Арилпіперазини, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція для інгібування металопротеїназ

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 73094

Опубліковано: 15.06.2005

Автори: Н'юком Ніколас Джон, Барлаам Бернар Крістоф, Такер Хауард, Уотерсон Девід

Є ще 25 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Арилпіперазини формули I:

де кільце В являє собою феніл, піридил або піримідил;

кожний R3 незалежно вибраний з водню, галогену, NО2, СOOR, де R являє собою водень або С1-6 алкіл, СN, СF3, С1-6 алкіл, -S-С1-6 алкілу, -SO-С1-6 алкілу, -SО2-С1-6 алкілу, С1-6 алкокси і аж до С10 арилокси, n = 1, 2 або 3;

Р являє собою прямий зв’язок;

кільце А являє собою піперазиніл;

X1 і Х2 являють собою N;

Y являє собою з -SО2-;

Z являє собою -N(OН)СНO;

Q являє собою -СН2-;

R1 являє собою Н, С1-6 алкіл, С5-7 циклоалкіл, аж до С10 арил, аж до С10 гетероарил, аж до С12 аралкіл або аж до С12 гетероарилалкіл, причому всі необов'язково заміщені аж до трьох груп, незалежно вибраних з NО2, СF3, галогену, С1-4 алкілу, карбоксі (С1-4)алкілу, аж до С6 циклоалкілу, -OR4, -SR4, С1-4 алкілу, заміщеного -OR4, SR4 (і їх окислені аналоги), NR4, N-Y-R4 або С1-4 алкіл-Y-NR4, або R1 являє собою 2, 3, 4, 5, 6-пентафторфеніл;

R4 являє собою водень, С1-6 алкіл, аж до С10 арил або аж до С10 гетероарил, або аж до С9 аралкіл, причому кожний незалежно необов'язково заміщений галогеном, NО2, СN, СF3, С1-6 алкілом, -S-С1-6 алкілом, -SO-С1-6 алкілом, -SО2-С1-6 алкілом або С1-6 алкокси;

R2 являє собою Н, С1-6 алкіл, або разом з R1 утворює карбоциклічне або гетероциклічне спіро 5-, 6- або 7-членне кільце, причому останнє містить принаймні один гетероатом, вибраний з N, О, і S; крім того, група Q може бути зв'язана або з R1, або з R2 з утворенням 5-, 6- або 7 -членного алкільного або гетероалкільного кільця, що включає один або декілька з О, S і N; і де будь-яка з вказаних вище алкільних груп може бути лінійною або розгалуженою;

або їх фармацевтично прийнятна сіль, або їх in vivo гідролізований складний ефір.

2. Сполука за п.1, де:

R3 являє собою водень, галоген, NО2, СF3, С1-4 алкіл і С1-4 алкокси, n дорівнює 1 або 2;

R1 являє собою водень, С1-6 алкіл, С5-7 циклоалкіл, аж до С12 аралкіл, аж до С11 гетероарилалкіл, аж до С10 арил або С10 гетероарил; причому всі вони необов'язково заміщені аж до трьох атомів галогену або СF3;

R2 являє собою водень, або разом з R1 являє собою карбоциклічне або гетероциклічне спіро 5- або 6-членне кільце;

R4 являє собою аж до С10 арил, необов'язково заміщений галогеном, NО2, СN, СF3, С1-6 алкілом, -S-С1-6 алкілом, -SO-С1-6 алкілом, -SО2-С1-6 алкілом або С1-6 алкокси;

або її фармацевтично прийнятна сіль, або її in vivo гідролізований складний ефір.

3. Сполука за п 1, де:

R3 являє собою водень, галоген, NО2, СF3, метил, етил, метокси або етокси;

R1 являє собою феніл, 4-трифторметилфеніл, фенетил, фенпропіл, ізобутил, циклопентил, бензилоксиметил, 3,4-дихлорфеніл, 2-піридил, 3-піридил, 2-піридилетил, 3-піридилетил, тіофенілпропіл, бромтіофеніл, 2-піримідинілетил, 2-піримідинілпропіл, піридилпропіл, або разом з R2 являє собою спіроциклогексан або спіро-4-піран;

R2 являє собою водень;

або її фармацевтично прийнятна сіль, або її in vivo гідролізований складний ефір.

4. Сполука формули І за п.1, де кільце В, заміщене R3(n), являє собою фенільне, 3-метилфенільне, 4-фторфенільне, 3-хлорфенільне, 4-хлорфенільне або 3,4-дихлорфенільне кільце або являє собою 5-хлор-2-піридил;

або її фармацевтично прийнятна сіль, або її in vivo гідролізований складний ефір.

5. Сполука формули I за п.1, де кільце В являє собою фенільне, 3-метилфенільне, 4-фторфенільне, 3-хлорфенільне, 4-хлорфенільне або 3,4-дихлорфенільне кільце або 5-хлор-2-піридил; та

R1 являє собою феніл, фенбутилен, фенізопропілен, 2-піридилетилен, 2-піридилізопропілен, 3-піридилізопропілен, 4-піридилізопропілен або 4-хлорфенілоксидиметилметилен;

або її фармацевтично прийнятна сіль, або її in vivo гідролізований складний ефір.

6. Фармацевтична композиція для інгібування щонайменше однієї металопротеїнази, яка включає сполуку формули (I), за п.1, або її фармацевтично прийнятну сіль, або її in vivo гідролізований складний ефір і фармацевтично прийнятний носій.

7. Спосіб одержання сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, або її in vivo гідролізованого складного ефіру, який включає взаємодію сполуки формули (II) або її фармацевтично прийнятної солі, або її in vivo гідролізованого складного ефіру із сполукою формули (III):

де X1I означає X або попередник Х (або за рахунок модифікації, або за рахунок заміщення) або активовану форму X, придатну для взаємодії з YІ;

YI означає Y, попередник Y або активовану форму Y, придатну для взаємодії з X1І; ZІ означає захищену форму Z, попередник Z (або за рахунок модифікації, або за рахунок заміщення ZІ) або активовану форму Z;

з подальшою взаємодією сполуки формули IX з відповідною сполукою формули R1-СO-R2 з одержанням алкену формули Х, який далі перетворюють в сполуку формули XІ, де Z* означає гідроксиламіновий попередник групи Z, і подальшим перетворенням Z* в групу Z відповідно до представленої далі схеми:

8. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її in vivo гідролізованого складного ефіру, який включає взаємодію сполуки формули (IV) або її фармацевтично прийнятної солі, або її in vivo гідролізованого складного ефіру із сполукою формули (V):

де В1 являє собою відповідну кільцеву групу або замісник для реакції з РІ;

ZІ має вказані вище значення; і

РІ являє собою відповідним чином активовану групу для реакції з ВІ.

