Заміщені глюкопіранозилом бензольні похідні, лікарський засіб, який містить ці сполуки

1. Заміщені глюкопіранозилом бензольні похідні загальної формули І R4 R2 R1 C2 2 (19) 1 3 89040 4 пу, С1-С3алкіл, С1-С3алкоксигрупу або заміщену 1циклоалкільних і циклоалкенільних кільцях одна 3 атомами фтору метильну або метоксигрупу, або дві метиленові групи незалежно одна від одної А являє собою С2-С6алкін-1-іл, С2-С6алкен-1-іл, С3можуть бути замінені на О, S, CO, SO, SO 2 або С7циклоалкіл, С5-С7циклоалкеніл, арил, гетероаNRN, N рил, С1-С4алкілкарбоніл, арилкарбоніл, гетероариR являє собою Н, С1-С4алкіл, С1-С4алкілкарбоніл лкарбоніл, амінокарбоніл, С1або С1-С4алкілсульфоніл, С4алкіламінокарбоніл, ді(С1-С3алкіл)амінокарбоніл, L1 у кожному випадку незалежно вибраний із групіролідин-1-ілкарбоніл, піперидин-1-ілкарбоніл, пи, яка включає гідроксигрупу, ціаногрупу, нітрогморфолін-4-ілкарбоніл, піперазин-1-ілкарбоніл, 4рупу, С3-С7циклоалкіл, арил, гетероарил, С1(С1-С4алкіл)піперазин-1-ілкарбоніл, ариламінокарС4алкілкарбоніл, арилкарбоніл, гетероарилкарбобоніл, гетероариламінокарбоніл, С1ніл, амінокарбоніл, С1-С4алкіламінокарбоніл, ді(С1С4алкоксикарбоніл, арил-С1-С3алкоксикарбоніл, С3алкіл)амінокарбоніл, піролідин-1-ілкарбоніл, гетероарил-С1-С3алкоксикарбоніл, аміногрупу, С1піперидин-1-ілкарбоніл, морфолін-4-ілкарбоніл, С4алкіламіногрупу, ді(С1-С3алкіл)аміногрупу, піроариламінокарбоніл, гетероариламінокарбоніл, С1лідин-1-іл, піролідин-2-он-1-іл, піперидин-1-іл, піС4алкоксикарбоніл, арил-С1-С3алкоксикарбоніл, перидин-2-он-1-іл, морфолін-4-іл, морфолін-3-онгетероарил-С1-С3алкоксикарбоніл, С14-іл, піперазин-1-іл, 4-(С1-С3алкіл)піперазин-1-іл, С4алкілоксигрупу, арилоксигрупу, гетероарилоксиС1-С4алкілкарбоніламіногрупу, арилкарбоніламіногрупу, С1-С4алкілсульфаніл, арилсульфаніл, гетегрупу, гетероарилкарбоніламіногрупу, С3роарилсульфаніл, С1-С4алкілсульфініл, арилсульС7циклоалкілоксигрупу, С5фініл, гетероарилсульфініл, С1-С4алкілсульфоніл, С7циклоалкенілоксигрупу, арилоксигрупу, гетероаарилсульфоніл і гетероарилсульфоніл, а рилоксигрупу, С1-С4алкілсульфініл, С1L2 у кожному випадку незалежно вибраний із груС4алкілсульфоніл, С3-С7циклоалкілсульфаніл, С3пи, яка включає фтор, хлор, бром, йод, С1-С3алкіл, С7циклоалкілсульфініл, С3дифторметил, трифторметил, С1-С3алкоксигрупу, С7циклоалкілсульфоніл, С5дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу й ціаС7циклоалкенілсульфаніл, С5ногрупу, і С7циклоалкенілсульфініл, С5R6, R7а, R7b, R7c незалежно один від одного ознаС7циклоалкенілсульфоніл, арилсульфаніл, арилчають водень, (С1-С18алкіл)карбоніл, (С1сульфініл, арилсульфоніл, гетероарилсульфаніл, С18алкіл)оксикарбоніл, арилкарбоніл або арил-(С1гетероарилсульфініл, гетероарилсульфоніл, ціаноС3алкіл)карбоніл, групу або нітрогрупу, при цьому вказані вище алкіпри цьому під згаданими у визначенні вказаних нільні і алкенільні групи можуть бути одно- або вище залишків арильними групами маються на багатозаміщені фтором або хлором і можуть бути увазі фенільні або нафтильні групи, які незалежно одно- або двозаміщені однаковими або різними одна від одної можуть бути одно- або двозаміщені залишками L1, а вказані вище циклоалкільні й циоднаковими або різними залишками L2, під згадаклоалкенільні кільця незалежно одне від одного ними у визначенні вказаних вище залишків гетеможуть бути одно- або двозаміщені замісниками, роарильними групами мається на увазі піролільна, вибраними із фтору й С1-С3алкілу, і у вказаних фуранільна, тієнільна, піридильна, індолільна, вище циклоалкільних і циклоалкенільних кільцях бензофуранільна, бензотіофенільна, хінолінільна, одна або дві метиленові групи незалежно одна від ізохінолінільна або тетразолільна група або маодної можуть бути замінені на О, S, CO, SO, SO2 ється на увазі піролільна, фуранільна, тієнільна N або NR , або піридильна група, у якій одна або дві метинові В являє собою три(С1-С4алкіл)силіл-С1-С6алкіл, групи замінені на атоми азоту, або індолільна, беС2-С6алкін-1-іл, С2-С6алкен-1-іл, аміногрупу, С1нзофуранільна, бензотіофенільна, хінолінільна С3алкіламіногрупу, ді(С1-С3алкіл)аміногрупу, піроабо ізохінолінільна група, у якій від однієї до трьох лідин-1-іл, піролідин-2-он-1-іл, піперидин-1-іл, піметинових груп замінені на атоми азоту, вказані перидин-2-он-1-іл, морфолін-4-іл, морфолін-3-онвище гетероарильні групи незалежно одна від од4-іл, піперазин-1-іл, 4-(С1-С3алкіл)піперазин-1-іл, ної можуть бути одно- або двозаміщені однаковиарилкарбоніламіногрупу, гетероарилкарбоніламіми або різними залишками L2 і, якщо не вказане ногрупу, нітрогрупу, С3-С10циклоалкілоксигрупу, інше, згадані вище алкільні групи можуть мати С5-С10циклоалкенілоксигрупу, С 3прямий або розгалужений ланцюг,С10циклоалкілсульфаніл, С3їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші і їх солі. С10циклоалкілсульфініл, С32. Заміщені глюкопіранозилом бензольні похідні за С10циклоалкілсульфоніл, С5п. 1 загальної формули І.2 С10циклоалкенілсульфаніл, С5R4 R2 R1 R3 С10циклоалкенілсульфініл, С5С10циклоалкенілсульфоніл, арилсульфаніл, арилсульфініл, гетероарилсульфаніл або гетероарилO сульфініл, при цьому вказані вище алкінільні й R6O R5 алкенільні групи можуть бути одно- або багатозаміщені фтором або хлором і можуть бути одноOR7c R7aO або двозаміщені однаковими або різними залишками L1, а вказані вище циклоалкільні й циклоалOR7b , І.2 кенільні кільця незалежно одне від одного можуть у якій залишки R1-R6, а також R7а, R7b і R7c мають бути одно- або двозаміщені замісниками, вибравказані в п. 1 значення. ними із фтору й С1-С3алкілу, і у вказаних вище 5 89040 6 N 3. Заміщені глюкопіранозилом бензольні похідні за бути замінені на О, S, CO, SO, SO 2 або NR , і L1 і N п. 1 або 2, де група А являє собою С2-С6алкін-1-іл, R мають вказані в п. 1 значення. С2-С6алкен-1-іл, С3-C7циклоалкіл, С55. Заміщені глюкопіранозилом бензольні похідні за С7циклоалкеніл, С1-С4алкілкарбоніл, амінокарбобудь-яким з пп. 1-4, де залишок R3 вибраний серед ніл, С1-С4алкіламінокарбоніл, ді(С1значень групи В, вказаних у п. 1 або 4. С3алкіл)амінокарбоніл, піролідин-1-ілкарбоніл, 6. Заміщені глюкопіранозилом бензольні похідні за піперидин-1-ілкарбоніл, морфолін-4-ілкарбоніл, будь-яким з пп. 1-5, де залишок R1 являє собою піперазин-1-ілкарбоніл, 4-(С1-С4алкіл)піперазин-1водень, фтор, хлор, бром, йод, С1-С4алкіл, С2ілкарбоніл, С1-С4алкоксикарбоніл, аміногрупу, С1С6алкініл, С1-С4алкоксигрупу, С2-С4алкеніл-С1С4алкіламіногрупу, ді(С1-С3алкіл)аміногрупу, піроС4алкоксигрупу, С2-С4алкініл-С1-С4алкоксигрупу, лідин-1-іл, піролідин-2-он-1-іл, піперидин-1-іл, пізаміщений 1-3 атомами фтору метил, заміщений перидин-2-он-1-іл, морфолін-4-іл, морфолін-3-он1-5 атомами фтору етил, заміщену 1-3 атомами 4-іл, піперазин-1-іл, 4-(С1-С3алкіл)піперазин-1-іл, фтору метоксигрупу, заміщену 1-5 атомами фтору С1-С4алкілкарбоніламіногрупу, С3 етоксигрупу, заміщений гідрокси- або С1С7циклоалкілоксигрупу, С5С3алкоксигрупою С1-С4алкіл, заміщену гідроксиС7циклоалкенілоксигрупу, С1-С4алкілсульфініл, С1або С1-С3алкоксигрупою С2-С4алкоксигрупу, С2С4алкілсульфоніл, С3-С7циклоалкілсульфаніл, С3С6алкеніл, С3-С6циклоалкіл, С3-С6циклоалкіл-С1С7циклоалкілсульфініл, С3С3алкіл, С3-С7циклоалкілоксигрупу, С3С7циклоалкілсульфоніл, С5С6циклоалкіл-С1-С3алкоксигрупу, С5С7циклоалкенілсульфаніл, С5С7циклоалкенілоксигрупу, гідроксигрупу, аміногруС7циклоалкенілсульфініл, С5пу, нітрогрупу або ціаногрупу, при цьому в С5С7циклоалкенілсульфоніл, ціаногрупу або нітрогС6циклоалкільних групах одна метиленова група рупу, може бути замінена на О. при цьому вказані вище алкінільні й алкенільні 7. Заміщені глюкопіранозилом бензольні похідні за групи можуть бути одно- або багатозаміщені фтобудь-яким з пп. 1-5, де залишок R1 вибраний серед ром або хлором і можуть бути одно- або двозамізначень групи А, вказаних у п. 1 або 3. щені однаковими або різними залишками L1, а 8. Заміщені глюкопіранозилом бензольні похідні за вказані вище циклоалкільні й циклоалкенільні кібудь-яким з пп. 1-4 і 7, де залишок R3 являє собою льця незалежно одне від одного можуть бути одводень, фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, ціаногруно- або двозаміщені замісниками, вибраними із пу, С1-С6алкіл, триметилсилілетил, С2-С6алкеніл, фтору й С1-С3алкілу, і у вказаних вище циклоалкіС2-С6алкініл, дифторметил, трифторметил, С3льних і циклоалкенільних кільцях одна або дві меС7циклоалкіл, С5-С7циклоалкеніл, С1тиленові групи незалежно одна від одної можуть С6алкілоксигрупу, дифторметоксигрупу, трифторбути замінені на О, S, CO, SO, SO 2 або NRN, і метоксигрупу, пентафторетоксигрупу, С3L1 і RN мають вказані в п. 1 значення. С7циклоалкілоксигрупу, тетрагідрофуранілоксигру4. Заміщені глюкопіранозилом бензольні похідні за пу, тетрагідрофуранонілоксигрупу, С1будь-яким з пп. 1-3, де група В являє собою С6алкілсульфаніл, циклопропіліденметил, арил три(С1-С4алкіл)силіл-С1-С6алкіл, С2-С6алкін-1-іл, або гетероарил. С2-С6алкен-1-іл, аміногрупу, С1-С3алкіламіногрупу, 9. Заміщені глюкопіранозилом бензольні похідні за 2 ді(С1-С3алкіл)аміногрупу, піролідин-1-іл, піролідинбудь-яким з пп. 1-8, де залишок R являє собою 2-он-1-іл, піперидин-1-іл, піперидин-2-он-1-іл, водень, фтор, хлор, бром, метил, гідроксигрупу, морфолін-4-іл, морфолін-3-он-4-іл, піперазин-1-іл, метоксигрупу, етоксигрупу, трифторметоксигрупу, 4-(С1-С3алкіл)піперазин-1-іл, нітрогрупу, С3ціаногрупу, нітрогрупу або заміщений 1-3 атомами С7циклоалкілоксигрупу, С5фтору метил. С7циклоалкенілоксигрупу, С310. Заміщені глюкопіранозилом бензольні похідні 4 5 С7циклоалкілсульфаніл, С3за будь-яким з пп. 1-9, де залишки R і/або R неС7циклоалкілсульфініл, С3залежно один від одного являють собою водень С7циклоалкілсульфоніл, С5або фтор. С7циклоалкенілсульфаніл, С511. Заміщені глюкопіранозилом бензольні похідні 6 С7циклоалкенілсульфініл або С5за будь-яким з пп. 1-10, де залишок R являє соС7циклоалкенілсульфоніл, бою водень, (С1-С8алкіл)оксикарбоніл, С1при цьому вказані вище алкінільні й алкенільні С8алкілкарбоніл або бензоїл, переважно водень. групи можуть бути одно- або багатозаміщені фто12. Заміщені глюкопіранозилом бензольні похідні ром або хлором і можуть бути одно- або двозаміза будь-яким з пп. 1-11, де залишки R7a, R7b, R7c щені однаковими або різними залишками L1, а являють собою водень. вказані вище циклоалкільні й циклоалкенільні кі13. Заміщені глюкопіранозилом бензольні похідні льця незалежно одне від одного можуть бути одза будь-яким з пп. 1-12 у вигляді фізіологічно суміно- або двозаміщені замісниками, вибраними із сних солей з неорганічними й органічними кислофтору й С1-С3алкілу, і у вказаних вище циклоалкітами. льних і циклоалкенільних кільцях одна або дві ме14. Лікарський засіб, який містить сполуку за будьтиленові групи незалежно одна від одної можуть яким з пп. 1-13 і необов'язково один або декілька інертних носіїв і/або розріджувачів. 7 89040 8 Даний винахід стосується заміщених глюкопіранозилом бензольних похідних загальної формули І 1 6 7a 7b 7c у якій залишки R -R , а також R , R , R мають вказані нижче значення, включаючи їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші і їх солі. Винахід стосується також лікарських засобів, які містять одну із запропонованих у винаході сполук формули І, а також застосування однієї із запропонованих у винаході сполук для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування хвороб обміну речовин. Винахід стосується, крім того, способу одержання лікарського засобу, а також запропонованих у винаході сполук. Для лікування різних захворювань, насамперед діабету, у літературі пропонуються різні сполуки, які мають інгібуючу дію на натрійзалежний котранспортер глюкози SGLT2. З публікацій WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 2004/063209, WO 2004/080990, WO 2004/013118, WO 2004/052902, WO 2004/052903 і заявки US 2003/0114390 відомі заміщені глюкопіранозилом ароматичні сполуки, а також їхнє одержання і їхня можлива активність як інгібітори SGLT2. В основу даного винаходу була покладена задача запропонувати нові заміщені піранозилом бензольні похідні, насамперед такі, які мають активність у відношенні натрійзалежного котранспортера глюкози SGLT, головним чином SGLT2. Ще одна задача даного винаходу полягала в тому, щоб запропонувати нові заміщені піранозилом бензольні похідні, які in vitro і/або in vivo мають у порівнянні з відомими сполуками аналогічної структури підвищену інгібуючу дію на натрійзалежний котранспортер глюкози SGLT2 і/або поліпшені фармакологічні або фармакокінетичні властивості. Задача даного винаходу полягала далі в тому, щоб запропонувати нові лікарські засоби, придатні для профілактики та/або лікування хвороб обміну речовин, насамперед діабету. Ще одна задача даного винаходу полягала також у тому, щоб запропонувати спосіб одержання запропонованих у винаході сполук. Інші задачі даного винаходу очевидні для фахівця в даній галузі безпосередньо виходячи з попереднього й наступного опису. Першим об'єктом даного винаходу є заміщені глюкопіранозилом бензольні похідні загальної формули І у якій 1 3 R вибраний серед значень групи А, а коли R вибраний серед значень групи В, додатково може також являти собою водень, фтор, хлор, бром, йод, С1-С4алкіл, С2-С4алкеніл-С1-С4алкіл, С2С4алкініл-С1-С4алкіл, С2-С4алкеніл-С1С4алкоксигрупу, С2-С4алкініл-С1-С4алкоксигрупу, С3-С7циклоалкіл-С1-С4алкіл, С5-С7циклоалкеніл-С1С4алкіл, заміщену 1-3 атомами фтору метальну групу, заміщену 1-5 атомами фтору етильну групу, С1-С4алкоксигрупу, заміщену 1-3 атомами фтору метоксигрупу, заміщену 1-5 атомами фтору етоксигрупу, заміщену гідроксиабо С1С3алкоксигрупою С1-С4алкільну групу, заміщену гідроксиабо С1-С3алкоксигрупою С2С4алкоксигрупу, С3-С6циклоалкіл-С1С3алкоксигрупу або гідроксигрупу, при цьому у вказаних вище циклоалкільних і циклоалкенільних кільцях одна або дві метиленові групи незалежно одна від одної можуть бути замінені на О або СО, 2 R означає водень, фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, ціаногрупу або нітрогрупу, при цьому алкільна група або алкоксигрупа може бути одно- або багатозаміщена фтором, R3 вибраний серед значень групи В, а коли R1 вибраний серед значень групи А, додатково може також являти собою водень, фтор, хлор, бром, йод, С1-С6алкіл, С2-С4алкеніл-С1-С4алкіл, С2С4алкініл-С1-С4алкіл, С2-С4алкеніл-С1С4алкоксигрупу, С2-С4алкініл-С1-С4алкоксигрупу, С3-С7циклоалкіл, С5-С7циклоалкеніл, С3С7циклоалкіл-С1-С4алкіл, С5-С7циклоалкеніл-С1С4алкіл, С3-С6циклоалкіліденметил, гідроксигрупу, С1-С6алкоксигрупу, С3-С6циклоалкіл-С1С3алкоксигрупу, арил, арил-С1-С3алкіл, гетероарил, гетероарил-С1-С3алкіл, арилоксигрупу, арилС1-С3алкілоксигрупу, заміщену 1-3 атомами фтору метильну або метоксигрупу, заміщену 1-5 атомами фтору С2-С4алкільну або С2-С4алкоксигрупу, заміщену ціаногрупою С1-С4алкільну групу, заміщену гідрокси- або С1-С3алкілоксигрупою С1-С4алкільну групу, ціаногрупу, карбоксигрупу, С1С3алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, (С1С3алкіламіно)карбоніл, ди(С1С3алкіл)амінокарбоніл, піролідин-1-ілкарбоніл, піперидин-1-ілкарбоніл, морфолін-4-ілкарбоніл, піперазин-1-ілкарбоніл, 4-(С1-С3алкіл)піперазин-1ілкарбоніл, (С1-С4алкіл)карбоніламіногрупу, С1С4алкілсульфоніламіногрупу, С1-С4алкілсульфаніл, С1-С4алкілсульфініл, С1-С4алкілсульфоніл, арилсульфоніламіногрупу, арил-С1С3алкілсульфоніламіногрупу або арилсульфоніл, 4 5 R , R незалежно один від одного означають водень, фтор, хлор, бром, йод, ціаногрупу, нітрог 9 89040 10 рупу, С1-С3алкіл, С1-С3алкоксигрупу або заміщену бути одно- або двозаміщені замісниками, вибра1-3 атомами фтору метильну або метоксигрупу, ними із фтору й С1-С3алкілу, і у вказаних вище А являє собою С2-С6алкін-1-іл, С2-С6алкен-1циклоалкільних і циклоалкенільних кільцях одна