, описаних у рівні техніки, заУ цьому описі і формулі винаходу терміни, такі безпечує препарати для локалізованого місцевого як "включаючий" і "включає" та їм подібні, мають застосування, які викликають подразнення чи мазначення, приписувані їм відповідно до US Судоють токсичну дію на зараженого, якщо застосовувого закону. Терміни "включає" і "включаючий" є ються протягом тривалого періоду часу. Отже, відкритими і мають на увазі додавання додаткових існує потреба як у більш ефективних протягом інгредієнтів чи стадій. тривалого періоду часу, так і менш подразнюючих Очевидно, препарат для зовнішнього нанечи токсичних препаратах. Таким чином, існує посення на уражену ділянку включає принаймні одне треба в препаратах для точкового зовнішнього похідне нодуліспоринової кислоти, переважно нанесення на уражену ділянку, які б були ефектитрет-бутилнодуліспорамід, у ветеринарно прийнявними протягом тривалого періоду часу проти шитному рідкому носії, є основною чи новою особлирокого спектру ендопаразитів і ектопаразитів у вістю даного винаходу, а також способи запобіганптахів і ссавців. ня чи лікування від паразитів у тварин, наприклад, Суть винаходу собак, кішок, застосуванням препарату, наприВинахід, зокрема, відноситься, передусім, до клад, раз на місяць, і способи одержання препарапрепаратів для точкового зовнішнього нанесення тів, наприклад, введенням інгредієнтів, також є на уражену ділянку для лікування чи профілактики новими й основними особливостями винаходу. ендопаразитів у ссавців, риб і птахів, і, зокрема, Описаний тут винахід є дивним, несподіваним і кішок, собак, коней, курей, овець і великої рогатої неочевидним. худоби, для звільнення заражених тварин від усіх Ці та інші втілення описані чи є очевидними і паразитів, що звичайно зустрічаються в птахів і включені в наступний докладний опис. ссавців. Винахід також відноситься до ефективноДокладний опис винаходу го і стійкого знищення ектопаразитів, таких як блоДаний винахід відноситься до препарату для хи, іксодові кліщі, кліщі, наприклад, коростяні кліщі, точкового зовнішнього нанесення на уражену дімоскіти, мухи і воші. Крім того, препарати для точлянку для лікування і профілактики зараження кового зовнішнього нанесення на уражену ділянку паразитами в ссавців чи птахів, що включає: зберігають свою ефективність протягом тривалого (1) ефективну кількість, принаймні, одного поперіоду часу, тим самим зменшуючи число нанехідного нодуліспоринової кислоти, сень препаратів на тварину. (2) фармацевтично чи ветеринарно прийнятЗокрема, даний винахід відноситься до препаний рідкий носій і ратів для точкового зовнішнього нанесення на (3) необов’язково, інгібітор кристалізації. уражену ділянку для лікування чи профілактики Найкращим є препарат для зовнішнього точзаражень паразитами в ссавців чи птахів, що кового нанесення на уражені ділянки, що включає: включає: (1) ефективну кількість принаймні одного похі(1) композицію, яка включає ефективну кільдного нодуліспоринової кислоти; кість, принаймні, одного похідного нодуліспорино(2) рідкий носій, що включає розчинник і, за вої кислоти; необхідності, співрозчинник, де розчинник обраний (2) фармацевтичний чи ветеринарний рідкий із групи, яка складається з ацетону, ацетонітрилу, носій; і бензилового спирту, бутилдігліколю, диметилаце(3) необов’язково, інгібітор кристалізації. таміду, диметилформаміду, н-бутилового ефіру Винахід також відноситься до легкого способу діпропіленгліколю, етанолу, ізопропанолу, металікування заражень паразитами чи для профілакнолу, моноетилового ефіру діетиленгліколю, мо 35 83199 36 нометилового ефіру етиленгліколю, монометилаактивної речовини чи полівінілпіролідону, полівініцетаміду, монометилового ефіру діпропіленгліколових спиртів, співполімерів вінілацетату і вінілпілю, рідких поліоксиетиленгліколей, пропіленглікоролідону, поліетиленгліколей, бензилового спирту, лю, 2-піролідону, зокрема, N-метилпіролідону, маніту, гліцерину, сорбіту, поліоксиетильованих моноетилового ефіру діетиленгліколю, етиленгліефірів сорбіту; лецітину, карбоксіметилцелюлози колю, ефірів жирних кислот діетилфталату, таких натрію й акрилових похідних, чи суміші цих інгібіяк діетилового ефіру чи диізобутиладіпату, і суміші торів кристалізації. принаймні двох ци х розчинників і співрозчинник Даний винахід включає всі похідні нодуліспообраний із групи, яка складається з абсолютного ринової кислоти, відомі з рівня техніки, включаючи етанолу, ізопропанолу чи метанолу; і всі стереоізомери, такі як стереоізомери, описані в (3) за необхідності, інгібітор кристалізації, обприведених раніше джерелах, що приведені тут як раний із групи, що складається з аніонної поверхпосилання. Найкращими є препарати для зовнішнево-активної речовини, катіонної поверхневонього точкового нанесення на уражену ділянку, що активної речовини, неіонної поверхнево-активної включають похідні нодуліспоринової кислоти форречовини, солі аміну, амфотерної поверхневомули: у якій R1 є (1) воднем, (2) необов'язково заміщеним алкілом, (3)необов'язково заміщеним алкенілом, (4) необов'язково заміщеним алкинілом, (5) необов'язково заміщеним циклоалкілом, (6) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, де замісниками алкілу, алкенілу, алкинілу, циклоалкілу і циклоалкенілу є 1-3 групи, незалежно обрані з (I) алкілу, (II) алкілу, де X є O чи S(O) m, (III) циклоалкілу, (IV) гідрокси, (V) галоген, (VI) ціано, (VII) карбоксі, (VIII) NY1 Y2 , де Υ1 і Υ2 незалежно є Η чи алкілом, (IX) алканоіламіно, і (X) ароіламіно, у якому зазначений ароіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно обраними з Rf, (7) арилу чи арилалкілу, у якому зазначений арил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно обраними з Rf, (8) лерфторалкілу, (9) 5- чи 6-членного гетероциклу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно обраних з атомів кисню, сірки й азоту, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно обраними з гідрокси, оксо, алкілу і галогену, і які можуть бути насиченими чи частково ненасиченими, R2, R3, і R4 незалежно є ORa, OCO2Rb, OC(O)NRcRd; чи R1 і R2 є =O, =NOR a чи =N-NRcRd; R5 і R6 є Η; чи R5 і R6 разом є -O-; R7 є (1) СНО, чи (2) фрагмент R8 є (1) Н, (2) OR a, чи (3) NRcRd R9 є (1) Η, чи (2) OR a; R10 є (1) CN, (2) C(O)ORb, (3) С (O)N (OR b)Rc, (4) C(O)NR cRd, (5) NHC(O)OR b, (6) NHC(O)NRCRd, (7) CH2ORa, (8) CH2OCO2Rb, (9) CH2OC(O)NRcRd, (10) C(O)NR cNRcRd, чи (11) C(O)NR cSO2Rb; ...... є простим чи подвійним зв'язком; Ra є (1) воднем, 37 83199 38 (2) необов'язково заміщеним алкілом, (XIX) формілу, (3) необов'язково заміщеним алкенілом, (XX) -NRg Rh, (4) необов'язково заміщеним алкинілом, (XXI) 5-9-членного гетероциклу, що може бути (5) необов'язково заміщеним алканоілом, насиченим чи частково ненасиченим, таким що (6) необов'язково заміщеним алкеноілом, має 1-4 гетероатоми, незалежно обрані з кисню, (7) необов'язково заміщеним алкиноілом, сірки й азоту, і необов'язково заміщених 1-5 гру(8) необов'язково заміщеним ароілом, пами, незалежно обраними з Re, (9) необов'язково заміщеним арилом, (XXII) необов'язково заміщеного арилу, у яко(10) необов'язково заміщеним циклоалканоіму арильними замісниками є 1,2-метилендіокси чи лом, 1-5 груп, незалежно обраних з Re, (11) необов'язково заміщеним циклоалкеноі(XXIII) необов'язково заміщеного арилалкокси, лом, у якому арильними замісниками є 1,2(12) необов'язково заміщеним алкілсульфоніметилендіокси чи 1-5 груп, незалежно обраних з лом, Re, і (13) необов'язково заміщеним