Текст

, , , , , , . . ( ), . , , 9), ( , 19), ( MDC, , N.M.. Hopper (1994) FEBS Letters 354:1-6. ( ), ( 1, 8, 13), 10, 11), ( 7), 14, 15, 16, 17); , (ADAM 10 , ( ); ( 2, 12), ( , ); , , . , , , , . , , . , , , CD23 ( IgE ( ); , . N.M.Hooper et al., (1997) , Biochem J 321:265-279). . , , , , , ( ), ( ), ( , , , ); , , ( ; , ( ), , ( ) , ; ( ; ; , , , , (Paget's)); ), , , . ; . , -13 -9. . 13, 3, , [J. . P. Freije el al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24): 16766-16773]. PCR-RNA , 13 , , , , , , , , , (T47-D, MCF-7 ZR75-1). 13 [N. Johansson etal., (1997) Cell Growth Differ. 8{2}:243-250], [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2);499-508] [ . Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]. , 13 , , , , . , , , 13 . , 13 [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97 (3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550], , 13 [ . Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5): 717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn.. 208(35:387-397], , [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768. 0. Lindy et aly (1997) Arthritis Rheum 40(8): 1391-1399] [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4'): 701-710]. MMP13, , , [V. J.Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6) 14891499] [ . Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(l):96-101]. MMP9 (Gelatinase B; 92kDa TypelV Collagenase; 92kDa Gelatinase) , , 1989 . (S.M. Wilhelm et al (1989) J. Biol Chem. 264 (29): 17213-17221. Pubished erratum in J. Biol Chem. (1990) 265 (36): 22570). 9 : . Vu & Z. Werb (1998) (In: Matrix Metalloproteinases. 1998. Edited by W.C. Parks & R.P. Mecham. ppll5-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). . Vu &Z. Werb (1998). 9 , , , . , , . , . , 9 , . , in vivo, . 9 in vivo . -1 3-1), -1 ( 9, 9. 9 9, -1 9, . 9 , IV , V; , . , 9 . ; ; . 9 9 , , , , , , , , . : , , N, 12 , ; 2)n 1-4 2; , NO2, COOR, , -SO2-C1-6 , , -S -C1-6 , -S-C1-6 -( ; , S; 1-4 R3 CN, CF3, 1-6 n=1, 2 3; , , n=0, 1,2, , R , 21-6 1-6 10 , -Het-, -(CH[R6])n-Het-, -Het(CH[R6])n- -, n=1 2, , 1-6 , 10 2 , Het-(CH[R6])n-Het-, Het -CO-, -S-, SO-, -SO2-, -NR6-CO-N(R6)-, -N(R6)-C0-, -SO2-N(R6)- -N(R6)-SO2-, R6 9 ; 5-7 , 1-6 , 1-6 ; , 1-6 ; X1 2 N , , , , ; Y Z CH2-, -SO2-i -CO-, CONHOH, Y -CO-a Q R6 -C(R6)(R7)-, -C(R6)(R7)-CH2-, -N(R6)- -N(R6)Q, , R6 , 1-6 , R6 , , , , 10 9 , R7 5, 6, N, S; -CONHOH, Y Z -N(OH)CHO Q R1 , 1-6 , 5-7 12 , NO2, CF3, , 1-4 , -OR4, SR4 ( - , -OR4, -SR4, NR4, ; R4 , 1-6 , 7 , Z -S0-C1-6 R2 , -SO2-C1-6 , 1-6 , , 10 1-6 , 10 , NO2, CN, CF3, 9 , -S-C1-6 1-6 , , ; R1 , Q -SO2- Q -C(R6)(R7)-, -C(R6)(R7)-CH2-; -CH(R6)-, -CH(R6)-CH2-, -N(R6)- 2-; , 10 , 10 , 12 , , 1-4) , 6 , -OR4, -SR4, 1-4 , ), NR4, N-Y-R4, 1-4 -Y-NR4, , R1 N-Y-R4, Z -N(OH)CHO, R1 2, 3, 4, 5, 6 5, 6 , R1, , N, R2 , S N. , 5, 6 7 , S; 7 . : 5-6 , , 1-6 R3 , , 1-6 , NO2, CF3, 1-4 1-6 , ; , 1-4 ,n 1 2, , 4 , CF3, 4 , 3,4 ; , , , , , , 10 , 7 6 , ; -( 2)n- n 0 1, -0-, 2 X1 N, X1 -SO2-, Y - -; -CH(R6)-, (R6) - 2-, -N(R6)-CH2-, R1 R2 5-7 ; , 1-6 , 5-7 , , 6 ; CF3; , R1 , ; C10 , , -SO-C1-6 , -SO2-C1-6 1-6 -CONHOH-, Z -N(OH)CHO. Y Q Q R1 10 R2 R4 C1-6 Z R3 , ; -CO-N(R6)-; N, 2 ; R6 1-6 12 , 11 , ., NO2-, CN, CF3, : , NO2, CF3, , , ; R2 Z Q , -S , , , 7 , , 2-; 4 3,4, ; -N(OH)CHO. R3 , , 4- 2-. , , , , , , , , -4 , R2 , , , , , ; , , , ; , -SO2-; Q , , , 2,4 , 2 6 ; N; 2 X1 Y R1 1-6 , , , , ; , , , 5 , , ; , 3 , ; 4, . , : : . , . Q, , , R1 Q, R2 R6 R7. , , , : . R , R -4 . , , , 13. . , , 1 , 100-1000 , 1 , 2 3 , 2 ) ( , 2 ,, 2-(2, 2 2-), - 2-; R1 , 2-(32-(2, , , Z , 35-2 , ; , 4 4SO2, Q . SO2, Q , 4 , 4 1-4 , , 4 , , 4; ,Y , , ,Y -SO2-, a Q , , , N(OH)CHO. . , 4, 3 , 2-(4; , , ; 1 , 3, 4-N(OH)CHO, a R1 , 3 , ), , Y , ( . , 1, , 2 2-, Z , 2 . , ; ; -CONHOH, a R1 2-, Z : , B 4-F-Ph 4-F-Ph 3-Cl-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 3-Cl-Ph 3-CH3-Ph 4-F-Ph 5-Cl-24-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-Br-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph Y SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP Q CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 R1 CH2CH(CH3)Ph PhCH2CH2CH2CH2 PhCH2OCH2 4-(CH3)CH2 PhCH(CH3)CH2 (R)-2-PhCH(CH3)CH2. 3-(CH3)CH2 Ph CH2CH(CH2CH3)Ph 3-(CH3)CH2 2-(CH3)CH2 2-CH3PhCH2CH2 3-(CH3)CH12 PhCH(CFD)CH2 4-F-PhCH(CH3)CH2 2-(CH3)CH2 Z RH RH RH RH RH RH RH RH RH RII RH RH RH RH RH RH PIP RH R2 . , , , , . , , , , , , , , , , . in vivo . , . , , , , , , , , . in vivo , , . , ( ), , in vivo ) ( , , . , ( ), , in vivo . , , , , , , , , , . , , , , , , , , , , , , , , ( , ) . , ( ) , . , , , 0,5-75 ( 0,5 30 ). , , , , , , . 1 500 . () in vivo . , () , in vivo . ( ), , ) in vivo (II) (III): , : in vivo 1 1 X X ( , ) X, Y1; Y1 Y, X : Y, , III, Z1 Z; Q R1-CO-R2 Y, X1 1 1 ; , Y1 Z, Y Y; Z( Z1) , -(CH2)(R6)-, IX X, Z, XI, Z* Z* Z : b) (IV) (V): in vivo 1 ; 1 1 , , , 1 2=N, 1 1 , , , " , (II) (VII) ; Z1 . , (VI) "', 1 2 , , 1 ), 2 1 X X ( 1 , X, 1 (II). 