іл, С3-С7циклоалкіл, С5-С7циклоалкеніл, арил, геабо дві метиленові групи незалежно одна від одної тероарил, С1-С4алкілкарбоніл, арилкарбоніл, гетеможуть бути замінені на О, S, CO, SO, SO 2 або роарилкарбоніл, амінокарбоніл, С1NRN, С4алкіламінокарбоніл, ди(С1RN являє собою Η, С1-С4алкіл, С1С3алкіл)амінокарбоніл, піролідин-1-ілкарбоніл, С4алкілкарбоніл або С1-С4алкілсульфоніл, піперидин-1-ілкарбоніл, морфолін-4-ілкарбоніл, L1 у кожному випадку незалежно вибраний із піперазин-1-ілкарбоніл, 4-(С1-С4алкіл)піперазин-1групи, яка включає гідроксигрупу, ціаногрупу, нітілкарбоніл, ариламінокарбоніл, гетероариламінорогрупу, С3-С7циклоалкіл, арил, гетероарил, С1карбоніл, С1-С4алкоксикарбоніл, арил-С1С4алкілкарбоніл, арилкарбоніл, гетероарилкарбоС3алкоксикарбоніл, гетероарил-С1ніл, амінокарбоніл, С1-С4алкіламінокарбоніл, С3алкоксикарбоніл, аміногрупу, С1ди(С1-С3алкіл) амінокарбоніл, піролідин-1С4алкіламіногрупу, ди(С1-С3алкіл)аміногрупу, піроілкарбоніл, піперидин-1-ілкарбоніл, морфолін-4лідин-1-іл, піролідин-2-он-1-іл, піперидин-1-іл, піілкарбоніл, ариламінокарбоніл, гетероариламіноперидин-2-он-1-іл, морфолін-4-іл, морфолін-3-онкарбоніл, С1-С4алкоксикарбоніл, арил-С14-іл, піперазин-1-іл, 4-(С1-С3алкіл)піперазин-1-іл, С3алкоксикарбоніл, гетероарил-С1С1-С4алкілкарбоніламіногрупу, арилкарбоніламіноС3алкоксикарбоніл, С1-С4алкілоксигрупу, арилокгрупу, гетероарилкарбоніламіногрупу, С3сигрупу, гетероарилоксигрупу, С1С7циклоалкілоксигрупу, С5С4алкілсульфаніл, арилсульфаніл, гетероарилсуС7циклоалкенілоксигрупу, арилоксигрупу, гетероальфаніл, С1-С4алкілсульфінїл, арилсульфініл, герилоксигрупу, С1-С4алкілсульфініл, С1тероарилсульфініл, С1-С4алкілсульфоніл, арилсуС4алісілсульфоніл, С3-С7циклоалкілсульфаніл, С3льфоніл і гетероарилсульфоніл, а С7циклоалкілсульфініл, С3L2 у кожному випадку незалежно вибраний із С7циклоалкілсульфоніл, С5групи, яка включає фтор, хлор, бром, йод, С1С7циклоалкенілсульфаніл, С5С3алкіл, дифторметил, трифторметил, С1С7циклоалкенілсульфініл, С5С3алкоксигрупу, дифторметоксигрупу, трифтормеС7циклоалкенілсульфоніл, арилсульфаніл, арилтоксигрупу й ціаногрупу, і сульфініл, арилсульфоніл, гетероарилсульфаніл, R6, R7a, R7b, R7c незалежно один від одного гетероарилсульфініл, гетероарилсульфоніл, ціаноозначають водень, (С1-С18алкіл)карбоніл, (С1групу або нітрогрупу, при цьому вказані вище алкіС18алкіл)оксикарбоніл, арилкарбоніл або арил-(С1нільні і алкенільні групи можуть бути одно- або С3алкіл)карбоніл, багатозаміщені фтором або хлором і можуть бути при цьому під згаданими у визначенні вказаодно- або двозаміщені однаковими або різними них вище залишків арильними групами маються на залишками L1, а вказані вище циклоалкільні й циувазі фенільні або нафтильні групи, які незалежно клоалкенільні кільця незалежно один від одного один від одного можуть бути одно- або двозаміможуть бути одно- або двозаміщені замісниками, щені однаковими або різними залишками L2, під вибраними із фтору й С1-С3алкілу, і у вказаних згаданими у визначенні вказаних вище залишків вище циклоалкільних і циклоалкенільних кільцях гетероарильними групами мається на увазі піроліодна або дві метиленові групи незалежно одна від льна, фуранільна, тієнільна, піридильна, індолільодної можуть бути замінені на О, S, CO, SO, SO 2 на, бензофуранільна, бензотіофенільна, хінолініабо NRN, льна, ізохінолінільна або тетразолільна група або В являє собою три(С1-С4алкіл)силіл-С1мається на увазі піролільна, фуранільна, тієнільна С6алкіл, С2-С6алкін-1-іл, С2-С6алкен-1-іл, аміногруабо піридильна група, у якій одна або дві метинові пу, С1-С3алкіламіногрупу, ди(С1групи замінені на атоми азоту, або індолільна, беС3алкіл)аміногрупу, піролідин-1-іл, піролідин-2-оннзофуранільна, бензотіофенільна, хінолінільна 1-іл, піперидин-1-іл, піперидин-2-он-1-іл, морфоабо ізохінолінільна група, у якій від однієї до трьох лін-4-іл, морфолін-3-он-4-іл, піперазин-1-іл, 4-(С1метанових груп замінені на атоми азоту, вказані С3алкіл)піперазин-1-іл, арилкарбоніламіногрупу, вище гетероарильні групи незалежно одна від одгетероарилкарбоніламіногрупу, нітрогрупу, С3ної можуть бути одно- або двозаміщені однаковиС10циклоалкілоксигрупу, С5ми або різними залишками L2 і, якщо не вказане С10циклоалкенілоксигрупу, С3інше, згадані вище алкільні групи можуть мати С10циклоалкілсульфаніл, С3прямий або розгалужений ланцюг, С10циклоалкілсульфініл, С3їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші і їх С10циклоалкілсульфоніл, С5солі. С10циклоалкенілсульфаніл, С5Запропоновані у винаході сполуки загальної С10циклоалкенілсульфініл, С5формули І і їх фізіологічно сумісні солі мають цінні С10циклоалкенілсульфоніл, арилсульфаніл, арилфармакологічні властивості, насамперед інгібуючу сульфініл, гетероарилсульфаніл або гетероарилдію на натрійзалежний котранспортер глюкози сульфініл, при цьому вказані вище алкінільні й SGLT, переважно SGLT2. Крім цього запропоноваалкенільні групи можуть бути одно- або багатозані у винаході сполуки можуть мати інгібуючу дію на міщені фтором або хлором і можуть бути однонатрійзалежний котранспортер глюкози SGLT1. У або двозаміщені однаковими або різними залишпорівнянні з можливою інгібуючою дією на SGLT1 ками L1, а вказані вище циклоалкільні й циклоалперевага запропонованих у винаході сполук полякенільні кільця незалежно один від одного можуть 11 89040 12 8a 8b гає у вибірковому інгібуванні ними котранспортера цьому кожні два суміжні залишки із числа R , R , 8c 8d SGLT2. R , R можуть утворювати циклічну кетальну або Об'єктом даного винаходу є також фізіологічно ацетальну групу або 1,2-ди(С1-С3алкокси)-1,2сумісні солі запропонованих у ньому сполук з неди(С1-С3алкіл)етиленовий місток, який разом із органічними й органічними кислотами. двома атомами кисню й відповідними обома атоНаступним об'єктом даного винаходу є лікармами вуглецю піранозного циклу утворює заміщеські засоби, які містять принаймні одну запропононе діоксанове кільце, насамперед 2,3-диметил-2,3вану у винаході сполуку або принаймні одну її зади(С1-С3алкокси)-1,4-діоксанове кільце, і алкільні, пропоновану у винаході фізіологічно сумісну сіль і арильні та/або бензильні групи можуть бути однонеобов'язково один або декілька інертних носіїв або багатозаміщені галогеном або С1і/або розріджувачів. С3алкоксигрупою, а бензильні групи можуть бути Об'єктом даного винаходу є далі застосування також заміщені ди(С1-С3алкіл)аміногрупою, a b c принаймні однієї запропонованої у винаході сполуR , R , R незалежно один від одного означаки або принаймні однієї її фізіологічно сумісної ють С1-С4алкіл, арил або арил-С1-С3алкіл, де арисолі для одержання лікарського засобу, придатнольні або алкільні групи можуть бути одно- або баго для лікування або профілактики захворювань і гатозаміщені галогеном, патологічних станів, на які можна впливати шляпри цьому під вказаними у визначеннях навехом інгібування натрійзалежного котранспортера дених вище залишків арильними групами маються глюкози SGLT, насамперед SGLT2. на увазі фенільні або нафтильні групи, переважно Наступним об'єктом даного винаходу є застофенільні групи, і сування принаймні однієї запропонованої у виназалишки R1-R5 і R6, R7a, R7b, R7c мають вказані ході сполуки або принаймні однієї її фізіологічно вище й нижче значення, піддають взаємодії з відсумісної солі для одержання лікарського засобу, новником у присутності льюісових або бренстедопридатного для лікування хвороб обміну речовин. вих кислот з одночасним або наступним відщепЩе одним об'єктом даного винаходу є застоленням можливо присутніх захисних груп або сування принаймні однієї запропонованої у винаб) для одержання сполук загальної формули І, ході сполуки або принаймні однієї її фізіологічно у якій R6, R7a, R7b і R7c означають водень, гідролісумісної солі для одержання лікарського засобу, зують сполуку загальної формули III призначеного для інгібування натрійзалежного котранспортера глюкози SGLT, насамперед SGLT2. Об'єктом даного винаходу є далі спосіб одержання запропонованого у винаході лікарського засобу, який відрізняється тим, що принаймні одну запропоновану у винаході алкінову сполуку або принаймні одну її запропоновану у винаході сіль не хімічним шляхом об'єднують із одним або декількома інертними носіями та/або розріджувачами. у якій R8a, R8b, R8c, R8d, а також R1-R5 мають Об'єктом даного винаходу є також спосіб одевказані вище й нижче значення, але за умови, що ржання запропонованих у ньому сполук загальної 8a 8b 8c 8d принаймні один із залишків R , R , R , R не формули І, який відрізняється тим, що означає водень, і при необхідності отриману таким а) для одержання сполук загальної формули І, шляхом сполуку загальної формули І, у якій R6 замісники в якій мають вказані вище й нижче знаявляє собою атом водню, шляхом ацилювання чення, сполуку загальної формули II переводять у відповідну ацильну сполуку загальної формули І і/або при необхідності знову відщеплюють, захисну групу, яка використовувалася на час проведення описаних вище реакцій, та/або при необхідності отриману таким шляхом сполуку загальної формули І розділяють на її стереоізомери та/або при необхідності отриману таким шляхом сполуку загальної формули І переводять у її солі, насамперед для фармацевтичного застосування у якій переводять у її фізіологічно сумісні солі. R' означає Н, С1-С4алкіл, (С1Наступним об'єктом даного винаходу є спосіб С18алкіл)карбоніл, (С1-С18алкіл)оксикарбоніл, ариодержання сполук загальної формули II лкарбоніл або арил-(С1-С3алкіл)карбоніл, де алкільні або арильні групи можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном, R8a, R8b, R8c, R8d незалежно один від одного мають одне із вказаних вище й нижче для залишків R6, R7a, R7b, R7c значень або означають бензиa b c льну групу, R R R Si-rpyny або кетальну або ацетальну групу, насамперед алкіліденабо арилалкіліденкетальну або -ацетальну групу, при 13 89040 у якій R' означає Н, С1-С4алкіл, (С1С18алкіл)карбоніл, (С1-С18алкіл)оксикарбоніл, арилкарбоніл або арил-(С1-С3алкіл)карбоніл, де алкільні або арильні групи можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном, 8a 8b 8c 8d R , R , R , R незалежно один від одного мають одне із вказаних для залишків R6, R7a, R7b, R7c значень або означають бензильну групу, a b c R R R Si-rpyny або кетальну або ацетальну групу, при цьому кожні два суміжні залишки із числа R8a, R8b, R8c, R8d можуть утворювати циклічну кетальну або ацетальну групу або із двома атомами кисню піранозного циклу можуть утворювати заміщене 2,3-оксидіоксанове кільце, насамперед 2,3диметил-2,3-ди(С1-С3алкокси)-1,4-діоксанове кільце, і алкільні, арильні та/або бензильні групи можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном або С1-С3алкоксигрупою, а бензильні групи можуть бути також заміщені ди(С1-С3алкіл)аміногрупою, Ra, Rb, Rc незалежно один від одного означають С1-С4алкіл, арил або арил-С1-С3алкіл, де алкільні або арильні групи можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном, при цьому під вказаними у визначеннях наведених вище залишків арильними групами маються на увазі фенільні або нафтильні групи, переважно фенільні групи, і R1-R5, R6, R7a, R7b, R7c мають вказані вище й нижче значення, який полягає в тому, що металоорганічну сполуку (V), яку одержують шляхом заміщення галогену на метал або шляхом впровадження металу за зв'язком вуглець-галоген у галогензаміщеній бензилбензольній сполуці загальної формули IV 1 5 у якій Hal означає СІ, Br або І, a R -R мають вказані вище й нижче значення, при необхідності з наступним переметалуванням, приєднують до глюконолактону загальної формули VI 14 8a 8b 8c 8d у якій R , R , R , R мають вказані вище й нижче значення, і потім отриманий аддукт піддають взаємодії, переважно in situ, з водою або спиртом R'-OH, де R1 являє собою необов'язково заміщений С1-С4алкіл, у присутності кислоти, такої, наприклад, як метансульфонова кислота, сірчана кислота, соляна кислота, оцтова кислота або хлорид амонію, і отриманий у результаті взаємодії 1 з водою продукт, у якому R являє собою Н, шляхом наступної реакції з ацилюючим агентом, таким, наприклад, як відповідний хлорангідрид або ангідрид кислоти, необов'язково переводять у продукт формули II, у якому R' являє собою (С1С18алкіл)карбоніл, (С1-С18алкіл)оксикарбоніл, арилкарбоніл або арил-(С1-С3алкіл)карбоніл, який може бути заміщений вищевказаними замісниками. Представлені вище проміжні продукти, насамперед формули IV, формули II, а також формули III, так само є об'єктами даного винаходу. Якщо не вказано інше, всі групи, залишки й замісники, насамперед R1-R5, А, В, L1, L2, RN, R6, 7a 7b 7c 8a 8b 8c 8d R , R , R , R , R , R і R мають вказані вище й у наступному описі значення. При наявності в якій-небудь сполуці декількох тих самих залишків, замісників або груп вони можуть мати ідентичні або різні значення. Відповідно до винаходу переважні заміщені глюкопіранозилом бензольні похідні загальної формули І у якій R1 вибраний серед значень групи А, а коли R3 вибраний серед значень групи В, додатково може також являти собою водень, фтор, хлор, бром, йод, С1-С4алкіл, С2-С4алкеніл-С1-С4алкіл, С2С4алкініл-С1-С4алкіл, С3-С7циклоалкіл-С1-С4алкіл, С5-С7циклоалкеніл-С1-С4алкіл, заміщену 1-3 атомами фтору метильну групу, заміщену 1-5 атомами фтору етильну групу, С1-С4алкоксигрупу, заміщену 1-3 атомами фтору метоксигрупу, заміщену 1-5 атомами фтору етоксигрупу, заміщену гідрокси- або С1-С3алкоксигрупою С1-С4алкільну групу, заміщену гідрокси- або С1-С3алкоксигрупою С2С4алкоксигрупу, С3-С6циклоалкіл-С1С3алкоксигрупу або гідроксигрупу, при цьому у вказаних вище циклоалкільних і циклоалкенільних кільцях одна або дві метиленові групи незалежно одна від одної можуть бути замінені на О або СО, R2 означає водень, фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, ціаногрупу або нітрогрупу, при цьому алкільна група або алкоксигрупа може бути одно- або багатозаміщена фтором, 3 1 R вибраний серед значень групи В, а коли R вибраний серед значень групи А, додатково може також являти собою водень, фтор, хлор, бром, 15 89040 16 йод, С1-С6алкіл, С2-С4алкеніл-С1-С4алкіл, С2льних і циклоалкенільних кільцях одна або дві меС4алкініл-С1-С4алкіл, С3-С7циклоалкіл, С5тиленові групи незалежно одна від одної можуть N С7циклоалкеніл, С3-С7циклоалкіл-С1-С4алкіл, С5бути замінені на О, S, CO, SO, SO 2 або NR , С7циклоалкеніл-С1-С4алкіл, С3В означає три(С1-С4алкіл)силіл-С1-С6алкіл, С2С6циклоалкіліденметил, гідроксигрупу, С1С6алкін-1-іл, С2-С6алкен-1-іл, аміногрупу, С1С6алкоксигрупу, С3-С6циклоалкіл-С1С3алкіламіногрупу, ди(С1-С3алкіл)аміногрупу, піроС3алкоксигрупу, арил, арил-С1-С3алкіл, гетероалідин-1-іл, піролідин-2-он-1-іл, піперидин-1-іл, пірил, гетероарил-С1-С3алкіл, арилоксигрупу, арилперидин-2-он-1-іл, морфолін-4-іл, морфолін-3-онС1-С3алкілоксигрупу, заміщену 1-3 атомами фтору 4-іл, піперазин-1-іл, 4-(С1-С3алкіл)піперазин-1-іл, метильну або метоксигрупу, заміщену 1-5 атомами арилкарбоніламіногрупу, гетероарилкарбоніламіфтору С2-С4алкільну або С2-С4алкоксигрупу, заміногрупу, нітрогрупу, С3-С7циклоалкілоксигрупу, С5щену ціаногрупою С1-С4алкільну групу, заміщену С7циклоалкенілоксигрупу, С3гідрокси- або С1-С3алкілоксигрупою С1-С4алкільну С7циклоалкілсульфаніл, С3групу, ціаногрупу, карбоксигрупу, С1С7циклоалкілсульфініл, С3С3алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, (С1С7циклоалкілсульфоніл, С5С3алкіламіно)карбоніл, ди(С1С7циклоалкенілсульфаніл, С5С3алкіл)амінокарбоніл, піролідин-1-ілкарбоніл, С7циклоалкенілсульфініл, С5піперидин-1-ілкарбоніл, морфолін-4-ілкарбоніл, С7циклоалкенілсульфоніл, арилсульфаніл, арилпіперазин-1-ілкарбоніл, 4-(С1-С3алкіл)піперазин-1сульфініл, гетероарилсульфаніл або гетероарилілкарбоніл, (С1-С4алкіл)карбоніламіногрупу, С1сульфініл, при цьому вказані вище алкінільні й