4-амінобензоїлгуанідини, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб інгібування целюлярного na+/н+-антипортеру

1 4-Аминобензоилгуанидины формулы І >2 КОМПОЗИЦІЯ І (г) І\І-диаминометилен-2-метил-4-фениламино-5метилсульфонилбензамид, (д) І\І-диаминометилен-2-метил-4-(2пиримидиниламино)-5-метилсульфонилбензамид, (є) І\І-диаминометилен-2-метил-4-(3хлорфениламино)-5-метилсульфонилбензамид, (ж) г\І-диаминометилен-2-метил-4-(г\Г,г\Гдиизопропиламино)-5-метилсульфонилбензамид, а также их физиологически приемлемые соли 3 Способ получения 4-аминобензоилгуанидинов формулы І по п 1, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II )2 AO2S О AO 2 S 1 1 где R обозначает А, R и R3 каждый независимо друг от друга обозначают Н, A, Ph или Гет, R2 и R3 вместе также обозначают алкилен с 4-5 Сатомами, Гет обозначает насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл с 1-2 атомами азота или серы, связанные через N или С, который незамещен или замещен алкилом с 1-6 С-атомами, Ph обозначает фенил, незамещенный или однократно, двукратно или трехкратно замещенный группами А, ОА, NH2, F, СІ, Вг и/или CF3, А обозначает алкил с 1-6 С-атомами, а также их физиологически приемлемые соли 2 4-Аминобензилгуанидины формулы І по п 1, представляющие собой (а) диаминометилен-2-этил-4-пиперидино-5метилсульфонилбензамид, (б) І\І-диаминометилен-2-метил-4-пиперидино-5метилсульфонилбензамид, (в) г\І-диаминометилен-2-метил-4-г\І,г\Ідиизопропиламино-5-метилсульфонилбензамид, где R , R . указанные в п 1, Q обозначает CI, Вг ОА, О-СО-А, О-СО-Рп, ОН или другую реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной ОНгруппу или легко нуклеофильнозамещаемую удаляемую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином, в случае необходимости полученное основание формулы I путем обработки кислотой превращают в одну из его солей 4 Способ получения 4-аминобензоилгуанидинов формулы І по п 1, а также их солей, отличающийся тем, что бензоилгуанидин формулы III AO2S' О , (Ці) где R и А имеют значения, указанные в п 1, R4 обозначает F, СІ, Вг, І или другую пригодную удаляемую группу, подвергают взаимодействию с соединением формулы IV го 00 о> (О ю 56983 3 2 R _R -N-H 2 3 , (IV) где R и R имеют указанные в п 1 значения, в случае необходимости полученное основание формулы I путем обработки кислотой превращают в одну из его солей 5 Фармацевтическая композиция, обладающая + + свойством ингибировать целлюлярный Na /H антипортер, содержащая активное вещество, вспомогательные вещества или носители, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит, по меньшей мере, одно Изобретение относится к орто-замещенным 4амино-бензоилгуанидинам формулы (I) (I) где R обозначает A, CF3, CH2F, CHF2 или C2F5, R2 и R3, каждый независимо друг от друга, обозначают Н, А, циклоалкил с 3-7 С-атомами, Рп или Гет, R2 и R3 вместе также обозначают алкилен с 4 или 5 С-атомами, Гет обозначает одно- или двуядерный, насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл с 1-4 атомами азота, кислорода и/или серы, связанный через N или С, который незамещен или однократно, двукратно или трехкратно может быть замещен с помощью Гал, CF3, А, ОН, ОА, SH, SA, NH2, NHA, NA2, CN, NO2 и /или карбонильного кислорода, А обозначает алкил с 1-6 С-атомами, Гал обозначает F, CI, Вг или I, и Рп обозначает незамещенный или однократно, двукратно или трехкратно замещенный с помощью А, ОА, NH2, NHA, NA2, F, СІ, Br и/или CF3 фенил, а также к их физиологически приемлемым солям В основу изобретения положена задача нахождения новых соединений с ценными свойствами, в особенности таких, которые можно применять для приготовления лекарственных средств Найдено, что соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли при хорошей совместимости обладают ценными фармакологическими свойствами В случае новых соединений речь идет об ингибиторах целлюлярного (клеточного) Na+/H+антипортера, т е о биологически активных веществах, которые подавляют механизм обмена Na+/H+ в клетках (Dusmg и др Med Klin 87, 378384 (1992)) и представляют собой, таким образом, соединение общей формулы І по п 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей в эффективном количестве + + 6 Способ ингибирования целлюлярного Na /H антипортера введением активного вещества, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют, по меньшей мере, одно соединение общей формулы І по п 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей в эффективном количестве хорошие антиаритмические средства, которые в особенности пригодны для лечения аритмий, которые наступают как следствие недостатка кислорода Самым известным биологически активным веществом из группы ацилгуанидинов является амилорид Это вещество, однако, обладает в первую очередь понижающим кровяное давление и салуретическим действием, что нежелательно в особенности при лечении нарушений сердечного ритма, в то время как антиаритмические свойства выражены только очень слабо Сверх того, структурно подобные соединения известны, например, из европейского патента 0416499 Предметом изобретения являются соединения формулы (I), а также их физиологически приемлемые соли Предлагаемые в изобретении вещества настоящей заявки обладают хорошим кардиозащитным действием и поэтому особенно пригодны для лечения инфаркта, профилактики инфаркта и для лечения стенокардии Далее, вещества противодействуют всем патологическим гипоксическим и ишемическим повреждениям, так что можно лечить вызываемые благодаря этому первично или вторично заболевания Биологически активные вещества также хорошо пригодны для профилактических применений На основании защитных воздействий этих веществ при патологических гипоксических или ишемических ситуациях из этого возникают дальнейшие возможности применения при хирургических вмешательствах для защиты временно недостаточно снабжаемых (кровью) органов, при трансплантациях органов для защиты изымаемых органов, при ангиопластических вмешательствах в сосуды или сердце, при ишемиях нервной системы, при терапии шоковых состояний и для предохранительного предотвращения эссенциальной гипертонии Далее, соединения также можно применять в качестве терапевтических средств при обусловленных пролиферацией клеток заболеваниях, как артериосклероз, диабетические поздние осложнения, опухолевые заболевания, фибротические заболевания, в особенности легких, печени и почек, а также гипертрофии и 56983 гиперплазии органов Сверх того, вещества пригодны для диагностического применения с целью распознавания заболеваний, которые сопровождаются повышенной активностью Na+/H+антипортера, например в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах Активность соединений можно определить с помощью само по себе известных методов, которые указаны, например, N Escobales и J Figueroa в J Membrane Biol 120, 41-49 (1991), или L Coumllon, W Scholz, H J Lang и J Pouyssegur в Мої Pharmacol 44,1041-1045(1993) В качестве подопытных животных пригодны, например, мыши, крысы, морские свинки, собаки, кошки, обезьяны