1 : , N, 2 1 2 1 , , 2 , . , . , , Chemical Abstracts. RCHO 2 -2-(4 2 -2-(4 IP-Chemical Abstracts 6390-87-0 ) 56421-90-0 4343-(33-(25633-(23-(233-(2 19790-62-6 5664-21-1 4361-28-8 1860-41-9 79240-21-4 2057-32-1 36884-28-3 16387-61-4 34097-95-5 63362-02-7 19564-40-0 54784-84-8 177615-94-0 221525-60-6 75677-02-0 63416-70-6 120690-80-4 170650-98-3 1121-60-4 1802-16-0 4543-51-5 90943-32-1 18971-75-8 872-53-7 -4-2 3-(43-(43-(4423-(33-(24-(24 -2, 2-(1 ) 111628-39-8 (9 1) , 2-(1, 5-2-(1)-(9 1) , 6-2-(1)-(9 1) -5 3 )-(9 1) 55745-83-0 140233-44-9 153025-29-7 113118-81-3 , 3-(20,5 . Chemical Abstracts (7,95 , 0,05 ) )(II) (750 2 (4,2 , 0,075 ), (25 , 0,25 ), ) (150 ,1 ), 70° (2,1 , ) (II) 70° (375 1 (50 , 0,25mil), . , . , 0,5mil) , 3-(2 -2 , -3 ) (100 , 2 . 0,038 ), : + , 4,45 (66%). 3-(2(890 ), -2 -1 (CDCl3): 2,9 (1 , ), 4,5 (2 , ), 7,3 (1 , ), 8,8 (2 , ), (4,45 , 0,033 ) (140 ), . , 3-(2-1(CDCl3): 2,1 (2 , ), 3,2 (2 , ), 3,8 (2 , ), 7,2 (1 , ), 8,7 (2 , ). 10% Pd/C 6 , , 4,15 (91%). 139. 3-(2 1 135. : + -1 3-(2, , (Swern), .1 (CDCl3): 3,0 (2 , ), 3,4 (2 , ), 7,1 (1 , ), 8,7 (2 , ), 9,9 (1 , ). , : 4-(2, 3-1. 1 (CDCl3): 2,2 (2 , ), 2,5 (2 , ), 3,0 (2 , ), 7,15 (1 , ), 8,6 (2 , ), 9,8 (1 , ). 4-(5, 3-152.1 (CDCl3): 2.0 (2 , ), 2,55 (2 , ), 2,7 (2 , ), 8,6 (2 , ), 9,1 (1 , ), 9,8 (1 , ). 4-(2, 3-122.1 (CDCl3): 2,0 (2 , ), 2,55 (2 , ), 2,8 (2 , ), 7,1 (2 , ), 7,6 (1 , ), 8,6 (1 , ), 9,8 (1 , ). , , : , , 13. Knauper et al. [V.Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]. : 13 , ( ), 20 21° ; 13 (11,25 ) 4-5 35° (0,1 Tris-HCl, pH 7,5, 0,1 NaCl, 20 l 2, 0,02 ZnCl2 0,05% ( ) Brij 35, 7-4- ) . Pro. Leu. Gly. Leu.N-3-(2,4)-L-2,3. Ala.Arg.NH2 . , 328 393 . : % [ ] [ ]. -M P, , , , .Graham Knight el al., (1992) FEBS Lett. 296 (3):263-266. , , , , -1, . . Mohler el al., (1994) Nature 370:218-220. , , , 4',5'Ser.ProXeu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys (4-(3-1- ))-NH2 (50 Tris HCl, pH 7,4, 0,1% ) Triton -100 2 l2), 26° 18 . , 13, , 490 530 . . Fmoc-NH-Rink, , , Fmoc-N,N,N',N'(HBTU) , , 45FmocHBTU. Ser1 2 . ; Ser1(Bu1), Gin5 (Trityl), Arg8,12 (Pmc Pbf), Ser9,10,11 (Trityl), Cys13(Trityl). NFmoc, Fmoc. , 1,5-2 70° 1,5-2 4',5'-4(5)[Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108:156-161), 1]. , , 5% 5% . , . 4-(N), , , , . MALDI-TOF . , , , , E. Arner et l., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 . . Cawston and A. Barrett (1979) Anal. Biocheia. 99:340-345. , -1 , al., (1994) Nature 370:218-220. ELISA . . Monier et , , N. . Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279, . , , , . Albini et al., (1987) Cancer Research 47:3239-3245. , LPS . , 1:5 ), , 20 , LPS ( . , (160 ) 20 30 . 37° . 0111: 4; ( 10 (6 6 . ), (2000 -70° 96 , 10 (10 (RPMI1640+ ), (5% ). ) , , , 2/95% ), ), 37° ( (50-100 .; 4° ), ) ELISA. in vitro . . Bottomley et al., (1997) Biocnem J. 323:483-488. ex vivo , . , ( , , ) ( , 20% , 60% 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 .) . PEG400), ( , 10U ( , . 80% -20° ). 30 . , , Savant speed vac. , , . , . , , , in vivo . , ex vivo Alderley Park (AP) (180-210 ) , , ( .), , 5 . 10 . 4° , LPS175 96U , , ). LPS (25 ; 5,5 . 10 . 2000 , 200 -20° . Wistar (10 .). ( ) 90 2000 50 30 37° , ( , . 96 ELISA. (6 ), ( .), 2, -20° . . 10 ) 25 . 10 (CIA), D. . Trenth.am el al., (1977) J. Exp. Med. 146:857. II , . . , I.J.Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15:399-439, , B.Hibner et al.. Abstract 283 p75 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam June 16-19 1998). , 1 1-[2-(N -N )-2 ]-4-(4 16 . 1-[2-( (5 ) )-2) (2 (0,5 ]-4-(4 ). , (338 1 (2x5 9:1) ) ) ) . . (1 ). , 0,89 (2 ) 2 18 l2 (6 , . (9:1). ( 2 2 4%), (220 , 61%). 1 (CDCl3): 8,45 8,15 ( , 1 ), 7,39 ( , 5 ), 6,97 ( , 2 ), 6,88 ( , 2 ), 5,89 5,35 ( , 1 ), 4,05 3,85 ( , + ), 3,30-3,53 ( , 5 ), 3,20-3,10 ( , 4 ); (ESI ESI): 408 ( ), 430 (MNa+). : C19H22FN3O4S: 56,01, 5,44, N 10,31, S 7,87. : 56,01, 5,52, N 10,04, S 7,39. : ) 1-(4(35 , 194 ) (17,5 ) (200 ) 0° (20 , 258 ). 3 (2 100 ) . , 1-(4)-4-( (39,35 ) . 1 (CDCl3): 7,00 ( , 2 ), 6,90 ( , 2 ), 3,40 ( , 4 ), 3,20 ( , 4 ), 2,83 ( , 3 ). ) LDA [8,5 ; (3,5 , 8,5 , 2,5 ) (860 , 8,5 ) (5 ) -78° ) 78° 1-(4)-4-( (1 , 3,87 ) , (25 ). -78° 1 , (670 , 3,87 ) (3 ). -78° 1 (450 , 4,24 ) (3 ). 18 . . , . ( ) 1-(4)-4-( ( 621 , 46%). 1 (CDCl3): 7,50 ( , 3 ), 7,43 ( , 3 ), 6,97 ( , 2 ), 6,89 ( , 2 ), 6,71 ( , 1 , J=15,4 ), 3,37 ( , 4 ), 3,19 , 4 ). ) 1-(4)-4-( (620 , 1,79 ) (20 ) (3 , 50% ). 18 . . . , 1-[2-( )][-2]-4-(4(730 ). 1 (CDCl3): 7,4-7,1 ( , 5 ), 6,97 ( , 2 ), 6,87 ( , 2 ), 5,95 ( , 1 ), 4,74 ( , 1 ), 4,60 ( , 1 , J=4 , J'=8,8 ), 3,56 ( , 1H, J=8,8 , J'=14,3 ), 3,40 ( , 4 ), 3,19 ( , 1 , 1=4 , J'=14,3 ), 3,12 ( , 4 ). 2 2 l2 N 3 -3-[4-(4 -1 N-(2,4(125 , 0,19 (150 ). . ] )-N-(2,4,6) )-3-[4-(4(2 ) (66 ( : , -10% ), 35 d-6 + CF3COOD): 7,16 ( , 4 ), 3,36 ( , 6 ), 3,25 ( , 4 ), 2,45 ( , 2 , J=1,4 ); {MN+), 354. (MNa+) : ) 3(2,0 , 185 ) (150 ) 0° ( -78° , 20 ). , ; , -5- 2(36,12 ). 1 ( d-6): 2,70 ( , 2 , J=7,2 ), 2,50 ( , 2 , J=7,2 ). ) 1,2-52(3,8 , 28 ) (20 ) 18 . 40° , , ( : 70% 3,58 ). 1 (CDCl3): J=7,2 ), 3,63 ( , 2 , J=7,2 ). ) 3(500 , 1,83 , 70% ) (75 ) (5 ) -78° (664 , 1,83 ) (320 , 1,83 ) (5 ) 2 . 