С4алкілсульфоніламіногрупу, С1-С4алкілсульфаніл, алкенільні групи можуть бути одно- або багатозаС1-С4алкілсульфініл, С1-С4алкілсульфоніл, арилміщені фтором або хлором і можуть бути односульфоніламіногрупу, арил-С1або двозаміщені однаковими або різними залишС3алкілсульфоніламіногрупу або арилсульфоніл, ками L1, а вказані вище циклоалкільні й циклоалR4, R5 незалежно один від одного означають кенільні кільця незалежно один від одного можуть водень, фтор, хлор, бром, йод, ціаногрупу, нітрогбути одно- або двозаміщені замісниками, вибрарупу, С1-С3алкіл, С1-С3алкоксигрупу або заміщену ними із фтору й С1-С3алкілу, і у вказаних вище 1-3 атомами фтору метильну або метоксигрупу, циклоалкільних і циклоалкенільних кільцях одна А означає С2-С6алкін-1-іл, С2-С6алкен-1-іл, С3або дві метиленові групи незалежно одна від одної С7циклоалкіл, С5-С7циклоалкеніл, арил, гетероаможуть бути замінені на О, S, CO, SO, SO 2 або рил, С1-С4алкілкарбоніл, арилкарбоніл, гетероариNRN, лкарбоніл, амінокарбоніл, С1RN означає Η або С1-С4алкіл, С4алкіламінокарбоніл, ди(С1L1 у кожному випадку незалежно вибраний із С3алкіл)амінокарбоніл, піролідин-1-ілкарбоніл, групи, яка включає ціаногрупу, нітрогрупу, арил, піперидин-1-ілкарбоніл, морфолін-4-ілкарбоніл, гетероарил, С1-С4алкілкарбоніл, арилкарбоніл, піперазин-1-ілкарбоніл, 4-(С1-С4алкіл)піперазин-1гетероарилкарбоніл, амінокарбоніл, С1ілкарбоніл, ариламінокарбоніл, гетероариламіноС4алкіламінокарбоніл, ди(С1карбоніл, С1-С4алкоксикарбоніл, арил-С1С3алкіл)амінокарбоніл, піролідин-1-ілкарбоніл, С3алкоксикарбоніл, гетероарил-С1піперидин-1-ілкарбоніл, морфолін-4-ілкарбоніл, С3алкоксикарбоніл, аміногрупу, С1ариламінокарбоніл, гетероариламінокарбоніл, С1С4алкіламіногрупу, ди(С1-С3алкіл)аміногрупу, піроС4алкоксикарбоніл, арил-С1-С3алкоксикарбоніл, лідин-1-іл, піролідин-2-он-1-іл, піперидин-1-іл, пігетероарил-С1-С3алкоксикарбоніл, С1перидин-2-он-1-іл, морфолін-4-іл, морфолін-3-онС4алкілоксигрупу, арилоксигрупу, гетероарилокси4-іл, піперазин-1-іл, 4-(С1-С3алкіл) піперазин-1-іл, групу, С1-С4алкілсульфаніл, арилсульфаніл, гетеС1-С4алкілкарбоніламіногрупу, арилкарбоніламінороарилсульфаніл, С1-С4алкілсульфініл, арилсульгрупу, гетероарилкарбоніламіногрупу, С3фініл, гетероарилсульфініл, С1-С4алкілсульфоніл, С7циклоалкілоксигрупу, С5арилсульфоніл і гетероарилсульфоніл, а С7циклоалкенілоксигрупу, арилоксигрупу, і гетероL2 у кожному випадку незалежно вибраний із арилоксигрупу, С1-С4алкілсульфініл, С1групи, яка включає фтор, хлор, бром, йод, С1С4алкілсульфоніл, С3-С7циклоалкілсульфаніл, С3С3алкіл, дифторметил, трифторметил, С1С7циклоалкілсульфініл, С3С3алкоксигрупу, дифторметоксигрупу, трифтормеС7циклоалкілсульфоніл, С5токсигрупу й ціаногрупу, і 6 7a 7b 7c С7циклоалкенілсульфаніл, С5R , R , R , R незалежно один від одного С7циклоалкенілсульфініл, С5означають водень, (С1-С18алкіл)карбоніл, (С1С7циклоалкенілсульфоніл, арилсульфаніл, арилС18алкіл)oксикарбоніл, арилкарбоніл або арил-(С1сульфініл, арилсульфоніл, гетероарилсульфаніл, С3алкіл)карбоніл, гетероарилсульфініл, гетероарилсульфоніл, ціанопри цьому під вказаними у визначеннях навегрупу або нітрогрупу, дених вище залишків арильними групами маються при цьому вказані вище алкінільні й алкенільні на увазі фенільні або нафтильні групи, які незалегрупи можуть бути одно- або багатозаміщені фтожно один від одного можуть бути одно- або двозаром або хлором і можуть бути одно- або двозаміміщені однаковими або різними залишками L2, щені однаковими або різними залишками L1, а під вказаними у визначеннях наведених вище вказані вище циклоалкільні й циклоалкенільні кізалишків гетероарильними групами маються на льця незалежно один від одного можуть бути одувазі піролільна, фуранільна, тієнільна, піридильно- або двозаміщені замісниками, вибраними із на, індолільна, бензофуранільна, бензотіофенільфтору й С1-С3алкілу, і у вказаних вище циклоалкіна, хінолінільна або ізохінолінільна група або піро 17 89040 18 лільна, фуранільна, тієнільна або піридильна груС7циклоалкенілсульфініл, С5па, у якій одна або дві метинові групи замінені на С7циклоалкенілсульфоніл, ціаногрупу або нітрогатоми азоту, або ж індолільна, бензофуранільна, рупу, при цьому вказані вище алкінільні й алкенібензотіофенільна, хінолінільна або ізохінолінільна льні групи можуть бути одно- або багатозаміщені група, у якій від однієї до трьох метинових груп фтором або хлором, переважно фтором, і можуть замінені на атоми азоту, вказані вище гетероарибути одно- або двозаміщені однаковими або різльні групи незалежно одна від одної можуть бути ними залишками L1, а вказані вище циклоалкільні одно-або двозаміщені однаковими або різними й циклоалкенільні кільця незалежно один від однозалишками L2 і, якщо не вказане інше, згадані виго можуть бути одно- або двозаміщені замісникаще алкільні групи можуть мати прямий або розгами, вибраними із фтору й С1-С3алкілу, і у вказаних лужений ланцюг, їх таутомери, їх стереоізомери, їх вище циклоалкільних і циклоалкенільних кільцях суміші і їх солі. одна або дві метиленові групи незалежно одна від Нижче наведені переважні значення окремих одної можуть бути замінені на О, S, CO, SO, SO2 N груп і замісників у запропоновані у винаході сполуабо NR , переважно на О або CO, найбільш переках. важно на О. 3 Залишок R переважно знаходиться в метаУ більш переважному варіанті група А являє або пара-положенні по відношенню до -СН2-містка, собою С2-С6алкін-1-іл, С2-С6алкен-1-іл, С3відповідно до чого переважні сполуки наступних С7циклоалкіл, С5-С7циклоалкеніл, С3формул 1.1 і 1.2, насамперед формули 1.2: С7циклоалкілоксигрупу, С5С7циклоалкенілоксигрупу, С1-С4алкілсульфініл, С1С4алкілсульфоніл, С3-С7циклоалкілсульфаніл, С3С7циклоалкілсульфініл, С3С7циклоалкілсульфоніл, С5С7циклоалкенілсульфаніл, С5С7циклоалкенілсульфініл, С5С7циклоалкенілсульфоніл, ціаногрупу або нітрогрупу, при цьому вказані вище алкінільні й алкенільні групи можуть бути одно- або багатозаміщені фтором або хлором, переважно фтором, і можуть бути одно- або двозаміщені однаковими або різними залишками L1, а вказані вище циклоалкільні й циклоалкенільні кільця незалежно один від одного можуть бути одно- або двозаміщені замісниками, вибраними із фтору й С1-С3алкілу, і у вказаних вище С5-С6циклоалкільних кільцях метиленова група може бути замінена на О. У найбільш переважному варіанті група А являє собою С2-С6алкін-1-іл, С2-С6алкен-1-іл, С3С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкілоксигрупу або ціаноПід терміном "арил", який зустрічається у ви1 3 групу, при цьому в С5-С6циклоалкільних групах значенні груп L1, R , R , А і В, переважно мається метиленовий фрагмент може бути замінений на О. на увазі феніл. Як приклади особливо переважних значень Під терміном "гетероарил", який зустрічається групи А можна назвати етиніл, проп-1-ін-1-іл, буту визначенні груп LI, R1, R3, А і В, переважно ма1-ин-1-іл, ціаногрупу, циклопропілоксигрупу, цикється на увазі піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, лобутилоксигрупу, циклопентилоксигрупу й циклопіразиніл, триазиніл, імідазоліл, піразоліл, триазогексилоксигрупу. ліл, тетразоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл У переважному варіанті група В являє собою або тіадіазоліл. три(С1-С4алкіл)силіл-С1-С6алкіл, С2-С6алкін-1-іл, У переважному варіанті група А являє собою С2-С6алкен-1-іл, аміногрупу, С1-С3алкіламіногрупу, С2-С6алкін-1-іл, С2-С6алкен-1-іл, С3-С7циклоалкіл, ди(С1-С3алкіл)аміногрупу, піролідин-1-іл, піроліС5-С7циклоалкеніл, С1-С4алкілкарбоніл, амінокардин-2-он-1-іл, піперидин-1-іл, піперидин-2-он-1-іл, боніл, С1-С4алкіламінокарбоніл, ди(С1-С3алкіл) морфолін-4-іл, морфолін-3-он-4-іл, піперазин-1-іл, амінокарбоніл, піролідин-1-ілкарбоніл, піперидин4-(С1-С3алкіл)піперазин-1-іл, нітрогрупу, С31-ілкарбоніл, морфолін-4-ілкарбоніл, піперазин-1С7циклоалкілоксигрупу, С5ілкарбоніл, 4-(С1-С4алкіл)піперазин-1-ілкарбоніл, С7циклоалкенілоксигрупу, С3С1-С4алкоксикарбоніл, аміногрупу, С1С7циклоалкілсульфаніл, С3С4алкіламіногрупу, ди(С1-С3алкіл)аміногрупу, піроС7циклоалкілсульфініл, С3лідин-1-іл, піролідин-2-он-1-іл, піперидин-1-іл, піС7циклоалкілсульфоніл, С5перидин-2-он-1-іл, морфолін-4-іл, морфолін-3-онС7циклоалкенілсульфаніл, С54-іл, піперазин-1-іл, 4-(С1-С3алкіл)піперазин-1-іл, С7циклоалкенілсульфініл або С5С1-С4алкілкарбоніламіногрупу, С3 С7циклоалкенілсульфоніл, при цьому вказані вище С7циклоалкілоксигрупу, С5алкінільні й алкенільні групи можуть бути одноС7циклоалкенілоксигрупу, С1-С4алкілсульфініл, С1або багатозаміщені фтором або хлором, переважС4алкілсульфоніл, С3-С7циклоалкілсульфаніл, С3но фтором, і можуть бути одно- або двозаміщені С7циклоалкілсульфініл, С3однаковими або різними залишками L1, a вказані С7циклоалкілсульфоніл, С5вище циклоалкільні й циклоалкенільні кільця незаС7циклоалкенілсульфаніл, С5 19 89040 20 N лежно один від одного можуть бути одно- або двозаміщена залишком R , насамперед С1-С3алкілом заміщені замісниками, вибраними із фтору й С1або ацетилом. С3алкілу, і у вказаних вище циклоалкільних і цикДо найбільш переважних значень належать лоалкенільних кільцях одна або дві метиленові при цьому триметилсилілетил, етиніл, 2групи незалежно одна від одної можуть бути замігідроксипроп-2-ілетиніл, 2-метоксипроп-2-ілетиніл, нені на О, S, CO, SO, SO2 або NRN, переважно на 3-гідрокси-1-пропін-1-іл, 3-метокси-1-пропін-1-іл, О, CO, S, SO2 або NRN, найбільш переважно на О циклопропілоксигрупа, циклобутилоксигрупа, цикабо CO. лопентилоксигрупа, циклогексилоксигрупа, тетраУ більш переважному варіанті група В являє гідрофуран-3-ілоксигрупа, тетрагідропіран-4собою три(С1-С4алкіл)силіл-С1-С6алкіл, С2-С6алкінілоксигрупа, піперидин-4-ілоксигрупа, N1-іл, С2-С6алкен-1-іл, нітрогрупу, С3метилпіперидин-4-ілоксигрупа й NС7циклоалкілоксигрупу, С5ацетилпіперидин-4-ілоксигрупа. Серед цих знаС7циклоалкенілоксигрупу, С3чень особливо слід виділити етиніл, триметилсиС7циклоалкілсульфаніл, С3лілетил, циклобутилоксигрупу, циклопентилоксигС7циклоалкілсульфініл, С3рупу, циклогексилоксигрупу, тетрагідрофуран-3С7циклоалкілсульфоніл, С5ілоксигрупу й тетрагідропіран-4-ілоксигрупу. 1 С7циклоалкенілсульфаніл, С5При наявності в залишках або групах А, В, R 3 С7циклоалкенілсульфініл або С5або R циклоалкільних або циклоалкенільних кіС7циклоалкенілсульфоніл, при цьому вказані вище лець, у яких дві метиленові групи замінені на О, S N N алкінільні й алкенільні групи можуть бути одноабо NR або замінені на S, NR , CO, SO або SO2, або багатозаміщені фтором або хлором, переважці метиленові групи переважно не з'єднані безпоно фтором, і можуть бути одно- або двозаміщені середньо одна з одною. Дві ж метиленові групи, N однаковими або різними залишками L1, a вказані заміненіна О і CO або на NR і CO, можуть бути вище циклоалкільні й циклоалкенільні кільця незабезпосередньо з'єднані одна з одною з утворенлежно один від одного можуть бути одно- або двоням -О-СО-, відповідно -NRN-CO-групи. заміщені замісниками, вибраними із фтору й С1У переважному варіанті значення залишку L1 С3алкілу, і у вказаних вище циклоалкільних і циквибрані із групи, яка включає гідроксигрупу, ціанолоалкенільних кільцях одна або дві метиленові групу, С3-С6циклоалкіл, С1-С4алкілкарбоніл, аміногрупи незалежно одна від одної можуть бути замікарбоніл, С1-С4алкіламінокарбоніл, ди(С1нені на О, S, CO, SO, SO2 або NRN, переважно на С3алкіл)амінокарбоніл, піролідин-1-ілкарбоніл, О, CO, S, SO2 або NRN, найбільш переважно на О піперидин-1-ілкарбоніл, морфолін-4-ілкарбоніл, С1або CO. С4алкоксикарбоніл, С1-С4алкілоксигрупу, С1У найбільш переважному варіанті група В явС4алкілсульфаніл, С1-С4алкілсульфініл і С1ляє собою три(С1-С4алкіл)силіл-С1-С6алкіл, С2С4алкілсульфоніл. С6алкін-1-іл, С2-С6алкен-1-іл, С3У більш переважному варіанті значення залиС7циклоалкілоксигрупу, С5шку L1 вибрані із групи, яка включає гідроксигрупу, С7циклоалкенілоксигрупу, С3С1-С4алкілоксигрупу й С1-С4алкілсульфаніл. С7циклоалкілсульфаніл або С5Коли L1 являє собою гідроксигрупу, то вона не С7циклоалкенілсульфаніл, при цьому вказані вище приєднана безпосередньо до С-атома подвійного алкінільні й алкенільні групи можуть бути одноабо потрійного зв'язку. або багатозаміщені фтором або однозаміщені Запропоновані у винаході сполуки, включаючи хлором або залишком L1, а у вказаних вище цикїх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші і їх солі, лоалкільних і циклоалкенільних групах одна або відповідно до першого варіанта його здійснення дві метиленові групи незалежно одна від одної можна описати загальною формулою І, насампеN можуть бути замінені на О, CO, S, SO 2 або NR , ред формулами 1.1 і 1.2, найбільш переважно фо3 насамперед на О або CO. рмулою 1.2, де R має одне із вказаних вище знаЯк приклади особливо переважних значень чень групи В, а інші залишки й замісники мають групи В можна назвати триметилсилілетил, етиніл, вказані вище й нижче значення. 1-пропін-1-іл, 1-бутин-1-іл, трет-бутилетиніл, 2В цьому варіанті здійснення винаходу до пе1 гідроксипроп-2-ілетиніл, 2-метоксипроп-2-ілетиніл, реважних значень залишку R належать водень, 3-гідрокси-1-пропін-1-іл, 3-метокси-1-пропін-1-іл, фтор, хлор, бром, йод, С1-С4алкіл, С2-С6алкініл, етеніл, 1-пропеніл, 1-бутеніл, трет-бутилетеніл, С1-С4алкоксигрупа, С2-С4алкеніл-С1циклопропілоксигрупу, циклобутилоксигрупу, цикС4алкоксигрупа, С2-С4алкініл-С1-С4алкоксигрупа, лопентилоксигрупу, циклогексилоксигрупу, тетразаміщений 1-3 атомами фтору метил, заміщений гідрофуранілоксигрупу, тетрагідротіофенілоксиг1-5 атомами фтору етил, заміщена 1-3 атомами рупу, 1,1-діоксотетрагідротіофенілоксигрупу, фтору метоксигрупа, заміщена 1-5 атомами фтору тетрагідропіранілоксигрупу, тетрагідротіопіранілоетоксигрупа, заміщений гідрокси- або С1ксигрупу, 1,1-діоксотетрагідротіопіранілоксигрупу, С3алкоксигрупою С1-С4алкіл, заміщена гідрокситетрагідрофуранонілоксигрупу, піперидинілоксигабо С1-С3алкоксигрупою С2-С4алкоксигрупа, С2рупу, піперидинонілоксигрупу, піролідин-3С6алкеніл, С3-С6циклоалкіл, С3-С6циклоалкіл-С1ілоксигрупу, піролідинон-3-ілоксигрупу, тетрагідС3алкіл, С3-С7циклоалкілоксигрупа, С3рофуранілсульфаніл, циклопропілсульфаніл, цикС6циклоалкіл-С1-С3алкоксигрупа, С5лобутилсульфаніл, циклопентилсульфаніл і циклоС7циклоалкенілоксигрупа, гідроксигрупа, аміногругексилсульфаніл, при цьому -NH-група в па, нітрогрупа й ціаногрупа, при цьому в С5піперидинільному, піперидинонільному, піролідиС6циклоалкільних групах одна метиленова група нільному або піролідинонільному кільці може бути може бути замінена на О. 21 89040 22 До найбільш переважних значень належать тах здійснення винаходу слід розглядати як перепри цьому водень, фтор, хлор, бром, ціаногрупа, важні. 2 метил, етил, ізопропіл, дифторметил, трифтормеДо переважних значень залишку R належать тил, етиніл, проп-1-ін-1-іл, бут-1-ин-1-іл, гідроксигводень, фтор, хлор, бром, метил, гідроксигрупа, рупа, метоксигрупа, етоксигрупа, дифторметоксигметоксигрупа, етоксигрупа, трифторметоксигрупа, рупа, циклопропілоксигрупа, циклобутилоксигрупа, ціаногрупа, нітрогрупа й заміщений 1-3 атомами циклопентилоксигрупа й циклогексилоксигрупа, фтору метил. 2 насамперед метил і хлор. До найбільш переважних значень залишку R Запропоновані у винаході сполуки, включаючи належать водень, фтор, гідроксигрупа, метоксигїх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші і їх солі, рупа, етоксигрупа й метил,насамперед водень і відповідно до другого варіанту його здійснення метил. можна описати загальною формулою І, насампеДо переважних значень залишку R4 належать ред формулами 1.1 і 1.2, найбільш переважно фоводень і фтор, насамперед водень. 