Фторовані похідні 4-азастероїду як модулятори рецептора андрогену

1. Сполука структурної формули І: 3 78029 4 (25) піразинілу, R2 являє собою водень або С 1-4алкіл; (26) тіадіазолілу, R3 вибраний з (27) оксадіазолілу, С1-4алкілу і (28) триазолілу, (СН2)n-арилу, де арил вибраний з (29) тетразолілу, (1) фенілу, (30) інданілу, (2) нафтилу, (31) азабензімідазолілу; (3) бензімідазолілу, де алкільна група або циклогетероалкільна група (4) бензофуранілу, є незаміщеною або заміщена одним-трьома замі(5) бензотіофенілу, сниками, незалежно вибраними з галогену, гідро(6) бензоксазолілу, кси і С 1-4алкокси; арильна група, визначена в пун(7) бензотіазолілу, ктах (1)-(30), є незаміщеною або заміщена (8) бензодигідрофуранілу, однією-трьома групами, незалежно вибраними з (9) 1,3-бензодіоксолілу, галогену, фенілу, С1-8алкілу, С3-8циклоалкілу, С3(10) 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксинілу, феніл-С1-6алкілу, аміно-С 0(11) індолілу, 8цклогетероалкілу, С1-6алкіламіно-С 0-6алкілу, (С1(12) хінолілу, 6алкілу, (13) ізохінолілу, 6алкіл)2аміно-С 0-6алкілу, феніл-С 0-6алкіламіно-С 0(феніл-С 0-6алкіл)2аміно-С 0-6алкілу, С1(14) фуранілу, 6алкілу, (15) тієнілу, 6алкілтіо, феніл-С 0-6алкілтіо, С 1-6алкілсульфінілу, феніл-С 0-6алкілсульфінілу, С1-6алкілсульфонілу, (16) імідазолілу, феніл-С 0-6алкілсульфонілу, С1-6алкоксі-С 0-6алкілу, (17) оксазолілу, феніл-С 0-6алкоксі-С 0-6алкілу, гідроксикарбоніл-С 0(18) тіазолілу, (19) ізоксазолілу, 6алкілу, С 1-6алкоксикарбоніл-С 0-6алкілу, феніл-С 0(20) ізотіазолілу, 6алкоксикарбоніл-С 0-6алкілу, гідроксикарбоніл-С 1(21) піразолілу, 6алкілокси, гідроксі-С 0-6алкілу, ціано, нітро, перфтор-С1-4алкілу, перфтор-С1-4алкокси, оксо, С1(22) піролілу, (23) піридилу, 6алкілкарбонілокси, феніл-С 0-6алкілкарбонілокси, С1-6алкілкарбоніламіно, феніл-С0(24) піримідилу, С0-6алкілсульфоніламіно, (25) піразинілу, 6алкілкарбоніламіно, феніл-С 0-6алкілсульфоніламіно, С1(26) тіадіазолілу, феніл-С0(27) оксадіазолілу, 6алкоксикарбоніламіно, С1(28) триазолілу, 6алкоксикарбоніламіно, феніл-С 0(29) тетразолілу, 6алкіламінокарбоніламіно, (С1(30) інданілу і 6алкіламінокарбоніламіно, (феніл-С0(31) азабензімідазолілу; 6алкіл)2амінокарбоніламіно, (С1де алкільна група або циклогетероалкільна група 6алкіл)2амінокарбоніламіно, і (феніл-С 0є незаміщеною або заміщена одним-трьома замі6алкіл)2амінокарбонілокси сниками, незалежно вибраними з галогену, гідро6алкіл)2амінокарбонілокси; і де вуглецевий атом будь-якого метилену (СH2) в (СН2)n є незаміщекси і С 1-4алкокси; арильна група, визначена в пунним або заміщений однією-двома групами, незактах (1)-(30), є незаміщеною або заміщена лежно вибраними з галогену, гідрокси і С1-4алкілу; однією-трьома групами, незалежно вибраними з або два замісники, коли вони належать одній і тій галогену, фенілу, С1-8алкілу, С3-8циклоалкілу, С3же метиленовій (СН2) групі, взяті разом з атомом 8циклогетероалкілу, феніл-С 1-6алкілу, аміно-С 0вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С1-6алкіламіно-С 0-6алкілу, (С16алкілу, циклопропільну гр упу; 6алкіл)2аміно-С 0-6алкілу, феніл-С 0-6алкіламіно-С 0або R2 і R3 разом утворюють 5- або 6-членне на(феніл-С 0-6алкіл)2аміно-С 0-6алкілу, С16алкілу, сичене кільце, конденсоване з 5- або 6-членною 6алкілтіо, феніл-С 0-6алкілтіо, С 1-6алкілсульфінілу, ароматичною кільцевою системою, що має 0, 1 феніл-С 0-6алкілсульфінілу, С1-6алкілсульфонілу, або 2 гетероатоми, вибраних з N, О і S. феніл-С 0-6алкілсульфонілу, С1-6алкоксі-С 0-6алкілу, 2. Сполука за п.1, де R1 являє собою водень або феніл-С 0-6алкоксі-С 0-6алкілу, гідроксикарбоніл-С 0метил. 6алкілу, С 1-6алкоксикарбоніл-С 0-6алкілу, феніл-С 03. Сполука структурної формули І: 6алкоксикарбоніл-С 0-6алкілу, гідроксикарбоніл-С 1R2 6алкілокси, гідроксі-С 0-6алкілу, ціано, нітро, перфO N Me тор-С1-4алкілу, перфтор-С1-4алкокси, оксо, С13 R Me 6алкілкарбонілокси, феніл-С 0-6алкілкарбонілокси, С1-6алкілкарбоніламіно, феніл-С0b a H С1-6алкілсульфоніламіно, 6алкілкарбоніламіно, O N феніл-С 0-6алкілсульфоніламіно, С1H R1 феніл-С06алкоксикарбоніламіно, (I) С16алкоксикарбоніламіно, або її фармацевтично прийнятна сіль, або її енафеніл-С 06алкіламінокарбоніламіно, нтіомер; де (С16алкіламінокарбоніламіно, n дорівнює 0, 1 або 2; (феніл-С06алкіл)2амінокарбоніламіно, a-b означає CF=CH, CHFCH2 або CF2CH2; (С16алкіл)2амінокарбоніламіно, R1 являє собою водень, гідроксиметил або С 1і (феніл-С 06алкіл)2амінокарбонілокси 3алкіл, де алкіл є незаміщеним або заміщений 6алкіл)2амінокарбонілокси; і де вуглецевий атом одним-сімома атомами фтору; 5 78029 6 будь-якого метилену (СН2) в (СH2)n є незаміщеN-(феніл)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза- 5a ним або заміщений однією-двома групами, незаандрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; лежно вибраними з галогену, гідрокси і С1-4алкілу; N-(4-хлор-2-трифторметилфеніл)-2-фтор-4або два замісники, коли вони належать одній і тій метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b же метиленовій (СН2) групі, взяті разом з атомом карбоксаміду; вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють N-(5-метилпіридин-2-іл)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4циклопропільну гр упу; 2 3 аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; або R і R разом утворюють 5- або 6-членне наN-(тioфeн-2-iлмeтил)-2-фтop-4-мeтил-3-oкco-4сичене кільце, конденсоване з 5- або 6-членною ароматичною кільцевою системою, що має 0, 1 aзa- 5a -aндpocт-1-ен-17 b -карбоксаміду; або 2 гетероатоми, вибраних з N, О і S. N-(тioфeн-3-ілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-44. Сполука за п.3, де R1 являє собою водень або аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; метил. N-(2-трифторметилфенілметил)-2-фтор-4-метил5. Сполука за п.1, де а-b означає CF=CH. 3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; 6. Сполука за п.1, де а-b означає СНFСН2. 3 N-(бензімідазол-2-ілметил)-2-фтор-4-метил-37. Сполука за п.1, де R являє собою (СH2)n-арил. оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; 8. Сполука за п.7, де n дорівнює 0 або 1. N-(1-метилбензімідазол-2-ілметил)-2-фтор-49. Сполука за п.1, де R1 являє собою метил, а-b означає CF=CH і R3 являє собою (СH2)n-арил. метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b кар10. Сполука за п.9, де n дорівнює 0 або 1. боксаміду; 1 11. Сполука за п.1, де R являє собою метил, а-b N-(1-метил-5-трифторметилбензімідазол-2означає CHFCH2 і R3 являє собою (СH2)n-арил. ілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза- 5a 12. Сполука за п.11, де n дорівнює 0 або 1. андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; 1 13. Сполука за п.1, де R являє собою метил, а-b 3 N-(5-хлорбензімідазол-2-ілметил)-2-фтор-4означає CF=CH і R являє собою (СH2)nметил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b циклогетероалкіл. карбоксаміду; 14. Сполука за п.13, де n дорівнює 0 або 1. N-(5-метоксибензімідазол-2-ілметил)-2-фтор-415. Сполука за п.1, де R1 являє собою метил, а-b означає CHFCH2 і R3 являє собою (СH2)nметил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b циклогетероалкіл. карбоксаміду; 16. Сполука за п.15, де n дорівнює 0 або 1. N-(бензтіазол-2-ілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо17. Сполука за п.2, вибрана з: 4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; N-(2,2,2-трифторетил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4N-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-2-ілметил)-2аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; фтор-4-метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-енN-(2-фторфенілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-417 b -карбоксаміду; аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; N-(тіазол-2-ілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4N-(3-фторфенілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; N-(4-метилтіазол-2-ілметил)-2-фтор-4-метил-3N-(2-трифторметилфеніл)-2-фтор-4-метил-3оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; N-(тіазол-4-ілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4N-(2-хлорфеніл)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-азааза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; N-(1-метилімідазол-2-ілметил)-2-фтор-4-метил-3N-(4-метоксифеніл)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-азаоксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; N-(тетрагідро-2H-піран-2(S)-ілметил)-2-фтор-4N-(3-метоксифеніл)-2-фтор-4-метил-3 -оксо-4метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; карбоксаміду; N-(2-метилфеніл)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-азаN-(тетрагідро-2Н-піран-2(R)-ілметил)-2-фтор-45a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b N-(3-метилфеніл)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-азакарбоксаміду; 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; N-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-2(R)-ілметил)-2N-(2-фторфеніл)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-азафтор-4-метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; 17 b -карбоксаміду; N-(3-фторфеніл)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-азаN-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-2(S)-ілметил)-25a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; фтор-4-метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-енN-(4-фторфеніл)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза17 b -карбоксаміду; 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; N-(тетрагідрофуран-2(S)-ілметил)-2-фтор-4N-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; карбоксаміду; N-(2,4-дифторфеніл)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4N-(тетрагідрофуран-2(R)-ілметил)-2-фтор-4метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b аза- 5a -андрост-1 -ен-17 b -карбоксаміду; карбоксаміду; N-( a -метилфенілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; 7 78029 8 N-(3H-імідазо[4,5-b]піридин-2-ілметил)-2-фтор-4N-(тeтpaгiдpoфypaн-2(S)-iлмeтил)-2-фтop-4метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-енмeтил-3-oкco-4-aзa- 5a -aндpocт-1-ен-17 b карбоксаміду; карбоксаміду; N-(тетрагідрофуран-2(R)-ілметил)-2-фтор-4N-(2-фтopфeнiлмeтил)- 2a -фтop-4-мeтил-3-oкcoметил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b 4-aзa- 5a -aндpocтaн-17 b -карбоксаміду; карбоксаміду; N-(2-трифторметилфенілметил)- 2a -фтор-4N-(3H-імідазо[4,5-b]піридин-2-ілметил)-2-фтор-4метил-3-оксо-4-аза- 5a -андростан-17 b метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b карбоксаміду; карбоксаміду; N-(3-метоксифеніл)- 2a -фтор-4-метил-3-оксо-4N-(2-фторфенілметил)- 2a -фтор-4-метил-3-оксоаза- 5a -андростан-17 b -карбоксаміду; 4-аза- 5a -андростан-17 b -карбоксаміду; N-(4-мeтoкcифeнiл)- 2a -фтop-4-мeтил-3 -оксо-4N-(тіазол-2-ілметил)- 2a -фтор-4-метил-3-оксо-4аза- 5a -андростан-17 b -карбоксаміду; аза- 5a -андростан-17 b -карбоксаміду; N-(2-трифторметилфеніл)- 2a -фтор-4-метил-3N-(фуран-2-ілметил)- 2a -фтор-4-метил-3-оксо-4оксо-4-аза- 5a -андростан-17 b -карбоксаміду; аза- 5a -андростан-17 b -карбоксаміду і N-(2-хлорфеніл)- 2a -фтор-4-метил-3-оксо-4-азаN-(тіофен-2-ілметил)- 2a -фтор-4-метил-3-оксо-45a -андростан-17 b -карбоксаміду; аза- 5a -андростан-17 b -карбоксаміду; N-(2-фторфенілметил)- 2a -фтор-4-метил-3-оксоїх фармацевтично прийнятних солей і їх енантіо4-аза- 5a -андростан-17 b -карбоксаміду; мерів. N-(бензімідазол-2-ілметил)- 2a -фтор-4-метил-319. Сполука за п.18, вибрана з: оксо-4-аза- 5a -андростан-17 b -карбоксаміду; N-(тетрагідро-2H-піран-2(S)-ілметил)-2-фтор-4метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b N-(1-метилбензімідазол-2-ілметил)- 2a -фтор-4карбоксаміду; метил-3-оксо-4-аза- 5a -андростан-17 b N-(тетрагідро-2H-піран-2(R)-ілметил)-2-фтор-4карбоксаміду; метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b N-(тіазол-2-ілметил)- 2a -фтор-4-метил-3-оксо-4карбоксаміду; аза- 5a -андростан-17 b -карбоксаміду; N-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-2(R)-ілметил)-2N-(фуран-2-ілметил)- 2a -фтор-4-метил-3-оксо-4фтор-4-метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-еназа- 5a -андростан-17 b -карбоксаміду і 17 b -карбоксаміду; N-(тіофен-2-ілметил)- 2a -фтор-4-метил-3-оксо-4N-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-2(S)-ілметил)-2аза- 5a -андростан-17 b -карбоксаміду; фтор-4-метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-енїх фармацевтично прийнятних солей і їх енантіо17 b -карбоксаміду; мерів. N-(тетрагідрофуран-2(S)ілметил)-2-фтор-418. Сполука за п.17, вибрана з: метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b N-(2-фторфенілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4карбоксаміду; аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; N-(тетрагідрофуран-2(R)-ілметил)-2-фтор-4N-(3-фторфенілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; карбоксаміду; N-(5-хлорбензімідазол-2-ілметил)-2-фтор-4N-(3H-імідазо[4,5-b]піридин-2-ілметил)-2-фтор-4метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b карбоксаміду; карбоксаміду; N-(5-метоксибензімідазол-2-ілметил)-2-фтор-4їх фармацевтично прийнятних солей і їх енантіометил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b мерів. карбоксаміду; 20. Сполука за п.18, вибрана з: N-(бензтіазол-2-ілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксоN-(2-фторфенілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-44-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; N-(тетрагідро-2H-піран-2(S)-ілметил)-2-фтор-4N-(3-фторфенілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; карбоксаміду; N-(5-хлорбензімідазол-2-ілметил)-2-фтор-4N-(тетрагідро-2Н-піран-2(S)-ілметил)-2-фтор-4метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b карбоксаміду; карбоксаміду; N-(5-мeтoкcибeнзiмiдaзoл-2-iлмeтил)-2-фтop-4N-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-2(R)-ілметил)-2мeтил-3-oкco-4-aзa- 5a -андрост-1-ен-17 b фтор-4-метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-енкарбоксаміду; 17 b -карбоксаміду; N-(бензтіазол-2-ілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксоN-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-2(S)-ілметил)-24-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; фтор-4-метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-енN-(2-фторфенілметил)- 2a -фтор-4-метил-3-оксо17 b -карбоксаміду; 4-аза- 5a -андростан-17 b -карбоксаміду; 9 78029 10 ням андрогену, причому стан вибраний з ослабN-(тіазол-2-ілметил)- 2a -фтор-4-метил-3-оксо-4леного м'язового тонусу, остеопорозу, порушення аза- 5a -андростан-17 b -карбоксаміду; остеогенезу, глюкокортикоїдіндукованого остеоN-(фуран-2-ілметил)- 2a -фтор-4-метил-3-оксо-4порозу, періодонтальної хвороби, перелому (тріаза- 5a -андростан-17 b -карбоксаміду і щини) кістки, пошкодження кістки після реконстN-(тіофен-2-ілметил)- 2a -фтор-4-метил-3-оксо-4руктивної кісткової хірургії, саркопенії, крихкості, старіння шкіри, чоловічого гіпогонадизму, постаза- 5a -андростан-17 b -карбоксаміду; менопаузальних симптомів у жінок, атеросклероїх фармацевтично прийнятних солей і їх енантіозу, гіперхолестеринемії, гіперліпідемії, ожиріння, мерів. апластичної анемії і інших гемопоетичних пору21. Сполука за п.17, вибрана з: шень, артритних станів, ВІЛ-виснаження, раку N-(2,2,2-трифторетил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4простати, ракової кахексії, м'язової дистрофії, аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; передчасного згасання функції яєчників і аутоіN-(2-фторфенілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4мунного захворювання, що включає введення аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; ссавцеві, потребуючому такого лікування, тераN-(2-трифторметилфенілметил)-2-фтор-4-метилпевтично ефективної кількості сполуки формули І 3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; або її фармацевтично прийнятної солі або її енаN-(бензімідазол-2-ілметил)-2-фтор-4-метил-3нтіомера. 32. Спосіб за п.31, де стан вибраний з ослаблеоксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксаміду; ного м'язового тонусу, сарколенії, крихкості, чоN-(1-метилбензімідазол-2-ілметил)-2-фтор-4ловічого гіпогонадизму, раку простати і ракової метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b кахексії. карбоксаміду; 33. Спосіб за п.32, де стан вибраний з саркопенії, N-(3Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-ілметил)-2-фтор-4крихкості і ракової кахексії. метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b 34. Спосіб за п.33, де вказаним станом є саркокарбоксаміду; пенія. і їх фармацевтично прийнятних солей і енантіо35. Спосіб за п.32, де стан вибраний з чоловічого мерів. гіпогонадизму і раку простати. 22. N-(2,2,2-трифторетил)-2-фтор-4-метил-3-оксо36. Спосіб за п.31, де вказаним станом є остео4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксамід і його пороз. 37. Спосіб лікування остеопорозу у ссавця, який фармацевтично прийнятні солі і енантіомери. потребує такого лікування, що включає введення 23. N-(2,2,2-трифторетил)-2-фтор-4-метил-3-оксотерапевтично ефективної кількості сполуки за 4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксамід. п.11 або її фармацевтично прийнятної солі або її 24. N-(бензімідазол-2-ілметил)-2-фтор-4-метил-3енантіомера. оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксамід і 38. Спосіб за п.37, що додатково включає ввейого фармацевтично прийнятні солі і енантіодення засобу, вибраного з: мери. (а) естрогену або похідного естрогену, одного або 25. N-(бензімідазол-2-ілметил)-2-фтор-4-метил-3в комбінації з прогестином або похідним прогесоксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен-17 b -карбоксамід. тину, 26. N-(3Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-ілметил)-2(b) бісфосфонату, фтор-4-метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен(c) антиестрогену або селективного модулятора рецептора естрогену, 17 b -карбоксамід і його фармацевтично прийнят(d) антагоніста рецептора інтегрину a vb 3 , ні солі і енантіомери. 