30 1-(4(330 , 1,83 ) (320 , 1,83 ) (5 ). 2 . . ( : 50/50 80/20) N-(2,4)-N-(2,4,6-1260 ). ( ): 661 ( +). 4 N-3-[4-1 , .1 ), 3,41 ( , 4 ), 3,18 ( , 2 ), 2,43 ( , 2 , J=7,1 5 N-3-[4-(4-1 3, ( ); (145 (4 ). ( (80:20)), : (30 ) , 1,2 (5 ) . 34,02 ( , 2 , 1 -N 1 . : )-3-[4-(4 3d-6 + CF3COOD): 7,50 ( , 5 ), 4,41 ( , 2 ), 3,78 ( , + (ESI): 328 ( ) )-3-[4-(4 ) . 1 (ESI).: 332 ]-2 N-(2,4(220 4 -1) . , , 0,42 4 ) (200 15 , (80:20:0,5) , 56%). -1) ]-2, (88 : 1 ( -d6): 10,72 ( , 1 ), 7,08 ( , 2 ), 6,99 ( , 2 ), 3,37 ( , 1H, J=8,4 , J'=14,3 ), 3,27 ( , 4 ), 3,15 ( , 4 ), 3,00 ( , 1 , J=4 , J'=14,3 ), 2,62 ( , 1 ), 1,6-1,2 ( , 3 ), 0,89 ( , 3 , J=6,6 ), 0,85 ( , 3 , + J=6,6 ). (ESI): 388 ( ), 410 (MNa+). : ) 3-2[ , , 2] (7 , 34,3 ), (4,29 , 36 ) DBU (5,2 , 35 ) (55 ) 18 . . 5% . . ( : (9:1)) 3-2(8,4 ). (ESI): 317(MNa+). ) 3-2(588 , 2 ) (12 ) (1,6 ) 0° ( , -78° , 1,9 ). , , , 3-2(630 ). ( ): 318 ( +). ) 3-2(630 , 2 ), 1-(4) (378 , 2,1 ) (340 , 2,4 ) (15 ) 0° 18 . . . ( 3-[4-(4): 462 ( +). iv) (10 ) -13-[4-(440psi (2,812 ) (460 3-[4-(4 ). [Ref1] ), 2,4N-N'-(32 ]-2 (630 ) (63 ) , 10%). -1 ) , 3-[4-(4+ (ESI): 373 ( ), 395 (MNa+) ]-2, 0,68 ), DMAP (75 , 0,62 (152 , 0,8 ). (230 , (1 ) . , . ( N-(2,4 1 -1(124 (9:1)), ( ). . 5% (158 (640 -118 2 ]-2v) 0,62 : ]-2 )-3-[4-(4 : : -1 9/1 8/2) -]-2 ). (CDCl3): 8,21 ( , 1 ), 7,30 ( , 1 ), 6,97 ( , 2 ), 6,88 ( , 2 ), 6,46 ( , 2 ), 4,95 ( , 2 ), 3,82 ( , 6 ), 3,50 ( , 1H, J=9 , J'=14,2 ), 3,37 ( , 4 ), 3,14 ( , 4 ), 2,84 ( , 1H, J=14,2 , J’=2 ), 2,60 ( , 1 ), 1,7-1,2 ( , ), 0,90 ( , 6 ). 6 4-[4-(4-1-4-(N) 4-[4-(41,21 -1 ) (8 1 35° (4 ), (8 ](700 , 5,6 ) -4) (470 (18 . , (440 ). , ). 90 , 50% . (80:20:5). ) , , (230 , 47 %). 1 ( d-6): 10,56 ( , 1 ), 8,74 ( , 1 ), 7,07 ( , 2 ), 6,99 ( , 2 ), 3,66 ( , 2 ), 3,47 ( , 2 ), + 3,40 ( , 2 ), 3,25 ( , 4 ), 3,16 ( , 4 ), 1,99 ( , 2 ), 1,72 ( , 2 ); (ESI): 402 ( ), 424 (MNa+). : ) (760 , 10 ) (2,5 , 10 ) (5 ) (530 , 60 % , 13 ) (1,5 ) . 0° 30 . 2,7[3,5] -1- [Ref2] (1,4 , 10 ) (10 ). 0° 30 , 18 . . , 4-( -4. 1 ( d-6): 3,65-3,40 ( , 4 ), 2,99 ( , 2 ), 2,27 ( , 3 ), 1,86 ( , 2 ), 1,23 ( ; 2 ). ) , 5 ), ), ), iv), v) , 1 DBU, 4-( -44[4-(4-1-4(490 ). 4-( -4-( ): (ESI): 331 (MNa+); 4-( -4-( ): (ESI): 354 (MNa+); 4-[4-(4-1-4: (ESI): 477 (MNa+), 499 (MNa+); 4-[4-(4-1+ -4: (ESI): 387 ( ), 409 (MNa+). Ref1: B.Barlaalu, A.Hamon, M.Maudet; Tetrahedron Lett, 1998, 39, 7865 Ref2: F.Hoffmann-La Roche, Agouron Pharm.; Eur. Pat Appl. EP 780386. 7 1-[2-(N-N)-2]-4 (0,29 1-[2-( (0,25 ). )-2 (140 ) ) (0,75 (0,58 18 . ) ) , , , 1% , 1-(4-b(420 ) (105 ). 1 ( -d6 373 ): 9,60 ( , 1 ), 8,25 ( , 1H), 7,40 ( , 2 ), 7,30 ( , 3 ), 7,20 ( , 2 ), 6,90 ( , 2 ), 6,75 ( , 1 ), 5,60 ( , 1 ), 3,85 ( , 1 ), 360 ( , 1 ), 3,30 ( , 4 ); 3,15 ( , 4 ) m/z: 390 ( +1). : (487 ) (6 ), (0,63 ), 5 -b(638 ) (4 ). 18 . , . , 1% , 1-(4-b(420 ) .1 ( -d6): 7,75 ( , 2 ), 7,40 ( , 4 ), 7,30 ( , 1 ), 7,20 ( , 2 ), 6,90 ( , 2 ), 6,80 , 1 ), 3,20 ( , 8 ) m/z 329 ( +1). 1-4-( -b(108 ) (3 ) (0,45 , 50 % ). 18 . , , , , 1-[2-( )-2]-4(120 ). 1 ( -d6): 7,50 ( , 1 ), 7,40 ( , 2 ), 7,30 ( , 5 ), 6,90 ( , 2 ), 6,80 ( , 1 ), 5,90 ( , 1 ), 4,20 ( , ), 3,60 ( , 1 ), 3,40 ( , 1 ), 3,20 ( , 4 ); 3,10 ( , 4 ) m/z 362 ( +1). 8 1-[2-(N-N)-2-( -4-1]-4-(4. 1-[2-(N0,34 0,87 ) ). (2 ) 18 2 )-2-( l2 (2 -4) 3 -15 -3 . . ]-4-(4-1,3,4(2 . -2(3 )) (1) (148 , (140 , (1 ), . l2 (60 ). l2 (1:1), (20 , 13%). 1H (CDCl3): 8,97 ( , 1 ), 8,21 ( , 2 ), 8,01 ( , 1 ), 7,8-7,65 ( , 3 ), 6,97 ( , ). 6,86 ( , 2 ), 5,66 ( , 1 ), 3,55-3,1 ( , 10 ); (ESI): 459 (MNa+). -41-( )-4+ 1 ): 188 : (ESI): 431 ( ); BEPXtr TSKgel super ODS 2 4,6 , 20 100% 5 ., : 1,4 ): 3,43 . (1) Yazawa, H.; Goto, S. Tetrahedron Lett., 1985, 26, 3703 9 1-[1-(N-N)-1-(3,4-2]-4-(4. 2 2 1 syn anti 1-[1-(N)-1-(3,4-2]-4-(4) 2 ): 1 : 36 , 70%; 1H (CDCl3,): 8,45 8,10 ( , 1 ), 7,67,2 ( , 3 ), 7,0-6,8 ( , 2 ), 5,96 5,18 ( , 1 ), 3,8-3,4 ( , 5 ), 2,9-3,15 ( , 4 ), 2,0-1,0 ( , 4 ), 0,88 0,76 ( , 3 , J=7 ); (ESI): 540 (M{35Cl,35}Na+), 542 (M{37Cl,35Cl}Na+). 2 : 49 , 63%; 1H (CDCl3): 8,28 8,13 ( , 1 ), 7,6-7,2 , 3 ), 7,0-6,85 ( , 2 ), 5,54 5,02 ( , 1 ), 3,45-3,9 ( , 5 ), 3,15 ( , 4 ), 1,7-1,2 ( , 4 ), 0,76 ( , 3 , J=7 ); (ESI): 540 (M{35Cl,35}Na+), 542 (M{37Cl,35Cl}Na+). : 1 ), 1-(411-(4)-4-( -1(1,84 ); 1 ), 3,4, 4-(4)-1-[1-(3,4-1- -2]Z/E (330 , 22%): (ESI): 457 ( {35 1,35 +), 459 ( {37 1,35 1} +); 1 ) , 3 , 1-[1-(N)-1-(3,4)-2]-4-(4syn anti . : (50 , 15%) ( : tO - 2 l2 (15-45-50); 1H (CDCl3): 7,53 ( , 1 , J=2,2 ), 7,46 ( , 1 , J=7,4 ), 7,27 ( , 1 ), 6,97 ( , 2 ), 6,88 ( , 2 ), 4,63 ( , 1 ), 3,55 ( , ), 3,16 ( , 5 ), 1,75 ( , 2 ), 1,4 ( , 1 ), 1,2 ( , 1 ), 0,77 ( , 3 , J=7,4 ). : (76 , 23%) 1H (CDCl3): 7,52 ( , 1 , J=2 ), 7,45 ( , 1H, J=8 ), 7,27 ( , 1 ), 6,99 ( , 2 ), 6,89 ( , 2 ), 4,42 ( , 1 ), 3,55 ( , 4 ), 3,41 ( , 1 ), 3,14 ( , 4 ), 1,6 ( , 2 ), 1,25 ( , 2 ), 0,76 ( , , J=7,43 ). 10 1-[2-(N -N -1 ]-4-(41-[2-(N)-1]-4-(4(68 , 23%). 1 (CDCl3): 8,39 8,02 ( , 1 ), 6,98 ( , 2 ), 6,88 ( , 2 ), 4,40 3,92 ( , 1 ), 3,35-3,55 ( , 5 ), 3,15 ( , ), 2,35 ( , 1 ), 2,0-1,8 ( , 3 ), 1,2-1,6 ( , 4 ); (ESI): 408 (MNa+). : ) LDA (51 , (20,4 , 2,5 , 51 ) (5,16 , 51 ) (30 ) -78° ) -78° 1-(4)-4-( )(6 , 23,2 ) (150 ). 