и свиньи Соединения поэтому можно применять в качестве биологически активных веществ лекарственных средств в медицине и ветеринарии Далее, они могут найти применение в качестве промежуточных продуктов для получения других биологически активных веществ лекарственных средств В указанных формулах А обозначает разветвленную или неразветвленную алкильную группу с 1 -6, предпочтительно с 1-4, в особенности с 1, 2 или 3 С-атомами, в частности, предпочтительно метил, далее, предпочтительно этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, далее, предпочтительно втор -бутил, трет -бутил, пентил, изопентил (3-метилбутил), гексил или изогексил (4-метилфенил) R1 обозначает предпочтительно А, в особенности метил или этил R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно, независимо друг от друга, обозначают Н, А, фенил, 2-, 3- или 4-хлорфенил, 2-, 3- или 4-фторфенил или Гет Особенно предпочтительно один из обоих остатков обозначает водород, в то время как другой имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений R2 и R3, далее, вместе также могут обозначать алкилен с 4 или 5 С-атомами В случае, если R2 и R3 вместе обозначают алкилен, то алкиленовая группа предпочтительно не разветвлена, в частности, предпочтительно обозначает -(Cbhjk, причем "к" = 4 или 5 Рп обозначает предпочтительно незамещенный или однократно замещенный с помощью F, CI, Вг, А, ОА, NH2, NHA, NA2 или CF3 фенил Гал предпочтительно обозначает F, CI или Вг Гет предпочтительно обозначает 2- или 3фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2-или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4-или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, далее, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или 5-ил, 1,2,4-триазол-1 -, -3- или -5-ил, 1 - или 5тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2 или-5ил, 1,2,4-тиадиазол-3-или-5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4или -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3или 4-4Н-тиопиранил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2-, 3 , 4-, 5-, 6-или 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6или 7бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7, 8- или 9-акридинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил Гетероциклические остатки могут быть также частично или полностью гидрированы Гет, следовательно, также может обозначать, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2или -3-тиенил, 2,3 дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4-или -5пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, 4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3-или -4пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6пиридил, 1,2,3,6-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолинил Общим является то, что все остатки, как, например, Гет или Ph, которые встречаются многократно, могут быть одинаковыми или разными, т е независимо друг от друга Соответственно этому предметом изобретения, в частности, являются те соединения формулы (І), в которых по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены нижеприводимыми формулами (Іа) - (її), которые соответствуют формуле (I) и где подробнее не указанные остатки имеют указанное в случае формулы (I) значение, где, однако в la R1 обозначает метил или этил, в Ib R1 обозначает метил или этил и R3 обозначает Н, в Ic R1 обозначает метил или этил, R3 обозначает Н и R2 обозначает 2-тиазодил, 1 3 в Id R обозначает метил или этил, R 2 обозначает Н и R обозначает имидазолил или Nметилимидазолил, в le R1 обозначает метил или этил, R3 обозначает Н и R2 обозначает пиридил или пиримидинил, в If R1 обозначает метил или этил, R3 обозначает Н и R2 обозначает фенил, фторфенил или хлорфенил, в Ig R1 обозначает метил или этил, R обозначает Н и R2 обозначает алкил с 1-6 Сатомами, в Ih R1 обозначает метил или этил, R" 56983 обозначает Н и R обозначает пиперидинил или пирролидинил, в h R1 обозначает метил, R2 и R3, смотря по обстоятельствам, независимо друг от друга, обозначают разветвленный или неразветвленный (линейный) алкил с 1-6 С-атомами Далее, особенно предпочтительны те соединения, которые имеют указанные в (la) - (In) предпочтительные значения, однако, в случае которых дополнительно -SO2A обозначает метилсульфонил и R2 обозначает метил или этил вместо Н Предметом изобретения, далее, является способ получения соединений формулы (I) по п 1 формулы изобретения, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы (II) (II) где R1, R2, R3 и А имеют вышеуказанные значения, и Q обозначает CI, Вг, ОА, О-СО-А, О-СО-Рп, ОН или другую реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной ОНгруппу, соответственно, легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, вводят во взаимодействие с гуанидином, или бензоилгуанидин формулы (III) NH2 где R1 и А имеют вышеуказанные R4 обозначает F, СІ, Вг, І пригодную удаляемую группу, взаимодействие с амином или анилина формулы (IV) (IN) значения, а или другую вводят во производным R9-R2-N-H (IV) где R2 и R3 имеют указанные значения, или обычно соответствующее формуле (I) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных С-С-связей и/или C-N-связей, обрабатывают восстановителем, или обычно соответствующее формуле (I) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемых групп, обрабатывают сольволизирующим средством, и/или полученное основание формулы (I) путем обработки с помощью кислоты превращают в одну из его солей Соединения формулы (I) получают, впрочем, само по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, в стандартных 8 работах, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд Georg-Thieme, Штутгарт Органические реакции, John Wiley and Sons, межд , Нью-Йорк, а также в вышеуказанной патентной заявке), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий При этом также можно применять сами по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты Исходные вещества в желательном случае также можно получать in situ тем, что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие дальше до получения соединений формулы (I) Предпочтительно соединения формулы (I) получают тем, что активированное производное карбоновой кислоты формулы (II), причем Q особенно предпочтительно представляет собой CI или -О-СНз, вводят во взаимодействие с гуанидином Особенно пригодны также варианты реакции, при которых свободную карбоновую кислоту формулы (II) (Q = ОН) само по себе известным образом превращают в соответствующее активированное производное и его затем непосредственно, без промежуточного выделения, вводят во взаимодействие с гуанидином Способами, при которых промежуточное выделение является ненужным, являются, например, активирование с помощью карбонилдиимидазола, дициклогексилкарбодиимида или вариант Mukayama (Angew Chem 91,788-812(1979)) Карбоновые кислоты формулы (II) получают, например, путем нуклеофильного ароматического замещения, исходя из пригодных производных бензойной кислоты, с