Похідні бензоксазинону, спосіб їх одержання, проміжна сполука, лікарський засіб на їх основі та їх застосування як лікарських засобів

1. Похідне бензоксазинону загальної формули (І) 2 79460 1 (13) (54) ПОХІДНІ БЕНЗОКСАЗИНОНУ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ПРОМІЖНА СПОЛУКА, ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ C2 ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (19) ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 79460 4 роатом у кільці циклоаліфатичного радикала, який насичене, ненасичене або ароматичне гетероцикможе бути приєднаний необов’язково через прилічне кільце, яке може містити принаймні один наймні монозаміщену алкіленову гр упу та/або моінший гетероатом у кільці та/або може бути конже бути конденсований необов’язково принаймні з денсований необов’язково принаймні з монозамімонозаміщеною моно- або поліциклічною кільцещеною моно- або поліциклічною кільцевою систевою системою, необов’язково принаймні монозамою, міщений арил- або гетероарильний радикал, який R12 являє собою водень, нерозгалужений або розможе бути приєднаний необов’язково через пригалужений, насичений або ненасичений, необнаймні монозаміщену алкіленову гр упу та/або моов’язково принаймні монозаміщений аліфатичний же бути конденсований необов’язково принаймні з радикал, насичений або ненасичений, необмонозаміщеною моно- або поліциклічною кільцеов’язково принаймні монозаміщений, який необвою системою, нітро, ціано, -OR12, -OC(=O)R13, ов’язково містить принаймні один гетероатом у SR14, -SOR14, -SO2R 14, -NH-SO2R14, -SO 2NH2 й – кільці циклоаліфатичний радикал, який може бути NR15R16 гр упи, приєднаний необов’язково через принаймні моноR5 являє собою водень, нерозгалужений або роззаміщену алкіленову гр упу та/або може бути конгалужений, насичений або ненасичений, необденсований необов’язково принаймні з монозаміов’язково принаймні монозаміщений аліфатичний щеною моно- або поліциклічною кільцевою радикал або насичений або ненасичений, необсистемою, або необов’язково принаймні монозаов’язково принаймні монозаміщений, який необміщений арил- або гетероарильний радикал, який ов’язково містить принаймні один гетероатом у може бути приєднаний необов’язково через прикільці циклоаліфатичний радикал, наймні монозаміщену алкіленову гр упу та/або моR6, R7, R8, R9 кожен незалежно вибраний із групи, же бути конденсований необов’язково принаймні з яка складається з водню, нерозгалуженого або монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцерозгалуженого, насиченого або ненасиченого, невою системою, обов’язково принаймні монозаміщеного аліфатичR13 являє собою водень, нерозгалужений або розного радикала, насиченого або ненасиченого, негалужений, насичений або ненасичений, необобов’язково принаймні монозаміщеного, який ов’язково принаймні монозаміщений аліфатичний необов’язково містить принаймні один гетероатом радикал, насичений або ненасичений, необу кільці циклоаліфатичного радикала, ціано й ов’язково принаймні монозаміщений, який необCOOR17 групи, ов’язково містить принаймні один гетероатом у А являє собою місточкову групу -CHR18- або – кільці циклоаліфатичний радикал, який може бути CHR18-CH2-, приєднаний необов’язково через принаймні моноR10 являє собою водень, нерозгалужений або роззаміщену алкіленову гр упу та/або може бути конгалужений, насичений або ненасичений, необденсований необов’язково принаймні з монозаміов’язково принаймні монозаміщений аліфатичний щеною моно- або поліциклічною кільцевою радикал, насичений або ненасичений, необсистемою, або необов’язково принаймні монозаов’язково принаймні монозаміщений, який необміщений арил- або гетероарильний радикал, який ов’язково містить принаймні один гетероатом у може бути приєднаний необов’язково через прикільці циклоаліфатичний радикал або необнаймні монозаміщену алкіленову гр упу та/або моов’язково принаймні монозаміщений арил- або же бути конденсований необов’язково принаймні з гетероарильний радикал, який може бути приєдмонозаміщеною моно- або поліциклічною кільценаний необов’язково через принаймні монозамівою системою, щену алкіленову гр упу та/або може бути конденR14 являє собою нерозгалужений або розгалужесований необов’язково принаймні з ний, насичений або ненасичений, необов’язково монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцепринаймні монозаміщений аліфатичний радикал, вою системою, насичений або ненасичений, необов’язково приR11 являє собою нерозгалужений або розгалуженаймні монозаміщений, який необов’язково місний, насичений або ненасичений, необов’язково тить принаймні один гетероатом у кільці циклоапринаймні монозаміщений аліфатичний радикал, ліфатичний радикал, який може бути приєднаний насичений або ненасичений, необов’язково принеобов’язково через принаймні монозаміщену алнаймні монозаміщений, який необов’язково міскіленову груп у та/або може бути конденсований тить принаймні один гетероатом у кільці циклоанеобов’язково принаймні з монозаміщеною моноліфатичний радикал, який може бути приєднаний або поліциклічною кільцевою системою, або необнеобов’язково через принаймні монозаміщену алов’язково принаймні монозаміщений арил- або кіленову груп у та/або може бути конденсований гетероарильний радикал, який може бути приєднеобов’язково принаймні з монозаміщеною мононаний необов’язково через принаймні монозаміабо поліциклічною кільцевою системою, або необщену алкіленову гр упу та/або може бути конденов’язково принаймні монозаміщений арил- або сований необов’язково принаймні з гетероарильний радикал, який може бути приєдмонозаміщеною моно- або поліциклічною кільценаний необов’язково через принаймні монозамівою системою, щену алкіленову гр упу та/або може бути конденR15 й R16 кожен незалежно вибраний із групи, яка сований необов’язково принаймні з складається з водню, нерозгалуженого або розгамонозаміщеною моно- або поліциклічною кільцелуженого, насиченого або ненасиченого, необвою системою, або ов’язково принаймні монозаміщеного аліфатичноR10 й R11 разом з місточковим атомом азоту утвого радикала, насиченого або ненасиченого, рюють необов’язково принаймні монозаміщене, необов’язково принаймні монозаміщеного, який 5 79460 6 необов’язково містить принаймні один гетероатом переважно бути вибрані із групи, яка складається з у кільці циклоаліфатичного радикала, який може F, Сl, метилу й метокси; бути приєднаний необов’язково через принаймні якщо один або декілька із залишків R1-R18 являють монозаміщену алкіленову гр упу та/або може бути собою циклоаліфатичний радикал, який заміщений конденсований необов’язково принаймні з моноодним або декількома замісниками, кожний із цих заміщеною моно- або поліциклічною кільцевою замісників вибраний із групи, яка складається з системою, або необов’язково принаймні монозагідрокси, галогену, розгалуженого або нерозгалуміщений арил- або гетероарильний радикал, який женого С1-4-алкілу, розгалуженого або нерозгалуможе бути приєднаний необов’язково через приженого С1-4-алкокси, розгалуженого або нерозганаймні монозаміщену алкіленову гр упу та/або молуженого С 1-4-перфторалкокси, фенокси, бензоїлу, же бути конденсований необов’язково принаймні з циклогексилу, розгалуженого або нерозгалуженого монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцеС1-4-перфторалкілу, -NRARB, де RA, RB кожен незавою системою, лежно вибраний із групи, яка складається з Н, розабо R15 й R16 разом з місточковим атомом азоту галуженого або нерозгалуженого С 1-4-алкільного утворюють насичене, ненасичене або ароматичне радикала, -СН2-СН2-ОН і фенілу, карбокси, амідо, гетероциклічне кільце, яке може бути принаймні ціано, нітро, -SO2NH2, -СО-С1-4-алкілу, -СО-ОС1-4монозаміщеним та/або містити принаймні один алкілу, -SO-С1-4алкілу, -SО2-С1-4алкілу, -NН-SO2-С1додатковий гетероатом у кільці, 4-алкілу, де С 1-4-алкіл може бути в кожному випадR17 являє собою водень, нерозгалужений або розку розгалуженим або нерозгалуженим, незаміщегалужений, насичений або ненасичений, необного або принаймні монозаміщеного фенілу або ов’язково принаймні монозаміщений аліфатичний нафтилу й незаміщеного або принаймні монозарадикал, насичений або ненасичений, необміщеного фураніл-, тієніл-, піроліл-, імідазоліл-, ов’язково принаймні монозаміщений, який необпіразоліл-, піридиніл-, піримідиніл-, хінолініл- і ізоов’язково містить принаймні один гетероатом у хінолінільного радикала, і якщо будь-який один із кільці циклоаліфатичний радикал або необвказаних вище замісників є принаймні монозаміов’язково принаймні монозаміщений арил- або щеним, вказані замісники можуть бути переважно гетероарильний радикал, який може бути приєдвибрані із групи, яка складається з F, Сl, метилу й наний необов’язково через принаймні монозаміметокси; щену алкіленову гр упу та/або може бути конденякщо один або декілька із залишків R1-R4 й R10-R18 сований необов’язково принаймні з включають алкіленову гр упу, яка заміщена одним монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцеабо декількома замісниками, кожний із цих замісвою системою, ників може бути переважно вибраний із групи, яка R18 являє собою водень, нерозгалужений або розскладається з гідрокси, галогену, розгалуженого галужений, насичений або ненасичений, необабо нерозгалуженого С 1-4алкокси, розгалуженого ов’язково принаймні монозаміщений аліфатичний або нерозгалуженого С 1-4-перфторалкокси, розгарадикал, насичений або ненасичений, необлуженого або нерозгалуженого С 1-4ов’язково принаймні монозаміщений, який необперфторалкілу, аміно, карбокси, амідо, ціано, нітов’язково містить принаймні один гетероатом у ро, -SO2NH2, -СО-С1-4-алкілу, -SO-С1-4-алкілу, -SO2кільці циклоаліфатичний радикал або необС1-4-алкілу, -NН-SО2-С1-4-алкілу, де С 1-4-алкіл може ов’язково принаймні монозаміщений арил- або бути розгалуженим або нерозгалуженим, незамігетероарильний радикал, який може бути приєдщеного або принаймні монозаміщеного фенільнонаний необов’язково через принаймні монозаміго або нафтильного радикала й незаміщеного або щену алкіленову гр упу та/або може бути конденпринаймні монозаміщеного фураніл-, тієніл-, піросований необов’язково принаймні з ліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піридиніл-, піримідинілмонозаміщеною моно- або поліциклічною кільце, хінолініл- і ізохінолінільного радикала, і якщо вою системою, будь-який один із вказаних ви ще замісників є приде наймні монозаміщеним, вказані замісники можуть якщо один або декілька залишків R1-R18 являють бути переважно вибрані із групи, яка складається з собою аліфатичний радикал, який заміщений одF, Сl, метилу й метокси; ним або декількома замісниками, кожний із цих якщо один або декілька із залишків R1-R4 й R10-R18 замісників вибраний із групи, яка складається з включає моно- або поліциклічну кільцеву систему, гідрокси, галогену, розгалуженого або нерозгалуяка заміщена одним або декількома замісниками, женого С1-4-алкокси, розгалуженого або нерозгакожний із цих замісників вибраний із групи, яка луженого С1-4-перфторалкокси, розгалуженого або складається з гідрокси, галогену, розгалуженого нерозгалуженого С1-4-перфторалкілу, аміно, карабо нерозгалуженого С1-4-алкілу, розгалуженого бокси, амідо, ціано, нітро, -SO2NH2, -СО-С1-4або нерозгалуженого С1-4-алкокси, розгалуженого алкілу, -SO-С1-4-алкілу, -SO 2-С1-4-алкілу, -NН-SO2або нерозгалуженого С 1-4-перфторалкокси, розгаС1-4-алкілу, де С 1-4-алкіл може бути в кожному вилуженого або нерозгалуженого С 1-4падку розгалуженим або нерозгалуженим, незаміперфторалкілу, аміно, карбокси, амідо, ціано, кето, щеного або принаймні монозаміщеного фенільнонітро, -SO2NH2, -CO-C1-4-алкілу, -SO-С1-4-алкілу, го або нафтильного радикала й незаміщеного або SО2-С1-4-алкілу, -NН-SО2-С1-4-алкілу, де С 1-4-алкіл принаймні монозаміщеного фураніл-, тієніл-, піроможе бути розгалуженим або нерозгалуженим, ліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піридиніл-, піримідинілнезаміщеного або принаймні монозаміщеного фе, хінолініл- і ізохінолінільного радикала, і якщо нільного або нафтильного радикала й незаміщенобудь-який один зі згаданих ви ще замісників є приго або принаймні монозаміщеного фураніл-, тієнілнаймні монозаміщеним, вказані замісники можуть , піроліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піридиніл-, піри 7 79460 8 мідиніл-, хінолініл- і ізохінолінілу, і якщо будь-який замісники можуть бути переважно вибрані із групи, один із вказаних вище замісників є принаймні мояка складається з F, Сl, метилу й метокси; нозаміщеним, вказані замісники можуть бути пеякщо R10 й R11 та/або R15 й R16 утворюють гетерореважно вибрані із групи, яка складається з F, Сl, циклічне кільце, яке заміщене одним або декільметилу й метокси; кома замісниками, кожний із цих замісників вибраде кільця моно- або поліциклічної кільцевої систений із групи, яка складається з гідрокси, галогену, ми є 5- або 6-членними й кільцевою системою або розгалуженого або нерозгалуженого С 1-4-алкокси, кожне з його різних кілець є насиченим, ненасичерозгалуженого або нерозгалуженого С 1-4-алкілу, ним або ароматичним або необов’язково містить розгалуженого або нерозгалуженого С 1один або декілька гетероатомів у кільці, де вказані 4перфторалкокси, розгалуженого або нерозгалугетероатоми є однаковими або різними й вибрані женого С1-4-перфторалкілу, аміно, карбокси, амідо, із групи, яка складається з N, О, S й Р, ціано, нітро, -SO2NH2, -СО-С1-4-алкілу, -SO-С1-4якщо один або декілька із залишків R1-R4 й R10-R18 алкілу, SО2-С1-4алкілу, -NН-SО2-С1-4алкілу, де С 1-4являють собою або включають арильний радикал, алкіл може бути розгалуженим або нерозгалужеякий є заміщеним одним або декількома замісниним, незаміщеного або принаймні монозаміщеного ками, кожний із цих замісників вибраний із групи, фенільного або нафтильного радикала й незаміяка складається з гідрокси, галогену, розгалуженощеного або принаймні монозаміщеного фураніл-, го або нерозгалуженого С1-4-алкокси, розгалуженотієніл-, піроліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піридиніл-, го або нерозгалуженого С 1-4-алкілу, розгалуженого піримідиніл-, хінолініл- і ізохінолінільного радикаабо нерозгалуженого С 1-4-перфторалкокси, незала, і якщо будь-який один із вказаних вище замісміщеного або принаймні монозаміщеного фенокси, ників є принаймні монозаміщеним, вказані заміснезаміщеного або принаймні монозаміщеного бенники можуть бути переважно вибрані із групи, яка зоїлу, циклогексилу, розгалуженого або нерозгаскладається з F, Сl, метилу й метокси; луженого С 1-4-перфторалкілу, NRARB, де RA, RB якщо R10 й R11 та/або R15 й R16 утворюють гетерокожен незалежно вибраний із групи, яка складациклічне кільце, яке містить один або декілька інється з Н, розгалуженого або нерозгалуженого С 1ших гетероатомів у кільці, кожний із цих гетероатомів вибраний із групи, яка складається з N, О й 4-алкільного радикала, -CH 2-CH 2-OH і фенілу, карбокси, амідо, ціано, -СН(ОН)(феніл), нітро, S, SO2NH2, -СО-С1-4-алкілу, -СО-ОС1-4-алкілу, -SO-С1якщо один або декілька із залишків R1-R18 являють собою циклоаліфатичний радикал, який містить 4-алкілу, -SО2-С 1-4алкілу, -NH-SO2-C 1-4-алкілу, де С1-4-алкіл може бути розгалуженим або нерозгаодин або декілька гетероатомів у кільці, кожний із луженим, незаміщеного або принаймні монозаміцих ге тероатомів вибраний із групи, яка складащеного фенільного або нафтильного радикала й ється з N, О, S й P, незаміщеного або принаймні монозаміщеного фуякщо один або декілька із залишків R1-R4 й R10-R18 раніл-, тієніл-, піроліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піявляють собою або включають гетероарильний ридиніл-, піримідиніл-, хінолініл- і ізохінолінільного радикал, який містить один або декілька гетерорадикала, і якщо будь-який один із вказаних ви ще атомів у кільці, кожний із цих гетероатомів вибразамісників є принаймні монозаміщеним, вказані ний із групи, яка складається з N, О, S й Р, замісники можуть бути переважно вибрані із групи, необов’язково у формі одного з його стереоізомеяка складається з F, Сl, метилу й метокси; рів, переважно енантіомерів або діастереомерів, якщо один або декілька із залишків R1-R4 й R10-R18 його рацемату або у формі суміші принаймні двох являє собою або включає гетероарильний радийого стереоізомерів, переважно енантіомерів або кал, який заміщений одним або декількома замісдіастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміниками, кожний із цих замісників вибраний із групи, ші, або його фізіологічно прийнятна сіль або сольяка складається з гідрокси, галогену, розгалуженоват, відповідно. го або нерозгалуженого С1-4-алкокси, розгалужено2. Сполуки за п. 1, які характеризуються тим, що го або нерозгалуженого С 1-4алкілу, розгалуженого R1, R2, R3, R4 кожен незалежно вибраний із групи, або нерозгалуженого С 1-4-перфторалкокси, незаяка складається з Н, F, Сl, Вr, нерозгалуженого міщеного або принаймні монозаміщеного фенокси, або розгалуженого, насиченого або ненасиченого, незаміщеного або принаймні монозаміщеного беннеобов’язково принаймні монозаміщеного С 1-6зоїлу, циклогексилу, розгалуженого або нерозгааліфатичного радикала, насиченого або ненасилуженого С 1-4-перфторалкілу, NRARB, де RA, RB ченого, необов’язково принаймні монозаміщеного, кожен незалежно вибраний із групи, яка складаякий необов’язково містить принаймні один гетеється з Н, розгалуженого або нерозгалуженого С 1роатом у кільці С3-8-циклоаліфатичного радикала, який може бути приєднаний необов’язково через 4-алкільного радикала, -СН 2-СН 2-ОН і фенілу, карбокси, амідо, ціано, нітро, -СН(ОН)(феніл), принаймні монозаміщену С 1-6-алкіленову групу SO2NH2, -СО-С1-4-алкілу, -СО-ОС1-4-алкілу, SO-С1та/або може бути конденсований необов’язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліцикліч4-алкілу, SO2-С 1-4-алкілу, -NH-SO2-C 1-4-алкілу, де С1-4-алкіл може бути розгалуженим або нерозганою кільцевою системою, необов’язково принаймлуженим, незаміщеного або принаймні монозаміні монозаміщеного, 5- або 6-членного арил- або щеного фенільного або нафтильного радикала й гетероарильного радикала, який може бути приєднезаміщеного або принаймні монозаміщеного фунаний необов’язково через принаймні монозаміраніл-, тієніл-, піроліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піщену С1-6-алкіленову гр упу та/або може бути конридиніл-, піримідиніл-, хінолініл- і ізохінолінільного денсований необов’язково принаймні з радикала, і якщо будь-який один із вказаних ви ще монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцезамісників є принаймні монозаміщеним, вказані вою системою, нітро, ціано, -OR12, -OC(=О)R13, 9 79460 10 SR14, -SOR14, -SO2R 14, -NH-SО2R14, -SО 2NH2 й – роатом у кільці С 3-8-циклоаліфатичний радикал, NR15R16 групи, який може бути приєднаний необов’язково через R5 являє собою водень, нерозгалужений або розпринаймні монозаміщену С 1-6-алкіленову групу галужений, насичений або ненасичений, необта/або може бути конденсований необов’язково ов’язково принаймні монозаміщений С 1-6принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічаліфатичний радикал або насичений або ненасиною кільцевою системою, або необов’язково причений, необов’язково принаймні монозаміщений, наймні монозаміщений, 5- або 6-членний арилякий необов’язково містить принаймні один гетеабо гетероарильний радикал, який може бути прироатом у кільці С 3-8-циклоаліфатичний радикал, єднаний необов’язково через принаймні монозаR6, R7, R8, R9 кожен незалежно вибраний із групи, міщену С1-6-алкіленову гр уп у та/або може бути яка складається з водню, нерозгалуженого або конденсований необов’язково принаймні з монорозгалуженого, насиченого або ненасиченого, незаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою обов’язково принаймні монозаміщеного С 1-6системою, аліфатичного радикала, насиченого або ненасиR13 являє собою водень, нерозгалужений або розченого, необов’язково принаймні монозаміщеного, галужений, насичений або ненасичений, необякий необов’язково містить принаймні один гетеов’язково принаймні монозаміщений С 1-6роатом у кільці С3-8-циклоаліфатичного радикала, аліфатичний радикал, насичений або ненасичеціано й COOR17 групи, ний, необов’язково принаймні монозаміщений, А являє собою місточкову груп у -CHR 18- або який необов’язково містить принаймні один гетеCHR18-CH2-, роатом у кільці С 3-8-циклоаліфатичний радикал, R10 являє собою водень, нерозгалужений або розякий може бути приєднаний необов’язково через галужений, насичений або ненасичений, необпринаймні монозаміщену С 1-6-алкіленову групу ов’язково принаймні монозаміщений С 1-6та/або може бути конденсований необов’язково аліфатичний радикал, насичений або ненасичепринаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічний, необов’язково принаймні монозаміщений, ною кільцевою системою, або необов’язково приякий необов’язково містить принаймні один гетенаймні монозаміщений 5- або 6-членний арил- або роатом у кільці С3-8-циклоаліфатичний радикал гетероарильний радикал, який може бути приєдабо необов’язково принаймні монозаміщений, 5наний необов’язково через принаймні монозаміабо 6-членний арил- або гетероарильний радикал, щену С1-6-алкіленову гр упу та/або може бути конякий може бути приєднаний необов’язково через денсований необов’язково принаймні з принаймні монозаміщену С 1-6-алкіленову групу монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцета/або може бути конденсований необов’язково вою системою, принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічR14 являє собою нерозгалужений або розгалуженою кільцевою системою, ний, насичений або ненасичений, необов’язково R11 являє собою нерозгалужений або розгалужепринаймні монозаміщений С 1-6-аліфатичний радиний, насичений або ненасичений, необов’язково кал, насичений або ненасичений, необов’язково принаймні монозаміщений С 1-6-аліфатичний радипринаймні монозаміщений, який необов’язково кал, насичений або ненасичений, необов’язково містить принаймні один гетероатом у кільці С 3-8 принаймні монозаміщений, який необов’язково циклоаліфатичний радикал, який може бути примістить принаймні один гетероатом у кільці С 3-8єднаний необов’язково через принаймні монозациклоаліфатичний радикал, який може бути приміщену С1-6-алкіленову гр уп у та/або може бути єднаний необов’язково через принаймні монозаконденсований необов’язково принаймні з мономіщену С1-6-алкіленову гр уп у та/або може бути заміщеною моно- або поліциклічною кільцевою конденсований необов’язково принаймні з моносистемою, або необов’язково принаймні монозазаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою міщений, 5- або 6- членний арил- або гетероарисистемою, або необов’язково принаймні монозальний радикал, який може бути приєднаний необміщений 5- або 6-членний арил- або гетероарильов’язково через принаймні монозаміщену С 1-6ний радикал, який може бути приєднаний необалкіленову груп у та/або може бути конденсований ов’язково через принаймні монозаміщену С 1-6необов’язково принаймні з монозаміщеною моноалкіленову груп у та/або може бути конденсований або поліциклічною кільцевою системою, необов’язково принаймні з монозаміщеною моноR15 й R16 кожен незалежно вибраний із групи, яка або поліциклічною кільцевою системою, або складається з водню, нерозгалуженого або розгаR10 й R11 разом з місточковим атомом азоту утволуженого, насиченого або ненасиченого, необрюють необов’язково принаймні монозаміщене, ов’язково принаймні монозаміщеного С 1-6насичене, ненасичене або ароматичне, 5- або 6аліфатичного радикала, насиченого або ненасичленне гетероциклічне кільце, яке може містити ченого, необов’язково принаймні монозаміщеного, принаймні один інший гетероатом у кільці та/або який необов’язково містить принаймні один гетеконденсований необов’язково принаймні з монороатом у кільці С3-8-циклоаліфатичного радикала, заміщеною моно- або поліциклічною кільцевою який може бути приєднаний необов’язково через системою, принаймні монозаміщену С 1-6-алкіленову групу R12 являє собою водень, нерозгалужений або розта/або може бути конденсований необов’язково галужений, насичений або ненасичений, необпринаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічов’язково принаймні монозаміщений С 1-6ною кільцевою системою, або необов’язково приаліфатичний радикал, насичений або ненасиченаймні монозаміщеного 5- або 6-членного арилний, необов’язково принаймні монозаміщений, або гетероарильного радикала, який може бути який необов’язково містить принаймні один гетеприєднаний необов’язково через принаймні моно 11 79460 12 заміщену С1-6-алкіленову груп у та/або може бути 7. Сполуки за будь-яким з пп. 1-6, які характеризуконденсований необов’язково принаймні з моноються тим, що R11 вибраний із групи, яка складазаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою ється з незаміщеного фенілу, фенілу, необсистемою, ов’язково принаймні монозаміщеного або R15 і R16 разом з місточковим атомом азоту розгалуженим або нерозгалуженим С 1-4-алкільним утворюють насичене, ненасичене або ароматичне радикалом, розгалуженого або нерозгалуженого 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке може С1-4-алкоксирадикала, розгалуженого або нерозгабути принаймні монозаміщеним та/або містити луженого С 1-4-перфторалкільного радикала, розгапринаймні один додатковий гетероатом у кільці, луженого або нерозгалуженого С 1-4R17 являє собою водень, нерозгалужений або розперфторалкоксирадикала, F, Сl, Вr, циклогексилу, галужений, насичений або ненасичений, необфенілу, фенокси, фенілтіо, бензоїлу, ціано, ов’язково принаймні монозаміщений С 1-6С(=O)С1-2-алкілу, -С(=О)OС1-2-алкілу, карбокси, аліфатичний радикал, насичений або ненасичеСН(ОН)(феніл), -NRARB, де RA, RB кожен незалежний, необов’язково принаймні монозаміщений, но вибраний із групи, яка складається з Н, розгаякий необов’язково містить принаймні один гетелуженого або нерозгалуженого С 1-4-алкільного роатом у кільці С3-8-циклоаліфатичний радикал радикала, -СН2-СН2-ОН і незаміщеного фенільного або необов’язково принаймні монозаміщений 5радикала, або 6- членний арил- або гетероарильний радинезаміщеного тіазольного радикала, кал, який може бути приєднаний необов’язково групи загальної формули (А) через принаймні монозаміщену С 1-6-алкіленову (CH2 )n груп у та/або може бути конденсований необ(A) ов’язково принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою системою, X Y , R18 являє собою водень, нерозгалужений або розде галужений, насичений або ненасичений, необn означає 1 або 2, ов’язково принаймні монозаміщений С 1-6X являє собою СН або N, аліфатичний радикал, насичений або ненасичеY являє собою СН 2, О, N-R c, СН-ОН або С(=O), ний, необов’язково принаймні монозаміщений, Rc являє собою Н або розгалужений або нерозгаякий необов’язково містить принаймні один гетелужений С1-4-алкільний радикал, роатом у кільці С3-8-циклоаліфатичний радикал групи формули (В) або необов’язково принаймні монозаміщений 5або 6-членний арил- або гетероарильний радикал, який може бути приєднаний необов’язково через (B) принаймні монозаміщену С 1-6-алкіленову групу N та/або може бути конденсований необов’язково , принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічгрупи формули (С) ною кільцевою системою. O 3. Сполуки за п. 1 або 2, які характеризуються тим, (С) що R1, R2, R3, R4 кожен незалежно вибраний із O групи, яка складається з Н, F, Сl, Вr, насиченого, , розгалуженого або нерозгалуженого, необгрупи загальної формули (D) ов’язково принаймні монозаміщеного С 1-3N аліфатичного радикала, насиченого, необов’язково принаймні монозаміщеного, який необRD (D) ов’язково містить принаймні один гетероатом у S , кільці С 5- або С6-циклоаліфатичного радикала, де RD являє собою Н або розгалужений або нерозякий може бути приєднаний необов’язково через галужений С1-4-алкільний радикал, принаймні монозаміщену С 1- або С2-алкіленову і групи загальної формули (Е) груп у, нітро, ціано, -OR12, -OC(O)R13, -SR14 й – RE NR15R16 гр упи, переважно вибраний із групи, яка W складається з Н, F, Сl, СН3, СH2СН3, СF3 , СF 2СF3, 12 (E) циклопентилу, циклогексилу, нітро, ціано і -OR . 4. Сполуки за будь-яким з пп. 1-3, які характеризуZ S , ються тим, що R5 являє собою Н або розгалужеде ний або нерозгалужений С 1-3-алкільний радикал, RE являє собою Н, розгалужений або нерозгалупереважно Н, СН3 або СН 2СН3. жений С1-4алкільний радикал або розгалужений 5. Сполуки за будь-яким з пп. 1-4, які характеризу6 7 8 9 або нерозгалужений С1-4-алкоксирадикал, ються тим, що R , R , R , R кожен незалежно вибW являє собою зв’язок між двома ароматичними раний із групи, яка складається з Н, розгалуженого кільцями, СН2, СН-ОН або С(=О), або нерозгалуженого С 1-3-алкільного радикала, Z являє собою СН2, О, S, СН-ОН, С(=О) або N-RF , ціано й COOR17 група переважно вибрана із групи, де RF являє собою Н або розгалужений або нерозяка складається з Н, СН3, СН2СН3 і ціано. галужений С1-4-алкільний радикал. 6. Сполуки за будь-яким з пп. 1-5, які характеризу8. Сполуки за будь-яким з пп. 1-5, які характеризуються тим, що R10 являє собою водень або розгаються тим, що R10 й R11 разом з місточковим атолужений або нерозгалужений С 1-4-алкільний радимом азоту утворюють насичене 6-членне гетерокал. 13 79460 14 циклічне кільце, яке є принаймні монозаміщеним [10] 2-[4-(2-оксo-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1метильним радикалом та/або конденсованим з іл)піперидин-1-iл]-N-(1-оксоіндан-5-іл)ацетаміду незаміщеним або принаймні монозаміщеним фегідрохлорид, ніл- або циклогексильним радикалом, де вказаний [11] N-індан-5-іл-2-[4-(2-оксо-4Нфеніл- або циклогексильний радикал переважно є бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду принаймні монозаміщеним F та/або ОСН3. гідрохлорид, 9. Сполуки за будь-яким з пп. 1-8, які характеризу[12] N-(2-метоксидибензофуран-3-іл)-2-[4-(2-оксоються тим, що R12 являє собою Н, С1-4-алкільний 4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1радикал, циклогексильний або фенільний радикал, іл]ацетаміду гідрохлорид, переважно Н, СН3, С2H5 або феніл. [13] N-(4-циклогексилфеніл)-2-[4-(2-оксо-4Н10. Сполуки за будь-яким з пп. 1-9, які характерибeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду зуються тим, що R13 являє собою Н, С1-4-алкільний гідрохлорид, радикал, циклогексильний або фенільний радикал, [14] 1-{1-[2-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2переважно Н, СН3, С2Н5 або феніл. оксоетил]піперидин-4-іл}-1,411. Сполуки за будь-яким з пп. 1-10, які характеридигідробeнзo[d][1,3]оксазин-2-ону гідрохлорид, зуються тим, що R14 являє собою Н, С1-4-алкільний [15] 2-[4-(2-оксo-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1радикал, циклогексильний або фенільний радикал, іл)піперидин-1-іл]-N-(9-oкco-9Н-фтор-3-ил)-2переважно Н, СН3, C2H5 або феніл. фенілацетаміду гідрохлорид, 12. Сполуки за будь-яким з пп. 1-11, які характери[16] 2-[4-(2-оксo-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1зуються тим, що R15 й R16 кожен незалежно вибіл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-3раний із групи, яка складається з Н, С1-4-алкільного ил)пропіонаміду гідрохлорид, радикала, циклогексильного й фенільного радика[17] N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(2-оксо-4Нла, переважно вибраний із групи, яка складається бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетамід, з Н, СН3, С2Н5 і фенілу. [18] N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(2-оксо-4Н13. Сполуки за будь-яким з пп. 1-12, які характерибeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду зуються тим, що R17 являє собою Н, С1-4-алкільний гідрохлорид, радикал, циклогексильний або фенільний радикал, [19] 2-[4-(6-метил-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1переважно Н, СН3, С2Н5 або феніл. іл)піперидин-1-iл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-314. Сполуки за будь-яким з пп. 1-13, які характериил)ацетамід, зуються тим, що R18 являє собою Н, С1-4-алкільний [20] 2- [4-(6-метил-2-оксо-4Н--бeнзo[d][1,3]оксазинрадикал або фенільний радикал, переважно Н, 1-іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-3СН3 або феніл. ил)ацетаміду гідрохлорид, 15. Сполуки за будь-яким з пп. 1-14, які характери[21] N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(6-метил-2зуються тим, що принаймні два із залишків R1, R2, оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1R3, R4, переважно R2 й R3, не являють собою воіл]ацетаміду гідрохлорид, день. [22] N-(4-циклогексилфеніл)-2-[4-(6-метил-2-оксо16. Сполуки за будь-яким з пп. 1-15, які характери4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1зуються тим, що R5 являє собою СН 3 або С 2Н5. іл]ацетамід, 17. Сполуки за одним або декількома з пп. 1-16: [23] N-(4-циклогексилфеніл)-2-[4-(6-метил-2-оксо[1] 2-[4-(2-оксo-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-14Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-2іл]ацетаміду гідрохлорид, ил)ацетамід, [24] N-(4-бензоїлфеніл)-2-[4-(6-метил-2-оксо-4Н[2] 2-[4-(2-оксо-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду іл)піперидин-1-іл]-N-(9-окco-9Н-фтор-3гідрохлорид, ил)ацетамід, [25] N-(9-метил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(2-оксо-4Н[3] 2-[4-(2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-3 гідрохлорид, ил)ацетаміду гідрохлорид, [26] N-(9,10-діоксо-9,10-дигідроантрацен-2-іл)-2-[4[4] N-(4-бензоїлфеніл)-2-[4-(2-оксо-4Н(2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетамід, іл]ацетаміду гідрохлорид, [5] N-(4-бензоїлфеніл)-2-[4-(2-оксо-4Н[27] N-[4-(етилфеніламіно)феніл]-2-[4-(2-оксо-4Нбeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1 -іл]ацетаміду бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду гідрохлорид, гідрохлорид, [6] 2-[4-(2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1[28] 2-[4-(6-метил-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1іл)піперидин-1-іл]-N-(5-оксо-5,6,7,8іл)піперидин-1-іл]-N-[4тетрагідронафталін-2-іл)ацетаміду гідрохлорид, метилфеніламіно)феніл]ацетаміду гідрохлорид, [7] 2-[4-(2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1[29] 2-[4-(2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-4іл)піперидин-1-іл]-N-[4-феноксифеніл)ацетаміду ил)ацетаміду гідрохлорид, гідрохлорид, [8] N(3-бензоілфеніл)-2-[4-(2-оксо-4Н[30] N-[4-(ізопропілфеніламіно)феніл]-2-[4-(2-оксобeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду 4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1гідрохлорид, іл]ацетаміду гідрохлорид, [9] 2-[4-(2-оксо-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1[31] 3-[4-(2-окco-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1іл)піперидин-1-іл]-N-(1-оксоіндан-5-іл)ацетамід, іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-3ил)пропіонаміду гідрохлорид, 15 79460 16 [32] 2-[4-(6-xлop-2-окco-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1[55] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1іл)піперидин-1-іл]-N-(9-етил-9Н-карбазол-3іл)піперидин-1-іл]-N-(4-феноксифеніл)ацетаміду іл)ацетаміду гідрохлорид, гідрохлорид, [33] N-(4-хлорфеніл)-2-[4-(2-оксо-4Н[56] N-(4-бензоїлфеніл)-2-[4-(8-метил-2-оксо-4Нбeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду гідрохлорид, гідрохлорид, [34] 2-[4-(6-xлop-2-oкco-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1[57] N-(4-бензоїлфеніл)-2-[4-(6-xлop-2-оксо-4Hіл)піперидин-1-іл]-N-(4-хлорфеніл)ацетаміду гідробeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду хлорид, гідрохлорид, [35] 2-[4-(8-метил-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1[58] N-(2-хлорфеніл)-2-[4-(6-метил-2-оксо-4Ніл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-3бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1 -іл]ацетамід, ил)ацетаміду гідрохлорид, [59] 2-[4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1[36] 2-[4-(6-xлop-2-оксo-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1іл)піперидин-1-іл]-N-(2іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-3трифторметилфеніл)ацетамід, ил)ацетаміду гідрохлорид, [60] 2-[4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1[37] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-[4-(8-метил-2іл)піперидин-1-iл]-N-фенілацетамід, оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1[61] N-(4-циклогексилфеніл)-2-[4-(8-метил-2-оксоіл]ацетаміду гідрохлорид, 4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1[38] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-2-ил)-2-[4-(2-оксо-4Ніл]ацетаміду гідрохлорид, бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду [62] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1гідрохлорид, іл)піперидин-1-iл]-N-(4[39] 2-[4-(6-xлop-2-окco-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1циклогексилфеніл)ацетаміду гідрохлорид, іл)піперидин-1-іл]-N-(9-гідрокси-9Н-фтор-3[63] N-(2-бензоїлфеніл)-2-[4-(2-оксо-4Нил)ацетаміду гідрохлорид, бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду [40] N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(8-метил-2гідрохлорид, оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1[64] N-(2-бензоїлфеніл)-2-[4-(8-метил-2-оксо-4Ніл]ацетаміду гідрохлорид, бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду [41] 2-[4-(8-мeтил-2-оксо-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1гідрохлорид, іл)піперидин-1-iл]-N-(4[65] N-(2-бензоїлфеніл)-2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Нтрифторметилфеніл)ацетаміду гідрохлорид, бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду [42] 2-[4-(8-мeтил-2-oкco-4H-бeнзo[d][1,3]oкcaзин-1гідрохлорид, iл)пiпepидин-1-iл]-N-фенілацетаміду гідрохлорид, [66] N-(2-бензоїлфеніл)-2-[4-(6-метил-2-оксо-4Н[43] 2-[4-(2-оксo-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетамід, іл)піперидин-1-іл]-N-(4[67] 2-[4-(6-метил-2-оксo-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1трифторметилфеніл)ацетаміду гідрохлорид, іл)піперидин-1-iл]-N-(4-феноксифеніл)ацетаміду [44] 2-[4-(6-xлop-2-оксo-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1гідрохлорид, іл)піперидин-1-іл]-N-фенілацетаміду гідрохлорид, [68] N-(4-ацетилфеніл)-2-[4-(6-метил-2-оксо-4Н[45] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду іл)піперидин-1-іл]-N-(4гідрохлорид, трифторметилфеніл)ацетаміду гідрохлорид, [69] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-[4-(2-оксо-4Н[46] 2-[4-(2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду іл)піперидин-1-іл]-N-фенілацетаміду гідрохлорид, гідрохлорид, [47] N-(4-хлорфеніл)-2-[4-(8-метил-2-оксо-4Н[70] 2-[4-(6-xлop-2-оксo-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду іл)піперидин-1-iл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-2гідрохлорид, ил)ацетаміду гідрохлорид, [48] N-(4-ціанофеніл)-2-[4-(2-оксо-4Н[71] 2-[4-(6-метил-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду іл)піперидин-1-iл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-2гідрохлорид, ил)ацетаміду гідрохлорид, [49] N-(4-ціанофеніл)-2-[4-(8-метил-2-оксо-4Н[72] 2-[4-(8-метил-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-2гідрохлорид, ил)ацетаміду гідрохлорид, [50] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1[73] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1іл)піперидин-1-іл]-N-(4-ціанофеніл)ацетаміду гіділ)піперидин-1-іл]-N-(9-гідрокси-9Н-фтор-2рохлорид, ил)ацетаміду гідрохлорид, [51] N-(4-ацетилфеніл)-2-[4-(2-оксо-4Н[74] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-2-ил)-2-[4-(6-метил-2бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1гідрохлорид, іл]ацетаміду гідрохлорид, [52] 2-[4-(8-метил-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1[75] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-2-ил)-2-[4-(8-метил-2іл)піперидин-1-іл]-N-(4-феноксифеніл)ацетаміду оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1гідрохлорид, іл]ацетаміду гідрохлорид, [53] N-(4-ацетилфеніл)-2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н[76] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-[4-(6-метил-2бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1гідрохлорид, іл]ацетаміду гідрохлорид, [54] N-(4-ацетилфеніл)-2-[4-(8-метил-2-оксо-4Н[77] N-(4-циклогексилфеніл)-2-[4-(7-фтор-2-оксобензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду 4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1гідрохлорид, іл]ацетаміду гідрохлорид, 17 79460 18 [78] N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(5-фтор-2[102] N-[4-хлор-2-(2-хлорбензоїл)феніл]-2-[4-(2оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1іл]ацетаміду гідрохлорид, іл]ацетаміду гідрохлорид, [79] N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(6-метокси-2[103] N-[4-хлор-2-(2-хлорбензоїл)феніл]-2-[4-(8оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1метил-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1іл]ацетаміду гідрохлорид, іл)піперидин-1-іл]ацетаміду гідрохлорид, [80] N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(7-метил-2[104] N-[4-хлор-2-(2-хлорбензоїл)феніл]-2-[4-(6оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1хлор-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1іл]ацетаміду гідрохлорид, іл)піперидин-1-іл]ацетаміду гідрохлорид, [81] 2-[4-(5-xлop-2-оксo-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1[105] 2-[4-(7-метил-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазиніл)піперидин-1-iл]-N-(9-етил-9Н-карбазол-31-іл)піперидин-1-іл]-N-тіазол-2-ілацетамід, іл)ацетаміду гідрохлорид, [106] 2-[4-(6-фтор-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин[82] 2-[4-(5-фтop-2-oкco-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-11-іл)піперидин-1-іл]-N-тіазол-2-ілацетамід, іл)піперидин-1-iл]-N-(4-феноксифеніл)ацетаміду [107] N-дибензотіофен-2-іл-2-[4-(5-метокси-2-оксогідрохлорид, 4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1[83] 2-[4-(6-метокси-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазиніл]ацетамід, 1-іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-3[108] 2-[4-(7-хлор-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1ил)ацетамід, іл)піперидин-1-іл]-N-дибензотіофен-2-ілацетамід, [84] N-дибензофуран-2-іл-2-[4-(8-метокси-2-оксо[109] 2-[4-(5-гідрокси-2-оксо-4Н4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(4іл]ацетамід, феноксифеніл)ацетамід, [85] 2-[4-(7-xлop-2-оксo-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1[110] 1-{1-[2-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-2іл)піперидин-1-iл]-N-дибензофуран-2-ілацетамід, оксоетил]піперидин-4-іл}-1,4[86] 2-[4-(6-фтop-2-oкco-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-ону гідрохлорид, іл)піперидин-1-iл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-3[111] 2-[4-(6-фтор-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазинил)ацетамід, 1-іл)піперидин-1-іл]-N-хінолін-6-ілацетамід, [87] 2-[4-(7-фтop-2-oкco-4H-бeнзo[d][1,3]oкcaзин-1[112] 2-[4-(6-метокси-2-оксо-4Нiл)пiпepидин-1-iл]-N-(9-гідрокси-9Н-фтор-3бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-хінолінил)ацетамід, 6-ілацетамід, [88] N-(9Н-карбазол-3-iл)-2-[4-(5-метил-2-оксо-4Н[113] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетамід, іл)піперидин-1-iл]-N-хінолін-6-ілацетамід, [89] N-(9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(5-фтор-2-оксо-4Н[114] 2-[4-(6-фтор-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазинбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетамід, 1-іл)піперидин-1-іл]-N-(2-метилбензотіазол-5[90] N-(9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(6-метокси-2-оксоіл)ацетамід, 4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1[115] 2-[4-(6-xлop-2-оксо-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1іл]ацетамід, іл)піперидин-1-iл]-N-(2-метилбензотіазол-5[91] N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(5-метокси-2іл)ацетамід, оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1[116] 2-[4-(6-метокси-2-оксо-4Ніл]ацетамід, бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(2[92] 2-[4-(5-метокси-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазинметилбензотіазол-5-іл)ацетамід, 1-іл)піперидин-1-іл]-N-(4-феноксифеніл)ацетамід, [117] N-(3-диметиламінофеніл)-2-[4-(2-оксо-4Н[93] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-[4-(7-метил-2бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетамід, оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1[118] N-(4-диметиламінофеніл)-2-[4-(2-оксо-4Ніл]ацетамід, бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетамід, [94] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-[4-(8-метокси-2[119] N-(3-диметиламінофеніл)-2-[4-(8-метил-2оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1іл]ацетамід, іл]ацетамід, [95] N-дибензофуран-2-іл-2-[4-(5-метил-2-оксо-4Н[120] N-(4-диметиламінофеніл)-2-[4-(8-метил-2бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетамід, оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1[96] N-[4-(етилфеніламіно)феніл]-2-[4-(7-метил-2іл]ацетамід, оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1[121] N-(3-диметиламінофеніл)-2-[4-(6-метил-2іл]ацетамід, оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1[97] N-(9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(8-хлор-2-оксо-4Ніл]ацетамід, бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетамід, [122] N-(4-диметиламінофеніл)-2-[4-(6-метил-2[98] N-[4-(етилфеніламіно)феніл]-2-[4-(8-метокси-2оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1іл]ацетамід, іл]ацетамід, [123] N-(4-діетиламінофеніл)-2-[4-(2-оксо-4Н[99] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-4-ил)-2-[4-(2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетамід, бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетамід, [124] метиловий ефір 2-{2-[4-(2-оксо-4Н[100] N-[4-(гідроксифенілметил)феніл-2-[4-(2-оксобензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-14Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1іл]ацетиламіно}бензойної кислоти, іл]ацетамід, [125] метиловий ефір 2-{2-[4-(8-метил-2-оксо-4Н[101] N-[4-хлор-2-(2-хлорбензоїл)феніл]-2-[4-(6бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1метил-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1іл]ацетиламіно}бензойної кислоти, іл)піперидин-1-іл]ацетамід, 19 79460 20 [126] N-(2-метоксидибензофуран-3-іл)-2-[4-(2-оксо[149] 1-{1-[2-(6-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1хінолін-1-іл)-2-оксоетил]піперидин-4-іл}-8-метиліл]ацетаміду гідрохлорид, 1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он, [127] N-2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н[150] 1-{1-[2-(6-метокси-2,2,4-триметил-3,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(22Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил]піперидин-4-іл}-1,4метоксидибензофуран-3-іл)ацетаміду гідрохлорид, дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он; [128] метиловий ефір 2-{2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н[151] 6-хлор-1-{1-[2-(6-метокси-2,2,4-триметил-3,4бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил]піперидин-4іл]ацетиламіно}бензойної кислоти, іл}-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он, [129] метиловий ефір 2-{2-[4-(6-метил-2-оксо-4Н[152] 1-{1-[2-(6-метокси-2,2,4-триметил-3,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-12Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил]піперидин-4-іл}-8іл]ацетиламіно}бензойної кислоти, метил-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он, [130] 2-[4-(6-xлop-2-oксо-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1[153] 1-{1-[2-(6-метокси-2,2,4-триметил-3,4-дигідроіл)піперидин-1-iл]-N-(42Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил]піперидин-4-іл}-6-етилдіетиламінофеніл)ацетаміду дигідрохлорид, 1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он, [131] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1[154] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-[4-(2-оксо-7іл)піперидин-1-іл]-N-{4-[етил-(2трифторметил-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1гідроксіетил)аміно]феніл}ацетаміду дигідрохлорид, іл)піперидин-1-іл]ацетамід, [132] N-{4-[етил-(2-гідроксіетил)аміно]феніл}-2-[4[155] N-(9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(2-оксо-7(6-метил-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1трифторметил-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1іл)піперидин-1-іл]ацетаміду дигідрохлорид, іл)піперидин-1-іл]ацетамід, [133] N-(4-діетиламінофеніл)-2-[4-(6-метил-2-оксо[156] 2-[4-(2-оксо-7-трифторметил-4Н4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(4іл]ацетаміду дигідрохлорид, феноксифеніл)ацетамід, [134] N-(4-діетиламінофеніл)-2-[4-(8-метил-2-оксо[157] 1N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(2-оксо-74Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1трифторметил-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1іл]ацетаміду дигідрохлорид, іл)піперидин-1-іл]ацетамід, [135] N-{4-[етил-(2-гідроксіетил)аміно]феніл}-2-[4[158] 2-4-(6,7-дифтор-2-оксо-4Н(8-метил-2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(9іл)піперидин-1-іл]ацетаміду дигідрохлорид, гідрокси-9Н-фтор-3-ил)ацетамід, [136] N-бeнзo[1,3]діоксол-5-іл-2-[4-(2-оксо-4Н[159] N-(9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(6,7-дифтор-2-оксобензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетамід, 4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1[137] N-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[4-(6-метил-2-оксоіл]ацетамід, 4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1[160] 2-4-(6,7-дифтор-2-оксо-4Ніл]ацетамід, бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(4[138] N-бeнзo[l,3]діоксол-5-іл-2-[4-(6-хлор-2-оксофeнoкcифeнiл)aцeтaмiд, 4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1[161] 2-4-(6,7-дифтop-2-oкco-4Hіл]ацетанід, бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(9-етил[139] N-бeнзo[1,3]діоксол-5-іл-2-[4-(8-метил-2-оксо9Н-карбазол-3-іл)ацетамід, 4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1[162] 2-[4-(4-метил-2-оксо-4Н-бензо][1,3]оксазин-1іл]ацетамід, іл)піперидин-1-iл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-3[140] N-{4-[етил-(2-гідроксіетил)аміно]феніл}-2-[4ил)ацетамід, (2-оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1[163] 2-[4-(6-xлop-2-оксo-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1іл]ацетаміду дигідрохлорид, іл)піперидин-1-іл]-N-(3 [141] 2-[4-(6-xлop-2-oкco-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1диметиламінофеніл)ацетамід. іл)піперидин-1-iл]-N-(418. Спосіб одержання похідних бензоксазинону за диметиламінофеніл)ацетаміду дигідрохлорид, пп. 1-17, який характеризується тим, що принаймні [142] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-[4-(4-метил-2одну сполуку загальної формули (II) оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1H іл]ацетамід, N (ІІ) [143] N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(4-метил-2R 11 R 10 оксо-4Н-бeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1, іл]ацетамід, де R10 й R 11 мають вказані в п. 1 значення, підда[144] 2-[4-(4-метил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазинють реакції принаймні з однією сполукою загальної 1-іл)піперидин-1-iл]-N-(4-феноксифеніл)ацетамід, формули (III) [145] 2-{2-[4-(2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1O іл)піперидин-1-іл]ацетаміно}бензойна кислота, G (ІІІ) [146] 1-{1-[2-(6-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2НF A , хінолін-1-іл)-2-оксоетил]піперидин-4-іл}-1,4де А має значення, вказане в п. 1, F являє собою дигiдpoбeнзo[d][1,3]оксазин-2-он, галоген, гідрокси або О-ацильну гр упу й G являє [147] 6-хлор-1-{1-[2-(6-фтор-2-метил-3,4-дигідрособою галоген, переважно хлор, у придатному 2Н-хінолін-1-іл)-2-oкcoeтил]пiпepидин-4-iл}-1,4реакційному середовищі й у присутності принаймні дигiдpoбeнзo[d][1,3]oкcaзин-2-oн, однієї основи та/або принаймні одного допоміжно[148] 1-{1-[2-(6-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Нго агента, і здійснюють реакцію отриманої в такий хінолін-1-іл)-2-оксоетил]піперидин-4-іл}-6-метилспосіб сполуки загальної формули (IV) 1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он, 21 79460 22 [6] 8-хлор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1бензоксазин-2-он, G R10 [7] 6-фтор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1A N (ІV) бензоксазин-2-он, [8] 7-фтор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1R11 бензоксазин-2-он, , [9] 5-метокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1де А, G, R10 й R11 мають визначені вище значення, бензоксазин-2-он, принаймні з однією сполукою піперидину загальної [10] 6-метокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Нформули (V) і/або його сіллю, переважно гідро3,1-бензоксазин-2-он, хлоридом, [11] 5-гідрокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2НR5 R1 3,1-бензоксазин-2-он, [12] 6-гідрокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2НR2 3,1-бензоксазин-2-он, O [13] 8-гідрокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н3,1-бензоксазин-2-он, N R3 O (V) [14] 6,7-дифтор-1-піперидин-4-іл-1,4R4 дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он й 6 R R9 [15] 1-піперидин-4-іл-7-трифторметил-1,4дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он, необов’язково у формі їх солей. N 22. Лікарський засіб, який містить принаймні одне R7 R8 H , похідне бензоксазинону за будь-яким із пп. 1-17, 1 9 де R -R мають значення, вказані в п. 1, у придатнеобов’язково у формі одного з його стереоізоменому реакційному середовищі, необов’язково в рів, переважно енантіомерів або діастереомерів, присутності принаймні однієї основи та/або прийого рацемату або у формі суміші принаймні двох наймні одного допоміжного агента. його стереоізомерів у будь-якому співвідношенні 19. Спосіб одержання фізіологічно прийнятної солі суміші, або його фізіологічно прийнятну сіль або похідного бензоксазинону за пп. 1-17, який хараксольват, відповідно, і необов’язково один або детеризується тим, що принаймні одну сполуку загакілька фармацевтично прийнятних ад’ювантів. льної формули (І), яка має принаймні одну основ23. Лікарський засіб за п. 22 для регулювання рену груп у, піддають реакції принаймні з однією цепторів нейропептиду Y, переважно рецептора кислотою, переважно неорганічною або органічнейропептиду Y 5 (NPY5), для регулювання травною кислотою, переважно в присутності придатнолення, переважно для профілактики та/або лікуго реакційного середовища. вання захворювань травлення, переважно ожирін20. Спосіб одержання фізіологічно прийнятної солі ня, анорексії або булімії, для профілактики та/або похідного бензоксазинону за пп. 1-17, який хараклікування захворювань периферичної нервової теризується тим, що принаймні одну сполуку загасистеми, захворювань центральної нервової сисльної формули (І), яка має принаймні одну кислоттеми, діабету, артриту, епілепсії, неспокою, депрену груп у, піддають реакції принаймні з однією сії, захворювань сприйняття, переважно порушень основою, переважно в присутності придатного пам’яті, серцево-судинних захворювань, болю, реакційного середовища. гіпертензивного синдрому, запальних захворювань 21. Сполуки загальної формули (V) за п. 18: або імунних захворювань. [1] 6-метил-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,124. Застосування принаймні одного похідного бенбензоксазин-2-он, зоксазинону за будь-яким з пп. 1-17, необов’язково [2] 7-метил-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1у формі одного з його стереоізомерів, переважно бензоксазин-2-он, енантіомерів або діастереомерів, його рацемату [3] 8-метил-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1або у формі суміші принаймні двох його стереобензоксазин-2-он, ізомерів у будь-якому співвідношенні суміші, або [4] 5-хлор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1його фізіологічно прийнятної солі або сольвату, бензоксазин-2-он, відповідно, для виробництва лікарського засобу [5] 6-хлор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1для профілактики або лікування захворювань трабензоксазин-2-он, влення, переважно ожиріння, анорексії або булімії. O Даний винахід стосується похідних бензоксазинону загальної формули (І), способів їх одержання, лікарських засобів, які містять такі сполуки, а також їх застосування для одержання лікарського засобу для лікування людини або тварини. Нейропептид Υ (ΝΡΥ), вперше виділений з екстрактів мозку свині [Tatemoto й ін. Nature 1982, 296, 659], являє собою 36-амінокислотний пептид, який належить до сімейства панкреатичних поліпептидів, і є одним з найпоширеніших пептидів у головному мозку й у центральній нервовій системі. Крім того, NPY поширений також у деяких частинах периферичної нервової системи. Деякі дослідження прштустили істотн у роль NPY у регулюванні травлення й, зокрема, у харчових дисфункціях, таких як ожиріння, анорексія й 23 79460 24 булімія. NPY є особливо корисним як потужний (Astrazeneca AB)], антагоністів рецептора окситостимулятор травлення. Так, відбувається значне цину, придатних у токології [WO 9725992, 1997 підвищення апетиту при введенні NPY безпосере(Merck Co., Inc.)], до антагоністів ale адренергічнодньо в ЦНС ситих мишей [Clark J. Т. і ін. го рецептора [WO 9528397, 1955 (Merck Co., Inc.)] Endocrinology 1984, 115, 427; Levine A. S. і ін. або інгібіторів ферменту фарнезилпротеїнтрансPeptides 1984, 5, 1025; Stanley В. G. і ін. Life Sci. ферази [WO 9738665, 1997 (Merck Co., Inc.)]. 1984, 35, 2635; Stanley В. G. і ін. Ргос. Nat. Acad. Так, метою даного винаходу є одержання ноSci. USA 1985, 82, 3940]. З іншого боку, NPY може вих сполук, які є придатними, зокрема, як активні відігравати роль у регулюванні функцій сприйнятречовини в лікарських засобах, переважно в лікартя, наприклад, пам'яті [Flood J. F. і ін. Brain Res. ських засобах для регулювання рецепторів нейро1987, 421, 280; Redrobe J. P. і ін. Brain Res. 1999, пептиду Y, особливо переважно рецептора нейро848, 153], і є діючим при ознаках неспокою [Heilig пептиду Υ 5 (ΝΡΥ5), для регулювання травлення, Μ. і ін. Reg. Peptides 1992, 41, 61] і депресії [Heilig переважно для профілактики та/або лікування заM. і ін. Eur. J. Pharmacol. 1988, 147, 465]. хворювань травлення, переважно ожиріння, аноNPY також поширений у периферичній систерексії, булімії або діабетів, для профілактики мі. Деякі дослідження показали, що він може бути та/або лікування захворювань периферичної нервключений серед іншого в гіпертензивні [Michal M. вової системи, захворювань центральної нервової С: і ін. J. Hypertens. 1995, 13, 153] і аналгетичні системи, неспокою, депресії, порушень сприйнят[Gehlert D. R. Life Sci. 1994, 55, 551] процеси. тя, переважно порушень пам'яті, серцевоДобре вивчені ендогенні білки, які становлять судинних захворювань, болю, епілепсії, артриту, NPY-зв'язувальні рецептори. Деякі з них були клогіпертензивного синдрому, запальних захворюновані й експресовані. Зараз відомо шість різних вань, імунних захворювань й інших захворювань, підтипів рецепторів, а саме, від Y1 до Y6, [Hispkind опосередкованих ΝΡΥ5, у ссавців, включаючи люP. А. і ін. Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1; дини. Grunemar L. і ін. TIPS Reviews., 15, 153]. Кожен Вказана мета досягається забезпеченням підтип рецептора NPY звичайно зв'язаний з різною сполук-похідних бензоксазинону загальної формубіологічною активністю. Наприклад, рецептор Y2 ли (І), включений в індукцію конвульсій у щурів [Dumont Y. і ін. Brit. J. Pharmacol. 2000, 129, 1075]. Останнім був ідентифікований рецептор Y5 [Нu й ін. J. Biol. Chem. 1996, 271, 26315]. Доведено, що рецептор Y5 має унікальний фармакологічний профіль травлення в порівнянні з іншими підтипами рецептора. Той факт, що пептид [DTrp32]NPY, селективний агоніст Y5-рецептора без спорідненості до Y1 рецептора, стимулює травлення в щурів [Gerald С. і ін. Nature, 1996, 382, 168], підтверджує гіпотезу про те, що рецептор Y5 зв'язаний з надлишковим споживанням їжі. Отже, сполуки-антагоністи рецептора Y5 можуть бути ефективними для інгібування травлення й дуже корисними для контролю захворювань, таких як ожиріння або захворювань травлення, переважно анорексії або булімії, або діабетів, артриту або епілепсії. Були описані деякі непептидні антагоністи NPY5. Так, отримані 2-амінохіназолінові похідні де [WO 9720823, 1997 (Novartis AG)], сульфонаміди R1, R2, R3, R4 кожен незалежно вибраний із [WO 9719682, 1997 (Synaptic Pharmaceutical групи, яка складається з водню, галогену, нерозCorp.)], піразоли [WO 9824768, 1998 (Banyu галуженого або розгалуженого, насиченого або Pharmaceutical Co., Ltd)], амінопіридини [WO ненасиченого, необов'язково принаймні моноза9840356, 1998 (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd)], Nміщеного аліфатичного радикала, насиченого або аралкіл-2-тетралінаміни [WO 0020376, 2000 (Ortho ненасиченого, необов'язково принаймні монозаMcNeil Pharmaceutical Inc.)], деякі аміди [WO міщеного, який необов'язково містить принаймні 9835957, 1998 (Bayer Corp.)], піридинові й піриміодин гетероатом у кільці циклоаліфатичного радидинові похідні [WO 9940091, 1999 ( Amgen Inc.)], кала, який може бути приєднаний необов'язково карбазоли [WO 0107409, 2001 (Astra Zeneca AB.)] і через принаймні монозаміщену алкіленову групу спіроізохінолінони [WO 0113917, 2001 (Bristolта/або може бути конденсований необов'язково Myers Squibb Co.)]. принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічПохідні бензоксазинону, які мають біологічну ною кільцевою системою, необов'язково принаймні активність відносно рецепторів NPY, не описані в монозаміщеного арил- або гетероарильного радирівні техніки. Єдиними розкриттями похідних бенкала, який може бути приєднаний необов'язково зоксазинону з біологічною активністю, яка стосучерез принаймні монозаміщену алкіленову групу ється антагоністів Р2Х7-рецептори, стосується та/або може бути конденсований необов'язково лікування запальних, імунних або серцевопринаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічсудинних захворювань [WO 01044213, 2001 ною кільцевою системою, нітро, ціано, -OR12, 25 79460 26 OC(=O)R13, -SR14, -SOR 14, -SO2R14, -NH-SO2R 14, бути приєднаний необов'язково через принаймні SO2NH2 й -NR 15R16 гр упи, монозаміщену алкіленову гр упу та/або може бути R5 представляє собою водень, нерозгалужеконденсований необов'язково принаймні з мононий або розгалужений, насичений або ненасичезаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою ний, необов'язково принаймні монозаміщений системою, або необов'язково принаймні монозааліфатичний радикал або насичений або ненасиміщений арил- або гетероарильний радикал, який чений, необов'язково принаймні монозаміщений, може бути приєднаний необов'язково через приякий необов'язково містить принаймні один гетенаймні монозаміщену алкіленову гр упу та/або мороатом у кільці циклоаліфатичний радикал, же бути конденсований необов'язково принаймні з R6, R7, R8, R9 кожен незалежно вибраний із монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцегрупи, яка складається з водню, нерозгалуженого вою системою, або розгалуженого, насиченого або ненасиченого, R13 являє собою водень, нерозгалужений або необов'язково принаймні монозаміщеного аліфарозгалужений, насичений або ненасичений, нетичного радикала, насиченого або ненасиченого, обов'язково принаймні монозаміщений аліфатичнеобов'язково принаймні монозаміщеного, який ний радикал, насичений або ненасичений, необонеобов'язково містить принаймні один гетероатом в'язково принаймні монозаміщений, який у кільці циклоаліфатичного радикала, ціано й необов'язково містить принаймні один гетероатом COOR17 групи, у кільці циклоаліфатичний радикал, який може А представляє собою місточкову групу -CHR 18бути приєднаний необов'язково через принаймні або -CHR18-CH2-, монозаміщену алкіленову гр упу та/або може бути R10 являє собою водень, нерозгалужений або конденсований необов'язково принаймні з монорозгалужений, насичений або ненасичений, незаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою обов'язково принаймні монозаміщений аліфатичсистемою, або необов'язково принаймні монозаний радикал, насичений або ненасичений, необоміщений арил- або гетероарильний радикал, який в'язково принаймні монозаміщений, який може бути приєднаний необов'язково через принеобов'язково містить принаймні один гетероатом наймні монозаміщену алкіленову гр упу та/або моу кільці циклоаліфатичний радикал або необов'язже бути конденсований необов'язково принаймні з ково принаймні монозаміщений арил- або гетеромонозаміщеною моно- або поліциклічною кільцеарильний радикал, який може бути приєднаний вою системою, необов'язково через принаймні монозаміщену алR14 представляє собою нерозгалужений або кіленову груп у та/або може бути конденсований розгалужений, насичений або ненасичений, ненеобов'язково принаймні з монозаміщеною монообов'язково принаймні монозаміщений аліфатичабо поліциклічною кільцевою системою, ний радикал, насичений або ненасичений, необоR11 представляє собою нерозгалужений або в'язково принаймні монозаміщений, який розгалужений, насичений або ненасичений, ненеобов'язково містить принаймні один гетероатом обов'язково принаймні монозаміщений аліфатичу кільці циклоаліфатичний радикал, який може ний радикал, насичений або ненасичений, необобути приєднаний необов'язково через принаймні в'язково принаймні монозаміщений, який монозаміщену алкіленову гр упу та/або може бути необов'язково містить принаймні один гетероатом конденсований необов'язково принаймні з моноу кільці циклоаліфатичний радикал, який може заміщеною моно- або поліциклічною кільцевою бути приєднаний необов'язково через принаймні системою, або необов'язково принаймні монозамонозаміщену алкіленову гр упу та/або може бути міщений арил- або гетероарильний радикал, який конденсований необов'язково принаймні з мономоже бути приєднаний необов'язково через призаміщеною моно- або поліциклічною кільцевою наймні монозаміщену алкіленову гр упу та/або мосистемою, або необов'язково принаймні монозаже бути конденсований необов'язково принаймні з міщений арил- або гетероарильний радикал, який монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцеможе бути приєднаний необов'язково через привою системою, наймні монозаміщену алкіленову гр упу та/або моR15 й R16 кожен незалежно вибраний із групи, же бути конденсований необов'язково принаймні з яка складається з водню, нерозгалуженого або монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцерозгалуженого, насиченого або ненасиченого, невою системою, або обов'язково принаймні монозаміщеного аліфатичR10 й R11 разом з містечковим атомом азоту ного радикала, насиченого або ненасиченого, неутворюють необов'язково принаймні монозаміщеобов'язково принаймні монозаміщеного, який не, насичене, ненасичене або ароматичне гетеронеобов'язково містить принаймні один гетероатом циклічне кільце, яке може містити принаймні один у кільці циклоаліфатичного радикала, який може інший гетероатом у кільці та/або може бути конбути приєднаний необов'язково через принаймні денсований необов'язково принаймні з монозамімонозаміщену алкіленову гр упу та/або може бути щеною моно- або поліциклічною кільцевою систеконденсований необов'язково принаймні з мономою, заміщеною моно- або поліциклічною кільцевою R12 являє собою водень, нерозгалужений або системою, або необов'язково принаймні монозарозгалужений, насичений або ненасичений, неміщеного арил- або гетероарильний радикала, обов'язково принаймні монозаміщений аліфатичякий може бути приєднаний необов'язково через ний радикал, насичений або ненасичений, необопринаймні монозаміщену алкіленову груп у та/або в'язково принаймні монозаміщений, який може бути конденсований необов'язково принаймнеобов'язково містить принаймні один гетероатом ні з монозаміщеною моно- або поліциклічною кільу кільці циклоаліфатичний радикал, який може цевою системою, 27 79460 28 або R15 й R16 разом з місточковим атомом азоамідо, ціано, нітро, -SO2NH2, -СО-С1-4-алкілу, -SOту утворюють насичене, ненасичене або ароматиС1-4-алкілу, -SО2-С1-4-алкілу, -NH-SO2-С1-4-алкілy, чне гетероциклічне кільце, яке може бути принайде С1-4-алкіл може бути в кожному випадку розгамні монозаміщеного та/або містити принаймні луженим або нерозгалуженим, незаміщеного або один додатковий гетероатом у кільці, принаймні монозаміщеного фенільного або нафR17 являє собою водень, нерозгалужений або тильного радикала й незаміщеного або принаймні розгалужений, насичений або ненасичений, немонозаміщеного фураніл-, тієніл-, піроліл-, імідаобов'язково принаймні монозаміщений аліфатичзоліл-, піразоліл-, піридиніл-, піримідиніл-, хіноліний радикал, насичений або ненасичений, необоніл- і ізохінолінільного радикала, більш переважно в'язково принаймні монозаміщений, який вибраний із групи, яка складається з гідрокси, F, необов'язково містить принаймні один гетероатом СІ, Вr, метокси, етокси, CF3 і незаміщеного феніу кільці циклоаліфатичний радикал або необов'язльного радикала. Якщо будь-який один зі згаданих ково принаймні монозаміщений арил- або гетеровище замісників є принаймні монозаміщеним, вкаарильний радикал, який може бути приєднаний зані замісники можуть переважно бути вибрані із необов'язково через принаймні монозаміщену алгрупи, яка складається з F, СІ, метилу й метокси. кіленову груп у та/або може бути конденсований Якщо один або декілька із залишків R1-R18 явнеобов'язково принаймні з монозаміщеною моноляють собою циклоаліфатичний радикал, який або поліциклічною кільцевою системою, заміщений одним або декількома замісниками, R18 представляє собою водень, нерозгалужеякщо не визначене інше, кожен із цих замісників ний або розгалужений, насичений або ненасичеможе бути переважно вибраний із групи, яка скланий, необов'язково принаймні монозаміщений дається з гідрокси, галогену, розгалуженого або аліфатичний радикал, насичений або ненасиченерозгалуженого С1-4-алкілу, розгалуженого або ний, необов'язково принаймні монозаміщений, нерозгалуженого С1-4-алкокси, розгалуженого або який необов'язково містить принаймні один гетенерозгалуженого С1-4-перфторалкокси, фенокси, роатом у кільці циклоаліфатичний радикал або бензоїлу, циклогексилу, розгалуженого або нерознеобов'язково принаймні монозаміщений арилгалуженого С 1-4-перфторалкілу, -NRARB, де RA, RB або гетероарильний радикал, який може бути прикожен незалежно вибраний із групи, яка складаєднаний необов'язково через принаймні монозається з Н, розгалуженого або нерозгалуженого С 1міщену алкіленову групу та/або може бути конден4-алкільного радикала, -СН 2-СН 2-ОН і фенілу, карсований необов'язково принаймні з бокси, амідо, ціано, нітро, -SO2NH2, -СО-С1-4монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцеалкілу, -СО-ОС 1-4-алкілу, -SO-С1-4-алкілу, -SО2-С1-4вою системою, алкілу, -NН-SО2-С1-4-алкілу, де С 1-4-алкіл може необов'язково у формі одного з їх стереоізобути в кожному випадку розгалуженим або нерозмерів, переважно енантіомерів або діастереомегалуженим, незаміщеного або принаймні монозарів, їх рацематів або у формі суміші принаймні міщеного фенілу або нафтилу й незаміщеного або двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів принаймні монозаміщеного фураніл-, тієніл-, піроабо діастереомерів, у будь-якому співвідношенні ліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піридиніл-, піримідинілсуміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або со, хінолініл- і ізохінолінільного радикала, більш пельвати, відповідно. реважно вибраний із групи, яка складається з гідМоно- або поліциклічна кільцева система згідрокси, F, СІ, Вr, метилу, етилу, метокси, етокси, но із даним винаходом означає моно- або поліцикбензоїлу, фенокси, циклогексилу, -CF3, -СО-СН3, лічну вуглеводневу кільцеву систему, яка може СО-ОСН3, -NRARB, де RA, RB кожен незалежно вибути насиченою, ненасиченою або ароматичною. браний із групи, яка складається з Н, розгалуженоЯкщо кільцева система є поліциклічною, кожне з го або нерозгалуженого С1-4-алкільного радикала, його різних кілець може мати різний ступінь насиСН2-СН2-ОН і фенілу, і незаміщеного фенільного чення, тобто воно може бути насиченим, ненасирадикала. Якщо будь-який один із вказаних вище ченим або ароматичним. Необов'язково кожне з замісників є принаймні монозаміщеним, вказані кілець моно- або поліциклічної кільцевої системи замісники можуть бути переважно вибрані із групи, може містити один або декілька гетероатомів у яка складається з F, СІ, метилу й метокси. кільці, які можуть бути однаковими або різними і Якщо один або декілька із залишків R 1-R4 й 10 які можуть переважно вибиратися із групи, яка R -R18 включають алкіленову груп у, яка заміщена складається з N, О, S й Р, більш переважно вибиодним або декількома замісниками, якщо не виратися із групи, яка складається з Ν, Ο й S. Перезначене інше, кожен із цих замісників може бути важно поліциклічна кільцева система може вклюпереважно вибраний із групи, яка складається з чати два кільця, які є конденсованими. Кільця гідрокси, галогену, розгалуженого або нерозгалумоно- або поліциклічної кільцевої системи є переженого С1-4-алкокси, розгалуженого або нерозгаважно 5- або 6-членними. луженого С 1-4-перфторалкокси, розгалуженого або Якщо один або декілька залишків R1-R18 являнерозгалуженого С1-4-перфторалкілу, аміно, карють собою аліфатичний радикал, який заміщений бокси, амідо, ціано, нітро, -SO2NH2, -СО-С1-4одним або декількома замісниками, якщо не вкаалкілу, -SО-С1-4-алкілу, -SО 2-С1-4-алкілу, -NН-SО2зане інше, кожен із цих замісників може бути переС1-4-алкілу, де С 1-4-алкіл може бути розгалуженим важно вибраний із групи, яка складається з гідроабо нерозгалуженим, незаміщеного або принаймні кси, галогену, розгалуженого або нерозгалуженого монозаміщеного фенільного або нафтильного раС1-4-алкокси, розгалуженого або нерозгалуженого дикала й незаміщеного або принаймні монозаміС1-4-перфторалкокси, розгалуженого або нерозгащеного фураніл-, тієніл-, піроліл-, імідазоліл-, піралуженого С1-4-перфторалкілу, аміно, карбокси, золіл-, піридиніл-, піримідиніл-, хінолініл- і 29 79460 30 ізохінолінільного радикала, більш переважно вибється з Н, розгалуженого або нерозгалуженого С 1раний із групи, яка складається з гідрокси, F, СІ, 4-алкільного радикала, -СН 2-СН 2-ОН і фенілу, і Вr, метокси, етокси, CF3 і незаміщений фенілу. незаміщеного фенільного радикала. Якщо будьЯкщо будь-який один із вказаних вище замісників є який один із вказаних вище замісників є принаймні принаймні монозаміщеним, вказані замісники момонозаміщеним, вказані замісники можуть бути жуть бути переважно вибрані із групи, яка складапереважно вибрані із групи, яка складається з F, ється з F, СІ, метилу й метокси. СІ, метилу й метокси. Якщо один або декілька із залишків R 1-R4 й Якщо один або декілька із залишків R 1-R4 й 10 18 10 R -R включає моно- або поліциклічну кільцеву R -R18 являє собою або включає гетероарильний систему, яка заміщена одним або декількома замірадикал, який заміщений одним або декількома сниками, якщо не визначене інше, кожен із цих замісниками, якщо не визначене інше, кожен із цих замісників може бути переважно вибраний із грузамісників може бути переважно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, галогену, розгалупи, яка складається з гідрокси, галогену, розгалуженого або нерозгалуженого С1-4-алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого С 1-4-алкокси, розгаженого або нерозгалуженого С 1-4-алкокси, луженого або нерозгалуженого С 1-4-алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого С 1-4розгалуженого або нерозгалуженого С 1-4перфторалкокси, розгалуженого або нерозгалужеперфторалкокси, незаміщеного або принаймні ного С1-4-перфторалкілу, аміно, карбокси, амідо, монозаміщеного фенокси, незаміщеного або приціано, кето, нітро, -SO2NH2, -СО-С1-4-алкілу, -SOнаймні монозаміщеного бензоїну, циклогексилу, С1-4-алкілу, -SО2-С1-4-алкілу, -NH-SO2-C1-4-алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого С 1-4де С1-4-алкіл може бути розгалуженим або нерозперфторалкілу, NRARB, де RA, RB кожен незалежно галуженим, незаміщеного або принаймні монозавибраний із групи, яка складається з Н, розгалуміщеного фенільного або нафтильного радикала й женого або нерозгалуженого С 1-4-алкільного радинезаміщеного або принаймні монозаміщеного фукала, -СН2-СН2-ОН і фенілу, карбокси, амідо, ціараніл-, тієніл-, піроліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піно, нітро, -СН(ОН)(феніл), -SO2NH2, -СО-С1-4ридиніл-, піримідиніл-, хінолініл- і ізохінолінілу, алкілу, -СО-ОС1-4-алкілу, SO-С1-4-алкілу, SО2-С1-4більш переважно із групи, яка складається з гідроалкілу, -NH-SO2-C1-4-алкілу, де С 1-4-алкіл може кси, F, СІ, Вr, метилу, етилу, метокси, етокси, CF3, бути розгалуженим або нерозгалуженим, незамікето, ціано й незаміщеного фенільного радикала. щеного або принаймні монозаміщеного фенільноЯкщо будь-який один із вказаних вище замісників є го або нафтильного радикала й незаміщеного або принаймні монозаміщеним, вказані замісники мопринаймні монозаміщеного фураніл-, тієніл-, пірожуть бути переважно вибрані із групи, яка складаліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піридиніл-, піримідинілється з F, СІ, метилу й метокси. , хінолініл- і ізохінолінільного радикала, більш пеЯкщо один або декілька із залишків R 1-R4 й реважно вибраний із групи, яка складається з гідR10-R18 являють собою або включають арильний рокси, F, СІ, Вr, метилу, етилу, ціано, метокси, еторадикал, який є заміщеним одним або декількома кси, незаміщеного або принаймні монозаміщеного замісниками, якщо не визначене інше, кожен із цих бензоїлу, незаміщеного або принаймні монозамізамісників може бути переважно вибраний із грущеного фенокси, циклогексилу, CF 3, пи, яка складається з гідрокси, галогену, розгалуСН(ОН)(феніл), -СО-СН3, -СО-ОСН 3, -NRARB, де женого або нерозгалуженого С 1-4-алкокси, розгаRA, RB кожен незалежно вибраний із групи, яка луженого або нерозгалуженого С 1-4-алкілу, складається з Н, розгалуженого або нерозгалужерозгалуженого або нерозгалуженого С 1-4ного С1-4-алкільного радикала, -СН2-СН2-ОН і феперфторалкокси, незаміщеного або принаймні нілу, і незаміщеного фенільного радикала. Якщо монозаміщеного фенокси, незаміщеного або прибудь-який один із вказаних ви ще замісників є принаймні монозаміщеного бензоїлу, циклогексилу, наймні монозаміщеним, вказані замісники можуть розгалуженого або нерозгалуженого С 1-4бути переважно вибрані із групи, яка складається з перфторалкілу, NRARB, де RA, RB кожен незалежно F, СІ, метилу й метокси. вибраний із групи, яка складається з Н, розгалуЯкщо R10 й R11 та/або R15 й R 16 утворюють геженого або нерозгалуженого С 1-4-алкільного радитероциклічне кільце, яке заміщене одним або декікала, -СН2-СН2-ОН і фенілу, карбокси, амідо, ціалькома замісниками, якщо не визначене інше, коно, -СН(ОН)(феніл), нітро, -SO2NH2, -СО-С1-4жен із цих замісників може бути переважно алкілу, -СО-ОС 1-4-алкілу, -SO-С1-4-алкілу, -SО2-С1-4вибраний із групи, яка складається з гідрокси, гаалкілу, -NН-SО2-С1-4-алюлу, де С 1-4-алкіл може логену, розгалуженого або нерозгалуженого С 1-4бути розгалуженим або нерозгалуженим, незаміалкокси, розгалуженого або нерозгалуженого С 1-4щеного або принаймні монозаміщеного фенільноалкілу, розгалуженого або нерозгалуженого С 1-4го або нафтильного радикала й незаміщеного або перфторалкокси, розгалуженого або нерозгалужепринаймні монозаміщеного фураніл-, тієніл-, піроного С1-4-перфторалкілу, аміно, карбокси, амідо, ліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піридиніл-, піримідинілціано, нітро, -SO2NH2, -СО-С1-4-алкілу, -SO-С1-4, хінолініл- і ізохінолінільного радикала, більш пеалкілy, -SО2-С1-4-алкілу, -NH-SO2-С1-4-алкілy, де С1реважно вибраний із групи, яка складається з гід4-алкіл може бути розгалуженим або нерозгалужерокси, F, СІ, Вr, метилу, етилу, ціано, ним, незаміщеного або принаймні монозаміщеного СН(ОН)(феніл), метокси, етокси, незаміщеного або фенільного або нафтильного радикала й незаміпринаймні монозаміщеного бензоїлу, незаміщенощеного або принаймні монозаміщеного фураніл-, го або принаймні монозаміщеного фенокси, циклотієніл-, піроліл-, імідазоліл-, піразоліл-, піридиніл-, гексил, CF3, -СО-СН 3, -СО-ОСН 3, -NR ARB, де RA, RB піримідиніл-, хінолініл- і ізохінолінільного радикакожен незалежно вибраний із групи, яка складала, більш переважно вибраний із групи, яка скла 31 79460 32 дається з гідрокси, F, СІ, Вr, метокси, етокси, меціано й COOR17 групи, тилу, CF3 і незаміщеного фенільного радикала. А являє собою місточкову груп у -CHR 18- або Якщо будь-який один із вказаних вище замісників є CHR18-CH2-, принаймні монозаміщеним, вказані замісники моR10 являє собою водень, нерозгалужений або жуть бути переважно вибрані із групи, яка складарозгалужений, насичений або ненасичений, неється з F, СІ, метилу й метокси. обов'язково принаймні монозаміщений С 1-6Якщо R10 й R11 та/або R15 й R 16 утворюють геаліфатичний радикал, насичений або ненасичетероциклічне кільце, яке містить один або декілька ний, необов'язково принаймні монозаміщений, інших гетероатомів у кільці, якщо не визначене який необов'язково містить принаймні один гетеінше, кожен із цих гетероатомів може бути перероатом у кільці С3-8-циклоаліфатичний радикал важно вибраний із групи, яка складається з N, О й або необов'язково принаймні монозаміщений 5S, більш переважно із групи, яка складається з N й або 6-членний арил- або гетероарильний радикал, О. який може бути приєднаний необов'язково через Якщо один або декілька із залишків R1-R18 явпринаймні монозаміщену С 1-6-алкіленову групу ляють собою циклоаліфатичний радикал, який та/або може бути конденсований необов'язково містить один або декілька гетероатомів у кільці, принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічякщо не визначене інше, кожен із цих гетероатомів ною кільцевою системою, може бути переважно вибраний із групи, яка склаR11 представляє собою нерозгалужений або дається з N, О, S й Р, більш переважно із групи, розгалужений, насичений або ненасичений, неяка складається з Ν, Ο й S. обов'язково принаймні монозаміщений С 1-6Якщо один або декілька із залишків R 1-R4 й аліфатичний радикал, насичений або ненасичеR10-R18 являють собою або включають гетероариний, необов'язково принаймні монозаміщений, льний радикал, який містить один або декілька який необов'язково містить принаймні один гетегетероатомів у кільці, якщо не визначене інше, роатом у кільці С 3-8-циклоаліфатичний радикал, кожен із цих гетероатомів може бути переважно який може бути приєднаний необов'язково через вибраний із групи, яка складається з N, О, S й Р, принаймні монозаміщену С 1-6-алкіленову групу більш переважно із групи, яка складається з Ν, Ο та/або може бути конденсований необов'язково й S. принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічПереважними сполуками загальної формули ною кільцевою системою, або необов'язково при(І) є сполуки, у яких R1, R2, R3, R4 кожен незалежно наймні монозаміщений 5- або 6-членний арил-або вибраний із групи, яка складається з Н, F, СІ, Вr, гетероарильний радикал, який може бути приєднерозгалуженого або розгалуженого, насиченого наний необов'язково через принаймні монозаміабо ненасиченого, необов'язково принаймні монощену С1-6-алкіленову гр упу та/або може бути конзаміщеного С1-6-аліфатичного радикала, насиченоденсований необов'язково принаймні з го або ненасиченого, необов'язково принаймні монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцемонозаміщеного, який необов'язково принаймні вою системою, або містить один гетероатом у кільці С 3-8R10 й R11 разом з місточковим атомом азоту циклоаліфатичного радикала, який може бути приутворюють необов'язково принаймні монозаміщеєднаний необов'язково через принаймні монозане, насичене, ненасичене або ароматичне, 5- або міщену С1-6-алкіленову гр уп у та/або може бути 6-членне гетероциклічне кільце, яке може містити конденсований необов'язково принаймні з монопринаймні один інший гетероатом у кільці та/або заміщеною моно- або поліциклічною кільцевою може бути конденсоване необов'язково принаймні системою, необов'язково принаймні монозаміщез монозаміщеною моно- або поліциклічною кільценого 5- або 6-членного арил- або гетероарильного вою системою, радикала, який може бути приєднаний необов'язR12 являє собою водень, нерозгалужений або ково через принаймні монозаміщену С 1-6розгалужений, насичений або ненасичений, неалкіленову груп у та/або може бути конденсований обов'язково принаймні монозаміщений С 1-6необов'язково принаймні з монозаміщеною моноаліфатичний радикал, насичений або ненасичеабо поліциклічною кільцевою системою, нітро, ціаний, необов'язково принаймні монозаміщений, но, -OR12, -OC(=O)R13, -SR14, -SOR 14, -SO2R 14, -NHякий необов'язково містить принаймні один гетеSO2R14 , -SO 2NH2 й -NR 15R16 групи, роатом у кільці С 3-8-циклоаліфатичний радикал, R5 представляє собою водень, нерозгалужеякий може бути приєднаний необов'язково через ний або розгалужений, насичений або ненасичепринаймні монозаміщену С 1-6-алкіленову групу ний, необов'язково принаймні монозаміщений С 1-6та/або може бути конденсований необов'язково аліфатичний радикал або насичений або ненасипринаймні з монозаміщеною моно- або поліцикліччений, необов'язково принаймні монозаміщений, ною кільцевою системою, або необов'язково приякий необов'язково містить принаймні один гетенаймні монозаміщений, 5- або 6-членний арил-або роатом у кільці С 3-8-циклоаліфатичний радикал, гетероарильний радикал, який може бути приєдR6, R7, R8, R9 кожен незалежно вибраний із наний необов'язково через принаймні монозамігрупи, яка складається з водню, нерозгалуженого щену С1-6-алкіленову гр упу та/або може бути конабо розгалуженого, насиченого або ненасиченого, денсований необов'язково принаймні з необов'язково принаймні монозаміщеного С 1-6монозаміщеною моно- або поліциклічною кільцеаліфатичного радикала, насиченого або ненасивою системою, ченого, необов'язково принаймні монозаміщеного, R13 представляє собою водень, нерозгалужеякий необов'язково містить принаймні один гетений або розгалужений, насичений або ненасичероатом у кільці С3-8-циклоаліфатичного радикала, ний, необов'язково принаймні монозаміщений С 1-6 33 79460 34 аліфатичний радикал, насичений або ненасичероатом у кільці С3-8-циклоаліфатичний радикал ний, необов'язково принаймні монозаміщений, або необов'язково принаймні монозаміщений 5який необов'язково містить принаймні один гетеабо 6- членний арил- або гетероарильний радироатом у кільці С 3-8-циклоаліфатичний радикал, кал, який може бути приєднаний необов'язково який може бути приєднаний необов'язково через через принаймні монозаміщену С 1-6-алкіленову принаймні монозаміщену С 1-6-алкіленову групу груп у та/або може бути конденсований необов'язта/або може бути конденсований необов'язково ково принаймні з монозаміщеною моно- або поліпринаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічциклічною кільцевою системою, ною кільцевою системою, або необов'язково приR18 представляє собою водень, нерозгалуженаймні монозаміщений 5- або 6-членний арил-або ний або розгалужений, насичений або ненасичегетероарильний радикал, який може бути приєдний, необов'язково принаймні монозаміщений С 1-6наний необов'язково через принаймні монозаміаліфатичний радикал, насичений або ненасичещену С1-6-алкіленову гр упу та/або може бути конний, необов'язково принаймні монозаміщений, денсований необов'язково принаймні з який необов'язково містить принаймні один гетемонозаміщеною моно- або поліциклічною кільцероатом у кільці С3-8-циклоаліфатичний радикал вою системою, або необов'язково принаймні монозаміщений 5R14 представляє собою нерозгалужений або або 6-членний арил- або гетероарильний радикал, розгалужений, насичений або ненасичений, неякий може бути приєднаний необов'язково через обов'язково принаймні монозаміщений С 1-6принаймні монозаміщену С 1-6-алкіленову групу аліфатичний радикал, насичений або ненасичета/або може бути конденсований необов'язково ний, необов'язково принаймні монозаміщений, принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічякий необов'язково містить принаймні один гетеною кільцевою системою, необов'язково у формі роатом у кільці С 3-8-циклоаліфатичний радикал, одного з їх стереоізомерів, переважно енантіомеякий може бути приєднаний необов'язково через рів або діастереомерів, їх рацематів або у формі принаймні монозаміщену С 1-6-алкіленову групу сумішей принаймні двох її стереоізомерів, перета/або може бути конденсований необов'язково важно енантіомерів або діастереомерів, у будьпринаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічякому співвідношенні суміші, або їх фізіологічно ною кільцевою системою, або необов'язково приприйнятні солі, або сольвати відповідно. наймні монозаміщений, 5- або 6- членний арилОсобливо переважними є сполуки загальної або гетероарильний радикал, який може бути приформули (І), де R1, R2, R3, R4 кожен незалежно єднаний необов'язково через принаймні монозавибраний із групи, яка складається з Н, F, СІ, Вr, міщену С1-6-алкіленову гр уп у та/або може бути насиченого, розгалуженого або нерозгалуженого, конденсований необов'язково принаймні з мононеобов'язково принаймні монозаміщеного С 1-3заміщеною моно- або поліциклічною кільцевою аліфатичного радикала, насиченого, необов'язкосистемою, во принаймні монозаміщеного, який необов'язково R15 й R16 кожен незалежно вибраний із групи, містить принаймні один гетероатом у кільці С 5- або яка складається з водню, нерозгалуженого або С6- циклоаліфатичного радикала, який може бути розгалуженого, насиченого або ненасиченого, неприєднаний необов'язково через принаймні монообов'язково принаймні монозаміщеного С 1-6заміщену С1- або С2-алкіленову групу, нітро, ціано, аліфатичного радикала, насиченого або ненаси-OR12, -OC(=O)R13 , -SR14 й -NR15R 16 гр упи, переваченого, необов'язково принаймні монозаміщеного, жно вибраний із групи, яка складається з Н, F, СІ, який необов'язково містить принаймні один гетеСН3, СН2СН3, CF3, CF2CF3 , циклопентил, циклогекроатом у кільці С3-8-циклоаліфатичного радикала, сил, нітро, ціано й -OR12 і решта радикалів R5-R18 який може бути приєднаний необов'язково через мають вказане вище значення, необов'язково у принаймні монозаміщену С 1-6-алкіленову гр упа формі одного з їх стереоізомерів, переважно енанта/або може бути конденсований необов'язково тіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у принаймні з монозаміщеною моно- або поліциклічформі суміші принаймні двох її стереоізомерів, ною кільцевою системою, або необов'язково припереважно енантіомерів або діастереомерів, у наймні монозаміщеного, 5- або 6-членного арилбудь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологіабо гетероарильного радикала, який може бути чно прийнятні солі, або сольвати відповідно. приєднаний необов'язково через принаймні моноТакож особливо переважними є сполуки загазаміщену С1-6-алкіленову груп у та/або може бути льної формули (І), у яких R5 являє собою Η або конденсований необов'язково принаймні з монорозгалужений або нерозгалужений С 1-3-алкільний заміщеною моно- або поліциклічною кільцевою радикал, переважно Н, СН3 або СН2СН3, і решта системою, радикалів R6-R18 мають вказане вище значення, 15 16 або R і R разом з місточковим атомом азонеобов'язково у формі одного з їх стереоізомерів, ту утворюють насичене, ненасичене або ароматипереважно енантіомерів або діастереомерів, їх чне 5- або 6-членні гетероциклічне кільце, яке морацематів або у формі суміші принаймні двох її же бути принаймні монозаміщеним та/або містити стереоізомерів, переважно енантіомерів або діаспринаймні один інший гетероатом у кільці, тереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, R17 являє собою водень, нерозгалужений або або їх фізіологічно прийнятні солі, або сольвати розгалужений, насичений або ненасичений, невідповідно. обов'язково принаймні монозаміщений С 1-6Також особливо переважними є сполуки загааліфатичний радикал, насичений або ненасичельної формули (І), де R6, R7, R8 , R9 кожен незалений, необов'язково принаймні монозаміщений, жно вибраний із групи, яка складається з Н, розгаякий необов'язково містить принаймні один гетелуженого або нерозгалуженого С 1-3-алкільного 35 79460 36 радикала, ціано й COOR17 групи, переважно вибраний із групи, яка складається з Н, СН3, СН2СН3 і ціаногрупи, і решта радикалів R10-R18 мають вказане вище значення, необов'язково у формі одного з їх стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або сольвати відповідно. групи загальної формули (D), Також особливо переважними є сполуки зага10 льної формули (І), де R являє собою водень або розгалужений або нерозгалужений С 1-4-алкільний радикал, і решта радикалів R11-R18 мають вказане вище значення, необов'язково у формі одного з їх стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому де RD являє собою Η або розгалужений або співвідношенні суміші, або їх фізіологічно прийнянерозгалужений С1-4-алкільний радикал тні солі, або сольвати відповідно. і групи загальної формули (Е), Також особливо переважними є сполуки зага11 льної формули (І), де R вибраний із групи, яка складається з незаміщеного фенільного радикала, фенільного радикала, необов'язково принаймні монозаміщеного розгалуженим або нерозгалуженим С1-4-алкільним радикалом, розгалуженого або нерозгалуженого С1-4-алкоксирадикала, розгалуженого або нерозгалуженого С 1-4перфторалкільного радикала, розгалуженого або нерозгалуженого С1-4-перфторалкоксирадикала, F, де СІ, Вr, циклогексилу, фенілу, фенокси, фенілтіо, RE являє собою Η, розгалужений або нерозгабензоїлу, ціано, -С(=О)С1-2-алкілу, -С(=О)ОС1-2лужений С1-4-алкільний радикал або розгалужений алкілу, -карбокси, -СН(ОН)(феніл), -NRARB, де RA, або нерозгалужений С1-4-алкоксирадикал, B R кожен незалежно вибраний із групи, яка склаW являє собою зв'язок між двома ароматичдається з Н, розгалуженого або нерозгалуженого нимикільцями, СН2, СН-ОН або С(=О), С1-4-алкільного радикала, -СН2-СН2-ОН і незаміΖ являє собою СН 2, О, S, СН-ОН, С(=О) або Nщеного фенільного радикала, незаміщеного тіазоRF, де RF являє собою Η або розгалужений або льного радикала, нерозгалужений С 1-4-алкільний радикал і решта групи загальної формули (А) радикалів R12-R18 мають вказане вище значення, де n означає 1 або 2, X являє собою СН або Ν, Υ являє собою СН 2, О, N-R c, CH-OH або С(=О), RC являє собою Η або розгалужений або нерозгалужений С 1-4-алкільний радикал, групи формули (В), групи формули (С), необов'язково у формі одного з їх стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або сольвати відповідно. Також особливо переважними є сполуки загальної формули (І), де R10 й R11 разом з містечковим атомом азоту утворюють насичене 6-членне гетероциклічне кільце, яке принаймні монозаміщений метильним радикалом та/або конденсований з незаміщеним або принаймні монозаміщеним феніл- або циклогексильним радикалом, де вказаний феніл- або циклогексильний радикал переважно принаймні монозаміщений F та/або ОСН3, і решта радикалів R12-R18 мають вказане вище значення, необов'язково у формі одного з їх стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або сольвати відповідно. Також особливо переважними є сполуки загальної формули (І), де R12 являє собою Н, С1-4 37 79460 38 алкільний радикал, циклогексильний радикал або суміші принаймні двох її стереоізомерів, переважфенільний радикал, переважно Н, СН3, С2Н5 або но енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому фенільний радикал, і решта радикалів R13-R18 маспіввідношенні суміші, або їх фізіологічно прийняють вказане вище значення, необов'язково у фортні солі, або сольвати відповідно. мі одного з їх стереоізомерів, переважно енантіоНайбільш переважними є сполуки загальної мерів або діастереомерів, їх рацематів або у формули (І), де принаймні два із залишків R1, R2, формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, R3, R4, переважно R2 й R3, не являють собою вопереважно енантіомерів або діастереомерів, у день, і радикали із групи R1, R2, R3 й R4, які не явбудь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологіляють собою водень, а також решта радикалів R 5чно прийнятні солі, або сольвати відповідно. R18 мають вказане вище значення, необов'язково у Також особливо переважними є сполуки загаформі одного з їх стереоізомерів, переважно енанльної формули (І), де R13 являє собою Н, С1-4тіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у алкільний радикал, циклогексильний або фенільформі суміші принаймні двох її стереоізомерів, ний радикал, переважно Н, СН3, С2Н5 або феніл, і переважно енантіомерів або діастереомерів, у решта радикалів R14-R18 мають вказане вище знабудь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологічення, необов'язково у формі одного з їх стереочно прийнятні солі, або сольвати відповідно. ізомерів, переважно енантіомерів або діастереоНайбільш переважними є сполуки загальної мерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні формули (І), де R5 являє собою СН 3 або С2Н5, і двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів решта радикалів R1-R4 й R6-R18 мають вказане або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні вище значення, необов'язково у формі одного з їх суміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або состереоізомерів, переважно енантіомерів або діасльвати відповідно. тереомерів, їх рацематів або у формі суміші приТакож особливо переважними є сполуки заганаймні двох її стереоізомерів, переважно енантіольної формули (І), де R14 являє собою Н, С1-4мерів або діастереомерів, у будь-якому алкільний радикал, циклогексильний або фенільспіввідношенні суміші, або їх фізіологічно прийняний радикал, переважно Н, СН3, С2Н5 або феніл, і тні солі, або сольвати відповідно. решта радикалів R15-R18 мають вказане вище знаНайбільш переважними є наступні сполукичення, необов'язково у формі одного з їх стереопохідні бензоксазину загальної формули (І): ізомерів, переважно енантіомерів або діастерео[1] 2-[4-(2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1мерів, їх рацематів або у формі суміші принаймні іл)піперидин-1-іл]-N-[-(9-оксо-9Н-фтор-2двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів ил)ацетамід, або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні [2] 2-[4-(2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1суміші, або їх фізіологічно прийнятні солі, або соіл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксо-9H-фтор-3львати відповідно. ил)ацетамід), Також особливо переважними є сполуки зага[3] 2-[4-(2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1льної формули (І), де R15 й R16 кожен незалежно іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-3вибраний із групи, яка складається з Н, С1-4ил)ацетаміду гідрохлорид, алкільного радикала, циклогексильного й феніль[4] N-(4-бензоїлфеніл)-2-[4-(2-оксо-4Нного радикала, переважно із групи, яка складаєтьбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетамід, ся з Н, СН3, С2Н5 і фенілу, і решта радикалів R17 й [5] N-(4-бензоїлфеніл)-2-[4-(2-оксо-4НR18 мають вказане вище значення, необов'язково у бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду формі одного з їх стереоізомерів, переважно енангідрохлорид, тіомерів або діастереомерів, їх рацематів або у [6] 2-[4-(2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1формі суміші принаймні двох її стереоізомерів, іл)піперидин-1-іл]-N-(5-okco-5,6,7,8переважно енантіомерів або діастереомерів, у тетрагідронафтален-2-іл)ацетаміду гідрохлорид, будь-якому співвідношенні суміші, або їх фізіологі[7] 2-[4-(2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1чно прийнятні солі, або сольвати відповідно. іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-4Також особливо переважними є сполуки загаил)ацетаміду гідрохлорид, льної формули (І), де R17 являє собою Н, С1-4[8] N-(3-бензоїлфеніл)-2-[4-(2-оксо-4Налкільний радикал, циклогексильний або фенільбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду ний радикал, переважно Н, СН3, С2Н5 або феніл, і гідрохлорид, решта радикалів R18 мають вказане вище значен[9] 2-[4-(2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1ня, необов'язково у формі одного з їх стереоізомеіл)піперидин-1-іл]-N-(1-оксоіндан-5-іл)ацетамід, рів, переважно енантіомерів або діастереомерів, їх [10] 2-[4-(2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1рацематів або у формі суміші принаймні двох її іл)піперидин-1-іл]-N-(1-оксоіндан-5-іл)ацетаміду стереоізомерів, переважно енантіомерів або діасгідрохлорид, тереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, [11] N-індан-5-іл-2-[4-(2-оксо-4Hабо їх фізіологічно прийнятні солі, або сольвати бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду відповідно. гідрохлорид, Також особливо переважними є сполуки зага[12] N-(2-метоксидибензофуран-3-іл)-2-[4-(2льної формули (І), де R18 являє собою Н, С1-4оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1алкільний радикал або фенільний радикал, переіл]ацетаміду гідрохлорид), важно Н, СН3 або феніл, і решта радикалів мають [13] N-(4-циклогексилфеніл)-2-[4-(2-оксо-4Нвказане вище значення, необов'язково у формі бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду одного з їх стереоізомерів, переважно енантіомегідрохлорид, рів або діастереомерів, їх рацематів або у формі [14] 1-{1-[2-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2 39 79460 40 оксоетил]піперидин-4-іл}-1,4бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксодигідробензо[d][1,3]оксазин-2-ону гідрохлорид, 9Н-фтор-3-ил)ацетаміду гідрохлорид, [15] 2-[4-(2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1[37] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-[4-(8-метиліл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-3-ил)-22-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1фенілацетаміду гідрохлорид, іл]ацетаміду гідрохлорид, [16] 2-[4-(2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1[38] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-2-ил)-2-[4-(2-оксоіл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-34Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1ил)пропіонаміду гідрохлорид, іл]ацетаміду гідрохлорид, [17] N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(2-оксо[39] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(9іл]ацетамід, гідрокси-9Н-фтор-3-ил)ацетаміду гідрохлорид, [18] N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(2-оксо[40] N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(8-метил4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-12-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1іл]ацетаміду гідрохлорид, іл]ацетаміду гідрохлорид, [19] 2-[4-(6-метил-2-оксо-4Н[41] 2-[4-(8-метил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксобензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(49Н-фтор-3-ил)ацетамід, трифторметилфеніл)ацетаміду гідрохлорид, [20] 2-[4-(6-метил-2-оксо-4Н[42] 2-[4-(8-метил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксобензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N9Н-фтор-3-ил)ацетаміду гідрохлорид, фенілацетаміду гідрохлорид, [21] N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(6-метил[43] 2-[4-(2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-12-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1іл)піперидин-1-іл]-N-(4іл]ацетаміду гідрохлорид, трифторметилфеніл)ацетаміду гідрохлорид, [22] N-(4-циклогексилфеніл)-2-[4-(6-метил-2[44] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Ноксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-Nіл]ацетамід, фенілацетаміду гідрохлорид, [23] N-(4-циклогексилфеніл)-2-[4-(6-метил-2[45] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Ноксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(4іл]ацетаміду гідрохлорид, трифторметилфеніл)ацетаміду гідрохлорид, [24] N-(4-бензоїлфеніл)-2-[4-(6-метил-2-оксо[46] 2-[4-(2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-14Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1іл)піперидин-1-іл]-N-фенілацетаміду гідрохлорид, іл]ацетаміду гідрохлорид, [47] N-(4-xлopфeнiл)-2-[4-(8-мeтил-2-oкco-4H[25] N-(9-метил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(2-оксобeнзo[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду 4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1гідрохлорид, іл]ацетаміду гідрохлорид, [48] N-(4-ціанофеніл)-2-[4-(2-оксо-4Н[26] N-(9,10-диоксо-9,10-дигідроантрацен-2-іл)бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду 2-[4-(2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1гідрохлорид, іл)піперидин-1-іл]ацетаміду гідрохлорид, [49] N-(4-ціанофеніл)-2-[4-(8-метил-2-оксо-4Н[27] N-[4-(етилфеніламіно)феніл]-2-[4-(2-оксобензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду 4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1гідрохлорид, іл]ацетаміду гідрохлорид, [50] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н[28] 2-[4-(6-метил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-Ν-(4бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-[4ціанофеніл)ацетаміду гідрохлорид, метилфеніламіно)феніл]ацетаміду гідрохлорид, [51] N-(4-ацетилфеніл)-2-[4-(2-оксо-4Н[29] 2-[4-(2-оксо-4Н-бензо[е][1,3]оксазин-1бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду іл)піперидин-1-іл]-N-[4-феноксифеніл)ацетаміду гідрохлорид, гідрохлорид, [52] 2-[4-(8-метил-2-оксо-4Н[30] N-[4-(ізопропілфеніламіно)феніл]-2-[4-(2бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(4оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1феноксифеніл)ацетаміду гідрохлорид, іл]ацетаміду гідрохлорид, [53] N-(4-ацетилфеніл)-2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н[31] 3-[4-(2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксо-9Н-фтор-3гідрохлорид, ил)пропіонаміду гідрохлорид, [54] N-(4-ацетилфеніл)-2-[4-(8-метил-2-оксо[32] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(9-етиліл]ацетаміду гідрохлорид, 9Н-карбазол-3-іл)ацетаміду гідрохлорид, [55] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н[33] N-(4-хлорфеніл)-2-[4-(2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(4бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду феноксифеніл)ацетаміду гідрохлорид, гідрохлорид, [56] N-(4-бензоїлфеніл)-2-[4-(8-метил-2-оксо[34] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(4іл]ацетаміду гідрохлорид, хлорфеніл)ацетаміду гідрохлорид, [57] N-(4-бензоїлфеніл)-2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н[35] 2-[4-(8-метил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксогідрохлорид, 9Н-фтор-3-ил)ацетаміду гідрохлорид, [58] N-(2-хлорфеніл)-2-[4-(6-метил-2-оксо-4Н[36] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетамід, 41 79460 42 [59] 2-[4-(6-метил-2-оксо-4Н[81] 2-[4-(5-хлор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(2бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(9-етилтрифторметилфеніл)ацетамід, 9Н-карбазол-3-іл)ацетаміду гідрохлорид, [60] 2-[4-(6-метил-2-оксо-4Н[82] 2-[4-(5-фтор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-Nбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(4фенілацетамід, феноксифеніл)ацетаміду гідрохлорид, [61] N-(4-циклогексилфеніл)-2-[4-(8-метил-2[83] 2-[4-(6-метокси-2-оксо-4Ноксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксоіл]ацетаміду гідрохлорид, 9Н-фтор-3-ил)ацетамід, [62] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н[84] N-дибензофуран-2-іл-2-[4-(8-метокси-2бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(4оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1циклогексилфеніл)ацетаміду гідрохлорид, іл]ацетамід, [63] N-(2-бензоїлфеніл)-2-[4-(2-оксо-4Н[85] 2-[4-(7-хлор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-Nгідрохлорид, дибензофуран-2-ілацетамід, [64] N-(2-бензоїлфеніл)-2-[4-(8-метил-2-оксо[86] 2-[4-(6-фтор-2-оксо-4Н4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-Ν-(9-оксоіл]ацетаміду гідрохлорид, 9Н-фтор-3-ил)ацетамід, [65] N-(2-бензоїлфеніл)-2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н[87] 2-[4-(7-фтор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетаміду бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(9гідрохлорид, гідрокси-9Н-фтор-3-ил)ацетамід, [66] N-(2-бензоїлфеніл)-2-[4-(6-метил-2-оксо[88] N-(9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(5-метил-2-оксо4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-14Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1іл]ацетамід, іл]ацетамід, [67] 2-[4-(6-метил-2-оксо-4Н[89] N-(9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(5-фтор-2-оксобензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(44Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1феноксифеніл)ацетаміду гідрохлорид, іл]ацетамід, [68] N-(4-ацетилфеніл)-2-[4-(6-метил-2-оксо[90] N-(9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(6-метокси-24Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1іл]ацетаміду гідрохлорид, іл]ацетамід, [69] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-[4-(2-оксо[91] N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(54Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1метокси-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1іл]ацетаміду гідрохлорид, іл)піперидин-1-іл]ацетамід, [70] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н[92] 2-[4-(5-метокси-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксобензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(49Н-фтор-2-ил)ацетаміду гідрохлорид, феноксифеніл)ацетамід, [71] 2-[4-(6-метил-2-оксо-4Н[93] N-(9-пдрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-[4-(7-метилбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксо2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-19Н-фтор-2-ил)ацетаміду гідрохлорид, іл]ацетамід, [72] 2-[4-(8-метил-2-оксо-4Н[94] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-[4-(8бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксометокси-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-19Н-фтор-2-ил)ацетаміду гідрохлорид, іл)піперидин-1-іл]ацетамід, [73] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н[95] N-дибензофуран-2-іл-2-[4-(5-метил-2-оксобензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(94Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1гідрокси-9Н-фтор-2-ил)ацетаміду гідрохлорид, іл]ацетамід, [74] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-2-ил)-2-[4-(6-метил[96] N-[4-(етилфеніламіно)феніл]-2-[4-(72-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1метил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1іл]ацетаміду гідрохлорид, іл)піперидин-1-іл]ацетамід, [75] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-2-ил)-2-[4-(8-метил[97] N-(9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(8-хлор-2-оксо2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-14Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл] ацеіл]ацетаміду гідрохлорид, тамід, [76] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-2-ил)-2-[4-(6-метил[98] N-[4-(етилфеніламіно)феніл]-2-[4-(82-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1метокси-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1іл]ацетаміду гідрохлорид, іл)піперидин-1-іл]ацетамід, [77] N-(4-циклогексилфеніл)-2-[4--(7-фтор-2[99] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-4-ил)-2-[4-(2-оксооксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-14Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1іл]ацетаміду гідрохлорид, іл]ацетамід, [78] N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(5-фтор[100] N-[4-(гідроксифенілметил)феніл-2-[4-(22-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл] оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1ацетаміду гідрохлорид, іл]ацетамід, [79] N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(6[101] N-[4-хлор-2-(2-хлорбензоїл)феніл]-2-[4метокси-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1(6-метил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3] оксазин-1іл)піперидин-1-іл]ацетаміду гідрохлорид, іл)піперидин-1-іл]ацетамід, [80] N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(7-метил[102] N-[4-хлор-2-(2-хлорбензоїл)феніл]-2-[42-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1(2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1іл]ацетаміду гідрохлорид, іл]ацетаміду гідрохлорид, 43 79460 44 [103] N-[4-хлор-2-(2-хлорбензоїл)феніл]-2-[4[126] N-(2-метоксидибензофуран-3-іл)-2-[4-(2(8-метил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1іл)піперидин-1-іл]ацетаміду гідрохлорид, іл]ацетаміду гідрохлорид, [104] N-[4-хлор-2-(2-хлорбензоїл)феніл]-2-[4[127] N-2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(2іл)піперидин-1-іл]ацетаміду гідрохлорид, мeтoкcидибeнзoфypaн-3-іл)ацетаміду гідрохлорид, [105] 2-[4-(7-метил-2-оксо-4Н[128] метиловий ефір 2-{2-[4-(6-хлор-2-оксобензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1- л]-N-тіазол4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-12-ілацетамід, іл]ацетиламіно}бензойної кислоти, [106] 2-[4-(6-фтор-2-оксо-4Н[129] метиловий ефір 2-{2-[4-(6-метил-2-оксобензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-тіазол4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-12-ілацетамід, іл]ацетиламіно}бензойної кислоти, [107] N-дибензотіофен-2-іл-2-[4-(5-метокси-2[130] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Ноксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(4іл]ацетамід, діетиламінофеніл)ацетамідудигідрохлорид, [108] 2-[4-(7-хлор-2-оксо-4Н[131] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-Nбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-Ν-{4дибензотіофен-2-ілацетамід, [етил-(2-гідроксіетил)аміно]феніл}ацетаміду дигід[109] 2-[4-(5-гідрокси-2-оксо-4Нрохлорид, бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(4[132] N-{4-[етил-(2-гідроксіетил)аміно]феніл}-2фeнoкcифeнiл)aцeтaмiд, [4-(6-метил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1[110] 1-{1-[2-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-2іл)піперидин-1-іл]ацетаміду дигідрохлорид, оксоетил]піперидин-4-іл}-1,4[133] N-(4-діетиламінофеніл)-2-[4-(6-метил-2дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-ону гідрохлорид, оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1[111] 2-[4-(6-фтор-2-оксо-4Ніл]ацетаміду дигідрохлорид, бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-хінолін[134] N-(4-діетиламінофеніл)-2-[4-(8-метил-26-ілацетамід, оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1[112] 2-[4-(6-метокси-2-оксо-4Ніл]ацетаміду дигідрохлорид, бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-хінолін[135] N-{4-[етил-(2-гідроксіетил)аміно]феніл}-26-ілацетамід, [4-(8-метил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1[113] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Ніл)піперидин-1-іл]ацетаміду дигідрохлорид, бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-хінолін[136] N-бензо[1,3] діоксол-5-іл-2-[4-(2-оксо-4Н6-ілацетамід, бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетамід, [114] 2-[4-(6-фтор-2-оксо-4Н[137] N-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[4-(6-метил-2бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(2оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1метилбензотіазол-5-іл)ацетамід, іл]ацетамід, [115] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н[138] N-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[4-(6-хлор-2бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(2оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1метилбензотіазол-5-іл)ацетамід, іл]ацетамід, [116] 2-[4-(6-метокси-2-оксо-4Н[139] N-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[4-(8-метил-2бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(2оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1метилбензотіазол-5-іл)ацетамід, іл]ацетамід, [117] N-(3-диметиламінофеніл)-2-[4-(2-оксо-4Н[140] N-{4-[етил-(2-гідроксіетил)аміно]феніл}-2бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетамід, [4-(2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин[118] N-(4-диметиламінофеніл)-2-[4-(2-оксо-4Н1-іл]ацетаміду дигідрохлорид, бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетамід, [141] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н[119] N-(3-диметиламінофеніл)-2-[4-(8-метилбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(42-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1диметиламінофеніл)ацетаміду дигідрохлорид, іл]ацетамід, [142] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-[4-(4[120] N-(4-диметиламінофеніл)-2-[4-(8-метилметил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-12-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1іл)піперидин-1-іл]ацетамід, іл]ацетамід, [143] N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(4[121] N-(3-диметиламінофеніл)-2-[4-(6-метилметил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-12-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1іл)піперидин-1-іл]ацетамід, іл]ацетамід, [144] 2-[4-(4-мeтил-2-oкco-4H[122] N-(4-диметиламінофеніл)-2-[4-(6-метилбeнзo[d][1,3]oкcaзин-1-iл)пiпepидин-1-iл]-N-(42-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1феноксифеніл)ацетамід, іл]ацетамід, [145] 2-{2-[4-(2-oкco-4H-бeнзo[d][1,3]оксазин-1[123] N-(4-діетиламінофеніл)-2-[4-(2-оксо-4Ніл)піперидин-1-іл]ацетаміно}бензойна кислота, бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]ацетамід, [146] 1-{1-[2-(6-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н[124] метиловий ефір 2-{2-[4-(2-оксо-4Нхінолін-1-іл)-2-оксоетил]піперидин-4-іл}-1,4бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он, іл]ацетиламіно}бензойної кислоти, [147] 6-хлор-1-{1-[2-(6-фтор-2-метил-3,4[125] метиловий ефір 2-{2-[4-(8-метил-2-оксодигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил]піперидин-44Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1іл}-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он, іл]ацетиламіно}бензойної кислоти, [148] 1-{1-[2-(6-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н 45 79460 46 хінолін-1-іл)-2-оксоетил]піперидин-4-іл}-6-метил1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он, [149] 1-{1-[2-(6-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Нхінолін-1-іл)-2-оксоетил]піперидин-4-іл}-8-метил1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он, [150] 1-{1-[2-(6-метокси-2,2,4-триметил-3,4дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил]піперидин-4де А має вказане вище значення, F являє соіл}-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он; [151] 6-хлор-1-{1-[2-(6-метокси-252,4-триметилбою галоген, гідрокси або О-ацильну групу й G являє собою галоген, переважно хлор, у підходя3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил]піперидинщому реакційному середовищі й у присутності 4-іл}-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он, принаймні однієї основи та/або принаймні одного [152] 1-{1-[2-(6-метокси-2,2,4-триметил-3,4допоміжного агента, і здійснюється реакція в такий дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил]піперидин-4іл}-8-метил-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он, спосіб отриманої сполуки загальної (IV) [153] 1-{1-[2-(6-метокси-2,2,4-триметил-3,4дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-2-оксоетил]піперидин-4іл}-6-метил-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он, [154] N-(9-гідрокси-9Н-фтор-3-ил)-2-[4-(2-оксо7-трифторметил-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1іл)піперидин-1-іл]ацетамід, [155] N-(9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(2-оксо-7трифторметил-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1іл)піперидин-1-іл]ацетамід, [156] 2-[4-(2-оксо-7-трифторметил-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(4де A, G, R10 й R11 мають певні вище значення, феноксифеніл)ацетамід, принаймні з однією сполукою піперидину загальної [157] N-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(2-оксоформули (V) і/або їх сіллю, переважно гідрохлоридом, 7-трифторметил-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1іл)піперидин-1-іл]ацетамід, [158] 2-4-(6,7-дифтор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(9гідрокси-9Н-фтор-3-ил)ацетамід, [159] N-(9Н-карбазол-3-іл)-2-[4-(6,7-дифтор-2оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1іл]ацетамід, [160] 2-4-(6,7-дифтор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(4феноксифеніл)ацетамід, [161] 2-4-(6,7-дифтор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(9-eтил9H-кapбaзoл-3-iл)aцeтaмiд, [162] 2-[4-(4-метил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(9-оксо9Н-фтор-3-ил)ацетамід, де R1-R9 мають певні вище значення, у підхо[163] 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Ндящому реакційному середовищі, необов'язково в бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)піперидин-1-іл]-N-(3присутності принаймні однієї основи та/або придиметиламінофеніл)ацетамід. наймні одного допоміжного агента. В іншому варіанті здійснення даний винахід Згідно із винаходом, спосіб може бути ілюсттакож стосується способу одержання сполукрований прикладом наступної реакційної схеми 1: похідних бензоксазинону загальної формули (І), де R1-R11 мають вказане вище значення, відповідно до якого принаймні одна сполука загальної формули (II), де R10 й R11 мають вказане вище значення, реагує принаймні з однією сполукою загальної формули (III), 47 79460 48 Ці реагенти звичайно використовуються в кількостях від 0,5 до 5моль на 1моль відповідних реагентів. Ці основи звичайно використовуються в кількостях від 0,05 до 10моль на 1моль відповідних реагентів. У деяких описаних реакціях синтезу або при одержанні сполук загальних формул (І), (II), (III), (IV) і (V), може бути необхідний та/або бажаний захист чутливих гр уп або реагентів. Захист може здійснюватися за допомогою звичайних захисних груп, описаних у рівні техніки [Protective groups in Organic Chemistry, ed. J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Вказані джерела наведені тут як посилання як частина розкриття. Захисні групи можуть також відщеплюватися звичайними методами, добре відомими середньому фа хівцеві в даній галузі. Сполуки загальних формул (II), (III), (IV) і (V) є де R1-R11 мають вказані вище значення. комерційно доступними або можуть бути отримані Підходящим реакційним середовищем є, наспособами, відомими середньому фахівцеві в даприклад, органічні розчинники, такі як ефіри, переній галузі. Реакція сполук загальної формул (IV) і важно діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, (V) з одержанням сполук-похідних бензоксазинону диметилгліколевий ефір або спирти, наприклад, загальної формули (І) може також здійснюватися метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол, звичайними способами, відомими середньому фаізобутанол, трет-бутанол, або вуглеводні, перевахівцеві в даній галузі. жно бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан, Заміщені сполуки бензоксазинону загальної петролейний ефір, або галогеновані вуглеводні, формули (V), де R5 являє собою Н, переважно наприклад, дихлорметан, трихлорметан, тетрахсинтезуються із заміщеної антранілової кислоти лорметан, дихлоретилен, трихлоретилен, хлорбеабо відповідного ефіру через відповідний заміщензол або/й інші розчинники, переважно етилацений бензиловий спирт (див. схему 2, спосіб А). тат, триетиламін, піридин, диметилсульфоксид, Відновним амінуванням 1-Вос-(третдиметилформамід, гексаметилфосфорамід, ацебутилкарбонілокси) Вос-піперидинова група ввотонітрил, ацетон або нітрометан. Можуть також диться в заміщений бензиловий спирт. Бензоксавикористовува тися суміші, засновані на одному зинонове кільце одержують циклізацією із трифосабо декількох вказаних вище розчинниках. геном. Відщеплення Вос-захисної групи Основами, які можуть використовуватися в здійснюється обробкою в кислому середовищі відспособах згідно із даним винаходом, звичайно є повідно до способу, описаному в [Williams й ін., J. органічні або неорганічні основи, переважно гідроMed. Chem. 1995 38, 4634 і пізніше Bell й ін., J. ксиди лужних металів, наприклад, гідроксид натрію Med. Chem., 1998, 41, 2146], які наведені тут як або гідроксид калію, або отримані з інших металів, посилання й становлять частину розкриття винатакі як гідроксид барію або різні карбонати, переходу. Реакцією такого заміщеної сполуки бензоважно карбонат калію, карбонат натрію, карбонат ксазинону загальної формули (V) з галогенованим кальцію, або алкоксиди, наприклад, метоксид наамідом загальної формули (IV) утворюються спотрію, метоксид калію, етоксид натрію, метоксид луки-похідні бензоксазинону загальної формули калію, етоксид калію або трет-бутоксид калію, або (І). органічні аміни, переважно триетиламін, діізопроВідновленням відповідних кетонів звичайними пілетиламін або гетероцикли, наприклад, 1,4способами, відомими середньому фахівцеві в дадіазабіцикло[2,2,2]октан, 1,8ній галузі, наприклад, відновленням боргідридом діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен піридин, діамінопінатрію (див. схему 2, спосіб В, R5=Z), можуть бути ридин, диметиламінопіридин, метилпіперидин або отримані сполуки-похідні бензоксазинону загальморфолін. Можуть також використовуватися лужні ної формули (І), де R5 являє собою нерозгалужеметали, такі як натрій, або їх гідриди, наприклад, ний або розгалужений, насичений або ненасичегідрид натрію. Суміші, засновані на одній або декіний, необов'язково принаймні монозаміщений лькох вказаних ви ще основах, можуть також викоаліфатичний радикал або насичений або ненасиристовуватися. чений, необов'язково принаймні монозаміщений, Вказані вище основи можуть використовуватиякий необов'язково містить принаймні один гетеся для способу як підходящі допоміжні агенти. Інроатом у кільці циклоаліфатичний радикал (познашими підходящими допоміжними агентами для чений Ζ у способі В). вказаних вище реакцій є, наприклад, дегідруючі агенти, такі як карбодііміди, наприклад, діізопропілкарбодіімід, циклогексилкарбодіімід або №(3диметиламінопропіл)-N'-етилкарбодііміду гідрохлорид, або карбонільні сполуки, наприклад, карбонілдіімідазол або серед інших сполуки, такі як ізобутилхлорформіат або метансульфоніл хлорид. 49 79460 50 но в присутності підходящої реакційної суміші. Підходящим реакційним середовищем є вказані вище середовища. Підходящими неорганічними кислотами є, наприклад, соляна кислота, бромоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота, азотна кислота, підходящими органічними кислотами є, наприклад, лимонна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота або їх похідні, такі як п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або камфорсульфонова кислота. В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується способу одержання солей сполук-похідних бензоксазинону загальної формули (І), де принаймні одна сполука загальної формули (І), яка має принаймні одну кислотну гр упу, реагує з одним або декількома підходящими основами, переважно в присутності підходящого реакційного Сполуки загальної формули (IV) є комерційно середовища. Підходящими основами є, напридоступними або можуть бути отримані відповідно клад, гідроксиди, карбонати або алкоксиди, які до схеми І звичайними способами, відомими серевключають підходящі катіони, отримані, напридньому фахівцеві в даній галузі. По суті відповідна клад, з лужних металів, лужно-земельних металів сполука загальної формули (II) реагує із хлорацеабо органічних катіонів, наприклад, [NHnR4-n]+, де n тилхлоридом або відповідною сполукою загальної означає 0, 1, 2, 3 або 4 й R являє собою розгалуформули (III) у присутності органічної реакційної жений або нерозгалужений С 1-4-алкільний радисуміші, переважно дихлорметану, і основи, перекал. важно триетиламіну та/або діізопропілетиламіну. Сольвати, переважно гідрати, сполук-похідних Даний винахід також стосується нових проміжбензоксазинону загальної формули (І) можуть таних сполук, а саме, наступних сполук загальної кож бути отримані стандартними способами, відоформули (V): мими середньому фа хівцеві в даній галузі техніки. [1] 6-метил-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2НЯкщо сполуки-похідні бензоксазинону загаль3,1-бензоксазин-2-он, ної формули (І) одержують у формі сумішей сте[2] 7-метил-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Нреоізомерів, особливо енантіомерів або діастере3,1-бензоксазин-2-он, омерів, вказані суміші можуть бути розділені [3] 8-метил-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Нстандартними способами, відомими середньому 3,1-бензоксазин-2-он, фа хівцеві в даній галузі техніки, наприклад, хро[4] 5-хлор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Нматографічними способами або кристалізацією з 3,1-бензоксазин-2-он, хіральними реагентами. [5] 6-хлор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2НОчищення й виділення сполук-похідних бензо3,1-бензоксазин-2-он, ксазинону загальної формули (І) або відповідного [6] 8-хлор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Нстереоізомеру, або солі або сольвату відповідно, 3,1-бензоксазин-2-он, при необхідності, може здійснюватися звичайними [7] 6-фтор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Нспособами, відомими середньому фахівцеві в да3,1-бензоксазин-2-он, ній галузі техніки, наприклад, хроматографічними [8] 7-фтор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Нспособами або перекристалізацією. 3,1-бензоксазин-2-он, Сполуки-похідні бензоксазинону загальної фо[9] 5-метокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Нрмули (І), їх стереоізомери або відповідні солі або 3,1-бензоксазин-2-он, сольвати є токсикологічно прийнятними й, отже, [10] 6-метокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідропідходять як фармацевтично активні речовини для 2Н-3,1-бензоксазин-2-он, одержання лікарських засобів. [11] 5-гідрокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідроДаний винахід, отже, також стосується лікар2Н-3,1-бензоксазин-2-он, ського засобу, який містить принаймні одне похід[12] 6-гідрокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідроне бензоксазинону загальної формули (І), необо2Н-3,1-бензоксазин-2-он, в'язково у формі одного з його стереоізомерів, [13] 8-гідрокси-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідропереважно енантіомерів або діастереомерів, його 2Н-3,1-бензоксазин-2-он, рацемату або у формі суміші принаймні двох його [14] 6,7-дифтор-1-піперидин-4-іл-1,4-дигідростереоізомерів, переважно енантіомерів або діасбензо[d][1,3]оксазин-2-он й тереомерів, у будь-якому співвідношенні суміші, [15] 1-піперидин-4-іл-7-трифторметил-1,4або його фізіологічно прийнятну сіль або сольват, дигідро-бензо[d][1,3]оксазин-2-он, відповідно, і необов'язково один або декілька фанеобов'язково у формі їх солей. рмацевтично прийнятних ад'ювантів. В іншому варіанті здійснення даний винахід Крім того, даний винахід також стосується фатакож стосується способу одержання солей спормацевтичної композиції, яка містить принаймні лук-похідних бензоксазинону загальної формули одну сполуку-похідне бензоксазинону загальної (І), де принаймні одна сполука загальної формули формули (І), необов'язково у формі одного з її сте(І), яка має принаймні одну основну груп у, реагує з реоізомерів, переважно енантіомерів або діастенеорганічною або органічною кислотою, переваж 51 79460 52 реомерів, її рацемату або у формі суміші принайформу сухого порошку, яка підходить для розчимні двох її стереоізомерів у будь-якому співвіднонення у воді іншому підходящому рідкому середошенні суміші, або її фізіологічно прийнятну сіль вищі перед застосуванням, для негайного або конабо сольват, відповідно, і необов'язково один або трольованого вивільнення. декілька фармацевтично прийнятних ад'ювантів, Рідкі оральні форми введення можуть також які не включені в лікарський засіб. містити певні добавки, такі як підсолоджувачі, відПереважно лікарський засіб підходить для редушки, консерванти й емульсифікатори. Неводні гулювання рецепторів нейропептиду Y, переважно рідкі композиції для орального введення можуть рецептора нейропептиду Υ 5 (ΝΡΥ5), для регулютакож містити їстівні масла. Такі рідкі композиції вання травлення, переважно для профілактики можуть бути стандартним чином інкапсульовані, та/або лікування захворювань травлення, переванаприклад, у желатинові капсули в одиничній дожно ожиріння, анорексії або булімії, для профілакзованій кількості. тики та/або лікування захворювань периферичної Композиції даного винаходу можуть також нанервової системи, захворювань центральної нерноситися місцево або за допомогою свічок. вової системи, діабетів, артриту, епілепсії, неспоВказані вище композиції включають переважкою, депресії, порушень сприйняття, переважно но від 1 до 60% за вагою однієї або декілька спопорушень пам'яті, серцево-судинних захворювань, лук-похідних бензоксазинону загальної формули болю, гіпертензивного синдрому, запальних за(І), необов'язково у формі одного з її стереоізомехворювань або імунних захворювань. рів, переважно енантіомерів або діастереомерів, їх Даний винахід також стосується застосування рацематів або у формі суміші принаймні двох її принаймні однієї сполуки-похідного бензоксазиностереоізомерів у будь-якому співвідношенні суміну загальної формули (І), необов'язково у формі ші, або її фізіологічно прийнятної солі або сольваодного з її стереоізомерів, переважно енантіомерів ту, відповідно, і від 40 до 99% за вагою підходящоабо діастереомерів, їх рацемату або у формі суго фармацевтичного зв'язувальної міші принаймні двох її стереоізомерів, переважно речовини(речовин). енантіомерів або діастереомерів, у будь-якому Щоденне дозування для людини й тварини співвідношенні суміші, або її фізіологічно прийнятможе залежати від факторів, залежно від виду, ної солі або сольвату, відповідно, для виробництабо інших факторів, таких як вік, вага або ступінь ва лікарського засобу для регулювання рецепторів хвороби й сила хвороби. Щоденне дозування для нейропептиду Υ, переважно рецептора нейропеплюдини звичайно становить від 1мг до 500мг ретиду Υ 5 (ΝΡΥ5), для регулювання травлення, печовини, яку вводять, в один або декілька прийомів. реважно для профілактики та/або лікування заФармакологічні методики хворювань травлення, переважно ожиріння, Аналіз на зв'язування з рецептором нейропепанорексії або булімії, для профілактики та/або літиду Y5: кування захворювань периферичної нервової сисМетод (І) теми, захворювань центральної нервової системи, В експериментальному протоколі дотримувадіабетів, артриту, епілепсії, неспокою, депресії, лися методу М. Gobbi й ін. Як описано в [М. Gobbi, порушень сприйняття, переважно порушень пам'я Т. Mennini, A. Vezzani: Autoradiographic ті, серцево-судинних захворювань, болю, гіпертенReevaluation of Binding Properties of [125I][Leu31, зивного синдрому, запальних захворювань або Pro34] Peptide YY й [ 125І] Peptide YY3-36 to імунних захворювань. Neuropeptide Υ Receptor Subtypes in Rat Forebrain, Лікарський засіб може знаходитися в будь-якій Journal of Neurochemistry, 1999, 72, 1663-1670], формі, яка підходить для застосування для людиякий наведений тут як посилання й становить часни та/або тварини й може отримуватися стандарттину розкриття, разом з модифікаціями. Самців ними способами, відомими середньому фа хівцеві щурів Wistar умертвляли обезголовленням, їх мов даній галузі техніки. Склад лікарського засобу зок швидко видаляли й витягали кору головного може змінюватися залежно від способу введення. мозку. Гомогенізацію проводили в холодних умоЛікарський засіб даного винаходу може, навах у буфері: 120мМ NaCl, 4,7мМ KСI, 2,2мМ приклад, вводитися парентерально в комбінації зі СаСI2, 1,2мМ KН2РО4, 1,2мМ MgSO4, 25мМ звичайними ін'єкційними рідкими носіями, такими NaHCO3, 5,5мМ глюкози, рН 7,4, на Ultra-Turrax як вода або підходящі спирти. Звичайні фармацегомогенізаторі протягом 15 секунд при втичні ад'юванти для ін'єкцій, такі як стабілізатори, 13,500об/хв. Співвідношення між вагою сирої ткасолюбілізатори й буфери можуть бути включені в нини й об'ємом буфера - двадцятикратне. Мемтакі ін'єкційні композиції. Ці лікарські засоби мобрани центрифугували протягом 10хв при жуть ін'єкуватися внутрішньом'язово, внутрішньо48,000об/хв. С упернатант відокремлювали й зачеревинно або внутрішньовенно. лишок промивали, ресуспендували й центрифугуЛікарські засоби згідно із даним винаходом вали ще три рази. Кінцеве ресуспендування мемможуть також складатися в композиції, які вводять бран здійснювали в буфері: 120мМ NaCl, 4,7мМ орально, які містять один або декілька фізіологічно KСI, 2,2мМ СаСI2, 1,2мМ KН2РО4 , 1,2мМ MgSO4, прийнятних носіїв або ексципієнтів, у твердій або 25мМ NaHCO3, 5,5мМ глюкози, 0,1% БСА, 0,05% рідкій формі. Ці композиції можуть містити звичайбацитрацину, рН 7,4, у співвідношенні 20мл/г сирої ні інгредієнти, такі як сполучні агенти, наповнюватканини. Радіоліганд використовувався [ 125I]-PYY3чі, лубриканти й прийнятні зволожувальні агенти. 36 у концентрації 28пМ. Інкубаційний об'єм: 500мкл. Композиції можуть приймати будь-яку звичайну Концентрацію 1мкл ВІВР 3226 додавали до інкуформу, таку як таблетки, пілюлі, капсули, драже, баційного середовища для насичення рецептора водні або масляні розчини, суспензії, емульсії або Υ1 . Інкубацію здійснювали при 25°С протягом 120 53 79460 54 хвилин і закінчували швидкою фільтрацією в розкриття. Harvester Brandel Cell через фільтр із скловолокна Самців щурів Wistar умертвляли обезголовлювід Schleicher & Schuell GF 3362, оброблений 0,5% ванням, їх мозок швидко витягали й вирізали гіпорозчином поліетиленіміну. Фільтри три рази прокамнус. Гомогенізацію здійснювали в холодних мивали на холоді 2мл того ж буфера, який викориумовах у буфері: 120мМ NaCl, 4,7мМ KСI, 2,2мМ стовується при гомогенізації. Фільтри переносили СаСI2, 1,2мМ KН2РО4, 1,2мМ MgSO4, 25мМ в посудини й додавали 5мл рідкої сцинтиляційної NaHCO3, 5,5мМ глюкози, рН 7,4, за допомогою суміші Ecoscint Η у кожну посудину. Посудини загомогенізатора Ultra-Turrax протягом 15 секунд при лишали в стійкому положенні на декілька годин 13,500об/хв. Співвідношення між вагою сирої ткаперед підрахуванням на сцинтиляційному лічильнини й об'ємом буфера - десятикратне. Мембрани нику Wallac Winspectral 1414. Неспецифічне зв'яцентрифугували протягом 10хв при 48,000об/хв. зування визначали в присутності 1мкМ pNPY (пейСупернатант відокремлювали й залишок промиваропептид Υ свині). Аналіз проводили тричі. ли, ресуспендували й центрифугували ще два Метод (II) рази. Кінцеве ресуспендування мембран здійснюСпособи, які використовуються для одержання вали в буфері: 120мМ NaCl, 4,7мМ KСI, 2,2мМ мембран і зв'язування є аналогічними до способів, СаСI2, 1,2мМ KН2РО4, 1,2мМ MgSO4, 25мМ описаних [Υ. Нu, В. Т. Bloomquist et al. в Υ. Нu, В. NaHCO3, 5,5мМ глюкози, 0,1% БСА, 0,05% бацитТ. Bloomquist et al., Journal of Biological Chemistry, рацину, рН 7,4, у співвідношенні 90мл/г сирої тка1996, 271, 26315-26319 з модифікаціями]. Вказане нини. Використався радіоліганд [125I]-PYY3-36 у конджерело наведене тут як посилання й становить центрації 28пМ. Інкубаційний об'єм: 500мкл. частину розкриття. Клітини С6 трансфектували з Інкубацію здійснювали при 25°С протягом 150 рецептором Y5 щура. Клітини вирощували в станхвилин і закінчували швидкою фільтрацією в дартних культуральних умовах в 150см 2 плашках і Harvester Brandel Cell через фільтр зі скловолокна збирали за допомогою гумового скребка й 10мл від Schleicher & Schuell GF 3362, попередньо обPBS. Клітини з п'яти плашок збирали й центрифуробленого 0,5% розчином поліетиленіміну. Фільтгували при 2,500об/хв протягом 5хв (4°С). Залишок ри три рази промивали на холоді 3мл тим же бупромивали ресуспендуванням в 3мл буфера (Trisфером, який використовується при гомогенізації. HCl 10мМ, рН 7,4), гомогенізували за допомогою Фільтри переносили в посудину й додавали 5мл гомогенізатора Potter S, 10 разів струшували при рідкої сцинтиляційної суміші Ecoscint Η у кожну 600об/хв і центрифугували при 48,000об/хв протяпосудину. Посудини залишали в стійкому пологом 20хв (4°С). Залишок ресуспендували в 8мл женні на декілька годин перед підрахуванням на мембранного буфера (Tris-HCl 25мМ, NaCl 120мМ, сцинтиляційному лічильнику Wallac Winspectral KСI 5мМ, KН2РО4 1,2мМ, СаСI2 2,5мМ, MgSO4 1414. Неспецифічне зв'язування визначали в при1,2мМ, БСА 0,15мг/мл, 0,5мг/мл бацитрацину, рН сутності 1мкМ pNPY (пейропептид Υ свині). Аналіз 7,4) і повторно гомогенізували за допомогою Potter проводили тричі. S, 10 разів струшували при 600об/хв. Концентрація Моделі поведінки (вимірювання споживання білка при інкубації становила 40мкг/мл. Радіолігаїжі) ндом був [125Ι]-ΡΥΎ (100пМ) у загальному інкубаВ обох теста х використовували щурів (самці ційному об'ємі 200мкл. Після інкубування при 25°С W, 200-270г, отримані від Harlan, S.). Щурам запротягом 2год реакцію зупиняли додаванням 5мл безпечували сприятливі умови для тварин протяльодяного буфера (Tris-HCl 25мМ, NaCl 120мМ, гом принаймні 5 днів перед початком будь-якої KСI 5мМ, KН2РО 4 1,2мМ, СаСI2 2,5мМ, MgSO4 експериментальної процедури. Протягом цього 1,2мМ, рН 7,4) і здійснювали швидку фільтрацію в періоду тварин поселяли в групах з п'яти тварин у Harvester Brandell Cell, використовуючи фільтри напівпрозорі камери й забезпечували їжею й во(Schleicher & Schuell GF 3362), попередньо обробдою. Принаймні за 24 години перед тестами твалені протягом двох годин 0,5% поліетиленіміном. рини адаптували до одиночного проживання. Фільтри промивали один раз 5 мл льодяного буНічне годування: фера. Фільтри переносили в пластикові посудини Споживання їжі вимірювали в домашніх камедля сцинтиляції й додавали 5мл сцинтиляційної рах для зниження неспецифічних стресових вплисуміші Ecoscint H. Кількість присутньої радіоактиввів на споживання їжі, які виникають внаслідок ності визначали на лічильнику Wallac Winspectral зміни умов утримання. Давали їжу й воду. Безпо1414. Неспецифічне зв'язування визначали в присередньо перед вимиканням світла щурів зважусутності 1мкМ pNPY. Аналіз на зв'язування прововали, рандомізували й вводили речовину (орально дили тричі. або внутрішньочеревинно), плацебо або вибрані Метод (III) сполуки бензоксазину загальної формули (І). Потім Зв'язування з нейропептидом Y2 щурів повертали в камери й вимірювали кількість Експериментальний протокол відповідав меїжі, яка залишена на верхній кришці. їжу, яка затодиці Y. Dumont й ін. як описано в [Y. Dumont, A. лишилася, і вагу тварини вимірювали на наступFournier, S. St-Pierre, R. Quirion: Characterization of ний ранок. Neuropeptide Υ Binding Sites in Rat Brain Вказані вище способи описані в [Ants Kask й Preparations Using [125 I][Leu 31 , Pro34 ]Peptide YY and ін., Europan Journal of Pharmacology 414 (2001) [125I]Peptide YY3-36 as Selective Y1 й Y2 215-224 й Turnbull й ін., Diabetes, Vol. 51, August Radioligands, Journal of Pharmacology and 2002, які наведені тут як посилання й становлять Experimental Therapeutics, 1995, 272, 673-680, з частину розкриття]. невеликими модифікаціями]. Вказане джерело Дії вибраних сполук на споживання їжі в щурів, наведене тут як посилання й становить частину які піддавалися голодуванню: 55 79460 56 Щурів піддавали голодуванню протягом 23 го0,32моль) і сухий ТГФ (300мл). Потім протягом дин у клітинах і після цього періоду вводили речооднієї години прикапували оцтову кислоту (10мл, вину (орально або внутрішньоочеревинно), плаце0,17моль). Реакцію перемішували при кімнатній бо або вибрані сполуки бензоксазину загальної температурі протягом 24 годин. Суміш концентруформули (І). Через одну годину попередньо звавали у вакуумі й залишок розчиняли в етилацетаті жену їжу залишали на верхній кришці й вимірюва(750мл), промивали насиченим розчином NaHCO3 ли сумарне споживання їжі через 1, 2,4 та 6 годин. (4´250мл) і насиченим розчином NaCl (250мл), Методи описані в [Ants Kask й ін., Europan висушували й упарювали досуха. Залишок очищаJournal of Pharmacology 414 (2001) 215-224 й ли прискореною хроматографією, елююючи суміTurnbull й ін., Diabetes, Vol. 51, August 2002, які шшю е тилацетат:петролейний ефір (1:3). Потрібнаведені тут як посилання й становлять частину ний продукт одержували у вигляді масла (32,7г, розкриття]. 96%). 1 Наступні приклади вказані для ілюстрації даН ЯМР (CDCl3): 1,32 (d, J=11,2Hz, 2H), 1,41 (s, ного винаходу, але вони не повинні обмежувати 9H), 1,92 (d, J=11,2Hz, 2H), 2,92 (t, J=12,0Hz, 1H), обсяг даного винаходу. 3,10 (s, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,88 (d, J=13,7Hz, 2H), Приклади 4,49 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,52 (d, J=8,6Hz, 1H), 6,96 Проміжні сполуки загальних формул (IV) і (V) (s, 1H), 7,07 (d, J=8,6Hz, 1H). одержували звичайними способами органічної б) 1-(1-тpет-Бутилоксикарбоніл-4-піперидиніл)хімії, відомими середньому фа хівцю в даній галузі. 6-хлор-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он Одержання деяких проміжних сполук загальних До розчину 1-(трет-бутилоксикарбоніл)-4-[(4формул (IV) і (V) показано нижче: хлор-(2-гідроксиметил)феніламіно)]піперидину Приклад А: (27,0г, 79ммоль) у сухому ТГФ (250мл), охолоджеСинтез сполуки загальної формули (IV) ному до 0°С, додавали Ν, N-діізопропілетиламін 2-хлор-N-(4-феноксифеніл)ацетамід (DIEA) (43мл, 0,25моль) і трифосген (8,65г, 29,2ммоль). Реакцію перемішували при 0°С протягом 1год і при кімнатній температурі протягом 72год. Додавали етиловий ефір і суміш охолоджували при 0°С протягом 3год і потім відфільтровували гідрохлорид DIEA. Відфільтрований розчин До розчину 4-феноксіаніліну (1,85г, 10ммоль) і упарювали досуха й залишок розчиняли в етилатриетиламіну (2,07мл, 15ммоль) в 25мл сухого цетаті (750мл), промивали 5% розчином лимонної дихлорметану додавали порціонно розчин хлоракислоти (2´500мл), водою (250мл) і насиченим цетилхлориду (1,18г, 10,5ммоль) в 10мл сухого розчином NaHCO3 (2´500мл). Етилацетатний роздихлорметану. Отриману реакційну суміш перемічин висушували (MgSO 4), відфільтровували й упашували протягом 1 години при кімнатній темперарювали при зниженому тиску. Залишок переноситурі. Після цього вказану реакційну суміш промили в киплячий етиловий ефір до розчинення вали 2´30мл НСI (2N) 1´30мл води, висушували всього твердої речовини й потім охолоджували над сульфатом натрію й розчинник упарювали. протягом ночі, одержуючи потрібну сполуку в крисОдержували 2,48г (Вихід 95%) 2-хлор-N-(4талічній формі (28,9г, 67%). феноксифеніл)ацетаміду. Температура плавлення: 177-179°С -1 1 ІЧ см (KВr): 3270, 1660, 1506, 1490, 1236, 843, Н ЯМР (CDCl3): 1,46 (s, 9Н), 1,79 (d, J=10,1Hz, 752, 691. 1Н), 2,54 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,28 Приклад Б: (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,98 (d, J=8,7Hz, 1H) 7,13 (d, Синтез сполуки загальної формули (V) J=2,4Hz, 1H), 7,28 (dd, J=8,7Hz, J=2,4Hz, 1H). Одержання 6-хлор-1-(піперидин-4-іл)-1,4в) 6-хлор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону гідрохлориду бензоксазин-2-ону гідрохлорид Розчин 1-[(1-тpет-бутилоксикарбоніл)-4піперидиніл]-6-хлор-1,4-дигідро-2Н-3,1бензоксазин-2-ону (24г, 65ммоль) в етилацетаті (500мл) охолоджували до 0°С. Потім додавали 5Μ розчин соляної кислоти в етиловому ефірі (500мл) і отриману суміш перемішували при 0°С протягом 4год. Отриманий осад збирали фільтрацією, промивали ефіром і висушували у вакуумі, одержуючи а) 1-(трет-Бутилоксикарбоніл)-4-[4-хлор-(2потрібний продукт у вигляді твердої речовини гідроксиметилфеніламін)]піперидин (16,95г, 97%). а) Розчин 1-(трет-бутилоксикарбоніл)-4Температура плавлення: 254-257°С піперидинону (20г, 0,10моль), 2-аміно-51 Н ЯМР (CD3OD): 2,13 (d, J=12,2Hz, 2H), 2,88 хлорбензилового спирту (17,34г, 0,11моль) і оцто(m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,53 (d, J=12,8Hz, 2H), 4,24 вої кислоти (14мл, 0,22моль) у сухому толуолі (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,41 (dd, (500мл) нагрівали при кип'ятінні із зворотним хоJ=8,8Hz, J=2,6Hz, 1H). лодильником з видаленням води за допомогою Деякі заміщені сполуки 3,1-бензоксазин-2-ону азеотропної дистиляції з пасткою Діна-Старка, одержували за допомогою відповідно заміщених протягом 6 годин. Суміш потім охолоджували й бензилових спиртів відновленням відповідно законцентрували у вакуумі до половини об'єму. До міщених антранілових кислот за допомогою літійаотриманого розчину додавали NaBH3CN (20г, люмогідриду й інших відомих відновників способа 57 79460 58 ми, добре відомими середньому фа хівцю в даній Одержання 1-{1-[N-(9-оксо-9Н-фтор-2галузі техніки (див. схему 2), наприклад, 6-метилил)амінокарбонілметил]-4-(піперидиніл)}-1,41-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазиндигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону гідрохлориду. 2-он, 7-метил-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2НСуміш 1-(4-піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,13,1-бензоксазин-2-он, 8-метил-1-(піперидин-4-іл)бензоксазинону гідрохлориду (2,68г, 10ммоль), N1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, 5-метокси-1(9-оксо-9Н-фтор-2-ил)-2-хлорацетаміду (2,99г, (піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-211ммоль) і K2СО3 (5,53г, 40ммоль) у ДМФА (40мл) он, 6-фтор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1перемішували протягом ночі при кімнатній темпебензоксазин-2-он, 8-метокси-1-(піперидиніл)-1,4ратурі. Потім додавали Н 2О (100мл) і отриманий дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, 5-метил-1осад збирали фільтрацією. Тверду речовину роз(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2чиняли в гарячому етилацетаті, промивали водою, он, 7-фтор-1-(піперидин-4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1декантували, висушували й упарювали досуха. рН бензоксазин-2-он, 5-фтор-1-(піперидин-4-іл)-1,4залишку, розчиненого в EtOH, доводили до рН=3 дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, 6-метокси-1за допомогою 1М розчину соляної кислоти в ЕtOН (піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, й відфільтровували з одержанням потрібного гід5-хлор-1-(піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1рохлориду в кристалічній формі (3,73г, 74%). бензоксазин-2-он, 7-хлор-1-(піперидиніл)-1,4Приклад 104: дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, 8-хлор-1Одержання N-[4-хлор-2-(2-хлорбензоїл)феніл](піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он 2-[4-(6-хлор-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1й інших. Реакція відповідних сполук 5-метокси-1іл]піперидин-1-іл]ацетаміду гідрохлориду (піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2ону, 8-метокси-1-(піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1бензоксазин-2-ону й 6-метокси-1-(піперидиніл)-1,4дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону звичайними способами, наприклад, з ВВr3 в інертному органічному розчиннику, приводила до одержання відповідно сполук 5-гідрокси-1-(піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н3,1-бензоксазин-2-ону, 8-гідрокси-1-(піперидиніл)Суміш 1-(4-піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,11,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону й 6-гідроксибензоксазинону гідрохлориду (161мг, 0,60ммоль), 1-(піперидиніл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-22-(2-хлорацетамід)-2',5-дихлорбензофенону ону. Незаміщений бензоксазин-2-он 1-(піперидин(226мг, 0,66ммоль) і K2СО3 (330мг, 2,40ммоль) у 4-іл)-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он одержуДМФА (10мл) перемішували при кімнатній темпевали відповідно до способу, описаного в [J. Med. ратурі протягом ночі. Після цього додавали Н 2О Chem. 1995, 38, 4634 й J. Med. Chem. 1998, 41, (15мл) і отриманий осад відокремлювали фільтра2146, які наведені тут як посилання й становлять цією. Тверду речовину розчиняли в етилацетаті, частину розкриття]. промивали водою, висушували й розчинник упаЗаміщені антранілові кислоти відновлювали рювали. Отриманий у такий спосіб залишок розчизвичайними способами, відомими середньому фаняли в етанолі й при додаванні 0,22мл 2,8Μ розхівцю в даній галузі техніки, наприклад, викорисчину соляної кислоти в абс. етанолі гідрохлоридна товуючи LiAlH4 як відновний агент у безводному сіль кристалізувалася, кристали відфільтровували ТГФ в атмосфері інертного газу, наприклад, аргону й висушували. Одержували 209мг білої твердої або азоту. Цей спосіб є дуже ефективним й у біречовини (Вихід 61%). льшості випадків одержували відповідні 2ІЧ (см -1) KВr: 3398, 2860, 1702, 1493, 1295, амінобензилспирти з дуже хорошими виходами. 1246, 1202, 1042, 946, 758. Загальна інструкція для відновлення заміще1 Н-ЯМР: 1,9 (d, J=12,9Hz, 2 Η) 2,9 (m, 2 Η) 3,2 них антранілових кислот: У тригорлу колбу, облад(m, 2 Η) 3,5 (d, J=11,2Hz, 2Η) 4,0 (s, 2Η) 4,2 (m, 1Η) нану механічною мішалкою й отвором для газопо5,0 (s, 2Η) 7,3 (m, 4Η) 7,4 (m, 1Η) 7,5 (m, 2Η) 7,5 (m, дібного азоту, поміщали 100мл безводного ТГФ й 1Η) 7,6 (dd, J=8,5, 2,4Hz, 1H) 7,8 (d, J=8,5Hz, 1H) 116,6ммоль LiAlH4 й отриману суспензію охоло10,2 (s, 1H) 10,9 (s, 1H) (ДMCO-d6). джували до 0°С. Після додавання 58,3ммоль відТемпература плавлення: 201-204°С повідної заміщеної антранілової кислоти в 150мл Температури плавлення й дані спектроскопії безводного ТГФ, отриману реакційну суміш нагрідля ідентифікації деяких із сполук-похідних бензовали до кімнатної температури й перемішували ксазинону загальної формули (І), отриманих анабіля однієї години. При охолодженні до 0°С до логічно до способів, описаних у Прикладах 1 й 104, суміші обережно додавали 4,7мл води , 4,7мл показані в наступних таблицях: NaOH 15%ваг., і потім 14мл води. Отриману суУ сполуках відповідно до прикладів 1-100 три спензію відфільтровували й промивали етилацезамісники R1, R2, R3 й R4, а також замісники R5-R9 татом. усі являють собою Н. Так, загальна формула (І) Органічну фазу промивали водою, висушуваможе бути представлена в спрощеній формі (Іа), ли й розчинник упарювали. У більшості випадків вказаній нижче, де RX означає відповідний замісотриманий продукт може використовуватися без ник R1-R4. додаткового очищення. Приклад 1: 59 79460 60