1 -78° . 5(4 , 25,8 ) (20 ). -78° 1 18 . tO NH4CI . ( : tO - 2 l2 (15:35:50)) 1-(6-2-1)-4-(4(5,22 , 60%) : (ESI): 399 (MNa+ ). ) (5,22 , 13,9 ) Nal (42 ) (90 ) 5 . tO 10 % NaHSO3 , , 1-(6-2-1)-4-(4(6,13 , ) . 1 (CDCl3): 6,98 ( , 2 ), 6,88 ( , 2 ), 4,00 ( , 2 ), 3,46 ( , 4 , J=4,8 ), 3,19 ( , 2 , J=6., 6 ), 3,16 ( , 4 , J=4,8 ), 2,79 ( , , J=6,6 ), 1,85 ( , 2 ), 1,74 ( , 2H). ) (1,27 , 4,85 ) (8 , 24,5 ) ) 2 2 (90 4 . 2 l pH~7. . 2 2. ( : EtOAc (4:6) ) 1-( -2)-4-(4(880 , 53%). 1 (CDCl3): 6,97 ( , 2 ), 6,88 ( , 2 ), 3,83 ( , 1 ), 3,48 ( , 4 ), 3,12 , 4 ), 2,81 ( , 1 ), 2,54 ( , 1 ), 2,46 ( , 1 ), 2,2-2,0 ( , 3 ), 1,75 ( , 2 ); (ESI): 363 (MNa+). 14: 1716. ( tO (6:4)) 1-[( -2]-4-(4(630 , 38 %); 1 (CDCl3): 6,98 ( , 2 ), 6,87 ( , 2 ), 5,21 ( , 1 ), 4,14. ( , 2 , J=5,2 ), 3,32 ( , 4 ), 3,15 ( , 4 ), 2,35 ( , 2 , J=6,6 ), 1,82 ( , 4 ); (ESI); 363 (MNa+). iv) 1-( -2)-4-(4) (284 , 0,83 ) (16 , 3:1) 0° (3,7 , 1 ). 0° 30 1 30 . . –NH4Cl . , , 1+ (2-1)-4-(4(250 , 88%): (ESI): 343 ( ). v) 1-(2-1)-4-(4) (310 , 0,9 ) (15 ) (1,18 ; 4,5 ) DEAD (712 , 4,5 ). 18 . ( : EtOAc, 2:8 3:7) 1-[1-1+ ]-4-(4(285 , 98%): (ESI): 325 ( ). vi) 1 ) , 65° 30 , 1-(1-1)-4-(4(280 , 0,86 ) 1-[2-(N-1]-4-(4(270 , 88%): 1 (CDCl3): 6,98 ( , 2 ), 6, 88 ( , 2 ), 3,54 ( , 4 ), 3,34 ( , 2 ), 3,14 ( , 4 ), 2,30 ( , 1 ), 2,17 ( , 1 ), 2,05 ( , 1 ), 1,9-1,2 ( , 5 ); + (ESI): 358 ( ). 11 1-[2-(N-N-1]-4-(4). 1, 1 1-[2-(N)-1]-4-(4(18 , 18%): 1 (CDCl3): 8,39 8,07 ( , 1 ), 6,98 ( , 2 ), 6,88 ( , ), 4,77 4,25 ( , 1 ), 3,48 ( , 5 ), 3,13 ( , 4 ), 2,25-1,3 ( , 8 ); (ESI): 408 (MNa+). : ) 1-( 70° -2(51 . 4 , 0,73 )-4-(4) (72 ), 0,73 (50 , ) EtOAc . (5 0,14 ) , (48 pH , 94%); ) (276 , 4,4 9. -1(ESI): 356 ( (210 , 0,6 ). ]-4-(4+ ). ) (7 ), l-[2-(N , 1:1) 18 . , EtOAc. . ( : EtOAc1:1 8:2) 1-[2-(N-1]-4-(4(97 , 45%): 1 P (CDCl3): 6,98 ( , 2 ), 6,89 ( , 2 ), 3,63 ( , 1 ), 3,52 ( , 4 ), 3,24 + , Jt=3,5 ), 3,15 ( , 4 ), 2,2-1,2 ( , 8 ); (ESI): 358 ( ). , ), 1 , Jd=10,6 12 , 1: •= R2 = PIP= RH= . 117 128 125 135 129 130 110 138 69 110 140 70 139 172 140 172 104 135 100 65 69 54 66 104 135 100 65 70 55 67 50 55 160 163 A 4-F-Ph PIP 4-F-Ph PIP 4-F-Ph PIP 4-F-Ph PIP 4-F-Ph PIP 4-F-Ph PIP 4-F-Ph PIP 4-F-Ph PIP 4-F-Ph 2-Me-PIP 4-F-Ph PIP A-Ph 3,4PIP 4-F-Ph PIP 4-Cl-Ph PIP 3,4-Ph PIP Ph 44-F-Ph PIP 4-F-Ph PIP 4-F-Ph 4-F-Ph PIP 5-Cl-2517-519 PIP Y SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 Q CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 N CH2 CH2 CH2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 SO2 516-518 3-Cl-Ph 505 4-F-Ph 117 128 125 135 Ph 4-Cl-PhSC(Me)2 Z RH RH RH RH RH A RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH 2 4-Cl- hO -(Me)2 RH PIP PIP SO2 SO2 2 2 4-Cl-PhOC-(Me)2 N-PhCH2-4 RH RH 548 451 451 451 449 436 449-501 480 480-482 450 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 3-Cl-Ph’ 4-Cl-Ph 4-F-Ph PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 RH RH RII RH RH RH RH RH RH RH PIP PIP PIP PIP SO2 SO2 SO2 SO2 CH2 CH2 CH2 CH2 4-Cl-PhSO2C-(Me)2 33)CH2 4CH(CH3)CH2 23)CH2 PhCH(CH3)CH2 2CH2CH2 4-Cl-PhOC-(Me)2 PhCH2CH2CH2CH2 PhCH2CH2CH2CH2 (S)-2PhCH(CH3)CH2 (R)-2-PhCH(CH3)CH2 33)CH2 2-H(CH2CH3)Ph CH2,c 450 467 464 428 4-F-Ph 3-Cl-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 492-494 409 414 414 409 372 426 358* 450 498* 389 500-502 466 514* 559-552 389 456 442 407 516 R1 2-(5-Br32 ) 2(S)-PhCH2 4-F-Ph -Me PhCH2CH2 4-Cl-PhOC-(Me)2 Ph CH2CH-(CH3)-Ph PhOCH2CH2CH2 4-Cl-PhOC-(Me)2 4-Cl-PhOC-(Me)2 Ph c2CH2 H2 RH RH RH RH 468 5-Cl-2 PIP SO2 CH2 3 3) CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 2PhCH2CH2 2-CH3PhCH2 RH 60 46 68 76 70 135 2 2 RH RH RH RH RH RH 63 456 478 450 450 510-512 346 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph PIP PIP PIP PIP PIP SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 465 45 67 75 69 133 4-F-Ph PIP SO2 CH2 450 478 452 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 2 PIP PIP PIP SO2 SO2 SO2 CH2 CH2 CH2 PIP SO2 CH2 PhCH2 2 RH PIP SO2 CH2 PhCH2 2 RH PIP PIP PIP SO2 SO2 SO2 CH2 CH2 CH2 PhCH2CH2 PhCH2CH2 PhCH2CH2 RH RH RH PIP PIP CH2 PhCH2CH2 RH PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH PIP SO2 SO2 CH2 CH2 PhCH2CH2 PhCH2CH2 RH RH PIP SO2 CH2 3,4 RH PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH PiP SO2 CH2 3,4 -Ph RH PIP SO2 CH2 3,4 -Ph RH PIP SO2 CH2 3,4 l-Ph RH PIP SO2 CH2 PhCH2OCH2 RH PIP SO2 CH2 3,4 RH PIP SO2 CH2 4-CF3-Ph RH PIP SO2 CH2 3,4 -Ph RH PIP SO2 CH2 PhCH2OCH2 RH PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH 22227- l-2 PIP PIP PIP PIP SO2 SO2 SO2 SO2 CH2 CH2 CH2 CH2 3,4- -Cl-Ph4-CF3-Ph PhCH2OCH2 2CH2CH2 RH RH RH RH PIP SO2 CH2 PhCffiCH2 RH 222226-Cl-3 PIP PIP PIP PIP PIP SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 3,4- -Cl-Ph 4-CF3-Ph PhCH2OCCH2 3CH2CH2 PhCH2CHH2 RH RH RH RH RH PIP SO2 CH2 PhCH2OCCH2 RH 420 155 157 454 452 452 486 453 453 466 419 494 450 118 120 470 493 527 562 469 493 494 523 468 454 459 475 454 460 459 435 420 509 461 460 436 421 420 