помощью соответствующих аминов Взаимодействие осуществляют по аналогии с реакцией соединений формул (III) и (IV) Она описывается ниже Взаимодействие реакционноспособного производного карбоновой кислоты формулы (II) с гуанидином осуществляют само до себе известным образом, предпочтительно в протонном или апротонном, полярном или аполярном, инертном органическом растворителе Пригодные растворители указываются ниже для взаимодействия соединений формул (III) и (IV) Особенно предпочтительными растворителями являются, однако, метанол, ТГФ, диметоксиэтан, диоксан, вода или приготовляемые из них смеси В качестве реакционных температур пригодны, например, температуры от 20°С до температуры кипения растворителя Времена реакции составляют от 5 минут до 12 часов Целесообразно во время реакции использовать улавливатель кислоты Для этой цели пригодны любые виды оснований, которые сами не мешают реакции Однако особенно пригодно применение неорганических оснований, как карбонат калия, или органических оснований, как триэтиламин или пиридин, или, однако, избыток гуанидина Соединения формулы (І) по п 1, далее, можно получать тем, что бензоилгуанидин формулы (III) вводят во взаимодействие с соединением формулы (IV) Исходные вещества формулы (III) 56983 10 можно получать простым образом путем свободных амино- и/или гидроксильных групп взаимодействия соответственно замещенных содержат соответствующие защищенные аминобензойных кислот или производимых от них и/или гидроксильные группы, предпочтительно реакционноспособных производных кислот как, такие, которые вместо Н-атома, который связан с например, галоидангидриды, сложные эфиры или N-атомом, содержат защитную для аминоангидриды, с гуанидином, при реакционных функции группу, в особенности такие, которые условиях, которые сами по себе известны и вместо HN-группы содержат R'N-группу, где R' вообще обычны для получения амидов Особенно обозначает защитную для амино-функции группу, пригодны опять такие варианты реакции, которые и/или такие, которые вместо Н-атома указаны для взаимодействия соединения гидроксильнои группы содержат защитную для формулы (II) с гуанидином гидроксильнои функции группу, например такие, которые соответствуют формуле (I), однако Соединения формулы (IV), точно так же, как вместо ОН-группы содержат OR" группу, где R" способы их получения, сами по себе известны обозначает защитную для гидроксильнои функции Если они не известны, то их можно получать само группу по себе известными способами Получение соединения формулы (II), а также В молекуле исходного вещества также могут взаимодействие соединения формулы (III) с присутствовать несколько - одинаковых или соединением формулы (IV) осуществляют само по разных защищенных аминои/или себе известным образом, предпочтительно в гидроксильных групп Если имеющиеся защитные протонном или апротонном полярном инертном группы отличны друг от друга, то во многих органическом растворителе случаях их можно отщеплять селективно Предпочтительный вариант, правда, состоит в Выражение "защитная для амино-функции том, что компоненты реакции непосредственно, группа" общеизвестно и относится к группам, без добавки растворителя, вводят во которые пригодны для защиты (блокирования) взаимодействие друг с другом аминогруппы от химических взаимодействий, которые, однако, легко удаляются после того, как При получении соединения формулы (II) или в другом месте молекулы прошла желательная при взаимодействии соединения формулы (III) с химическая реакция Типичными для таких групп соединением формулы (IV) также целесообразно являются в особенности незамещенные или работать в присутствии основания или с избытком замещенные ацильные, арильные (например, 2,4основного компонента В качестве оснований динитрофенил /ДНФ/), аралкоксиметильные предпочтительно пригодны, например, (например, бензилоксиметил /БОМ/) или гидроксиды, карбонаты, алкоголяты щелочных или аралкильные (например, бензил, 4-нитробензил, щелочноземельных металлов или органические трифенилметил) группы Так как защитные для основания, кактриэтиламин или пиридин, которые амино-функции группы после желательной также применяются в избытке и тогда реакции (или последовательности реакций) одновременно могут служить в качестве удаляют, то их род и величина, впрочем, не растворителей критические, однако предпочтительны группы с 1В качестве инертных растворителей в 20, в особенности 1-8 С-атомами особенности пригодны спирты, как метанол этанол, изопропанол, н-бутанол или трет Выражение "ацильная группа" в связи с бутанол, простые эфиры, как диэтиловый эфир, настоящим способом нужно понимать в самом диизопропиловый эфир, ТГФ или диоксан, широком смысле Оно охватывает производимые простые гликолевые эфиры, как от алифатических, аралифатических, этиленгликольмонометиловый или ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфокислот ацильные группы, а монометиловый простой эфир (метилгликоль или также в особенности алкоксикарбонильные, этилгликоль), этиленгликольдиметиловый простой арилоксикарбонильные и, прежде всего, эфир (диглим), кетоны, как ацетон или бутанон, аралкоксикарбонильные группы Примерами нитрилы, как ацетонитрил, нитросоединения, как такого рода ацильных групп являются алканоил, нитрометан или нитробензол, сложные эфиры, как как ацетил, пропионил, бутирил, аралканоил, как этилацетат, амиды, как гексаметилтриамид фенилацетил, ароил, как бензоил или толуоил, фосфорной кислоты, сульфоксид ы, как арилоксиалканоил, как феноксиацетил, д и мети л сульфоксид (ДМСО), хлорированные ал кокси карбон ил, как метоксикарбонил, углеводороды, как дихлорметан, хлороформ, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или тетрахлорид изопропоксикарбонил, трет -бутоксикарбонил углерода, углеводороды, как бензол, толуол или (БОК), 2-йодэтоксикарбонил, аралкоксикарбонил, ксилол Далее, пригодны смеси этих как бензилоксикарбонил (CBZ), 4растворителей друг с другом метоксибензилоксикарбонил, 9Далее, соединения формулы (I) можно получать тем, что их высвобождают из их флуоренил метоксикарбонил (FMOC) функциональных производных путем сольволиза, Предпочтительными защитными для аминов особенности гидролиза, или путем функции группами являются БОК, ДНФ и БОМ, гидрогенолиза далее, CBZ, бензил и ацетил Предпочтительными исходными веществами Выражение "защитная для гидроксильнои для сольволиза, соответственно, гидрогенолиза, функции группа" также общеизвестно и относится являются такие, которые обычно соответствуют к группам, которые пригодны для защиты формуле (I), однако вместо одной или нескольких гидроксильнои группы от химических 12 11 56983 взаимодействий, которые, однако, легко например, также с помощью примерно 3 - 10%удаляются после того, как в другом месте ного раствора 2-меркаптоэтанола в смеси ДМФ с молекулы прошла желательная химическая водой при 15 - 30°С реакция Типичными для таких групп являются Гидрогенолитически удаляемые защитные вышеуказанные незамещенные или замещенные группы (например