1 5 рмулою 1.2, де R має вказані вище значення груДо переважних значень залишку R належать пи А, а інші залишки й замісники мають вказані водень і фтор, насамперед водень. N вище й нижче значення. Переважним значенням залишку R є Н, меВ цьому другому варіанті здійснення винаходу тил, етил або ацетил. до переважних значень залишку R3 належать воПереважним відповідно до винаходу значендень, фтор, хлор, бром, гідроксигрупа, ціаногрупа, ням залишку R6 є водень, (С1С1-С6алкіл, триметилсилілетил, С2-С6алкеніл, С2С8алкіл)оксикарбоніл, С1-С8алкілкарбоніл або бенС6алкініл, дифторметил, трифторметил, С3зоїл, насамперед водень або (С1С7циклоалкіл, С5-С7циклоалкеніл, С1С6алкіл)oксикарбоніл або С1-С6алкілкарбоніл, С6алкілоксигрупа, дифторметоксигрупа, трифторбільш переважно водень, метилкарбоніл, метоксиметоксигрупа, пентафторетоксигрупа, С 3карбоніл або етоксикарбоніл, найбільш переважно С7циклоалкілоксигрупа, тетрагідрофуранілоксигводень або метоксикарбоніл. рупа, тетрагідрофуранонілоксигрупа, С1Замісники R7a, R7b, R7c незалежно один від одС6алкілсульфаніл, циклопропіліденметил, арил і ного переважно означають водень, (С1гетероарил. С8алкіл)оксикарбоніл, (С1-С18алкіл)карбоніл або До більш переважних значень залишку R1 у бензоїл, насамперед водень або (С1цьому другому варіанті здійснення винаходу наС6алкіл)оксикарбоніл або (С1-С8алкіл)карбоніл, лежать водень, фтор, хлор, метил, етил, ізопропіл, особливо переважно водень, метоксикарбоніл, трет-бутил, етиніл, 1-пропініл, триметилсилілетил, етоксикарбоніл, метилкарбоніл або етилкарбоніл. дифторметил, трифторметил, циклопропіл, циклоУ найбільш переважному варіанті кожний із залибутан, циклопентил, метоксигрупа, етоксигрупа, шків R7а, R7b і R7с означає водень. ізопропоксигрупа, циклопентилоксигрупа, дифторСполуки формули І, у яких R6, R7a, R7b і R7c метоксигрупа, трифторметоксигрупа, пентафторемають відповідно до винаходу відмінне від водню токсигрупа, тетрагідрофуран-3-ілоксигрупа, тетразначення, наприклад, означають С1гідрофуран-2-он-3-ілоксигрупа, метилсульфаніл, С8алкілкарбоніл, переважно можуть використовуетилсульфаніл, ізопропілсульфаніл, циклопропіліватися як проміжні продукти при синтезі сполук 7a 7b 7c денметил, феніл, фторфеніл, піридиніл, піримідиформули І, у яких R , R і R означають водень. ніл, піридазиніл, піразиніл, імідазоліл, піразоліл, Найбільш переважні сполуки загальної фортриазоліл, тетразоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, мули І вибрані із групи сполук формул I.2a-I.2d, тіазоліл і тіадіазоліл. насамперед формули І.2с: До найбільш переважних значень залишку R1 у цьому другому варіанті здійснення винаходу належать водень, фтор, хлор, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, етиніл, 1-пропініл, триметилсилілетил, дифторметил, трифторметил, циклопропіл, циклобутан, циклопентил, метоксигрупа, етоксигрупа, ізопропоксигрупа, циклопентилоксигрупа, дифторметоксигрупа, трифторметоксигрупа, пентафторетоксигрупа, тетрагідрофуран-3-ілоксигрупа, тетрагідрофуран-2-он-3-ілоксигрупа, метилсульфаніл, етилсульфаніл, ізопропілсульфаніл і циклопропіліденметил. Як приклади подібних найбільш переважних значень можна назвати при цьому метил, етил, метоксигрупу, етоксигрупу, триметилсилілетил, етиніл, циклопентилоксигрупу, тетрагідрофуран-3-ілоксигрупу й тетрагідрофуран-2-он-3ілоксигрупу, насамперед триметилсилілетил, етоксигрупу, циклопентилоксигрупу й тетрагідрофуран3-ілоксигрупу. Нижче наведені значення інших залишків і замісників, які відповідно до загальної формули І, формулам 1.1 і 1.2, а також в описані вище варіан 23 89040 24 нільному або піролідинонільному кільці може бути N заміщена залишком R , насамперед С1-С3алкілом або ацетилом, найбільш переважно з ряду, який включає триметилсилілетил, етиніл, 2гідроксипроп-2-ілетиніл, 2-метоксипроп-2-ілетиніл, 3-гідрокси-1-пропін-1-іл, 3-метокси-1-пропін-1-іл, циклопропілоксигрупу, циклобутилоксигрупу, циклопентилоксигрупу, циклогексилоксигрупу, тетрагідрофуран-3-ілоксигрупу, тетрагідропіран-4ілоксигрупу, піперидин-4-ілоксигрупу, Nметилпіперидин-4-ілоксигрупу й Nацетилпіперидин-4-ілоксигрупу, 4 R означає водень або фтор, насамперед водень, 5 R означає водень або фтор, насамперед водень, 6 R означає водень, (С1-С6алкіл)оксикарбоніл, (С1-С6алкіл)карбоніл або бензоїл, насамперед во1 6 7a 7b 7c день, метилкарбоніл, метоксикарбоніл або етоксиде залишки R -R i R , R , R мають одне із карбоніл, найбільш переважно водень, і вказаних для них вище, насамперед одне із вказаR7a, R7b, R7c незалежно один від одного ознаних для них вище як переважні, значень і насам1 чають водень, (С1-С6алкіл)оксикарбоніл, (С1перед R означає водень, фтор, хлор, бром, йод, С8алкіл)карбоніл або бензоїл, насамперед водень, С1-С4алкіл, С2-С6алкініл, С1-С4алкоксигрупу, С2метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, метилкарбоніл С4алкеніл-С1-С4алкоксигрупу, С2-С4алкініл-С1або етилкарбоніл, найбільш переважно водень, С4алкоксигрупу, заміщений 1-3 атомами фтору включаючи їх таутомери, їх стереоізомери, їх метил, заміщений 1-5 атомами фтору етил, замісуміші і їх солі. щену 1-3 атомами фтору метоксигрупу, заміщену У розглянутих вище варіантах здійснення ви1-5 атомами фтору етоксигрупу, заміщений гідрокнаходу переважні також ті сполуки, у яких фенільси- або С1-С3алкоксигрупою С1-С4алкіл, заміщену на група, яка несе замісник R3, має принаймні ще гідроксиабо С1-С3алкоксигрупою С2один, відмінний від водню замісник R4 і/або R5. У С4алкоксигрупу, С2-С6алкеніл, С3-С6циклоалкіл, С3цьому випадку найбільш переважні ті сполуки, у С6циклоалкіл-С1-С3алкіл, С3яких замісник R4 являє собою фтор. С7циклоалкілоксигрупу, С3-С6циклоалкіл-С1Фенільний залишок, який несе замісник R3, у С3алкоксигрупу, С5-С7циклоалкенілоксигрупу, гідпереважному варіанті є максимум монофторовароксигрупу, аміногрупу, нітрогрупу або ціаногрупу, ним. при цьому в С5-С6циклоалкільних групах одна меПереважні відповідно до винаходу представтиленова група може бути замінена на О, найлені в наступній експериментальній частині сполубільш переважно означає водень, фтор, хлор, ки загальної формули І, а також їх похідні, у яких бром, ціаногрупу, метил, етил, ізопропіл, дифтор6 R має відповідно до винаходу відмінне від водню метил, трифторметил, етиніл, проп-1-ін-1-іл, бут-1значення, насамперед означає етоксикарбоніл або ин-1-іл, гідроксигрупу, метоксигрупу, етоксигрупу, метоксикарбоніл, включаючи їх таутомери, їх стедифторметоксигрупу, циклопропілоксигрупу, цикреоізомери і їх суміші. лобутилоксигрупу, циклопентилоксигрупу або цикНайбільш переважні сполуки загальної форлогексилоксигрупу, мули І вибрані із групи, яка включає R2 означає водень, фтор, гідроксигрупу, мето(1) 1-хлор-2-(4-циклопентилоксибензил)-4-( ксигрупу, етоксигрупу або метил, насамперед воD-глюкопіраноз-1-ил)бензол, день або метил, R3 вибраний серед значень групи В з ряду, (2) 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4-((R)який включає триметилсилілетил, етиніл, 1-пропійтетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]бензол, 1-іл, 1-бутин-1-іл, трет-бутилетиніл, 2(3) 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4-((S)гідроксипроп-2-ілетиніл, 2-метоксипроп-2-ілетиніл, тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]бензол, 3-гідрокси-1-пропін-1-іл, 3-метокси-1-пропін-1-іл, (4) 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4етеніл, 1-пропеніл, 1-бутеніл, трет-бутилетеніл, (тетрагідрофуран-2-он-3-ілокси)бензил]бензол, циклопропілоксигрупу, циклобутилоксигрупу, цик(5) 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-(4лопентилоксигрупу, циклогексилоксигрупу, тетрациклобутилоксибензил)бензол, гідрофуранілоксигрупу, тетрагідротіофенілоксиг(6) 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-(4рупу, 1,1-діоксотетрагідротіофенілоксигрупу, циклогексилоксибензил)бензол, тетрагідропіранілоксигрупу, тетрагідротіопіраніло(7) 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4ксигрупу, 1,1-діоксотетрагідротіопіранілоксигрупу, (тетрагідропіран-4-ілокси)бензил]бензол, тетрагідрофуранонілоксигрупу, піперидинілоксиг(8) 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4-(1рупу, піперидинонілоксигрупу, піролідин-3ацетилпіперидин-4-ілокси)бензил]бензол, ілоксигрупу, піролідинон-3-ілоксигрупу, тетрагід(10) 1-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-4-метил-3-[4рофуранілсульфаніл, циклопропілсульфаніл, цик(тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]бензол, лобутилсульфаніл, циклопентилсульфаніл і цикло(11) 1-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-4-метил-3-[4-(2гексилсульфаніл, при цьому -NH-група в триметилсилілетил)бензил]бензол, піперидинільному, піперидинонільному, піроліди 25 89040 26 (12) 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-(4етинілбензил)бензол, (13) 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4(піперидин-4-ілокси)бензил]бензол, (14) 1-фтор-4-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-(4етинілбензил)бензол, (15) 1-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-3-(4етинілбензил)бензол, (16) 1-етиніл-4-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-(48a 8b 8c 8d 1 2 3 4 5 у якій R', R , R , R , R , R , R , R , R і R етоксибензил)бензол і мають вказані вище й нижче значення й насампе(17) 1-метокси-4-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-(4ред R' означає Н, С1-С3алкіл або бензил, насампеетинілбензил)бензол, а також їх похідні, у яких R6 ред Н, етил або метил, залишки R8a, R8b, R8c і R8d має відповідно до винаходу відмінне від водню незалежно один від одного означають Н, С1значення, насамперед означає етоксикарбоніл або С4алкілкарбоніл або бензил, насамперед Н, метиметоксикарбоніл, включаючи їх таутомери, їх стелкарбоніл, етилкарбоніл або бензил, залишки R1, 2 4 5 реоізомери і їх суміші. R , R і R мають вказані вище значення, а зали3 При здійсненні запропонованих у винаході шок R вибраний серед значень групи В. У най1 2 3 4 5 способів залишки R , R , R , R і R переважно більш переважному варіанті залишки R1, R2, R3, R4 мають вказані вище як переважні значення. Крім і R5 мають при цьому вказані для формул I.2a-I.2d того, R' при цьому переважно означає Н, С1значення. С3алкіл або бензил, насамперед Н, етил або меНижче наведені більш докладні визначення 8a 8b 8c 8d тил. Залишки R , R , R і R незалежно один від термінів, які використовують вище й надалі для одного переважно означають Н, С1опису запропонованих у винаході сполук. С4алкілкарбоніл або бензил, насамперед Н, метиТермін "галоген" означає атом, вибраний із лкарбоніл, етилкарбоніл або бензил. групи, яка включає F, СІ, Br і І, насамперед F, СІ і Об'єктом даного винаходу є також використоBr. вувані як проміжні продукти або вихідні сполуки Термін "С1-Сnалкіл", де n може мати значення при синтезі запропонованих у винаході сполук від 1 до 18, означає насичену розгалужену або сполуки загальної формули IV, насамперед заганерозгалужену вуглеводневу групу, яка містить від льної формули IV' 1 до n С-атомів. Як приклади таких груп можна у якій Hal означає хлор, бром або йод, залиш1 2 4 5 ки R , R , R і R мають вказані вище значення, а залишок R3 вибраний серед значень групи В. В 1 2 особливо переважному варіанті залишки R , R , 3 4 5 R , R і R мають при цьому вказані для формул I.2a-I.2d значення. Найбільш переважні сполуки загальної формули IV, у якій Hal означає хлор, бром або йод, залишки R1, R2, R4 і R5 мають вказані для формул I.2a-I.2d значення, а залишок R3 являє собою етиніл або С3-С6-1-алкіл-1-іл, при цьому етинільна група може бути заміщена залишком -SiR3, де залишки R незалежно один від одного означають С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу або арил, а С3-С6-1-алкін-1-ільна група може бути заміщена гідрокси- або С1-С3алкоксигрупою, насамперед гідрокси- або метоксигрупою. Ще одним об'єктом даного винаходу є використовувані як проміжні продукти або вихідні сполуки при синтезі запропонованих у винаході сполук сполуки загальної формули II, насамперед загальної формули ІI' назвати метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, ізогексил і т.д. Термін "С2-Сnалкініл", де n може мати значення від 3 до 6, означає розгалужену або нерозгалужену вуглеводневу групу, яка містить від 2 до n Сатомів і потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок (С С). Як приклади таких груп можна назвати етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 3бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3-пентиніл, 4пентиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 3-гексиніл, 4гексиніл-, 5-гексиніл і т.д. Якщо не вказане інше, алкінільні групи з'єднані через С-атом у положенні 1 з іншою частиною молекули. Відповідно до цього такі позначення, як 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл і т.д., рівнозначні позначенням 1-пропін-1-іл, 2пропін-1-іл, 1-бутин-1-іл і т.д. Сказане аналогічно стосується й С2-Сnалкенільних груп. Термін "С1-Сnалкоксигрупа" або "С1Сnалкілоксигрупа" означає С1-Сnалкіл-О-групу, у якій С1-Сnалкіл має вказані вище значення. Як приклади таких груп можна назвати метоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, нбутоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, н-пентоксигрупу, ізопентоксигрупу, неопентоксигрупу, трет-пентоксигрупу, нгексоксигрупу, ізогексоксигрупу й т.д. Термін "С1-Сnалкілкарбоніл" означає С1Сnалкіл-С(=О)- групу, у якій С1-Сnалкіл має вказані вище значення. Як приклади таких груп можна назвати метилкарбоніл, етилкарбоніл, нпропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, нбутилкарбоніл, ізобутилкарбоніл, вторбутилкарбоніл, трет-бутилкарбоніл, н 27 89040 28 пентилкарбоніл, ізопентилкарбоніл, неопентилкаТермін "ди(С1-С3алкіл)аміногрупа" означає рбоніл, трет-пентилкарбоніл, н-гексилкарбоніл, аміногрупи з однаковими або двома різними алкіізогексилкарбоніл і т.д. льними групами. Термін "С3-Сnциклоалкіл" означає насичену Використовуване в попередньому й наступномоно-, бі-, три- або спірокарбоциклічну групи, яка му описі графічне подання структурних формул, містить від 3 до n С-атомів. Як приклади таких груп при якому у фенільній групі зв'язок замісника покаможна назвати циклопропіл, циклобутил, циклопезаний проведеною до центра фенільного кільця нтил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклінією, означає, що цей замісник, якщо не вказанелононіл, циклодецил, біцикло[3.2.1]октил, спіінше, може бути приєднаний до будь-якого вільноро[4.5]децил, норпініл, норборніл, норкарил, го положення фенільного кільця, що несе Н-атом. адамантил і т.