470 6-Cl-44-Cl-Ph 3-Cl-Ph 3,4l-Ph 5-Cl-23- -24- -Ph 26- l-46 -4 6- -46- l-25-CF3-23- -5-CF3-25- l-25- l-26- 1-44 -2 3-Cl-Ph 2- 1-4226- l-3 3) 2 2 3)CH2 3)CH2 -PhCH-( 3 3) r 3)CH2Ph (Pri)Ph 2( 3) -Ph -Cl-Ph RH RH RH RH 136 138 420 421 417 484 425- l-25-CN-2 PIP PIP SO2 SO2 CH2 CH2 PhCH2CHH2 2CH2CH2 RH RH PIP SO2 CH2 c RH PIP SO2 CH2 3,4 6- l-2494 437 437 492 470,472 450 426 456 468 454 437 509,511 420 453,455 487,489 464 454,456 455,457 455,457 454,456 433 503 468,470 135 137 107 109 123 RH SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 4-F-Ph 4-F-Ph 5-Cl-2 PIP PIP SO2 SO2 CH2 CH2 234PhCH2CH2 4- l-PhCH2CH PhCH2CH2 2 224-F-PhCH2CH 2 4-F-PhCH2C 2 2H2 PIP SO2 CH2 4- r-2 RH 23-Cl-Ph 3,4-Ph 4-F-Ph 5-Cl-2 PIP PIP PIP PIP SO2 SO2 SO2 SO2 CH2 CH2 CH2 CH2 3CH2CH2 3-CH2CH2 3-CH2CH2 PhCH2CH2CH2CH2 RH RH RH RH PIP SO2 CH2 PIP SO2 CH2 PhCH2CH PIP SO2 CH2 PhCH2CH2CH2 RH PIP SO2 CH2 PhCH2CH2CH2 RH PIP SO2 CH2 3 CH2CH2 RH PIP SO2 CH2 3 CH2CH2 RH PIP SO2 CH2' 3 2 RH PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 2 RH PIP SO2 CH2 PhCH2CH2CH2 RH PIP SO2 CH2 PhCH2CHH2CH2 RH PIP PIP SO2 SO2 CH2 CH2 22 H2CH2 CH2CH2 RH RH PIP' SO2 CH2 2 CH2CH2 RH PIP SO2 CH2 2 H2CH2 RH 22 6-CM2 6- l-43- l-225-CF3-22- l-4 5-CF3-2 451 120 CH2CH2 CH2 PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP 453,455 3-Cl-Ph 487,489 3,4-Ph 6- l-4455,457 488 2 RH 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 466,468 3-Cl-Ph 5-Cl-2467,469 468,470 SO2 PIP -Cl-Ph 4-F-Ph PIP SO2 CH2 452 4-F-Ph PIP SO2 2 2 )2 2 2 2 RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH 2 2 RH 2 RH CH2CH2 CH2 CH2 RH RH 2 5452 4-F-Ph PIP SO2 CH2 RH 2 119 121 468 469,471 131 134 469,471 426,428 5-Cl-25-Cl-25-Cl-2-5- l-2 PIP SO2 CH2 PIP SO2 CH2 PIP SO2 H2 PIP SO2 CH2 2 2 2 RH 52 22 2 RH RH RH C17H24FN3O5S (M+H), 402, 402 , , , 4-(4), CAS 37656-48-7, , 1-[1,1']-4- -(180698-19-5) , 1-[1,1']-3- -(115761-61-0) , 1-(2)-(57536-91-1) , 1-(90917-86-5) -1,4, 1-(4 -(41885-98-7) , 4-2-(1)-(50693-78-2) , 1-(4) -52755-61-7 , 1-(3)-2-4-(4), : (4,1 ) (250 ) , (5 ) 2(2,85 ), , Celite , (2X25 ), . 24-( -4-(4) ]-4 )2,6 , , (0,638 ) 20 110° 7 , (100:5:1), , 2,5 . , 2,6 -4 , 1-[1,1’(1,0 ) -4'18 . , 1-[1,1’(0,712 ) -4' ]-4(10 , , ) . , 1-[1,1’ , (1,35 ) -( : ( S-(-)-2,2'(25 ) (2,2 ) , (0,023 ) (2,51 ) 1, -4' )-1,1’, 80° (20 ), , 1-[1,1’-, -4']-4(2,67 ), . 165-166 ° . ( ), 3,15 ( , 4 ), 3,48 ( , 4 , 7,02 –( , 2 ), 7,22 ( , 2 ), 7,51 ( , 2 ), 7,63 ( , 2 ); m/z, 357 ( +1). 13 (0,23 )][ (5 ) 30 }-1-(3,4 -1 )][ 18 30° ), , ( ), 7,43 ( , , (-0,046 ) 4-4’5 . , -d6) 1,42 ( , -4 . , ( 10 , N-[2-{[4-(6-42 2-3% 2 2, }-1-(3,45]-N(0,178 ), 98-101° . -d6, 373° ): 3,31 ( , 4 ), 3,70 ( , 1 ), 3,75 ( , 4 ), 3,95 ( , 1 ), 5,61 ( , 1 ), 6,89 ( , , 1 ), 7,60 ( , 1 ), 7,70 ( , 1 ), 8,29 ( , 1 ), 8,36 ( , 1 ); m/z 494 ( +1). (0,63 ) {2,48 30 )][ ]-4 (0,9 ). N-[2-{[4-(-6(0,227 ) , ). )][ (0,319 ) 4, 20 . . , }-1-(3,4 (0,61 ) 3 , . ). N-[2-{[4-(5(10 , pH , -2). . , , 10% -80% 10 , . N-{2-{[4-(5-2- )}-1-(3,4)]-N(0,431 ), 211-212° . ( -d6, 373° ): 3,30 ( , 4 ), 3,80 ( , 4 ), 3,85 ( , 1 ), 3,95 ( , 1 ), 5,58 ( , 1 ), 6,85 ( , ), 7,43 ( , 1 ), 7,58 ( , 2 ), 7,85 ( , 1 ), 8,10 ( , 1 ), 8,13 ( , 1H);m/z493(M+1). , (0,48 ) 30 (1,9 N-(2-( (5 ). , . , ) (0,42 ) 3 , , ). )-1-{[(4 -2 pH , . (10 ), 4,55 ( 9,45 ( /- 2 l2 N-(2-( )-1-{[(4-22 l2 5% )-N{0,233 ), 70-75° . ( -d6, 373° ): 3,25 ( , 1 ), 3,31 ( , 4 ), 3,48 ( , 1 ), 3,65 ( , 4 ), 3,66 ( , 1 ), 3,70 ( , 1 ), , 1 ), 4,55 ( , 2 ), 6,70 ( , 1 ), 6,85 ( , 1 ), 7,28 ( , ), 7,32 ( , 4 ), 7,56 ( , 1 ), 8,17 ( , 2 ), , 1 ); m/z 435 ( +1). (0,48 ) 30 (1,9 N-(3(5 , , ) (0,152 ) 3 , . ). -2 -1-{[(4 -2 ). , , . (10 ), N-N-(3-2- -1-{[(42 l2 5% 2 l2 -2(0,039 ), 80-84° . ( -d6, 373° ): 2,10 ( , 2 ), 2,80 ( , 2 ), 3,25 ( , 1 ), 3,30 ( , 4 ), 3,50 ( , 1 ), 3,60 ( , 4 ), 4,42 , 1 ), 5,70 ( , 1 ), 6,85 ( , 1 ), 7,19 ( , 1 ), 7,22 ( , 1 ), 7,54 ( , 1 ), 7,65 ( , 1 ), 8,10 ( , 1 ), 8,15 ( , 1 ), 8,45 ( , 1 ), 9,50 ( , 1H);m/z420(M+1). 14 N-{1-[({4-[(5-2])( ]-3-3)-N 4,16 ) (2,25 , 1-N-[2-( (36 ). )-2-(3 ]-4-0-(5 -2 {2,1 , ) 18 N (9,0 . ) EtOAc (x2). 3 . 20 . (0,898 ). . 130-140° . 1 ( -100° ): 9,50 ( , 1 ), 8,43 ( , 1 ), 8,39 ( , 1 ), 8,15 ( , 1 ), 8,13 ( , 1 ), 7,74 ( , ), 7,60 ( , 1 ), 7,27 ( , 1 ), 6,83 ( , 1 ), 5,12 ( , 1 ), 4,32 ( , 1 ), 3,42 ( , 3 ), 3,1-6 ( , 3 ), 2,68-2,54 ( , + ), 2,06-1,93 ( , 4 ), 1,76 ( , 2 ); (ES+): 469,2 ( ), 491,1 (MNa+); : C20H25ClN4O5S: 51,22, 5,37, 7,56, N 11,95, S 6,84, : 50,92, 5,30, 7,55, N11,90, S 6,75. : ) NaH (2,88 , 6-6 , 55% ) (200 ) . 2,5(8,87 , 60 ) 4(6,67 , 66 ), (200 ) NaH 30 . 82° 48 , . , . DCM ( 3). , 2-(4)-5(12,7 , ). 1 ( ): 8,17 ( , 1 ), 7,76 ( , 1 ), + 6,81 ( , 1 ), 4,96 ( , 1 ), 2,93 ( , 2 ), 2,53 ( , 2 ), 1,91 ( , 2 ), 1,46 ( , 2 ); (ES+): 213,3 ( ), EtOH, 225,3 (MNa+). ) (400 2-(4) )-5 (12,9 , 0,06 ) Et3N (25,4 0° ) (100 ). , 0182 ) (5,3 20 (250 ), , 0,067 . ( 3), . . 2-(N-4)-5(15,1 ) .1 ( ) 8,20 ( , 1 ), 7,81 ( , ), 6,87 ( , 1 ), 5,09 ( , 1 ), 3,32 ( , 2 ), 3,11 ( , 2 ), 2,90 ( , 3 ), 2,02 ( ., 2 ), 1,75 (1 , 2 ); + (ES+): 291,2 ( ), 313,2 (MNa+). ) 2-(N-4)-5(2,0 , 6,89 ) (100 ) , -78° Li (TMSA) (13,8 1,0 , 13,8 ). -78° 20 , (1,05 , 7,23 ). -78° , 3(1,12 , 8,27 ), -78° 1 . , . , . ( : DCM-2% MeOH/DCM) 2-{N-[E/Z-4(3)- -1}4)-5(2,09 ). 