27. N-(3Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-ілметил)-2(e) інгібітору катепсину К, (f) інгібітору редуктази HMG-CoA, фтор-4-метил-3-оксо-4-аза- 5a -андрост-1-ен(g) інгібітору вакуолярної АТФази остеокласта, 17 b -карбоксамід. (h) антагоніста зв'язування VEGF з рецепторами 28. Спосіб модуляції функції, опосередкованої остеокласта, рецептором андрогену, у ссавця, при необхіднос(і) активатора рецептора g , що активується петі такої модуляції, що включає введення терапевроксисомальним проліфератором, тично ефективної кількості сполуки за п.1 або її (j) кальцитоніну, фармацевтично прийнятної солі або її енантіоме(k) антагоніста кальцієвого рецептора, ра. (l) паратиреоїдного гормону або його аналога, 29. Спосіб активації функції рецептора андрогену (m) засобу, стимулюючо го секрецію гормону росу ссавця, при необхідності такої активації, що ту, включає введення терапевтично ефективної кіль(n) людського гормону росту, кості сполуки за п.1 або її фармацевтично прийн(о) інсуліноподібного фактора росту, ятної солі або її енантіомера. (р) інгібітору протеїнкінази р38, 30. Спосіб за п.28, де вказану функцію, опосере(q) кісткового морфогенетичного білка, дковану рецептором андрогену, активують в що(r) інгібітору антагонізму BMP, найменше одній з кісткової і м'язової тканини і (s) похідного простагландину, блокують в простаті або матці. (t) вітаміну D або похідного вітаміну D, 31. Спосіб лікування стану у ссавця, який викли(u) вітаміну К або похідного вітаміну K, каний недостатністю андрогену або інтенсивність (v) іприфлавону, симптомів якого можна зменшити заповненням (w) фторидних солей, андрогену, або який можна поліпшити заповнен 11 78029 12 (х) харчової кальцієвої домішки і 40. Спосіб за п.39, де бісфосфонат являє собою (у) остеопротегерину. тригідрат мононатрій алендронату або моногід39. Спосіб за п.38, де: рат мононатрій алендронату. (a) естроген або похідне естрогену, одне або в 41. Спосіб за п.20, де вказаний засіб вибирають комбінації з прогестином або похідним прогестиз: ну, вибране із спряжених естрогенів, кінського (a) естрогену або похідного естрогену, як такого або в комбінації з прогестином або похідним проестрогену, 17 b -естрадіолу, естрону, 17 b гестину, етинілестрадіолу, 17 b -етинілестрадіолу з що(b) бісфосфонату, найменше одним засобом, вибраним з норетинд(c) антиестрогену або селективного модулятора рону і ацетату медроксипрогестерону; рецептора естрогену, (b) бісфосфонат вибраний з алендронату, клод(d) антагоніста рецептора інтегрину a vb 3 , ронату, етидронату, ібандронату, інкадронату, (e) інгібітору катепсину К, мінодронату, неридронату, олпадронату, памід(f) інгібітору вакуолярної АТФази остеокласта, ронату, піридронату, ризедронату, тилудронату і (g) антагоніста зв'язування VEGF з рецепторами цоледронату; остеокласта, (c) антиестроген або селективний модулятор ре(h) кальцитоніну, цептора естрогену, вибраний з ралоксифену, (і) остеопротегерину і кломіфену, цукломіфену,енкломіфену, нафокси(j) паратиреоїдного гормону або його аналога. дену, СІ-680, СІ-628, CN-55945-27, Mer-25, U42. Фармацевтична композиція, що містить тера11555A, U-100A, тамоксифену, лазофоксифену, певтично ефективну кількість сполуки за п.1 і тореміфену, азорксифену, ЕM-800, ЕM-652, TSE фармацевтично прийнятний носій. 424, дролоксифену, ідоксифену і левормелокси43. Композиція за п.42, яка додатково містить фену; активний інгредієнт, вибраний з: (d) інгібітор редуктази HMG-CoA, вибраний з ло(a) естрогену або похідного естрогену, як такого вастатину, симвастатину, симвастатину в дигідабо в комбінації з прогестином або похідним пророксильній розкритій кислотній формі, правастагестину; тину, флувастатин у, аторвастатину, (b) бісфосфонату; церивастатину, розувастатину, пітавастатину і (c) антиестрогену або селективного модулятора нісвастатину; рецептора естрогену, (e) кальцитонін являє собою лососевий кальци(d) антагоніста рецептора інтегрину a vb 3 , тонін, що вводиться у вигляді назального аерозолю; (e) інгібітору катепеину К, (f) кістковий морфогенетичний білок, вибраний з (f) інгібітору редуктази HMG-CoA, BMP 2, BMP 3, BMP 5, BMP 6, BMP 7, TGF бета і (g) інгібітору вакуолярної АТФази остеокласта, GDF5; (h) антагоніста зв'язування VEGF з рецепторами (g) інсуліноподібний фактор росту, вибраний з остеокласта, IGF І і IGF II, один або в комбінації з білком 3, (і) активатора рецептора g ; що активується пезв'язуючим IGF; роксисомальним проліфератором, (h) похідне простагландину, вибране з агоністів (j) кальцитоніну, простагландинових рецепторів EP1, EP2, EP4, FP (k) антагоніста кальцієвого рецептора, i IP; (l) паратиреоїдного гормону або його аналога, (і) фактор росту фібробластів, вибраний з aFGF (m) засобу, стимулюючо го секрецію гормону росand bFGF; ту, (j) паратиреоїдний гормон (РТН) або аналог РТН, (n) людського гормону росту, вибраний з підшкірної ін'єкції РТН, людського (о) інсуліноподібного фактора росту, РТН (1-84), людського РТН (1-34) і інших частко(р) інгібітору протеїнкінази р38, вих послідовностей, нативних або із заміщення(q) кісткового морфогенетичного білка, ми; (r) інгібітору антагонізму BMP, (k) вітамін D або похідне вітаміну D, вибране з (s) похідного простагландину, природного вітаміну D, 25-ОH-вітаміну D3, (t) вітаміну D або похідного вітаміну D, 1a ,25(ОН)2 вітаміну D3, 1a -ОH-вітаміну D3, 1a (u) вітаміну К або похідного вітаміну K, ОH-вітаміну D2, дигідротахістеролу, 26,27-F6(v) іприфлавону, (w) фторидних солей, 1a ,25(OH)2 вітаміну D3, 19-нор-1a ,25(ОН)2 віта(х) харчової кальцієвої домішки і міну D3, 22-оксакальцитриолу, кальципотриолу, (у) остеопротегерину. 1a ,25(ОН)2-16-ен-23-ін-вітаміну D3 (Ro 23-7553), 44. Композиція за п.43, де вказаний активний ЕВ1089, 20-епі-1a ,25(ОН)2 вітаміну D3, КН1060, інгредієнт вибраний з: ED71, 1a ,24(S)-(OH)2 вітаміну D3 і 1a ,24(R)-(OH)2 (a) естрогену або похідного естрогену, як такого вітаміну D3; або в комбінації з прогестином або похідним про(l) харчова кальцієва добавка вибрана з карбонагестину, ту кальцію, цитрату кальцію і природних кальціє(b) бісфосфонату, вих солей; і (c) антиестрогену або селективного модулятора (m) фторидні солі вибрані з фториду натрію і морецептора естрогену, нонатрій фторфосфату (MFP); (d) антагоніста рецептора інтегрину a vb 3 , і його фармацевтично прийнятних солей. (e) інгібітору катепсину K, 13 78029 14 (f) інгібітору вакуолярної АТФази остеокласту, 48. Спосіб дії маркера кісткового метаболізму у (g) кальцитоніну, ссавця, при його необхідності, що включає вве(h) остеопротегерину і дення терапевтично ефективної кількості сполуки (і) паратиреоїдного гормону або його аналога. за п.1 або її фармацевтично прийнятної солі або 45. Композиція за п.44, де вказаним бісфосфонаїї енантіомера. том є алендронат. 49. Фармацевтична композиція, отримана об'єд46. Спосіб підвищення щільності мінеральних нанням сполуки за п.1 і фармацевтично прийняткомпонентів кістки у ссавця, при необхідності ного носія. цього, що включає введення терапевтично ефек50. Спосіб одержання фармацевтичної композитивної кількості сполуки за п.1 або її фармацевції, що включає об'єднання сполуки за п.1 і фартично прийнятної солі або її енантіомера. мацевтично прийнятного носія. 47. Спосіб зменшення ризику вертебральних пе51. Спосіб лікування або профілактики артритнореломів і переломів, що не стосуються вертебраго стану у ссавця, потребуючого такого лікування, льної ділянки, у ссавця, при необхідності цього, що включає введення терапевтично ефективної що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за п.1 або її фармацевтично кількості сполуки за п.1 або її фармацевтично прийнятної солі або її енантіомеру. прийнятної солі або її енантіомера. 52. Спосіб за п.51 де артритний стан вибраний з ревматоїдного артриту і остеоартриту. Даний винахід відноситься до фторованих похідних 4-азастероїду, їх синтезу і їх застосуванню як модуляторів рецептора андрогену. Зокрема, сполуки даного винаходу являють собою тканиноселективні модулятори рецептора андрогену і, в зв'язку з цим, є корисними для лікування станів, викликаних недостатністю андрогенів або інтенсивність симптомів яких може бути зменшена введенням андрогену, таких як остеопороз, періодонтальна хвороба, перелом (тріщина) кістки, крихкість і саркопенію. Рецептор андрогену (AR) відноситься до надсімейства ядерних рецепторів стероїдних/тиреоїдних гормонів, інші представники якого включають рецептор естрогену (ER), рецептор прогестерону (PR), рецептор глюкокортикоїду (GR) і рецептор мінералокортикоїду (MR). AR експресується в багатьох тканинах тіла і являє собою рецептор, за допомогою якого експресуються фізіологічні, а також патофізіологічні дії ендогенних лігандів андрогену, таких як тестостерон (Т) і дигідротестостерон (DHT). Структурно AR складається з трьох основних функціональних доменів: домену, зв'язуючого ліганд (LBD); ДНКзв'язуючого домену і амінокінцевого домену. Сполуку, яка зв'язується з AR і імітує дії ендогенного ліганду AR, називають агоністом AR, в той час як сполуку, яка інгібує дії ендогенного ліганду AR, називають антагоністом AR. Зв'язування ліганду андрогену з AR дає комплекс ліганд/рецептор, який після транслокації всередині ядра клітини зв'язується зі специфічними регуляторними послідовностями ДНК (які називаються елементами відповіді андрогену або ARE) в межах ділянок промотору або енхансеру гена або генів мішені, присутніх в ядрі клітини. Потім нарощуються інші білки, які називають кофакторами, які зв'язуються з амінокінцевим доменом або лігандзв'язуючим доменом (LBD) рецептора, що приводить до транскрипції і подальшої трансляції гена з отриманням білка(ів), що кодується вказаним геном або генами. Андрогенотерапію використовували в клініці для лікування цілого ряду порушень у чоловіків, таких як репродуктивні порушення і первинний або вторинний чоловічий гіпогонадизм. Крім того, різні природні або синтетичні агоністи AR були клінічно досліджені при лікуванні м'язовоскелетних порушень, таких як хвороба кісткової тканини, гемопоетичні розлади, нервово-м'язова хвороба, ревматична хвороба, кахексія, а також при заміщувальній гормональній терапії (HRT), як, наприклад, у випадку недостатності андрогенів у жінок. Крім того, антагоністи AR, такі як флутамід і бікалутамід, були використані для лікування раку передміхурової залози. Тому було б корисно мати доступні сполуки, які можуть активувати («агонізувати») функцію AR тканиноселективним способом, що забезпечило б вияв бажаних благотворних остео- і міоанаболічних дій андрогенів, але без вияву негативних андрогенних властивостей, таких як вірилізація і індукування атерогенного (сприяючого розвитку атеросклерозу) профілю ліпіду, які можуть привести до розвитку серцево-судинного захворювання. Роль андрогенів в остеогенезі підтверджується документами. Наприклад, анаболічні стероїди, такі як нандролон деканоат або станозолол, як було показано, збільшують кісткову масу у жінок в постменопаузальному періоді. Благотворні впливи андрогенів на кісткову тканину при постменопаузальному остеопорозі були зареєстровані в останніх дослідженнях, що використовують комбіноване введення тестостерону і естрогену [Hofbauer, et al., "Androgen effects on bone metabolism: recent progress and controversies," Eur. J. Endocrinol.140: 271-286 (1999)]. Комбіноване лікування значно збільшувало швидкість підвищення щільності мінеральних компонентів кістки (BMD) і її величину в поперековій ділянці і ділянці стегна, в порівнянні з лікуванням тільки одним естрогеном. Крім того, комбінації естрогенпрогестин, які містили андрогенний прогестин (такий як норетиндрон), а не медроксипрогестерон ацетат, давали кращу позитивну динаміку для BMD тазостегнового суглоба. Ці результати 15 78029 16 недавно були підтверджені при порівняльному ду або RU 58841 (антагоністи AR). У відповідь на дослідженні подвійним сліпим методом протягом вимкнення ендокринної функції, вищезгадані чобільше 2 років, в якому, як було показано, пероловіки страждають від «приливів», істотного осральні комбінації зв'язаних естрогенів (СЕЕ) і теопорозу (розрідження кістки), слабості і стомметилтестостерону виявляються ефективними в лення. В останньому експериментальному стимуляції нарощування кісткової маси в хребті і дослідженні чоловіків з раком простати стадії D тазостегновому суглобі, в той час як лікування порушення остеогенезу (50% проти 38%) і остеотільки зв'язаними естрогенами запобігало розріпороз (38% проти 25%) зустрічалися більш часто дженню кістки (остеопороз) ["A two-year, doubleу чоловіків, які зазнавали ADT протягом більш ніж blind comparison of estrogen-androgen and одного року, чим у пацієнтів, які не зазнавали conjugated estrogens in surgically menopausal лікування ADT [Wei, et al., "Androgen deprivation women: Effects on bone mineral density, symptoms therapy for prostate cancer results in significant loss and lipid profiles" J. Reprod. Med., 44: 1012-1020 of bone density" Urology, 54: 607-611 (1999)]. BMD (1999)]. Незважаючи на сприятливі впливи андропоперекової ділянки хребта виявилася значно генів на жінок в постменопаузальному періоді, нижче у чоловіків, які зазнали ADT. Таким чином, використання андрогенів було обмежене внаслікрім використання тканиноселективних агоністів док небажаної вірилізуючої і метаболічної дії анAR для лікування остеопорозу, тканиноселективдрогенів. Дані Watts і колег демонструють, що ні антагоністи AR в простаті, які не володіють «приливи» меншають у жінок, підданих лікуванню антагостичною дією на кісткову і м'язову тканину, СЕЕ і метилтестостероном; однак, 30% з вищеможуть бути корисними засобами для лікування згаданих жінок страждали від істотного збільшенраку простати, або самі по собі, або як допоміжня (появи) вугрів і волосся на обличчі, ускладний лікувальний засіб при традиційній ADT, як нення всіх сучасних методі» фармакотерапії з наприклад, комбінація агоніст/антагоніст GnRH використанням андрогену [Watts, et al., [див. також A. Stoch, et al., J. Clin. Endocrin. "Comparison of oraІ estrogens and estrogens plus Metab., 86 2787-2791 (2001)]. Тканиноселективні androgen on bone mineral density, menopausal антагоністи AR можуть також бути корисними для symptoms, and lipid-lipoprotein profiles in surgical лікування синдрому полікістозу яєчників у жінок в menopause" Obstet. Gynecol., 85: 529-537 (1995)]. постменопаузальному періоді [див. С.А. Крім того, як видно з інших досліджень, додання Eagleson, et al., "Polycystic ovarian syndrome: метилтестостерону до СЕЕ помітно знижувало evidence that flutamide restores sensitivity of the рівні HDL. Тому неселективні до тканини агоністи gonadotropin-releasing hormone pulse generator to AR можуть збільшити ризик виникнення серцевоinhibition by estradiol and progesterone" J. Clin. судинного захворювання. Таким чином, можлиEndocrinol. Metab,, 85: 4047-4052 (2000) і Ε. вість вірилізації і негативні впливи на ліпідний Diamanti-Kandarakis, "The Effect of a Pure профіль сучасних методів андрогенотерапії наAntiandrogen Receptor Blocker, Flutamide, on the дають істотне логічне обґрунтування для розробLipid Profile in the Polycystic Ovary Syndrome" Int. ки тканиноселективних агоністів рецептора андJ. Endocrinol. Metab., 83: 2699-2705 (1998)]. рогену для кістки. Робиться посилання на J. A. Існує потреба в більш ефективних засобах Kanis, "Other agents for generalized osteoporosis" для лікування порушення остеогенезу і остеопоin Osteoporosis, Blackwell Science, Ch.8, pp 196розу як для чоловіків, так і для жінок. Остеопороз 227 (1994), де обговорюються неселективні анахарактеризується розрідженням кісткової тканини болічні стероїди для лікування остеопорозу. внаслідок порушення рівноваги між резорбцією Також було встановлено, що андрогени гра(руйнуванням) і утворенням кісткової тканини, яке ють важливу роль в кістковому метаболізмі у чопочинається в четвертому десятиріччі Γ продовловіків, яка відповідає ролі естрогенів у жінок жується протягом всьому життя з швидкістю бли[Anderson, et al., "Androgen supplementation in зько 1-4% на рік [Eastell, "Treatment of eugonadal men with osteoporosis - effects of six postmenopausal osteoporosis" New Engl. J. Med., months of treatment on bone mineral density and 338: 736 (1998)]. У Сполучених Шта тах в цей час cardiovascular risk factors" Bone, 18: 171-177 є приблизно 20 мільйонів чоловік з виявленими (1996)]. Навіть в еугонадних чоловіків з встановтріщинами і переломами хребців внаслідок осленим остеопорозом терапевтична реакція на теопорозу. Крім того, має місце близько 250000 лікування тестостероном надавала додатковий тріщин (переломів) тазостегнового суглоба (стегдоказ того, що андрогени надають важливі осна) на рік внаслідок остеопорозу, що асоціюються теоанаболічні впливи. Середня BMD в поперекоз 12%-20% коефіцієнтом смертності в межах певій ділянці зростає від 0,799г/см 2 до 0,839г/см 2, за рших двох років, тоді як 30% з вищезгаданих паперіод від 5 до 6 місяців у відповідь на лікування цієнтів вимагають допомоги медсестер на дому 250мг складного ефіру тестостерону, що ввопісля перелому, і багато хто з вказаних пацієнтів диться внутрішньом'язово кожні два тижні. Звиніколи не стане повністю амбулаторними хворичайний сценарій для вияву андрогенної недостами знов. У жінок в постменопаузальному періоді тності має місце у чоловіків з раком простати дефіцит естрогену веде до підвищеної резорбції стадії D (метастатичний), які зазнають терапії, кістки, що приводить до втрати кісткової тканини спрямованої на придушення вироблення андров хребцях близько 5%на рік, відразу після меногену (ADT). Ендокринна орхіектомія (видалення паузи. Тому першим напрямом лікування і профіяєчок) досягається тривалим впливом агоністів лактики