циклоалкілом, (XXIV) перфторалкілу; (14) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, Rc і Rd незалежно обрані з Rb; чи де замісниками алкілу, алкенілу, алкинілу, алRc і Rd разом з N, до якого вони приєднані, каноілу, алкеноілу, алкиноілу, ароілу, арилу, цикутворюють 3-10-членне кільце, яке містить 0-2 лоалканоілу, циклоалкеноілу, алкілсульфонілу, додаткові гетероатоми, обрані із O, S(O)m і N, нециклоалкілу і циклоалкенілу є 1-10 груп, незалежобов'язково заміщене 1-3 групами, незалежно обно обраних з гідрокси, алкокси, циклоалкілу, арираними з R9, гідрокси, тіокси й оксо; g h b c d лалкокси, NR R , CO2R , CONR R і галогену, Re є (15) перфторалкілом, (1) галогеном, (16) арилсульфонілом, необов'язково заміще(2) алкілом, ним 1-3 групами, незалежно обраними з алкілу, (3) перфторалкілом, перфторалкілу, нітро, галогену і ціано, (4) -S(O)mRi (17) 5- чи 6-членного гетероциклу, що містить (5) ціано, 1-4 гетероатоми, обраних з кисню, сірки й азоту, (6) нітро, необов'язково (7) R10(CH2)v-, заміщених 1-4 групами, незалежно обраними з (8) RiCO2(CH2) ν-, c d алкілу, алкенілу, перфторалкілу, аміно, C(O)NR R , (9) RiОСO(СН2) ν-, ціано, CO2Rb і галогену, і які можуть бути насиче(10) необов'язково заміщений арил, де замісними чи частково ненасиченими; никами є 1-3 галогени, алкіли, алкокси чи гідрокси, Rb є (11) SO2NRg Rh, або (1) Н, (12) аміно; (2) необов'язково заміщеним арилом, Rf є (3) необов'язково заміщеним алкілом, (1) алкілом, (4) необов'язково заміщеним алкенілом, (2) Х-С1-С4 алкілом, де X є O чи S(O) m, (5) необов'язково заміщеним алкинілом, (3) алкенілом, (6) необов'язково заміщеним циклоалкілом, (4) алкинілом, (7) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, (5) перфторалкілом, чи (6) NY1 Y2, де Y1 і Y2 незалежно є Η чи алкі(8) необов'язково заміщеним гетероциклом, лом, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно обрані з (7) гідрокси, кисню, сірки й азоту; де замісниками арилу, алкілу, (8) галогеном, і алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу (9) алканоіламіно, чи алкинілу є 1-10 груп, незалежно обраних з R9 і Rh незалежно є (I) гідрокси, (1) воднем, (II) алкілу, (2) алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси, (III) оксо, аміно чи CO2Ri (IV) SO2NRg Rh, (3) арилом, необов'язково заміщеним галоге(V) арилалкокси, ном, 1,2-метилендіокси, алкокси, алкілом чи перф(VI) гідроксиалкілу, торалкілом, (VII) алкокси, (4) арилалкілом, у якому арил необов'язково (VIII) гідроксиалкокси, заміщений перфторалкілом чи 1,2- метилендіокси; (IX) аміноалкокси, (5) алкоксикарбонілом, (X) ціано, (6) алканоілом, (XI) меркапто, (7) алканоілалкілом, (XII) алкіл-3(О)m, (9) арилалкоксикарбонілом, (XIII) циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1(10) амінокабонілом, 4 групами, незалежно обраними з Re, (11) моноалкіламінокабонілом, (XIV) циклоалкенілу, (12) діалкіламінокарбонілом; чи (XV) галогену, Rg і Rh разом з N, до якого вони приєднані, (XVI) алканоілокси, утворюють 3-7-членне кільце, що містить 0-2 до(XVII) C(O)NR g Rh, даткові гетероатоми, обрані із О, S(O)m і N, необо(XVIII) CO 2Ri 39 83199 40 в'язково заміщене 1-3 групами, незалежно обра(5) необов'язково заміщеним алканоілом, ними з Re і оксо; (6) необов'язково заміщеним алкеноілом, Ri є (7) необов'язково заміщеним алкиноілом, (1) воднем, (8) необов'язково заміщеним ароілом, (2) перфторалкілом, (9) необов'язково заміщеним арилом, (3) алкілом, (10) необов'язково заміщеним циклоалканоі(4) необов'язково заміщеним арилом чи арилом, лалкілом, де арильними замісниками є 1-3 групи, (11) необов'язково заміщеним циклоалкеноінезалежно обрані з галогену, алкілу, алкокси і гідлом, рокси; (12) необов'язково заміщеним алкілсульфоніm є 0-2; і лом, ν є 0-3; чи (13) необов'язково заміщеним циклоалкілом, його фармацевтично прийнятна сіль. (14) необов'язково заміщеним циклоалкеніл, У кращому втіленні, даний винахід відноситься де замісниками алкілу, алкенілу, алкинілу, алканодо сполук формули І, у якій ілу, алкеноілу, алкиноілу, ароілу, арилу, циклоалR1 є (1) воднем, каноілу, циклоалкеноілу, алкілсульфонілу, циклоа(2) необов'язково заміщеним алкілом, лкілу і циклоалкенілу є 1-10 груп, незалежно (3) необов'язково заміщеним алкенілом, обраних з гідрокси, алкокси, циклоалкілу, арилал(4) необов'язково заміщеним алкинілом, кокси, NRg Rh, CO2Rb, CONR cRd і галогенів, (5) необов'язково заміщеним циклоалкілом, (15) перфторалкілом, (6) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, (16) арилсульфонілом, необов'язково заміщеде замісниками алкілу, алкенілу, алкинілу, циклоаним 1-3 групами, незалежно обраними з алкілу, лкілу і циклоалкенілу є 1-3 групи, незалежно обраперфторалкілу, галогену і ціано, ні з (17) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить (I) алкілу, 1-4 гетероатоми, обраних з кисню, сірки й азоту, (II) Х-С1-С6 алкілу, де X є О чи S(O) m, необов'язково заміщеним 1-4 групами, незалежно (III) циклоалкілу, обраними з алкілу, алкенілу, перфторалкілу, амі(IV) гідрокси, но, C(O)NRcRd, ціано, CO2Rb і галогенів, і який мо(V) галогену, же бути насиченим чи частково ненасиченим; (VI) ціано, Rb є (VII) карбоксі і (1) Н, (VIII) NY1 Y2 , де Y1 і Y2 незалежно є Η чи алкі(2) необов'язково заміщеним арилом, лом, (3) необов'язково заміщеним алкілом, (7) арилом чи арилалкілом, у яких зазначений (4) необов'язково заміщеним алкенілом, арил необов'язково заміщений 1-3 групами, неза(5) необов'язково заміщеним алкинілом, лежно обраними з Rf, (6) необов'язково заміщеним циклоалкілом, (8) перфторалкілом, (7) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, (9) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить чи від 1 до 4 гетероатомів, незалежно обраних з ато(8) необов'язково заміщеним 5-10-членним гемів кисню, сірки й азоту, необов'язково заміщеного тероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, незале1-3 групами, незалежно обраними з гідрокси, оксо, жно обрані з кисню, сірки й азоту; де замісниками алкілу і галогену, і кожний може бути насиченим чи арилу, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенічастково ненасиченим, лу, гетероцикла чи алкинілу є 1-10 гр уп, незалежно R8 є обраних з (1) Н, (I) гідрокси, (2) ОН, чи (II) С1-С3 алкілу, (3) NH2; (III) оксо, R9 є (IV) SO2NR9Rh , (1) Η чи (V) арилалкокси, (2) ОН; (VI) гідроксиалкілу, R10 є (VII) алкокси, (1) C(O)ORb, (VIII) гідроксиалкокси, (2) C(O)N(ORb)Rc, (IX) аміноалкокси, (3) C(O)NRcRd, (X) ціано, (4) NHC(O)OR b (XI) перфторалкілу, (5) NHC(O)NRcRd, (XII) алкіл-S (О)m, (6) CH2ORa, (XIII) циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1(7) CH2OCO2Rb, 4 групами, незалежно обраними з Re, (8) CH2OC(O)NRcRd, (XIV) циклоалкенілу, (9) C(O)NRcNRcRd, чи (XV) галогену, (10) C(O)NR cSO2Rb; (XVI) алканоілокси, Ra є (XVII) C(O)NR g Rh, (1) воднем, (XVIII) CO 2Ri, (2) необов'язково алкілом, (XIX) необов'язково заміщеного арилалкокси, у (3) необов'язково заміщеним алкенілом, якому арильними замісниками є 1,2-метилендіокси (4) необов'язково заміщеним алкинілом, чи 1-5 груп, незалежно обраних з Re, 41 83199 42 (XX) -NRg Rh, (4) необов'язково заміщеним алкинілом, де (XXI) 5-6-членного гетероциклу, що може бути замісники алкілу, алкенілу й алкинілу є 1-3 групанасиченим чи частково ненасиченим, утримуючим ми, незалежно обраними з від 1 до 4 гетероатоми, незалежно обрані з кисню, (I) метилу, сірки й азоту, і необов'язково заміщеного 1-5 гру(II) Х-метилу, де X O чи S(O)m і пами, незалежно обраними з Re, і (III) галогену, (XXII) необов'язково