1 ( ): 8,45 ( , 1 ), 8,37 ( , 1 ), 8,19 ( , 1 ), 7,82 ( , 1 ), 7,64 ( , 1 ,), 7,30 , 1 ), 6,85 ( , 1 ), 6,88-6,27 ( , 2 , E/Z ), 5,00 ( , 1 ), 3,15 ( , 2 ), 2,83 ( , 5 ), 2,61 ( , 1 ), 1,85 ( , ), 1,70 ( , 2 ); (ES+): 408,1 (MH+), 430,2 (MNa+). iv) 2-{N-[E/Z-4(3)- -1]}-4)-5(2,09 , 5,1 ) (20 ) (3,4 , 50% ). 18 . . EtOAc ( 4). , 2-(4)-51- -[2)-2-(3]-4- -(5-2) (730 ). 1 P ( ): 8,43 ( , 1 ), 8,37 ( , 1 ), 8,18 ( , 1 ), 7,78 ( , 1 ), 7,61 ( , 1 ), 7,36 ( , 1 ), 7,29 ( , 1 ), 7,85 ( , 1 ), 5,70 ( , ), 5,08 ( , 1 ), 3,35 ( , 3 ), 3,16-3,00 ( , 4 ), 2,80-2,60 ( , 2 ), 1,98 ( , 2 ), 1,84 ( , 2 ), 1,69 ( , + ); (ES+): 441,2 ( ), 463,2 (MNa+). , X, -4. , R1 R2 H H Ph Phcmcm PhCH2CH2 PhCH2CH2 PhCH2CH2 PhCH2CH2 PhCH2CH2 332PhCH2OCH2 2 2 -4, 4-(3, 4-(4, 2-(4, 4-(3,44 1) 20 Et2O, Et2O, R3 433,4456525555 MB 438 466,99 501,43 466,99 467,98 468,96 391,88 433,53 440,91 468,96 468,96 483,97 -2-4-2-2-2-2-2 : )-(9 1), CAS (97840-40-9) )-(9 1), CAS (97839-99-1) )-(9 1), AS (127806-46-6) )-(9 1) (3,5 , 0,035 ), (9,2 , 0,042 . MC (ES+) 439 468 501 468 468 469 392 434 441 469 469 484 : ) , ( 3) (50 (50 ). , ) 0° , ( 3). . : DCM-30% MeOH/DCM), N-BOC-4(6,4 ). 1 ( ): 4,05 ( , 2 ), 3,70-3,52 ( , 3 ), 2,92 ( , 2 ), 1,66 ( , 2 ), 1,40 ( , + ), 1,33-1,18 ( , 2 ); (ES+): 201,3 ( ), 219,4 (MNH4+). 2) N- OS-4(2,0 , 0,01 ), , (3,68 , 0,014 ), 3,4(1,96 , 0,012 ) (75 ) [ , 0° ] (2,52 , 0,016 ). 1,5 0° . , ( (100 ), . 2 . ( : 20% EtOAc/ ) N-Boc, 4-(3,4)(9 1) (1,96 ). 1 ( ): 7,52 ( , 1 ), 7,31 ( , 1 ), 7,01 (dd, ), 4,62 ( , 1 ), 3,65 ( , 2 ), 3,15 ( , 2 ), 1,88 ( , 2 ), 1,53 ( , 2 ), 1,40 ( , 9 ); (ES+): 346,3 +). 368,4 (MNa+). 3) 50% (18 ) N-Boc, , 4(3,4)-(9 1) (1,96 , 5,66 ). 3,5 , . EtOAc, N 3 ), , 4-(3,4)(9 1) (1,3 ). 1 ( ): 7,54 ( , 1 ), 7,35 ( , 1 ), 7,04 ( , 1 ), 4,70 ( , + ), 3,31 ( , 2 ), 3,09 ( , 2 ), 2,08 ( , 2 ), 1,80 ( , 2 ); (ES+): 2,26,3 ( ). , , 4-(3,4)-(9 1) ii-iv. 15 1-4-(5-21(4,24 ) 6(1,7 ) N,N(6,3 ) (20 ), 120° 2 . NaOH (x8), (50 ) . 18 , 1-4-(5-2(2,05 ), . . 205-207° . 1 ( -d6): 2,90 ( , 3 ), 3,20 ( , 4 ), 3,78 ( , 3 ), 3,80 ( , 3 ), 6,92 ( , 1 ), 8,00 ( , 1 ), 8,67 ( , 1 ); m/z 300 ( +1). , 1, CAS (161357-89-7), . 80° R 6-Cl-25- -26- F3-23- -5- F3-25-CN-23- -25-Br-2 MB 275 275 309 343 266 275 1-(6 -4 M/z (M+1) 276 276 310 344 267 276 320/322 )-4 4,6(500 ) (39,4 ), 1 (55,7 ) 12 . (2x80 , 160 ) , 1-(6. . 200-202° ' +1). -4( , R MB 276 276 242 -4-3-4 6 -4 , , CAS (161357-89-7), . m/z (M+1) 277 277 243 273,1 16 (19 ) ) . (150 ), , )-4(71,9 ). ): 2,88 ( , 3 ), 3,18 ( , 4 ), 3,80 ( , 4 ), 7,04 ( , 1 ), 8,38 ( , 1 ); m/z 277,3 , 1 26- l (116 4 (76 ). 30 )-427° . 1-(6(85 ) (17,2 ) 25 -4 )-4-{[2 . . ( 30° ), (500 ). 8) , (200 16 (100 , ), . , ), . , . , ( ), , N-[1-({[4-(6-4- )][ ])-3]-N(12,8 ). , . 155-157° . , 50,29, , 5,29, , 7,82, N, 15,31, S, 6,82 %. C19H24CIN5O4S , 50,27, , 5,33, , 7,81, N, 15,43, S, 7,06 %. 1 ( -d6 373° ): 1,93 ( , 1 ), 2,03 ( , 1 ), 2,57 ( , 1 ), 2,65 ( , 1 ), 3,20 , 1 ), 3,26 ( , 4 ), 3,48 ( , 1 ), 3,74 ( , 4 ), 4,3 ( , 1 ), 6,90 ( , 1 ), 7,19 ( , 3 ), 7,27 ( , 2 ), 8,1 ( 1H), 8,38 ( , 1 ), 9,5 ( , 1 ); m/z 454,2 ( +1). (31,5 , ) (126 30 1-{[325 . )][ -2-( (150 . 2 ) }-4-(6(25 ). -4 (29,5 ) 25° ), . ( 30° ), , (2x250 16 . , (100 ), (70 ), 30° ). , ( , (500 ). (pH 8) ) . 16 18 . (250 , ), , (100 ), , N-[2-( )-1-({[4-(6-4- )]-N(25,5 ). . . 118-120° , 48,35, , 5,09, , 7,26, N, 14,73, S, 6,78 %. C19H24CIN5O5S , 48,56, , 5,15, , 7,54, N, 14,90, S, 6,82 %. 1 ( -d6 373° ): 3,23 ( , 1 ), 3,30 ( , 4 ), 3,46 ( , 1 ), 3,57 ( , 1 ), 3,67 , 1 ), 3,72 ( , 4 ), 4,50 ( , 2 ), 4,50 ( , 1 ), 7,35 ( , 5 ), 8,15 ( , 1 ), 8,38 ( , 1 ), 9,48 ( , 1 ); m/z 470,2 ( +1). (0,8 ) (3,2 30 1-(5(5 . -2 . )-4-{[2-( ). )-4 (0,72 ) . ) 2 . ( 49° ). 5% . (5 Merck 9385) ( ) (Bond Elut 10 ), 0-3% , N-[1-({[4-(5-xnop-2)][ )-3]-N(0,17 ). (AMCO-d6 373° ): 1,92 ( , 1 ), 2,04 ( , 1 ), 2,55 ( , 1 ), 2,64( , 1 ), 3,20 ( , 1 ), 3,27 ( , 4 ), , 1 ), 3,58 ( , 4 ), 4,35 ( , 1 ), 6,88 ( , 1 ), 7,17 ( , 2 ), 7,27 { , 2 ), 7,57 ( , 1 ), 8,10 ( , 1 ), , 1 ), 9,5 ( , 1 ); m/z 453,3 ( +1). 17 21 1 3,47 ( 8,10 ( , . (31,5 ) (6,10 ), 0° (7,9 (80 . ), ). (40 20 ), , (2x500 ), , DCM (10 ), (10,0 ), (5,60 ), . . , 168-170° . 1 ( -d6) d 10,2 ( , 1 )*; 9,8 ( , 1 )*; 8,7 ( , 1 )*; 8,6 ( , 1 )*; 8,5 ( , 1 ); 8,3 ( , 1 ); 8,1 ( , 1 ); 7,9-7,8 ( , 1 ); 7,6 ( , 1 ); 7,4 ( , 1 ); 6,9 ( , 1 ); 5,8 ( , 1 )*; 5,5 ( , )*; 4,1-3,6 ( , 2 ); 3,6 ( , ); 3,2 ( , 4 ). : C17H20CIN5O4S: , 48, 0; , 4,7; 1, 8,3, N, 16,5; S, 7,5, : , 47,9; , 4,7; 1, 8,4; N, 16,3; S, 7,5. C17H20CIN5O4S (M+H) 426, 426. * DCM (500 . ), (31,05 ) [Tetrahedron Letters 1994, 35, 1011] DCM (500 ) 3(12,09 ), (13,6 ). 2 (13,6 ) 3 . , , , (36,34 ) . . . 174-175° . 1 (CDCl3): d 9,0 ( , 1 ); 8,9 , 1 ); 8,7 ( , 1 ); 7,7 ( , 1 ); 7,4 ( , 1 ); 5,6 ( , 1 ); 5,3 ( , 1 ); 4,9 ( , 1H); 4,6 ( , 1H); 4,4 ( 1H); 4,2 , 1 ); 3,7 ( , 1 ); 1,5 ( , 3 ); 1,4 ( , 3 ); 1,4 ( , 3 ); 1,3 ( , 3 ). (14,30 ) (78 , 1,0 ). (350 ), 3 -78° , (18,00 ), (500 ), (500 ) -10° , -78° , -65° . 