вказаного вище стану є інгібування резоGnRH, тоді як блокада рецептора андрогену здійрбції кістки бісфосфонатами, естрогенами, снюється дією флутаміду, нілутаміду, бікалутаміселективними модуляторами рецептора естроге 17 78029 18 ну (SER M) і кальцитоніном. Однак інгібіторів реSAR M, позбавлені андрогенних впливів на просзорбції кістки недостатньо для відновлення кісттату, можуть бути корисними для лікування огрякової маси у пацієнтів, які вже втратили значну дних чоловіків. В окремому дослідженні введення частину кісткової маси. Збільшення BMD хребта, андрогену привело до втрати підшкірного абдодосягнуте лікуванням бісфосфонатами, може мінального жиру в огрядних жінок в постменопаудосягнути 11% після лікування алендронатом зальному періоді [J.C. Lovejoy, et al., "Exogenous протягом 7 років. Крім того, оскільки швидкість Androgens Influence Body Composition and оновлення кісткової тканини різна в залежності Regional Body Fat Distribution in Obese від місця поразки кісткової тканини, більш висока Postmenopausal Women - A Clinical Research в трабекулярній кістці хребців, ніж в корковому Center Study" I. Clin. Endocrinol. Metab., 81: 2198шарі довгих кісток, то інгібітори резорбції кістки 2203 (1996)]. В останньому дослідженні було менш ефективні в підвищенні BMD тазостегнововстановлено, що нандролон деканоат, слабкий го суглоба І запобіганні перелому стегна. Тому андрогенний і анаболічний засіб, підвищує масу остеоанаболічні засоби, які збільшують кортикатіла у худи х людей і інтенсивність обміну речовин льний остеогенез і кісткову масу довгих кісток, в спокої у огрядних жінок в постменопаузальному стимулюючи періостальний остеогенез, ймовірно, періоді, що дотримуються дієти, сприяючої зниможна направити на рішення незадоволеної поженню маси тіла. треби в лікуванні остеопорозу, особливо для паНестероїдні сполуки, що володіють властивіцієнтів з високим ризиком перелому стегна. Осстю модуляції рецептора андрогену, були розкритеоанаболічні засоби також доповнюють ті [в патентах США №№ 5688808; 5696130; інгібітори резорбції кістки, які атакують трабеку6017924; 6093821; WO 01/16139 (опублікованій 8 лярну оболонку, приводячи до утворення біомеберезня 2001); і WO 01/16108 (опублікованій 8 ханічне сприятливої кісткової структури (Schmidt, березня 2001), всі передані Ligand et al., "Anabolic steroid: Steroid effects on bone in Pharmaceuticals, і в WO 01/27086, переданій women" In: J. P. Bilezikian, et al., Ed., Principles of Kaken Pharm. Co]. Додаткова характеристика Bone Biology, San Diego Academic Press, 1996). відомого рівня техніки, що стосується розвитку Тканиноселективні агоністи AR із зменшеними селективних модуляторів рецептора андрогену, є шкідливими впливами на серцево-судинну сис[в L. Zhi and E. Martinborough in Ann. Rep. Med. тему і обмеженим вірилізуючим потенціалом моChem. 36: 169-180 (2001). Нестероїдні SARM бужуть бути використані як монотерапія для профіли розкриті в J.P. Edwards, "New Nonsteroidal лактики і/або лікування остеопорозу у жінок. Крім Androgen Receptor Modulators Based on 4того, сполука з остеоанаболічними властивостя(Trifluoromethyl)-2(IH)-Pyrrolidino[3,2-g]quinolinone" ми по відношенню до кісткової і м'язової тканини, Bioorg. Med. Chem. Lett., 8: 745-750 (1998) і в L. але із зниженою активністю в простаті і додаткоZhi et al., "Switching Androgen Receptor вих тканинах статевих органів, може бути викоAntagonists to Agonists by Modifying C-ring ристана для профілактики і/або лікування остеоSubstituents on Piperidino[3,4-gjquinolinone" Bioorg. порозу у чоловіків і порушення остеогенезу Med. Chem. Lett., 9: 1009-1012 (1999)]. (остеопенії) у чоловіків, особливо немолодих чоУ клінічній галузі існує потреба в більш ефекловіків. тивних засобах, які можуть виявляти позитивні Крім того, селективні модулятори рецептора реакції заміщувальної андрогенної терапії, але андрогену можуть бути використані для лікування без небажаних побічних дій, властиви х неселекдеяких гемопоетичних порушень. Відомо, що антивним до тканини агоністам AR. Потрібні саме дрогени стимулюють ниркову гіпертрофію і протакі сполуки, які можуть забезпечувати такі ж подукування еритропоетину (ЕРО). До введення зитивні реакції, як заміщувальна андрогенна терекомбінантного людського ЕРО, андрогени вирапія, але без небажаних побічних дій. Також користовували для лікування анемії, викликаної потрібні андрогени і сполуки, які виявляють селехронічною нирковою недостатністю. Крім того, ктивні дії на різні тканини тіла. У даному винаході було встановлено, що андрогени при фармаколоідентифіковані сполуки, які функціонують як сегічних дозах підвищують сироваткові рівні ЕРО у лективні модулятори рецептора андрогену пацієнтів з неважкою апластичною анемією і міє(SAR M), з використанням ряду in vitro клітинних лодиспластичними синдромами, але не у пацієнпроб, які профілюють опосередковану лігандом тів без анемії. Лікувальний вплив на анемію поактивацію AR, а саме, (і) N-C взаємодію, (іі) притребує вибірної дії, такої, яка може бути душення транскрипції і (ііі) активацію транскрипзабезпечена селективними модуляторами рецепції. Сполуки-SARM в даному винаході, ідентифітора андрогену. ковані перерахованими вище методами, Крім того, селективні модулятори рецептора демонструють тканиноселективний агонізм AR in андрогену можуть також мати клінічне значення vi vo, тобто агонізм в кістці (стимуляція остеогенеяк допоміжний засіб при лікуванні ожиріння. Вказу на моделі остеопорозу у гризунів) і антагонізм заний підхід до зниження жиру в тілі підтверджув простаті (мінімальні впливи на ріст простати у ється опублікованими спостереженнями, згідно з вихолощених гризунів і антагонізм росту простаякими введення андрогену зменшувало підшкірти, індукованого агоністами AR). ний і вісцеральний абдомінальний жир в огрядСполуки даного винаходу, ідентифіковані як них людей [J.C. Lo vejoy, et al., "Oral anabolic SAR M, використовують для лікування захворюsteroid treatment, but not parenteral androgen вань або станів викликаних недостатністю андроtreatment, decreases abdominal fat in obese, older гену інтенсивність симптомів яких може бути men" Int. J. Obesity, 19: 614-624 (1995)]. Тому зменшена введенням андрогену. Такі сполуки є 19 78029 20 ідеальними для лікування остеопорозу у жінок і селективних модуляторів рецептора андрогену. чоловіків як монотерапія або в комбінації з інгібіІншою метою даного винаходу є розробка торами резорбції кістки, такими як бісфосфонати. способів лікування захворювань або станів, виестрогени, SERM, інгібітори катепсину К, антагокликаних недостатністю андрогену, інтенсивність ністи рецептору інтегрину ανβ3, кальцитонін і симптомів яких може бути зменшена введенням інгібітори протонного насоса. Вони можуть бути андрогену. також використані із засобами, які стимулюють Іншою метою даного винаходу є розробка остеогенез, такими як паратиреоїдний гормон способів лікування захворювань або станів, виабо його аналоги. Сполуки-SARM згідно з даним кликаних недостатністю андрогену, інтенсивність винаходом можуть також бути використані для симптомів яких може бути зменшена введенням лікування захворювань простати, таких як рак андрогену в комбінації з іншими засобами. простати і доброякісна гіперплазія простати Іншою метою даного винаходу є розробка (ВРН). Крім того, сполуки даного винаходу дефторованих похідних 4-азастероїду і їх фармацемонструють мінімальні впливи на шкіру (прищі і втичних композицій для використання як лікарсьріст волосся на обличчі) і можуть бути корисні кого засобу при лікуванні захворювань або стадля лікування гірсутизму. Додатково, сполуки нів, викликаних недостатністю андрогену, даного винаходу можуть стимулювати ріст м'язоінтенсивність симптомів яких може бути зменшевої тканини і можуть бути корисні для лікування на введенням андрогену. саркопенії і крихкості. Вищезгадані сполуки можІншою метою даного винаходу є розробка на використати для зменшення підшкірного і вісфторованих похідних 4-азастероїду і їх фармацецерального абдомінального жиру при лікуванні втичних композицій для отримання лікарського ожиріння. Крім того, сполуки даного винаходу засобу для лікування захворювань або станів, можуть виявляти андрогенний агонізм в центравикликаних недостатністю андрогену, інтенсивльній нервовій системі і можуть бути використані ність симптомів яких може бути зменшена введля лікування вазомоторних симптомів («прилиденням андрогену. ви») і для підвищення енергії і лібідо, особливо у Ці і інші цілі даного винаходу стають очевиджінок в період менопаузи. Сполуки даного винаними з докладного опису, який йде нижче. ходу можуть бути використані для лікування раку Даний винахід відноситься до сполук струкпростати, або як такі, або як допоміжний лікуватурної формули І: льний засіб при традиційній терапії з використанням агоністу/антагоністу GnRH, через їх здатність відновлювати кістку, або як заміна при антиандрогенній терапії через їх здатність антагонізувати андроген в простаті і звести до мінімуму виснаження кісткової тканини в скелетній системі. Далі, сполуки даного винаходу можуть бути використаабо їх фармацевтично прийнятної солі або їх ні, через їх здатність відновлювати кістку, при енантіомеру; де лікуванні раку підшлункової залози як допоміжний n дорівнює 0, 1 або 2; засіб для лікування антиандрогеном, або як моa-b означає CF=CH, CHFCH2 або CF2CH2; нотерапія через їх антиандрогенні властивості, R1 являє собою водень, гідроксиметил або при цьому демонструючи перевагу перед традиС1-3алкіл, де алкіл є незаміщеним або заміщений ційними антиандрогенами, яка полягає в здатноодним-сімома атомами фтору; сті відновлювати кістку. Додатково, сполуки даноR2 являє собою водень або С 1-4алкіл; го винаходу можуть збільшува ти кількість клітин R3 вибраний з крові, таких як еритроцити і тромбоцити, і можуть С1-4алкілу, бути корисні для лікуванні гемопоетичних розла(СН2)n-циклогетероалкілу і дів, таких як апластична анемія. Нарешті сполуки (СН2)n-арилу, де арил вибраний з даного винаходу надають мінімальні впливи на (1) фенілу, ліпідний метаболізм Таким чином, внаслідок сво(2) нафтилу, го тканиноселективного агонізму до рецептора (3) бензімідазолілу, андрогену, викладеного вище, сполуки даного (4) бензофуранілу, винаходу є ідеальними для заміщувальної гор(5) бензотіофенілу, мональної терапії для чоловіків, страждаючих від (6) бензоксазолілу, гіпогонадизм) (недостатність секреції андрогену). (7) бензотіазолілу, Тому метою даного винаходу є розробка (8) бензодигідрофуранілу, фторованих похідних 4-азастероїду, які викорис(9) 1,3-бензодіоксолілу, товують як селективні модулятори рецептора (10) 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксинілу, андрогену. (11) індолілу, Іншою метою даного винаходу є розробка (12) хінолілу, фармацевтичних композицій, що містять фторо(13) ізохінолілу, вані похідні 4-азастероїду згідно з даним винахо(14) фуранілу, дом в поєднанні з фармацевтично прийнятним (15) тієнілу, носієм. (16) імідазолілу, Іншою метою даного винаходу є розробка (17) оксазолілу, фармацевтичних композицій, що містять фторо(18) тіазолілу, вані похідні 4-азастероїду, для використання як 21 78029 22 (19) ізоксазолілу, рогену або інтенсивність симптомів яких може (20) ізотіазолілу, бути зменшена введенням андрогену, у ссавця, (21) піразолілу, потребуючого такого лікування, шляхом введення (22) піролілу, сполук і фармацевтичних композицій згідно з да(23) піридилу, ним винаходом. (24) піримідилу, Даний винахід також відноситься до способів (25) піразинілу, лікування остеопорозу, порушення остеогенезу, (26) тіадіазолілу, глюкокортикоїдіндукованого остеопорозу, пері(27) оксадіазолілу, одонтальної хвороби, перелому кістки, пошко(28) триазолілу, дження кістки після реконструктивної кісткової (29) тетразолілу і хірургії, саркопенії, крихкості, старіння шкіри, чо(30) інданілу; ловічого гіпогонадизму, постменопаузальних де алкільна група або циклогетероалкільна симптомів у жінок, атеросклерозу, гіперхолестегрупа є незаміщеною або заміщена однимринемії, гіперліпідемії, ожиріння, апластичної трьома замісниками, незалежно вибраними з анемії і інших гемопоетичних порушень, артритгалогену, гідрокси і С1-4алкокси; арильна група, них станів, таких як, наприклад, запальний артрит визначена в пунктах (1)-(30), є незаміщеною або і відновлення пошкодженого суглоба, ВІЛзаміщена однією-трьома групами, незалежно виснаження, раку простати, ракової кахексії, м'явибраними з галогену, фенілу, С1-8алкілу, С3зової дистрофії, передчасного згасання функції С3-8циклогетероалкілу, феніл-С1яєчників і аутоімунного захворювання шляхом 8циклоалкілу, аміно-С 0-6алкілу, С1-6алкіламіно-С 0введення сполук і фармацевтичних композицій 6алкілу, (С1-6алкіл)2аміно-С0-6алкілу, феніл-С 0даного винаходу, як таких або в комбінації з те6алкілу, рапевтично ефективною кількістю іншого засобу, 6алкіламіно-С 0-6алкілу, (феніл-С 0-6алкіл)2аміно-С 0С1-6алкілтіо, феніл-С 0-6алкілтіо, С1який, як відомо, використовують для лікування 6алкілу, таких станів. 6алкілсульфінілу, феніл-С 0-6алкілсульфінілу, С 1Даний винахід відноситься до сполук, які ви6алкілсульфонілу, феніл-С 0-6алкілсульфонілу, С 1феніл-С 0-6алкоксі-С 0-6алкілу, користовують як агоністи рецептора андрогену, 6алкоксі-С 0-6алкілу, гідроксикарбоніл-С0-6алкілу, С1-6алкоксикарбонілзокрема, як селективні агоністи рецептора андроС0-6балкілу, феніл-С 0-6алкоксикарбоніл-С0-6алкілу, гену. Сполуки даного винаходу являють собою гідроксикарбонілС1-6алкілокси, гідроксі-С 0сполуки, що описуються стр уктурною формулою І: 6алкілу, ціано, нітро, перфтор-С 1-4алкілу, перфтор-С1-4алкокси, оксо, С1-6алкілкарбонілокси, феніл-С0-6алкілкарбонілокси, С1-6алкілкарбоніламіно, феніл-С 0-6алкілкарбоніламіно, С1феніл-С 06алкілсульфоніламіно, 6алкілсульфоніламіно, C 1-6алкоксикарбоніламіно, феніл-С 0-6алкоксикарбоніламіно, С1феніл-С 06алкіламінокарбоніламіно, (С16алкіламінокарбоніламіно, або їх фармацевтично прийнятну сіль або їх (феніл-С06алкіл)2амінокарбоніламіно, енантіомер; де (С16алкіл)2амінокарбоніламіно, n дорівнює 0, 1 або 2; і (феніл-С 06алкіл)2амінокарбонілокси а-b означає CF=CH, CHFCH2 або CF2CH2; 6алкіл)2амінокарбонілокси; і де вуглецевиі атом R1 являє собою водень, гідроксиметил або будь-якого метилену (СН2) в (СН2)n є незаміщеС1-3алкіл, де алкіл є незаміщеним або заміщений ним або заміщений однією двома групами, незаодними-сімома атомами фтору; лежно вибраними з галогену, гідрокси і С1-4алкілу; R2 являє собою водень або С 1-4алкіл; або два замісники, коли вони належать одній і тій R3 вибраний з г же метиленовій (СН2) групі, взяті разом : атомом С1-4алкілу, вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (СН2)n-циклогетероалкілу і циклопропільну гр упу; (СН2)n-арилу, де арил вибраний з 2 3 або R і R разом утворюють 5- або 6-членне (1) фенілу, насичене кільце, конденсоване з 5- або 6(2) нафтилу, членною ароматичною кільцевою системою, що (3) бензімідазолілу, має 0, 1 або 2 гетероатоми, вибрані з Ν, Ο і S. (4) бензофуранілу, Вищезгадані сполуки ефективні як агоністи (5) бензотіофенілу, рецептора андрогену і, зокрема, ефективні як (6) бензоксазолілу, селективні агоністи рецептора андрогену (SARM). (7) бензотіазолілу, Тому вказані сполуки використовують для ліку(8) бензодигідрофуранілу, вання станів, викликаних недостатністю андроге(9) 1,3-бензодіоксолілу, ну або інтенсивність симптомів яких може бути (10) 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксинілу, зменшена введенням андрогену. (11) індолілу, Даний винахід також відноситься до фарма(12) хінолілу, цевтичних композицій, що містять сполуки даного (13) ізохінолілу, винаходу і фармацевтично прийнятний носій. (14) фуранілу, Даний винахід також відноситься до способів (15) тієнілу, лікування станів, викликаних недостатністю анд(16) імідазолілу, 23 78029 24 (17) оксазолілу, дорівнює 0 або 1. (18) тіазолілу, У п'ятому варіанті сполук даного винаходу R1 (19) ізоксазолілу, являє собою метил, а-b означає CF=CH, R 2 являє (20) ізотіазолілу, собою водень і R3 являє собою (СН2)n-арил. У (21) піразолілу, класі вказаного вище варіанту n дорівнює 0 або (22) піролілу, 1. (23) піридилу, У шостому варіанті сполук даного винаходу (24) піримідилу, R1 являє собою метил, а-b означає CHFCH2, R2 (25) піразинілу, являє собою водень і R3 являє собою (СН2)n(26) тіадіазолілу, арил. У класі вказаного вище варіанту n дорівнює (27) оксадіазолілу, 0 або 1. (28) триазолілу, В іншому варіанті R1 вибраний з водню і ме(29) тетразолілу і тилу, а-b вибраний з CHFCH2, R2 являє собою (30) інданілу; водень і R3 являє собою (СН2)n-циклогетероалкіл. де алкільна група або циклогетероалкільна У класі вказаного вище варіанту R1 являє собою група є незаміщеною або заміщена однимметил і а-b означає CF=CH. трьома замісниками, незалежно вибраними з У ще одному варіанті здійснення даного вигалогену, гідрокси і С1-4алкокси; арильна група, находу R3 вибраний з: визначена в пунктах (1)-(30), є незаміщеною або С1-4алкілу і заміщена однією-трьома групами, незалежно (СН2)n-арилу, де арил вибраний з вибраними з галогену, фенілу, С1-8алкілу, С3(1) фенілу, С3-8циклогетероалкілу, феніл-С1(2) нафтилу, 8циклоалкілу, аміно-С 0-6алкілу, С1-6алкіламіно-С 0(3) бензімідазолілу, 6алкілу, (С1-6алкіл)2аміно-С0-6алкілу, феніл-С 0(4) бензофуранілу, 6алкілу, (5) бензотіофенілу, 6алкіламіно-С 0-6алкілу, (феніл-С 0-6алкіл)2аміно-С 0С1-6алкілтіо, феніл-С 0-6алкілтіо, С1(6) бензоксазолілу, 6алкілу, (7) бензотіазолілу, 6алкілсульфінілу, феніл-С 0-6алкілсульфінілу, С 1(8) бензодигідрофуранілу, 6алкілсульфонілу, феніл-С 0-6алкілсульфонілу, С 1феніл-С 0-6алкоксі-С 0-6алкілу, (9) 1,3-бензодіоксолілу, 6алкоксі-С 0-6алкілу, гідроксикарбоніл-С0-6алкілу, С1-6алкоксикарбоніл(10) 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксинілу, С0-6балкілу, феніл-С 0-6алкоксикарбоніл-С0-6алкілу, (11) індолілу, гідроксикарбоніл-С1-6алкілокси, гідроксі-С 0(12) хінолілу, (13) ізохінолілу, 6алкілу, ціано, нітро, перфтор-С 1-4алкілу, перфтор-С1-4алкокси, оксо, С1-6алкілкарбонілокск, фе(14) фуранілу, ніл-С0-6алкілкарбонілокси, С1-6алкілкарбоніламіно, (15) тієнілу, феніл-С 0-6алкілкарбоніламіно, С1(16) імідазолілу, феніл-С 0(17) оксазолілу, 6алкілсульфоніламіно, (18) тіазолілу, 6алкілсульфоніламіно, С 1-6алкоксикарбоніламіно, феніл-С 0-6алкоксикарбоніламіно, С1(19) ізоксазолілу, феніл-С 0(20) ізотіазолілу, 6алкіламінокарбоніламіно, (С1(21) піразолілу, 6алкіламінокарбоніламіно, (феніл-С0(22) піролілу, 6алкіл)2амінокарбоніламіно, (С1(23) піридилу, 6алкіл)2амінокарбоніламіно, і (феніл-С 0(24) піримідилу, 6алкіл)2амінокарбонілокси (25) піразинілу, 6алкіл)2амінокарбонілокси; і де вуглецевий атом будь-якого метилену (СН2) в (СН2)n є незаміще(26) тіадіазолілу, ним або заміщений однією-двома групами, неза(27) оксадіазолілу, лежно вибраними з галогену, гідрокси і С1-4алкілу; (28) триазолілу, або два замісники, коли вони належать одній і тій (29) тетразолілу і же метиленовій (СН2) групі, взяті разом з атомом (30) інданілу; вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють де алкільна група або циклогетероалкільна циклопропільну гр упу; група є незаміщеною або заміщена однимабо R2 і R3 разом утворюють 5- або 6-членне трьома замісниками, незалежно вибраними з насичене кільце, конденсоване з 5- або 6галогену, гідрокси і С1-4алкокси; арильна група, членною ароматичною кільцевою системою, що визначена в пунктах (1)-(30), є незаміщеною або має 0, 1 або 2 гетероатоми, вибрані з Ν, Ο і S. заміщена однією-трьома групами, незалежно В одному варіанті сполук даного винаходу R1 вибраними з галогену, фенілу, С1-6алкілу, С3являє собою водень або метил. У класі вказаного С3-8циклогетероалкілу, феніл-С18циклоалкілу, вище варіанту R1 являє собою метил. аміно-С 0-6алкілу, C1-6алкіламіно-С 06алкілу, У другому варіанті сполук даного винаходу а(С1-6алкіл)2аміно-С0-6алкілу, феніл-С 06алкілу, b означає CF=CH. 6алкіламіно-С 0-6алкілу, (феніл-С 0-6алкіл)2аміно-С 0У третьому варіанті сполук даного винаходу С1-6алкілтіо, феніл-С 0-6алкілтіо, С16алкілу, а-b означає CHFCH2. 