заміщеного арилу, у яко(5) арилом чи арилалкілом, у яких зазначений му арильні замісники є 1,2-метилендіокси чи 1-5 арил необов'язково заміщений 1-3 групами, незагруп, незалежно обраних з Re; лежно обраними з Rf, Re є (6) трифторметилом, (1) галогеном, R8 є (2) алкілом, (1) Н, (3) перфторалкілом, (2) ОН, чи (4) -S(O)m Ri (3) NH2 (5) ціано, R9 є (6) аміно, (1) Η, чи (7) RiCH2)v-, (2) ОН; (8) RiCO2(CH2) ν-, R10 є (9) RiOCO(CH2) ν-, (1) C(O)ORb, (10) необов'язково заміщеним арилом, де за(2) C(O)N(ORb)Rc, місниками є 1-3 галогени, алкіли, алкокси чи гідро(3) C(O)NR cRd, кси, чи (4) NHC(O)OR b, 9 h (11) SO2NR R ; (5) NHC(O)NRcRd, f R є (6) CH2ORa, (1) метилом, (7) CH2OCO2Rb, (2) Х-С1-С2 алкілом, де X є О чи S(O) m, (8) CH2OC(O)NRcRd, (3) галогеном, (9) С(O)NRcNRcRd, чи (4) ацетиламіно, (10) С(O)NRcSO2Rb; (5) трифторметилом, Ra є 1 2 1 2 (6) ΝΥ Υ , де Υ і Υ незалежно є Η чи метил(1) воднем, ом, і (2) необов'язково заміщеним алкілом, (7) гідрокси; (3) необов'язково заміщеним алкенілом, Rg і Rh незалежно є (4) необов'язково заміщеним алкинілом, (1) воднем, (5) необов'язково заміщеним алканоілом, (2) алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси, (6) необов'язково заміщеним ароілом, аміно чи СО2Ri· (7) необов'язково заміщеним циклоалканоілом, (3) арилом, необов'язково заміщеним галоге(8) необов'язково заміщеним циклоалкеноілом, ном, 1,2-метилендіокси, алкокси, чи алкілом перф(9) необов'язково заміщеним алкілсульфоніторалкілом, лом, де замісниками алкілу, алкенілу, алкинілу, (4) арилалкілом, у якому арил необов'язково алканоілу, ароілу, циклоалканоілу, циклоалкеноілу заміщений перфторалкілом чи 1,2- метилендіокси; й алкілсульфонілу є 1-5 груп, незалежно обраних з (5) алкоксикарбонілом, гідрокси, алкокси, арилалкокси, NRgRh, CO2Rb, (6) алканоілом, CONRcRd і галогену, (7) алканоілалкілом, (10) трифторметилом, (9) арилалкоксикарбонілом, (11) арилсульфонілом, необов'язково заміще(10) амінокабонілом, ним 1-3 групами, незалежно обраними з метилу, (11) моноалкіламінокабонілом, трифторметилу і галоген у, (12) діалкіламінокарбонілом; чи (12) 5- чи 6-членним гетероциклом, що містить Rg і Rh разом з N, до якого вони приєднані, 1-4 гетероатоми, обрані з кисню, сірки й азоту, утворюють 5-6-членне кільце, яке містить 0-2 донеобов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно даткових гетероатоми, обраних із O, S(O)m і N, обраними з метилу, трифторметилу, C(O)NRcRd, необов'язково заміщене 1-3 групами, незалежно CO2Rb і галогену, і який може бути насиченим чи e обраними з R і оксо частково ненасиченим; Ri є Rb є (1) воднем, (1) Н, (2) перфторалкілом, (2) необов'язково заміщеним арилом, (3) алкілом, (3) необов'язково заміщеним алкілом, (4) необов'язково заміщеним арилалкілом, де (4) необов'язково заміщеним алкенілом, арильні замісники є 1-3 групами, незалежно обра(5) необов'язково заміщеним алкинілом, ними з галогену, алкілу, алкоксіа і гідрокси; всі інші (6) необов'язково заміщеним циклоалкілом, варіанти визначені у формулі І. (7) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, В іншому кращому втіленні, даний винахід відчи носиться до сполук формули І, у якій (8) необов'язково заміщеним 5-6-членним геR1 є (1) воднем, тероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, незале(2) необов'язково заміщеним алкілом, жно обрані з кисню, сірки й азоту; де замісниками (3) необов'язково заміщеним алкенілом, арилу, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, циклоалкені 43 83199 44 лу, гетероцикла чи алкинілу є 1-10 гр уп, незалежно (10) SO2NR9Rh, чи обраних з (11) аміно; (I) гідрокси, Rf є (II) алкілу, (1) метилом, (III) оксо, (2) Х-С1-С2 алкілом, де X є О чи S(O) m, (IV) SO2NR9Rh , (3) трифторметилом, (V) арилалкокси, (4) NY1 Y2, де Y1 і Y2 незалежно є Η чи метил(VI) гідроксиалкілу, ом, (VII) алкокси, (5) гідрокси, (VIII) гідроксиалкокси, (6) галогеном, і (IX) аміноалкокси, (7) ацетиламіно, (X) ціано, R9 і Rh незалежно є (XI) алкіл-S (O)m, (1) воднем, (XII) циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1(2) алкілом, необов'язково заміщений гідрокси, 4 групами, незалежно обраними з Re, аміно чи CO2Ri (XIII) циклоалкенілу, (3) арилом, необов'язково заміщеним галоге(XIV) галогену, ном, 1,2-метилендіокси, алкокси, чи алкілом перф(XV) алканоілокси, торалкілом, (XVI) C(O)NR 9Rh (4) арилалкілом, у якому арил необов'язково (XVII) СО2Ri, заміщений перфторалкілом чи 1,2-метилендіокси; (XVIII) -NRg Rh, (5) алкоксикарбонілом, (XIX) 5-6-членного гетероцикла, що може бути (6) алканоілом, насиченим чи частково ненасиченим, та мати від 1 (7) алканоілалкілом, до 4 гетероатомів, незалежно обраних з кисню, (9) арилалкоксикарбонілом, сірки й азоту, і необов'язково заміщеного 1-5 гру(10) амінокабонілом, пами, незалежно обраними з Re, (11) моноалкіламінокабонілом, (XX) необов'язково заміщеного арилу, у якому (12) діалкіламінокарбонілом; чи арильними замісниками є 1,2-метилендіокси чи 1-5 R9 і Rh разом з N, до якого вони приєднані, e груп, незалежно обраних з R , утворюють 5-6-членне кільце, що містить 0-2 до(XXI) необов'язково заміщеного арилалкокси, у даткові гетероатоми, обрані із O, S(O)m і N, необоякому арильними замісниками є 1,2-метилендіокси в'язково заміщене 1-3 групами, незалежно обрачи 1-5 груп, незалежно обраними з Re, і ними з Re і оксо; (XXII) перфторалкілу; Ri є e R є (1) воднем, (1) галогеном, (2) перфторалкілом, (2) алкілом, (3) алкілом, (3) перфторалкілом, (4) необов'язково заміщеним арилом чи ари(4) -S(O)mRi лалкілом, де арильними замісниками є 1-3 групи, (5) ціано, незалежно обрані з галогену, алкілу, алкокси і гід(6) RiO(CH2) v-, рокси; і всі інші варіанти визначені у формулі І. (7) RiCO2(CH2) v-, В іншому аспекті даний винахід відноситься до (8) R10CO(CH2) v-, сполук формули (9) необов'язково заміщеним арилом, де замісниками є 1-3 галогени, алкіли, алкокси чи гідрокси, де R1-R6, R8 і R 9 визначені у формулі І; і R11 є (1) СОСІ, (2) CON 3, чи (3) NCO. Особливо бажаними є композиції для точкового зовнішнього нанесення на уражену ділянку, у яких композиція включає похідні нодуліспоринової кислоти, що є нодуліспорамідами, що є сполуками формули 45 83199 Ri є (1) воднем, (2) необов'язково заміщеним С1-С10 алкілом, (3) необов'язково заміщеним С2-С10 алкенілом, (4) необов'язково заміщеним С2-С10 алкинілом, (5) необов'язково заміщеним С 3-С8 циклоалкілом, (6) необов'язково заміщеним С 5-С8 циклоалкенілом, де замісниками алкілу, алкенілу, алкинілу, циклоалкілу і циклоалкенілу є 1-3 групи, незалежно обрані з С1-С5 алкілу, С1-С10 алкокси, С1-С10 алкілтіо, С1-С10 алкілсульфонілу, С3-С8 циклоалкілу, гідрокси, галогену, ціано, карбоксі, аміно, С1-С10 моноалкіламіно, С1-С10 діалкіламіно, С1-С10 алканоіламіно і бензоіламіно, у якому зазначений бензоіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно обраними з С1-С4 алкілу, С1-С4 алкокси, С1С4 алкілтіо, С2-С4 алкенілу, С2-С4 алкинілу, С1-С3 перфторалкілу, аміно, гідрокси, галогену, С1-С5 моноалкіламіно, С1-С5 діалкіламіно і С1-С5 алканоіламіно, (7) фенілом С0-С5 алкілом, у якому зазначений феніл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно обраними з С1-С4 алкілу, С1-С4 алкокси, С1С4 алкілтіо, С2-С4 алкенілу, С2-С4 алкинілу, С1-С3 перфторалкілу, аміно, гідрокси, карбоксі, галогену, С1-С5 моноалкіламіно, С1-С5 діалкіламіно і С 1-С5 алканоіламіно, (8) С1-С5 перфторалкілом, (9) 5- чи 6-членним кільцем, обраним з морфоліну, пірідилу і піперазино, необов'язково заміщеним 1-3 групами, незалежно обраними з гідрокси, оксо, С1-С10 