БОМ, CBZ или бензил) можно арильные, аралкильные или ацильные группы, отщеплять, например, путем обработки с далее, также алкильные группы Природа и помощью водорода в присутствии катализатора величина защитных для гидроксильной функции (например, катализатора на основе благородного групп не критические, так как они после металла, как палладий, целесообразно на желательной химической реакции или носителе, как уголь) В качестве растворителей последовательности реакций снова удаляются, при этом пригодны вышеуказанные, в предпочтительны группы с 1-20, в особенности 1особенности, например, спирты, как метанол иди 10 С-атомами Примерами защитных для этанол, или амиды, как ДМФ Гидрогенолиз, как гидроксильной функции групп являются, между правило, осуществляют при температурах прочим, трет -бутил, бензил, п-нитробензоил, ппримерно 0 - 100°С, и давлениях примерно 1 - 200 толуолсульфонил и ацетил, причем особенно бар, предпочтительно работают при 20 - 30°С и предпочтительны бензил и ацетил давлении 1 - 1 0 бар Гидрогенолиз CBZ-группы хорошо протекает, например, в присутствии 5 Используемые в качестве исходных веществ 10%-ного палладия-на-угле в метаноле при 20 функциональные производные соединений 30°С Основание формулы (I), далее, с помощью формулы (I) можно получать обычными кислоты можно переводить в соответствующую способами, которые описаны, например, в соль присоединения кислоты Для этого указанных стандартных работах и патентных превращения принимают во внимание кислоты, заявках, например путем взаимодействия которые дают физиологически приемлемые соли соединений, которые соответствуют формулам (II) Так, можно применять неорганические кислоты, и (III), причем, однако, по меньшей мере одно из например серную кислоту, азотную кислоту, этих соединений содержит вместо Н-атома галогенводородные кислоты, как соляная кислота защитную группу или бромоводородная кислота, фосфорные Высвобождение соединений формулы (I) из их кислоты, как ортофосфорная кислота, функциональных производных осуществляют - в сульфаминовую кислоту, далее, органические зависимости от используемой защитной группы кислоты, в особенности алифатические, например, с помощью сильных кислот, эпициклические, арал иератические, целесообразно с помощью трифторуксусной кислоты или хлорной кислоты, однако также с ароматические или гетероциклические одно- или помощью других сильных неорганических кислот, многоосновные карбоновые, сульфоновые или как соляная кислота или серная кислота, сильных серные кислоты, например, как муравьиная органических карбоновых кислот, как кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трихлоруксусная кислота, или сульфокислот, как пивал иновая кислота, диэтилуксусная кислота, бензол- или п-толуолсульфокислота Наличие малоновая кислота, янтарная кислота, дополнительного инертного растворителя пимел иновая кислота, фумаровая кислота, возможно, однако, не всегда требуется малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, В качестве инертных растворителей салициловая кислота, 2- или 3-фенилпропионовая предпочтительно пригодны органические, кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, например карбоновые, кислоты, как уксусная аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, кислота, простые эфиры, как тетрагидрофуран изоникотиновая кислота, метанили (ТГФ) или диоксан, амиды, как диметилформамид этансульфокислота, этандисульфокислота, 2(ДМФ), галогенированные углеводороды, как гидроксиэтансульфокислота, дихлорметан, далее, также спирты, как метанол, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, этанол или изопропанол, а также вода Далее, нафталин-монои -дисульфокислоты, принимают во внимание смеси вышеуказанных лаурилсерная кислота растворителей Трифторуксусную кислоту предпочтительно используют в избытке без Соединения формулы (I) и их физиологически добавки другого растворителя, хлорную кислоту приемлемые соли можно применять для используют в форме смеси из уксусной кислоты и приготовления фармацевтических композиций, в 70%-ной хлорной кислоты в соотношении 9 1 особенности нехимическим путем При этом их Температуры реакции расщепления вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или целесообразно составляют примерно 0 вспомогательным веществом и в случае примерно 50°С, предпочтительно работают при необходимости в комбинации с одним или температурах 15 - 30°С (комнатная температура) несколькими другими биологически активными БОК-группу можно отщеплять, например, веществами можно доводить до пригодной предпочтительно с помощью 40%-ной дозировочной формы трифторуксусной кислоты в дихлорметане или с помощью примерно 3-5 н НСІ в диоксане при 15 Предметом изобретения, далее, являются 60°С, FMOC-группу отщепляют с помощью средства, в особенности фармацевтические примерно 5 - 20%-ного раствора диметиламина, композиции, содержащие по меньшей мере одно диэтиламина или пиперидина в ДМФ при 15 соединение формулы (I) и/или одну из его 50°С Отщепление ДНФ-группы осуществляют, физиологически приемлемых солей 14 13 56983 Эти композиции можно применять в качестве аналогии с известными антиаритмическими лекарственных средств в медицине человека или средствами, например как априндин, ветеринарии В качестве носителей принимают во предпочтительно в дозировках примерно 0,01 внимание органические или неорганические 5мг, в особенности 0,02 - 0,5мг, на дозировочную вещества, которые пригодны для кишечного единицу Суточная дозировка предпочтительно (например, орального), парентерального или составляет примерно 0,0001 - 0,1, в особенности топического введения и не реагируют с новыми 0,0003 - 0,01мг/кг веса тела Специальная доза соединениями, например воду, растительные для каждого определенного пациента, однако, масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, зависит от самых различных факторов, например, триацетат глицерина, желатин, углеводы, как от эффективности используемого специального лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, соединения, от возраста, веса тела, общего ланолин, вазелин Для орального применения состояния здоровья, пола, от стоимости, момента служат в особенности таблетки, драже, капсулы, и пути введения, от скорости выделения, сиропы, соки или капли, для ректального комбинации лекарственных средств и тяжести применения служат свечи, для парентерального соответствующего заболевания, которое имеет применения служат растворы, предпочтительно значение для терапии Предпочтительно оральное масляные или водные растворы, далее, введение суспензии, эмульсии или имплантаты, для В нижеследующих примерах выражение топического применения служат мази, кремы, "обычная обработка" обозначает добавляют, если пасты, лосьоны, гели, пульверизуемые препараты, необходимо, воду, экстрагируют с помощью пены, аэрозоли, растворы (например, растворы в органического растворителя, как этилацетат, спиртах, как этанол или изопропанол, разделяют, органическую фазу сушат над ацетонитриле, ДМФ, диметилацетамиде, пропансульфатом