30 , (3x500 ). , (4:1), , (97:3), 1 (16,40 ) . . 209-211° ( ). 1 (CDCl3): d 8,6 ( , 1 ); 8,4 ( , 1 ); 8,1 ( , 1 ); 7,8 ( , 1 ); 7,5 ( , 1 ); 7,4 ( , 1 ); 7,3 ( , 1 ); 6,6 ( , ); 4,9 ( , 1 ); 4,8 ( , 1 ); 4,7-4,6 ( , 2 ); 4,2-4,1 ( , 3 ); 3,8 ( , 1 ); 3,6 ( , 1 ); 3,5-3,4 ( , 5 ); 3,3-3,2 ( , ); 1,4 ( , 3 ); 1,3 ( , 3 ); 1,3 ( , 3 ); 1,3 ( , 3 ). , (500 2 (14,90 ,) (13,91 ) 80° . (500 ). ) , 3 (6,10 ) , 1 ); 7,6 ( , 4 ). , (0,85 ). . , 1 ); 7,6 ( , 1 ); 7,3 ( (300 ) (6,95 ). (220 , (2x500 , ), , ), (100 ), . , , 170-173° . 1 ( , 1 ); 6,9 ( , 1 ); 6,1 ( (96:4), -d6) d 8,6 ( , 1 ); 8,5 ( , 1 ); 8,1 ( , 1 ); 7,8 , 1 ); 4,3 ( , 1 ); 3,7-3,4 (1 , 6 ); 3,2-3,1 18 , 7: Y 403 357 128 122 129 131 124 131 412 446 423 390 420 435 404 424 420 424 458 424 420 458 438 452 472 436 432 504 467 392 391 396 466 458 467 440 356 448 460 55 60 439 391 484 482 404 449 501 535 4-PhCH2 4PhNCO -GyranNCO PhCH2NCO Q R1 Z PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP 2 Ph RH SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 2 2 2 2 2 Ph Ph Ph Ph Ph RH RH RH RH RH SO2 2 Ph RH 2 SO2 24-CI-PhO 44'-F-4-Ph-Ph 4-Ph-O-Ph 4-Ph 5 SO2 PIP 2 RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH SO2 44 Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph PIP PI? PIP 3-OkcoPIP 3-Ph-Ph 4-CF3-Ph 4-Cl-PhNCO 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2. 2 2 2 2 2 PIP Ph 4-MeO-Ph 4-NO2-Ph 4-CH3-Ph 2-Cl-Ph 2-OMe-Ph 3-Cl-Ph 3-CF3-Ph 4-Cl-Ph 3-OMe-Ph 3,4l- h 4-Cl-PhCH2 4-Cl-PhCO 4-F-PhSO2 5-NO2-2PhCH2CO 22 4-Ph-Ph 22 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 502 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 2 25- l-2 534 4-Cl-PhNCO SO2 2 500 PhNCO SO2 2 3,4 lh 3,4 lh 3,4 lh 3,4 lh *= R2= PIP = RH= : 1 -4-(N7. ) RH RH RH RH (2 ) (0,23 (0,75 ) ) (10 ), (10 , (4 (0,35 20 , ) ), ). (0,23 2 , , , 1 -4. . 2 -4-(N ) . ), 0,89 . , -4 -4(20 2 (2 25 , (3,99 ) NaOH), pH 5 ), (30 ) (6 , . , -4 (3,0 ) 3 2 1-4( (10 -ß : , 2,64 . ) (2,7 ) (10 (3,95 ) ) ). ) , 20 . (2 25 , ). , -(1 -ß ) -4 =324. -41(15 ) . - -3,42 (2,7 ) (11 . (2x15 , 5,76 , - -3,4 1 (1,41 ) ), 1 pH 3 2 ), - -3,4 , (2,67 ), m/z 364 ( +1). -4 , 1 19 : PIP= Z= R2= 360 386 450,8 442 388 442 484 468 452,9 475,9 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph A PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP Y SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 Q CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 Rl 3 4-NMe2-Ph 4-Cl-Ph 2-Cl-Ph 4-Ph-Ph 2,4-Ph 3-NO2-Ph 4-CF3-Ph Z RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH 475,9 374 458 387,9 450,9 388 491,8 485,8 458 496 466 414 402 533,9 452 507,9 450 451,9 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 497,9 PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP PIP SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 SO2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 cm CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 2-CF3-Ph RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH RH 13CH2CH2SCH3 4- -23-Br-Ph 224-CO2Me-Ph 23-(4-Cl-PhO)-Ph PhCH2OCH2 2-(5-4'- l- h) (CH3)Ph 43-(OCH2Ph)Ph 4-(OCH2Ph)Ph 3-CF3-Ph C6F5 20 : ) 9,6 (1 , ), 8,5 (1 , ), 8,4 7,9 (1 , ), 7,7 (1 , ), 7,2 (2 , ), 3,4 (1 , ), 3.3 (5 . ), 3,1 (4 , ). 2.7 (2 . ), 2.1 (2 , ). ), 7,1 (2 , ), 7,0 (2 , ), 4,7 4,2 (1 , ) 9,8 9,5 (1 , ), 8,3 8,0 (1 , ), 8,1 (1 , ), 7,6 (1 , ), 7,2 (5 , , ), 3,6 (4 , ), 3,4 (1 , ), 3,3 (1 , ), 3,3 (4 , ), 2, 6 (2 , ), 1,6 (4 , ). ), 6,9 (1 , ), 4,7 4,1 (1P, ) 9,6 (1 , ), 8,4 (1 , ), 8,3 7,9 (1 , ), 8,1 (1 , ), 7,6 (2 , ), 7,2 (1 , ), 7,1 (1 , ), 6,9 (1 , ), 4,7 4,1 (1 , , ), 3,6 (4 , ), 3,4 (1 , ), 3,3 (1 , ), 3,2 (4 , ), 2,7 (2 , ), 2,0 (2 , ). (1 , ) 9,7 (1 , ), 8,5 (1 , ), 8,4 (1 , ), 8,1 7,9 (1 , ), 7,6 (1 , ), 7,2 (2 , ), 7,0 (1 , ), 4,6 4,1 , ), 3,7 (4 , ), 3,4 (1 , ), 3,3 (5 , ), 2,7 (2 , ), 2,0 (2 , ). ) 9,9 (1 , ), 8,4 (2 , ), 8,2 (1 , ), 7,65 (2 , , ), 3,4-3,2 (6 , , ), 2,0 (2 , , ). ), 7,3 (1 , ), 7,0 (1 , ), 4,0 4,2 (2 , ), 3,6 (4 ,

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Arylpiperazines, method for obtaining thereof and pharmaceutical composition for inhibition of metalloproteinases

Назва патенту російською

Арилпиперазины, способ их получения и фармацевтическая композиция для ингибирования металлопротеиназ

МПК / Мітки

МПК: C07D 295/22, C07D 213/52, C07D 295/26, A61K 31/495, A61P 43/00, C07D 409/12, A61K 31/505, A61K 31/496, A61P 9/10, C07D 241/12, C07D 215/12, C07D 213/42, C07D 213/74, A61K 31/506, C07D 239/42, C07D 333/20, A61P 19/02, C07D 401/12, C07D 417/12

Мітки: інгібування, фармацевтична, металопротеїназ, композиція, арилпіперазини, спосіб, одержання

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/33-73094-arilpiperazini-sposib-kh-oderzhannya-ta-farmacevtichna-kompoziciya-dlya-ingibuvannya-metaloprotenaz.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Арилпіперазини, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція для інгібування металопротеїназ</a>

Подібні патенти