алкілу і галогену, R2, R3 і R4 незалежно є ORa, OCO2Rb , OC(O)NR cRd; чи R1 і R2 разом є =0, =NOR a чи =N-NRcRd; R5 є NRcRd, Ra є (1) воднем, (2) необов'язково заміщеним С1-С10 алкілом, (3) необов'язково заміщеним С3-С10 алкенілом, (4) необов'язково заміщеним С3-С10 алкинілом, (5) необов'язково заміщеним С 1-С10 алканоілом, (6) необов'язково заміщеним С 1-С10 алкеноілом, (7) необов'язково заміщений С 1-С10 алкиноілом, (8) необов'язково заміщеним бензоілом, (9) необов'язково заміщеним фенілом, (10) необов'язково заміщеним С 1-С7 циклоалканоілом, (11) необов'язково заміщеним С 4-С7 циклоалкеноілом, (12) необов'язково заміщеним С1-С10 алкілсульфонілом, 46 (13) необов'язково заміщеним С 3-C8 циклоалкілом, (14) необов'язково заміщеним С 5-С8 циклоалкенілом, де замісниками алкілу, алкенілу, алкинілу, алканоілу, алкеноілу, алкиноілу, бензоілу, фенілу, циклоалканоілу, циклоалкеноілу, алкілсульфонілу, циклоалкілу і циклоалкенілу є 1-5 гр уп, незалежно обраних з гідрокси, С1-С6 алкокси, С3-С7 циклоалкілу, арил С1-С3 алкокси, NRg Rh, CO2Rb, CONRcRd і галогену, (15) С1-С5 перфторалкілом, (16) фенілсульфонілом, необов'язково заміщеним 1-3 групами, незалежно обраними з С 1-С5 алкілу, С1-С5 перфторалкілу, нітро, галогену чи ціано, (17) 5- чи 6-членним кільцем, обраним з піперидіно, морфоліно, пірідилу і піперазино, необов'язково заміщених 1-4 групами, незалежно обраними з С1-С5 алкілу, С1-С5 алкенілу, С1-С5 перфторалкілу, аміно, C(O)RcRd, ціано, CO2Rb чи галогену; Rb є (1) Н, (2) необов'язково заміщеним фенілом, (3) необов'язково заміщеним С1-С10 алкілом, (4) необов'язково заміщеним С 3-С10 алкенілом, чи (5) необов'язково заміщеним С3-С10 алкинілом, де замісниками фенілу, алкілу, алкенілу чи алкинілу є 1-5 груп, незалежно обраних з гідрокси, С1-С6 алкокси, С3-С7 циклоалкілу, галогену, С1-С5 алканоілокси, C(O)NRcRd, CO2Rb, формілу, -NRg Rh, необов'язково заміщеного фенілу, і необов'язково заміщеного феніл С 1-С3 алкокси, у якому фенільними замісниками є 1-3 групи, незалежно обрані з Re; Rc і Rd незалежно є Rb; чи Rc і Rd разом з Ν, до якого вони приєднані, утворюють піперидіно, морфоліно чи піперазино, необов'язково заміщені 1-3 групами, незалежно обраними з Rg і оксо; Re є (1) галогеном, (2) С1-С7 алкілом, (3) С1-С3 перфторалкілом, (4) -S(O)mRi, (5) ціано, (6) нітро, (7) RjO(CH2)v-, (8) RjCO2(CH2)v-, (9) RjOCO(CH2)v-, (10) необов'язково заміщеним фенілом, де замісниками є 1-3 галогени, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкокси чи гідрокси; ν приймає значення від 0 до 3; 47 83199 48 R9 і Rh незалежно є СН2СО2СН3, СН2СН(ОСН2СН3)2, (1) воднем, СН2СН2ОСН2СН2ОН, СН(СН3) (СН2)3С(СН3)2ОН, (2) С1-С6 алкілом, (СН2)3ОН, (СН2)4ОН, (CH2)SOH, (3) арилом, CH(CH3OH)CH 2CH3, NHC(CH3)3, CH2CN, (4) арил С 1-С6 алкілом, (СН2)5ОН, СН2СН(ОН)СН3, (5) С1-С6 алкоксикарбонілом, СН(СН2ОН)СН 2СН2СН3, CH2CH2SCH3, (6) С1-С5 алкілкарбонілом, чи CH2CH2SCH2CH3, CH2CONH, CH(CH3) (7) С1-С5 алканоіл С 1-С5 алкілом; чи (СН2ОН)2, CH2CH2NHCH2CH2OH, Rg і Rh разом з N, до якого вони приєднані, СН(СН2ОН) (СН2)3СН3, СН(СН2ОСН3)СН3, утворюють піперидіно, морфоліно чи піперазино, (CH2)2SH, (CH2)4NH2, необов'язково заміщені 1-3 групами, незалежно CH2CH2SO2CH3, CH2CH2S(О)СН3, обраними з R9 і оксо; CH(CH(CH3)2)CH2OH, (CH 2)3NH2, Ri і Rj незалежно є (CH2)3N(CH2CH3)2, (CH2)3N(CH3)2, OCH2CH3, (1) воднем, CH2CH (OH) CH2OH, OCH 3, (2) С1-С3 перфторалкіл, CH2CH2OCH3, CH2CH2NHC(O)CH3, (3) необов'язково заміщеним С 1-С6 алкілом, де C(CH3)2CH2OH, c-C 3H5, с-С6Н 11, замісниками є арил чи заміщений феніл; (CH2)3OCH2CH3, CH2CHºCH2, C(CH 2CH3) (4) феніл чи заміщений феніл, де замісниками (CH2OH)2, CH2CºCH, CH2CO2CH2CH3, є 1-3 групи, незалежно обрані з галогену, С1-С6 CH2CH2F, (CH2)3OCH2)11 CH3, CH2CH2N(CH3)2, алкілу, С1-С6 алкокси чи гідрокси; CH2CH2OCH2CH2NH2, CH2CF3, m приймає значення 0-2; або їх фармацевтичNHCH2CO2CH2CH3, CH(CH3)CO2CH3, но прийнятні солі. С(CH3)2CH2C(O)CH3, CH(CO2CH2CH3)2, Найкращими є сполуки формули CH2CH3, CH(CH2CH2CH3)CO2CH3, CH2CH2CH2OCH3, C(CH3)2CºCH, (CH2)4CH3, CH(CH2CH2CH3)2, (CH2)5CH3, CH2CH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CO2CH3, OCH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)2, C(CH3)3, (CH2)CH(CH3)2, у якій Rx обрано із групи, що складається з: CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)OH, Н, СН3, СН2СН3, С(СН3)3 , СН2СН2СН3, (СН2)3СН3, (CH2)2OCH2CH3, 1-адамантил, СН2СН2ОН, СН(СО2СН3)СН2ОН, (CH2)8CH3, СН(СН3)СН(СН3)2, (CH2)3NHCH3, (CH 2)2N(CH2CH3)2, Найкращим похідним нодуліспораміду є сполука, у якій Rx є трет-бутилом. "Алкіл", а також інші групи, що мають префікс "алк", такі як алкокси, алканоіл, алкеніл, алкиніл та їм подібні, позначають вуглецевий ланцюг, що може бути лінійним чи розгалуженим або комбінацією цих дво х варіантів. Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор- і трет-бутил, пентил, гексил, гептил і їм подібні. "Алкеніл", "алкиніл" і інші подібні терміни по 49 83199 50 значають вуглецеві ланцюги, які містять принаймні конденсовані циклоалкільні, бензоконденсовані один ненасичений С-С зв'язок. циклоалкенільні і бензоконденсовані гетероциклічТермін "циклоалкіл" позначає карбоцикли, що ні групи. Прикладами "арильних" гр уп є феніл, піне мають гетероатомів, і включає моно-, бі- і трироліл, ізоксазоліл, піразиніл, пірідиніл, оксазоліл, циклічні насичені карбоцикли, а також бензокондетіазоліл, імідазоліл, тріазоліл, тетразоліл, фураніл, нсовані карбоцикли. Прикладами циклоалкілів є тріазиніл, тіеніл, пірімидиніл, пірідазиніл, пиразициклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогекніл, нафтил, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензисил, декагідронафтален, адамантам, інданіл, індемідазоліл, бензофураніл, фуро(2,3-В)пірідил, 2,3 ніл, флуореніл, 1,2,3,4-тетрагідронафтален і їм дигідрофуро(2,3-b)пірідил, бензоксазиніл, бензотіподібні. Аналогічно, "циклоалкеніл" позначає карофеніл, хінолініл, індоліл, 2, 3боцикли, які не мають гетероатомів, і мають придигідробензофураніл, бензопіраніл, 1,4наймні один неароматичний С-С подвійний зв'язок, бензодіоксаніл, інданіл, інденіл, флуореніл, і включають моно-, бі- і трициклічні частково наси1,2,3,4-тетрагідронафтален і їм подібні. чені карбоцикли, а також бензоконденсовані цикАроіл позначає арилкарбоніл, у якому арил лоалкени. Прикладами циклоалкенілів є циклогеквизначений вище. сеніл, інденіл та їм подібні. Прикладами NRcRd чи NRgRh , що утворюють Термін "галоген" включає атоми галогену фто3-10-членне кільце, яке має 0-2 додаткові гетерору, хлор у, брому і йоду. атоми, обрані із О, S(O)m і N, є азиридін, азетидін, Термін "гетероцикл", якщо не зазначено інше, піролідин, піперидін, тіоморфолін, морфолін, піпепозначає моно- чи біциклічні сполуки, що є насиразин, октагідроіндол, тетрагідроізохінолін і їм поченими чи частково ненасиченими, а також бензодібні. чи гетероароматичні кільцеві конденсовані насиТермін "необов'язково заміщений" включає чені гетероцикли чи частково ненасичені гетерозаміщений і незаміщений; так, наприклад, необоцикли, що утримують від 1 до 4 гетероатомів, нев'язково заміщений арил може бути пентафторзалежно обраних з кисню, сірки й азоту. фенілом чи фенільним кільцем. Прикладами насичених гетероциклів є морфолін, Деякі з зазначених вище термінів можуть зутіоморфолін, піперидін, піперазин, тетрагідропіран, стрічатися більше одного разу в вказаній вище тетрагідрофуран, діоксан, тетрагідротіофен, оксаформулі і з кожного разу вжитий термін має зназолідин, піролідин; прикладами