6алкілсульфінілу, феніл-С 0-6алкілсульфінілу, С 1У четвертому варіанті сполук даного винахо6алкілсульфонілу, феніл-С 0-6алкілсульфонілу, С 1ду R2 являє собою водень і R3 являє собою феніл-С 0-6алкоксі-С 0-6алкілу, 6алкоксі-С 0-6алкілу, (СН2)n-арил. У класі вказаного вище варіанту n гідроксикарбоніл-С0-6алкілу, С1-6алкоксикарбоніл 25 78029 26 С0-6алкілу, феніл-С 0-6алкоксикарбоніл-С0-6алкілу, 4-аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; гідроксикарбоніл-С1-6алкілокси, гідроксі-С 0N-(2-трифторметилфенілметил)-2-фтор-46алкілу, ціано, нітро, перфтор-С 1-4алкілу, перфметил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17βтор-С1-4алкокси, оксо, С1-6алкілкарбонілокси, фекарбоксамід; ніл-С0-6алкілкарбонілокси, С1-6алкілкарбоніламіно, N-(бензімідазол-2-ілметил)-2-фтор-4-метилфеніл-С 0-6алкілкарбоніламіно, С13-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; 6алкілсульфоніламіно, феніл-С 0-6алкілсульфоніл N-(1-метилбензімідазол-2-ілметил)-2-фтор-4аміно, С1-6алкоксикарбоніламіно, феніл-С0метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17βС16алкоксикарбоніламіно, карбоксамід; феніл-С 06алкіламінокарбоніламіно, N-(1-метил-5-трифторметилбензімідазол-2(C16алкіламінокарбоніламіно, ілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-aзa-5α(феніл-С06алкіл)2амінокарбоніламіно, aндpocт-1-eн-17β-кapбoкcaмiд; (С16алкіл)2амінокарбоніламіно, N-(5-хлорбензімідазол-2-ілметил)-2-фтор-4і (феніл-С 06алкіл)2амінокарбонілокси метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-eн-17β6алкіл)2амінокарбонілокси; і де вуглецевий атом карбоксамід; будь-якого метилену (СН2) в (СН2)n є незаміщеN-(5-метоксибензімідазол-2-ілметил)-2-фторним або заміщений однією-двома групами, неза4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-eн-17βлежно вибраними з галогену, гідрокси і С1-4алкілу; карбоксамід; або два замісники, коли вони належать одній і тій N-(бензтіазол-2-ілметил)-2-фтор-4-метил-3же метиленовій (СН2) групі, взяті разом з атомом оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють N-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-2-ілметил)-2циклопропільну гр упу. фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-eн-17βІлюстративними, але необмежувальними карбоксамід; прикладами сполук даного винаходу, які корисні N-(тіазол-2-ілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксояк модулятори рецептора андрогену, є наступні; 4-аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; N-(2,2,2-трифторетил)-2-фтор-4-метил-3N-(4-метилтіазол-2-ілметил)-2-фтор-4-метилоксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; 3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; N-(2-фторфенілметил)-2-фтор-4-метил-3N-(тіазол-4-ілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксооксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; 4-аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; N-(3-фторфенілметил)-2-фтор-4-метил-3N-(1-метилімідазол-2-ілметил)-2-фтор-4оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17βN-(2-трифторметилфеніл)-2-фтор-4-метил-3карбоксамід; оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; N-(тетрагідро-2Н-піран-2(S)-ілметил)-2-фторN-(2-хлорфеніл)-2-фтор-4-метил-3 -оксо-44-метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-eн-17βаза-5a-андрост-1-eн-17β-карбоксамід; карбоксамід; N-(4-метоксифеніл)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4N-(тетрагідро-2Н-піран-2(R)-ілметил)-2-фтораза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; 4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-eн-17bN-(3-метоксифеніл)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4карбоксамід; аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; N-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-2(R)N-(2-метилфеніл)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4ілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5aаза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; андрост-1-eн-17β-карбоксамід; N-(3-метилфеніл)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4N-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-2(S)аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; ілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5aN-(2-фторфеніл)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4андрост-1-ен-17β-карбоксамід; аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; N-(тетрагідрофуран-2(S)-ілметил)-2-фтор-4N-(3-фторфеніл)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17βаза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; карбоксамід; N-(4-фторфеніл)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4N-(тетрагідрофуран-2(R)-ілметил)-2-фтор-4аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17βN-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-фтор-4-метил-3карбоксамід; оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; N-(3Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-ілметил)-2N-(2,4-дифторфеніл)-2-фтор-4-метил-3-оксофтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-eн-17β4-аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; карбоксамід; N-(a-метилфенілметил)-2-фтор-4-метил-3N-(2-фторфенілметил)-2a-фтор-4-метил-3оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; оксо-4-аза-5a-андростан-17β-карбоксамід; N-(феніл)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5aN-(2-трифторметилфенілметил)-2а-фтор-4андрост-1-ен-17β-карбоксамід; метил-3-оксо-4-аза-5a-андростан-17βN-(4-хлор-2-трифторметилфеніл)-2-фтор-4карбоксамід; метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17βN-(3-метоксифеніл)-2a-фтор-4-метил-3-оксокарбоксамід; 4-аза-5a-андростан-17β-карбоксамід; N-(5-метилпіридин-2-іл)-2-фтор-4-метил-3N-(4-метоксифеніл)-2a-фтор-4-метил-3-оксооксо-4-аза-5a-андрост-1-eн-17β-карбоксамід; 4-аза-5a-андростан-17β-карбоксамід; N-(тіофен-2-ілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксоN-(2-трифторметилфеніл)-2a-фтор-4-метил4-аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксамід; 3-оксо-4-аза-5a-андростан-17β-карбоксамід; N-(тіофен-3-ілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо 27 78029 28 N-(тетрагідро-2Н-піран-2(S)-ілметил)-2-фторN-(2-хлорфеніл)-2a-фтор-4-метил-3-оксо-44-метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-eн-17βаза-5a-андростан-17β-карбоксамід; карбоксаміду; N-(2-фторфенілметил)-2a-фтор-4-метил-3N-(тетрагідро-2Н-піран-2(R)-ілметил)-2-фтороксо-4-аза-5a-андростан-17β-карбоксамід; 4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-eн-17βN-(бензімідазол-2-ілметил)-2a-фтор-4-метилкарбоксаміду; 3-оксо-4-аза-5a-андростан-17β-карбоксамід; N-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-2(R)N-(1-метилбензімідазол-2-ілметил)-2a-фторілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5a4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андростан-17βандрост-1-eн-17β-карбоксаміду; карбоксамід; N-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-2(S)N-(тіазол-2-ілметил)-2a-фтор-4-метил-3-оксоілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5a4-аза-5a-андростан-17β-карбоксамід; андрост-1-ен-17β-карбоксаміду; N-(фуран-2-ілметил)-2a-фтор-4-метил-3N-(тетрагідрофуран-2(S)-ілметил)-2-фтор-4оксо-4-аза-5a-андростан-17β-карбоксамід і метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17βN-(тіофен-2-ілметил)-2a-фтор-4-метил-3карбоксаміду; оксо-4-аза-5a-андростан-17β-карбоксамід; N-(тетрагідрофуран-2(R)-ілметил)-2-фтор-4їх фармацевтично прийнятні солі і їх енантіометил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17βмери. карбоксаміду; У ще одному варіанті здійснення сполуки даN-(3Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-ілметил)-2ного винаходу вибрані з: фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-eн-17βN-(2-фторфенілметил)-2-фтор-4-метил-3карбоксаміду; оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксаміду; їх фармацевтично прийнятних солей і їх енаN-(3-фторфенілметил)-2-фтор-4-метил-3нтіомерів. оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксаміду; В одному варіанті втілення даного винаходу, N-(5-хлорбензімідазол-2-ілметил)-2-фтор-4сполуки вибрані з: метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17βN-(2-фторфенілметил)-2-фтор-4-метил-3карбоксаміду; оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксаміду; N-(5-метоксибензімідазол-2-ілметил)-2-фторN-(3-фторфенілметил)-2-фтор-4-метил-34-метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-eн-17βоксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксаміду; карбоксаміду; N-(5-хлорбензімідазол-2-ілметил)-2-фтор-4N-(бензтіазол-2-ілметил)-2-фтор:4-метил-3метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17βоксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксаміду; карбоксаміду; N-(тетрагідро-2Н-піран-2(S)-ілметил)-2-фторN-(5-метоксибензімідазол-2-ілметил)-2-фтор4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-єн-17β4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-eн-17βкарбоксаміду; карбоксаміду; N-(тетрагідро-2Н-піран-2(R)-ілметил)-2-фторN-(бензтіазол-2-ілметил)-2-фтор-4-метил-34-метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-єн-17βоксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17β-карбоксаміду; карбоксаміду; N-(2-фторфенілметил)-2a-фтор-4-метил-3N-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-2(R)оксо-4-аза-5a-андростан-17β-карбоксаміду; ілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5aN-(тіазол-2-ілметил)-2a-фтор-4-метил-3-оксоандрост-1-eн-17β-карбоксаміду; 4-аза-5a-андростан-17β-карбоксаміду; N-(2,3-Дигідро-1,4-бензодіоксин-2(S)N-(фуран-2-ілметил)-2a-фтор-4-метил-3ілметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5aоксо-4-аза-5a-андростан-17β-карбоксаміду і андрост-1-eн-17β-карбоксаміду; N-(тіофен-2-ілметил)-2a-фтор-4-метил-3N-(тетрагідрофуран-2(S)-ілметил)-2-фтор-4оксо-4-аза-5a-андростан-17β-карбоксаміду; метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17βїх фармацевтично прийнятних солей і їх енакарбоксаміду; нтіомерів. N-(тетрагідрофуран-2(R)-ілметил)-2-фтор-4Сполуки даного винаходу можуть мати асиметил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17βметричні центри, хіральні осі і хіральні площини карбоксаміду; [описані в: E.L. Eliel and S.H. Wilen, N-(3Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-ілметил)-2Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-eн-17β& Sons, New York, 1994, pages 1119-1190) і зукарбоксаміду; стрічаються у вигляді рацематів, рацемічних суN-(2-фторфенілметил)-2a-фтор-4-метил-3мішей і у вигляді індивідуальних діастереомерів, оксо-4-аза-5a-андростан-17β-карбоксаміду; причому всі їх можливі ізомери і їх суміші, вклюN-(тіазол-2-ілметил)-2a-фтор-4-метил-3-оксочаючи оптичні ізомери, входять в об'єм даного 4-аза-5a-андростан-17β-карбоксаміду; винаходу. Крім того, розкриті в даному описі споN-(фуран-2-ілметил)-2a-фтор-4-метил-3луки можуть існувати у вигляді таутомерів, і при оксо-4-аза-5a-андростан-17β-карбоксаміду і цьому мається на увазі, що обидві та утомерні N-(тіофен-2-ілметил)-2a-фтор-4-метил-3форми охоплюються об'ємом даного винаходу, оксо-4-аза-5a-андростан-17β-карбоксаміду; навіть якщо описана тільки одна таутомерна їх фармацевтично прийнятних солей і їх енаструктура. Наприклад, мається на увазі, що будьнтіомерів. який пункт, що стосується сполуки А нижче, У ще одному варіанті сполуки даного винаховключає і таутомерну структур у В, і навпаки, а ду вибрані з: також суміші таутомерних форм. У даному описі 29 78029 30 X являє собою залишок фторованих похідних 4незалежно вибраними з галогену, фенілу, С1азастероїду даного винаходу. 8алкілу, С 3-8циклоалкілу, С 3-8циклогетероалкілу, феніл-С 1-6алкілу, аміно-С 0-6алкілу, С1-6алкіламіноС0-6алкілу. (С1-6алкіл)2аміно-С 0-6алкілу, феніл-С 06алкіламіно-С 0-6алкілу, (феніл-С 0-6алкіл)2аміно-С 0С1-6алкілтіо, феніл-С 0-6алкілтіо, С16алкілу, 6алкілсульфінілу, феніл-С 0-6алкілсульфінілу, С 16алкілсульфонілу, феніл-С 0-6алкілсульфонілу, С 1феніл-С 0-6алкоксі-С 0-6алкілу, 6алкоксі-С 0-6алкілу, гідроксикарбоніл-С0-6алкілу, С1-6алкоксикарбонілТермін «алкіл», що використовується в даноС0-6алкілу, феніл-С 0-6алкоксикарбоніл-С0-6алкілу, му описі, означає алкани з прямим або розгалугідроксикарбонілС1-6алкілокси, гідроксі-С 0-6алкілу, женим ланцюгом, що містять від одного до десяціано, нітро, перфторС1-4алкілу перфторС1ти вуглецевих атомів або будь-яке число 4алкокси, оксо, С 1-6алкілкарбонілокси, феніл-С 0вуглецевих атомів в межах вказаного діапазону 6алкілкарбонілокси, С 1-6алкілкарбоніламіно, фе(тобто метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, н-бутил, ніл-С0-6алкілкарбоніламіно, С1втор-бутил, трет-бутил і т.д.). Термін «С0алкіл» феніл-С 06алкілсульфоніламіно, (як і в «С0-8алкіларилі») має на увазі відсутність 6алкілсульфоніламіно, С 1-6алкоксикарбоніламіно, алкільної групи. феніл-С 0-6алкоксикарбоніламіно, С1Термін «алкеніл» означає алкени з прямим феніл-С 06алкіламінокарбоніламіно, або розгалуженим ланцюгом, що містять сумарно (С16алкіламінокарбоніламіно, від двох до десяти вуглецевих атомів або будь(феніл-С06алкіл)2амінокарбоніламіно, яке число вуглецевих атомів в межах вказаного (С16алкіл)2амінокарбоніламіно, діапазону. і (феніл-С 06алкіл)2амінокарбонілокси Термін «алкініл» означає алкіни з прямим або 6алкіл)2амінокарбонілокси. Переважно, арильна розгалуженим ланцюгом, що містять сумарно від група є незаміщеною, моно-, ди- або тризаміщедвох до десяти вуглецеви х атомів або будь-яке ною одним-трьома замісниками, вибраними з число вуглецевих атомів в межах вказаного діавищеназваних; більш переважно, арильна група є пазону. незаміщеною, моно- або дизаміщеною однимТермін «алкіліден» означає алкіліденову грудвома вибраними з вищеназваних замісниками. пу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що Кожен раз, коли термін «алкіл» або «арил» містить сумарно від одного до десяти вуглецевих або будь-який з їх коренів з'являється як префікс атомів або будь-яке число вуглецеви х атомів в в назві замісника (наприклад, арил С0-8алкіл), межах вказаного діапазону. потрібно мати на увазі, що він включає всі визнаТермін «циклоалкіл» означає циклічні кільця чені вище обмеження для «алкілу» і «арилу». алканів, що містять сумарно від трьох до восьми Позначене число вуглецевих атомів (наприклад, вуглецевих а томів або будь-яке число вуглецеви х С0-8) відноситься незалежно до числа вуглецевих атомів в межах вказаного діапазону (тобто цикатомів в алкілі або циклоалкільній частині, або до лопропіл, циклобутил, циклопентан, циклогексил, алкільної частини більшого замісника, в якому циклогептил або циклооктил). алкіл з'являється у вигляді префікса. Термін «циклогетероалкіл», що використовуТерміни «арилалкіл» і «алкіларил» включається в даному описі, означає (3-8)-членне повніють алкільну частину, де алкіл такий, як визначестю насичене гетероциклічне кільце, що містить но вище, і включають арильну частину, де арил один або два гетероатоми, вибраних з Ν, Ο або такий, як визначено вище. Приклади арилалкілу S. Приклади циклогетероалкільних груп включавключають, але не обмежуються ними, бензил, ють, але не обмежуються ними, піперидиніл, піфторбензил, хлорбензил, фенілетил, фенілпроролідиніл, азетидиніл, морфолініл, оксациклопенпіл, фтор фенілетил, хлор фенілетил, тієніл метил, тан, оксациклогексан і піперазиніл. В одному тієнілетил і тієнілпропіл. Приклади алкіларилу варіанті здійснення даного винаходу циклогетевключають, але не обмежуються ними, толуол, роалкіл вибраний з піперидинілу, піролідинілу, етилбензол, пропілбензол, метилпіридин, етилпіоксациклопентану, оксациклогексану і морридин, пропілпіридин і бутилпіридин. фолінілу. Термін «галоген», що використовується в даТермін «алкокси», що використовується в даному описі, включає йод, бром, хлор і фтор. ному описі, відноситься до алкоксидів з прямим Термін «окси» означає атом кисню (О). Терабо розгалуженим ланцюгом, що містить певне мін «тіо» означає атом сірки (S), Термін «оксо» число вуглецевих атомів (наприклад, С1означає «=О». Термін «карбоніл» означає «С=О». 5алкокси) або будь-яке число вуглецевих атомів Потрібно мати на увазі, що термін «заміщев межах вказаного діапазону (тобто метокси, етоний» включає варіанти багаторазового заміщення кси і т.д.). названим замісником. У тих випадках, коли мноТермін «арил», що використовується в даножинні замісники описані або заявлені, заміщена му описі, відноситься до моноциклічної або біцисполука може бути незалежно заміщена одним клічної системи, що включає, щонайменше, одне або декількома з описаних або заявлених замісароматичне кільце, причому ця моноциклічна або ників, однократно або багато разів. Під незалежбициклічна система містить 0, 1, 2, 3 або 4 гетено заміщеним мається на увазі, що замісники роатоми, вибраних з Ν, Ο або S, і ця моноцикліч(два або декілька) можуть бути однаковими або на або бициклічна система є або незаміщеною різними. або заміщена однією або декількома групами, 31 78029 32 Коли будь-яка змінна (наприклад, R2, R3 і т.д.) зову дистрофію, передчасне згасання функції зустрічається більш ніж один раз в будь-якому яєчників і аутоімунне захворювання, як такими замісникові або формулі І, її визначення в кожноабо в комбінації з іншими активними засобами. му випадку є незалежним від її визначення в кожЛікування здійснюють введенням ссавцеві, поному іншому випадку. Крім того, комбінації замістребуючому такого лікування, терапевтично ефеників і/або змінних допустимі тґльки тоді, коли ктивної кількості сполуки структурної формули І. такі комбінації приводять до отримання стабільКрім того, вищезгадані сполуки використовують них сполук. як компоненти в фармацевтичних композиціях, як Згідно з стандартною хімічною номенклатутакі або в комбінації з іншими активними зарою, що використовується протягом опису даного собами. винаходу, спочатку вказується кінцева частина В одному варіанті здійснення сполуки даного позначеного бічного ланцюга, за якою йде сусідвинаходу можуть бути використані для лікування ня функціональність у напрямі до точки приєдстанів в індивідуума чоловічої статі, які викликані нання. Наприклад, замісник С1недостатністю андрогену або які можна поліпшити заповненням андрогену, включаючи, але не 5алкілкарбоніламіноС 1-6алкіл, еквівалентний обмежуючись ними, остеопороз, порушення остеогенезу, глюкокортикоїдіндукований остеопороз, періодонтальну хворобу, ВІЛ-виснаження. При виборі сполук даного винаходу для фахірак простати, ракову кахексію, ожиріння, апласвця в даній галузі очевидно, що різні замісники, тичну і інші анемії, і м'язові дистрофії, як такими тобто R1, R2, R3 і т.д., повинні вибиратися відпоабо в комбінації з іншими активними засобами. відно до відомих принципів зв'язуваності хімічної Лікування здійснюють введенням терапевтично структури. ефективної кількості сполуки структурної формуСполуки даного винаходу, як було встановли І індивідуум у чоловічої статі , потребуючому лено, є тканиноселективними модуляторами ретакого лікування. цептора андрогену (SARM). В одному аспекті «Артритний стан» або «артритні стани» відсполуки даного винаходу можуть бути використаносяться до захворювання, при якому запалення ні для активації функції рецептора андрогену у локалізується в суглобах, або до будь-яких запассавця і, зокрема, для активації функції рецептольних станів суглобів, частіше всього, остеоартра андрогену в кістковій і/або м'язовій тканині і риту і ревматоїдного артриту (Academic Press блокування або інгібування («антагонізування») Dictionary of Science Technology; Academic Press; функції рецептора андрогену в простаті індивіду1st edition, January 15, 1992). Сполуки Формули І ума чоловічої статі або матці індивідуума жіночої також корисні, як такі або в комбінації, для лікустаті. Активацію AR в кістковій тканині можна вання або профілактики артритних станів, таких аналізувати через виявлення стимуляції остеогеяк хвороба Бехчета; бурсит і тендиніт; СРРD незу на моделі остеопорозу у гризунів, а антагоdeposition disease; зап'ястний синдром; синдром нізм AR в простаті можна аналізувати спостереЕлерса-Данлоса; фіброміалгія подагра; інфекційженням мінімальних впливів на ріст простати у ний артрит; запальне захворювання кишечнику; вихолощених гризунів і антагонізм росту простаювенільний артрит; червоний вовчак; хвороба ти, індукованим агоністами AR, як це детально Лайма; синдром Марфана; міозит; остеоартрит; описано в Прикладах. незавершений остеогенез; остеонекроз; поліарІнший аспект даного винаходу пов'язаний із териїт; поліміалгія ревматична; псоріатичний арсполуками структурної формули І, які блокують трит; феномен Рейно; рефлекс синдрому дисфункцію рецептора андрогену в простаті індивітрофії симпатичної нервовоРсистеми; синдром дуума чоловічої статі або в матці індивідуума Рейтера; ревматоїдний артрит; склеродерма; і жіночої статі, що індукується агоністами AR, але синдром Шегрена. Варіант здійснення даного не у волосистій частині шкіри або в голосових винаходу о хоплює лікування або профілактику зв'язках, і активують функцію рецептора андрогеартритного стану, які включають введення терану в кістковій і/або м'я зовій тканині, але не в орпевтично ефективної кількості сполуки формули ганах, які контролюють рівні ліпідів в крові (наІ. Підваріант здійснення являє собою лікування приклад, печінка). або профілактику остеоартриту, які включають Сполуки даного винаходу можуть бути виковведення терапевтично ефективної кількості спористані для лікування станів, які викликані недолуки формули І. [Див.: Cutolo Μ, Seriolo В, статністю андрогену або інтенсивність яких може Villaggio В, Pizzorni С, Craviotto С, Sulli A. Ann. Ν. бути зменшена відшкодуванням андрогену, Υ. Acad. Sci. 2002 Jun; 966:131-42; Cutolo, Μ. включаючи, але не обмежуючись ними, остеопоRheum Pis Clin North Am 2000 Nov; 26 (4): 881-95; роз, порушення остеогенезу, глюкокортикоїдіндуBijlsma JW, Van den Brink HR. Am J Reprod кований остеопороз, періодонтальну хворобу, Immunol 1992 Oct-Dec;28(3-4):231-4; Jansson L, перелом (тріщину) кістки, пошкодження кістки Holmdahl R.; Arthritis Rheum 2001 Sep; 44 (9): після реконструктивної кісткової хірур гії, саркопе2168-75; and Purdie DW. Br Med Bull 2000; 56 (3): нію, крихкість, старіння шкіри, чоловічий гіпогона809-23. Також див. Merck Manual, 17th edition, дизм, постменопаузальні симптоми у жінок, атеpp.449-451]. росклероз, гіперхолестеринемію, гіперліпідемію, При використанні в комбінації для лікування ожиріння, апластичну анемію і інші гемопоетичні артритних станів, сполуки формули І можуть випорушення, артритні стани, такі як, наприклад, користовуватися з будь-яким з розкритих в данозапальний артрит і відновлення суглоба, ВІЛму описі лікарських засобів, корисних для комбівиснаження, рак простати, ракову кахексію, м'я 33 78029 34 нованої терапії, або можуть використовуватися з Додатково, сполуки даного винаходу можуть іншими, відомими для лікування або профілактипідвищувати число клітин крові, таких як еритроки артритних станів лікарськими засобами, такицити і тромбоцити, і можуть бути використані для ми як кортикостероїди, цитотоксичні лікарські лікування гемопоетичних порушень, таких як апзасоби (або інші лікарські засоби, що коректують ластична анемія. хворобу, або що викликають її ремісію), лікування Типові сполуки даного винаходу звичайно золотом, метотрексат, NSAID і інгібітори СОХ-2. демонструють субмікромолярну зв'язуючу споріВ іншому варіанті здійснення сполуки даного дненість по відношенню до рецептора андрогену. винаходу можуть бути використані для лікування Тому сполуки даного винаходу використовують станів в індивідуума жіночої статі, які викликані для лікування ссавців, страждаючих від розладів, недостатністю андрогену або які можна поліпшипов'язаних з функцією рецептора андрогену. Фати заповненням андрогену, включаючи, але не рмакологічно ефективні кількості сполук, вклюобмежуючись ними, остеопороз, порушення осчаючи їх фармацевтично прийнятні солі, вводять теогенезу, глюкокортикоїдіндукований остеопоссавцеві для лікування розладів, пов'язаних з роз, постменопаузальні симптоми, періодонтальфункцією рецептора андрогену або яких можна ну хворобу, ВІЛ-виснаження, ракову кахексію, поліпшити введенням додаткового андрогену, ожиріння, апластичну і інші анемії, м'язові дистаких як остеопороз, періодонтальна хвороба, трофії, передчасне згасання функції яєчників і перелом (тріщина) кістки, пошкодження кістки аутоімунне захворювання, як такі або в комбінації після реконструктивної кісткової хірур гії, саркопез іншими активними засобами. Лікування здійснія, крихкість, старіння шкіри, чоловічий гіпогонанюють введенням терапевтично ефективної кільдизм, постменопаузальні симптоми у жінок, атекості сполуки структурної формули І індивідуум у росклероз, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, жіночої статі, потребуючому такого лікування. ожиріння, апластична анемія і інші гемопоетичні Сполуки структурної формули І також можна порушення, рак підшлункової залози, артритні використати при лікуванні раку простати як допостани, наприклад, запальний артрит і відновленміжні лікувальні засоби при традиційній терапії, ня суглоба. направленій на зниження андрогенів для відновЯк правило, переважно вводити сполуки далення кістки, зведення до мінімуму остеопорозу і ного винаходу в їх енантіомерно чистій формі. підтримки або підвищення щільності мінеральних Рацемічні суміші можна розділити на їх індивідукомпонентів кістки. Таким чином, вищезгадані альні енантіомери будь-яким з цілого ряду звисполуки можуть бути використані разом" з традичайних методів. Такі методи включають хіральну ційною терапією депривацією андрогенів, вклюхроматографію, отримання функціональних похічаючи агоністи/антагоністи GnRH, такі як описано дних з хіральною допоміжною речовиною з пода[в P.Limonta, et al., "LHRH analogues as anticancer льшою хроматографією або кристалізацією і agents: pituitary and extrapituitary sites of action" фракційну кристалізацію діастереомерних солей. Exp. Qpin. Invest. Drugs, 10: 709-720 (2001); HJ. Як розглядається в даному описі, сполука Strieker, "Luteinizing hormone-releasing hormone даного винаходу, яка функціонує як «агоніст» antagonists" Urology, 58 (Suppl. 2A): 24-27 (2001); рецептора андрогену, може зв'язуватися з рецепR.P.Millar, et al., "Progress towards the тором андрогену і ініціювати фізіологічну або development of non-peptide orally-active GnRH фармакологічну відповідь, характерну для вказаantagonists" British Medical Bulletin, 56: 761-772 ного рецептора. Термін «тканиноселективний (2000); and A.V. Schally et al., "Rational use of модулятор рецептора андрогену» відноситься до agonists and antagonists of LH-RH in the treatment ліганду рецептора андрогену, який імітує дію of hormone-sensitive neoplasms and gynecologic природного ліганду в деяких тканинах, але не в conditions" Advanced Drug Delivery Reviews, 28: інших. «Частковий агоніст» являє собою агоніст, 157-169 (1997)]. Крім того, можливо, що сполуки який не здатний індукувати максимальну активаструктурної формули І можуть бути використані в цію популяції рецептора, незалежно від кількості комбінації з антиандрогенами, такими як флутасполуки, що застосовується. «Повний агоніст» мід, 2-гідроксифлутамід (активний метаболіт індукує повну активацію популяції рецептора анфлутаміду), нілутамід і бікалутамід (Casodex™), дрогену при певній концентрації. Сполука даного для лікування раку простати. винаходу, яке функціонує як «антагоніст» рецепДалі, сполуки даного винаходу можуть бути тора андрогену, може зв'язуватися з рецептором також використані для лікування раку підшлункоандрогену і блокувати або інгібувати андрогенвої залози, або через їх власти вості антагоніста асоційовані відповіді, що звичайно індукуються андрогену, або як допоміжний лікувальний засіб природним лігандом рецептора андрогену. до антиандрогену, такому як флутамід, 2Термін «фармацевтично прийнятні солі» відгідроксифлутамід (активний метаболіт флутаміноситься до солей, що отримуються з фармацевду), нілутамід і бікалутамід (Casodex™). тично прийнятних нетоксичних основ або кислот, Сполуки структурної формули І надають мівключаючи неорганічні або органічні основи і ненімальні негативні впливи на ліпідний обмін. Тоорганічні або органічні кислоти. Солі, отримані з му, з урахуванням їх тканиноселективних властинеорганічних основ, включають солі алюмінію, востей агоністу андрогену, сполуки даного амонію, кальцію, міді, тривалентного заліза, двовинаходу мають переваги перед існуючими підвалентного заліза, літію, магнію, тривалентного ходами до заміщувальної гормональної терапії марганцю, двовалентного марганцю, калію, надля індивідуумів чоловічої статі, страждаючих від трію, цинку і т.п. Особливо переважні солі амогіпогонадизму (знижена активність андрогену). нію, кальцію, літію, магнію, калію і натрію. Солі, 35 78029 36 отримані з фармацевтично прийнятних органічВведення сполуки структурної формули І для них нетоксичних основ, включають солі первинздійснення на практиці способів лікування, що них, вторинних і третинних амінів, заміщених аміпропонуються, виконують введенням ефективної нів, включаючи природні заміщені аміни, кількості сполуки структурної формули І пацієнту, циклічних амінів і основних іонообмінних смол, потребуючому такого лікування або профілактитаких як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, Ν,Ν'ки. Необхідність в профілактичному введенні віддибензилетилендіамін, діетиламін, 2повідно до способів даного винаходу визначаєтьдіетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етася за допомогою використання відомих чинників ноламін, етилендіамін, N-етилморфолін, Nризику. Ефективна кількість конкретної сполуки етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, визначається, зрештою, лікуючим лікарем, але гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, залежить від таких чинників, як конкретне захвоморфолін, піперазин, піперидин, поліаміни, прорювання, що підлягає лікуванню, тяжкість захвокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметирювання і наявність інших захворювань або сталамін, трипропіламін, трометамін і т.п. нів, від яких страждає пацієнт; вибраний шлях Коли сполука даного винаходу є основною, введення сполуки, інші супутні (що одночасно солі можна отримати з фармацевтично прийнятприймаються) лікарські засоби і методи лікуванних нетоксичних кислот, включаючи неорганічні і ня, в яких може мати потребу пацієнт, і інші факорганічні кислоти. Такі кислоти включають оцтотори, які беруться до уваги лікарем. ву, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульЯк правило, добова доза сполуки структурної фонову, лимонну, етансульфонову, мурашину, формули І для дорослої людини може варіюватифумарову, глюконову, глутамінову, бромистовося в широкому діапазоні від 0,01 до 1000мг на дневу, хлористоводневу, ізетіонову, молочну, день. Найбільш переважно, дози варіюються в малеїнову, яблучн у, мигдалеву, метансульфономежах від 0,1 до 200мг/день. У випадку перораву, малонову, слизову, азотну, памову, пантотельного введення, переважно, передбачаються нову, фосфорну, пропіонову, янтарну, сірчану, композиції в формі таблеток, що містять від 0,01 винну, п-толуолсульфонову, трифтороцтову кисдо 1000мг, зокрема, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, лоти і т.п. Особливо переважними є лимонна, 3,0, 5,0, 6,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75, 100, 125, фумарова, бромистоводнева, хлористоводнева, 150, 175, 180, 200, 225 і 500 міліграм активного малеїнова, фосфорна, сірчана і винна кислоти. інгредієнта для симптоматичного коректування Термін «терапевтично ефективна кількість» дози для ссавця, що підлягає лікуванню. означає кількість сполуки структурної формули І, Доза може бути введена у вигляді разової яка викликає біологічну або лікувальну відповідь добової дози, або загальну добову дозу можна тканини, системи, тварини або людини, до якої вводити у вигляді розділених доз два, три або прагне дослідник, ветеринар, лікуючий лікар або чотири рази на день. Крім того, виходячи з власінший клініцист. тивостей конкретної сполуки, вибраної для ввеТермін «композиція», що використовується в дення, дозу можна вводити не так часто, наприданому описі, як передбачається, охоплює проклад, щотижня, раз на два тижні, раз на місяць і дукт, що містить конкретні інгредієнти в заданих т.д. Звичайно, у разі менш частого введення ракількостях, а також будь-який продукт, який є назова доза повинна бути відповідно більшою. слідком, безпосередньо або непрямо, комбінації При введенні інтраназальними шляхами, конкретних інгредієнтів в заздалегідь визначених трансдермальними шляхами, за допомогою реккількостях. тальних або вагінальних супозиторіїв або за доПід терміном «фармацевтично прийнятний» помогою внутрішньовенного розчину, введення мається на увазі, що носій, розріджувач або ексдози повинно бути, звичайно, безперервним, а не ципієнт повинен бути сумісним з іншими інгредієперіодичним, протягом всієї схеми прийому лінтами, що входять до складу препарату, і не бути карського засобу. шкідливим для реципієнта. Ілюстрацію винаходу являє собою фармацеПотрібно мати на увазі, що терміни «признавтична композиція, що містить будь-яку із сполук, чення (прийом) сполуки» і «введення сполуки» описаних вище, і фармацевтично прийнятний означають забезпечення індивідуума, потребуюносій. Крім того, ілюстрацією винаходу є фармачого лікування, сполукою даного винаходу або цевтична композиція, отримана об'єднанням проліками сполуки даного винаходу. будь-якої із сполук, описаних вище, і фармацевПід терміном «модуляція функції, опосередтично прийнятного носія. Ілюстрацією винаходу є кованої рецептором андрогену, тканиноселективспосіб отримання фармацевтичної композиції, що ним способом» мається на увазі модуляція функвключає об'єднання будь-якої із сполук, описаних ції, опосередкованої рецептором андрогену, вище, і фармацевтично прийнятного носія. селективно (або відмінно від інших) в анаболічній Препарати тканиноселективного модулятора (кістковій і/або м'язовій) тканині (кістковій або рецептора андрогену, що використовуються в м'язовій) за відсутності такої модуляції в андроданому способі в лікувальних цілях, включають генній (репродуктивній) тканині, такій як простата, сполуки структурної формули І разом з прийнятяєчко, сім'яні пухирці, яєчник, матка і інші додатним для нього носієм і, необов'язково, інші теракові тканини статевих органів. В одному варіанті певтично активні інгредієнти. Носій повинен бути здійснення активується функція рецептора андфармацевтично прийнятним в тому значенні, що рогену в анаболічній тканині, тоді як функція ревін повинен бути сумісним з іншими інгредієнтами цептора андрогену в андрогенній тканині блокупрепарату і не бути шкідливим для реципієнта, ється або придушується. що піддається впливу препарату. 37 78029 38 Тому даний винахід далі пропонує фармацевведення можуть бути представлені у ви гляді втичний препарат, що містить сполуку структурсупозиторію із звичайним носієм, тобто основою, ної формули І разом з її фармацевтично прийняяка нетоксична і не спричиняє подразненню слитним носієм. зових оболонок, сумісна із сполукою структурної Препарати включають препарати, відповідні формули І і стабільна при зберіганні і не зв'язує для перорального, ректального, внутрішньовагіабо не перешкоджає вивільненню сполуки струкнального, місцевого або парентерального (вклютурної формули І. Придатні основи включають: чаючи підшкірне, внутрішньом'язове і внутрішолію какао (теобромінову олію), поліетиленгліколі ньовенне) введення. (такі як карбовіск і полігліколі), комбінації глікольПереважними препаратами є препарати, відповерхнегю-активна речовина, поліоксил 40 степовідні для перорального введення. арат, ефіри поліоксіетильованого сорбітану і жиПрепарати можуть бути представлені в дозорних кислот (такі як Tween, Myrj і Arlacel), гліцеваній лікарській формі, і їх можна отримати будьринізований желатин і гідрогенізовані рослинні яким із способів, відомих в галузі фармації. Всі олії. Коли використовують супозиторії на основі способи включають стадію змішування активної гліцеринізованого желатину, може бути викориссполуки з носієм, який складає один або декілька таний консервант, такий як метилпарабен або інгредієнтів. Загалом, препарати отримують одпропілпарабен. норідним і ретельним змішуванням активної споПрепарати місцевого застосування, що міслуки з рідким носієм, восковим твердим носієм тять активний лікарський компонент, можуть бути або тонкоподрібненим твердим носієм, а потім, отримані змішуванням активного компонента з якщо потрібно, формуванням отриманого продукрядом речовин-носіїв, відомих в даній галузі, тату в бажану дозовану форму. ких як, наприклад, спирти, гель з aloe vera, аланПрепарати, відповідні для перорального вветоїн, гліцерин, олії вітаміну А і Е, мінеральне мадення, можуть бути представлені у вигляді диссло, PPG2 міристилпропіонат і т.п., з кретних одиниць, таких як капсули, саше, таблетотриманням, наприклад, спиртових розчинів, ки або льодяники, причому кожна містить очищувальних засобів місцевого застосування, заздалегідь задану кількість активної сполуки; у очищувальних кремів, гелів для шкіри, лосьйонів вигляді порошку або гранул; або суспензії, або для шкіри і шампунів в складах крему або гелю. розчину у водній рідині або неводній рідині, наСполуки даного винаходу можна також ввоприклад, сиропу, еліксиру або емульсії. дити в формі ліпосомних систем доставки, таких Таблетку можна отримати пресуванням або як маленькі одношарові везикули, великі одноформуванням, необов'язково з одним або декільшарові везикули і багатошарові везикули. Ліпокома допоміжними інгредієнтами. Пресовані табсоми можуть бути утворені з ряду фосфоліпідів, летки можна отримати, стискаючи у відповідній таких як холестерин, стеариламін або фосфатимашині активну сполуку у вільно текучій формі, дилхоліни. наприклад, у ви гляді порошку або гранул, необоСполуки даного винаходу можуть бути також в'язково змішану з допоміжними інгредієнтами, доставлені з використанням моноклональних такими як, наприклад, зв'язуючі речовини, змазки, антитіл як окремих носіїв, до яких приєднуються інертні розріджувачі, дезінтегруючі засоби або молекули сполуки. Сполуки даного винаходу табарвники. Формовані таблетки можна отримати кож можна поєднувати з розчинними полімерами формуванням у відповідній машині суміші активяк носіями, здатними цілеспрямовано доставляти ної сполуки, переважно в порошковій формі, з лікарські засоби. Такі полімери включають полівівідповідним носієм. Відповідні зв'язуючі речовини нілпіролідон, співполімер пірану, полігідроксипвключають, без обмеження, крохмаль, желатин, ропілметакриламідфенол, полігідроксіетиласпарприродні цукри, такі як глюкоза або бета-лактоза, тамідфенол або поліетиленоксид полілізин, кукурудзяні підсолоджувальні речовини, природні заміщений пальмітоїльними залишками. Крім і синтетичні камеді, така як аравійська камедь, того, сполуки даного винаходу можна поєднувати трагакант або альгінат натрію, карбоксиметилцез класом біорозкладальних полімерів, що викорилюлозу, поліетиленгліколь, воски і т.п. Змазки, стовуються для досягнення контрольованого вищо використовуються в таких лікарських формах, вільнення лікарського засобу, наприклад полімер включають, без обмеження, олеат натрію, стеамолочної кислоти, полі-епсилон-капролактон, рат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацеполімер оксимасляної кислоти, складні поліортотат натрію, хлорид натрію і т.п. Дезінтегруючі ефіри, поліацеталі, полідигідропірани, поліціанозасоби включають, без обмеження, крохмаль, акрилати і зшиті або амфіпатичні блокспівполіметилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камери гідрогелів. медь і т.п. Препарати, відповідні для парентерального Пероральні рідкі форми, такі як сиропи або введення, охоплюють препарати, які включають суспензії у відповідним чином ароматизованих стерильний водний препарат активної сполуки, суспендуючи х або диспергуючи х засобах, таких який переважно є ізотонічним по відношенню до як синтетичні і природні камеді, наприклад, тракрові реципієнта. Такі препарати відповідно гакант, аравійська камедь, метилцелюлоза і т.п., включають розчин або суспензію сполуки, які є можуть бути отримані доданням активної сполуки ізотонічними по відношенню до крові реципієнта. в розчин або суспензію. Додаткові диспергуючі Такі препарати можуть містити дистильовану засоби, які можуть бути використані, включають воду, 5% декстрози в дистильованій воді або фігліцерин і т.п. зіологічному розчині і активну сполуку. Часто коПрепарати для вагінального або ректального рисно використати фармацевтично і фармаколо 39 78029 40 гічно прийнятну адитивну сіль кислоти активної зміцнюючого кісткову тканину засобу, вибраного з сполуки, яка має відповідну розчинність в розестрогену або похідного естрогену, одного або в чинниках, що використовуються. Препарати, що комбінації з прогестином або похідним прогестизастосовуються, також охоплюють концентровані ну; бісфосфонатом; антиестрогеном або селекрозчини або тверді речовини, що містять активну тивним модулятором рецептора естрогену; антасполуку, які при розбавленні відповідним розчингоністом рецептора інтегрину ανβ3; інгібітором ником дають розчин, відповідний для парентеракатепсину К; інгібітором вакуолярної АТФази льного введення. (аденозинтрифосфатаза) остеокласту; кальцитоСполуки даного винаходу можна поєднувати ніном; і остеопротегерином. з класом біорозкладальних полімерів, що викориПри лікуванні остеопорозу активність сполук стовуються для досягнення контрольованого виданого винаходу відрізняється від активності анвільнення лікарського засобу, наприклад полімер тирезорбційних засобів: естрогени, бісфосфонамолочної кислоти, полі-епсилон-капролактон, ти, SERM, кальцитонін, інгібітори катепсину К, полімер оксимасляної кислоти, складні поліортоінгібітори вакуолярної АТФази; засоби, що переефіри, поліацеталі, полідигідропірани, поліціаношкоджають шляху акрилати і зшиті або амфіпатичні блокспівполіRANK/RANKL/Остеопротегерин, інгібітори р38 мери гідрогелів. або будь-які інші інгібітори генерації остеокластів Фармацевтична композиція і спосіб даного або активації остеокластів. Сполуки структурної винаходу можуть додатково включати інші тераформули І швидше стимулюють остеогенез, ніж певтично активні сполуки, що звичайно застосоінгібують резорбцію кісткової тканини, діючи певуються для лікування вищезгаданих станів, реважно на кортикальний шар кістки, який відповключаючи остеопороз, періодонтальну хворобу, відальний за істотну частин у міцності кістки. Ущіперелом (тріщину) кістки, пошкодження кістки льнення кортикального шару кістки істотно після реконструктивної кісткової хірур гії, саркопесприяє зниженню ризику перелому (тріщини), нію, крихкість, старіння шкіри, чоловічий гіпогонаособливо переломів стегна. Комбінація тканинодизм, постменопаузальні симптоми у жінок, атеселективних модуляторів рецептора андрогену росклероз, гіперхолестеринемію, гіперліпідемию, структурної формули І з антирезорбційними заожиріння, апластичну анемію і інші гемопоетичні собами, такими як естроген, бісфосфонати, антипорушення, рак підшлункової залози, артритні естрогени, SERM, кальцитонін, антагоністи рецестани, такі як запальний артрит і регенерація птора інтегрину ανβ3; інгібітори редуктази HMGураженого суглоба. CoA, інгібітори вакуолярної Ат фази і інгібітори Для лікування і профілактики остеопорозу катепсину К, особливо корисні внаслідок комплесполуки даного винаходу можна вводити в комбіментарності анаболічних і антирезорбційних дій нації із зміцнюючим кісткову тканину засобом, на кісткову тканину. вибраним з антирезорбційних засобів, остеоанаАнтирезорбційні засоби являють собою засоболічних засобів і інших засобів, що надають би, які відомі в даній галузі для інгібування резосприятливий вплив на скелет через механізми, рбції кістки, і включають, наприклад, естроген і які точно не встановлені, таких як кальцієві доміпохідні естрогену, які включають стероїдні сполушки, флавоноїди і аналоги вітаміну D. Таке комки, що володіють естрогенною активністю, такі як, біноване лікування може також надати сприятлинаприклад, 17b-естрадіол, естрон, зв'язані естровий вплив на такі стани, як періодонтальна гени (PREMARIN®), кінський естроген, 17bхвороба, перелом (тріщину) кістки і пошкодження етинілестрадіол і т.п. Естроген або похідне естрокістки після реконструктивної кісткової хірургії. гену може бути використане одне або в комбінаНаприклад, сполуки даного винаходу можна ефеції з прогестином або похідним прогестину. Нективно вводити в комбінації з ефективними кільобмежувальними прикладами похідних костями інших засобів, таких як естрогени, бісфопрогестину є норетиндрон і медроксипрогестесфонати, SERM, інгібітори катепсину К, рон-ацетат. антагоністи рецептора інтегрину ανβ3, інгібітори Бісфосфонати також є антирезорбційними вакуолярної АТФази, поліпептидний остеопротезасобами. Бісфосфонатні сполуки, які можуть герин, антагоністи VEGF, тіазолідиндіони, кальбути також використані в комбінації із сполукою цитонін, інгібітори протеїнкінази, паратиреоїдний структурної формули І згідно з даним винаходом, гормон (РТН) і його аналоги, антагоністи рецепвключають: тора кальцію; засоби, щο посилюють секрецію (a) алендронову кислоту: (4-аміно-1гормону росту; вивільняючий гормон гормону гідроксибутиліден)бісфосфонова кислота; росту, інсуліноподібний фактор росту, кістковий (b) алендронат (також відомий як натрій алеморфогенетичний білок (BMP), інгібітори антагондронат або мононатрій тригідрат): (4-аміно-1нізму BMP, похідні простагландину, фактори росгідроксибутиліден)бісфосфонат мононатрій тригіту фібробласту, вітамін D і його похідні, вітамін К і драт (алендронова кислота і алендронат описані його похідні, соєві ізофлавони, солі кальцію і [в патентах США 4922007, Kieczykowski et al., фторидні солі. Стани періодонтальної хвороби, виданому 1 травня 1990; і 5019651, Kieczykowski, перелому (трі щини) кістки і пошкодження кістки виданому 28 травня 1991], описи яких включені в після реконструктивної кісткової хірургії можуть даний опис в повному обсязі у вигляді посилань; також поліпшитися від таких комбінованих мето(c) [(циклогептиламіно)метилен]бісфосфонат дів лікування. В одному варіанті здійснення спо(інкадронат), який описаний в патенті США лука даного винаходу може бути ефективно вве4970335, Isomura et al., виданому 13 листопада дена в комбінації з ефективною кількістю 1990], який включений в даний опис в повному 41 78029 42 обсязі у вигляді посилання; включає безводний мононатрій алендронат, мо(d) (дихлорметилен)бісфосфонова кислота ногідрат мононатрій алендронат і тригідрат мо(клодронова кислота) і динатрієва сіль (клодрононатрій алендронат. нат), які описані [в патенті Бельгії 672205 (1966) і Далі, антиестрогенні сполуки, такі як ралокJ. Org. Chem 32, 4111 (1967)], зміст яких включесифен [див., наприклад, патент №5393763], клоний в даний опис в повному обсязі у вигляді поміфен, цукломіфен, енкломіфен, нафоксиден, СІсилань; 680, СІ-628, CN-55945-27, Mer-25, U-11555A, U(e) [1-гідрокси-3-(1100A і їх солі, і т.п. [див., наприклад, патенти піролідиніл)пропіліден]бісфосфонат (ЕВ-1053); США №№4729999 і 4894373], можуть бути вико(f) (1-гідроксіетиліден)бісфосфонат (етидрористані в комбінації із сполукою структурної форнат); мули І в способах і комбінаціях згідно з даним (g) [1-гідрокси-3винаходом. Вказані засоби також відомі як SERM (метилпентиламіно)пропіліден]бісфосфонат (ібаабо селективні модулятори рецептора естрогену, ндронат), який описаний [в патенті США засоби, які, як відомо в даній галузі, запобігають №4927814, виданому 22 травня 1990], який остеопорозу, інгібуючи резорбцію кістки шляхами, включений в даний опис в повному обсязі у виякі, як вважають, аналогічні шляхам естрогену. гляді посилання; Такі засоби можуть бути використані в комбінації (h) (6-аміно-1із сполуками даного винаходу для успішного лікугідроксигексиліден)бісфосфонат (неридронат); вання порушень кісткової тканини, включаючи (і) [3-(диметиламіно)-1остеопороз. Вказані засоби включають, напригідроксипропіліден]бісфосфонат (олпадронат); клад, тамоксифен, ралоксифен, лазофоксифен, (j) (3-аміно-1-гідроксипропіліден)бісфосфонат тореміфен, азорксифен, ЕМ-800, ЕМ-652, TSE (памідронат); 424, кломіфен, дролоксифен, ідоксифен і левор(k) [2-(2-піридиніл)етиліден]бісфосфонат (пімелоксифен [Goldstein, et al., "A pharmacological ридронат), описаний [в патенті США №4761406], review of selective estrogen receptor modulators" який включений в даний опис в повному обсязі у Human Reproduction Update, 6: 212-224 (2000), і вигляді посилання; Lufkin, et al., "The role of selective estrogen receptor (l) [1-гідрокси-2-(3modulators in the prevention and treatment of піридиніл)етиліден]бісфосфонат(ризедронат); osteoporosis" Rheumatic Disease Clinics of North (m) {[(4-хлорфеніл)тіо]метилен}бісфосфонат America, 27: 163-185 (2001)]. SERM також обгово(тилудронат), описаний [в патенті США 4876248, рюються [в "Targeting the Estrogen Receptor with Breliere et al., 24 жовтня 1989], який включений в SERMs" Ann. Rep. Med. Chem. 36: 149-158 даний опис в повному обсязі у вигляді посилання; (2001)]. (n) [1-гідроксі-2-(1Н-імідазол-1Антагоністи рецептора інтегрину ανβ3 приіл)етиліден]бісфосфонат (цоледронат) і душують резорбцію кістки і можуть бути викорис(о) [1-гідроксі-2-імідазопіридин-(1,2-а)-3тані в комбінації з тканиноселективними модуляілетиліден]бісфосфонат (мінодронат). торами рецептора андрогену структурної В одному з варіантів способів і композицій формули І для лікування порушень кістки, вклюданого винаходу бісфосфонат вибирають з аленчаючи остеопороз. Пептидильовані, а також пепдронату, клодронату, етидронату, ібандронату, тидоміметитичні антагоністи рецептора інтегрину інкадронату, мінодронату, неридронату, олпадανβ3 були описані як в науковій, так і патентній ронату, памідронату, піридронату, ризедронату, літературі. [Наприклад, згадується W.J. Hoekstra тилудронату і цоледронату і їх фармацевтично and B.L. Poulter, Curr. Med. Chem. 5: 195-204 прийнятних солей і їх сумішей. У класі вказаного (1998) і матеріали, використані при експертизі варіанту здійснення бісфосфонат вибирають з заявки; WO 95/32710; WO 95/37655; WO алендронату, ризедронату, цоледронату, ібанд97/01540; WO 97/37655; WO 98/08840; WO ронату, тилудронату і клодронату. У підкласі ви98/18460; WO 98/18461; WO 98/25892; WO щезгаданого класу бісфосфонат являє собою 98/31359; WO 98/30542; WO 99/15506; WO алендронат, його фармацевтично прийнятні солі і 99/15507; WO 00/03973; EP 853084; EP 854140; його гідрати, і їх суміші. Конкретною фармацевEP 854145; Патента США №№ 5204350; 5217994; тично прийнятною сіллю алендронату є мононат5639754; 5741796; 5780426; 5929120; 5952341; рій алендронат. Фармацевтично прийнятні гідра6017925 і 6048861]. Були представлені дані про ти мононатрій алендронату включають здатність антагоністів рецептора інтегрину ανβ3 моногідрат і тригідрат. Конкретною фармацевтизапобігати резорбції кістки in vitro і in vivo [див. чно прийнятною сіллю ризедронату є мононатрій V.W. Engleman et al., "A Peptidomimetic Antagonist ризедронат. Фармацевтично прийнятні гідрати of the ανβ3 Integrin Inhibits Bone Resorption In Vitro мононатрій ризедронату включають геміпентаand Prevents Osteoporosis In Vivo" J. Clin Invest. гідрат. 99: 2284-2292 (1997); S.B. Rodan et al, "A High Термін «алендронова кислота», що викорисAffinity Non-Peptide ανβ3 Ligand Inhibits Osteoclast товується протягом всьому опису і формули виActi vity In Vitro and In Vivo" J. Bone Miner. Res. 11: находу, включає родинні форми бісфосфонових S289 (1996); J.F. Gourvest et al, "Pre vention of кислот, фармацевтично прийнятні сольові форми OVX-Induced Bone Loss With a Non-peptidic Ligand і рівноважні суміші вищезгаданих сполук. Він of the ανβ3 Vitronectin Receptor" Bone 23: S612 включає в себе кристалічні, кристалогідратні і (1998); M.W. Lark et al., "An Orally Acti ve аморфні форми алендронової кислоти і її фарVitronectin Receptor ανβ3 Antagonist Prevents мацевтично прийнятних солей. Він, зокрема, Bone Resorption In Vitro and In Vivo in the 43 78029 44 Ovariectomized Rat" Bone 23: S219 (1998)). Інші (2000)]. антагоністи ανβ3 описані в R.M. Keenan et al., Катепсин К, раніше відомий як катепсин 02, "Discovery of Potent Nonpeptide Vitronectin являє собою цистеїнову протеазу і [описаний в Receptor (ανβ3) Antagonists," J. Med. Chem. 40: публікації міжнародної заявки РСТ WO 96/13523, 2289-2292 (1997); R.M. Keenan et al., опублікованій 9 травня 1996; патенті США "Benzimidazole Derivatives As Arginine Mimetics in №5501969, виданому 3 березня 1996; і патенті 1,4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin США №5736357, виданому 7 квітня 1998], описи Receptor (ανβ3) Antagonists" Bioorg. Med. Chem. яких включені в даний опис в повному обсязі у Lett. 8: 3165-3170 (1998); і R.M. Keenan et al., вигляді посилань. Цистеїнові протеази, зокрема, "Discovery of an Imidazopyridine-Containing 1,4катепсини, пов'язані з рядом станів захворювань, Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor таких як метастазування пухлини, запалення, (ανβ3) Antagonist With Efficacy in a Restenosis артрит і ремоделювання кісткової тканини. При Model" Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3171-3176 кислих рН катепсини можуть руйнувати колаген (1998)]. Інші антагоністи рецептора інтегрину типу-І. Інгібітори катепсинових протеаз можуть ανβ3, молекули яких містять бензазепін, бензодіінгібувати руйн ування остеокластів кісткової ткаазепін і бензоциклогептен, [описані в нижченавенини, інгібуючи деградацію волокон колагену, і дених патентних публікаціях: WO 96/00574, WO тому є корисними при лікуванні хвороб резорбції 96/00730, WO 96/06087, WO 96/26190, WO кісткової тканини, таких як остеопороз. 97/24119, WO 97/24122, WO 97/24124, WO Представники класу інгібіторів редуктази 98/14192, WO 98/15278, WO 99/05107, WO HMG-CoA, відомі як «статини», як було встанов99/06049, WO 99/15170, WO 99/15178, WO лено, ініціюють ріст нової кісткової тканини, замі99/15506, патент США № 6159964 і WO няючи кісткову масу, втрачену в результаті ос97/34865]. Антагоністи рецептора інтегрину ανβ3, теопорозу. [Див. The Wall Street Journal, Friday, молекули яких містять фрагменти дибензоциклоDecember 3, 1999, page Bl]. Тому статини мають гептену, дибензоциклогептану і дибензоксазепіну, перспективу для лікування резорбції кістки. Прибули [описані в WO 97/01540, WO 98/30542, WO клади інгібіторів редуктази HMG-CoA включають 99/11626, WO 99/15508, WO 00/33838, патентах статини в їх лактонізованих формах або дигідроСША №№6008213 і 6069158]. Інші антагоністи ксильних розкритих кислотних формах і їх фаррецептора інтегрину остеокластів, молекули яких мацевтично прийнятні солі і їх складні ефіри, мають конформаційні циклічні обмеження, були включаючи, але не обмежуючись ними, ловастаописані в патентній літературі. Опубліковані патин [див. патент США №4342767]; симвастатин тентні заявки або видані патенти, що описують [див. патент США №4444784]; симвастатин в диантагоністи, молекули яких мають обмеження за гідроксильній розкритій кислотній формі, зокрема, рахунок фенілу, [включають WO 98/00395, WO його амонійної або кальцієвої солі; правастатин, 99/32457, WO 99/37621, WO 99/44994, WO зокрема, його натрієву сіль [див. патент США 99/45927, WO 99/52872, WO 99/52879, WO №4346227]; флувастатин, зокрема, його натрієву 99/52896, WO 00/06169, ЕР 0820988, ЕР 0820991, сіль [див. патент США №5354772]; аторвастатин, патенти США №№5741796; 5773644; 5773646; зокрема, його кальцієву сіль [див. патент США 5843906; 5852210; 5929120; 5952381; 6028223 і №5273995]; церивастатин, зокрема, його натрієву 6040311]. Опубліковані патентні заявки або видасіль [див. патент США №5177080], росувастатин, ні патенти, щo описують антагоністи, які мають також відомий як ZD-4522 [див. патент США обмеження завдяки наявності моноциклічної №5260440] і пітавастатин, який також згадується структури, включають [WO 99/26945, WO як NK-104, ітавастатин або нісвастатин [див. пуб99/30709, WO 99/30713, WO 99/31099, WO лікацію міжнародної заявки РСТ WO 97/23200]. Q9/59992, WO 00/00486, WO 00/09503, ЕР Інгібітори вакуолярної АТФази остеокласту, 0796855, ЕР 0928790, ЕР 0928793, патенти США які також називаються інгібіторами протонного №№5710159; 5723480; 5981546; 6017926 і насоса, можуть бути також використані разом з 6066648]. Опублікованi патентні заявки або видатканиноселективними модуляторами рецептора ні патенти, що розкривають антагоністи, які маандрогену структурної формули l. Протонна АТють обмеження завдяки наявності біциклічної Фаза, яка виявлена на апікальній мембрані осструктури, [включають WO 98/23608, WO теокласту, як повідомлялося, відіграє значну 98/35949, WO 99/33798, ЕР 0853084, патенти роль в процесі резорбції кістки. Тому вказаний США №№5760028; 5919792 i 5925655]. Як додатпротонний насос являє собою принадну мішень кова наукова і патентна література також посидля розробки інгібіторів резорбції кістки, які є полаються на нижченаведені огляди, в яких розглятенційно корисними для лікування або профілакдаються антагоністи інтегрину альфа v: [M. E. тики остеопорозу і родинних метаболічних захвоDuggan, et al., "Ligands to the integrin receptor рювань [див. С. Farina et al, "Selective inhibitors of ccvps, Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 1367-1383 the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel (2000); M. Gowen, et al., "Emerging therapies for bone antiresorptive agents" DDT, 4: 163-172 osteoporosis" Emerging Drugs, 5: 1-43 (2000); J.S. (1999)]. Kerr, et al., "Small molecule ctv integrin antagonists: Ангіогенний фактор VEGF, як було показано, novel anticancer agents" Exp. Opin. In vest. Drugs, стимулює кістково-резорбуючу активність виділе9: 1271-1291 (2000); and W.H. Miller, et al., них остеокластів зрілого кролика за допомогою "Identification and in vivoefficacy of small-molecule зв'язування з його рецепторами на остеокластах antagonists of integrin ανβ3 (the vitronectin [див. М. Nakagawa et al., "Vascular endothelial receptor)" Drug Discovery Today, 5: 397-408 growth factor (VEGF) directly enhances osteoclastic 45 78029 46 bone resorption and survival of mature osteoclasts" привело до >65% зниження виникнення перелоFEBS Letters, 473: 161-164 (2000)]. Тому розробка мів (тріщин) хребта і до 54% зниження виникненантагоністів зв'язування VEGF з рецепторами ня переломів (тріщин) в ділянках, що не відноостеокластів, таких як KDR/Flk-Ι і Fit-1, може засяться до хребців, після, в середньому, 22 місяців безпечувати додатковий підхід до лікування або лікування [див. J.M. Hock, Bone, 27: 467-469 профілактики резорбції кістки. (2000) and S. Mohan, et al., Bone, 27: 471-478 (2000), і матеріали, використані при експертизі Активатори рецепторів-g, що активуються, заявки). Таким чином, можна вважати, що РТН і пероксисомальним проліфератором (PPARg), такі його фрагменти, такі як hPTH(l-34), ефективні при як тіазолідиндіони (TZD), інгібують утворення лікуванні остеопорозу, самі по собі або в комбіостеокластподібних клітин і резорбцію кістки in нації з іншими засобами, такими як тканиноселеvitro. Результати, що повідомляються [R. Okazaki ктивні модулятори рецептора андрогену згідно з et al. в Endocrinology, 140: 5060-5065 (1999)], вкаданим винаходом. Ін'єктована рекомбінантна зують на локальний механізм на рівні клітин кістформа людського РТН, Forteo (терипаратид), кового мозку, а також системний механізм на рівотримала законне схвалення в США для лікуванні метаболізму глюкози. Необмежувальні ня остеопорозу. приклади активаторів PPARg включають глітазоТакож в комбінації з SARM згідно з даним вини, такі як троглітазон, піоглітазон, росиглітазон, і находом використовують антагоністи рецептора BRL 49653. кальцію, які індукують секрецію РТН, [як це опиКальцитонін можна також використати разом сано Gowen et al. в "Antagonizing the parathyroid з тканиноселективним модулятором рецептора calcium receptor stimulates parathyroid hormone андрогену структурної формули І. Переважне secretion and bone formation in osteopenic rats" J. використовують лососевий кальцитонін у вигляді Clin. Invest. 105: 1595-604 (2000)]. назального аерозолю. [Azra et al., Calcitonin. Засоби, стимулюючі секрецію гормону росту; 1996. In: J. P. Bilezikian, et al., Ed., Principles of гормон росту, що вивільняє гормон гормону росту Bone Biology, San Diego: Academic Press; and і т.п. також являють собою остеоанаболічні засоSilverman, "Calcitonin" Rheumatic Disease Clinics би, які можуть бути використані із сполуками of North America, 27: 187-196, 2001]. структурної формули І для лікування остеопороІнгібітори протеїнкінази можна також викоризу. Типові засоби, стимулюючі секрецію гормону стати разом з тканиноселективними модуляторосту, [описані в патенті США №3239345; патенті рами структурної формули І. Інгибітори кінази США №4036979; патенті США №4411890; патенті включають інгібітори, [описані в WO 01/17562], і в США №5206235; патенті США №5283241; патенті одному варіанті здійснення вони вибрані з інгібіСША №5284841; патенті США №5310737; патенті торів р38. Окремі варіанти здійснення інгібіторів США №5317017; патенті США №5374721; патенті р38, що використовуються в даному винаході, США №5430144; патенті США №5434261; патенті включають SB 203580 [Badger et al., США №5438136; патенті США №5494919; патенті "Pharmacological profile of SB 203580, a selective США №5494920; патенті США №5492916; патенті inhibitor of cytokine suppressive binding protein/p38 США №5536716; патентних публікаціях ЕРО kinase, in animal models of arthritis, bone 0144230; 0513974; патентних публікаціях РСТ resorption, endotoxin shock, and immune function" WO 94/07486; WO 94/08583; WO 94/11012; WO J. Pharmacol. Exp. Ther., 279: 1453-1461 (1996)]. 94/13696; WO 94/19367; WO 95/03289; WO Остеоанаболічні засоби являють собою за95/03290; WO 95/09633; WO 95/11029; WO соби, які, як відомо в даній галузі, беруть участь в 95/12598; WO 95/13069; WO 95/14666; WO побудові кісткової тканини шляхом збільшення 95/16675; WO 95/16692; WO 95/17422; WO продукування кісткового білкового матрикса. Вка95/17423; WO 95/34311; 96/02530; Science, 260, зані остеоанаболічні засоби включають, напри1640-1643 (June 11, 1993); Ann. Rep. Med. Chem.. клад, різні форми паратиреоїдного гормону 28: 177-186 (1993); Bioorg. Med. Chem. Lett, 4: (РТН), такі як РТН (1-84), РТH (1-34) природного 2709-2714 (1994); and Proc. Natl. Acad. Sci. USA, походження, його аналоги, природні або із замі92: 7001-7005 (1995)]. щеннями, і зокрема, підшкірну ін'єкцію паратиреоІнсуліноподібний фактор росту (IGF) може їдного гормону. РТН, як було встановлено, підбути також використаний разом з тканиноселеквищує активність остеобластів, клітин, які тивними модуляторами рецептора андрогену утворюють кісткову тканину, тим самим стимуструктурної формули І. Інсуліноподібні фактори люючи синтез нової кісткової тканини [Modern росту можуть бути вибрані з інсуліноподібного Drug Discovery, Vol.3, No.8, 2000]. У дослідженфактора росту І, одного або в комбінації з білком нях, повідомлених на Першому Всесвітньому 3, зв'язуючим IGF, і IGF II [див. Johannson and Конгресі з остеопорозу, проведеному в Чикаго в Rosen, "The IGFs as potential therapy for metabolic червні 2000p., жінки, піддані комбінованому лікуbone diseases" 1996, In: Bilezikian, et al, Ed, ванню РТН-естроген, демонстрували збільшення Principles of Bone Biology, San Diego: Academic хребетної кісткової маси на 12,8% і збільшення Press; and Ghiron et al, "Effects of recombinant загальної маси стегна на 4,4%. Інше дослідженinsulin-like growth factor-I and growth hormone on ня, представлене на тому ж конгресі, показало, bone turnover in elderly women" J. Bone Miner. Res. що РТН може сприяти збільшенню об'єму кістки, 10: 1844-1852 (1995)]. а також щільності кістки. Клінічне випробування Кістковий морфогенетичний білок (BMP) мовпливу фрагмента (1-34) людського паратиреоїдже бути також використаний разом з тканиносеного гормону, [hPTH(l-34)], на жінок в постменолективяими модуляторами рецептора андрогену паузальному стані, страждаючих остеопорозом, 47 78029 48 структурної формули І. Кістковий морфогенетичрецептора андрогену структурної формули І. ний білок включає BMP 2, 3, 5, 6, 7, а також роВітамін D і похідні вітаміну D можуть бути тадинні молекули TGF бета і GDF 5 [Rosen et al., кож використані разом з тканиноселективними "Bone morphogenetic proteins" 1996. In: J. P. модуляторами рецептора андрогену стр уктурної Bilezikian, et al., Ed., Principles of Bone Biology, формули І. Вітамін D і похідні вітаміну D включаSan Diego: Academic Press; and Wang EA, "Bone ють природний вітамін D, 25-ОН-вітамін D3, 1a, morphogenetic proteins (BMPs): therapeutic 25(ОН)2 вітамін D3, 1a-ΟΗ-вітамін D3, 1a-ΟΗpotential in healing bony defects" Trends вітамін D2, дигідротахістерол, 26,27-F6-1a, Biotechnol., 11: 379-383 (1993)]. 25(ОН)2 вітамін D3, 19-нор-1a, 25(ОН)2 вітамін Інгібітори антагонізму BMP можуть бути таD3, 22-оксакальцитриол, кальципотриол, 1a, кож використані разом з тканиноселективними 25(ОН)2-16-ен-23-ін-вітамін D3 (До 23-7553), модуляторами рецептора андрогену стр уктурної ЕВ1089, 20-епі-1a, 25(ОН)2 вітамін D3, КН1060, формули І. В одному варіанті інгібітори антагонісED71, 1a, 24(S)-(OH)2 вітамін D3, 1a, 24(R)-(OH)2 тів BMP вибрані з інгібіторів BMP антагоністів вітамін D3 [див., Jones G., "Pharmacological SOST, noggin, chordin, gremlin і dan [Massague mechanisms of therapeutics: vitamin D and analogs" and Chen, "Controlling TGF-beta signaling" Genes 1996. In: J. P. Bilezikian, et. al. Ed. Principles of Dev., 14: 627-644, 2000; Aspenberg et al., "The Bone Biology, San Diego: Academic Press]. bone morphogenetic proteins antagonist Noggin Вітамін К і похідні вітаміну К можуть бути таinhibits membranous ossification" J. Bone Miner. кож використані разом з тканиноселективними Res. 16: 497-500, 2001; Brankow et al., "Bone модуляторами рецептора андрогену стр уктурної dysplasia sclerosteosis results from loss of the формули І. Вітамін К і похідні вітаміну К включаSOST gene product, a novel cystine knot-containing ють менатетренон (вітамін К2) [див. Shiraki et al., protein" Am. J. Hum. Genet. 68: 577-89 (2001)]. "Vitamin K2 (menatetrenone) effectively prevents Тканиноселективні модулятори рецептора fractures and sustains lumbar bone mineral density андрогену згідно з даним винаходом можуть бути in osteoporosis" J. Bone Miner. Res. 15: 515-521 також об'єднані з поліпептидним остеопротегери(2000)]. ном для лікування станів, пов'язаних з розріСоєві ізофлавони, включаючи іприфлавон, дженням кісткової тканини, таких як остеопороз. можуть бути використані разом з тканиноселекПереважно остеопротегерином є остеопротегетивними модуляторами рецептора андрогену рин ссавця і більш переважний людський остеоструктурної формули І. протегерин. Поліпептидний остеопротегерин, Фторидні солі, включаючи фторид натрію представник надсімейства рецепторів фактора (NaF) і мононатрій фторфосфат (MFP), можуть некрозу пухлин, використовують для лікування бути також використані з тканиноселективними хвороб кісткової тканини, що характеризуються модуляторами рецептора андрогену стр уктурної підвищеним розрідженням кістки, таких як остеоформули L Крім того, з тканиноселективними пороз. Згадується патент США №6288032, який модуляторами рецептора андрогену стр уктурної включений в даний опис в повному обсязі у виформули І можуть бути використані харчові кальгляді посилання. цієві домішки. Харчові кальцієві домішки включаПохідні простагландину також можуть бути ють карбонат кальцію, цитрат кальцію і природні використані разом з тканиноселективними модусолі кальцію [Heaney. Calcium. 1996. In: J. P. ляторами рецептора андрогену структурної форBilezikian, et al., Ed., Principles of Bone Biology, мули І. В одному варіанті похідні простагландину San Diego: Academic Press]. вибрані з агоністів простагландинових рецепторів Діапазони добових доз для інгібіторів резорЕРІ, ЕР2, ЕР4, FP і IP або їх по хідних [Pilbeam et бції кістки, остеоанаболічних засобів і інших заal., "Prostaglandins and bone metabolism" 1996. In: собів, які можуть бути використані для надання Bilezikian, et al. Ed. Principles of Bone Biology, San сприятливого впливу на скелет, при використанні Diego: Academic Press; Weinreb et al., "Expression в комбінації із сполукою структурної формули І, of the prostaglandin E(2) (PGE(2)) receptor subtype являють собою діапазони доз, які відомі в даній EP(4) and its regulation by PGE(2) in osteoblastic галузі. У таких комбінаціях, як правило, діапазон cell lines and adult rat bone tissue" Bone, 28: 275добових доз для тканиноселективного модулято281 (2001)]. ра рецептора андрогену структурної формули І Фактори росту фібробластів "можуть бути таскладає для дорослої людини від 0,01 до 1000мг кож використані разом з тканиноселективними на день, більш переважно від 0,1 до 200мг/день. модуляторами рецептора андрогену стр уктурної Однак можливі коректування у бік зменшення формули І. Фактори росту фібробластів включадози кожного засобу внаслідок підвищеної ефекють aFGF, bFGF і родинні пептиди з активністю тивності дії комбінованого засобу. FGF [Hurley Florkiewicz, "Fibroblast growth factor Зокрема, коли використовують бісфосфонат, and vascular endothelial growth factor families" дози від 2,5 до 100мг/день (виміряні з розрахунку 1996. In: J. P. Bilezikian, et al, Ed. Principles of на вільну бісфосфонову кислоту) є відповідними Bone Biology, San Diego: Academic Press]. для лікування, більш переважно від 5 до Крім інгібіторів резорбції кістки і остеоанабо20мг/день, особливо близько 10мг/день. Профілічних засобів, є також інші засоби, які, як відомо, лактично потрібно використати дози від близько надають сприятливий вплив на скелет за допо2,5 до близько 10мг/день і особливо близько 5 могою механізмів, які точно не встановлені. Вкамг/день. Для зменшення побічних дій бажано зані засоби можуть бути також з користю об'єдзастосовувати комбінацію сполуки структурної нані з тканиноселективними модуляторами формули І і бісфосфонату один раз на тиждень. У 49 78029 50 випадку введення один раз на тиждень, дози від фенофібрат, і гемфіброзил; подвійні агоністи близько 15 мг до 700мг на тиждень бісфосфонату PPARa/g; вітамін В6 (також відомий як піридокі від 0,07 до 7000мг сполуки структурної формули син) і його фармацевтично прийнятні солі, така як І можуть бути використані або роздільно, або в сіль НСl; вітамін В12 (також відомий як ціанококомбінованій лікарській формі. Сполуки структурбаламін); фолієва кислота або її фармацевтично ної формули І можна зручно вводити, використоприйнятна сіль або її складний ефір, така як навуючи пристрій для доставки з контрольованим трієва сіль і сіль метилглюкаміну; антиоксидантні вивільненням лікарського засобу, особливо у вітаміни, такі як вітамін С і Ε і бета-каротин; бетавипадку введення один раз на тиждень. блокатори; антагоністи ангіотензину II, такі як Для лікування атеросклерозу, гіперхолестелосартан; інгібітори ангіотензинперетворюючого ринемії і гіперліпідемії сполуки структурної форферменту, такі як еналаприл і каптоприл; блокамули І можна ефективно вводити в комбінації з тори кальцієвого каналу, такі як ніфедипін і дилодним або декількома додатковими активними тіазем; антагоністи ендотеліну; засоби, такі як засобами. Додатковий активний засіб або засоби ліганди LXR, які підвищують експресію гена можуть являти собою ліпідзмінюючі сполуки, такі АВС1; бісфосфонатні сполуки, такі як натрій алеяк інгібітори редуктази HMG-CoA, або засоби, що ндронат; і інгібітори циклооксигенази-2, такі як мають інші види фармацевтичної активності, або рофекоксиб і целекоксиб, а також інші засоби, які, засоби, які мають як ліпідзмінюючі дії, так і інші як відомо, використовують для лікування вищевиди фармацевтичної активності. Приклади інгібізгаданих станів. торів редуктази HMG-CoA включають статини в їх Діапазони добових доз для інгібіторів редуклактонізованих формах або дигідроксильних розтази HMG-CoA, при використанні в комбінації із критих кислотних формах і їх фармацевтично сполуками структурної формули І, відповідають прийнятні солі і їх складні ефіри, включаючи, але дозам, які відомі в даній галузі. Аналогічно, діапане обмежуючись ними, ловастатин [див. патент зони доз для інгібіторів синтази HMG-CoA; інгібіСША №4342767]; симвастатин [див. патент США торів скваленепоксидази; інгібіторів скваленсин№4444784]; симвастатин в дигідроксильній розтетази (також відомі як інгібітори критій кислотній формі, особливо його амонійні скваленсинтази), інгібіторів ацил-співферменту або кальцієві солі; правастатин, особливо його А:холестерин-ацилтрансферази (АСАТ), включанатрієву сіль [див. патент США №4346227]; флуючи селективні інгібітори АСАТ-1 або АСАТ-2, а вастатин, особливо його натрієву сіль [див. патакож подвійні інгібітори АСАТ-1 і -2; інгібіторів тент США №5354772]; аторвастатин, особливо мікросомального білка, відповідального за перейого кальцієву сіль [див. патент США №5273995]; несення тригліцеридів (МТР); пробуколу; ніацину; церивастатин, особливо його натрієву сіль [див. інгібіторів абсорбції холестерину, включаючи езепатент США №5177080] і нисвастатин, також вітиміб; речовин, стимулюючих екскрецію жовчних домий як NK-104 [див. публікацію міжнародної кислот; індукторів рецептору ЛНЩ (LDL) (ліпопзаявки РСТ WO 97/23200]. Додаткові активні заротеїн низької щільності); інгібіторів агрегації соби, які можуть бути використані в комбінації із тромбоцитів, включаючи антагоністи рецептора сполукою структурної формули І, включають, але глікопротеїнового фібриногену ІІЬ/ІПа і аспірин; не обмежуються ними, інгібітори синтази HMGагоністів людських гамма-рецепторів, що активуCoA; інгібітори скваленепоксидази; інгібітори ються пероксисомальним проліфератором скваленсинтетази (також відомі як інгібітори (PPARg); агоністів PPARa; подвійних агоністів скваленсинтази), інгібітори ацил-співфермент PPARa/g); вітаміну В6; вітаміну В12; фолієвої А:холестерин-ацилтрансферази (АСАТ), включакислоти; антиоксидантних вітамінів; бетаючи селективні інгібітори АСАТ-1 або АСАТ-2, а блокаторів; антагоністів ангіотензину II; інгібіторів також подвійні інгібітори АСАТ-1 і -2; інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту; блокатомікросомального білка, відповідального за перерів кальцієвого каналу: антагоністів ендотеліну; несення тригліцеридів (МТР); пробукол; ніацин; засобів, таких як ліганди LXR, які підвищують інгібітори абсорбції холестерину, такі як SCHекспресію гена АВС1; бісфофонатних сполук; і 58235, також відомі як езетиміб і 1-(4-фторфеніл)інгібіторів циклооксигенази-2, також відповідають 3(R)-[3(S)-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)]-4(S)дозам, відомим в даній галузі, хоч внаслідок спі(4-гідроксифеніл)-2-азетидинон, [який описаний в льної дії із сполуками структурної формули І, при патентах США №№5767115 і 5846966]; речовини введенні в комбінації, доза може бути тро хи нижщо посилюють екскрецію жовчних кислот; індукче. тори рецептора ЛНЩ (LDL) (ліпопротеїн низької Один варіант винаходу являє собою спосіб щільності); інгібітори агрегації тромбоцитів, надії маркера кісткового оновлення у ссавця, що приклад, антагоністи рецептора глікопротеїнововключає введення терапевтично ефективної кільго фібриногену ІІb/Іllа і аспірин; агоністи людських кості сполуки структурної формули І. Необмежугамма-рецепторів, що активуються пероксисомавальні приклади маркерів кісткового оновлення льним проліфератором (PPARg), включаючи споможуть бути вибрані з продуктів розкладання луки, які звичайно називаються глітазонами, наколагену типу І, С-телопептиди (СТХ), що виявприклад, троглітазон, піоглітазон і розиглітазон, і ляються в сечі; продуктів руйнування поперечних включаючи сполуки, що складають структурний (міжмолекулярних) зв'язків колагену типу І, Nклас, відомий як тіазолідиндіони, а також сполутелопептиди (NTX), що виявляються в сечі; DXA і ки-агоністи PPARg за межами структурного класу DPD. тіазолідиндіонів, агоністи PPARa, такі як клофібВідповідно до способу даного винаходу, інрат, фенофібрат, включаючи тонкоподрібнений дивідуальні компоненти комбінації можна вводи 51 78029 52 ти роздільно в різні моменти часу під час курсу Селективні модулятори рецептора андрогену лікування або одночасно в роздільних або єдиних (SAR M) стр уктурної формули 1-5 отримували, як комбінованих формах. Тому необхідно мати на описано в загальних рисах на Схемі 1. Початкоувазі, що даний винахід охоплює всі ви щезгадані вий продукт являв собою 17b-карбоксилат 1-1, схеми одночасного або альтернативного лікуван[який описаний G.H. Rasmusson et al, J. Med. ня, і термін «введення» потрібно інтерпретувати Chem. 27: 1690-1701 (1984)]. відповідним чином. Буде правильно вважати, що комбінації сполук даного винаходу з іншими заСхема 1 собами, застосовними для лікування захворювань, викликаних недостатністю андрогену або інтенсивність симптомів яких може бути зменшена введенням андрогену, не вийдуть за рамки обсягу даного винаходу. Абревіатури, що використовуються в описі отримання сполук даного винаходу: АсОН ВОР Вu Обч. СН 2Сl2 CBZ (Cbz) Cs 2CO3 DDQ DEAD DIBAL DIEA DMAP DMF DMSO EDC ES-MS Et Et 2O Et 3N EtOAc FAB FN(SO2Ph)2 HOAt HOBt HPLC HRMS i-PrOH LAH LDA Me MF MgSO 4 MS NMM Na2SO4 Ph PhS(O)O Me Pr к.т. NaHCО3 TFA THF TLC Оцтов а кислота Бензотриазо л-1ілокситрис( диме тиламіно ) фос фоній гекса фторфос фа т Бу тил Обчислено Метиленхлорид Бензилоксикарбоніл Карбо нат цезію 2,3-Дихлор-5,6-диці ано-1,4- бензохіно н Діетилазодикар боксила т Д іізобу тилалюміній гідрид Діізопропілетила мін 4-Диметиламіноп іридин Ν,Ν-Диметилфор мамі д (ДМФА) Диметилсу льфоксид (ДМСО) 1-(3-Диметиламі нопропі л)3-е тилкарбодіімід НСІ Mac-спектрометрія з електр онни м розпи лення м Етил Діетилов ий е фір Трие тила мін Етила цета т Бомбар ду в ання шв идкими атомами N-Фторбен золсу ль фонімі д 1 -Пдроксі-7-азабензотриа зол N-гідроксибензо триазол Високое фектив на рідинн а хроматогра фія Мас-спектр в исокого розрізнення Ізопропілов ий спирт Літійалю міній гідр ид Літій діізоп ропілпропіламі д Мети л Молеку лярна фор му ла Су льфат магнію Мас-спектр ( МС) N-метилмор фо лін Су льфат натрію Феніл Мети лбе нзо лсу льфіна т Пропіл Кімна тна темп ерату ра Гідрокар бона т натрію Три фтороцтов а кислота ( ТФО К) Тетрагідро фу ран (ТГФ) Тонко шаров а хроматогра фія (ТШ Х) Отримання сполук даного винаходу Сполуки даного винаходу можуть бути отримані відповідно до способів, представлених в нижченаведених схемах реакцій і прикладах, або їх модифікацій, використовуючи легко доступні початкові продукти, реагенти, і звичайними способами або їх варіаціями, відомими звичайному фа хівцеві-практику в галузі синтетичної органічної хімії. Конкретні позначення змінних на схемах представлені тільки з метою ілюстрації, і при цьому мається на увазі, що вони не обмежують описані способи. Альтернативно, сполуки структурної формули 1-5 отримували з проміжного продукту 1-3, як показано на Схемі 2: Схема 2 Сполуки структурної формули 3-6 на Схемі 3 отримували, як описано в загальних рисах на Схемі 3, приведеній нижче. Початковий продукт являв собою 17b-карбонову кислоту 3-1, [яка описана в G.H. Rasmusson et al, J. Med. Chem., 29: 2298-2315 (1986) і R.L. Tolman, et al., J. Steroid Biochem. Мої. Biol., 60: 303-309 (1997)]. 53 Схема 3 78029 54 лук, який розглядається як винахід, і що будь-яка комбінація сполук або їх частин може, сама по собі, утворювати тип сполук. Фахівцям в даній галузі очевидно, що для отримання вказаних сполук можуть бути використані відомі варіації умов і способів нижченаведених методик отримання. Всі температури представлені в градусах Цельсію, якщо не вказано особливо. Схема 5 Альтернативно, сполуки структурної формули 3-6 отримували з проміжного продукту 3-5, як показано на Схемі 4: Схема 4 Нижченаведені приклади, як передбачається, додатково ілюструють деталі отримання і використання сполук даного винаходу. Мається на увазі, що приведені нижче приклади жодним чином не обмежують об'єм даного винаходу, і їх не треба тлумачити таким чином. Крім того, потрібно мати на увазі, що сполуки, описані в нижченаведених прикладах, не утворюють єдиний тип спо Приклад 1 Стадія А: Метиловий е фір 2a-фтор-4-метил3-оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбонової кислоти (1-2) До розчину 1-1 (7,5г, 21,6ммоль) в ТГФ (100мл) при -78°С додають по краплях розчин 1,5 Μ LDA в ТГФ (17,3мл, 25,9ммоль) протягом 20хв. і потім перемішують 1 годину. Потім додають розчин FN (SO2Ph)2 (10,2г, 32,4ммоль) в ТГФ (40мл) протягом 20хв. Через 30хв. о холоджуючу баню прибирають і реакційну суміш перемішують протягом 14год. Додають Et2O і суміш промивають водою, насиченим водним гідрокарбонатом натрію, насиченим розчином солі, сушать (MgSO4) і потім концентрують. Хроматографія на силікагелі (гексани де ЕtOАс як елюент) дає 1-2 (4,2г) у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: [М+Н] Обч.: 366, знайдено: 366,1. Стадія В: Метиловий ефір 2-фтор-4-метил-3оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b карбонової кислоти (1-3) До розчину 1-2 (30г, 82,1ммоль) в ТГФ (400мл) при -78°С додають по краплях розчин 1,5Μ LDA в ТГФ (71,1мл, 407ммоль) протягом 30хв. і потім перемішують 1год. Потім додають метилбензолсульфінат (19,23г, 123ммоль) протягом 15хв. Через 30хв. охолоджуючу баню прибирають і реакційну суміш перемішують протягом 1год. Додають Et2O і суміш промивають водою, насиченим водним гідрокарбонатом натрію, насиченим розчином солі, сушать (MgSO 4) і потім концентрують. Залишок розчиняють в толуолі 55 78029 56 (200мл) і нагрівають при температурі дефлегмації 4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17bпротягом 2год. Випаровування розчинника і хрокарбоксамід (6-1) матографія залишку на силікагелі (гексани до Суміш 2-1 (0,25г, 0,57ммоль), 2суміші 50% ЕtOАс/гексани як елюент) дають 1-3 трифторметиланіліну (0,18г, 1,13ммоль) і триф(20,4г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. лату срібла (II) (0,15г, 0,57ммоль) в дихлорметані МС: [М+Н] Обч.: 364, знайдено: 364,1. (3мл) перемішують 14год Після випаровування Стадія С: 2-Фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5aрозчинника хроматографія залишку на силікагелі андрост-1-eн-17β-карбонова кислота (1-4) (гексани до ЕtOАс як елюент) дає 6-1 (0,12г) у До розчину 1-3 (2,4г, 6,6ммоль) в 1,4-діоксані вигляді блідо-жовтої твердої речовини. (50мл) додають розчин гідроксиду літію (0,41г, МС: [М+Н] Обч.: 493,2473, знайдено: 9,9ммоль) у воді (20мл) і суміш нагрівають при 493,2470. 100°С протягом 3год. Після охолоджування суміш Приклади 3-50, приведені в Таблиці, отримурозбавляють етилацетатом і потім промивають ють способом, аналогічним Прикладам 1 і 2, але 1N HCl, насиченим розчином солі, сушать використовуючи відповідний амін для отримання (MgSO4) і потім концентрують, отримуючи 1-4 карбоксаміду. (2,2г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Таблиця 1 МС: [М+Н] Обч.: 350, знайдено: 350. Стадія D: N-(2-Фторфенілметил)-2-фтор-4метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17bкарбоксамід (5-1) Суміш 1-4 (0,12г, 0,34ммоль), EDC (0,079г, 0,41ммоль), HOAt (0,056г, 0,41ммоль), NMM (0,15мл, 1,37ммоль) і 2-фторбензиламіну (0,52г, 0,41ммоль) в ДМФА (2мл) перемішують протягом 14год. Суміш розбавляють водою, фільтрують і тверду речовину промивають водою, потім діетиловим ефіром і потім сушать у вакуумі, отримуючи 5-1 (0,12 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. МС: [М+Н] Обч.: 457,2661, знайдено: 457,2666. Схема 6 Приклад 2 Стадія А: S-(Піридин-2-іл)-2-фтор-4-метил-3оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карботіоат (2-1) Суміш 1-4 (0,80г, 2,30ммоль), 2,2'дитіопіридину (1,01г, 4,6ммоль) і трифенілфосфіну (1,2г, 4,6ммоль) в толуолі (10мл) перемішують 14год. Після випаровування розчинника тверду речовину суспендують в толуолі (5мл) і розбавляють діетиловим ефіром. Тверду речовину відфільтровують, промивають діетиловим ефіром і потім сушать у вакуумі, отримуючи 2-1 (0,12г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. МС: [М+Н] Обч.: 443, знайдено: 443. Стадія В: N-(2-Трифторметилфеніл)-2-фтор 57 78029 58 59 Схема 7 Приклад 51 Стадія А: 4-Метил-3-оксо-4-аза-5aандростан-17b-карбонова кислота (3-2) 78029 60 До суспензії 3-1 (13,2г, 39,82ммоль) і EtOH (200мл) додають LiOH (2г, 47,8ммоль, розчинений в 20мл Н2О). До розчину додають 10% Pd/C (1г) і потім суміш перемішують при тиску Н2 1атм. протягом 4,0 годин. Реакційну суміш фільтрують через шар целіту і потім концентрують. До залишку додають 1N HCІ. Тверду речовину, яка утворилася, відділяють, промивають Et2O і потім сушать у вакуумі, отримуючи 3-2 (10,5г) у вигляді білої твердої речовини. Стадія В: 4-Метоксибензиловий ефір 4метил-3-оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбонової кислоти (3-3) До суспензії 3-2 (10,5г, 31,48ммоль) і ДМФА (200мл) додають Cs 2CO3 (10г, 47,8ммоль) і 4метоксибензилхлорид (5,9г, 37,78ммоль). Суміш нагрівають до 60°С протягом ночі. Додають ЕtOАс і суміш промивають 1N HCl, насиченим розчином солі, сушать (MgSO4) і концентрують. Залишок розтирають з ЕtOАс і потім фільтрують. Розчин концентрують і залишок піддають хроматографії на силікагелі (гексани до ЕtOАс як елюент), отримуючи 3-3 (7,22г) у вигляді білої твердої речовини. МС: [М+Н] Обч.: 454,6, знайдено: 454,3. Стадія С: 4-Метоксибензиловий ефір 2aфтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17bкарбонової кислоти (3-4) До розчину 3-3 (7,2г, 15,9ммоль) в ТГФ (100мл) при -78°С додають ж краплях розчин 1,5М LDA в ТГФ (12,7мл, 19,05ммоль) протягом 20хв. і потім перемішують протягом 1год. Потім протягом 20хв. додають розчин FN (SO2Ph): (6,0г, 19,05ммоль) в ТГФ (40мл). Через 30хв. охолоджуючу баню прибирають і реакційну суміш перемішують протягом 14год. Додають Et2O і потім промивають водою, насиченим водним гідрокарбонатом натрію, насиченим розчином солі, сушать (MgSO4) і потім концентрують. Хроматографія на силікагелі (гексани дo ЕtOАс як елюент) дає 3-4 (3,1г) у вигляді безбарвної твердої речовини. МС: [М+Н] Обч.: 472,6, знайдено: 472,3. Стадія D: 2a-Фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5aандрост-1-ен-17b-карбонова кислота (3-5) До розчину 3-4 (3,1г, 6,57ммоль) в СН 2Сl2 (20мл) додають ТФОК (10мл). Через 30 хвилин розчин концентрують і потім піддають азеотропній перегонці з толуолом. Залишок розчиняють в СН2Сl2 і потім промивають 1N HCl, насиченим розчином солі, сушать (MgSO4) і потім концентрують, отримуючи 3-5 (2,1г) у вигляді білої твердої речовини. МС: [М+Н] Обч.: 352,5, знайдено: 352,2. Стадія Е: N-(2-Фторфенілметил)-2-фтор-4метил-3-оксо-4-аза-5a-андростан-17bкарбоксамід (7-1) Суміш 3-5 (0,10г, 0,285ммоль), EDC (0,066г, 0,34ммоль), HOAt (0,047г, 0,34ммоль), NMM (0,13мл, 1,14ммоль) і 2-фторбензиламіну (0,52г, 0,41ммоль) в ДМФА (2мл) перемішують протягом 14год. Суміш розбавляють водою, фільтрують і тверду речовину промивають водою, потім діетиловим ефіром і потім сушать у вакуумі, отримуючи 7-1 (0,12г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.