д. У переважному варіанті під позЗапропоновані у винаході сполуки можна оденаченням "С3-С7циклоалкіл" маються на увазі наржувати з використанням у принципі відомих месичені моноциклічні групи. тодів синтезу. Переважно одержувати такі сполуки Термін "С5-Сnциклоалкеніл" означає С5більш докладно розглянутими нижче пропоноваСnциклоалкільну групу, яка визначена вище й доними у винаході способами. датково має принаймні один ненасичений подвійЗапропоновані у винаході глюкозні похідні фоний вуглець-вуглецевий зв'язок (С=С). рмули II можна одержувати з D-глюконолактону Термін "С3-Сnциклоалкілкарбоніл" означає С3або його похідного шляхом приєднання необхідної Сnциклоалкіл-С(=О)-групу, де С3-Спциклоалкіл має бензилбензольної сполуки у вигляді металоорганівказані вище значення. чної сполуки (схема 1). Термін "три(С1-С4алкіл)силіл" означає силільні групи з однаковими або двома або трьома різними алкільними групами. Схема 1: Приєднання металоорганічної сполуки до глюконолактону Як вихідну сполуку в реакції відповідно до схеми 1 переважно використовувати галогензаміщену бензилбензольну сполуку загальної формули IV, у якій Hal означає хлор, бром або йод. Виходячи з галогензаміщеної ароматичної сполуки формули IV відповідну металоорганічну сполуку (V) можна одержувати або шляхом так званого заміщення галогену на метал, або шляхом впровадження металу за зв'язком вуглець-галоген. Для заміщення галогену на метал у бром- або йодзаміщених ароматичних сполуках їх, наприклад, можна піддавати взаємодії з літійорганічною сполукою, такою як н-, втор- або трет-бутиллітій, з одержанням відповідних літійованих ароматичних сполук. Аналогічну магнійвмісну сполуку також можна одержувати шляхом заміщення галогену на метал взаємодією із прийнятною сполукою Гриньяра, такою, наприклад, як ізопропілмагнійбромід або діізопропілмагній. Реакції переважно проводити при температурі в інтервалі від 0 до -100°С, найбільш переважно від -10 до -80°С, в інертному розчиннику або їх суміші, такому, наприклад, як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, толуол, гексан або метиленхлорид. Отримані таким шляхом магній-, відповідно літійвмісні сполуки при необхідності можна переметалувати солями металів, такими, наприклад, як трихлорид церію, до інших, придатних для використання в реакції приєднання металоорганічних сполук (V). В іншому варіанті металоорганічні сполуки (V) можна також одержувати шляхом впровадження металу за зв'язком вуглець-галоген у галогензаміщеній ароматичній сполуці формули IV. Для цього придатні такі метали, як, наприклад, літій або магній. Приєднання металоорганічної сполуки V до глюконолактону, відповідно до його похідної формули VI переважно проводити при температурі в інтервалі від 0 до 100°С, найбільш переважно від -30 до -80°С, в інертному розчиннику або їх суміші з одержанням сполуки формули II. Реакції літіювання та/або сполучення щоб уникнути необхідності створення низьких температур можна проводити також у мікрореакторах і/або мікрозмішувачах, наприклад, аналогічно до описаних в WO 2004/076470 методів. 29 89040 30 Як розчинники можна використовувати, наприбільш переважно водень, метил або етил. Заликлад, діетиловий ефір, толуол, метиленхлорид, шок R' вводять після приєднання металоорганічної гексан, тетрагідрофуран або їх суміші. Реакції мосполуки V або її похідного до глюконолактону фожна проводити без додаткових допоміжних засобів рмули VI. Для цього реакційний розчин обробляабо у випадку хімічно пасивних реагентів, які підють спиртом, таким, наприклад, як метанол або дають сполученню, - у присутності льюісових кисетанол, або водою в присутності кислоти, такої, лот, таких, наприклад, як BF3·OEt2 або Me3SiCl наприклад, як метансульфонова кислота, толуол[див. М. Schlosser, Organometallics in Synthesis, сульфонова кислота, сірчана кислота або соляна вид-во John Wiley & Sons, Chichester/New кислота. York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994]. При цьому Галогензаміщені ароматичні сполуки формули переважними значеннями груп R8a, R8b, R8c i R8d є IV можна синтезувати з використанням стандартбензил, заміщений бензил, триалкілсиліл, найних в органічній хімії перетворень або з викорисбільш переважно триметилсиліл, триізопропілситанням принаймні відомих в галузі органічного ліл, 4-метоксибензил і бензил. Якщо два суміжні синтезу зі спеціальної літератури методів [див. 8a 8b 8c 8d залишки групи, яка складається з R , R , R і R , зокрема, J. March, Advanced Organic Reactions, зв'язані між собою, то обидва ці залишки переважReactions, Mechanisms, and Structure, 4-е вид., но є фрагментом бензиліденацеталю, 4вид-во John Wiley & Sons, Chichester/New метоксибензиліденацеталю або ізопропілкеталю York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992, і цитовану в або являють собою 2,3-диметоксибутиленову груцій публікації літературу]. Сказане в узагальненопу, зв'язану із сусідніми атомами кисню піранозному вигляді проілюстровано на прикладі розглянуго циклу через положення 2 і 3 бутану. Залишок R' тих нижче варіантів синтезу. переважно означає водень або С1-С4алкіл, найСхема 2:1-й варіант синтезу На наведеній вище схемі, яка ілюструє 1-й варіант синтезу (схема 2), показано одержання галогензаміщеної ароматичної сполуки формули II виходячи з бензоїлхлориду й другої ароматичної сполуки, яку переводять шляхом ацилювання за Фріделем-Крафтсом в дифенілкетонове похідне. Цю класичну реакцію, для якої характерний великий вибір субстратів, проводять у присутності каталізатора, який використовують в каталітичній або стехіометричній кількості, такого, наприклад, як АlСl3, FeCl3, йод, залізо, ZnCl2, сірчана кислота або трифторметансульфонова кислота. Замість хлорангідриду карбонової кислоти можливо також використання карбонової кислоти, її ангідриду або ефіру або ж відповідного бензонітрилу. Такі реакції переважно проводити в хлорованих вуглеводнях, таких, наприклад, як дихлорметан і 1,2дихлоретан, при температурі в інтервалі від -30 до 120°С, переважно від 30 до 100°С. Однак можливі також хімічні перетворення, проведені за відсутності розчинників, або хімічні перетворення, проведені в мікрохвильовій печі. На другій стадії реакції дифенілкетон відновлюють до дифенілметану. Цю реакцію можна проводити у дві стадії через одержання відповідного проміжного дифенілметанолу або в одну стадію. При проведенні подібної реакції у дві стадії кетон його взаємодією з відновником, наприклад, гідридом металу, таким як NaBH4, LiAlH4 або ізо-Вu2АІН, відновлюють до спирту. Отриманий спирт можна трансформувати в присутності льюісової кислоти, наприклад, BF3·OEt2, трифтороцтової кислоти, ІnСl3 або АІСІ3, взаємодією з відновником, таким, наприклад, як Et 3SiH, NaBH4 або Ph2SiClH, у необхідний дифенілметан. При одностадійному ж проведенні процесу кетон можна перетворювати в дифенілметан, наприклад, взаємодією із силаном, таким, наприклад, як Et3SiH, боргідридом, таким, наприклад, як NaBH4, або гідридом алюмінію, таким як LiAlH4, у присутності льюісової кислоти, наприклад, BF3·OEt2, трис-(пентафторфеніл)борану, трифтороцтової кислоти, хлориду алюмінію або ІnСl3. Подібні реакції переважно проводити в розчинниках, наприклад, галогенованих вуглеводнях, таких як дихло 31 89040 32 рметан, толуол або ацетонітрил, при температурі лення гідразону або його похідного. Як основи при в інтервалі від -30 до 150°С, переважно від 20 до цьому використовують, наприклад, KOH, NaOH 100°С. Інший можливий метод синтезу полягає або KО-трет-Вu у розчинниках, таких, наприклад, також у відновленні воднем у присутності каталіяк етиленгліколь, толуол, ДМСО, 2-(2затора на основі перехідного металу, такого, набутоксіетокси)етанол або трет-бутанол, однак так приклад, як Pd на вугіллі. Відновлення можна тасамо хімічні перетворення можливо проводити й кож проводити за реакцією Кижнера-Вольфа або її під час відсутності розчинників. Реакції можна далі модифікацій. При цьому кетон взаємодією з гідрапроводити при температурі в інтервалі від 20 до зином або його похідним, таким, наприклад, як 1,2250°С, переважно від 80 до 200°С. Альтернативою біс-(трет-бутилдиметилсиліл)гідразин, спочатку відновленню за реакцією Кижнера-Вольфа, яка переводять у гідразон, який потім у сильно лужних відбувається в лужних умовах, є відновлення за реакційних умовах при нагріванні розпадається на реакцією Клеменсена в кислих умовах, яку також дифенілметан і азот. Цю реакцію можна проводиможна використовувати в цьому випадку. ти в одну стадію або у дві окремі стадії після видіСхема 3: 2-й варіант синтезу На наведеній вище схемі, яка ілюструє 2-й варіант синтезу (схема 3), проілюстрована інша можливість одержання галогензаміщеної ароматичної сполуки формули Іl' на прикладі заміщеного триметилсилілацетиленом дифенілметану. Виходячи з ароматичної сполуки, яка несе два залишки із групи, що включає йод, бром, хлор і сульфонат, такого, наприклад, як трифторметилсульфонат, шляхом каталізованого перехідним металом моносполучення до більш реакційноздатного кінця дигалогензаміщеної ароматичної сполуки, тобто в цьому випадку за зв'язком йод-вуглець, приєднують алкіновий залишок (стадія 1). Як каталізатори при цьому використовують, наприклад, елементарний паладій або нікель або їх солі або комплексні сполуки. Реакції можна проводити з використанням самого алкіну або отриманого з нього металацетилідену. При використанні власне алкіну сполучення можна проводити в присутності основи, такої, наприклад, як NEt3, і співкаталізатора, наприклад, солі міді, такий як Cul (сполучення за реакцією Соногашира). Подібні реакції не обмежені застосуванням триметилсилілацетилену, а допускають використання різноманітних кінцевих алкінів. Така реакція у всіх її можливих модифікаціях докладно описана в літературі [див. PJ. Stang, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, вид-во Wiley-VCH, Weinheim, 1997, і Angew. Chem. Int. Ed. 42, 2003, стор. 1566-1568, і цитовану в цих публікаціях літературу]. Обидві наступні стадії одержання дифенілметанового похідного передбачають перефункціоналізацію алкінзаміщеної ароматичної сполуки до металованої (Mg-, Li-вмісної) ароматичної сполуки, яку можна одержувати, наприклад, шляхом заміщення галогену на метал за вже описаною вище методикою (стадія 2). Цю металовану ароматичну сполуку, яку можна використовувати в наступній реакції або безпосередньо, або після додаткового переметалування, приєднують до бензальдегідного похідного. При цьому утворюється представлений на схемі дифенілметанол. В іншому варіанті мож 33 89040 34 на також використовувати похідне бензойної кисLett. 3, 2001, стор. 2871-2874, і цитовану в цій публоти, таке, наприклад, як ефір, ангідрид, хлорангілікації літературу]. Однак літій- або магнійвмісну дрид бензойної кислоти або ж саму цю кислоту ароматичну сполуку спочатку можна також переабо бензонітрил. При цьому замість спирту утвометалувати, наприклад, до відповідних боронових рюється відповідний кетон, який можна також одекислот, ефірів боронових кислот, стананів, силанів ржувати вже описаним вище ацилюванням за Фріабо цинквмісних сполук. Після цього за допомогою делем-Крафтсом. Наступне перетворення й перехідного металу, такого, наприклад, як паладій, спирту, і кетону в дифеніл метанове похідне вже нікель, родій, мідь або залізо, приєднують бензиописане вище (стадія 3). Разом з тим триметилсильний залишок [див. L. Brandsma, S.F. Vasilevsky, лілетиніловану галогензаміщену ароматичну споH.D. Verkruijsse, Application of Transition Metal луку можна також відразу після переметанування Catalysts in Organic Synthesis, вид-во Springerпереводити в необхідний продукт (стадія 4). Для Verlag, Berlin/Heidelberg, 1998]. Заміщені алкіном цього отриману після заміщення галогену на меароматичні сполуки можна перетворювати в протал літій- або магнійвмісну ароматичну сполуку міжний продукт формули Іl' відповідно до стадій 2 і піддають взаємодії з бензилелектрофілом, таким, 3 або стадії 4, які в цьому випадку розглянуті на 3 наприклад, як бензилбромід або -хлорид. Реакцію прикладі R у значенні етиніл, відповідно триметиможна проводити без або, що більш переважно, у лсилілетиніл, аналогічним шляхом і з використанприсутності каталізатора на основі перехідного ням інших заміщених іншими залишками R3 арометалу, такого, наприклад, як сіль міді або комматичних сполук. плексна сполука паладію [див., наприклад, Org. Схема 4:3-й варіант синтезу 3-й варіант синтезу (схема 4), який є різновидом 2-го варіанту синтезу, також пояснюється на прикладі одержання триметилсилілетинілованої ароматичної сполуки формули ІI', але не обмежений одержанням тільки такої сполуки. Синтез починають із ароматичної сполуки, яка несе групу Hal, що означає атом галогену хлор, бром або йод, або псевдогалогенову групу, таку, наприклад, як трифторметансульфонат, а також що несе металевий центр М, такий, наприклад, як В(ОН)2-, Si(OAlk)3- або SnВu3-залишок. Обидва ці "активовані" таким шляхом центри можна послідовно заміщати хемоселективно. Подібне заміщення в 3-му варіанті синтезу проілюстровано на прикладі, у якому спочатку атом галогену Hal шляхом каталізованої перехідним металом реакції, наприклад, шляхом сполучення за так званою реакцією Соногашира, заміщають на алкіновий замісник. На другій стадії металевий центр Μ шляхом інший каталізованої перехідним металом реакції сполучення заміщають на бензильний залишок, активований, наприклад, у вигляді бензилгалогеніду, з одержан ням необхідного продукту [див., наприклад, Tetrahedron Lett. 44, 2003, стор. 9255-9258, а також цитовану в цій публікації літературу]. Обидві стадії можна проводити з використанням перехідних металів, таких, наприклад, як паладій, родій, нікель, мідь або залізо, або їх комплексних сполук. Реакції обох типів докладно описані в літературі. Обидві розглянуті реакційні стадії можна проводити не тільки в вказаній вище послідовності, але й у зворотному порядку. Відповідно до цього підходу спочатку можна заміщати металевий центр Μ на бензильний залишок, а потім заміщати галогенову або псевдогалогенову групу на алкін. Для одержання сполук загальної формули І відповідно до варіанту а) запропонованого у винаході способу одержувану описаним вище методом сполуку загальної формули II 35 1 1 5 у якій R , R -R мають вказані вище значення, 8b 8c 8d a R , R , R , R також мають вказані вище значення й, наприклад, незалежно один від одного означають ацетил, пивалоїл, бензоїл, третбутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, триалкілсиліл, бензил або заміщений бензил, або кожні два суміжні залишки із числа R8a, R8b, R8c, R8d утворюють бензиліденацеталь або ізопропіліденкеталь або 2,3-диметоксибутиленову групу, яка через положення 2 і 3 бутиленової групи приєднана до атомів кисню піранозного циклу й утворює із ними заміщений діоксан, піддають взаємодії з відновником у присутності льюісової або бренстедової кислоти. Як приклад придатних для застосування при такій взаємодії відновників можна назвати силани, такі як триетил-, трипропіл-, триізопропіл- або дифенілсилан, боргідрид натрію, ціаноборгідрид натрію, боргідрид цинку, боран, алюмогідрид літію, діізобутилалюмогідрид або йодид самарію. Подібні реакції відновлення проводять під час відсутності або в присутності придатної для цієї мети бренстедової кислоти, такої, наприклад, як соляна кислота, толуолсульфонова кислота, трифтороцтова кислота або оцтова кислота, або льюісової кислоти, такої, наприклад, як бортрифторидетерат, триметилсилілтрифлат, тетрахлорид титану, тетрахлорид олова, трифлат скандію або йодид цинку. Залежно від конкретно використовуваних відновника й кислоти реакцію можна проводити в розчиннику, такому, наприклад, як метиленхлорид, хлороформ, ацетонітрил, толуол, гексан, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, етанол, вода або їх суміші, при температурі в інтервалі від -60 до 120°С. Як приклад найбільш переважної комбінації реагентів можна назвати комбінацію із триетилсилану й бортрифторидетерату, які доцільно використовувати в ацетонітрилі або дихлорметані при температурі в інтервалі від -60 до 60°С. Крім цього для розглянутого вище перетворення можна також використовувати водень, при застосуванні якого відновлення проводять у присутності каталізатора на основі перехідного металу, такого, наприклад, як паладій на вугіллі або нікель Ренея, у розчинниках, таких як тетрагідрофуран, етилацетат, метанол, етанол, вода або оцтова кислота. У другому варіанті для одержання сполук загальної формули І відповідно до варіанта б) запропонованого у винаході способу від сполуки загальної формули III 8a 89040 36 1 5 у якій R -R мають вказані вище значення, a 8a 8 R -R означають одну з вищевказаних захисних груп, таку, наприклад, як ацильна, арилметильна, ацетальна, кетальна або силільна група, одержуваної, наприклад, зі сполуки формули II шляхом описаного вище відновлення, відщеплюють захисну групу. Використовувану ацильну захисну групу відщеплюють, наприклад, гідролітичним шляхом у водному розчиннику, наприклад, у воді, ізопропанолі/воді, оцтовій кислоті/воді, тетрагідрофурані/воді або діоксані/воді, у присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота, соляна кислота або сірчана кислота, або в присутності основи лужного металу, такого як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, або апротонним шляхом, наприклад, у присутності йодтриметилсилану, при температурі від 0 до 120°С, переважно від 10 до 100°С. Трифторацетильну групу переважно відщеплювати обробкою кислотою, такою як соляна кислота, необов'язково в присутності розчинника, такого як оцтова кислота, при температурі від 50 до 120°С, або обробкою їдким натрієм, необов'язково в присутності розчинника, такого як тетрагідрофуран або метанол, при температурі від 0 до 50°С. Використовувану ацетальну або кетальну захисну групу відщеплюють, наприклад, гідролітичним шляхом у водному розчиннику, наприклад, у воді, ізопропанолі/воді, оцтовій кислоті/воді, тетрагідрофурані/воді або діоксані/воді, у присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота, соляна кислота або сірчана кислота, або апротонним шляхом, наприклад, у присутності йодтриметилсилану, при температурі від 0 до 120°С, переважно від 10 до 100°С. Триметилсилільну групу відщеплюють, наприклад, у воді, водній суміші розчинників або нижчому спирті, такому як метанол або етанол, у присутності основи, такої як гідроксид літію, гідроксид натрію, карбонат калію або метилат натрію. Для відщеплення триметилсилільної групи у водних або спиртових розчинниках можуть також використовуватися кислоти, такі, наприклад, як соляна кислота, трифтороцтова кислота або оцтова кислота. Для відщеплення триметилсилільної групи в органічних розчинниках, таких, наприклад, як діетиловий ефір, тетрагідрофуран або дихлорметан, придатні також фторидні реагенти, такі, наприклад, як тетрабутиламонійфторид. Бензильну, метоксибензильну або бензилоксикарбонільну групу переважно відщеплювати шляхом гідрогенолізу, зокрема під дією водню в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, у прийнятному розчиннику, такому як метанол, етанол, етилацетат або льодяна оцтова кислота, необов'язково з додаванням кислоти, такої 37 89040 38 як соляна кислота, при температурі від 0 до 100°С, солей або похідного, наприклад, на основі відмінале переважно при кімнатних температурах у меностей у розчинності, при цьому із чистих діастежах від 20 до 60°С, і при тиску водню від 1 до реомерних солей або похідних можна вивільняти 7бар, переважно, однак, від 3 до 5бар. 2,4вільні антиподи впливом придатними для цієї мети диметоксибензильну групу переважно, однак, відзасобами. Як приклад найбільш часто використощеплювати у трифтороцтовій кислоті в присутності вуваних у вищевказаних цілях оптично активних анізолу. кислот можна назвати D- і L-форми винної або трет-Бутильну або трет-бутилоксикарбонільну дибензоїлвинної кислоти, ди-О-толілвинної кислогрупу переважно відщеплювати обробкою кислоти, яблучної кислоти, мигдалевої кислоти, камфотою, такою як трифтороцтова кислота або соляна рсульфонової кислоти, глутамінової кислоти, аскислота, або обробкою йодтриметилсиланом, непарагінової кислоти або хінної кислоти. Прикладом обов'язково з використанням розчинника, такого як оптично активного спирту служить (+)- або (-)метиленхлорид, діоксан, метанол або діетиловий ментол, а як приклад оптично активного ацильного ефір. залишку в амідах можна назвати (+)- або (-)При проведенні описаних вище реакцій присументилоксикарбоніл. тні за певних умов реакційноздатні групи, такі як Крім цього отримані сполуки формули І можна етинільні групи, гідрокси-, аміно-, алкіламіно- або переводити в їх солі, насамперед для фармацевіміногрупи, можна захищати на час протікання ретичного застосування - у їх фізіологічно сумісні акції звичайними захисними групами й знову відсолі з неорганічними або органічними кислотами. щеплювати їх після завершення реакції, зокрема Як приклад придатних для цієї мети кислот можна вищеописаними методами. назвати соляну кислоту, бромистоводневу кислоЯк приклад захисної групи для етинільної груту, сірчану кислоту, метансульфонову кислоту, пи можна назвати триметилсилільну або триізопфосфорну кислоту, фумарову кислоту, янтарну ропільну групу. Як захисна група в цьому випадку кислоту, молочну кислоту, лимонну кислоту, винну так само може використовуватися й 2кислоту або малеїнову кислоту. гідроксіізопроп-2-ільна група. Отримані сполуки можна далі переводити в Як приклад захисної групи для гідроксигрупи суміші, наприклад, у суміші зі співвідношенням 1:1 можна назвати триметилсилільну, ацетильну, триабо 1:2, з амінокислотами, насамперед з тильну, бензильну або тетрагідропіранільну групу. амінокислотами, такими як пролін або фенілалаЯк приклад захисної групи для аміно-, алкіланін, які можуть мати оптимальні властивості, такиміно- або іміногрупи можна назвати формільну, ми як високий ступінь кристалічності. ацетильну, трифторацетильну, етоксикарбонільну, Запропоновані у винаході сполуки переважно трет-бутоксикарбонільну, бензилоксикарбонільну, також одержувати описаними нижче в прикладах бензильну, метоксибензильну або 2,4способами, які із цією метою можна також комбідиметоксибензильну групу. нувати з відомими фахівцям у даній галузі, наприКрім того, отримані сполуки загальної формуклад, з літератури способами, насамперед зі споли І можна розділяти, як уже вказувалося на почасобами, описаними в WO 98/31697, WO 01/27128, тку опису, на їх енантіомери та/або діастереомери. WO 02/083066, WO 03/099836 і WO 2004/063209. Так, наприклад, цис-/транс-суміші можна розділяти Запропоновані у винаході сполуки загальної на їх окремі цис- і транс-ізомери, а сполуки приформули І і їх фізіологічно сумісної солі мають, як наймні з одним оптично активним атомом вуглецю уже вказувалося вище на початку опису, цінні фаможна розділяти на їх енантіомери. рмакологічні властивості, насамперед інгібуючу Так, зокрема, отримані цис-/транс-суміші мождію на натрійзалежний котранспортер глюкози, на розділяти шляхом хроматографії на їх окремі переважно SGLT2. цис- і транс-ізомери, отримані сполуки загальної Біологічні властивості нових сполук можна доформули І, які утворюються у вигляді рацематів, сліджувати за описаною нижче методикою. можна розділяти за відомими методами [див. Здатність запропонованих у винаході сполук Allinger N.L. і Eliel EX., "Topics in Stereochemistry", пригнічувати активність SGLT2 можна продемонст. 6, вид-во Wiley Interscience, 1971] на їх оптичні трувати експериментально з використанням клітин антиподи, а сполуки загальної формули І принайлінії СНО-K1 (АТСС № CCL 61) або в іншому варімні з 2 асиметричними атомами вуглецю можна на анті клітин лінії НЕК293 (АТСС № CRL-1573), стаоснові відмінностей їх фізико-хімічних властивосбільно трансфікованих експресуючим вектором тей розділяти за відомими методами, наприклад, pZeoSV (фірма Invitrogen, реєстраційний номер хроматографією та/або фракціонованою кристаліL36849 у базі даних EMBL), що містить кДНК для зацією, на їх діастереомери, які при їх утворенні в кодувальної послідовності людського натрійзалерацемічній формі надалі можна розділяти, як це жного котранспортера глюкози типу 2 (реєстраційописано вище, на енантіомери. ний номер у банку генів NM_003041) (CHOРозділення на енантіомери переважно здійсhSGLT2, відповідно HEK-hSGLT2). Клітини цих нювати шляхом колонкового розділення на хіральліній забезпечують натрійзалежний транспорт 14 них фазах або шляхом перекристалізації з оптично всередину них С-міченого 14 активного розчинника або взаємодією з оптично метилглюкопіранозиду ( С-АМГ, фірма активною речовиною, яка утворює з рацемічною Amersham). сполукою солі або похідні, такі як складні ефіри Досліди із пригнічення активності SGLT2 проабо аміди, насамперед з кислотами і їх активоваводять у такий спосіб. ними похідними або спиртами, і розділенням Клітини CHO-hSGLT2 культивують у середоотриманої в результаті суміші діастереомерних вищі Хема F12 (фірми BioWhittaker), доповненому 39 89040 40 10% фетальної телячої сироватки й зеоцином у патії), метаболічний ацидоз або кетоз, реактивна концентрації 250мкг/мл (фірми Invitrogen), а клітигіпоглікемія, гіперінсулінемія, порушення глюкознони HEK293-hSGLT2 культивують в DMEMго обміну, інсулінорезистентність, метаболічний середовищі (модифіковане за способом Дульбекко синдром, дисліпідимії різного генезу, атеросклероз середовище Ігла), доповненому 10% фетальної і споріднені захворювання, ожиріння, підвищений телячої сироватки й зеоцином у концентрації кров'яний тиск, хронічна серцева недостатність, 250мкг/мл (фірми Invitrogen). набряки й гіперурикемія. Крім цього запропоновані Клітини відокремлюють від колб для культивуу винаході сполуки дозволяють попереджати дегевання шляхом дворазового промивання забуфенерацію -клітин, наприклад, апоптоз або некроз реним фосфатом фізіологічним розчином (ЗФР) і панкреатичних -клітин. Запропоновані у винаході наступної обробки трипсином/ЕДТК. Після додасполуки придатні далі для поліпшення або відноввання культурального середовища клітини відолення функціональної активності панкреатичних кремлюють центрифугуванням, потім ресуспендуклітин і поряд із цим для збільшення кількості й ють у культуральному середовищі й підраховують розміру панкреатичних -клітин. Запропоновані у у цитометрі з технологією CASY. Після цього клівинаході сполуки так само можуть використовуватини висівають у білий, покритий полі-D-лізином тися як сечогінні або гіпотензивні засоби і придатні 96-лунковий планшет у кількості по 40000 клітин для попередження й лікування гострої ниркової на лунку й інкубують протягом ночі при 37°С і 5% недостатності. СО2. Потім клітини двічі промивають 300мкл буЗапропоновані у винаході сполуки, включаючи фера для аналізу (збалансований сольовий розїх фізіологічно сумісні солі, найбільш придатні для чин Хенкса, який містить NaCl у концентрації профілактики або лікування діабету, насамперед 137мМ, KСl у концентрації 5,4мМ, СаСl 2 у концентцукрового діабету типу 1 і типу 2, і/або діабетичних рації 2,8мМ, MgSO4 у концентрації 1,2мМ і HEPES ускладнень. (N-2-гідроксіетилпіперазин-N'-2-етансульфонова Необхідна для досягнення відповідної дії при кислота) у концентрації 10мМ (рН 7,4), а також лікуванні або профілактики розглянутих вище загентаміцин у концентрації 50мкг/мл). Далі в кожну хворювань дозування запропонованих у винаході лунку додають по 250мкл буфера для аналізу й по сполук звичайно залежить від конкретно застосо5мкл тестованої сполуки й інкубують протягом вуваної сполуки, від особливостей організму пацінаступних 15хв у термостаті. Як негативний контєнта, від типуй тяжкості наявного в нього захвороль використовують 5мкл 10%-ного ДМСО. Реакрювання або патологічного стану, а також від цію ініціюють додаванням у кожну лунку по 5мкл шляху й частоти введення діючої речовини в орга14 С-АМГ (0,05мкКі). Після 2-годинної інкубації при нізм і залишається на розсуд лікаря. Запропоно37°С і 5% СО2 клітини знову промивають 300мкл вані у винаході сполуки доцільно вводити в оргаЗФР (20°С), після чого лізують додаванням 25мкл нізм від 1 до 4 разів на день у дозі, яка при 0,1н. NaOH (протягом 5хв при 37°С). Далі в кожну внутрішньовенному введенні становить від 1 до лунку додають по 200мкл сцинтилятора 100мг, переважно від 1 до 30мг, а при пероральMicroScint20 (фірма Packard) і інкубують протягом ному введенні становить від 1 до 1000мг, переванаступних 20хв при 37°С. Після завершення цієї жно від 1 до 100мг. Із цією метою запропоновані у інкубації потім у детекторі Topcount (фірма винаході сполуки формули І, необов'язково в споPackard) за допомогою програми вимірювання лученні з іншими діючими речовинами, перероб14 сцинтиляції, викликаної С, вимірюють радіоактиляють разом з одним або декількома звичайними 14 вність поглиненого С-АМГ. інертними носіями та/або розріджувачами, наприДля визначення вибірковості у відношенні клад, з кукурудзяним крохмалем, лактозою, трослюдського SGLT1 проводять аналогічний експетинним цукром, мікрокристалічною целюлозою, римент, у якому в клітинах СНО-K1, відповідно стеаратом магнію, полівінілпіролідоном, лимонною НЕК293 експресується кДНК для hSGLT1 (реєсткислотою, винною кислотою, водою, вораційний номер у банку генів NM000343) замість дою/етанолом, водою/гліцерином, водою/сорбітом, кДНК для hSGLT2. водою/поліетиленгліколем, пропіленгліколем, цеЗапропоновані у винаході сполуки загальної тилстеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлоформули І можуть мати, наприклад, значення ЕС50 зою або жировмісними речовинами, такими як менше 1000нМ, насамперед менше 200нМ, найотверділий жир, або їх прийнятними сумішами, у більш переважно менше 50нМ. звичайні галенові форми, такі як таблетки, драже, Запропоновані у винаході сполуки загальної капсули, порошки, розчини, суспензії або супозиформули І і їх відповідні фармацевтично прийнятні торії. солі з урахуванням їх здатності пригнічувати актиЗапропоновані у винаході сполуки можна тавність SGLT принципово придатні для лікування кож використовувати в сполученні з іншими діюта/або профілактики всіх тих патологічних станів чими речовинами, насамперед для лікування або захворювань, на які можна впливати за рахута/або профілактики перерахованих вище захвонок пригнічення активності SGLT, насамперед акрювань і патологічних станів. Як такі інші діючі ретивності SGLT2. Тому запропоновані у винаході човини для застосування в сполученні із запропосполуки придатні насамперед для профілактики нованими у винаході сполуками розглядаються або лікування таких захворювань, головним чином насамперед ті з них, які, наприклад, підсилюють хвороб обміну речовин, або патологічних станів, як терапевтичну дію запропонованого у винаході інгіцукровий діабет типу 1 і типу 2, діабетичні ускладбітора SGLT при його застосуванні при одному із нення (наприклад, ретинопатія, нефропатія або вказаних вище показань і/або дозволяють знизити невропатія, діабетична нога, виразка, макроангіодозування запропонованого у винаході інгібітора 41 89040 42 SGLT. До подібних терапевтичних засобів, які мовувати в сполученні з інгібіторами синтезу сечової жуть використовуватися в комбінації із запропонокислоти або засобами, які сприяють виведенню з ваними у винаході сполуками, належать, наприорганізму сечової кислоти. клад, антидіабетичні засоби, такі як метформін, Для лікування або профілактики діабетичних сульфонілсечовини (наприклад, глібенкламід, толускладнень запропоновані у винаході сполуки мобутамід, глімепірид), натеглінід, репаглінід, тіазожна використовувати в сполученні з антагоністами лідиндіони (наприклад, росиглітазон, піоглітазон), ГАМК-рецептора, блокаторами Na-каналів, топіраматом, інгібіторами протеїнкінази С, інгібіторами агоністи рецептора PPAR (наприклад, GI 262570) кінцевих продуктів глікозилування ("advanced і антагоністи рецептора PPAR , модулятори рецеglycation endproduct") або інгібіторами альдозорептора PPAR / (наприклад, KRP 297), інгібітори дуктази (альдегідредуктази). глюкозидази (наприклад, акарбоза, воглібоза), Перераховані вище діючі речовини при їх заінгібітори DPP-IV (наприклад, LAF237, МK-431), 2стосуванні в сполученні із запропонованими у виантагоністи, інсулін і його аналоги, GLP-1 і аналоги наході сполуками доцільно вводити ворганізм у GLP-1 (наприклад, ексендин-4) або амілін. Крім дозі, що становить від 1/5 від звичайно рекоменвказаних вище до переліку інших придатних для дованої мінімальної дози до 1/1 від звичайно резастосування в комбінації із запропонованими у комендованої дози. винаході сполуками діючих речовин належать таВідповідно до цього наступного об'єкта даного кож інгібітори (білок-тирозин)-фосфатази 1, речовинаходу є застосування однієї із запропонованих вини, які впливають на дерегуляцію продукування у винаході сполук або її фізіологічно сумісної солі глюкози