частково ненасичення незалежний один від одного; так, напричених гетероциклів є дигідропіран, дигідропірідаклад, ORa на С4 може бути ОН. зин, дигідрофуран, дигідрооксазол, дигідропіразол, Сполуки формули (І) є комерційно доступними дигідропірідин, дигідропірідазин і їм подібні. Причи можуть бути отримані у той чи інший спосіб, або кладами бензо- чи гетероароматичних кільцевих у будь-який спосіб, відомий фахівцю в області хіконденсованих гетероциклів є 2,3мічного синтезу. Для хімічного одержання продукдигідробензофураніл, бензопіраніл, тетрагідрохітів винаходу фа хівець у даній області може мати у нолін, тетрагідроізохінолін, бензоморфолініл, 1, 4розпорядженні, крім всього іншого, "Chemical бензодіоксаніл, 2,3-дигідрофуро(2,3-b)пірідил і їм Abstracts" і зазначені вище документи. Частина подібні. способів синтезу описана, наприклад, у [патенті Термін "арил" позначає моно- і біциклічні ароUS 6,399,786 чи WO 96/29073], усі приведені як матичні і гетероароматичні кільця, що містять від 0 посилання. до 5 гетероатомів, незалежно обраних з азоту, Особливо ефективним способом синтезу для кисню і сірки. Термін "арил" також включає бензоодержання нодуліспорамідних сполук формули: у який R1, R2, R3 і R4 визначені вище і R51 є NR Rd, де RcRd незалежно є (1) Η (2) необов'язково заміщеним арилом, (3) необов'язково заміщеним алкілом, (4) необов'язково заміщеним алкенілом, (5) необов'язково заміщеним алкинілом, (6) необов'язково заміщеним циклоалкілом, (7) необов'язково заміщеним циклоалкенілом, чи c (8) необов'язково заміщеним гетероциклом, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно обрані з кисню, сірки й азоту; де замісниками арилу, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу чи алкинілу є 1-10 груп, незалежно обраних з (I) гідрокси, (II) алкілу, (III) оксо, (IV) SO2NRg Rh, (V) арилалкокси, 51 83199 52 (VI) гідроксиалкілу, (11) SO2NR9Rh, або (VII) алкокси, (12) аміно; (VIII) гідроксиалкокси, Rf є (IX) аміноалкокси, (1) алкілом, (X) ціано, (2) Х-алкілом, де X є О чи S(O) m, (XI) меркапто, (3) алкенілом, (XII) алкіл-S(О)m, (4) алкинілом, (XIII) циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1(5) перфторалкілом, 4 групами, незалежно обраними з Re, (6) NY1 Y2, де Υ1 і Υ2 незалежно є Η чи алкілом, (V) циклоалкенілу, (7) гідрокси, (XV) галогену, (8) галогеном, і (XVI) алканоілокси, (9) алканоіламіно, (XVII) C(O)NR g Rh, Rg і Rh незалежно є i (XVIII) СО 2R , (1) воднем, (XIX) формілу, (2) алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси, (XX) -NR9Rh , аміно, чи CO2Ri (XXI) 5-9-членного гетероцикла, що може бути (3) арилом, необов'язково заміщеним галогенасиченим чи частково ненасиченим, та мати від 1 ном, 1,2-метилендіокси, алкокси, алкілом чи перфдо 4 гетероатомів, незалежно обраних з кисню, торалкілом, сірки й азоту, і необов'язково заміщеного 1-5 гру(4) арилалкілом, у якому арил необов'язково пами, незалежно обраними з Re, заміщений перфторалкілом чи 1,2-метилендіокси; (XXII) необов'язково заміщеного арилу, у яко(5) алкоксикарбонілом, му арильними замісниками є 1,2-метилендіокси чи (6) алканоілом, 1-5 груп, незалежно обрані з Re, (7) алканоілалкілом, (XXIII) необов'язково заміщеного арилалкокси, (9) арилалкоксикарбоніл, у якому арильними замісниками є 1,2(10) амінокабоніл, метилендіокси чи 1-5 груп, незалежно обрані з Re, (11) моноалкіламінокабоніл, (XXIV) перфторалкілу; чи (12) діалкіламінокарбоніл; чи c d R і R разом з N, до якого вони приєднані, R9 і Rh разом з N, до якого вони приєднані, утворюють 3-10-членне кільце, що містить 0-2 доутворюють 3-7-членне кільце, яке містить 0-2 додаткові гетероатоми, обрані із О, S(O)m і N, необдаткові гетероатоми, обрані із O, S(O)m і N, необоов’язково заміщене 1-3 групами, незалежно обрав'язково заміщене 1-3 групами, незалежно обраними з R9, гідрокси, тіокси й оксо; ними з Re і оксо; e R є Ri є (1) галогеном, (1) воднем, (2) алкілом, (2) перфторалкілом, (3) перфторалкілом, (3) алкілом, (4) -S(O)mRi, (4) необов'язково заміщеним арилом чи ари(5) ціано, лалкілом, де арильними замісниками є 1-3 групи, (6) нітро, незалежно обрані з галогену, алкілу, алкокси і гід(7) RiΟ(CΗ2) ν-, рокси; (8) RiCO2(CH2) ν-, m є 0-2; і (9) RiОСО(СН2) vi-, ν є 0-3; чи (10) необов'язково заміщеним арилом, де заде зазначений спосіб включає: місниками є 1-3 галогени, алкіли, алкокси або гід(1) конденсацію сполуки формули II¢ рокси, у якій R1, R2, R3, і R 4 зазначені вище, зі сполукою формули III: де R6' і R7' можуть бути незалежно обрані з алкілу, аміноалкілу чи циклоалкілу, у присутності органічного розчинника з одержанням першої проміжної сполуки формули: 53 83199 54 (2) реакцію першої проміжної сполуки зі сполукою, що активує ACT, таким як сполука формули IV: з одержанням другої проміжної сполуки формули VІ': (3) додавання аміну формули HNRcRd до другої проміжної сполуки з одержанням сполуки формули І'. Цей спосіб описаний у [заявці 60/415627, "Method for the Synthesis of Nodulisporamide," поданій 2.10.2002], приведеній тут як посилання. Перевагою способу за винаходом є проведення реакції амідування в м'яких умовах, що тим самим знижує можливість побічних реакцій за положеням С23-С24 чи епімерізацію С 7 вихідного реагенту. Це, у свою чергу, підвищує загальний вихід і чистоту кінцевого продукту. Відомо, що амідування в кислих умовах приводить до дегідрування С23-С24 положення й амідування в основних умовах приводить до епімерізації С 7; спосіб за винаходом є досить м'яким для значного зниження цих побічних реакцій. Спосіб за винаходом забезпечує ці результати за допомогою реакції амідування через активну проміжну сполуку по реакції сполуки нодуліспоринової кислоти зі сполукою формули III. Кра щими сполуками формули III є N-N'диізопропілкарбодиімід (DIPCDI) N-N'дициклогексилкарбодиімід (DCC) і НСІ-сіль 1-[(3диметиламіно)пропіл]-3-етилкарбодиіміда (EDC), де DCC є особливо бажаним. Ця проміжна сполука може бути виділеною чи вона може реагувати в одну стадію із активуючою сполукою, такою як 1гідроксибензотріазол (HOBT) [формула IV]. Ін ші сполуки, що можуть використовуватися як активуючі сполуки, включають 2-гідроксипірідин-N-оксид (НОРО), 2-гідроксипірідин та 1-гідроксисукцинимід. Аміни формули HNRcRd добре відомі фахівцю в даній галузі і є комерційно доступними чи отримуються модифікацією відомих синтезів, таких як описані у відомому джерелі ["Organic Synthesis"] і використовуються фахівцем у даній галузі. Кращі аміни включають, наприклад, аміни, у яких Rc є Η і Rd обраний із групи, яка складається з: Н, СН3, СН2СН3, С(СН3)3 , СН2СН2СН3, СН2СН2ОН, СН(СО2СН3)СН2ОН, СН2СО2СН3, СН2СН(ОСН2СН3)2, СН2СН2ОСН2СН2ОН, СН(СН3) (СН2)3С(СН3)2ОН, (СН2)3OН, (СН2)4ОН, (CH2)SOH, СН(СН2ОН)СН 2СН3, NHC(CH3)3, CH2CN, (СН2)6ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН(СН2ОН)СН 2СН2СН3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3, CH2CONH2, CH(CH3) (CH2OH)2, CH2CH2NHCH2CH2OH, СН(СН2ОН) (СН2)3СН3, СН(СН2ОСН3)СН3, (CH2)2SH, (CH2)4NH2, CH2CH2SO2CH3, CH2CH2S (О)СН3, CH(CH(CH3)2)CH2OH, (CH 2)3NH2, (CH2)3N(CH2CH3)2, (CH2)3N(CH3)2, OCH2CH3, CH2CH (OH) CH2OH, OCH 3, CH2CH2OCH3, CH2CH2NHC(O)CH3, C(CH3)2CH2OH, c-C 3H5, сС6Н 11, (CH2)3OCH2CH3, CH2CHºCH2, C(CH 2CH3) (CH2OH)2, CH2CºCH, CH2CO2CH2CH3, CH2CH2F, (CH2)3O(CH2)11CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2OCH2CH2NH2, CH2CF3, NHCH2CO2CH2CH3, CH(CH3)CO2CH3, C(CH3)2CH2C(O)CH3, CH(CO2CH2CH3)2, CH2CH3, CH(CH2CH2CH3)CO2CH3, CH2CH2CH2OCH3, C(CH3)2CH2CºCH, 55 83199 56 (СН2)4СН3, СН(СН2СН2СН3)2, (CH2)SCH3, (CH2)CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH2CO2H, CH2CH(CH3)OH, (CH 2)3CH3, CH(CH(CH3)2)CO2CH3, OCH2CO2H, (CH2)2OCH2CH3, 1-адамантилу, (CH2)8CH3, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH3)CH(CH3)2, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, (CH2)3NHCH3, (CH 2)2N(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)2, C(CH3)3, Кращі розчинники для цієї реакції включають галогеновані вуглеводні, такі як діхлорметан і хлористий етилен, ефіри, такі як метилтрет-бутиловий ефір (МТВЕ), діетиловий ефір чи тетрагідрофуран (ТГФ), або їх суміші. Інші розчинники включають полярні апротонні розчинники, включаючи, але не обмежуючися ними, диметоксиметан, 2метилтетрагідрофуран, метилізобутилкетон, бензотрифторид і метилуцетат. Бажано, спосіб за винаходом включає застосування гомогенної системи розчинників, що розчиняє як похідні нодуліспоринової кислоти, так і активуючі агенти і дозволяє здійснити спосіб, який включає систему двофазного водно-органічного розчинника для реакцій активації/конденсації, у такий спосіб дозволяючи здійснити реакцію швидше й одержати більш повне перетворення. Суміш МТВЕ і ТГФ є найкращою. Кращим діапазоном співвідношень МТВЕ і ТГФ є приблизно від 5:1 до 1:2, причому співвідношення в інтервалі від 4:1 до 2:3 є найкращими. Кількості DCC і HOBT варто брати в молярному надлишку для досягнення повної конверсії. Краща область складає приблизно від 1,1 до 2,5, де область від 1,2 до 1,8 еквівалентів є найкращою. Температури реакції знаходяться в області приблизно від 10°С до 50°С, при цьому температура в інтервалі від 20°С до 30°С є найкращою. Необов'язково, похідне нодуліспораміду може бути перекристалізоване для одержання продукту вищої чистоти. Придатні розчинники для перекристалізації включають суміш полярного розчинника, такого як вода, ацетонітрилу, ацетону і неполярного розчинника, такого як алкани і циклоалкани, включаючи, але не обмежуючись ними, пентан, гексан, циклогептан, циклогексан, циклогептан. Кращою сумішшю розчинника для перекристалізації є ацетон/гептан з декількома краплями води. Найкращою є суміш розчинників, яка включає першу необов'язкову перекристалізацію з ацетонітрилу/води, а потім ацетону/гептану. Сполуки формули V¢ також є новими і є частиною даного винаходу. Обробка сполукою за винаходом може мати перерви в часі і може проводитися один раз на день, на тиждень, два рази на тиждень, на місяць, два рази на місяць, у квартал, чи навіть протягом більш тривалого часу. Період часу між лікуванням залежить від факторів, таких як оброблюваний(і) паразит(и), ступінь зараження, тип ссавця чи птаха і його середовище існування. Фахівець у даній галузі техніки може визначити конкретний період обробки в конкретній ситуації. Даний винахід припускає спосіб швидкого знищення паразитів в оточенні, у якому тварина піддається сильному тиску паразитів, коли обробку здійснюють набагато рідше одного разу на день у даному випадку. Наприклад, для лікування відповідно до винаходу бажано здійснювати обробку раз на місяць у собак і в кішок. Препарати для зовнішнього точкового нанесення на уражену ділянку можуть бути отримані розчиненням активних інгредієнтів у фармацевтично чи ветеринарно прийнятному носії. Альтернативно, сполука для зовнішнього точкового нанесення на уражену ділянку може бути отриманою 57 83199 58 інкапсулюванням активного інгредієнта для усукислоти і жирні кислоти. Кращими кислотами є нення залишку терапевтичного агента з поверхні лінійні чи розгалужені, насичені чи ненасичені С 1тіла тварини. Ці препарати змінюються відповідно С20 аліфатичні карбонові кислоти, які необов'язкодо долі терапевтичного агента в комбінації в заво заміщені галогеном чи гідроксильними групами, лежності від виду оброблюваної тварини, серйозабо С6-С12 ароматичні карбонові кислоти. Прикланості і типу зараження і ваги тіла хворого. Сполуки дами таких кислот є карбонова кислота, така як можуть застосовуватися безперервно, особливо мурашина кислота, фумарова кислота, оцтова для профілактики, відомими способами. кислота, пропіонова кислота, ізопропіонова кислоЗвичайно доза складає приблизно від 0,001 до та, валеріанова кислота, a-гідроксикислоти такі як 100мг на кг ваги тіла, діапазон від 0,25 до 50мг/кг є гліколева кислота і молочна кислота, хлороцтова найкращим, обробка однією дозою чи в роздільних кислота, бензойна кислота, метансульфонова кисдозах протягом періоду приблизно від 1 до 60 днів, лота і саліцилова кислота. бажано приблизно від 1 до 30 днів, є задовільною, Прикладами дікарбонових кислот є оксалінова але, звичайно, можливі випадки, коли може знакислота, яблучна кислота, бурштинова кислота, добитися більш високе чи низьке дозування, і це винна кислота і малеїнова кислота. Прикладом входить в обсяг даного винаходу. Фахівець у даній трикарбонової кислоти є лимонна кислота. Жирні галузі може визначити конкретний режим дозуванкислоти включають усі фармацевтично чи ветериня для конкретного хворого і паразита. нарно прийнятні насичені чи ненасичені аліфатичТакож бажано використовувати препарати з ні чи ароматичні карбонові кислоти з 4-24 атомами контрольованим вивільненням. вуглецю. Приклади включають бутанову кислоту, Винахід також відноситься до такого способу, ізобутанову кислоту, втор-бутанову кислоту, лаутерапевтичною метою якого є лікування і профіларінову кислоту, пальмітинову кислоту, стеаринову ктика зараження паразитами, що мають патогенні кислоту, олеїнову кислоту, лінолеву кислоту, лінонаслідки. ленову кислоту і фенілстеаринову кислоту. Ін ші Даний винахід також відноситься до препаракислоти включають глюконову кислоту, глікогептотів, у яких нодуліспоринова кислота чи її похідне нову кислоту і лактобіонову кислоту. скомбінована з іншим активним агентом, таким як Під терміном "основа" мають на увазі усі фарпротипаразитичний засіб. Приклади класів цих мацевтично чи ветеринарно прийнятні неорганічні сполук включають авермектини, мілбеміцини, 1-Nчи органічні основи. Такі основи включають, наарилпіразоли, IGR сполуки, тощо, деякі з який приклад, солі лужних металів і лужноземельних описані вище. металів, таких як солі літію, натрію, калію, магнію Препарати даного винаходу призначені для чи кальцію. Органічні основи включають звичайні місцевого точкового нанесення концентрованого солі вуглеводневого і гетероциклічного аміну, що розчину, суспензії, мікроемульсії чи емульсії для включають, наприклад, солі морфоліну і піперидіпереривчастого місцевого нанесення на тварину, ну. звичайно між двома лопатками. Виявлено, що Органічний розчинник для рідкого носія бажапрепарати за винаходом особливо активні проти но має діелектричну константу приблизно від 10 паразитів, коли препарати використовують для до 35, краще від 20 до 30, вміст цього розчинника ссавців і птахів, особливо домашніх птахів, собак, у всій композиції складає переважно величину до кішок, овець, свиней, великої рогатої худоби і ко100% композиції. Фахівець у даній області легко ней. Ці препарати включають композицію ефективизначить придатний розчинник на основі цих павної кількості принаймні одного похідного нодулісраметрів. поринової кислоти, розчиненого у фармацевтично Органічний співрозчинник для рідкого носія чи ветеринарно прийнятному носії, де необов'язпереважно має температуру кипіння не вищу за ково є присутнім інгібітор кристалізації. Похідне 100°С, бажано не вищу 80°С, і має діелектричну нодуліспоринової кислоти переважно присутнє в константу близько 10-40, краще приблизно