натрия, отфильтровывают, 1,2-диоле или их смесях друг с другом и/или с выпаривают растворитель и остаток очищают водой) или порошки (пудры) Новые соединения путем хроматографии и/или кристаллизации можно также лиофилизировать и полученные Пример 1 лиофилизаты применять, например, для К раствору 8,7г гуанидина, растворенного в приготовления препаратов для инъекций 60мл простого этиленгликольдиметилового эфира, при комнатной температуре прикалывают В особенности для топического применения 6,6г хлорангидрида 2-этил-4-пиперидино-5принимают во внимание также липосомальные метилсульфонил-бензойной кислоты [получают композиции Указанные композиции могут быть путем взаимодействия 2-этил-4-хлор-5стерилизованы и/или могут содержать метилсульфонил-бензойной кислоты с вспомогательные вещества, как смазки, избыточным количеством пиперидина и консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, последующего хлорирования с помощью SOCb, эмульгаторы, если для влияния на осмотическое растворенных в 60мл простого давление, буферные вещества, красители, этиленгликольдиметилового эфира, и вкусовые вещества и/или ароматические перемешивают в течение часа при 25°С Затем вещества Если желательно, они могут содержать реакционную смесь смешивают с 200мл воды со также одно или несколько других биологически льдом, подкисляют с помощью 1 н HCI, активных веществ, например один или несколько экстрагируют дважды по 100мл этилацетатом и витаминов органическую фазу отбрасывают Водную фазу Соединения формулы (I) и их физиологически подщелачивают с помощью 1н раствора NaOH и приемлемые соли можно вводить людям или охлаждают Осадившийся при этом продукт животным, в особенности млекопитающим, как отсасывают и получают І\І-диаминометилен-2обезьяны, собаки, кошки, крысы или мыши, и этил-4-пиперидино-5-метилсульфонил-бензамид применять при терапевтическом лечении Тпл 218-220°С организма человека или животного, а также при борьбе с заболеваниями, в особенности при терапии и/или профилактике нарушений сердечно-сосудистой системы Поэтому они пригодны для лечения аритмий, в особенности, когда они возникают за счет недостатка кислорода, стенокардии, инфарктов, ишемий нервной системы, как, например, инсульт или отеки мозга, шоковых состояний и для профилактики Вещества, далее, можно использовать в качестве терапевтических средств при заболеваниях, при которых играют роль пролиферации клеток, как артериосклероз, диабетические поздние осложнения, опухолевые заболевания, фиброзы, а также гипертрофии и гиперплазии органов, в особенности при заболеваниях простаты При этом предлагаемые согласно изобретению вещества, как правило, вводят по Аналогичным образом, путем взаимодействия гуанидина с хлорангидридом 2-метил-4пирролидино-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают М-диаминометилен-2-метил-4пирролидино-5-метил-сульфонил-бензамид, т пл = 222 - 224°С, с хлорангидридом 2-этил-4-пирролидино-5метилсульфонил-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-этил-4-пирролидино-5метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-г\Г,г\Гдиметиламино-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4г\Г,г\Г-диметил-амино-5-метилсульфонилбензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-г\Г,г\Г-диэтиламино5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают г\|-диаминометилен-2-этил-4-М',г\Г-диэтиламино-5метилсульфонил-бензамид, 16 15 56983 с хлорангидридом 2-этил-4-1\Г,1\Гвзаимодействия хлорангидрида-2-метил-4-хлор-5метил-сульфонил-бензойной кислоты с диметиламино-5-метилсульфонил-бензойной гуанидином согласно примеру 1], 1г кислоты получают 1\1-диаминометилен-2-этил-4диизопропиламина, 1мл сульфолана® и 0,55г г\Г,г\Гдиметил-амино-5-метилсульфонил-бензамид, карбоната калия объединяют вместе и с хлорангидридом 2-метил-4-І\Г,І\Гперемешивают в течение 7 часов при 110°С диэтиламино-5-метилсульфонил-бензойной Затем добавляют 50мл этилацетата и кислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4реакционную смесь экстрагируют с помощью 50мл г\Г,г\Г-диэтил-амино-5-метилсульфонил-бензамид 1н HCI В водной фазе с помощью 1н раствора Пример 2 NaOH устанавливают рН = 12 и экстрагируют ее 4г 1\1-Диаминометилен-2-этил-4-пиперидино-5дважды по 100мл этилацетатом После обычной метилсульфонил-бензамида [получают согласно обработки, после перекристаллизации из ацетона примеру 1] суспендируют в 100мл воды, получают г\І-диаминометилен-2-метил-4-(г\Г,г\Гсмешивают со стехиометрическим количеством диизопропиламино)-5-метилсульфонил-бензамид 1М водного раствора HCI и затем подвергают сушке вымораживанием Получают NАналогичным образом, путем взаимодействия диаминометилен-2-этил-4-пиперидино-5|\|-диаминометилен-2-метил-4-хлор-5метилсульфонил-бензамид-гидрохлорид, т пл > метилсульфонил-бензамида с дипропиламином 250°С получают г\І-диаминометилен-2-метил-4-(М',г\Гдипропиламино)-5-метилсульфонил-бензамид Аналогичным образом, путем обработки с помощью водной HCI и последующей сушки Пример 6 вымораживанием Аналогично примеру I, путем взаимодействия из І\І-диаминометилен-2-метил-4гуанидина пирролидино-5-метилсульфонил-бензамида с хлорангидридом 2-метил-4-фениламино-5получают І\І-диаминометилен-2-метил-4метилсульфонил-бензойной кислоты получают Nпирролидино-5-метилсульфонил-бензамиддиаминометилен-2-метил-4-фениламино-5гидрохлорид, метилсульфонил-бензамид, т пл 202 - 207°С, из 1\1-диаминометилен-2-этил-4-пирролидино-5 с хлорангидридом 2-метил-4-І\І-метиланилино-метилсульфонил-бензамида получают N5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают диаминометилен-2-этил-4-пирролидино-5|\|-диаминометилен-2-метил-4-г\1-метиланилино-5 метилсульфонил-бензамид-гидрохлорид, метилсульфонил-бензамид, из І\І-диаминометилен-2-метил-4-фениламинос хлорангидридом 2-метил-4-дифениламино5-метилсульфонил-бензамида получают N5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают диаминометилен-2-метил-4-фениламино-5|\|-диаминометилен-2-метил-4-дифениламино-5метилсульфонил-бензамид-гидрохлорид, т пл > метилсульфонил-бензамид, 260°С с хлорангидридом 2-этил-4-дифениламино-5Пример 3 метилсульфонил-бензойной кислоты получают NРаствор из 20г метилового эфира 2-метил-4диаминометилен-2-этил-4-дифениламино-5пиперидино-5-метил-сульфонил-бензойной метилсульфонил-бензамид, кислоты [получают путем взаимодействия с хлорангидридом 2-метил-4-(2пиперидина с 2-метил-4-хлор-5-метилсульфонилхлорфениламино)-5-метилсулъфонил-бензойной бензойной кислотой и последующей кислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4этерификации до сложного эфира] и ЗОг (2-хлорфенил-амино)-5-метилсульфонилгуанидина, который высвобожден прежде из бензамид, гуанидин-гидрохлорида с помощью метилата с хлорангидридом 2-метил-4-(ІЧ-метил-2натрия, в 160мл метанола перемешивают в хлорфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной течение промежутка времени 20 часов при 50°С кислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4После охлаждения до 0°С добавляют