в печінці, такі як інгібітори глюкозо-6в сполученні із принаймні одним з описаних вище фосфатази, фруктозо-1,6-бисфосфатази або гліінших діючих речовин для одержання лікарського когенфосфорилази, антагоністи глюкагонового засобу, придатного для лікування або профілактирецептора й інгібітори фосфоєнолпіруваткарбокки захворювань і патологічних станів, на які можна сикінази, кінази глікогенсинтази (протеїнкінази) або впливати за рахунок інгібування натрійзалежного піруватдегідрогенази, засоби, які знижують рівень котранспортера глюкози SGLT. При цьому мова ліпідів у крові, такі як інгібітори ГМГ-КоА-редуктази переважно йде про хвороби обміну речовин, на(наприклад, симвастатин, аторвастатин), фібрати самперед одне з описаних вище захворювань або (наприклад, безафібрат, фенофібрат), нікотинова патологічних станів, найбільш переважно про діакислота і її похідні, агоністи рецептора PPAR , бет або діабетичні ускладнення. агоністи рецептора PPAR , інгібітори АСАТ (наПри застосуванні запропонованої у винаході приклад, авасиміб) або інгібітори всмоктування сполуки або її фізіологічно сумісної солі в комбінахолестерину, такі як езетиміб, речовини, які зв'яції з іншою діючою речовиною їх можна вводити в зують жовчні кислоти, такі як колестирамін, інгібіорганізм одночасно або послідовно через певний тори клубового транспорту жовчних кислот, сполучасовий інтервал, переважно, однак, через коротки, які підвищують рівень ліпопротеїнів високої кий проміжок часу. При одночасному застосуванні густини в крові, такі як інгібітори СЕТР або регуляобидві діючі речовини вводять в організм пацієнта тори АВС1, або діючі речовини для лікування ожиспільно, а при послідовному в часі застосуванні ріння, такі як сибутрамін, тетрагідроліпстатин, декобидві діючі речовини вводять в організм пацієнта сфенфлурамін або аксокін, антагоністи рецептора послідовно з інтервалом не більше 12год, насамканбіноїду 1, антагоністи рецептора МСН-1, агонісперед не більше 6год. ти рецептора МС4, антагоністи NPY5 або NPY2 Відповідно до цього наступного об'єкта даного або 3-агоністи, такі як SB-418790 або AD-9677, а винаходу є лікарський засіб, який містить одну із також агоністи рецептора 5НТ2с. запропонованих у винаході сполук або її фізіологіКрім цього в сполученні із запропонованими у чно сумісну сіль, а також принаймні одну з описавинаході сполуками можна використовувати мединих вище інших, використовуваних у комбінації з каменти, які впливають на підвищений кров'яний ним діючих речовин і необов'язково один або декітиск, хронічну серцеву недостатність або атеролька інертних носіїв і/або розріджувачів. склероз, такі, наприклад, як антагоністи ангіотенТак, наприклад, запропонований у винаході лізину II (А-ІІ) або інгібітори АСЕ, інгібітори ЕСЕ, карський засіб може містити комбінацію із запродіуретики, -блокатори, Са-антагоністи, гіпотензипонованої у винаході сполуки формули І або її фівні засоби, які мають центральну дію, антагоністи зіологічно сумісної солі й принаймні один 2-адренорецептора, інгібітори нейтральної ендоантагоніст рецептора ангіотензину II і необов'язкопептидази, інгібітори агрегації тромбоцитів і інші во один або декілька інертних носіїв і/або розріабо їх комбінації. Прикладами антагоністів рецепджувачів. тора ангіотензину II служать кандесартан, цилекЗапропонована у винаході сполука або її фізісетил, калій-лосартан, епросартану мезилат, валологічно сумісна сіль і комбінована з нею інша дісартан, телмісартан, ірбесартан, ЕХР-3174, Lюча речовина можуть спільно входити до складу 158809, ЕХР-3312, олмесартан, медоксоміл, тазоєдиної лікарської форми, наприклад, таблетки або сартан, KТ-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, капсули, або окремо входити до складу двох одноBR-9701 та інші. Антагоністи рецептора ангіотенабо різнотипних лікарських форм, наприклад, у зину II переважно використовуються для лікування вигляді так званого набору. або профілактики підвищеного кров'яного тиску й У наведених вище й нижче структурних фордіабетичних ускладнень, часто в сполученні з діумулах Η-атоми гідроксильних груп не показані явретиком, таким як гідрохлортіазид. но в кожному випадку. Нижче винахід більш доДля лікування або профілактики подагри запропоновані у винаході сполуки можна використо 43 89040 44 кладно розглянутий на прикладах, які, однак, не обмежують його обсягу. Розчин 86,2г (5-бром-2-хлорфеніл)-(4Одержання вихідних сполук метоксифеніл)метанону й 101,5мл триетилсилану Приклад І: (5-бром-2-хлорфеніл)-(4в 75мл дихлорметану й 150мл ацетонітрилу охометоксифеніл)метанон лоджують до 10°С. Потім при перемішуванні додають 50,8мл бортрифторидетерату таким чином, щоб температура не піднімалася вище 20°С. Далі розчин протягом 14год перемішують при кімнатній температурі, після чого ще раз додають 9мл триетилсилану й 4,4мл бортрифторидетерату. Після цього розчин перемішують протягом наступних 3год при 45-50°С і потім охолоджують до кімнатної температури. Далі додають розчин 28г гідроксиду калію в 70мл води й перемішують протягом 2год. До суміші з 100г 5-бром-2-хлорбензойної кисПісля цього органічну фазу відокремлюють, а водлоти в 500мл дихлорметану додають 38,3мл оксану фазу ще тричі екстрагують діізопропіловим лілхлориду й 0,8мл диметилформаміду. Далі реаефіром. Об'єднані органічні фази двічі промивають кційну суміш перемішують протягом 14год, після 2-молярним розчином їдкого калію і однократно чого фільтрують і на ротаційному випарнику видаводним розчином хлориду натрію й потім сушать ляють всі леткі компоненти. Залишок розчиняють в над сульфатом натрію. Отриманий після видален150мл дихлорметану, розчин охолоджують до -5°С ня розчинника залишок розмішують в етанолі, зноі додають 46,5г анізолу. Потім порціями додають ву відокремлюють і сушать при 60°С. 51,5г трихлориду алюмінію таким чином, щоб темВихід: 50,0г (61% від теорії). пература не піднімалася вище 5°С. Потім розчин Мас-спектр (ESI+): m/z=310/312/314 (Br+Cl) перемішують ще протягом 1год при 1-5 °С і потім [M+H]+. зливають на лід. Органічну фазу відокремлюють, а Аналогічно до прикладу II одержують наступні водну фазу ще тричі екстрагують дихлорметаном. сполуки: Об'єднані органічні фази промивають 1-молярною (1) 4-бром-1-йод-2-(4-етоксибензил)бензол водною соляною кислотою, двічі 1-молярним розчином їдкого натру й насиченим розчином хлориду натрію. Після цього органічну фазу сушать, видаляють розчинник і залишок перекристалізовують в етанолі. Вихід: 86,3г (64% від теорії). Мас-спектр (ESI+): m/z=325/327/329 (Br+Cl) + + Мас-спектр (ESI ): m/z=434/436 [M+NH4] . [M+H]+. (2) 4-бром-1-хлор-2-(4-йодбензил)бензол Аналогічно до прикладу І одержують наступні сполуки: (1) (5-бром-2-йодфеніл)-(4етоксифеніл)метанон Приклад IIІ: 4-(5-бром-2-хлорбензил)фенол Мас-спектр (ESI+): m/z=431/433 (Br) [M+H]+. (2) (5-бром-2-хлорфеніл)-(4-йодфеніл)метанон Приклад II: метоксибензил)бензол 4-бром-1-хлор-2-(4 Розчин 14,8г 4-бром-1-хлор-2-(4метоксибензил)бензолу в 150мл дихлорметану охолоджують у льодяній бані. Потім додають 50мл 1-молярного розчину триброміду бору в дихлорметані й розчин протягом 2год перемішують при кімнатній температурі. Після цього розчин знову охолоджують у льодяній бані й по краплях додають насичений розчин карбонату калію. Далі при кімнатній температурі значення рН встановлюють на 1 додаванням 1-молярної водної соляної кислоти, після чого органічну фазу відокремлюють, а водну фазу ще тричі екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію й повністю видаляють розчинник. 45 89040 Вихід: 13,9г (98% від теорії). Мас-спектр (ESI ): m/z=295/297/299 (Br+Cl) [M 46 H] . Приклад IV: [4-(5-бром-2хлорбензил)фенокси]-трет-бутилдиметилсилан Розчин 13,9г 4-(5-бром-2-хлорбензил)фенолу в 140мл дихлорметану охолоджують у льодяній бані. Після цього додають 7,54г третбутилдиметилсилілхлориду в 20мл дихлорметану, а потім 9,8мл триетиламіну й 0,5г диметиламінопіридину. Далі розчин протягом 16год перемішують при кімнатній температурі й потім розбавляють 100мл дихлорметану. Органічну фазу двічі промивають 1-молярною водною соляною кислотою й однократно водним розчином гідрокарбонату натрію, після чого сушать над сульфатом натрію. Отриманий після видалення розчинника залишок фільтрують через силікагель (циклогексан/етилацетат у співвідношенні 100:1). Вихід: 16,8г (87% від теорії). + Мас-спектр (El): m/z=410/412/414 (Br+Cl) [M] . Приклад V: 1-бром-4триізопропілсилілетинілбензол До розчину, який не містить кисню, 15,0г 1бром-4-йодбензолу в 150мл сухого тетрагідрофурану в атмосфері аргону додають 11,6мл триізопропілацетилену й 14,4мл триетиламіну, а потім 0,2г йодиду міді й 0,73г дихлориду біс(трифенілфосфін)паладію. Далі розчин протягом 16год перемішують при кімнатній температурі, після чого фільтрують через целіт і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі (циклогексан). Вихід: 17,4г (100% від теорії). Мас-спектр (ESI+): m/z=336/338 (Br) [M]+. Аналогічно до прикладу V одержують наступні сполуки: (1) 4-бром-1-(триізопропілсилілетиніл)-2-(4етоксибензил)бензол Як вихідний матеріал для описаної вище реакції сполучення при цьому використовують 4-бром1-йод-2-(4-етоксибензил)бензол. + + Мас-спектр (ESI ): m/z=471/473 (Br) [M+H] . (2) [4-(5-бром-2хлорбензил)фенілетиніл]триізопропілсилан Як вихідний матеріал використовують 4-бром1-хлор-2-(4-йодбензил)бензол. Вказану в заголовку сполуку можна також одержувати відповідно до прикладу X. Приклад VI: (5-бром-2-фторфеніл)-{4[(триізопропілсиліл)етиніл]феніл}метанол До охолодженого до -78°С розчину 17,4г 1бром-4-триізопропілсилілетинілбензолу в 120мл сухого тетрагідрофурану в атмосфері аргону по краплях додають 33,8мл 1,6-молярного розчину нбутиллітію в гексані. Потім розчин протягом 1год перемішують при -70°С. Після цього протягом 15хв по краплях додають розчин 10,8г 5-бром-2фторбензальдегіду в 30мл тетрагідрофурану. Отриманий розчин залишають на ніч нагріватися в охолоджувальній бані до кімнатної температури. Потім додають воду й екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію й видаляють розчинник. Залишок очищають на силікагелі (циклогексан/етилацетат у співвідношенні 4:1). Вихід: 14,3г (60% від теорії). + + Мас-спектр (ESI ): m/z=461/463 (Br) [M+H] . Аналогічно до прикладу VI одержують наступні сполуки: 47 89040 (1) (3-бромфеніл)-{4[(триізопропілсиліл)етиніл]феніл}метанол 48 + + Мас-спектр (ESI ): m/z=427/429 (Br) [M+H] . (2) [4-(5-бром-2метоксибензил)фенілетиніл]триізопропілсилан Мас-спектр (ESI ): m/z=487/489 (Br) [M+HCOO] . (2) (5-бром-2-метоксифеніл)-{4[(триізопропілсиліл)етиніл]феніл}метанол На відміну від описаного вище методу в цьому випадку реакційний розчин перемішують до повного завершення реакції в льодяній бані, а не при кімнатній температурі. Мас-спектр (ESI+): m/z=457/459 (Br) [M+H]+. Приклад VIIІ: 4-бром-2-бромметил-1хлорбензол + + Мас-спектр (ESI ): m/z=473/475 (Br) [M+H] . Приклад VII: [4-(5-бром-2фторбензил)фенілетиніл]триізопропілсилан Розчин 5,6г (5-бром-2-фторфеніл)-{4[(триізопропілсиліл)етиніл]феніл}метанолу й 4,1мл триетилсилану в 50мл дихлорметану охолоджують у льодяній бані. Потім по краплях повільно додають 4,7мл трифтороцтової кислоти й розчин протягом 4год перемішують при кімнатній температурі. Після цього розчин розбавляють дихлорметаном і промивають водним розчином гідрокарбонату натрію. Після сушіння над сульфатом натрію видаляють розчинник і залишок очищають на силікагелі (циклогексан). Вихід: 2,6г (48% від теорії). Мас-спектр (El): m/z=445/447 (Br) [М] +. Аналогічно до прикладу VII одержують наступні сполуки: (1) [4-(3бромбензил)фенілетиніл]триізопропілсилан До охолодженого до 5°С розчину 5,0г 4-бром1-хлор-2-гідроксиметилбензолу й 5,9г трифенілфосфіну в 50мл тетрагідрофурану повільно додають 4,0г N-бромсукциніміду. Після 1-годинного перемішування при кімнатній температурі осад відфільтровують і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок очищають на силікагелі (циклогексан/етилацетат у співвідношенні 50:1). Вихід: 4,9г (76% від теорії). + Мас-спектр (El): m/z=282/284/286 (Br+Cl) [M] . Приклад IX: (4йодфенілетиніл)триізопропілсилан До розчину 20,0г (4бромфенілетиніл)триізопропілсилану в атмосфері аргону додають 18,0г йодиду натрію (сухого), 0,6г йодиду міді й 0,8г Ν,Ν'-диметилциклогексан-1,2діаміну. Після цього розчин протягом 24год при перемішуванні кип'ятять зі зворотним холодильником і потім охолоджують до кімнатної температури. Далі додають 1%-ний розчин аміаку (100мл) і 49 89040 50 екстрагують етилацетатом. Після сушіння над сувідокремлюють і після цього по одному разу прольфатом натрію видаляють розчинник і залишок мивають водним розчином гідрофосфату натрію, очищають на силікагелі (циклогексан). водою й насиченим розчином хлориду натрію. ПісВихід: 21,0г (92% від теорії). ля цього видаляють розчинник, залишок розчиня+ Мас-спектр (El): m/z=384 [М] . ють в 250мл толуолу й знову повністю видаляють Приклад X: [4-(5-бром-2розчинник. хлорбензил)фенілетиніл]триізопропілсилан Вихід: 52,5г (приблизно 90%-ної чистоти). + + Мас-спектр (ESI ): m/z=467 [М+Н] . Приклад XII: 1-фтор-4-(1-метокси-Dглюкопіраноз-1-ил)-2-(4триізопропілсилілетинілбензил)бензол До охолодженого до -25°С розчину 0,50г (4йодфенілетиніл)триізопропілсилану в 2,2мл сухого тетрагідрофурану в атмосфері аргону по краплях додають 0,66мл 2-молярного розчину ізопропілмагнійхлориду в тетрагідрофурані. Далі розчин протягом 30хв перемішують при -25°С і потім змішують із 0,26мл 1-молярного розчину CuCN·2LiСl у тетрагідрофурані (отриманого розчиненням CuCN і LiCl у співвідношенні 1:2). Незабаром після цього додають 0,35г 4-бром-2-бромметил-1-хлорбензолу й реакційну суміш нагрівають в охолоджувальній бані до -5°С. Після 6-годинного перемішування при -5°С розчин нагрівають до кімнатної температури й залишають перемішуватися на ніч. Потім додають суміш із насиченого розчину хлориду амонію й 25%-ного розчину аміаку (у співвідношенні 9:1) і отриману суміш додають у воду. Органічну фазу відокремлюють, а водну фазу екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію й видаляють розчинник. Залишок очищають на силікагелі (циклогексан). Вихід: 0,28г (50% від теорії). Мас-спектр (El): m/z=461/463/465 (Br+Cl) [M+H]+. Приклад XI: 2,3,4,6-тетракіс-О(триметилсиліл)-D-глюкопіранон Розчин 20г D-глюконо-1,5-лактону й 98,5мл Nметилморфоліну в 200мл тетрагідрофурану охолоджують до -5°С. Далі по краплях додають 85мл триметилсилілхлориду таким чином, щоб температура не піднімалася вище 5°С. Після цього розчин спочатку перемішують протягом 1год при кімнатній температурі, потім протягом 5год при 35°С і на завершення протягом 14год знову при кімнатній температурі. Після додавання 300мл толуолу розчин охолоджують у льодяній бані, після чого додають 500мл води таким чином, щоб температура не піднімалася вище 10°С. Органічну фазу потім Розчин 4,46г [4-(5-бром-2фторбензил)фенілетиніл]триізопропілсилану в 30мл сухого діетилового ефіру в атмосфері аргону охолоджують до -80°С. До охолодженого розчину по краплях повільно додають 11,8мл 1,7молярного розчину трет-бутиллітію в пентані й потім розчин протягом 45хв перемішують при 80°С. Далі до цього розчину через двосторонню голку по краплях додають охолоджений до -80°С розчин 5,19г 2,3,4,6-тетракіс-О-(триметилсиліл)-Dглюкопіранону в 50мл діетилового ефіру. Отриманий розчин протягом 3год перемішують при -78°С. Потім додають розчин 1,7мл метансульфонової кислоти в 50мл метанолу, охолоджувальну баню видаляють і розчин протягом 16год перемішують при кімнатній температурі. Після цього розчин нейтралізують етилдіізопропіламіном і концентрують досуха. Залишок очищають на силікагелі (дихлорметан/метанол у співвідношенні 50:1 4:1). Вихід: 2,8г (50% від теорії). Мас-спектр (ESI+): m/z=576 [M+NH4]+. Аналогічно до прикладу XII одержують наступні сполуки: (1) 1-метокси-4-(1-метокси-D-глюкопіраноз-1ил)-2-(4-триізопропілсилілетинілбензил)бензол При одержанні цієї сполуки реакційну суміш переважно змішувати лише з невеликим надлишком метансульфонової кислоти. Мас-спектр (ESI+): m/z=588 [M+NH4]+. 