від 20 препараті за винаходом в пропорції приблизно від до 30; цей співрозчинник переважно може бути 1 до 40%, краще приблизно від 1 до 30%, а найприсутнім у композиції у ваговому співвідношенні краще приблизно від 5 до 15% (процентне співвід(вага/вага) відносно розчинника приблизно від 1/15 ношення вага/об'єм = об/об). Рідкий носій включає до 1/2; співрозчинник є летким для того, щоб діяти фармацевтично чи ветеринарноприйнятний оргаяк прискорювач висушування і змішується з водою нічний розчинник і необов'язково органічний співі/чи з розчинником. Фахівець у даній галузі легко розчинник. обере придатний розчинник виходячи з цих параДе це можливо, також можна застосовувати метрів. фармацевтично чи ветеринарно прийнятні солі Органічний розчинник для рідкого носія вклюкислот чи основ запропонованих тут активних спочає звичайні прийнятні органічні розчинники, відолук. Під терміном "кислота" мають на увазі усі фамі з рівня техніки. Ці розчинники можна знайти, рмацевтично чи ветеринарно прийнятні неорганічнаприклад, у [Remington Pharmaceutical Science, ні чи органічні кислоти. Неорганічні кислоти 16th Edition (1986)]. Ці розчинники включають, навключають мінеральні кислоти, такі як галогенводприклад, ацетон, етилацетат, метанол, етанол, неві кислоти, такі як бромистоводнева і хлористоізопропанол, диметилформамід, дихлорометан чи воднева кислоти, сірчана кислота, фосфорна кисмоноетиловий ефір діетиленгліколю (Transcutol). лота й азотна кислота. Органічні кислоти Ці розчинники можуть доповнюватися різними ексвключають усі фармацевтично чи ветеринарно ципієнтами відповідно до природи бажаних фаз, прийнятні аліфатичні, ациклічні й ароматичні картакими як С8-С10 каприловий/каприновий тригліцебонові кислоти, дікарбонові кислоти, трикарбонові 59 83199 60 рид (Estasan чи Miglyol 812), олеїнова кислота чи 0,3мл розчину, що включає 10% (вага/об.) сполуки пропіленгліколь. формули (І) у рідкому носії і 10% інгібітору поміРідкий носій також може містити мікроемульщують на скло при 20°С і витримують 24 години. сію. Мікроемульсії також добре підходять як рідкі Скло потім досліджують неозброєним оком. Приносії. Мікроемульсіями є чотирьохкомпонентні сисйнятними інгібіторами є ті, чиє додавання викликає теми, що включають водну фазу, жирову фазу, незначну кристалізацію чи не викликає кристалізаповерхнево-активну речовину і додаткову поверхції взагалі, і зокрема, менше 10 кристалів, бажано нево-активну речовину. Вони є напівпрозорими й 0 кристалів. однорідними рідинами. Хоча це не є перевагою, препарат необов'язМікроемульсії складаються зі стабільних дисково може включати воду, зокрема, у кількості персій мікрокраплин водної фази в жировій фазі приблизно від 0 до 30% (об'ємних) зокрема, від 0 чи, навпаки, мікрокраплин жирової фази у водній приблизно до 5%. фазі. Розмір цих мікрокраплин менший за 200нм Препарат також може включати антиоксидант (від 1000 до 100000нм для емульсій). Міжфазна для інгібування окислення на повітрі, цей агент плівка складається з чергування поверхневоможе бути присутнім у кількості приблизно від активних (SA) і додаткових поверхнево-активних 0,005 до 1% (вага/об.), бажано приблизно від 0,01 (Со-SA) молекул, які при зниженні міжфазної надо 0,05%. пруги дозволяють мікроемульсії утворюватися Інгібітори кристалізації, які можуть використосамостійно. вуватися у винаході, включають: Жирову фазу, зокрема, утворюють мінеральні - полівінілпіролідон, полівінілові спирти, співчи рослинні олії, ненасичені поліглікозіловані гліполімери вінілацетату і вінілпіролідону, поліетилецериди чи тригліцериди, або, альтернативно, сунгліколі, бензиловий спирт, маніт, гліцерин, сорбіт міші таких сполук. Жирова фаза бажано включає чи поліоксиетиловані ефіри сорбіту; лецітин чи тригліцериди, а краще, тригліцериди середнього карбоксіметилцелюлозу натрію; чи акрилові похідланцюга, наприклад, С8-С10 каприлоні, такі як метакрилати й інші, вий/каприновий тригліцерид. Жирова фаза скла- аніонні поверхнево-активні речовини, такі як дає, зокрема, приблизно від 2 до 15%, точніше, від стеарати лужних металів, зокрема, натрію, калію 7 до 10%, ще краще - приблизно від 8 до 9%, об/об чи стеарат амонію; стеарат кальцію чи стеарат мікроемульсії. триетаноламіну; абіетат натрію; алкілсульфати, Водна фаза включає, наприклад, воду чи похізокрема, натрій лаурилсульфат і натрій цетилсудні гліколей, такі як пропіленгліколь, гліколеві ефільфат; додецилбензолсульфонат натрію чи діокри, поліетиленгліколі чи гліцерин. Пропіленгліколь, тилсульфосукцинат натрію; або жирні кислоти, моноетиловий ефір діетиленгліколю і моноетилозокрема, з пальмової олії, вий ефір діпропіленгліколю є найкращими. Зви- катіонні поверхнево-активні речовини, такі як чайно, водна фаза складає приблизно від 1 до 4%, водорозчинні четвертинні амонієві солі формули об/об мікроемульсії. N+R'R"R'"R""Y-, у яких радикали R є однаковими чи Поверхнево-активні речовини мікроемульсії різними необов'язково гідроксилованими вуглевовключають моноетиловий ефір діетиленгліколю, дневими радикалами і Y- є аніоном сильної кисломонометиловий ефір діпропіленгліколю, поліглікоти, таким як галогеновий, сульфатний і сульфоназіловані С8-С10 гліцериди чи полігліцерин-6 діолетний аніони; бромід цетилтриметиламонію є ат. Крім цих поверхнево-активних речовин, додатоднією з катіонних поверхнево-активних речовин, кові поверхнево-активні речовини включають що може використовуватися, спирти з короткими ланцюгами, такі як етанол і - солі амінів формули N+R'R"R"', у яких радипропанол. кали R є однаковими чи різними необов'язково Деякі сполуки є звичайними для описаних вигідроксилованими вуглеводневими радикалами; ще трьох компонентів, тобто, водної фази, повергідрохлорид октадециламину є однією з катіонних хнево-активної речовини і додаткової поверхневоповерхнево-активних речовин, що може викорисактивної речовини. Однак, фахівець у даній галузі товуватися, зможе застосовувати будь-які сполуки для кожного - неіоногенні поверхнево-активні речовини, такомпонента препарату. кі як необов'язково поліоксиетиловані ефіри сорбіСпіввідношення додаткової поверхневоту, зокрема, полісорбат 80 чи поліоксиетиловані активної речовини до поверхнево-активної речоалкілові ефіри; поліетиленгліколь стеарат, поліовини складає переважно приблизно від 1/7 до 1/2. ксиетиловані похідні касторової олії, полігліцериБажано щоб це співвідношення складало приблинові ефіри, поліоксиетиловані жирні спирти, поліозно від 25 до 75%, об/об поверхнево-активної рексиетиловані жирні кислоти чи співполімери човини і приблизно від 10 до 55%, об/об додаткоетиленоксиду і пропіленоксиду, вої поверхнево-активної речовини в мікроемульсії. - амфотерні поверхнево-активні речовини, такі Аналогічно, співрозчинники також добре відомі як заміщені лаурилсполуки бетаїну, в препаратах з рівня техніки. Кращими співрозчин- або бажано суміш останніх двох зазначених никами є ті, котрі полегшують висихання і включавище сполук. ють, наприклад, абсолютний етанол, ізопропанол В найкращому втіленні використовуються два (2-пропанол) чи метанол. інгібітори кристалізації. Такі два компоненти вклюЗа необхідності бажано, щоб інгібітор кристачають, наприклад, комбінацію плівкоутворюючого лізації був присутній у кількості приблизно від 1 до агента полімерного типу і поверхнево-активного 20% (вага/об.), бажано приблизно від 5 до 15%. агента. Ці агенти обираються, зокрема, із предстаІнгібітор переважно відповідає тесту, у якому влених ви ще сполук як інгібітори кристалізації.
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюPreparations for spot-on (external) coating onto affected area on basis of nodulisporic acid derivative for protecting from parasites
Автори англійськоюSOLL MARK D, BOECKH ALBERT, DE BODE RONUS, VAN EIJK PETER JOHANNES SEVAAS SAVIO
Назва патенту російськоюПрепараты для точечного (внешнего) нанесения на пораженный участок на основе производного нодулиспориновой кислоты для защиты от паразитов
Автори російськоюСол Марк Д., Бекх Альберт, де Боде Ронус, ван Эйк Петер Йоханнес Севас Савио
МПК / Мітки
МПК: A01N 43/90, A61K 9/00, A61K 31/475, C07D 491/14
Мітки: уражену, препарати, паразитів, ділянку, нанесення, нодуліспоринової, зовнішнього, точкового, похідного, кислоти, захисту, основі
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/32-83199-preparati-dlya-tochkovogo-zovnishnogo-nanesennya-na-urazhenu-dilyanku-na-osnovi-pokhidnogo-nodulisporinovo-kisloti-dlya-zakhistu-vid-parazitiv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Препарати для точкового (зовнішнього) нанесення на уражену ділянку на основі похідного нодуліспоринової кислоти для захисту від паразитів</a>
Індазольні сполуки, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб модулювання активності рецептора протеїнкіназ, спосіб лікування захворювань, опосередкованих активністю протеїнкінази
Номер патенту: 66933
Опубліковано: 15.06.2004
Автори: Томас Крістіна, Палмер Цінтіа Луіза, Кріппс Стефан Джеймс, Тенг Мін, Темпчик-Расселл Анна Марі, Х'юа Є., Браганза Джон Ф., Джонсон Теодор Отто Джр., Борчардт Аллен Дж., Коллінз Міхаел Раймонд, Валлейс Мікаель Бреннан, Л'юю Хєп Те, Джонсон Міхаель Девід, Рейч Зігфрід Хайнц, Каніа Роберт Стівен, Бендер Стівен Лі, Варней Мікаель Девід
МПК: A61K 31/4245, C07D 209/18, C07D 401/06, A61K 31/437, A61P 27/02, C07D 401/14, C07D 405/06, C07D 491/056, A61P 29/00, C07D 471/04, C07D 409/06, C07D 403/04, C07D 417/14, C07D 405/14, A61K 31/4188, A61K 31/4178, C07D 231/56, A61K 31/4184, A61K 31/444, C07D 403/12, A61K 31/4439, C07D 413/14, A61P 19/02, A61K 31/454, A61P 9/10, C07D 401/04, A61P 3/10, C07D 403/14, C07D 417/12, A61P 27/06, A61P 35/00, C07D 409/12, C07D 405/04, A61P 43/00, C07D 413/12, A61P 17/06, A61K 31/416, A61K 31/5377, A61K 31/4709, C07D 401/12, A61K 31/427, A61K 31/496, C07D 409/14, A61K 31/4196
Мітки: індазольні, протеїнкіназ, опосередкованих, спосіб, протеїнкінази, модулювання, рецептора, активністю, фармацевтична, активності, сполуки, основі, лікування, композиція, захворювань
Формула / Реферат:
1. Сполука формули І:, ІдеR1 є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або групою формули СН=СН-R3 або СН=N-R3, де R3 є заміщеним або незаміщеним алкілом, алкенілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом, таR2 є заміщеним або незаміщеним арилом , гетероарилом або Υ-X, де Υ є О, S, С=СН2, С=О, S=О, SО2, алкіліден, NH або N-(С1-C8алкіл), та Χ є заміщений або незаміщений...
Лікарська форма протипухлинного препарату на основі похідного пластини (ii) з поліаніоном дезоксирибонуклеїнової кислоти
Номер патенту: 22221
Опубліковано: 30.06.1998
Автори: Кейсевич Людвіг Владіславович, Шалімов Сергій Олександрович, Волченскова Іліма Іліодоровна
Мітки: пластини, похідного, лікарська, дезоксирибонуклеїнової, кислоти, основі, форма, поліаніоном, препарату, протипухлинного
Формула / Реферат:
Лекарственная форма противоопухолевого препарата на основе производного платины (II)с полианионом дезоксирибонуклеиновой кислоты, содержащая водный раствор натрия хлористого и натрия лимоннокислого трехзамещенного, отличающаяся тем, что форма содержит видный раствор производного платины (II) с полианионом дезоксирибонуклеиновой кислоты In situ, содержащий дополнительно хлорид аммония, при следующем соотношении компонентов, г на л водного...
6,9-дизаміщені 2-[транс-(4-аміноциклогексил)аміно]пурини, композиція на їх основі, спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання, спосіб запобігання апоптозу нейронних клітин, спосіб захисту нейронних клі
Номер патенту: 62996
Опубліковано: 15.01.2004
Автори: Дюмон Дженніфєр А., Бітонті Алан Дж., Борчердінг Девід Р., Піт Нортон П., Шам Патрік В.К., Мансон Х. Ренделл
МПК: A61P 35/00, A61P 25/00, A61P 35/02, C07D 473/16, A61K 31/52
Мітки: композиція, спосіб, лікування, основі, гіперпроліферативного, клі, клітин, запобігання, захворювання, 2-[транс-(4-аміноциклогексил)аміно]пурини, апоптозу, нейронних, 6,9-дизаміщені, захисту
Формула / Реферат:
1. Сполука формули:,де R вибраний із групи, що складається з R2, R2NH- або H2N-R3-, де R2 вибраний із групи, що складається з C1-C8 алкілу і,Z вибраний із групи, що складається з фенілу, гетероциклу і циклоалкілу, кожний R4 незалежно являє собою водень або С1-С4 алкіл, а n є цілим числом, рівним 1-8;де кожний C1-C8 алкіл і Z необов'язково заміщені 1-3 замісниками, що можуть бути однаковими або...
Похідні піримідинкарбонової кислоти, лікарський засіб на їх основі, 3,5-дифтор-2-піримідинкарбоксимідамід та 3,5-дифторпіримідин-2-карбонітрил
Номер патенту: 63998
Опубліковано: 16.02.2004
Автори: Кремер Томас, Пессенс Арнольд, Вебер Олаф, Нівьонер Ульріх, Греф Ервін, Штольтефусс Юрген, Лоттманн Штефан, Дерес Карк, ГОЛЬДМАНН Зігфрід, Штьольтінг Йорн, Шлеммер Карл-Хайнц
МПК: C07D 213/78, A61P 1/16, C07D 213/84, C07D 401/04, C07D 401/14, A61K 31/506, A61P 31/12, C07D 239/22
Мітки: 3,5-дифтор-2-піримідинкарбоксимідамід, 3,5-дифторпіримідин-2-карбонітрил, лікарський, засіб, основі, похідні, кислоти, піримідинкарбонової
Формула / Реферат:
1. Похідні піримідинкарбонової кислоти загальної формули (І)(I)чи її ізомерної форми (Іа), (Ia)у якійR1 означає феніл, фурил, тієніл, триазоліл, піридил, циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю або залишки формул,або ,при цьому вищенаведені кільцеві системи при необхідності заміщені однократно або багаторазово, однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що включає галоген,...
Хімічна рецептура для захисту деревини від біотичних паразитів
Номер патенту: 17580
Опубліковано: 16.10.2006
Автори: Чігал Антонін, Валек Їндржих
МПК: A01N 43/653, A01N 43/64
Мітки: паразитів, захисту, рецептура, біотичних, хімічна, деревини
Формула / Реферат:
1. Хімічна рецептура для захисту деревини від біотичних паразитів, особливо від грибків, що викликають гниття деревини, і грибків, що викликають загибель дерев, яка відрізняється тим, що містить фунгіциди тебуконазол і пропіконазол у ваговому співвідношенні від 0,22 до 3,59, четвертинну амонієву сполуку, яка містить принаймні одну С10-С16 алкільну групу, у ваговому співвідношенні до згаданої суміші фунгіцидів від 1,13 до 10,5, і воду у...
Попередній патент: Конструкція рами зі знімною боковою пластиною
Наступний патент: Сполука 2,3-дігідро-6-нітроімідазо[2,1-b]оксазолу
Випадковий патент: Підбирач-очисник коренеплодів буряків