воду, (М-метил-2-хлоранилино)-5-метилсульфонилперемешивают дополнительно 1 час и отделяют бензамид, образовавшийся осадок После с хлорангидридом 2-метил-4-(3перекристаллизации из смеси дихлорметана с хлорфениламино)-5-метил сульфонил-бензойной метанолом получают І\І-диамино-метилен-2кислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4метил-4-пиперидино-5-метилсульфонил(3-хлорфенил-амино)-5-метилсульфонилбензамид, т пл 222 - 224°С, гидрохлорид, т пл бензамид, т пл 193 - 197°С, метан сул ьфонат, 275 - 276°С т п л 234-237°С, Пример 4 с хлорангидридом 2-метил-4-(ІЧ-метил-32,1 г І\І-Диаминометилен-2-метил-4хлоранилино)-5-метилсульфонил-бензойной пиперидино-5-метилсульфонил-бензамида кислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4[получают согласно примеру 3] в течение 1 часа (М-метил-3-хлоранилино)-5-метилсульфонилобрабатывают с помощью 1М водного раствора бензамид, HCI и затем подвергают сушке вымораживанием с хлорангидридом 2-метил-4-(4Получают І\І-диаминометилен-2-метил-4хлорфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной пиперидино-5-метилсульфонил-бензамидкислоты получают М-диаминометилен-2-метил-4дигидрохлорид, т пл 247°С (4-хлорфениламино)-5-метилсульфонилПример 5 бензамид, 1г І\І-Диаминометилен-2-метил-4-хлор-5с хлорангидридом 2-метил-4-(Ы-метил-4метилсульфонил-бензамида [получают путем хлоранилино)-5-метилсульфонил-бензойной 18 17 56983 кислоты получают І\І-диаминометилен-2-мєтип-4(2-цианфенил-амино)-5-метилсульфонилбензамид, (|\|-метил-4-хлоранилино)-5-метилсульфонилбензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(І\І-метил-2с хлорангидридом 2-метил-4-(2циананилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают М-диаминометилен-2-метил-4фторфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной (|\|-метил-2-циананилино)-5-метилсульфонилкислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4бензамид, (2-фторфенил-амино)-5-метилсульфонилбензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(3с хлорангидридом 2-метил-4-(ІЧ-метил-2цианфениламино)-5-метилсульфон ил-бензойной фторанилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4кислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4(3-цианфенил-амино)-5-метилсульфонил(|\|-метил-2-фторанилино)-5-метилсульфонилбензамид, бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(Ы-метил-3циананилино)-5-метилсульфонил-бензойной с хлорангидридом 2-метил-4-(3кислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4фторфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной (М-метил-3-циананилино)-5-метилсульфонилкислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4бензамид, (3-фторфенил-амино)-5-метилсульфонилбензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(4с хлорангидридом 2-метил-4-(І\І-метил-3цианфениламино)-5-метилсульфон ил-бензойной фторанилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4кислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4(4-цианфенил-амино)-5-метилсульфонил(|\|-метил-3-фторанилино)-5-метилсульфонилбензамид, бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(ІЧ-метил-4с хлорангидридом 2-метил-4-(4цианфениламино)-5-метилсульфон ил-бензойной кислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4фторфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной (М-метил-4-циананилино)-5-метилсульфонилкислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4бензамид, (4-фторфенил-амино)-5-метилсульфонилбензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(2с хлорангидридом 2-метил-4-(ІЧ-метил-4трифторметилфениламино)-5-метилсульфонилфторанилино)-5-метилсульфонил-бензойной бензойной кислоты получают N-диаминометиленкислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-42-метил-4-(2-трифторметилфениламино)-5(|\|-метил-4-фторанилино)-5-метилсульфонилметилсульфонил-бензамид, бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(ІЧ-метил-2трифторметиланилино)-5-метилсульфонилс хлорангидридом 2-метил-4-(2бензойной кислоты получают N-диаминометиленметоксифениламино)-5-метилсульфонил2-метил-4-(М-метил-2-трифторметиланилино-5бензойной кислоты получают N-диаминометиленметилсульфонил-бензамид, 2-метил-4-(2-метокси-фениламино)-5метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(3с хлорангидридом 2-метил-4-(І\І-метил-2трифторметилфениламино)-5-метилсульфонилметоксианилино)-5-метилсульфонил-бензойной бензойной кислоты получают N-диаминометиленкислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-42-метил-4-(3-трифторметилфениламино)-5(|\|-метил-2-метоксианилино)-5-метилсульфонилметилсульфонил-бензамид, бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(4с хлорангидридом 2-метил-4-(3трифторметилфениламино)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают N-диаминометиленметоксифениламино)-5-метилсульфонил2-метил-4-(4-трифторметилфениламино)-5бензойной кислоты получают N-диаминометиленметилсульфонил-бензамид, 2-метил-4-(3-метокси-фениламино)-5метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(ІЧ-метил-4трифторметиланилино)-5-метилсульфонилс хлорангидридом 2-метил-4-(І\І-метил-3бензойной кислоты получают N-диаминометиленметоксианилино)-5-метил-сульфонил-бензойной 2-метил-4-(М-метил-4-трифторметиланилино)-5кислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4метилсульфонил-бензамид (М-метил-3-метоксианилино)-5-метилсульфонилбензамид, Аналогичным образом, путем взаимодействия |\|-диаминометилен-2-этил-4-хлор-5с хлорангидридом 2-метил-4-(4метилсульфонил-бензамида метоксифениламино)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают N-диаминометиленс хлорангидридом 2-этил-4-(1\Г,г\Г2-метил-4-(4-метокси-фениламино)-5диизопропиламино)-5-метилсульфонил-бензойной метилсульфонил-бензамид, кислоты получают 1\1-диаминометилен-2-этил-4(М',М'-диизопропиламино)-5-метилсульфонилс хлорангидридом 2-метил-4-(І\І-метил-4бензамид метоксианилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают І\І-диаминометилен-2-метид-4с хлорангидридом 2-этил-4-(г\Г,г\Г(М-метил-4-метоксианилино)-5-метилсульфонилдипропиламино)-5-метилсульфонил-бензойной бензамид, кислоты получают М-диаминометилен-2-этил-4(г\Г,г\Г-дипропиламино)-5-метилсульфонилс хлорангидридом 2-метил-4-(2бензамид, цианфениламино)-5-метилсульфон ил-бензойной кислоты получают М-диаминометилен-2-метил-4с хлорангидридом 2-этил-4-фениламино-5 19 56983 метилсульфонил-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-этил-4-фениламино-5метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-1\1-метиланилино5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают |\|-диаминометилен-2-этил-4-г\1-метиланилино-5метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(2хлорфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают 1\1-диаминометилен-2-этил-4-(2хлорфенил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(1\1-метил-2хлоранилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают г\1-диаминометилен-2-этил-4-(1\1метил-2-хлоранилино)-5-метилсульфонилбензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(3хлорфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают 1\1-диаминометилен-2-этил-4-(3хлорфениламино)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(М-метил-3хлоранилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают М-диаминометилен-2-этил-4-(Кметил-3-хлоранилино)-5-метилсульфонилбензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(4хлорфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают 1\1-диаминометилен-2-этил-4-(4хлорфениламино)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(1\1-метил-4хлоранилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают г\1-диаминометилен-2-этил-4-(1\1метил-4-хлоранилино)-5-метилсульфонилбензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(2фторфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают 1\1-диаминометилен-2-этил-4-(2фторфениламино) -5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(1\1-метил-2фторанилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают г\1-диаминометилен-2-этил-4-(1\1метил-2-фторанилино)-5-метилсульфонилбензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(3фторфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают 1\1-диаминометилен-2-этил-4-(3фторфениламино)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(1\1-метил-3фторанилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают г\1-диаминометилен-2-этил-4-(1\1метил-3-фторанилино)-5-метилсульфонилбензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(4фторфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают М-диаминометилен-2-этил-4-(4фторфенил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(1\1-метил-4фторанилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают г\1-диаминометилен-2-этил-4-(1\1метил-4-фторанилино)-5-метилсульфонилбензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(2метоксифениламино)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают М-диаминометилен2-этил-4-(2-метоксифениламино)-5метилсульфонил-бензамид, 20 с хлорангидридом 2-этил-4-(1\1-метил-2метоксианилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты ползают г\1-диаминометилен-2-этил-4-(1\1метил-2-метоксианилино)-5-метилсульфонилбензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(3метоксифениламино)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают N-диаминометилен2-этил-4-(3-метоксифениламино)-5метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(1\1-метил-3метоксианилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают г\1-диаминометилен-2-этил-4-(1\1метил-3-метоксианилино)-5-метилсульфонилбензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(4метоксифениламино)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают N-диаминометилен2-этил-4-(4-метоксифениламино)-5метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(1\1-метил-4метоксианилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают М-диаминометилен-2-этил-4-(Мметил-4-метоксианилино)-5-метилсульфонилбензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(2цианфениламино)-5-метилсульфон ил-бензойной кислоты получают 1\1-диаминометилен-2-этил-4-(2цианфенил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(1\1-метил-2циананилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают г\1-диаминометилен-2-этил-4-(1\1метил-2-циананилино)-5-метилсульфонилбензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(3цианфениламино)-5-метилсульфон ил-бензойной кислоты получают 1\1-диаминометилен-2-этил-4-(3цианфениламино)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(Ы-метил-3циананилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают М-диаминометилен-2-этил-4-(Мметил-3-циананилино)-5-метилсульфонилбензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(4цианфениламино)-5-метилсульфон ил-бензойной кислоты получают 1\1-диаминометилен-2-этил-4-(4цианфенил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(1\1-метил-4циананилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают г\1-диаминометилен-2-этил-4-(1\1метил-4-циананилино)-5-метилсульфонилбензамид,с хлорангидридом 2-этил-4-(2трифторметилфениламино)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают N-диаминометилен2-этил-4-(2-трифторметилфениламино)-5метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(1\1-метил-2трифторметиланилино)-5-метил-сульфонилбензойной кислоты получают N-диаминометилен2-этил-4-(М-метил-2-трифторметиланилино)-5метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(3трифторметиламино)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают N-диаминометилен2-этил-4-(3-трифтор-метилфениламино)-5 22 21 56983 метилсульфонил-бензамид, бензойной кислоты получают N-диаминометиленс хлорангидридом 2-этил-4-(42-метил-4-(1-метил-имидазолил-2-М-метилтрифторметилфениламино)-5-метилсульфониламино)-5-метилсульфонил-бензамид, бензойной кислоты получают N-диаминометиленс хлорангидридом 2-метил-4-(2-тиазолил2-этил-4-(4-трифторметилфениламино)-5амино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты метилсульфонил-бензамид, получают І\І-диаминометилен-2-метил-4-(2с хлорангидридом 2-этил-4-(1Ч-метил-4тиазолил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид, трифторметиланилино)-5-метилсульфонилс хлорангидридом 2-метил-4-(2-тиазолил-І\Ібензойной кислоты получают N-диаминометиленметиламино)-5-метилсульфонил-бензойной 2-этил-4-(1\1-метил-4-трифторметиланилино)-5кислоты получают М-диаминометилен-2-метил-4метилсульфонил-бензамид (2-тиазолил-І\І-метиламино)-5-метилсульфонилбензамид, Пример 7 Аналогично примеру 1, путем взаимодействия с хлорангидридом 2-этил-4-(2-пиридилгуанидина с хлорангидридом 2-метил-4-(2амино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты пиридил-амино)-5-метилсульфон ил-бензойной получают М-диаминометилен-2-этил-4-(2-пиридилкислоты [получают путем взаимодействия 2амино)-5-метилсульфонил-бензамид, метил-4-фтор-5-метилсульфонил-бензойной с хлорангидридом 2-этил-4-(3-пиридилкислоты с 2-аминопиридином и последующего амино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты переведения в хлорангидрид с помощью SOCb] получают 1\1-диаминометилен-2-этил-4-(3-пиридилполучают І\І-диаминометилен-2-метил-4-(2амино)-5-метилсульфонил-бензамид, пиридил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(3-пиридил-1\1т пл 225 - 226°С, метансульфонат, т пл 235 метиламино)-5-метилсульфонил-бензойной 237°С кислоты получают М-диаминометилен-2-этил-4-(3пиридил-І\І-метиламино)-5-метилсульфонилАналогичным образом, путем взаимодействия бензамид, гуанидина с хлорангидридом 2-метил-4-(3-пиридилс хлорангидридом 2-этил-4-(2-пиридил-Ыамино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты метиламино)-5-метилсульфонил-бензойной получают І\І-диаминометилен-2-метил-4-(3кислоты получают М-диаминометилен-2-этил-4-(2пиридил-М-метиламино)-5-метилсульфонилпиридил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид, бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(3-пиридил-І\Іметиламино)-5-метилсульфонил-бензойной с хлорангидридом 