51 89040 (2) 1-хлор-4-(1-метокси-D-глюкопіраноз-1-ил)2-(4-триізопропілсилілетинілбензил)бензол 52 + + + Мас-спектр (ESI ): m/z=592/594 (СІ) [M+NH4] . Приклад XIII: 1-фтор-4-(2,3,4,6-тетра-Оацетил- -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-(4триізопропілсилілетинілбензил)бензол Розчин 0,8г 1-фтор-4-(1-метокси-Dглюкопіраноз-1-ил)-2-(4триізопропілсилілетинілбензил)бензолу й 0,5мл триетилсилану в 6мл дихлорметану й 10мл ацетонітрилу охолоджують до -10°С. До охолодженого розчину по краплях додають 0,27мл бортрифторидетерату. Потім розчин протягом 3год перемішують у льодяній бані. Далі до розчину додають водний розчин гідрокарбонату натрію й потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, видаляють розчинник і залишок розчиняють в 6мл дихлорметану. Після цього додають 1,2мл піридину, 1,3мл оцтового ангідриду й 8мг 4-диметиламінопіридину. Потім розчин протягом 1год перемішують при кімнатній температурі, після чого змішують із водою. Суміш екстрагують дихлорметаном, органічну фазу промивають 1-молярною соляною кислотою й сушать над сульфатом натрію. Отриманий після видалення розчинника залишок хроматографують на силікагелі (циклогексан/етилацетат у співвідношенні 4:1 1:1). Вихід: 0,23г (23% від теорії). Мас-спектр (ESI+): m/z=714 [M+NH4]+. Аналогічно до прикладу XIII одержують наступні сполуки: (1) 1-метокси-4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил- -Dглюкопіраноз-1-ил)-2-(4триізопропілсилілетинілбензил)бензол + Мас-спектр (ESI ): m/z=726 [M+NH4] . (2) 1-хлор-4-(2,3,4,6-тетра-O-ацетил- -Dглюкопіраноз-1-ил)-2-(4триізопропілсилілетинілбензил)бензол Мас-спектр (ESI+): m/z=730/732 (Cl) [M+NH4]+. Приклад XIV: 1-(2,3,4,6-тетра-O-ацетил-1метокси-D-глюкопіраноз-1-ил)-3-(4триізопропілсилілетинілбензил)бензол Розчин 2,6г [4-(3бромбензил)фенілетиніл]триізопропілсилану в 20мл сухого діетилового ефіру в атмосфері аргону охолоджують до -80°С. До охолодженого розчину по краплях повільно додають 7,9мл 1,7-молярного розчину трет-бутиллітію в пентані й потім розчин протягом 30хв перемішують при -80°С. Далі до цього розчину через двосторонню голку по краплях додають охолоджений до -80°С розчин 3,2г 2,3,4,6-тетракіс-О-(триметилсиліл)-Dглюкопіранону в 30мл діетилового ефіру. Отриманий розчин протягом 2год перемішують при -78°С, після чого ще раз по краплях додають охолоджений до -80°С розчин 1,0г 2,3,4,6-тетракіс-О(триметилсиліл)-D-глюкопіранону в 10мл діетилового ефіру. Після цього суміш протягом години перемішують при -78°С, потім додають розчин 2мл 53 89040 54 метансульфонової кислоти в 20мл метанолу, оходетерату. Після цього розчин спочатку протягом лоджувальну баню видаляють і розчин протягом наступних 0,5год перемішують у льодяній бані, а 16год перемішують при кімнатній температурі. потім протягом 2год при кімнатній температурі. Після цього розчин нейтралізують етилдіізопропіДалі до розчину додають водний розчин гідрокарламіном, повністю видаляють розчинник і залишок бонату натрію й отриманий розчин екстрагують розчиняють в 50мл толуолу. Потім додають 8,5мл етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульетилдіізопропіламіну й розчин охолоджують у льофатом натрію й видаляють розчинник. дяній бані. Далі додають 4,3мл оцтового ангідриду Вихід: 0,78г (81% від теорії). + + й 0,15г 4-диметиламінопіридину. Розчин протягом Мас-спектр (ESI ): m/z=696 [M+NH4] . 2год перемішують при кімнатній температурі й Аналогічно до прикладу XV одержують наступотім змішують із водним розчином гідрокарбонату пну сполуку: натрію. Після цього екстрагують етилацетатом, (1) 1-(триізопропілсилілетиніл)-4-(2,3,4,6органічні фази сушать над сульфатом натрію й тетра-O-ацетил- -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-(4видаляють розчинник. Залишок хроматографують етоксибензил)бензол на силікагелі (циклогексан/етилацетат у співвідношенні 4:1 1:3). Вихід: 2,0г (46% від теорії). Мас-спектр (ESI+): m/z=726 [M+NH4]+. Аналогічно до прикладу XIV одержують наступну сполуку: (1) 1-(триізопропілсилілетиніл)-4-(2,3,4,6тетра-O-ацетил-1-метокси-D-глюкопіраноз-1-ил)-2(4-етоксибензил)бензол Приклад XVI: 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1ил)-2-(4-гідроксибензил)бензол Мас-спектр (ESI+): m/z=770 [M+NH4]+. Приклад XV: 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил- -Dглюкопіраноз-1-ил)-3-(4триізопропілсилілетинілбензил)бензол До охолодженого льодом розчину 1,0г 1(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1-метокси-D-глюкопіраноз1-ил)-3-(4-триізопропілсилілетинілбензил)бензолу й 25мкл води в 10мл ацетонітрилу по краплях додають 1,2мл триетилсилану й 0,36мл бортрифторидетерату. Після цього розчин спочатку протягом 3год перемішують у льодяній бані, а потім протягом 1год при кімнатній температурі. Далі розчин знову охолоджують у льодяній бані й знову додають 1,2мл триетилсилану й 0,36мл бортрифтори Розчин 4,0г [4-(5-бром-2-хлорбензил)фенокси]трет-бутилдиметилсилану в 42мл сухого діетилового ефіру в атмосфері аргону охолоджують до 80°С. До охолодженого розчину по краплях повільно додають 11,6мл 1,7-молярного розчину третбутиллітію в пентані й потім розчин протягом 30хв перемішують при -80°С. Далі цей розчин через двосторонню голку, охолоджену сухим льодом, по краплях додають до охолодженого до -80°С розчину 4,78г 2,3,4,6-тетракіс-О-(триметилсиліл)-Dглюкопіранону в 38мл діетилового ефіру. Отриманий розчин протягом 3год перемішують при -78°С. Потім додають розчин 1,1мл метансульфонової кислоти в 35мл метанолу й розчин протягом 16год перемішують при кімнатній температурі. Після цього розчин нейтралізують твердим гідрокарбонатом натрію, додають етилацетат і метанол видаляють разом з діетиловим ефіром. До розчину, що залишився, додають водний розчин гідрокарбонату натрію й чотири рази екстрагують етилацетатом. Органічні фази сушать над сульфатом натрію й концентрують. Залишок розчиняють в 30мл ацетонітрилу й 30мл дихлорметану й розчин охолоджують до -10°С. Після додавання 4,4мл триетилсилану по краплях додають 2,6мл бортрифто 55 89040 56 ридетерату таким чином, щоб температура не підДо розчину 10,0г 2,3,4,6-тетра-О-бензил- -Dнімалася вище -5°С. Після завершення цієї операглюкопіранози в 140мл дихлорметану додають 4г ції додавання розчин ще протягом 5год перемішусвіжоактивованого молекулярного сита (4 ангстють при температурі в інтервалі від -5 до -10°С і реми) і 3,3г N-оксиду N-метилморфоліну. Потім потім реакцію припиняють додаванням водного розчин протягом 20хв перемішують при кімнатній розчину гідрокарбонату натрію. Органічну фазу температурі, після чого додають 0,3г тетрапропівідокремлюють, а водну фазу чотири рази екстраламонійперутенату. Після 2-го динного перемішугують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сування при кімнатній температурі розчин розбавшать над сульфатом натрію, видаляють розчинник ляють дихлорметаном і фільтрують через целіт. і залишок очищають на силікагелі. Отриманий пісФільтрат промивають водним розчином тіосульля цього продукт являє собою суміш / -аномерів фату натрію й водою й потім сушать над сульфау співвідношенні приблизно 6:1, яку шляхом повтом натрію. Отриманий після видалення розчинниного ацетилування гідроксигруп оцтовим ангідрика залишок хроматографують на силікагелі дом і піридином у дихлорметані й перекристаліза(циклогексан/етилацетат у співвідношенні 4:1). цією продукту в етанолі можна перевести в чистий Вихід: 8,2г (82% від теорії). + + Мас-спектр (ESI ): m/z=539 [М+Н] . -аномер. Отриманий таким шляхом продукт взаПриклад XIX: 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил-1ємодією в метанолі з 4-молярним розчином їдкого гідрокси-D-глюкопіраноз-1-ил)-3-[4-(треткалію переводять у вказану в заголовку сполуку. бутилдиметилсилілокси)бензил]-4-метилбензол Вихід: 1,6г (46% від теорії). + + Мас-спектр (ESI ): m/z=398/400 (СІ) [М+Н] . Приклад XVII: 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1ил)-2-[4(трифторметилсульфонілокси)бензил]бензол До розчину 0,38г 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1ил)-2-(4-гідроксибензил)бензолу, 0,21мл триетиламіну й 0,39г N,N-біс(трифторметансульфоніл)аніліну в 10мл сухого дихлорметану додають 10мг 4диметиламінопіридину. Потім розчин протягом 4год перемішують при кімнатній температурі, після чого змішують із водним розчином хлориду натрію. Потім екстрагують етилацетатом, органічні екстракти сушать над сульфатом натрію й видаляють розчинник. Залишок хроматографують на силікагелі (дихлорметан/метанол у співвідношенні 1:0 4:1). Вихід: 0,33г (64% від теорії). Мас-спектр (ESI+): m/z=530/532 (СІ) [M+NH4]+. Приклад XVIII: 2,3,4,6-тетра-О-бензил-Dглюкопіранон Розчин 0,34г [4-(5-бром-2метилбензил)фенокси]-тpет-бутилдиметилсилану в 3мл сухого тетрагідрофурану в атмосфері аргону охолоджують до -80°С. До охолодженого розчину по краплях додають 0,54мл 1,6-молярного розчину н-бутиллітію в гексані й розчин протягом 1,5год перемішують при -78°С. До цього розчину потім через двосторонню голку по краплях додають охолоджений до -80°С розчин 0,43г 2,3,4,6-тетра-Обензил-D-глюкопіранону в 2,5мл тетрагідрофурану. Отриманий розчин протягом 5год перемішують при -78°С. Потім реакцію припиняють додаванням розчину 0,1мл оцтової кислоти в 1мл тетрагідрофурану й суміш нагрівають до кімнатної температури. Далі додають водний розчин гідрокарбонату натрію й чотири рази екстрагують етилацетатом. Органічні фази сушать над сульфатом натрію й концентрують. Залишок очищають хроматографією на силікагелі (циклогексан/етилацетат у співвідношенні 15:1 4:1). Вихід: 0,48г (приблизно 88%-ної чистоти). Мас-спектр (ESI+): m/z=868 [M+H]+. Приклад XX: 1-(2,3,4,6-Тетра-О-бензил- -Dглюкопіраноз-1-ил)-3-(4-гідроксибензил)-4метилбензол 57 Розчин 0,48г 1-(2,3,4,6-тетра-O-бензил-1гідрокси-D-глюкопіраноз-1-ил)-3-[4-(третбутилдиметилсилілокси)бензил]-4-метилбензолу (приблизно 88%-ної чистоти) в 3,5мл сухого ацетонітрилу в атмосфері аргону охолоджують до 40°С. До охолодженого розчину по краплях додають 0,13мл триізопропілсилану й 0,08мл бортрифторидетерату. Потім розчин протягом 3год перемішують при -35°С, після чого знову додають 0,02мл триізопропілсилану й 0,01мл бортрифторидетерату. Після 2-го динної витримки при -40°С додають водний карбонат калію й розчин протягом 1год перемішують при кімнатній температурі. Потім розбавляють водою й чотири рази екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, концентрують і хроматографують на силікагелі (циклогексан/етилацетат у співвідношенні 10:1 4:1). Вихід: 0,24г (68% від теорії). Мас-спектр (ESI+): m/z=738 [M+NH4]+. Приклад XXI: 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил- -Dглюкопіраноз-1-ил)-3-[4-(тетрагідрофуран-3ілокси)бензил]-4-метилбензол До суміші з 0,24г 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил- D-глюкопіраноз-1-ил)-3-(4-гідроксибензил)-4метилбензолу й 0,13г карбонату цезію в 2,5мл диметилформаміду додають 0,10г тетрагідрофуран-3-ілового ефіру толуол-4-сульфонової кислоти. Суміш протягом 4год перемішують при 65°С, після чого додають воду. Потім тричі екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать над сульфатом натрію й видаляють розчинник. Залишок очищають на силікагелі (циклогексан/етилацетат у співвідношенні 10:1 4:1). Вихід: 0,23г (78% від теорії). Мас-спектр (ESI+): m/z=808 [М+Н]+. Приклад XXII: 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил- -Dглюкопіраноз-1-ил)-3-[4(трифторметилсульфонілокси)бензил]-4метилбензол 89040 58 Розчин 0,62г 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил- -Dглюкопіраноз-1-ил)-3-(4-гідроксибензил)-4метилбензолу в 4,5мл сухого дихлорметану в атмосфері аргону охолоджують до -10°С. До охолодженого розчину додають 0,14мл піридину й розчин 0,3г трифторметансульфонового ангідриду в 0,5мл дихлорметану. Потім розчин протягом 0,5год перемішують при температурі в інтервалі від -5 до -10°С, після чого додають водний розчин гідрокарбонату натрію. Далі тричі екстрагують дихлорметаном, зібрані органічні фази промивають 1-молярною водною соляною кислотою й сушать над сульфатом натрію. Отриманий після видалення розчинника залишок хроматографують на силікагелі (циклогексан/етилацетат у співвідношенні 15:1 7:1). Вихід: 0,62г (84% від теорії). Мас-спектр (ESI+): m/z=853 [М+Н]+. Приклад XXIII: 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил- -Dглюкопіраноз-1-ил)-3-[4(триметилсилілетиніл)бензил]-4-метилбензол До розчину 0,60г 1-(2,3,4,6-тетра-О-бензил- D-глюкопіраноз-1-ил)-3-[4(трифторметилсульфонілокси)бензил]-4метилбензолу в 3мл диметилформаміду в атмосфері аргону додають 27мг йодиду міді, 49мг дихлориду біс-(трифенілфосфін)паладію, 0,30мл триетиламіну й на завершення 0,14мл триметилсилілацетилену. Колбу щільно укупорюють і її вміст перемішують протягом 4год при 90°С. Потім знову додають 20мг дихлориду біс(трифенілфосфін)паладію й 0,6мл триметилсилілацетилену й розчин перемішують ще протягом наступних 4год при 90°С. Після цього додають водний розчин гідрокарбонату натрію, тричі екстрагують етилацетатом і зібрані органічні фази сушать над сульфатом натрію. Отриманий після видалення розчинника залишок хроматографують на 59 89040 60 + + силікагелі (циклогексан/етилацетат у співвідноМас-спектр (ESI ): m/z = 451/453 (СІ) [М+Н] . шенні 40:1 10:1). (4) 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4Вихід: 0,45г (80% від теорії). (тетрагідрофуран-2-он-3-ілокси)бензил]бензол Мас-спектр (ESI+): m/z=818 [Μ+ΝΗ4]+. Одержання кінцевих сполук Приклад 1: 1-хлор-2-(4циклопентилоксибензил)-4-( -D-глюкопіраноз-1ил)бензол До суміші з 0,25г 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1ил)-2-(4-гідроксибензил)бензолу й 0,4г карбонату цезію в 2,5мл диметилформаміду додають 0,16мл йодциклопентану. Потім суміш протягом 4год перемішують при 45°С, після чого знову додають 0,1г карбонату цезію й 0,05мл йодциклопентану. Після цього суміш перемішують ще протягом 14год при 45°С, а потім додають водний розчин хлориду натрію й екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, видаляють розчинник і залишок очищають на силікагелі (дихлорметан/метанол у співвідношенні 1:0 5:1). Вихід: 0,23г (78% від теорії). + + Мас-спектр (ESI ): m/z=466/468 (СІ) [M+NH4] . Аналогічно до прикладу 1 одержують наступні сполуки: (2) 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4-((R)тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]бензол Реакцію проводять із використанням 3бромбутиролактону як реагенту, який піддають сполученню. + + Мас-спектр (ESI ): m/z=465/467 (СІ) [М+Н] . (5) 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-(4циклобутилоксибензил)бензол Мас-спектр (ESI+): m/z=452/454 (СІ) [M+NH4]+. (6) 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-(4циклогексилоксибензил)бензол + + Мас-спектр (ESI ): m/z=480/482 (СІ) [M+NH4] . (7) 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4(тетрагідропіран-4-ілокси)бензил]бензол Реакцію проводять із використанням тетрагідрофуран-3-ілового ефіру (S)-толуол-4сульфонової кислоти як реагенту, який піддають сполученню. + + Мас-спектр (ESI ): m/z=451/453 (СІ) [М+Н] . (3) 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4-((S)тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]бензол Мас-спектр (ESI+): m/z=487/489 (СІ) [M+Na]+. (8) 1-хлор-4-( -D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4-(1ацетилпіперидин-4-ілокси)бензил]бензол Реакцію проводять із використанням тетрагідрофуран-3-ілового ефіру (R)-толуол-4сульфонової кислоти як реагенту, який піддають сполученню.