2-этил-4-(4-пиридилкислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4амино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты (3-пиридил-І\І-метиламино)-5-метилсульфонилполучают 1\1-диаминометилен-2-этил-4-(4-пиридилбензамид, амино)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(2-пиридил-І\Іс хлорангидридом 2-этил-4-(4-пиридил-1\1метиламино)-5-метилсульфонил-бензойной метиламино)-5-метилсульфонил-бешойной кислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4кислоты получают 1\1-диаминометилен-2-этил-4-(4(2-пиридил-І\І-метиламино)-5-метилсульфонилпиридил-М-метиламино)-5-метилсульфонилбензамид, бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(4-пиридилс хлорангидридом 2-этил-4-(2-пиримидиниламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты амино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4-(4получают М-диаминометилен-2-этил-4-(2пиридил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид, пиримидинил-амино)-5-метилсульфонилс хлорангидридом 2-метил-4-(4-пиридил-І\Ібензамид, метиламино)-5-метил-сульфонил-бензойной с хлорангидридом 2-этил-4-(2-пиримидинил-Мкислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-4метиламино)-5-метил-сульфонил-бензойной (4-пиридил-І\І-метиламино)-5-метилсульфонилкислоты получают М-диаминометилен-2-этил-4-(2бензамид, пиримидинил-М-метиламино)-5-метилсульфонилбензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(2-пиримидиниламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-этил-4-(1 -метилполучают І\І-диаминометилен-2-метил-4-(2имидазолил-2-амино)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают N-диаминометиленпиримидинил-амино)-5-метилсульфонил2-этил-4-(1-метил-имидазолил-2-амино)-5бензамид, т пл 247 - 248°С, метансульфонат, метилсульфонил-бензамид, т п л 243-245°С, с хлорангидридом 2-метил-4-(2-пиримидинилс хлорангидридом 2-этил-4-(1 -метил|\|-метиламино)-5-метил-сульфон ил-бензойной имидазолил-2-М-метиламино)-5-метилсульфонилкислоты получают М-диаминометилен-2-метил-4бензойной кислоты получают N-диаминометилен(2-пиримидинил-І\І-метиламино)-52-этил-4-(1-метил-имидазолил-2-М-метиламино)-5метилсульфонил-бензамид, метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(1 -метилс хлорангидридом 2-этил-4-(2-тиазолилимидазолил-2-амино)-5-метилсульфониламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты бензойной кислоты получают N-диаминометиленполучают М-диаминометилен-2-этил-4-(22-метил-4-(1-метил-имидазолил-2-амино)-5тиазолил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид, метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(2-тиазолил-Мметиламино)-5-метилсульфонил-бензойной с хлорангидридом 2-метил-4-(1 -метилкислоты получают 1\1-диаминометилен-2-этил-4-(2имидазолил-2-М-метиламино)-5-метилсульфонил 23 56983 тиазолил-І\І-метиламино)-5-метилсульфонилбензамид, Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим композициям Пример А Стеклянные пузырьки с препаратом для инъекции В растворе из ЮОг биологически активного вещества формулы (I) и 5г динатрийгидрофосфата в Зл дважды перегнанной воды с помощью 2н соляной кислоты устанавливают рН = 6,5, раствор стерильно фильтруют, заполняют им стеклянные пузырьки для препарата для инъекции, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают Каждый стеклянный пузырек с препаратом для инъекции содержит 5мг биологически активного вещества Пример Б Свечи Расплавляют смесь из 20г биологически активного вещества формулы (I) вместе со ЮОг соевого лецитина и 1400г масла какао, разливают в формы и оставляют охлаждаться Каждая свеча содержит 20мг биологически активного вещества Пример В Раствор Готовят раствор из 1г биологически активного вещества формулы (I), 9,38г NaH2PO4 2H2O, 28,48г Na2HPO4 12Н2О и 0,1г бензальконийхлорида в 940мл дважды перегнанной воды Устанавливают рН = 6,8, доливают до общего объема їли стерилизуют путем облучения Этот раствор можно применять в форме глазных капель Пример Г Мазь Смешивают 500мг биологически активного вещества формулы (I) с 99,5г вазелина при асептических условиях Пример Д Таблетки Смесь из 1 кг биологически активного вещества формулы (I), 4кг лактозы, 1,2кг картофельного крахмала, 0,2кг талька и 0,1кг стеарата магния обычным образом прессуют в таблетки, таким образом, что каждая таблетка содержит 10мг биологически активного вещества Пример Е Драже Аналогично примеру Д прессуют таблетки, на которые затем обычным образом наносят покрытие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя Пример Ж Капсулы 2кг биологически активного вещества формулы (I) обычным образом вносят в твердые (жесткие) желатиновые капсулы, так, что каждая 24 капсула содержит 20мг биологически активного вещества Пример 3 Ампулы Раствор из 1 кг биологически активного вещества формулы (І) в 60л дважды перегнанной воды стерильно фильтруют, заполняют им ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают Каждая ампула содержит 10мг биологически активного вещества Фармакологические данные Фармакологическую активность предлагаемых согласно изобретению соединений как ингибиторов ІЧа+/Н+-антипортера определяли на примере ингибирования ІЧа+/Н+-зависимого Na+поглощения на эритроцитах кролика При исследовании активности использовали методы, описанные Morgan и Canessa (1990), а также Baumgarth (1997) К Morgan and M Canessa (1990) Interactions of external and internal H+ and Na+ with Na+/H+ and Na+/H+ exchange of rabbit red cells evidence for a common pathway J Membrane Biol 118,193-114 M Baumgarth, N Beier and R Gencke (1997) (copy enclosed) (2-Methyl-5(methylsulfonyl)benzoyl)guamd me Na+/H+ Antiporter Inhibitors J Med Chem 40,2017-2034 Определяли активность соединений общей формулы Результаты исследования приведены в нижеследующей таблице Биологическая активность подтверждается ІСбо-значением, соответствующим 50%-ному ингибированию ІЧа+/Н+-зависимого ІЧа+-поглощения Все соединения согласно изобретению ингибируют ІЧа+-поглощение, которое зависит от активации ІЧа+/Н+-антипорта, и проявляют высокую активность, некоторые из них в 14 - 16 раз более активны, чем соединение сравнения Из приведенных данных видно, что введение 2метильной группы в структуру соединения сравнения способствует увеличению активности в 6 - 8 раз Показано, что замещение по орто-положению ацилгуанидина увеличивает активность соединений (Baumgarth с сотр , J Med Chem , 1997, 40, стр 2017, строка 5-6) 25 Пример 7 6 1 7 6 3 1 3 соединение сравнения 56983 R1 СНз СНз -СН2СН3 -СНз СНз СНз СНз СНз R1 2-пиридиламино 3-С1-фениламино пиперидине 4-пиридиламино фениламино пиперидино пирролидино пиперидино Н Т пл 235 - 237 234 - 237 218-237 243 - 245 202 - 207 275 - 276 222 - 224 222 - 224 26 пиперидино соль метансульфонат метансульфонат метансульфонат HCI 1С50[КМ]' 9 33 25 8 21 21 8 16 FZJ 14 4 5 16 6 6 16 8 130 1 50%-ное ингибирование Na /H -антипорта (Na -поглощение) Фактор увеличения активности относительно соединений сравнения Комп'ютерна верстка О Воробей Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна