Бензімідазоли та лікувальний засіб на їх основі

1. Бензімідазоли загальної формули І 2 (19) 1 3 70951 4 (С1-С3алкіл)-С2-С4алканоїлгідразинову або С 1Y1 являє собою вуглець-вуглецевий зв'язок, атом С3алкіліденову гр упу, кожна з яких відповідно в кисню, сульфенільну, сульфінільну, сульфонільну, алкільному або алканоїльному фрагменті або в -NH, -NH-CO- або -NH-CO-NH-групу, a алкільному та алканоїльному фрагментах може Y2 являє собою вуглець-азотний зв'язок або карбути заміщена карбоксигрупою, бонільну, сульфонільну, іміно- або -NH-CO-групу, або означає заміщену імідазольною або імідазопричому карбонільна група в складі -NH-CO-групи лоновою групою з'єднана з атомом азоту R3NR4-гр упи, а кожна з С1-С3алкільну або С3-С5циклоалкільну груп у, де зазначених при розшифровці значень залишків Y1 і імідазольне кільце може бути заміщене фенільною Y2 іміногруп додатково може бути заміщена відпоабо карбоксигрупою і відно С1-С3алкільною або карбоксі-С 1-С3алкільною однією або двома С 1-С3алкільними групами або групою, однією, двома або трьома С 1-С3алкільними групаабо означає заміщену R5NR6-групою С 1-С3алкільну ми, при цьому замісники можуть бути ідентичними або С3-С5циклоалкільну груп у, де або різними та один з вище названих алкільних R5 являє собою атом водню, С1-С3алкільну, С5замісників одночасно може бути заміщений карбоС7циклоалкільну, фенілкарбонільну, фенілсульксигрупою або в положенні 2 або 3 аміно-, С2фонільну або піридинільну груп у, а С4алканоїламіно-, С1-С3алкіламіно-, N-(С2R6 являє собою С 1-С3алкільну, карбоксі-С1С4алканоїл)-С1-С3 С1-С3алкіламіно- або ді(С 1С3алкільну або карбоксі-С 1-С3алкілкарбонільну С3алкіл)аміногрупою, а імідазолонове кільце може груп у, бути заміщене С 1-С3алкільною групою, при цьому або означає С 1-С3алкільну групу, заміщену С 2алкільний замісник може бути заміщений карбокС4алканоїльною сигрупою або в положенні 2 або 3 аміно-, С2або С5-С7-циклоалканоїльною групою, і заміщену С4алканоїламіно-, С1-С3алкіламіно-, N-(С2атомом хлору, брому або йоду С 1-С3алкільну груС4алканоїл)С1-С3алкіламіноабо ді(С 1пу, С3алкіл)аміногрупою, і Rb означає атом водню або С1-С3алкільну гр упу і додатково з вищевказаними імідазольним і імідаRc означає ціаногрупу або необов'язково заміщену золоновим кільцями через два суміжних атоми однією або двома С 1-С3алкільними групами амідивуглецю може бути сконденсоване фенільне або нову гр уп у, піридинове кільце, їх таутомери, їх стереоізомери, їхні суміші, їхні або означає імідазолідин-2,4-діон-5-ільну групу, пролікарські залишки, їхні похідні, що містять заяка може бути заміщена однією або двома С 1мість карбоксигрупи групу, негативно заряджену у С3алкільними групами, при цьому одночасно один фізіологічних умовах, та їх солі. алкільний замісник може бути заміщений карбок2. Бензімідазоли за п. 1, які відрізняються тим, сигрупою, що представлені загальною формулою Іа або означає С1-С4алкільну гр упу, заміщену - С1-С3алкіл-Y1-С1-С3алкільною, НООС-С1-С3алкілY1-С 1-С3алкільною, тетразоліл-С 1-С3алкіл-Y2-, R3NR4- або R3NR4-С1-С3алкільною групою і необов'язково заміщеною С 1-С3алкільною групою ізоксазолідинілкарбонільною групою, піролінокар, бонільною, 3,4-дегідропіперидинокарбонільною, в якій піроліл-1-ілкарбонільною, карбокси-, амінокарбоА означає С1-С3алкіленову гр упу, нільною, С1-С3алкіламінокарбонільною, ді(С1В означає атом кисню або сірки, метиленову, карС3алкіл)амінокарбонільною або 4-7-членною цикбонільну, сульфінільну або сульфонільну гр упу, лоалкіленімінокарбонільною групою, при цьому у необов'язково заміщену С 1-С3алкільною групою вищеназваних групах циклоалкіленіміновий фрагіміногрупу, в якій алкільний фрагмент може бути мент заміщений однією або двома С 1одно- або двозаміщений карбоксигрупою, С3алкільними групами й одночасно в кожній із заRa означає R1-СО-С3-С5циклоалкільну груп у, де значених вище С1-С3алкіламінокарбонільних, R1 являє собою ді(С1-С3алкіл)амінокарбонільних або циклоалкіле- С1-С3алкокси-, аміно-, С1-С4алкіламіно- або ді(С1німінокарбонільних груп один алкільний фрагмент С4алкіл)аміногрупу, в яких відповідно алкільний або алкільний замісник може бути відповідно зафрагмент може бути заміщений карбоксигрупою, міщений карбоксигрупою, а інші атоми водню С 1- 4-7-членну циклоалкіленіліміно- або циклоалкеС4алкільної групи можуть бути повністю або частніленіміногрупу, які можуть бути заміщені однією ково замінені на атоми фтору, де або двома С 1-С3алкільними групами, при цьому R3 являє собою атом водню або необов'язково один алкільний замісник одночасно може бути заміщену карбоксигрупою С 1-С3алкільну груп у, а заміщений гідрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, R4 являє собою атом водню, С1-С3алкіл-Y1-С1карбоксі-С 1-С3алкокси-, карбокси- С1-С3алкіламіноС3алкіл-Y2-, карбоксі-С1-С3алкіл-Y1-С1-С3алкіл-Y2-, , N-(С1-С3алкіл)-N-(карбоксі-С 1-С3алкіл)аміно-, карС1-С3алкіл-Y2- або карбоксі-С 1-С3алкіл-Y2-гр упу боксі-С 1-С3алкіламінокарбонільною, N-(С1або С3алкіл)-N-(карбоксі-С 1-С3алкіл) амінокарбонільR3 і R4 разом з розташованим між ними атомом ною, карбоксі-С 1-С3алкіламінокарбоніламіно-, 1азоту являють собою необов'язково заміщену кар(С1-С3алкіл)-3-(карбоксі-С 1бокси-, С1-С3алкільною або карбоксі-С 1С3алкіл)амінокарбоніламіно-, 3-(С1-С3алкіл)-3С3алкільною групою 4-7-членну циклоалкіленіміно(карбокси-С 1-С3алкіл)амінокарбоніламіно- або 1,3груп у, при цьому 5 70951 6 ді(С1-С3алкіл)-3-(карбоксі-С 1-С3алкіл) амінокарбо- необов'язково заміщеною С1-С3алкільною групою ніламіногрупою, ізоксазолідин-1-ілкарбонільною групою, піроліно- заміщену гідроксигрупою 4-7-членну циклоалкікарбонільною, 3,4леніміногрупу, дегідропіперидинокарбонільною, піроліл-1 необов'язково заміщену С 1-С3алкільною групою 5ілкарбонільною, карбокси-, амінокарбонільною, С17-членну циклоалкіленіміногрупу, з якою через два С3алкіламінокарбонільною, ді(С1суміжних атоми вуглецю сконденсоване фенільне С3алкіл)амінокарбонільною або 4-7-членною циккільце, лоалкіленімінокарбонільною групою, при цьому у морфолінову, піперазинову, N-(С1вищеназваних групах циклоалкіленіміновий фрагС3алкіл)піперазинову, піролінову, 3,4мент заміщений однією або двома С 1дегідропіперидинову або пірол-1-ільну груп у, С3алкільними групами й одночасно в кожній із заабо означає R2-СХ-С3-С5циклоалкільну гр упу, де значених вище С1-С3алкіламінокарбонільних, R2 являє собою необов'язково заміщену С 1ді(С1-С3алкіл)амінокарбонільних або циклоалкілеС3алкільною групою фенільну, нафтильну або монімінокарбонільних груп один алкільний фрагмент ноциклічну 5- або 6-членну гетероарильну гр упу, або алкільний замісник може бути відповідно запри цьому 6-членна гетероарильна група містить міщений карбоксигрупою, а інші атоми водню С 1один, два або три атоми азоту, а 5-членна гетероС4алкільної групи можуть бути повністю або частарильна група містить необов'язково заміщену С 1ково замінені на атоми фтору, де С3алкільною групою іміногрупу, один атом кисню R3 являє собою атом водню або необов'язково або сірки або необов'язково заміщену С 1заміщену карбоксигрупою С 1-С3алкільну груп у, а С3алкільною групою іміногрупу та один атом кисню R4 являє собою атом водню, С1-С3алкіл-Y1-С1або сірки або один чи два атоми азоту і згаданий С3алкіл-Y2-, карбоксі- С1-С3алкіл-Y1-С1-С3алкіл-Y2-, вище алкільний замісник може бути заміщений С1-С3алкіл-Y2- або карбоксі-С 1-С3алкіл-Y2-гр упу карбокси-, карбоксі-С1-С3алкокси-, карбоксі-С1або С3алкіламіноабо N-(С1-С3алкіл)карбоксі-С1R3 і R4 разом з розташованим між ними атомом С3алкіламіногрупою, і азоту являють собою необов'язково заміщену карХ являє собою атом кисню, С1-С3алкіліміно-, С1бокси-, С1-С3алкільною або карбоксі-С 1С3алкоксііміно-, С1-С3алкілгідразинову, ді(С1С3алкільною групою 4-7-членну циклоалкіленіміноС3алкіл)гідразинову, С2-С4алканоїлгідразинову, Nгруп у, при цьому (С1-С3алкіл)-С2-С4алканоїлгідразинову або С 1Y1 являє собою вуглець-вуглецевий зв'язок, атом С3алкіліденову гр упу, кожна з яких відповідно в кисню, сульфенільну, сульфінільну, сульфонільну, алкільному або алканоїльному фрагменті або в -NH, -NH-CO- або -NH-CO-NH-групу, a алкільному та алканоїльному фрагментах може Y2 являє собою вуглець-азотний зв'язок або карбути заміщена карбоксигрупою, бонільну, сульфонільну, іміно- або -NH-CO-групу, або означає заміщену імідазольною або імідазопричому карбонільна група в складі -NH-CO-групи лоновою групою С1-С3алкільну або С 3з'єднана з атомом азоту R3NR4-гр упи, а кожна з С5циклоалкільну гр упу, де зазначених при розшифровці значень залишків Y1 і імідазольне кільце може бути заміщене фенільною Y2 іміногруп додатково може бути заміщена відпоабо карбоксигрупою та однією або двома С 1відно С1-С3алкільною або карбоксі-С 1-С3алкільною С3алкільними групами або однією, двома або групою, трьома С 1-С3алкільними групами, при цьому заміабо означає заміщену R5NR6-групою С 1-С3алкільну сники можуть бути ідентичними або різними й один або С3-С5циклоалкільну груп у, де з вищеназваних алкільних замісників одночасно R5 являє собою атом водню, С1-С3алкільну, С5може бути заміщений карбоксигрупою або в полоС7циклоалкільну, фенілкарбонільну, фенілсульженні 2 або 3 аміно-, С1-С4алканоїламіно-, С1фонільну або піридинільну груп у, а С3алкіламіно-, N-(С2-С4алканоїл)-С1-С3алкіламіноR6 являє собою С 1-С3алкільну, карбоксі-С1або ді(С 1-С3алкіл)аміногрупою, а імідазолонове С3алкільну або карбоксі-С 1-С3алкілкарбонільну кільце може бути заміщене С 1-С3алкільною гругруп у, пою, при цьому алкільний замісник може бути заабо означає С 1-С3алкільну групу, заміщену С 2міщений карбоксигрупою або в положенні 2 або 3 С4алканоїльною аміно-, С2-С4алканоїламіно-, С1-С3алкіламіно-, Nабо С5-С7-циклоалканоїльною групою, і заміщену (С2-С4алканоїл)-С1-С3алкіламіноабо ді(С 1атомом хлору, брому або йоду С 1-С3алкільну груС3алкіл)аміногрупою, та пу, додатково з вищевказаними імідазольним і імідаRb означає атом водню або С1-С3алкільну гр упу, золоновим кільцями через два суміжних атоми Rc означає ціаногрупу або амідинову гр упу, яка вуглецю може бути сконденсоване фенільне або може бути заміщена гідроксигрупою, однією або піридинове кільце, двома С1-С3алкільними групами, однією або двома або означає імідазолідин-2,4-діон-5-ільну групу, С1-С8алкоксикарбонільними групами, при цьому яка може бути заміщена однією або двома С 1зазначені вище при розшифровці значень залишС3алкільними групами, при цьому одночасно один ків карбокси-, аміно- та іміногрупи можуть бути алкільний замісник може бути заміщений карбокзаміщені, крім того, гр упою, що відщеплюється in сигрупою, vi vo, їхні та утомери, їхні стереоізомери та їхні солі. або означає С1-С4алкільну гр упу, заміщену 3. Бензімідазоли за п. 2, які відрізняються тим, - С1-С3алкіл-Y1-С1-С3алкільною, НООС-С1-С3алкілщо представлені загальною формулою Іа, в якій Y1-С 1-С3алкільною, тетразоліл-С 1-С3алкіл-Y2-, А означає С1-С3алкіленову гр упу, R3NR4- або R3NR4-С1-С3алкільною групою і 7 70951 8 В означає атом кисню, метиленову, іміно- або Nімідазолонове кільце може бути заміщене С 1(С1-С3алкіл)іміногрупу, в якій алкільний фрагмент С3алкільною групою, при цьому алкільний замісник може бути заміщений карбоксигрупою, може бути заміщений карбоксигрупою або в полоRa означає заміщену в положенні 1 R 1-CO-групою женні 2 або 3 аміно-, С2-C4алканоїламіно-, С1С3-С5циклоалкільну гр упу, де С3алкіламіно-, N-(C2-С4алканоїл)- С1-С3алкіламіноR1 являє собою або ді(С 1-С3алкіл)-аміногрупою, і додатково з ви- С1-С3алкокси-, аміно-, С1-С4алкіламіно- або ді(С1щевказаними імідазольним і імідазолоновим кільС4алкіл)аміногрупу, у кожній з яких відповідно алцями через два суміжних атоми вуглецю може кільний фрагмент може бути заміщений карбоксибути сконденсоване фенільне або піридинове кігрупою, льце, - 4-7-членну циклоалкіленіміногрупу, яка може або означає імідазолідин-2,4-діон-5-ільну групу, бути заміщена гідроксигрупою або однією або яка може бути заміщена однією або двома С 1двома С1-С3алкільними групами, при цьому один С3алкільними групами, при цьому одночасно алкільний замісник одночасно може бути заміщеодин алкільний замісник може бути заміщений ний гідрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, карбоксікарбоксигрупою, або означає С 1-С4алкільну групу, С1-С3алкокси-, карбоксі-С 1-С3алкіламіно-, N-(С1заміщену в положенні 1 С3алкіл)-N-(карбоксі-С 1-С3алкіл)аміно-, карбоксі- R3NR4- або R3NR4-С1-С3алкільною групою і С1-С3-алкіламінокарбонільною, N-(С1-С3алкіл)-Nпіролінокарбонільною, 2,3(карбоксі-С 1-С3алкіл) амінокарбонільною, карбокдегідропіперидинокарбонільною, імідазол-1си-С1-С3алкіламінокарбоніламіно-, 1-(С1-С3алкіл)ілкарбонільною, карбокси-, амінокарбонільною, С13-(карбоксі-С 1-С3алкіл)амінокарбоніламіно-, 3-(С1С3алкіламінокарбонільною, ді(С1С3алкіл)-3-(карбоксі-С 1С3алкіл)амінокарбонільною, ізоксазолідин-1С3алкіл)амінокарбоніламіноабо 1,3-ді(С1ілкарбонільною або 4-7-членною циклоалкіленіміС3алкіл)-3-(карбоксі-С 1-С3алкіл) амінокарбоніламінокарбонільною групою, при цьому у ви щеназваногрупою, них гр упах циклоалкіленіміновий фрагмент замі- необов'язково заміщену С 1-С3алкільною групою щений однією або двома С 1-С3алкільними групами 5-7-членну циклоалкіленіміногрупу, з якою через й одночасно в кожній із зазначених вище С 1два суміжних атоми вуглецю сконденсоване феніС3алкіламінокарбонільних, ді(С1льне кільце, С3алкіл)амінокарбонільних або циклоалкіленіміноморфолінову, піперазинову, N-(С1карбонільних груп один алкільний фрагмент або С3алкіл)піперазинову, піролінову, 3,4алкільний замісник може бути відповідно заміщедегідропіперидинову або пірол-1-ільну груп у, ний карбоксигрупою, а решта атомів водню С 1або означає заміщену в положенні 1 R2-СХ-групою С4алкільної групи можуть бути повністю або частС3-С5циклоалкільну гр упу, де ково замінені на атоми фтору, де R2 являє собою необов'язково заміщену С 1R3 являє собою атом водню або необов'язково С3алкільною групою фенільну, нафтильну або мозаміщену карбоксигрупою С 1-С3алкільну груп у, а ноциклічну 5- або 6-членну гетероарильну гр упу, R4 являє собою атом водню, С1-С3алкіл-Y2- або при цьому 6-членна гетероарильна група містить карбоксі-С 1-С3алкіл-Y2-груп у, або один, два або три атоми азоту, а 5-членна гетероR3 і R4 разом з розташованим між ними атомом арильна група містить необов'язково заміщену С 1азоту являють собою необов'язково заміщену в С3алкільною групою іміногрупу, один атом кисню положенні 1 карбокси-, С1-С3алкільною або карбоабо сірки або необов'язково заміщену С 1ксі-С1-С3алкільною групою 4-7-членну циклоалкіС3алкільною групою іміногрупу й один атом кисню леніміногрупу, при цьому або сірки або один чи два атоми азоту і згаданий Y2 являє собою вуглець-азотний зв'язок або карвище алкільний замісник може бути заміщений бонільну, іміно- або -NH-СО-групу, причому карбокарбокси-, карбокси- С1-С3алкокси-, карбоксі-С1нільна група в складі -NH-CO-групи з'єднана з С3алкіламіноабо N-(С1-С3алкіл)карбоксі-С1атомом азоту R3NR4-групи, а зазначена при розС3алкіламіногрупою, і шифровці значень залишку Y2 Х являє собою атом кисню, С1-С3алкіліміно-, С1іміногрупа додатково може бути заміщена С 1С3алкоксііміно- або С1-С3алкіліденову груп у, які С3алкільною або карбоксі-С 1-С3алкільною групою, відповідно в алкільному або алкоксифрагменті або означає заміщену в положень 1 R5NR6-групою можуть бути заміщені карбоксигрупою, С1-С3алкільну або С3-С5циклоалкільну груп у, де або означає заміщену в положенні 1 імідазольною R5 являє собою атом водню, С1-С3алкільну, С5-С7або імідазолоновою групою С 1-С3алкільну гр упу, циклоалкільну, фенілкарбонільну, фенілсульфоніде льну або піридинільну гр упу, а імідазольне кільце може бути заміщене фенільною R6 являє собою С 1-С3алкільну, карбоксі-С1або карбоксигрупою і однією або двома С 1С3алкільну або карбоксі-С 1-С3алкілкарбонільну С3алкільними групами або однією, двома або груп у, трьома С 1-С3алкільними групами, при цьому заміабо означає С 1-С3алкільну групу, заміщену С 2сники можуть бути ідентичними або різними й один С4алканоїльною або C5-С7-циклоалканоїльною з вищеназваних алкільних замісників одночасно групою, і заміщену атомом хлору, брому або йоду може бути заміщений карбоксигрупою або в полоС1-С3алкільну груп у, женні 2 або 3 аміно-, С2-С4алканоїламіно-, С1Rb означає С1-С3алкільну груп у і С3алкіламіно-, N-(С2-С4алканоїл)-С1-С3алкіламіноRc означає необов'язково заміщену 2,2,2або ді(С 1-С3алкіл)аміногрупою, а трихлоретоксикарбонільною, С1С8алкоксикарбонільною, ацетоксиметилоксикар 9 70951 10 бонільною, бензилоксикарбонільною або бензобоксигрупою 4-7-членну циклоалкіленіміногрупу, їльною групою амідинову груп у, при цьому при цьому бензоїльний фрагмент може бути одноY2 являє собою вуглець-азотний зв'язок, карбоніабо двозаміщеним атомами фтору, хлор у, брому льну групу або необов'язково заміщену С 1або йоду, С1-С3алкільними або С 1С3алкільною групою іміногрупу, або означає заміС3алкоксигрупами, і замісники можуть бути ідентищену в положенні 1 R5NR6-групою С 1-С2алкільну чними або різними, їхні С 1-С3алканолові ефіри, їхні груп у, де таутомери, їхні стереоізомери та їхні солі. R5 являє собою піридинільну, фенілкарбонільну чи 4. Бензімідазоли за п. 2, які відрізняються тим, фенілсульфонільну груп у, а що представлені загальною формулою Іа, в якій R6 являє собою С1-С3алкільну або карбоксі-С 1А означає метиленову гр уп у, С3алкільну груп у, В означає атом кисню або іміногрупу, або означає заміщену в положенні 3 атомом хлору Ra означає заміщену в положенні 1 R 1-CO-групою н-пропільну групу, заміщену в положенні 1 циклоциклопропільну гр упу, де пентилкарбонільною групою, R1 являє собою необов'язково заміщену метилабо означає заміщену в положенні 1 циклопентиьною або етильною групою піролідинову або піпеламіногрупою циклопропільну групу, заміщену біля ридинову гр упу, у кожній з яких відповідно метилатома азоту карбоксі-С 1-С3алкілкарбонільною груьний або етильний фрагмент може бути пою, заміщений карбокси-, карбоксі-С1-С3алкокси-, карRb означає метильну гр упу і боксі-С 1-С3алкіламіно- або N-(С1-С3алкіл)карбоксіRc означає необов'язково заміщену С 1С1-С3алкіламіногрупою, С8алкоксикарбонільною, ацетоксиметилоксикарабо означає заміщену в положенні 1 R2-СХ-групою бонільною, 2,2,2-трихлоретоксикарбонільною, бенциклопропільну гр упу, де зилоксикарбонільною або бензоїльною групою R2 являє собою необов'язково заміщену С 1амідинову групу, їх С1-С3алканолові ефіри, їх тауС3алкільною групою фенільну, піридильну або томери, їх стереоізомери і їх солі. піразолільну гр упу, а 5. Бензімідазоли за п. 2, які відрізняються тим, Х являє собою атом кисню, С1-С3алкоксііміно- або що представлені загальною формулою Іа, в якій С1-С3алкіліденову групу, заміщені відповідно в А означає метиленову гр уп у, алкільному або алкоксифрагменті карбоксигрупою, В означає іміногрупу, або означає заміщену в положенні 1 імідазольною Ra означає заміщену в положенні 1 R 1-CO-групою групою С1-С2алкільну групу, де імідазольне кільце циклопропільну гр упу, де може бути заміщене фенільною або карбоксигруR1 являє собою необов'язково заміщену метилпою і однією або двома С 1-С3алкільними групами ьною або етильною групою піролідинову або піпеабо однією, двома або трьома С 1-С3алкільними ридинову гр уп у, в яких відповідно метильний або групами, при цьому замісники можуть бути ідентиетильний фрагмент може бути заміщений карбокчними або різними, а один з вищеназваних алкільси-, карбоксі-С 1-С3алкокси-, карбоксі-С1них замісників одночасно може бути заміщений С3алкіламіноабо N-(С1-С3алкіл)карбоксі-С1карбоксигрупою або в положенні 2 або 3 аміно-, С3алкіламіногрупою, С2-С4алканоїламіно-, С1-С3алкіламіно-, N-(С2або означає заміщену в положенні 1 R2-CX-групою С4алканоїл)-С1-С3алкіламіноабо ді(С 1циклопропільну гр упу, де С3алкіл)аміногрупою, при цьому додатково з заR2 являє собою необов'язково заміщену С 1значеними вище імідазольними кільцями через С3алкільною групою фенільну, піридильну або два суміжних атоми вуглецю може бути сконденпіразолільну гр упу, а соване фенільне або піридинове кільце, Х являє собою атом кисню, С1-С3алкоксііміно- або або означає заміщену в положенні 1 бензімідазоС1-С3алкіліденову групу, заміщені відповідно в лон-1-ільною групою С 1-С2алкільну гр упу, при алкільному або алкоксифрагменті карбоксигрупою, цьому імідазолонове кільце може бути заміщене або означає заміщену в положенні 1 імідазольною необов'язково заміщеною карбоксигрупою метилгрупою С1-С2алкільну групу, де імідазольне кільце ьною або етильною групою, може бути заміщено 1-3 метильними групами або або означає метильну або етильну груп у, заміщезаміщено двома метильними групами й однією ну в положенні 1 етильною групою, при цьому додатково один з - R3NR4- або -R3NR4-С1-С3алкільною групою і вищевказаних метильних або етильних замісників ді(С1-С3алкіл)амінокарбонільною групою, ізоксазоодночасно може бути заміщений карбоксигрупою, лідин-1-ілкарбонільною групою, необов'язково заабо означає метильну або етильну груп у, заміщеміщеною С1-С3алкільною групою піролідинокарбону в положенні 1 нільною або піперидинокарбонільною групою, при - R3NR4- або R3NR4-CH2-групою і цьому один алкільний фрагмент або алкільний - ді(С1-С3алкіл)амінокарбонільною групою, необозамісник у зазначених вище групах може бути зав'язково заміщеною С 1-С3алкільною групою піроліміщений карбоксигрупою, де динокарбонільною або піперидинокарбонільною R3 являє собою атом водню або необов'язково групою, при цьому відповідно один алкільний фразаміщену карбоксигрупою С 1-С3алкільну груп у, а гмент або алкільний замісник у складі вищеназваR4 являє собою атом водню, С1-С3алкіл-Y2- або них гр уп може бути заміщений карбоксигрупою, де карбоксі-С 1-С3алкіл-Y2-груп у або R3 являє собою атом водню або необов'язково R3 і R4 разом з розташованим між ними атомом заміщену карбоксигрупою С 1-С3алкільну груп у, а азоту являють собою необов'язково заміщену карR4 являє собою С 1-С3алкіл-Y2- або карбоксі-С1С3алкіл-Y2-груп у, при цьому 11 70951 12 Y2 являє собою вуглець-азотний зв'язок, карбоні(е) 2-(4-амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1льну групу або необов'язково заміщену С 1(карбоксиметиламіно)-1-(піролідин-1С3алкільною групою іміногрупу, ілкарбоніл)етил]бензімідазол і Rb означає метильну гр упу і (є) 2-(4-амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(NRc означає необов'язково заміщену С 1метилкарбоксиметилкарбоніламінометил)-1С8алкоксикарбонільною, ацетоксиметилоксикарметил-1-(піролідин-1-ілкарбоніл)етил]бензімідазол, бонільною, 2,2,2-трихлоретоксикарбонільною, а також їх С1-С 3алканолові ефіри, їх N-(С1бензилоксикарбонільною або бензоїльною групою С8алкоксикарбоніл)-, N-бензилоксикарбоніл- і Nамідинову групу, їх С1-С3алканолові ефіри, їх таубензоїламідини, їх та утомери, їх стереоізомери та томери, їх стереоізомери і їхні солі. їх солі. 6. Бензімідазоли загальної формули І за будь-яким 8. Бензімідазоли загальної формули Іа за п. 7, які з пп. 1-5, які відрізняються тим, що залишок Ra відрізняються тим, що вибрані з групи, яка вклюзнаходиться в положенні 5, їх таутомери, їх стечає 2-(4-амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1реоізомери та їх солі. (карбоксиметиламіно)-1 -(піролідин-17. Бензімідазоли загальної формули Іа за п. 2, які ілкарбоніл)етил]бензімідазол, його С1відрізняються тим, що вибрані з групи, яка вклюС3алканолові ефіри та їх N-(С1чає: С8алкоксикарбоніл)-, N-бензилоксикарбоніл- і N(а) 2-(4-амідинофеніламінометил)-1 -метил-5-[ 1 бензоїламідини, їх та утомери, стереоізомери та (піролідин-1 -ілкарбоніл)циклопропіл]бензімідазол, солі. (б) (Е/Z)-2-(4-амідинофеніламінометил)-1-метил-59. Бензімідазоли за будь-яким з пп. 1-8, які відріз[1-[(піридин-2-іл)няються тим, що являють собою фізіологічно (карбоксиметилоксііміприйнятні солі сполук за будь-яким з пп. 1-8, в яких но)метилен]циклопропіл]бензімідазол, Rс являє собою одну з зазначених у пп. 1-8 аміди(в) 2-(4-амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(2нових гр уп. карбоксіетиламіно)-1-(піролідин-110. Лікувальний засіб, який збільшує тривалість ілкарбоніл)етил]бензімідазол, тромбінового часу, пригнічує тромбін та має інгі(г) 2-(4-амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[2буючу дію відносно споріднених протеаз серину, (2-карбоксіетил)піролідин-1який відрізняється тим, що містить сполуку за ілкарбоніл]циклопропіл]бензімідазол, будь-яким з пп. 1-8, у якій Rс являє собою одну з (д) 2-(4-амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[2-(2зазначених у пп. 1-8 амідинових груп, або сіль за карбоксіетил)-4,5-диметилімідазол-1п. 9 разом з одним або декількома інертними носіілметил]бензімідазол, ями і/або розріджувачами. Даний винахід бензимідазолів із цінними властивостями, що мають загальну формулу їхні х та утомерів, стереоізомерів, сумішей, пролікарських залишків, їхніх по хідних, що замість карбоксигрупи містять негативно заряджену у фізіологічних умовах гр упу, їхніх солей, насамперед, фізіологічно придатних солей з неорганічними або органічними кислотами або основами. Сполуки вищенаведеної загальної формули І, у яких Rc являє собою ціаногрупу, є цінними проміжними продуктами для одержання інших сполук загальної формули І, а сполуки згаданої загальної формули І, у яких Rc являє собою одну з нижченаведених амідинових груп, а також їхні та утомери, стереоізомери, суміші, пролікарські залишки, їхні похідні, що замість карбоксигрупи містять негативно заряджену у фізіологічних умовах гр упу, та їхні солі, насамперед, фізіологічно придатні солі з неорганічними або органічними кислотами, і їхні стереоізомери володіють цінними фармакологічними властивостями, насамперед, антитромботичною дією. Виходячи з цього, об'єктом даного винаходу є нові сполуки вищенаведеної загальної формули І, а також їхнє одержання, лікарські засоби з умістом застосовної у фармакології сполуки, їхнє одержання й застосування. У згаданій загальній формулі Аr означає необов'язково заміщену атомом фтор у, хлору або брому, трифторметильною, С1С3алкільною або С 1-С3алкоксигрупою феніленову або нафтиленову гр упу, або означає необов'язково заміщену у вуглецевому скелеті С1-С3алкільною групою тієніленову, тіазоліленову, піридиніленову, піримідиніленову, піразиніленову або піридазиніленову гр упу, А означає С1-С3алкіленову гр упу, В означає атом кисню або сірки, метиленову, карбонільну, сульфінільну або сульфонільну гр упу, необов'язково заміщену С 1-С3алкільною групою іміногрупу, в якій алкільний фрагмент може бути одно- або двозмінним карбоксигрупою, Ra означає R1-СО-С3-С5циклоалкільну групу, де R1 являє собою - С1-С3алкокси-, аміно-, С1-С4алкіламіно- або ді(С1-С4алкіл)аміногрупу, в яких відповідно алкільний фрагмент може заміщатися карбоксигрупою, - 4-7-членну циклоалкіленіміно- або циклоалкенілініміногрупу, що можуть заміщатися однією або двома С 1-С3алкільними групами, при цьому один алкільний замісник може одночасно заміщатися гідрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, карбокси 13 70951 14 С1-С3алкокси-, карбокси-С 1-С3алкіламіно-, N-(С1або означає імвдазолідин-2,4-діон-5-ільну груС3алкіл)-N-(карбокси-С 1-С3алкіл)аміно-, карбоксипу, що може заміщатися однією або двома С 1С1-С3алкіламінокарбонільною, N-(С1-С3алкіл)-NС3алкільними групами, при цьому одночасно один (карбокси-С 1-С3алкіл)амінокарбонільною, карбокалкільний замісник може заміщатися карбоксигруси-С1-С3алкіламінокарбоніламіно-, 1-(С1-С3алкіл)пою, 3-(карбокси-С 1-С3алкіл)амінокарбоніламіно-, 3-(С1або означає C1-С4алкільну гр упу, заміщену С3алкіл)-3-(карбокси-С 1- С1-С3алкіл-Y1-С1-С3алкільною, НООС-С1С3алкіл)амінокарбоніламіноабо 1,3-ди(С1С3алкіл-Y1-С1-С3алкільною, тетразоліл-С1-С3алкілС3алкіл)-3-(карбокси-С 1Y2-, R3NR4- або R3NR4-С1-С3алкільною групою й С3алкіл)амінокарбоніламіногрупою, - необов'язково заміщеною С 1-С3алкільною - заміщену гідроксигрупою 4-7-членну циклоагрупою ізоксазолідинілкарбонільною групою, піролкіленіміногрупу, лінокарбонільною, 3,4- необов'язково заміщену С 1-С3алкільною грудегідропіперидинокарбонільною, піроліл-1пою 5-7-членну циклоалкіленіміногрупу, з якою за ілкарбонільною, карбокси-, амінокарбонільною, С1допомогою двох суміжних атомів вуглецю сконС3алкіламінокарбонільною, ді(С1денсовано фенільне кільце, С3алкіл)амінокарбонільною або 4-7-членною цикморфолінову, піперазинову, N-(С1лоалкіленімінокарбонільною групою, при цьому у С3алкіл)піперазинову, піролінову, 3,4згаданих групах циклоалкіленіміновий фрагмент дегідропіперидинову або пірол-1-ільну груп у, заміщається однією або двома С 1-С3алкільними або означає R2-СХ-С3-С5циклоалкільну гр упу, групами й одночасно в кожній з вищенаведених де С1-С3алюламінокарбонільних, ді(С1R2 являє собою необов'язково заміщену С 1С3алкіл)амінокарбонільних або циклоалісіленіміС3алкільною групою фенільну, нафтильну або монокарбонільних груп один алкільний фрагмент або ноциклічну 5- або 6-членну гетероарильну гр упу, алкільний замісник може відповідно заміщатися при цьому 6-членна гетероарильна група містить карбоксигрупою, а інші атоми водню С 1один, два або три атоми азоту, а 5-членна гетероС4алкільної групи можуть повністю або частково арильна група містить необов'язково заміщену С 1замінятися на атоми фтору, де С3алкільною групою іміногрупу, один атом кисню R3 являє собою атом водню або необов'язково чи сірки або необов'язково заміщену С 1заміщену карбоксигрупою С 1-С3алкільну груп у, а С3алкільною групою іміногрупу й один атом кисню R4 являє собою атом водню, С1-С3алкіл-Y1-С1чи сірки або один чи два атоми азоту й вищенавеС3алкіл-Y2-, карбокси-С 1-С3алкил-Y1-С1-С3алкіл-Y2дений алкільний замісник може заміщатися карбо, С1-С3алкіл-Y2- або карбокси-С 1-С3алкіл-Y2-гр упу кси-, карбокси-С 1-С3алкокси-, карбокси-С1або С3алкіламіноабо N-(С1-С3алкіл)карбокси-С1R3 і R4 разом з розташованим між ними атоС3алкіламіногрупою, й мом азоту являють собою необов'язково заміщену X являє собою атом кисню, С1-С3алкіліміно-, карбокси-, С1-С3алкільною або карбокси-С 1С1-С3алкоксііміно-, С1-С3алкілгідразинову, ди(С1С3алкільною групою 4-7-членну циклоалкіленіміноС3алкіл)гідразинову, С2-С4алканоїлгідразинову, Nгрутгу, при цьому (С1-С3алкіл)-С2-С4алканоїлгідразинову або С 1Y1 являє собою вуглець-вуглецевий зв'язок, С3алкіліденову гр упу, кожна з яких відповідно в атом кисню, сульфенільну, сульфінільну, сульфоалкільному чи алканоїльному фрагменті або в алнільну, -NH-, -NH-CO- або -NH-CO-NH-групу, а кільному й алканоїльному фрагментах може заміY2 являє собою вуглець-азотний зв'язок або щатися карбоксигрупою, карбонільну, сульфонільну, іміно- або -ΝH-СОабо означає заміщену імідазольною або імідагруп у, причому карбонільна група у складі -NH-COзолоновою групою С 1-С3алкільну чи С 3групи зв'язується з атомом азоту R3NR4-гр упи, а С5циклоалкільну гр упу, де кожна наведених при розшифровці значень залиімідазольне кільце може заміщатися фенільшків Y1 і Y2 іміногруп додатково може заміщатися ною або карбоксигрупою й однією чи двома С 1відповідно С 1-С3алкільною або карбокси-С 1С3алкільними групами або однією, двома чи трьоС3алкільною групою, ма С1-С3алкільними групами, при цьому замісники або означає заміщену R5NR6- гр упою С1можуть бути ідентичними або відрізнятися один С3алкільну або С3-С5циклоалкільну груп у, де від одного й один із вищенаведених алкільних заR5 являє собою атом водню, С1-С3алкільну, місників одночасно може заміщатися карбоксигруC5-С7циклоалкільну, фенілкарбонільну, фенілсупою або в 2-му чи 3-му положенні аміно-, С2льфонільну або піридинільну гр упу, а С4алканоїламіно-, С1-С3алкіламіно-, N-(C2R6 являє собою С1-С3алкільну, карбокси-С 1С4алканоїл)-С1-С3алкіламіноабо ді(С 1С3алкільну або карбокси-С 1-С3алкілкарбонільну С3алкіл)аміногрупою, а імідазолонове кільце може груп у, заміщатися С1-С3алкільною групою, при цьому або означає С1-С3алкільну груп у, заміщену С 2алкільний замісник може заміщатися карбоксигруС4алканоїльною або C5-С7циклоалканоїльною групою або в 2-му чи 3-му положенні аміно-, C2пою, й заміщену атомом хлору, брому або йоду С1С4алканоїламіно-, С1-С3алкіламіно-, N-(C2С3алкільну груп у, С4алканоїл)-С1-С3алкіламіноабо ді(С 1Rb означає атом водню або С 1-С3алкільну гр уС3алкіл)аміногрупою, й додатково з вищенаведепу й ними імідазольним і імідазолоновим кільцями за Rс означає ціаногрупу або необов'язково задопомогою двох суміжних атомів вуглецю може міщену однією чи двома С1-С3алкільними групами конденсуватися фенільне або піридинове кільце, амідинову груп у. 15 70951 16 Наведені при розшифровці значень згаданих трихлорпропіонільна або алілоксикарбонільна грузалишків карбоксигрупи можуть, крім того, заміняпа, С1-С16алкоксикарбонільна або С 1тися на групу, що переводиться in vivo в карбоксиС16алкілкарбонілоксигрупа, в яких атоми водню груп у, або на негативно заряджену у фізіологічних повністю чи частково можуть замінятися на атоми умовах груп у або фтор у або хлору, такі, як метоксикарбонільна, етонаведені при розшифровці значень згаданих ксикарбонільна, пропоксикарбонільна, ізопропокзалишків аміно- й іміногрупи можуть, крім того, сикарбонільна, бутоксикарбонільна, трет.заміщатися відщеплюваною in vivo групою. Такі бутоксикарбонільна, пентоксикарбонільна, гексокгрупи описано, зокрема, в заявці WO 98/46576 і в сикарбонільна, октилоксикарбонільна, нонілоксипублікації N.M. Nielson та ін., International Journal of карбонільна, децилоксикарбонільна, ундецилоксиPharmaceutics 39, стор.75-85 (1987). карбонільна, додецилоксикарбонільна, Під групою, що переводиться in vivo в карбокгексадецилоксикарбонільна, метилкарбонілокси-, сигрупу, маються на увазі, наприклад, гідроксимеетилкарбонілокси-, 2,2,2тильна група, етерифікована спиртом карбоксигтрихлоретилкарбонілокси-, пропілкарбонілокси-, рупа, в якій спиртовий фрагмент у бажаному ізопропілкарбонілокси-, бутилкарбонілокси-, трет.варіанті являє собою С 1-С6алканол, феніл-С1бутилкарбонілокси-, пентилкарбонілокси-, гексилС3алканол, С3-С9циклоалканол, при цьому С 5карбонілокси-, октилкарбонілокси-, нонілкарбоніС8циклоалканол додатково може заміщатися однілокси-, децилкарбонілокси-, ундецилкарбонілокєю або двома С1-С3алкільними групами, С5си-, додецилкарбонілоксиабо С8циклоалканол, у якому метиленова група в 3-му гексадецилкарбонілоксигрупа, фенілС1або 4-му положенні заміщається на атом кисню С6алкоксикарбонільна група, така, як бензилоксиабо на необов'язково заміщену С 1-С3алкільною, карбонільна, фенілетоксикарбонільна або фенілпфеніл-С 1-С3алкільною, феніл-С 1ропоксикарбонільна група, 3-амінопропіонільна С3алкоксикарбонільною або С 2-С6алканоїльною група, в якій аміногрупа є одно- або двозамінною групою іміногрупу, а циклоалканольний фрагмент С1-С6алкільними або С3-С7циклоалкільними грудодатково може заміщатися однією або двома С 1пами й замісники можуть бути ідентичними або С3алкільними групами, С4-С7циклоалкенол, С3відрізнятися один від одного, С1С5алкенол, феніл-С 3-С5алкенол, С3-С5алкінол або С3алкілсульфонільна, С2-С4алкоксикарбонільна, феніл-С 3-С5алкінол, за умови, що є відсутнім зв'яС1-С3алкокси-С 2-С4алкокси-С 2зок між атомом кисню й атомом вуглецю, який неС4алкоксикарбонільна, Rd-CO-O-(RdCRf)-O-CO-, се подвійний або потрійний зв'язок, С3(С1-С6алкіл-CO-NH-(Rg CRh)-O-CO- або С1-С6алкілС8циклоалкіл-С 1-С3алканол, біциклоалканол з СО-O-(Rg CRh)-(Rg CRh)-O-CO-група, в яких Rd-Rf усього 8-10 атомами вуглецю, що в біциклоалкільмають вищенаведені значення, а Rg і Rh, що моному фрагменті може додатково заміщатися одніжуть бути ідентичними або відрізнятися один від єю або двома С1-С3алкільними групами, 1,3одного, являють собою атоми водню або С 1дигідро-3-оксо-1-ізобензфуранол або спирт форС3алкільні групи. мули Крім того, групи, наведені при розшифровці Rd-CO-O-(ReCRf)-OH, значень згаданих насичених алкільних і алкоксифде рагментів, що містять більше двох атомів вуглецю, Rd являє собою С 1-С8алкільну, С5включають також їхні розгалужені ізомери, як, наС7циклоалкільну, фенільну або феніл-С 1приклад, ізопропільна, трет.-бутильна, ізобутильна С3алкільну груп у, групи то що. Re являє собою атом водню, С1-С3алкільну, Бажано використовувати сполуки загальної С5-С7циклоалкільну або фенільну груп у й формули Rf являє собою атом водню або С1-С3алкільну груп у; під негативно зарядженою у фізіологічних умовах гр упою маються на увазі такі групи, як тетразол-5-ільна, фенілкарбоніламінокарбонільна, трифторметилкарбоніламінокарбонільна, С1в якій С6балкілсульфоніламіно-, фенілсульфоніламіно-, А означає С1-С3алкіленову гр упу, бензилсульфоніламіно-, трифторметилсульфоніВ означає атом кисню або сірки, метиленову, ламіно-, С1-С6алкілсульфоніламінокарбонільна, карбонільну, сульфінільну або сульфонільну гр упу, фенілсульфоніламінокарбонільна, бензилсульфонеобов'язково заміщену С 1-С3алкільною групою ніламінокарбонільна або перфторС1іміногрупу, в якій алкільний фрагмент може бути С6алкілсульфоніламінокарбонільна група, а одно- або двозамінним карбоксигрупою, під відщеплюваною in vivo від іміно- або аміноRa означає R1-СО-С3-С5циклоалкільну групу, групи гр упою маються на увазі, наприклад, гідроде ксигрупа, ацильна група, така, як одно- або двозаR1 являє собою мінна атомами фтору, хлору, брому або йоду, С1- С1-С3алкокси-, аміно-, С1-С4алкіламіно- або С3алкільними або С 1-С3алкоксигрупами бензоїльді(С1-С4алкіл)аміногрупу, в яких відповідно алкільна група, при цьому замісники можуть бути ідентиний фрагмент може заміщатися карбоксигрупою, чними або відрізнятися один від одного, піридино- 4-7-членну циклоалкіленіліміно- або циклоалїльна група або С 1-С16алканоїльна група, така, як кеніленіміногрупу, що може заміщатися однією або формільна, ацетильна, пропіонільна, бутаноїльна, двома С1-С3алкільними групами, при цьому один пентаноїльна й гексаноїльна група, 3,3,3алкільний замісник одночасно може заміщатися 17 70951 18 гідрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, карбокси-С 1кільце, С3алкокси-, карбокси-С 1-С3алкіламіно-, N-(С1або означає імідазолідин-2,4-діон-5-ільну гр уС3алкіл)-N-(карбокси-С 1-С3алкіл)аміно-, карбоксипу, що може заміщатися однією або двома С 1С1-С3алкіламінокарбонільною, N-(С1-С3алкіл)-NС3алкільними групами, при цьому одночасно один (карбокси-С 1-С3алкіл)амінокарбонільною, карбокалкільний замісник може заміщатися карбоксигруси-С1-С3алкіламінокарбоніламіно-, 1-(С1-С3алкіл)пою, 3-(карбокси-С 1-С3алкіл)амінокарбоніламіно-, 3-(С1або означає С1-С4алкільну гр упу, заміщену С3алкіл)-3-(карбокси-С 1- С1-С3алкіл-Y1-С1-С3алкільною, НООС-С1С3алкіл)амінокарбоніламіноабо 1,3-ди(С1С3алкіл-Y1-С1-С3алкільною, тетразоліл-С1-С3алкілС3алкіл)-3-(карбокси-С 1Y2-, R3NR4- або R3NR4-С1-С3алкільною групою й С3алкіл)амінокарбоніламіногрупою, - необов'язково заміщеною С 1-С3алкільною - заміщену гідроксигрупою 4-7-членну циклоагрупою ізоксазолідин-1-ілкарбонільною групою, лкіленіміногрупу, піролінокарбонільною, 3,4- необов'язково заміщену С 1-С3алкільною грудегідропіперидинокарбонільною, піроліл-1пою 5-7-членну циклоалкіленіміногрупу, з якою за ілкарбонільною, карбокси-, амінокарбонільною, С1допомогою двох суміжних атомів вуглецю сконС3алкіламінокарбонільною, ді(С1денсоване фенільне кільце, С3алкіл)амінокарбонільною або 4-7-членною цикморфолінову, піперазинову, N-(С1лоалкіленімінокарбонільною групою, при цьому у С3алкіл)піперазинову, піролінову, 3,4згаданих групах циклоалкіленіміновий фрагмент дегідропіперидинову або пірол-1-ільну груп у, заміщається однією або двома С 1-С3алкільними або означає R2-СХ-С3-С5циклоалкільну гр упу, групами й водночас у кожній з вищенаведених С 1де С3алкіламінокарбонільних, ді(С1R2 являє собою необов'язково заміщену С 1С3алкіл)амінокарбонільних або циклоалкіленіміноС3алкільною групою фенільну, нафтильну або мокарбонільних груп один алкільний фрагмент або ноциклічну 5- або 6-членну гетероарильну гр упу, алкільний замісник може відповідно заміщатися при цьому 6-членна гетероарильна група містить карбоксигрупою, а інші атоми водню С 1один, два або три атоми азоту, а 5-членна - неС4алкільної групи можуть повністю або частково обов'язково заміщену С 1-С3алкільною групою імізамінятися на атоми фтору, де ногрупу, один атом кисню чи сірки або необов'язR3 являє собою атом водню або необов'язково ково заміщену С 1-С3алкільною групою іміногрупу й заміщену карбоксигрупою С 1-С3алкільну груп у, а один атом кисню чи сірки або один чи два атоми R4 являє собою атом водню, С1-С3алкіл-Y1-С1азоту й вищенаведений алкільний замісник може С3алкіл-Y2-, карбокси-С1-С3алкіл-Y1-С1-С3алкіл-Y2-, заміщатися карбокси-, карбокси-С 1-С3алкокси-, С1-С3алкіл-Y2- або карбокси-С 1-С3алкіл-Y2-гр упу карбокси-С 1-С3алкіламіно-або N-(С1або С3алкіл)карбокси-С 1-С3алкіламіногрупою, й R3 і R4 разом з розташованим між ними атоX являє собою атом кисню, С1-С3залкіліміно-, мом азоту являють собою необов'язково заміщену С1-С3алкоксііміно-, С1-С3алкілгідразинову, ди(С1карбокси-, С1-С3алкільною або карбокси-С 1С3алкіл)гідразинову, С2-С4алканоїлгідразинову, NС3алкільною групою 4-7-членну циклоалкіленіміно(С1-С3алкіл)-С2-С4алканоїлгідразинову або С 1груп у, при цьому С3алкіліденову гр упу, кожна з яких відповідно в Y1 являє собою вуглець-вуглецевий зв'язок, алкільному чи алканоїльному фрагменті або в алатом кисню, сульфенільну, сульфінільну, сульфокільному й алканоїльному фрагментах може замінільну, -NH-, -NH-CO- або -NH-CO-NH-групу, а щатися карбоксигрупою, Y2 являє собою вуглець-азотний зв'язок або або означає заміщену імідазольною або імідакарбонільну, сульфонільну, іміно- або -NH-COзолоновою групою С 1-С3алкільну або С 3груп у, причому карбонільна група в складі -NH-COС5циклоалкільну гр упу, де групи з'єднується з атомом азоту R3NR4-групи, а імідазольне кільце може заміщатися фенількожна з наведених при розшифровці значень заною або карбоксигрупою й однією чи двома С 1лишків Y1 і Y2 іміногруп додатково може заміщатиС3алкільними групами або однією, двома чи трьося відповідно С 1-С3алкільною або карбокси-С 1ма С1-С3алкільними групами, при цьому замісники С3алкільною групою, можуть бути ідентичними або відрізнятися один або означає заміщену R5NR6-групою С 1від одного й один із згаданих алкільних замісників С3алкільну чи С 3-С5циклоалкільну групу, де одночасно може заміщатися карбоксигрупою або в R5 являє собою атом водню, С1-С3алкільну, 2-му чи 3-му положенні аміно-, С2С5-С7циклоалкільну, фенілкарбонільну, фенілсуС4алканоїламіно-, С1-С3алкіламіно-, N-(C2льфонільну або піридинільну гр упу, а С4алканоїл)-С1-С3алкіламіноабо ді(С 1R6 являє собою С1-С3алкільну, карбокси-С 1С3алкіл)аміногрупою, а С6алкільну або карбокси-С 1-С3алкілкарбонільну імідазолонове кільце може заміщатися С 1груп у, С3алкільною групою, при цьому алкільний замісник або означає С1-С3алкільну груп у, заміщену C2може заміщатися карбоксигрупою або в 2-му чи 3С4алканоїльною або С5-С7циклоалканоїльною груму положенні аміно-, C2-С4алканоїламіно-, С1пою, й заміщену атомом хлору, брому або йоду С1С3алкіламіно-, N-(C2-С4алканоїл)-С1-С3алкіламіноС3алкільну груп у, або ді(С 1-С3алкіл)аміногрупою, й додатково з виRb означає атом водню або С 1-С3алкільну гр ущенаведеними імідазольним і імідазолоновим кіпу й льцями за допомогою двох суміжних атомів вуглеRс означає ціаногрупу або амідинову групу, що цю може конденсуватися фенільне або піридинове може заміщатися гідроксигрупою, однією або дво 19 70951 20 ма С 1-С3алкільними групами, однією або двома С 1ма С1-С3алкільними групами, при цьому замісники С8алкоксикарбонільними групами, при цьому наможуть бути ідентичними або відрізнятися один ведені при розіпифровці значень залишків карбоквід одного й один із згаданих алкільних замісників си-, аміно- й іміногрупи можуть заміщатися, крім одночасно може заміщатися карбоксигрупою або в того, відщеплюваною in vivo гр упою, 2-му чи 3-му положенні аміно-, С2їхні та утомери, стереоізомери й солі. С4алканоїламіно-, С1-С3алкіламіно-, N-(C2Є бажаним використовувати сполуки вищенаС4алканоїл)-С1-С3алкіламіноабо ді(С 1веденої загальної формули Іа, в яких С3алкіл)аміногрупою, а імідазолонове кільце може Α означає С1-С3алкіленову гр упу, заміщатися С1-С3алкільною групою, при цьому В означає атом кисню, метиленову, іміно- або алкільний замісник може заміщатися карбоксигруN-(С1-С3алкіл)іміногрупу, в якій алкільний фрагпою або в 2-му чи 3-му положенні аміно-, C2мент може заміщатися карбоксигрупою, С4алканоїламіно-, С1-С3алкіламіно-, N-(C2Ra означає заміщену в 1-му положенні R1-COС4алканоїл)-С1-С3алкіламіноабо ді(С 1групою С3-С5циклоалкільну груп у, де С3алкіл)аміногрупою, й додатково з вищенаведеR1 являє собою ними імідазольним і імідазолоновим кільцями за - С1-С3алкокси-, аміно-, С1-С4алкіламіно- або допомогою двох суміжних атомів вуглецю може ді(С1-С4алкіл)аміногрупу, в кожній з яких відповідконденсуватися фенільне або піридинове кільце, но алкільний фрагмент може заміщатися карбокабо означає імідазолідин-2,4-діон-5-ільну гр усигрупою, пу, що може заміщатися однією або двома С 1- 4-7-членну циклоалкіленіміногрупу, що може С3алкільними групами, при цьому водночас один заміщатися гідроксигрупою або однією чи двома алкільний замісник може заміщатися карбоксигруС1-С3алкільними групами, при цьому один алкільпою, ний замісник одночасно може заміщатися гідроабо означає С1-С4алкільну групу, заміщену в кси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, карбокси-С11-му положенні С3алкокси-, карбокси-С 1-С3алкіламіно-, N-(С1- R3NR4- або R3NR4-С1-С3алкільною групою й С3алкіл)-N-(карбокси-С 1-С3алкіл)аміно-, карбоксипіролінокарбонільною, 2,3С1-С3алкіламінокарбонільною, N-(С1-С3алкіл)-Nдегідропіперидинокарбонільною, імідазол-1(карбокси-С 1-С3алкіл)амінокарбонільною, карбокілкарбонільною, карбокси-, амінокарбонільною, С1си-С1-С3алкіламінокарбоніламіно-, 1-(С1-С3алкіл)С3алкіламінокарбонільною, ді(С13-(карбокси-С 1-С3алкіл)амінокарбоніламіно-, 3-(С1С3алкіл)амінокарбонільною, ізоксазолідин-1С3алкіл)-3-(карбокси-С 1ілкарбонільною або 4-7-членною циклоалкіленіміС3алкіл)амінокарбоніламіноабо 1,3-ди(С1нокарбонільною групою, при цьому у згаданих груС3алкіл)-3-(карбокси-С 1пах циклоалкіленіміновий фрагмент заміщається С3алкіл)амінокарбоніламіногрупою, однією або двома С 1-С3алкільними групами й од- необов'язково заміщену С 1-С3алкільною груночасно в кожній з вищенаведених С 1пою 5-7-членну циклоалкіленіміногрупу, з якою за С3алкіламінокарбонільних, ді(С1допомогою двох суміжних атомів вуглецю конденС3алкіл)амінокарбонільних або циклоалкіленіміносується фенільне кільце, карбонільних груп один алкільний фрагмент або морфолінову, піперазинову, N-(С1алкільний замісник може відповідно заміщатися С3алкіл)піперазинову, піролінову, 3,4карбоксигрупою, а інші атоми водню С 1дегідропіперидинову або пірол-1-ільну груп у, С4алкільної групи можуть повністю або частково або означає заміщену в 1-му положенні R2-CXзамінятися на атоми фтору, де групою С3-С5циклоалкільну груп у, де R3 являє собою атом водню або необов'язково R2 являє собою необов'язково заміщену С 1заміщену карбоксигрупою С 1-С3алкільну груп у, а С3алкільною групою фенільну, нафтильну або моR4 являє собою атом водню, С1-С3алкіл-Y2ноциклічну 5- чи 6-членну гетероарильну групу, або карбокси-С1-С3алкіл-Y2-груп у, або при цьому 6-членна гетероарильна група містить R3 і R4 разом з розташованим між ними атоодин, два або три атоми азоту, а 5-членна - немом азоту являють собою необов'язково заміщену обов'язково заміщену С 1-С3алкільною групою імів 1-му положенні карбокси-, С1-С3алкільною або ногрупу, один атом кисню чи сірки або необов'язкарбокси-С 1-С3алкільною групою 4-7-членну цикково заміщену С 1-С3алкільною групою іміногрупу й лоалкіленіміногрупу, при цьому один атом кисню чи сірки або один чи два атоми Y2 являє собою вуглець-азотний зв'язок або азоту, й вищенаведений алкільний замісник може карбонільну, іміно- або -NH-CO-групу, причому заміщатися карбокси-, карбокси-С 1-С3алкокси-, карбонільна група в складі -NH-CO-групи з'єднукарбокси-С 1-С3алкіламіноабо N-(С1ється з атомом азоту R3NR4-групи, а наведена при С3алкіл)карбокси-С 1-С3алкіламіногрупою, й розшифровці значень залишку Y2 іміногрупа додаX являє собою атом кисню, С1-С3алкіліміно-, тково може заміщатися С 1-С3алкільною або карбоС1-С3алкоксііміно- або С1-С3алкіліденову гр упу, що кси-С1-С3алкільною групою, або позначає заміщевідповідно в алкільному або алкоксифрагменті ну в 1-му положенні R5NR6- групою С1-С3алкільну може заміщатися карбоксигрупою, або С1-С3циклоалкільну груп у, де або означає заміщену в 1-му положенні імідаR5 являє собою атом водню, С1-С3алкільну, зольною або імідазолоновою групою С1-С3алкільну С5-С7циклоалкільну, фенілкарбонільну, фенілсугруп у, де льфонільну або піридинільну гр упу, а імідазольне кільце може заміщатися фенільR6 являє собою С1-С3aлкільну, карбокси-С 1ною або карбоксигрупою й однією чи двома С 1С3алкільну або карбокси-С 1-С3алкілкарбонільну С3алкільними групами або однією, двома чи трьогруп у, 21 70951 22 або означає С1-С3алкільну груп у, заміщену C2карбонільною або піперидинокарбонільною С4алканоїльною або C5-С7циклоалканоїльною гругрупою, при цьому один алкільний фрагмент або пою, й заміщену атомом хлору, брому або йоду С1алкільний замісник у вищенаведених групах може С3алкільну груп у, заміщатися карбоксигрупою, де Rb означає С1-С3алкільну груп у й R3 являє собою атом водню або необов'язково Rc означає необов'язково заміщену 2,2,2заміщену карбоксигрупою С 1-С3алкільну груп у, а трихлоретоксикарбонільною, С1R4 являє собою атом водню, С1-С3алкіл-Y2С8алкоксикарбонільною, ацетоксиметилоксикарабо карбокси-С1-С3алкіл-Y2- груп у або бонільною, бензилоксикарбонільною або бензоR3 i R4 разом з розташованим між ними атоїльною групою амідинову гр упу, при цьому бензомом азоту являють собою необов'язково заміщену їльний фрагмент може бути одноабо карбоксигрупою 4-7-членну циклоалкіленіміногрудвозамінним атомами фтору, хлор у, брому або пу, при цьому йоду, С1-С3алкільними або С1-С3алкоксигрупами, й Y2 являє собою вуглець-азотний зв'язок, карзамісники можуть бути ідентичними або відрізнябонільну групу або необов'язково заміщену С 1тися один від одного, С3алкільною групою іміногрупу, або означає заміїхні С1-С3алканолові ефіри, таутомери, стереощену в 1-му положенні R5NR6-групою С 1ізомери й солі. С2алкільну груп у, де Також є бажаним застосовувати сполуки загаR5 являє собою піридинільну, фенілкарбонільльної формули І, у яких ну або фенілсуль фонільну гр упу, а А означає метиленову гр уп у, R6 являє собою С 1-С3алкільну або карбоксиВ означає атом кисню або іміногрупу, С1-С3алкільну групу, або означає заміщену в 3-му Ra означає заміщену в 1-му положенні R1-COположенні атомом хлору н-пропільну груп у, замігрупою циклопропільну груп у, де щену в 1-му положенні циклопентилкарбонільною R1 являє собою необов'язково заміщену метагрупою, або означає заміщену в 1-му положенні льною або етильною групою піролідинову або піциклопентиламіногрупою циклопропільну групу, перидинову групу, в кожній з яких відповідно метазаміщену біля атома азоту карбокси-С 1льний чи етильний фрагмент може заміщатися С3алкілкарбонільною групою, карбокси-, карбокси-С1-С3алкокси-, карбокси-С1Rb означає метальну гр упу й С3алкіламіно-або N-(С1-С3алкіл)карбокси-С1Rс означає необов'язково заміщену С 1С3алкіламіногрупою, С3алкоксикарбонільною, ацетоксиметилоксикарабо означає заміщену в 1-му положенні R2-CXбонільною, 2,2,2-трихлоретоксикарбонільною, бенгрупою циклопропільну груп у, де зилоксикарбонільною або бензоїльною групою R2 являє собою необов'язково заміщену С 1амідинову груп у. С3алкільною групою фенільну, піридильну або В першу чергу бажано використовувати сполупіразолільну гр упу, а ки загальної формули Іа, в яких X являє собою атом кисню С1-С3алкоксііміноА означає метиленову гр уп у, або С1-С3алкіліденову груп у, заміщену відповідно В означає іміногрупу, в алкільному або алкоксифрагменті карбоксигруRa означає заміщену в 1-му положенні R1-COпою, групою циклопропільну груп у, де або означає заміщену в 1-му положенні імідаR1 являє собою необов'язково заміщену мезольною групою С 1-С3алкільну груп у, де імідазольтильною або етильною групою піролідинову або не кільце може заміщатися фенільною або карбокпіперидинову груп у, в яких відповідно метальний сигрупою й однією чи двома С1-С3алкільними або етильний фрагмент може заміщатися карбокгрупами або однієї, двома чи трьома С1си-, карбокси-С 1-С3алкокси-, карбокси-С1С3алкільними групами, при цьому замісники моС3алкіламіноабо N-(С1-С3алкіл)карбокси-С1жуть бути ідентичними або відрізнятися один від С3алкіламіногрупою, одного, а один із згаданих алкільних замісників або означає заміщену в 1- му положенні R2одночасно може заміщатися карбоксигрупою або в CX-гр упою циклопропільну груп у, де 2-му чи 3-му положенні аміно-, C2R2 являє собою необов'язково заміщену С 1С4алканоїламіно-, С1-С3алкіламіно-, N-(С2С3алкільною групою фенільну, піридильну або С4алкіноїл)-С1-С3алкіламіноабо ді(С 1піразолільну гр упу, а С3алкіл)аміногрупою, при цьому додатково з виX являє собою атом кисню, С1-С3алкоксіімінощенаведеними імідазольними кільцями за допомоабо С1-С3алкіліденову груп у, заміщену відповідно гою двох суміжних атомів вуглецю може конденсув алкільному або алкоксифрагменті карбоксигруватися фенільне або піридинове кільце, пою, або означає заміщену в 1-му положенні бенабо означає заміщену в 1-му положенні імідазимідазолон-1-ільною групою С 1-С2алкільну гр упу, зольною групою С 1-С2алкільну груп у, де імідазольпри цьому імідазолонове кільце може заміщатися не кільце може заміщатися 1-3 метильними групанеобов'язково заміщеною карбоксигрупою метами або двома метильними групами й однією льною або етильною групою, етильною групою, при цьому додатково один із або означає метальну чи етильну групу, замізгаданих метильних або етильних замісників одщену в 1-му положенні ночасно може заміщатися карбоксигрупою, або - R3NR4- або R3NR4-С1-С3алкільною групою й означає метильну чи етильну груп у, заміщену в 1- ді(С1-С3алкіл)амінокарбонільною групою, ізому положенні ксазолідин-1-ілкарбонільною групою, необов'язко- R3NR4- або R3NR4-CH2- групою й во заміщеною С 1-С3алкільною групою піролідино- ді(С1-С3алкіл)амінокарбонільною групою, не 23 70951 24 обов'язково заміщеною С 1-С3алкільною групою піролідинокарбонільною або піперидинокарбонільною групою, при цьому відповідно один алкільний фрагмент або алкільний замісник у складі вищенаведених гр уп може заміщатися карбоксигрупою, де R3 являє собою атом водню або необов'язково в якій заміщену карбоксигрупою С 1-С3алкільну груп у, а Ra, Rb, Аr, А і В мають вищенаведені значення, R4 являє собою С1-С3алкіл-Y2- або карбоксиΖ1 і Z2 можуть бути ідентичними або відрізняС1-С3алкіл-Y2-груп у, при цьому тися один від одного й означають необов'язково Y2 являє собою вуглець-азотний зв'язок, карзаміщені алкільними групами з 1-6 атомами вуглебонільну групу або необов'язково заміщену С 1цю аміно-, гідрокси- або меркаптогрупи або С3алкільною групою іміногрупу, Ζ1 і Z 2 разом означають атом кисню або сірки, Rb означає метильну гр упу й необов'язково заміщену алкільною групою з 1-3 Rс означає необов'язково заміщену С 1атомами вуглецю іміногрупу, алкілендіокси- або С8алкоксикарбонільною, ацетоксиметилоксикаралкілендитіогрупу відповідно з 2 або 3 атомами бонільною, 2,2,2-трихлоретоксикарбонільною, бенвуглецю. зилоксикарбонільною або бензоїльною групою Циклізацію доцільно здійснювати в розчинниамідинову груп у, кові або в суміші розчинників, таких, як етанол, при цьому найбажаніше застосовувати такі зі ізопропанол, крижана оцтова кислота, бензол, згаданих сполук загальної формули І, у яких Ra хлорбензол, толуол, ксилол, гліколь, монометилознаходиться в 5-му положенні, вий ефір гліколю, диметиловий ефір діетиленгліїхні С1-С3алканолові ефіри, таутомери, стереоколю, сульфолан, диметилформамід, або тетралін ізомери й солі. із використанням надлишку агента ацилювання, Як приклади сполук, які є бажаним використозастосовуваного для одержання сполуки загальної вувати за даним винаходом, можна навести такі формули II, наприклад, у відповідному нітрилі, сполуки з групи, що включає ангідриді, галогенангідриді кислоти, складному (а) 2-(4-амідинофеніламінометил)-1-метил-5ефірі або аміді, наприклад, при температурах в [1-(піролідин-1інтервалі від 0 до 250°С, але, в бажаному варіанті ілкарбоніл)циклопропіл]бензимідазол, при температурі кипіння реакційної суміші, необо(б) (Е/Z)-2-(4-амідинофеніламінометил)-1в'язково в присутності агента конденсації, такого, метил-5-[1-[(піридин-2-іл)як оксихлорид фосфору, тіонілхлорид, сульфурил(карбоксиметилоксііміхлорид, сірчана кислота, п-толуолсуль фокислота, но)метилен]циклопропіл]бензимідазол, метансульфокислота, соляна кислота, фосфорна (в) 2-(4-амідинофеніламінометил)-1-метил-5кислота, поліфосфорна кислота, оцтова кислота, [1-(2-карбоксіетиламіно)-1-(піролідин-1ангідрид оцтової кислоти, Ν,Νілкарбоніл)етил]бензимідазол, дициклогексилкарбодіімід, або, в разі потреби, в (г) 2-(4-амідинофеніламінометил)-1-метил-5присутності основи, такої, як етилат калію або [1-[2-(2-карбоксіетил)піролідин-1трет.-бутилат калію. Циклізацію, однак, можна ілкарбоніл]циклопропіл]бензимідазол, проводити і без розчинника і/або агента конденса(д) 2-(4-амідинофеніламінометил)-1-метил-5ції. [2-(2-карбоксіетил)-4,5-диметилімідазол-1В оптимальному варіанті реакцію, в результаті ілметил]бензимідазол, якої одержується сполука загальної формули II, (є) 2-(4-амідинофеніламінометил)-1-метил-5проводять у реакційній суміші шляхом відновлення [1-(карбоксиметиламіно)-1-(піролідин-1відповідної о-нітросполуки, в разі потреби, у приілкарбоніл)етил]бензимідазол і сутності карбонової кислоти загальної формули III (ж) 2-(4-амідинофеніламінометил)-1-метил-5HO-CO-A-B-Ar-CN (III) [1-(N-метилкарбоксиметилкарбоніламінометил)-1в якій Аr, А і В мають вищенаведені значення, метил-1-(піролідин-1й ацилювання аміносполуки, що утворюється за ілкарбоніл)етил]бензимідазол, певних умов у реакційній суміші. а також їхні С1-С3алканолові ефіри, N-(С1б) Із метою одержання сполуки загальної фоС8алкоксикарбоніл)-, N-бензилоксикарбоніл- і Nрмули І, у якій Ra означає R2-СХ’-С3бензоїламідини, їхні таутомери, стереоізомери й С5циклоалкіленову гр упу, де R2 має згадані знасолі. чення, а X’ являє собою одну з наведених для X За даним винаходом сполуки загальної форіміногруп, сполука загальної формули IV мули І добувають у відомі способи, наприклад, такі: а) Із метою одержання сполуки загальної формули І, у якій Rс являє собою ціаногрупу, циклізують сполуку, що утворюється за певних умов у реакційній суміші й має загальну формулу II в якій R , R , Аr, А і В мають вищенаведені b с значення, a Ra’ являє собою R2-СО-С3С5циклоалкіленову гр упу, де R2 має згадані значення, вводять у реакцію з аміном загальної формули V Н2Х' (V) 25 70951 26 у якій X' являє собою одну з наведених для X температурах в інтервалі від 0 до 80°С, здійснююіміногруп. чи при цьому взаємодію з вищенаведеним аміном Реакцію доцільно проводити в розчинникові, загальної формули VIII або з відповідною кислоттакому, як метанол/толуол, етанол, ізопропанол но-адитивною сіллю, такою, як карбонат амонію або ксилол, у бажаному варіанті в присутності або ацетат амонію. зневоднювача, такого, як молекулярне сито, суСполуку загальної формули VII добувають, льфат натрію або хлорид кальцію, в разі потреби, наприклад, шляхом уведення відповідної ціаносв присутності основи, такої, як триетиламін, при полуки в реакцію з відповідним спиртом, таким, як температурах в інтервалі від 50 до 100°С, бажано метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол або при температурі кипіння реакційної суміші. бензиловий спирт, у присутності кислоти, такої, як в) Із метою одержання сполуки загальної фосоляна кислота, або взаємодією відповідного амірмули І, у якій Ra означає R2-CX’’-С3ду із сіллю триалкілоксонію, такою, як тетрафторС5циклoaлкiлeнoвy гр упу, де R2 має вищенаведені борат триетилоксонію, в розчинникові, такому, як значення, метиленхлорид, тетрагідрофуран або діоксан, при a X’’ являє собою одну з наведених для X алтемпературах в інтервалі від 0 до 50°С, бажано кіліденових груп, сполук у загальної формули IV при 20°С, або шляхом уведення відповідного нітрилу в реакцію із сірководнем, у бажаному варіанті в розчинникові, такому, як піридин або диметилформамід, і в присутності основи, такої, як триетиламін, і наступного алкілування утвореного тіоаміду відповідним алкіл- або аралкілгалогенідом. д) Із метою одержання сполуки загальної фов якій Rb, Rс, Аr, А і В мають вищенаведені рмули І, у якій Ra являє собою імідазолідин-2,4значення, a Ra’ являє собою R2-СО-С3діон-5-ільну груп у, що може заміщатися однією С5циклоалкіленову гр упу, де R2 має згадані знаабо двома С 1-С3алкільними групами, при цьому чення, вводять у реакцію з фосфоном загальної водночас алкільний замісник може заміщатися формули VI карбокси- або С 1-С3алкоксикарбонільною групою, Z3-HX’’ (VI) циклізують сполуку, що утворюється за певних у якій X’’ являє собою одну з наведених для X умов у реакційній суміші й має загальну формулу алкіліденових груп, a Z 3 означає трифенілфосфоIX нову або ди(С 1-С3алкокси)фосфонову груп у, таку, як триетоксифосфонова група. Реакцію бажано проводити в атмосфері захисного газу в розчинникові, такому, як тетрагідрофуран, диметилформамід, діоксан, діетиловий ефір або диметилсульфоксид, у присутності осноу якій Rb, Аr, А і В мають вищенаведені знави, такої, як трет.-бутилат калію, метилат натрію чення, a Ra’’ являє собою амінокарбоніламіногруабо гідрид натрію, при температурах в інтервалі пу, заміщену в 3-му положенні С1від -25 до 50°С, бажано в інтервалі від -15° до кімС3алкоксикарбоніл-С 1-С3алкільною групою. натної температури. Цю реакцію доцільно проводити в розчинниког) Із метою одержання сполуки загальної форві, такому, як метанол, етанол, н-пропанол, ізомули І, у якій Rс являє собою амідинову гр упу, що пропанол або бензиловий спирт, у присутності може заміщатися однією або двома С 1кислоти, такої, як соляна кислота, при температуС3алкільними групами, сполуку, що утворюється рах в інтервалі від 0 до 50°С, у бажаному варіанті за певних умов у реакційній суміші й має загальну при 20°С. формулу VII є) Із метою одержання сполуки загальної формули І, у якій Rс являє собою гідроксіамідинову груп у, нітрил загальної формули X у якій Rb, Rс, Аr, А і В мають вищенаведені значення, a Z4 являє собою алкокси- або аралкоксигрупу, таку, як метокси-, етокси-, н-пропокси-, ізопропокси- чи бензилоксигрупа, або являє собою алкілтіо- чи аралкілтіогрупу, таку, як метилтіо-, етилтіо-, н-пропілтіо- або бензилтіогрупа, вводять у реакцію з аміном загальної формули VIII H-R7NR8 (VIII) у якій R7 і R8 можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного й означають відповідно атом водню або С 1-С3алкільну груп у, або піддають взаємодії з його солями. Цю реакцію доцільно проводити в розчинникові, такому, як метанол, етанол, н-пропанол, тетрагідрофуран або діоксан, при температурах в інтервалі від 0 до 150°С, у бажаному варіанті при у якій Rа, Rb, Аr, А і В мають вищенаведені значення, вводять у реакцію з гідроксиламіном або його солями. Цю реакцію доцільно проводити в розчинникові, такому, як метанол, етанол, н-пропанол, вода, метанол/вода, тетрагідрофуран, тетрагідрофуран/вода, діоксан або діоксан/вода, при температурах в інтервалі від 0 до 150°С, у бажаному варіанті в інтервалі від 0 до 80°С. ж) Із метою одержання сполуки загальної формули І, у якій Ra містить карбоксигрупу, a Rс має вищенаведені значення, або Ra має згадані значення, a Rс являє собою необов'язково заміщену 27 70951 28 гідроксигрупою або однією чи двома С 1інтервалі від -10 до 120°С, наприклад, при темпеС3алкільними групами амідинову гр упу, сполуку ратурах в інтервалі від 0 до 60°С, або методом загальної формули XI термообробки, в разі потреби, в інертному розчинникові, такому, як метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, тетрагідрофуран або діоксан, і в бажаному варіанті в присутності каталітичної кількості кислоти, такої, як п-толуолсуль фокислота, сірчана кислота, фосфорна кислота або поліфосфорна кислота, бажано при температурі кипіння у якій Rb, Аr, А і В мають згадані значення, a використовуваного розчинника, наприклад, при Ra’’’ і Rс' мають значення, наведені вище для Ra і температурах в інтервалі від 40 до 120°С. Rс відповідно, за умови, що Ra містить гр упу, що Якщо сполука формули XI містить, наприклад, шляхом гідролізу, оброблення кислотою або оснобензилокси- або бензилоксикарбонільну гр упу, ці вою, термолізу або гідрогенолізу переводиться в групи можна також відщеплювати шля хом гідрогекарбоксигрупу, a Rс має вищенаведені значення нолізу в присутності каталізатора гідрування, такоабо являє собою групу, що шля хом гідролізу, обго, як паладій на вугіллі, у відповідному розчиннироблення кислотою чи основою, термолізу або кові, такому, як метанол, етанол, етанол/вода, гідрогенолізу переводиться в необов'язково замікрижана оцтова кислота, етиловий ефір оцтової щену гідроксигрупою або однією чи двома С 1кислоти, діоксан або диметилформамід, у бажаС3алкільними групами амідинову груп у, a Ra має ному варіанті при температурах в інтервалі від 0 згадані значення, переводять шляхом гідролізу, до 50°С, наприклад, при кімнатній температурі, й оброблення кислотою чи основою, термолізу або при тиску водню 1-5бар. гідрогенолізу у сполуку загальної формули І, у якій з) Із метою одержання сполуки загальної фоRa містить карбоксигрупу, a Rс має вищенаведені рмули І, у якій Rс являє собою амідинову гр упу, значення, або Ra має згадані значення, a Rс являє заміщену однією або двома С 1собою необов'язково заміщену гідроксигрупою або С8алкоксикарбонільними групами або відщеплюоднією чи двома С1-С3алкільними групами амідиваним in vivo залишком, сполуку загальної формунову гр уп у. ли XII Групою, що переводиться в карбоксигрупу, може бути, серед іншого, захищена захисною групою карбоксильна група, в тому числі її функціональні похідні, наприклад, її незаміщені або заміщені аміди, складні ефіри, тіоефіри, триметилсилілові ефіри, ортоефіри або іміноефіу якій Ra, Rb, Аr, А і В мають вищенаведені ри, що доцільно переводити в карбоксильну гр упу значення, a Rс’’ означає амідинову груп у, вводять шляхом гідролізу, у реакцію зі сполукою загальної формули XIII її складні ефіри з третинними спиртами, наZ5-R9 (XIII) приклад, трет.-бутиловий ефір, який доцільно пеу якій R9 являє собою С 1реводити в карбоксильну груп у шляхом обробленС8алкоксикарбонільну гр упу або ацильну гр упу ня кислотою або термолізу, й одного зі згаданих відщеплюваних in vi vo залишків, її складні ефіри з аралканолами, наприклад, a Z5 означає нуклеофобну групу, що йде, таку, як бензиловий ефір, що доцільно переводити в каратом галогену, наприклад, атом хлору, брому або боксильну гр упу шля хом гідрогенолізу. йоду, або означає п-нітрофенільну груп у. Гідроліз доцільно здійснювати або в присутноЦю реакцію доцільно проводити в розчинникості кислоти, такої, як соляна кислота, сірчана кисві, такому, як метанол, етанол, метиленхлорид, лота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трихлотетрагідрофуран, толуол, діоксан, диметилсульроцтова кислота, трифтороцтова кислота, чи їхніх фоксид або диметилформамід, у разі потреби, у сумішей, або в присутності основи, такої, як гідроприсутності неорганічної або третинної органічної ксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, у основи, в бажаному варіанті при температурах в відповідному розчинникові, такому, як вода, воінтервалі від 20°С до температури кипіння викорида/метанол, вода/етанол, вода/ізопропанол, метастовуваного розчинника. нол, етанол, вода/тетрагідрофуран або воРеакцію зі сполукою загальної формули XIII, у да/діоксан, при температурах в інтервалі від -10 до якій Z5 являє собою нуклеофобну груп у, що йде, 120°С, наприклад, при температурах в інтервалі бажано здійснювати в розчинникові, такому, як від кімнатної температури до температури кипіння метиленхлорид, ацетонітрил, тетрагідрофуран, реакційної суміші. толуол, ацетон/вода, диметилформамід або димеЯкщо сполука формули XI містить, наприклад, тилсульфоксид, у разі потреби, у присутності острет.-бутильну або трет, -бутилоксикарбонільну нови, такої, як гідрид натрію, карбонат калію, трет.груп у, ці групи можна відщеплювати також шляхом бутилат калію або N-етилдіізопропіламін, при темоброблення кислотою, такою, як трифтороцтова пературах в інтервалі від 0 до 60°С. кислота, мурашина кислота, пЯкщо за даним винаходом добувають сполуку толуолсульфокислота, сірчана кислота, соляна загальної формули І з умістом (R3NR4)-С1кислота, фосфорна кислота або поліфосфорна С3алкільної групи, в якій принаймні один із залишкислота, в разі потреби, в інертному розчинникові, ків R3 або R4 являє собою атом водню, за допомотакому, як метиленхлорид, хлороформ, бензол, гою відповідного ізоціанату або карбамоїлгалогетолуол, діетиловий ефір, тетрагідрофуран або ніду її можна перевести у відповідну карбамідну діоксан, у бажаному варіанті при температурах в 29 70951 30 сполуку загальної формули І і/або використанням карбонату срібла або оксиду срібякщо добувають сполуку загальної формули І ла, при температурах в інтервалі від -30 до 100°С, з умістом NH2-С1-С3алкільної групи, із використанбажано від -10 до 80°С. ням відповідного ефіру акрилової кислоти її можна Вищенаведений наступний гідроліз доцільно перевести у відповідну 2-(С1здійснювати або в присутності кислоти, такої, як С3алкоксикарбоніл)етильну сполуку загальної фосоляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кисрмули І і/або лота, оцтова кислота, трихлороцтова кислота, якщо добувають сполуку загальної формули І трифтороцтова кислота, чи їхніх сумішей, або з з умістом (R3NR4)-С1-С3алкільної групи, в якій R3 і використанням основи, такої, як гідроксид літію, R4 являють собою відповідно атом водню, за догідроксид натрію або гідроксид калію, у відповідпомогою відповідного дигалогеналкану її можна ному розчинникові, такому, як вода, вода/метанол, перевести у відповідну сполуку загальної формули вода/етанол, вода/ізопропанол, метанол, етанол, І, у якій R3 і R4 разом із розташованим між ними вода/тетрагідрофуран або вода/діоксан, а наступатомом азоту являють собою відповідну 4-7не декарбоксилювання бажано здійснювати в причленну циклоалкіленіміногрупу, і/або сутності однієї із згаданих кислот, при температуякщо добувають сполуку загальної формули І, рах в інтервалі від -10 до 120°С, наприклад, при у якій Rс являє собою амідинову гр упу, із використемпературах в інтервалі від кімнатної температутанням похідної галогеноцтової кислоти й шляхом ри до температури кипіння реакційної суміші. наступних гідролізу й декарбоксилювання її можна Наступну етерифікацію доцільно здійснювати перевести у відповідну заміщену однією або двоз використанням відповідного спирту, в бажаному ма метальними групами амідинову сполук у, і/або варіанті в розчинникові або в суміші розчинників, якщо добувають сполуку загальної формули І, таких, як метиленхлорид, бензол, толуол, хлорбеу якій Rс являє собою гідроксіамідинову гр упу, нзол, тетрагідрофуран, бензол/тетрагідрофуран шляхом каталітичного гідрування її можна перевеабо діоксан, ще бажаніше, однак, застосовуючи сти у відповідну амідинову сполуку, і/або надлишок використовуваного спирту, в разі потреякщо добувають сполуку загальної формули І, би, в присутності кислоти, такої, як соляна кислоу якій Rа містить карбоксигрупу, методом етерифіта, або з використанням збезводнювача, наприкації її можна перевести у відповідний складний клад, у присутності ізобутилового ефіру ефір. хлормурашиної кислоти, тіонілхлориду, триметилВищенаведений наступний процес одержання хлорсилану, соляної кислоти, сірчаної кислоти, відповідної карбамідної сполуки загальної формуметансульфокислоти, п-толуолсульфокислоти, ли І доцільно здійснювати з використанням відпотрихлориду фосфору, пентоксиду фосфору, Ν,Ν'відного ізоціанату або карбамоілхлориду, в бажадициклогексилкарбодііміду, Ν,Ν'ному варіанті в розчинникові, такому, як дициклогексилкарбодііміду/Ν-гідроксисукциніміду, диметилформамід, і, в разі потреби, у присутності Ν,Ν’-карбонілдіімідазолу або Ν,Ν'третинної органічної основи, такої, як триетиламін, тіонілдіімідазолу, трифенілфосфіпри температурах в інтервалі від 0 до 50°С, бажану/те трахлорметану або трифенілфосфіно при кімнатній температурі. ну/діетилового ефір у азодикарбонової кислоти, в Наведений вище наступний процес одержання разі потреби, в присутності основи, такої, як карвідповідної 2-(С1-С3алкоксикарбоніл)етильної спобонат калію, N-етилдіізопропіламін або Ν,Νлуки доцільно здійснювати з використанням відподиметиламінопіридин, у бажаному варіанті при відного ефіру акрилової кислоти, в бажаному варітемпературах в інтервалі від 0 до 150°С, ще бажаанті в розчинникові, такому, як метанол, етанол ніше при температурах в інтервалі від 0 до 80°С. В або ізопропанол, при температурах в інтервалі від альтернативному варіанті етерифікацію можна 50 до 100°С, бажано при температурі кипіння реаздійснювати з використанням відповідного галогекційної суміші. ніду в розчинникові, такому, як метиленхлорид, Вищенаведений наступний процес одержання тетрагідрофуран, діоксан, диметилсульфоксид, відповідної 4-7-членної циклоалкіленіміносполуки диметилформамід або ацетон, у разі потреби, в загальної формули І доцільно здійснювати з викоприсутності прискорювача реакції, такого, як йодид ристанням відповідного дигалогеналкану, в бажанатрію або калію, в бажаному варіанті з викорисному варіанті в розчинникові, такому, як метанол, танням основи, такої, як карбонат натрію чи каретанол або ізопропанол, у присутності основи, бонат калію, або в присутності третинної органічтакої, як карбонат натрію, при температурах в інної основи, такої, як Ν-етилдіізопропіламін або Nтервалі від 50 до 100°С, бажано при температурі метилморфолін, що водночас можуть виконувати кипіння реакційної суміші. функцію розчинників, або, в разі потреби, з викоНаведене вище наступне алкілування доцільристанням карбонату срібла або оксиду срібла при но здійснювати в розчинникові, такому, як метитемпературах в інтервалі від -30 до 100°С, бажано ленхлорид, тетрагідрофуран, діоксан, диметилсупри від-10 до 80°С. льфоксид, диметилформамід або ацетон, у разі У ході проведення вищеописаних реакцій непотреби, у присутності прискорювача реакції, такообов'язкові реакційноздатні групи, такі, як гідроксиго, як йодид натрію або калію, в бажаному варіанті , карбокси-, аміно-, алкіламіно- або іміногрупи, моз використанням основи, такої, як карбонат натрію жна захищати звичайними захисними групами, які чи карбонат калію, або в присутності третинної по завершенні реакції знову відщеплюються. органічної основи, такої, як N-етилдіізопропіламін Як захисну групу для гідроксигрупи можна виабо N-метилморфолін, що водночас можуть викокористовувати, наприклад, триметилсилільну, аценувати функцію розчинників, або, в разі потреби, із тильну, бензоїльну, трет.-бутильну, тритильну, 31 70951 32 бензильну або тетрагідропіранільну гр упу, тетрагідрофуран, також бажано в присутності наду функції захисної групи для карбоксильної лишку основи, такої, як морфолін або 1,3-димедон, групи - триметилсилільну, метильну, етильну, при температурах в інтервалі від 0 до 100°С, в трет.-бутильну, бензильну або тетрагідропіранільбажаному варіанті при кімнатній температурі й в ну гр уп у, а атмосфері інертного газу, або шляхом оброблення як захисну гр упу для аміно-, алкіламіно- або каталітичною кількістю хлориду іміногрупи - ацетильну, трифторацетильну, бензотрис(трифенілфосфін) родію(І) у розчинникові, їльну, етоксикарбонільну, трет.такому, як водний етанол, і, в разі потреби, в прибутоксикарбонільну, бензилоксикарбонільну, бенсутності основи, такої, як 1,4зильну, метоксибензильну або 2,4діазабіцикло[2,2,2]октан, при температурах в індиметоксибензильну групу, а для аміногрупи, крім тервалі від 20 до 70°С. згаданих, можна використовува ти й фталільну Застосовувані у функції вихідних речовин спогруп у. луки загальних формул II-XIII, про які певною міУ випадку використання захисних груп їхнє нарою відомо з літературних джерел, добувають у ступне відщеплення можна здійснювати, наприспособи, відомі з відповідних публікацій. Детальклад, гідролітичним методом у водному розчинниніше одержання цих сполук описано в нижченавекові, наприклад, у воді, ізопропанолі/воді, дених прикладах. тетрагідрофурані/воді або діоксані/воді, у присутХімію сполук загальної формули III описано, ності кислоти, такої, як трифтороцтова кислота, наприклад, у Jack Robinson у Journ. Chem. Soc. соляна кислота чи сірчана кислота, або з викорис1941. 744, хімію бензимідазолів розкрито в танням основи лужного металу, такої, як гідроксид Katritzky і Rees у Comprehensive Heterocyclic літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, або Chemistry, Oxford, видавництво Pergamon Press, шляхом відщеплення групи простого ефіру, напри1984, у Schaumann у Hetarene III, Methoden der клад, у присутності йодтриметилсилану, при темorganischen Chemie (Houben-Weyl), 4-те видання, пературах в інтервалі від 0 до 100°С, у бажаному видавництво Verlag Thieme, Штуттгарт, 1993. варіанті при температурах в інтервалі від 10 до Так, наприклад, сполуку загальної формули II 50°С. добувають шля хом ацилювання відповідної оНа відміну від вищенаведеного бензильну, медіаміносполуки за допомогою відповідної реакційтоксибензильну або бензилоксикарбонільну групу ноздатної похідної сполуки загальної формули III, відщеплюють, наприклад, шляхом гідрогенолізу за сполуки загальних формул IV, VII, IX, X, XI і XII допомогою, наприклад, водню, у присутності катадобувають шляхом циклізації відповідної заміщелізатора, такого, як паладій на вугіллі, в розчинниної сполуки згідно варіантові а) і, в разі потреби, кові, такому, як метанол, етанол, етиловий ефір наступного відновлення нітрогрупи, що міститься у оцтової кислоти, диметилформамід, диметилфорфенільному фрагменті, а також наступного ацилюмамід/ацетон або крижана оцтова кислота, в разі вання, амідування і/або галогенування. потреби, із додаванням кислоти, такої, як соляна Крім того, добуті сполуки загальної формули І кислота, при температурах в інтервалі від 0 до можна розділити на їхні енантіомери і/або діасте50°С, в бажаному варіанті при кімнатній темперареомери. Так, наприклад, добуті сполуки загальної турі, й при тиску водню в межах від 1 до 7бар, баформули І, що утворюються у формі рацематів, жано від 3 до 5бар. відомими методами (див. Allinger N.L. і Eliel E.L. у Відщеплення метоксибензильної групи можна "Topics in Stereochemistry", том 6, видавництво здійснювати також у присутності окисника, такого, Wiley Interscience, 1971) можна розділити на їхні як амонійнітрат церію(ІV), у розчинникові, такому, оптичні антиподи, а сполуки загальної формули І із як метиленхлорид, ацетонітрил або ацетонітпринаймні 2 асиметричними атомами вуглецю, рил/вода, при температурах в інтервалі від 0 до завдяки їхнім фізико-хімічним розходженням, ві50°С, у бажаному варіанті при кімнатній темперадомими методами, наприклад, за допомогою хротурі. матографії і/або фракціонованої кристалізації, моВідщеплення ж 2,4-диметоксибензильної групи жна розділити на їхні діастереомери, які потім, у є бажаним здійснювати в трифтороцтовій кислоті в випадку їхнього утворення в рацемічній формі, присутності анізолу. можна розділити, як наведено вище, на енантіоВідщеплення трет.-бутильної або трет.мери. бутилоксикарбонільної групи бажано здійснювати Розподіл на енантіомери бажано здійснювати шляхом оброблення кислотою, такою, як трифтона колонках на хіральних фазах чи шляхом рекрироцтова кислота або соляна кислота, в разі потресталізації з оптично активного розчинника, або би, із використанням розчинника, такого, як метивзаємодією з оптично активною субстанцією, що ленхлорид, діоксан або простий ефір. утворює з рацемічною сполукою солі або похідні, Фталільну груп у бажано відщеплювати в прияк, наприклад, складні ефіри або аміди, насампесутності гідразину або первинного аміну, такого, як ред, із кислотами та їхніми активованими похідниметиламін, етиламін або н-бутиламін, у розчинними або спиртами, розділяючи потім добуту в такий кові, такому, як метанол, етанол, ізопропанол, тоспосіб діастереоізомерну сольову суміш або похілуол/вода або діоксан, при температурах в інтердну, наприклад, виходячи з різного степеня їхньої валі від 20 до 50°С. розчинності, при цьому з чистих діастереомерних Відщеплення алілоксикарбонільної групи здійсолей або похідних під дією відповідних агентів снюють шляхом оброблення каталітичною кількісможуть вивільнятися вільні антиподи. Найчастіше тю тетракис(трифенілфосфін)паладію (0), у бажавикористовуваними оптично активними кислотами ному варіанті в розчинникові, такому, як є, зокрема, D- і L-форми винної кислоти або дибе 33 70951 34 нзоїлвинної кислоти, ди-о-толілвинної кислоти, ілметил]бензимідазолу, яблучної кислоти, мигдальної кислоти, камфорної Є = гідрохлорид 2-(4сульфокислоти, глутамінової кислоти, аспарагіноамідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1вої кислоти або хінної кислоти. Як оптично актив(карбоксиметиламіно)-1-(піролідин-1ний спирт є придатним, наприклад, (+)- або (-)ілкарбоніл)етил]бензимідазолу й ментол, а у функції оптично активної ацильної груЖ = дигідрохлорид2-(4пи в амідах, наприклад, (+)- або (-)амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(Nментилоксикарбонільна група. метилкарбоксиметилкарбоніламінометил)-1Далі, добуті сполуки загальної формули І можметил-1-(піролідин-1на перевести в їхні солі, насамперед, у фізіологічілкарбоніл)етил]бензимідазолу, досліджували на но придатні солі з неорганічними або органічними їхню дію на збільшення тривалості аЧТЧ у такий кислотами, призначені для застосування у фармаспосіб. цевтиці. Як приклади таких кислот можна навести, Матеріал: серед іншого, соляну кислоту, бромистоводневу - плазма, із цитратної крові людини, кислоту, сірчану кислоту, метансульфокислоту, - ЧТЧ-реагент, фірма Boehringer Mannheim фосфорну кислоту, фумарову кислоту, бурштино(524298), ву кислоту, молочну кислоту, лимонну кислоту, - розчин кальцію (0,025моль/л) фірма Behring винну або малеїнову кислоту. Werke, Марбург (ORH 056/57), Крім того, добуті у вищенаведений спосіб нові - діетилбарбітуратацетатний буфер (ДБА), фісполуки загальної формули І, якщо в їхній структурма Behring Werke, Марбург (ORWH 60/61), рі наявні карбоксигрупи, в разі потреби, при можна - коагулометр типу Biomatic BIO, фірма переводити в їхні солі з неорганічними або органіDesaga, Wiesloch. чними основами, насамперед, у фізіологічно приПроведення досліджень: датні солі, призначені для застосування у фарма- тривалість аЧТЧ визначали за допомогою коцевтиці. Як приклади таких основ можна навести, агулометра типу Biomatic ВІО фірми Desaga. серед іншого, гідроксид натрію, гідроксид калію, Випробувану субстанцію поміщали разом з циклогексиламін, етаноламін, діетаноламін і три0,1мл плазми з цитратної крові людини й 0,1мл етаноламін. ЧТЧ-реагента у відповідні посудини згідно інструкЯк уже згадувалося, нові сполуки загальної цій виробника. Суміш інкубували протягом 3 хвиформули І і їхні солі мають цінні властивості. Так, лин при 37°С. Додаючи 0,1мл розчину кальцію, зокрема, сполуки загальної формули І, у яких R c ініціювали реакцію згортання. Залежно від особявляє собою ціаногрупу, є цінними проміжними ливостей використовуваного вимірювального припродуктами для одержання інших сполук загальної ладу після введення розчину кальцію визначали формули І, а сполуки загальної формули І, у яких час, за який завершилося згортання суміші. Як Rc являє собою одну з вищенаведених амідинових контроль використовували суміші, до яких додавагруп, так само, як їхні таутомери, стереоізомери й ли ДБА-буфер. фізіологічно придатні солі, володіють цінними фаЕфективну концентрацію відповідної субстанрмакологічними властивостями, насамперед, анції, при якій аЧТЧ подвоювався в порівнянні з контитромботичною дією, яка в бажаному варіанті тролем, визначали по кривої залежності дії від спрямовується на тромбін або фактор Ха, напридози. клад, на його приглушення, або полягає в збільУ нижченаведеній таблиці зведено одержані шенні тривалості аЧТЧ (активований частковий показники: тромбопластиновий час) і приглушенні споріднеСполука аЧТЧ (ED2oo у мкм) них серинових протеаз, таких, наприклад, як трипА 0,12 син, урокіназа, фактор Vlla, фактор IX, фактор XI і Б 0,42 фактор XII. В 0,31 Нижченаведені сполуки з групи, що включає Г 0,29 A = гідрохлорид 2-(4Д 0,29 амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(піролідинЄ 0,20 1-ілкарбоніл)циклопропіл]бензимідазолу, Ж 0,17 Б = гідрохлорид (Е/Z)-2-(4Добуті за даним винаходом сполуки відрізняамідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[(піридинються підвищеною сумісністю, що підтверджує 2-іл)відсутність будь-яких токсичних наслідків при їх(карбоксиметилоксііміньому використанні в терапевтичних дозах. но)метилен]циклопропіл]бензимідазолу, Завдяки їхнім фармакологічним властивостям В = гідрохлорид 2-(4нові сполуки та їхні фізіологічно придатні солі моамідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(2жна застосовувати для попередження й лікування карбоксіетиламіно)-1-(піролідин-1венозних і артеріальних тромботичних захворюілкарбоніл)етил]бензимідазолу, вань, наприклад, для лікування тромбофлебіту Γ = гідрохлорид 2-(4глибоких вен нижніх кінцівок, для попередження амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[2-(2повторної оклюзії після операцій з шунтування або карбоксіетил)піролідин-1аллопластики (РТ(С)А), а також оклюзії при периілкарбоніл]циклопропіл]бензимідазолу, феричних артеріальних захворюваннях, таких, як Д = гідрохлорид 2-(4легенева емболія, розповсюдженого внутрішньоамідинофеніламінометил)-1-метил-5-[2-(2судинного згортання, для профілактики тромбозу карбоксіетил)-4,5-диметилімідазол-1 35 70951 36 коронарних судин, для профілактики інсульту й нітро-N-метиланілін попередження оклюзії шунта. Крім цього, запропо2,4г (0,01моля) 1-(4-метиламіно-3новані у даному винаході сполуки можна застосонітфофеніл)-1-циклопропанкарбонової кислоти вувати у функції додаткових антитромботичних розчиняють у 50мл диметилформаміду й, додавши засобів при лікуванні тромболітичних захворю3,2г (0,01моля) тетрафтороборату Овань, наприклад, таких, що передбачають засто(бензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’-тетраметилуронію, сування препаратів rt-PA або стрептокінази, для 0,7г (0,01моля) піролідину й 1,1г (0,01моля) Nпопередження тривалого рестенозу після ангіопметилморфоліну, перемішують протягом 20 годин ластики, для попередження метастазування й роспри кімнатної температурі. Потім розчинник відгату залежних від коагуляції пухлин і погіршання няють і залишок хроматографують на силікагелі з залежних від умісту фібрину запальних процесів, паралельним елююванням метиленхлоридом. наприклад, при лікуванні фіброзису легеневої арНеобхідні фракції упарюють, розтирають із простерії. тим ефіром, відфільтровують методом вакуумДозування, необхідне для досягнення відповіфільтрації і сушать. дного ефекту, становить при внутрішньовенному Вихід: 1,8г (61% від теорії), введенні від 0,1 до 30мг/кг, бажано від 0,3 до Rf-значення: 0,51 (силікагель; метиленхло10мг/кг, а при оральному введенні - від 0,1 до рид/метанол у співвідношенні 9:1). 50мг/кг, бажано від 0,3 до 30мг/кг, із розрахунку на г) 4-[1-(піролідин-1-1лкарбоніл)циклопропіл]-21-4 прийомів на день. З цією метою добуті за дааміно-N-метиланілін ним винаходом сполуки формули І, у разі потреби, 1,8г (6,2ммоля) 4-[1-(піролідин-1в сполученні з іншими активними речовинами, раілкарбоніл)циклопропіл]-2-нітро-N-метиланіліну зом із мінімум одним звичайним інертним носієм розчиняють у 40мл метанолу й 40мл метиленхлоі/або розріджувачем, наприклад, кукурудзяним риду й, додавши 0,4г паладію на активованому крохмалем, молочним цукром, очеретяним цукром, вугіллі (10%-вому), гідрують протягом 4 годин при мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, кімнатній температурі. Потім відфільтровують від полівінілпіролідоном, лимонною кислотою, винною каталізатора й упарюють. кислотою, водою, водою/етанолом, воВихід: 1,6г (100% від теорії), дою/гліцерином, водою/сорбітом, воRf-значення: 0,26 (силікагель; метиленхлодою/поліетиленгліколем, пропіленгліколем, цетилрид/метанол у співвідношенні 9:1). стеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою д) 4-[1-(піролідин-1-ілкарбоніл)циклопропіл]-2або жирними субстанціями, такими, як отверділий (4-ціанофеніл)амінометилкарбоніламіно-Nжир, або їхніми відповідними сумішами, переробметиланілін ляють на звичайні галенові форми, такі, як таблетДобувається аналогічно прикладові 1в із 4-[1ки, драже, капсули, порошки, суспензії або свічки. (піролідин-1-ілкарбоніл)циклопропіл]-2-аміно-NНижче даний винахід детальніше пояснюється метиланіліну, те трафтороборату О-(бензотриазолна прикладах. 1-іл)-N,N,N’,N’-тетраметилуронію, 4Приклад 1 ціанофенілгліцину й триетиламіну в диметилфорГідрохлорид 2-(4-амідинофеніламінометил)-1маміді. метил-5-[1-(піролідин-1Вихід: 66% від теорії, ілкарбоніл)циклопропіл]бензимідазолу Rf-значення: 0,51 (силікагель; метиленхлоа) 1-(4-хлор-3-нітрофеніл)-1рид/метанол у співвідношенні 9:1). циклопропанкарбонова кислота є) 2-(4-ціанофеніламінометил)-1-метил-5-[1До 350мл димлячої азотної кислоти при -25°С (піролідин-1-ілкарбоніл)циклопропіл]бензимідазол порціями додають 50,0г (0,21моля) 1-(41,7г (0,004моля) 4-[1-(піролідин-1хлорфеніл)-1-циклопропанкарбонової кислоти. ілкарбоніл)циклопропіл]-2-(4Розчин перемішують протягом 15 хвилин при ціанофеніл)амінометилкарбоніламіно-N25°С, після чого зливають на крижану воду. Осаметиланіліну в 7мл крижаної оцтової кислоти наджений продукт видаляють методом вакуумгрівають протягом 2 годин із зворотним холодильфільтрації, промивають водою й сушать. ником. Потім розчинник відганяють, залишок розВихід: 58,5г (95% від теорії), чиняють у воді й екстрагують метиленхлоридом. Rf-значення: 0,45 (силікагель; метиленхлоОрганічну фазу сушать, упарюють і на завершення рид/метанол у співвідношенні 9,5:0,5). хроматографують на силікагелі з паралельним б) 1-(4-метиламіно-3-нітрофеніл)-1елююванням метиленхлоридом + 2-3% метанолу. циклопропанкарбонова кислота Вихід: 1,0г (62% від теорії), 20,0г (0,083моля) 1-(4-хлор-3-нітрофеніл)-1Rf-значення: 0,49 (силікагель; метиленхлоциклопропанкарбонової кислоти й 100мл розчину рид/метанол у співвідношенні 9:1). метиламіну (40%-вого в Н2О) нагрівають в автож) Гідрохлорид 2-(4-амідинофеніламінометил)клаві протягом 5 годин при 80°С. Уміст посудини 1-метил-5-[1-(піролідин-1упарюють досуха, розчиняють у воді й підкисляють ілкарбоніл)циклопропіл]бензимідазолу крижаною оцтовою кислотою. Осаджений продукт 1,0г (2,5ммоля) 2-(4-ціанофеніламінометил)-1відфільтровують методом вакуум-фільтрації, прометил-5-[1-(піролідин-1мивають водою й сушать. ілкарбоніл)циклопропіл]бензимідазолу розчиняють Вихід: 16,9г (93% від теорії), у 50мл насиченого розчину соляної кислоти в етаRf-значення: 0,58 (силікагель; метиленхлонолі й перемішують протягом 5 годин при кімнатній рид/метанол у співвідношенні 9:1). температурі. Потім розчинник відганяють, залишок в) 4-[1-(піролідин-1-ілкарбоніл)циклопропіл]-2розчиняють у 50мл абсолютного етанолу й змішу 37 70951 38 ють із 2,3г (25ммолей) карбонату амонію. По завеамідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[(N-(2ршенні витримування протягом 60год. при кімнатетоксикарбонілетил)-N-металалиномети)піролі ній температурі упарюють досуха. Залишок хромадин-1-ілкарбоніл]циклопропіл] бензимідазолу: тографують на силікагелі з паралельним вихід: 65% від теорії, елююванням метиленхлоридом/метанолом у співC31H41N7 O3·HCl (559,72/596,18), відношенні 7:1. мас-спектр: (М+Н)+=560, (М+Н)++=280,6; Вихід: 700мг (62% від теорії), (8) гідрохлорид 2-(4Rf-значення: 0,61 (силікагель; метиленхлоамідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[(2рид/метанол у співвідношенні 4:1). етоксикарбонілметилоксиметил)піролідин-1C24H28N6 O·HCІ (416,54/453,0), ілкарбоніл]циклопропіл]бензимідазолу: мас-спекгр: (Μ+Η)+=417. вихід: 61% від теорії, Аналогічно прикладу 1 добувають такі сполуRf-значення: 0,20 (силікагель; метиленхлоки: рид/етанол у співвідношенні 8:2 + 1% крижаної (1) гідрохлорид 2-(4оцтової кислоти), амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(3C29H36N6 O4·HCІ (532,66/569,11), метилпіперидин-1мас-спектр: (М+Н)+=533, (М+Н)++=267. ілкарбоніл)циклопропіл]бензимідазолу: Приклад 2 вихід: 45% від теорії, Гідрохлорид 2-(4-амідинофеніламінометил)-1Rf-значення: 0,25 (силікагель; метиленхлометил-5-(1-метил-5-(1-циклоопентилкарбоніл-3рид/метанол у співвідношенні 4:1), хлор-н-пропіл)бензимідазолу C26H32N6 O·HCІ (444,59/481,05), а) 4-[1мас-спектр: (М+Н)+=445; (циклопентилкарбоніл)циклопропіл]хлорбензол (2) гідрохлорид 2-(42,4г (0,1моля) магнієвої стружки суспендують у амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[110мл простого ефіру. Після додавання на кінчику (піперидин-1шпателя йоду повільно, по краплях додають 14,9г ілкарбоніл)циклопропіл]бензимідазолу: (0,1моля) бромциклопентану в 40мл простого ефівихід: 57% від теорії, ру, ініціюючи при цьому реакцію початковим легRf-значення: 0,23 (силікагель; метиленхлоким нагріванням суспензії. По завершенні додарид/метанол у співвідношенні 4:1), вання нагрівання продовжують ще протягом 30 C25H30N6 O·HCІ (430,56/467,93), хвилин із зворотним холодильником. Потім додамас-спектр: (М+Н)+=431; ють розчин із 14,0г (0,08моля) 1-(4-хлорфеніл)-1(3) гідрохлорид 2-(4циклопропанкарбонітрилу в 75мл простого ефіру й амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(4продовжують нагрівання ще протягом 3 годин із метилпіперазин-1зворотним холодильником. Після цього реакційний ілкарбоніл)циклопропіл]бензимідазолу: розчин зливають на крижану воду, значення рН за вихід: 32% від теорії, допомогою соляної кислоти стабілізують на відміRf-значення: 0,26 (силікагель; метиленхлотці 3 й екстрагують простим ефіром. Органічні ексрид/метанол/аміак у співвідношенні 2:1:0,25), тракти суша ть і упарюють. Залишок хроматограC25H31N7 O·HCІ (445,58/482,04), фують на силікагелі й елюють петролейним мас-спектр: (М+Н)+=446; ефіром/оцтовим ефіром у співвідношенні 19:1 і (4) гідрохлорид 2-(415:1. амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(2,3Вихід: 3,0г (12% від теорії), дигідроіндолін-1Rf-значення: 0,58 (силікагель; петролейний ілкарбоніл)циклопропіл]бензимідазолу: ефір/оцтовий ефір у співвідношенні 4:1). вихід: 60% від теорії, б) 4-[1-(циклопентилкарбоніл)циклопропіл]-2Rf-значення: 0,34 (силікагель; метиленхлонітрохлорбензол рид/метанол у співвідношенні 4:1), Добувають аналогічно прикладові 1а з 4-[1C28H28N6 O·HCІ (464,58/501,04), (циклопентилкарбоніл)циклопропіл]хлорбензолу й мас-спектр: (М+Н)+=465; димлячої азотної кислоти. (5) гідрохлорид 2-(4Вихід: 87% від теорії, амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-((2Rf-значення: 0,60 (силікагель; петролейний етоксикарбонілетил)піперидин-1ефір/оцтовий ефір у співвідношенні 9:1). ілкарбоніл)циклопропіл]бензимідазолу: в) 4-[1-(циклoпeнтилкapбoніл)циклoпpoпіл]-2вихід: 85% від теорії, нiтpo-N-мeтилaнiлін Rf-значення: 0,57 (силікагель; метиленхлоДобувають аналогічно прикладові 16 із 4-[1рид/метанол у співвідношенні 4:1), (циклопентилкарбоніл)циклопропіл]-2C30H38N6 О3·HCl (530,67/567,13), нітрохлорбензолу й водного розчину метиламіну. мас-спектр: (М+Н)+=531; Вихід: 18% від теорії, (6) гідрохлорид 2-(4Rf-значення: 0,54 (силікагель; метиленхлоамідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-((2рид/етанол у співвідношенні 19:1). етоксикарбонілетил)піролідин-1г) 4-[1-(циклопентилкарбоніл)циклопропіл]-2ілкарбоніл)циклопропіл]бензимідазолу: аміно-N-метиланілін вихід: 60% від теорії, 2,3г (7,9ммоля) 4-[1С29Н36N6 О3·НСІ (516,64/553,10), (циклопентилкарбоніл)циклопропіл]-2-нітро-Nмас-спектр: (М+Н)+=517, (М+Н)++=259; метиланіліну розчиняють у 125мл оцтового ефіру (7) гідрохлорид 2-(4й 25мл етанолу й, додавши 1,0г нікелю Ренея, 39 70951 40 гідрують протягом 1,5 годин при кімнатній темпений ефір/оцтовий ефір у співвідношенні 9:1). ратурі. Потім відфільтровують від каталізатора й б) 4-[1-[(піридин-3упарюють. іл)карбоніл]циклопропіл]нітробензол Вихід: 2,0г (98% від теорії), Добувають аналогічно прикладові 1а з 1Rf-значення: 0,15 (силікагель; метиленхло[(піридин-3-іл)карбоніл]циклопропілбензолу й димрид/етанол у співвідношенні 19:1). лячої азотної кислоти. д) 4-[1-(циклопентилкарбоніл)циклопропіл]-2Вихід: 53,7% від теорії, [4-цианофеніламінометилкарбоніламіно)-NRf-значення: 0,29 (оксид алюмінію; петролейметиланілін ний ефір/оцтовий ефір у співвідношенні 4:1). Добувають аналогічно прикладові 1в із 4-[1в) 4-[1-[(піридин-3(циклопентилкарбоніл)циклопропіл]-2-аміно-Nіл)карбоніл]циклопропіл]анілін метил аніліну, тетрафтороборату ОДобувають аналогічно прикладові 2г із 4-[1(бензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’-тетраметилуронію, [(піридин-3-іл)карбоніл]циклопропіл]нітробензолу в 4-ціанофенілгліцину й триетиламіну в диметилфоприсутності нікелю Ренея в оптовому ефірмаміді. рі/етанолі. Вихід: 96% від теорії, Вихід: 94% від теорії, Rf-значення: 0,54 (силікагель; метиленхлоRf-значення: 0,51 (силікагель; метиленхлорид/етанол у співвідношенні 19:1). рид/етанол у співвідношенні 19:1). є) 2-(4-ціанофеніламінометил)-1-метил-5-[1г) 4-[1-[(піридин-3(циклопентилкарбоніл)циклопропіл]бензимідазол іл)карбоніл]циклопропіл]трифторацетиланілін Добувають аналогічно прикладові 1є з 4-[18,0г (33,5ммоля) 4-[1-[(піридин-3(циклопентилкарбоніл)циклопропіл]-2-(4іл)карбоніл]циклопропіл]аніліну розчиняють у цианофеніламінометилкарбоніламіно)-N100мл хлорбензолу й, додавши 15мл ангідриду метиланіліну в крижаній оптовій кислоті. трифтороцтової кислоти, перемішують протягом 2 Вихід: 53% від теорії, годин при 110°С. Потім розчинник відганяють, заRf-значення: 0,46 (силікагель; метиленхлолишок ретельно розмішують із петролейним ефірид/етанол у співвідношенні 19:1). ром/простим ефіром (співвідношення 9:1), відфіж) Гідрохлорид 2-(4-амідинофеніламінометил)льтровують методом вакуум-фільтрації і сушать. 1-метил-5-(1-циклопентилкарбоніл-3-хлор-нВихід: 10,0г (88% від теорії), пропіл)бензимідазолу Rf-значення: 0,54 (силікагель; метиленхлоДобувають аналогічно прикладові 1ж із 2-(4рид/етанол у співвідношенні 19:1). цианофеніламінометил)-1-метил-5-(1д) 4-[1-[(піридин-3-іл)карбоніл]циклопропіл]-2циклопентилкарбоніл-3-хлор-ннітротрифторацетиланілін пропіл)бензимідазолу й соляної кислоти/карбонату 13мл концентрованої сірчаної кислоти й 16мл амонію в етанолі. 65%-вої азотної кислоти при -5°С порціями змішуВихід: 61% від теорії, ють із 1,7г (5ммолей) 4-[1-[(піридин-3С25НзоСІN5О·НСІ (452,00/488,56), іл)карбоніл]циклопропіл]трифторацетиланіліну. мас-спектр: (М+Н)+=452/4 (СІ). Потім без охолодження перемішують протягом ще Приклад 3 30 хвилин, зливають на крижану воду й екстрагуГідрохлорид (Е/Z)-2-(4ють оцтовим ефіром. Органічні екстракти сушать і амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[(піридинупарюють. Залишок хроматографують на силіка3-іл)гелі й елюють метиленхлоридом/етанолом у спів(етоксикарбонілметилоксіімівідношенні 50:1 і 25:1. Необхідні фракції упарюно)метилен]циклопропіл]бензимідазолу ють, розтирають із простим ефіром і петролейним а) 1-[(піридин-3-іл)карбоніл]циклопропілбензол ефіром, відфільтровують методом вакуумДо 100мл бутиллітію (1,6Μ у гексані) при темфільтрації і сушать. пературі в інтервалі від -40 до -50°С по краплях Вихід: 1,2г (75% від теорії), додають розчин із 21,4г (0,135моля) 3Rf-значення: 0,70 (силікагель; метиленхлобромпіридину в 125мл простого ефіру, після чого рид/етанол у співвідношенні 19:1). перемішують ще протягом 20 хвилин при -40°С. є) 4-[1-[(піридин-3-іл)карбоніл]циклопропіл]-2Потім охолоджують до -60°С і по краплях додають нітро-N-трифторацетил-N-метиланілін розчин із 20,1г (0,14моля) 11,15г (3,0ммоля) 4-[1-[(піридин-3фенілциклопропанкарбонітрилу в 125мл простого іл)карбоніл]циклопропіл]-2ефіру. По завершенні додавання реакційну суміш нітротрифторацетиланіліну розчиняють у 50мл нагрівають до кімнатної температури й перемішуацетону й, додавши 2,0г карбонату калію й 0,8мл ють протягом 5 годин. Далі до суспензії домішують метилйодиду, нагрівають протягом 2 годин із зво20%-ву соляну кислоту й протягом 30 хвилин наротним холодильником. Нерозчинний матеріал грівають до 100°С. Після охолодження значення відфільтровують і розчин концентрують. Залишок рН за допомогою 20%-вого їдкого натру стабілізухроматографують на силікагелі з паралельним ють на відмітці 8 і екстрагують оцтовим ефіром. елююванням петролейним ефіром/оцтовим ефіОб'єднані органічні екстракти сушать і упарюють. ром у співвідношенні 1:1 і 1:4. Залишок хроматографують на оксиді алюмінію з Вихід: 0,88г (75% від теорії), паралельним елююванням петролейним ефіRf-значення: 0,38 (силікагель; петролейний ром/оцтовим ефіром у співвідношенні 9:1. ефір/оцтовий ефір у співвідношенні 1:1). Вихід: 14,0г (46% від теорії), ж) 4-[1-[(піридин-3-іл)карбоніл]циклопропіл]-2Rf-значення: 0,27 (оксид алюмінію; петролейнітро-N-метиланілін 41 70951 42 7,4г (18,8ммоля) 4-[1-[(піридин-3м) Гідрохлорид (Е/Z)-2-(4іл)карбоніл]циклопропіл]-2-нітро-Nамідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[(піридинтрифторацетил-N-метиланіліну перемішують у 3-іл)200мл 20%-вого їдкого калію протягом 1 години (етоксикарбонілметилоксііміпри 30°С. Потім розбавляють ізопропанолом, орно)метилен]циклопропіл]бензимідазолу ганічну фаз у відокремлюють, змішують із 10,0г Добувають аналогічно прикладові 1ж із (Е/Z)-2оксиду алюмінію й упарюють досуха. Залишок (4-ціанофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[(піридинхроматографують на оксиді алюмінію з паралель3-іл)ним елююванням петролейним ефіром/оцтовим (етоксикарбонілметилоксііміефіром у співвідношенні 4:1 і 1:1. но)метилен]циклопропіл]бензимідазолу й соляної Вихід: 2,6г (47% від теорії), кислоти/карбонату амонію в етанолі. Rf-значення: 0,50 (силікагель; петролейний Вихід: 60% від теорії, ефір/оцтовий ефір у співвідношенні 1:1). Rf-значення: 0,28 (силікагель; метиленхлоз) 4-[1-[(піридин-3-іл)карбоніл]циклопропіл]-2рид/етанол/крижана оцтова кислота у співвідноаміно-N-метиланілін шенні 8:2:0,2). Добувають аналогічно прикладові 2г із 4-[1С29Н31N7 О3·НСІ (525,62/562,09), [(піридин-3-іл)карбоніл]циклопропіл]-2-нітро-Nмас-спектр: (М+Н)+=526. метиланіліну й нікелю Ренея в оптовому ефіАналогічно прикладу 3 добувають такі сполурі/етанолі. ки: Вихід: 98% від теорії, (1) гідрохлорид (Е/Z)-2-(4Rf-значення: 0,51 (силікагель; метиленхлоамідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[(піридинрид/етанол у співвідношенні 19:1). 2-іл)і) 4-[1-[(піридин-1-іл)карбоніл]циклопропіл]-2(етоксикарбонілметилоксіімі(4-цианофеніл)амінометилкарбоніламіно-Nно)метилен]циклопропіл]бензимідазолу: метиланілін вихід: 52% від теорії, Добувають аналогічно прикладові 1в із 4-[1Rf-значення: 0,21 (силікагель; метиленхло[(піридин-3-іл)карбоніл]циклопропіл]-2-аміно-Nрид/етанол/крижана оцтова кислота у співвіднометиланіліну, те трафтороборату О-(бензотриазолшенні 8:2:0,2), 1-іл)-N,N,N’,N’-тетраметилуронію, 4С29Н31N7 О3·НСІ (525,62/562,09), цианофенілгліцину й триетиламіну в диметилфомас-спектр: (М+Н)+=526; рмаміді. (2) гідрохлорид (Е/Z)-2-(4Вихід: 97% від теорії, амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1Rf-значення: 0,48 (силікагель; метиленхло[ферид/етанол у співвідношенні 19:1). ніл(етоксикарбонілметилоксііміно)метилен]циклоп к) 2-(4-ціанофеніламінометил)-1-метил-5-[1ропіл]бензимідазолу: [(піридин-3-іл)карбоніл]циклопропіл]бензимідазол вихід: 18% від теорії, Добувають аналогічно прикладові 1є з 4С30Н32N6 О3·НСІ (524,63/561,09), (піридин-3-ілкарбоніл)циклопропіл-2-(4мас-спектр: (М+Н)+=525, (М-Н + НСІ)-=559/61 ціанофеніл)амінометилкарбоніламіно-N(СІ); мітиланіліну в крижаній оцтовій кислоті. (3) гідрохлорид 2-(4Вихід: 76% від теорії, амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(1Rf-значення: 0,52 (силікагель; метиленхлометилпіразол-5рид/етанол у співвідношенні 19:1). ілкарбоніл)циклопропіл]бензимідазолу: л) (Е/Z)-2-(4-ціанофеніламінометил)-1-метилвихід: 10% від теорії, 5-[1-[(піридин-3-іл)C24H25N7 O·HCІ (427,51/463,97), (карбоксиметилоксіімімас-спектр: (М+Н)+=428, (М+Н+НСІ)-=464/6 но)метилен]циклопропіл]бензимідазол (СІ); 1,6г (4,0ммоля) 2-(4-ціанофеніламінометил)-1(4) гідрохлорид (Е/Z)-2-(4метил-5-[1-[(піридин-3амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[(1іл)карбоніл]циклопропіл]бензимідазолу, 3,0г метилпіразол-5-іл)(12ммолей) напівгідрату карбоксиметоксиламіну, (етоксикарбонілметилоксіімі0,84мл триетиламіну, 12г молекулярного сита 3Å і но)метилен]циклопропіл]бензимідазолу: 12г молекулярного сита 4 Å нагрівають із зворотвихід: 80% від теорії, ним холодильником протягом 12 годин у 80мл меRf-значення: 0,20 (силікагель; метиленхлотанолу й 40мл толуолу. Потім відфільтровують від рид/етанол у співвідношенні 8:2 + 1% крижаної молекулярного сита й упарюють. Залишок ретельоцтової кислоти), но розмішують із водою, відфільтровують методом C28H32N8 O3·НСІ (528,63/565,08), вакуум-фільтрації і сушать. Сирий продукт хромамас-спектр: (М+Н)+=529; тографують на силікагелі з паралельним елюю(5) дигідрохлорид (Е/Z)-2-(4ванням метиленхлоридом/етанолом/крижаною амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[феніл(3оцтовою кислотою у співвідношенні 25:1:0 і етоксикарбоніл-н8:2:0,2). пропілоксііміВихід: 0,9г (48% від теорії), но)метилен]циклопропіл]бензимідазолу: Rf-значення: 0,34 (силікагель; метиленхловихід: 47% від теорії, рид/етанол/крижана оцтова кислота у співвідноRf-значення: 0,06 (силікагель; метиленхлошенні 8:2:0,2). рид/метанол у співвідношенні 9:1), 43 70951 44 C32H36N6 O3·2НСІ (552,69/625,60), ілкарбоніл]циклопропіл]бензимідазолу: мас-спектр: (М+Н)+=553; вихід: 94% від теорії, Приклад 4 C27H32N6 O3·НСІ (488,59/525,05), Гідрохлорид (E/Z)-2-(4мас-спектр: (М+Н)+=489, (M+Na)+=511; амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[(піридин(6) гідрохлорид 2-(42-іл)амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1(карбоксиметилоксіімі(карбоксиметилкарбоніламіно)-1-(піролідин-1но)метилен]циклопропіл]бензимідазолу ілкарбоніл)метил]бензимідазолу: 150мг гідрохлориду (Е/Z)-2-(4вихід: 49% від теорії, амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[(піридинC25H29N7 O4·HCІ (491,55/528,01), 2-іл)мас-спектр: (М+Н)+=492, (M+H+Na)+=257,7; (етоксикарбонілметилоксіімі(7) гідрохлорид 2-(4но)метилен]циклопропіл]бензимідазолу й 2,5мл амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[12н. їдкого натру перемішують у 10мл етанолу про(карбоксиметилкарбоніламіно)-1-(піролідин-1 тягом 5 годин при кімнатній температурі. Потім ілкарбоніл)етил]бензимідазолу: спирт відганяють і значення рН залишку стабілізувихід: 92% від теорії, ють за допомогою соляної кислоти на відмітці 5. C26H31N7 O4·HCl (505,58/542,04), Кристалічний продукт відфільтровують методом мас-спектр: (М+Н)+=506, (M+H+Na)++=264,7; вакуум-фільтрації, промивають водою й суша ть. (8) гідрохлорид 2-(4Вихід: 46% від теорії, амідинофеніламінометил)-1-метил-5-(5-метил-3Rf-значення: 0,10 (силікагель; метиленхлокарбоксиметилімідазолін-2,4-діон-5рид/етанол/крижана оцтова кислота у співвідноіл)бензимідазолу: шенні 8:2:0,1), вихід: 88% від теорії, C27H27N7 O3·НСІ (497,58/534,05), C22H33N7 O4·HCl (449,47/485,94), мас-спектр: (М+Н)+=498, (М+Na)+=520. мас-спектр: (М+Н)+=450, (М+2Na)++=247,7; Аналогічно прикладові 4 добувають такі сполу(9) гідрохлорид (Е/Z)-2-(4ки: амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[(піридин(1) гідрохлорид2-(4-амідинофеніламінометил)3-іл)1-метил-5-[1-[2-(2-карбоксіетил)піперидин-1(карбоксиметилоксііміілкарбоніл]циклопропіл]бензимідазолу: но)метилен]циклопропіл]бензимідазолу: вихід: 94% від теорії, вихід: 54% від теорії, Rf-значення: 0,57 (обернена фаза RP 18; меC27H27N7 O3·HCІ (497,56/534,09), танол/5%-вий розчин хлориду натрію у співвідномас-спектр: (М+Н)+=498, (M+Na)+=520; шенні 3:2), (10) гідрохлорид 2-(4C28H34N6 O3·НСІ (502,62/539,08), амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[2-(N-(2мас-спектр: (М+Н)+=503, (M+Na)+=525; карбоксіетил)-N-(метиламінометил)піролідин-1(2) гідрохлорид 2-(4ілкарбоніл]циклопропіл]бензимідазолу: амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(2вихід: 100% від теорії, карбоксіетиламіно)-1-(піролідин-1C29H37N7 O3·HCІ (531,66/568,12), ілкарбоніл]етил]бензимідазолу: мас-спектр: (М+Н)+=532, (М-Н)-=530; вихід: 98% від теорії, (11) гідрохлорид 2-(4Rf-значення: 0,73 (обернена фаза RP 8; метаамідинофеніламінометил)-1-метил-5-[N-(2нол/5%-вий розчин хлориду натрію у співвіднокарбоксіетил)-N-(2шенні 1:2), піридиламінометил]бензимідазолу: C26H33N7 O3·НСІ (491,60/564,54), вихід: 91% від теорії, мас-спектр: (М+Н)+=492, (М+2Н)++=247; C25H27N7 O3·HCІ (457,54/493,96), (3) гідрохлорид 2-(4мас-спектр: (М+Н)+=458; амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(3(12) гідрохлорид 2-(4карбоксипропіоніламіно)-1амідинофеніламінометил)-1-метил-5-(N(етоксикарбоніл)етил]бензимідазолу: бензолсульфоніл-Nвихід: 98% від теорії, карбоксиметиламінометил]бензимідазолу: Rf-значення: 0,70 (обернена фаза RP 8; метавихід: 84% від теорії, нол/5%-вий розчин хлориду натрію у співвідноC25H26N6 O4S·HCІ (506,59/543,06), шенні 1:2), мас-спектр: (М+Н)+=507; C25H30N6 O5·НСІ (494,55/531,05), (13) гідрохлорид 2-(4мас-спектр: (М+Н)+=495, (2M+H)+=989; амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[2-(2(4) гідрохлорид 2-(4карбоксіетил)бензимідазол-1амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1ілметил]бензимідазолу: (карбоксиметиламіно)-1-(піролідин-1вихід: 76% від теорії, ілкарбоніл)метил]бензимідазолу: C27H27N7 O2·HCІ (481,56/518,05), вихід: 87% від теорії, мас-спектр: (М+Н)+=482, (М+2Н)2+=242, + 2+ C24H29N7 O3·НСІ (463,54/500,04), (M+Na) =504, (M+H+Na) =253, (M-H + 2Na)+=526, + + мас-спектр: (М+Н) =464, (М+2Н) =232,6; (Μ+2Na)2+=264; (5) гідрохлорид 2-(4(14) гідрохлорид 2-(4амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[2-(2амідинофеніламінометил)-1-метил-5-(2-метил-4карбоксіетил)піролідин-1карбоксіімідазол-1-ілметил)бензимідазолу: 45 70951 46 вихід: 61 % від теорії, вихід: 37% від теорії, C22H23N7 O2·HCІ (417,47/453,92), Rf-значення: 0,35 (обернена фаза RP 8; 5%мас-спектр: (М+Н)+=418; вий розчин кухонної солі/метанол у співвідношенні (15) гідрохлорид 2-(43:2), амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[3-(3C30H32N6 O3·2HCІ (524,64/597,55), карбокси-н-пропіл)бензимідазол-2-он-1мас-спектр: (М+Н)+=525. ілметил]бензимідазолу: Приклад 5 вихід: 86% від теорії, Гідрохлорид 2-(4-амідинофеніламінометил)-1C28H29N7 O3·HCІ (511,59/548,04), метил-5-[1-(піролідин-1мас-спектр: (М+Н)+=512, (M+Na)+=534, ілкарбоніл)амінометил]бензимідазолу 2+ 2+ (M+H+Na) =267,7, (Μ+2Na) =278,8; а) 5-(4-хлорфеніл)імідазолідин-2,4-діон (16) гідрохлорид 2-(415,0г (0,11моля) 4-хлорбензальдегіду, 51,3г амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[3-(2(0,53моля) карбонату амонію й 7,6г (0,12моля) карбоксіетил)імідазо[4,5-b]піридин-2-он-1ціанату калію перемішують у 150мл води й 150мл ілметил]бензимідазолу: метанолу протягом 18 годин при 55°С. Потім розвихід: 83% від теорії, чинник відганяють, залишок розчиняють у воді й C26H26N8 O3·HCІ (498,55/535), екстрагують оцтовим ефіром. Об'єднані органічні мас-спектр: (М+Н)+=499, (M+Na)+=521, (М-Н)екстракти сушать і упарюють. =497, (2М-Н)-=995; Вихід: 8,6г (38% від теорії), (17) гідрохлорид 2-(4tпл 215°С. амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[2-(2б) 5-(4-хлор-3-нітрофеніл)імідазолідин-2,4-діон карбоксіетил)-4,5-диметилімідазол-1Добувають аналогічно прикладові 1а з 5-(4ілметил]бензимідазолу: хлорфеніл)імідазолідин-2,4-діону й димлячої азовихід: 68% від теорії, тної кислоти. Rf-значення: 0,70 (обернена фаза RP 8; метаВихід: 52% від теорії, нол/5%-вий розчин хлориду натрію у співвідноRf-значення: 0,63 (силікагель; метиленхлошенні 6:4), рид/метанол у співвідношенні 9:1). C25H29N7 O2·HCІ (459,56/496,01), в) Гідрохлорид 4-хлор-3-нітрофенілаланіну мас-спектр: (М+Н)+=460, (M+Na)+=482, 560мг (2,2моля) 5-(4-хлор-3(M+H+Na)2+=241; нітрофеніл)імідазолідин-2,4-діону нагрівають із (18) дигідрохлорид (Е/Z)-2-(4зворотним холодильником у 20мл напівконцентроамідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1ваної соляної кислоти протягом 24 годин. Потім [ферозчинник відганяють, залишок розчиняють у воді, ніл(карбоксиметилоксііміно)метилен]циклопропіл]б відфільтровують від нерозчинних компонентів і ензимідазолу: упарюють. Залишок тричі розчиняють в етанолі, вихід: 70% від теорії, упарюють досуха, розтирають із простим ефіром, C28H28N6 O3·2HCІ (496,57/569,5), відфільтровують методом вакуум-фільтрації і сумас-спектр: (М+Н)+=497, (М-Н-=495; шать. (19) гідрохлорид (Е/Z)-2-(4Вихід: 380мг (65% від теорії), амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[(піридинtпл 186°C. 3-іл)г) 4-хлор-3-нітро-N-трет.(карбоксиметилібутилоксикарбонілфенілаланін ден)метилен]циклопропіл]бензимідазолу: 5,7г (17,8ммоля) гідрохлориду 4-хлор-3вихід: 37% від теорії, нітрофенілаланіну розчиняють у 50мл діоксану й Rf-значення: 0,45 (обернена фаза RP 8; мета25мл води й, додавши 5,5мл (39,1ммоля) триетинол/5%-вий розчин хлориду натрію у співвідноламіну й 4,8г (21,3ммоля) ди-трет.шенні 6:4), бутилдикарбонату, перемішують протягом 18 гоC27H26N6 O2·HCІ (466,55/503,0), дин при кімнатній температурі. Потім домішують мас-спектр: (М+Н)+=467; розчин гідросульфату калію (0,5М) й екстрагують (20) гідрохлорид (Е/Z)-2-(4оцтовим ефіром. Об'єднані органічні екстракти амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[(1сушать і упарюють. метилпіразол-5-іл)Вихід: 6,3г (100% від теорії), (карбоксиметилоксііміRf-значення: 0,20 (силікагель; метиленхлоно)метилен]циклопропіл]бензимідазолу: рид/метанол у співвідношенні 9:1). вихід: 30% від теорії, д) 2-(4-хлор-3-нітрофеніл)-2-трет.Rf-значення: 0,25 (обернена фаза RP 8; 5%бутилоксикарбоніламіно-1-(піролідин-1-іл)етанон вий розчин кухонної солі/метанол у співвідношенні Добувають аналогічно прикладові 1в із 4-хлор1:1), 3-нітро-N-трет.-бутилоксикарбонілфенілаланіну, C26H28N8 O3·HCІ (500,58/537,03), тетрафтороборату О-(бензотриазол)-Ν,Ν,Ν',Ν'мас-спектр: (М+Н)+=501, (М-Н)-=499, тетраметилуронію, піролідину й N(М+СІ)+=535/537 (СІ); етилдіізопропіламіну в тетрагідрофурані. (21) дигідрохлорид (Е/Z)-2-(4Вихід: 68% від теорії, амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[феніл(3tпл 203°С. карбокси-нє) 2-(4-метиламіно-3-нітрофеніл)-2-трет.пропілоксіімібутилоксикарбоніламіно-1-(піролідин-1-іл)етанон но)метилен]циклопропіл]бензимідазолу: Добувають аналогічно прикладові 16 із 2-(4 47 70951 48 хлор-3-нітрофеніл)-2-трет.1-ілкарбоніл)-Nбутилоксикарбоніламіно-1-(піролідин-1-іл)етанону (етоксикарбонілметил)амінометил]бензимідазолу: й розчину метиламіну. вихід: 76% від теорії, Вихід: 76% від теорії, C26H33N7 O3·HCІ (491,59/528,05), Rf-значення: 0,33 (силікагель; циклогекмас-спектр: (М+Н)+=492, (М+2Н)++=246,7; сан/оцтовий ефір у співвідношенні 1:1). (4) гідрохлорид 2-(4ж) 2-(4-метиламіно-3-амінофеніл)-2-трет.амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(піролідинбутилоксикарбоніламіно-1-(піролідин-1-іл)етанон 1-ілкарбоніл)-N,NДобувають аналогічно прикладові 1г із 2-(4ді(етоксикарбонілметил)амінометил]бензимідазол метиламіно-3-нітрофеніл)-2-трет.у: бутилоксикарбоніламіно-1-(піролідин-1-іл)етанону вихід: 51 % від теорії, й паладію на активованому вугіллі в метиленхлоC30H39N7 O5·HCІ (577,68/614,14), риді/етанолі. мас-спектр: (М+Н)+=578, (М+Na)+=600; Вихід: 100% від теорії, (5) гідрохлорид 2-(4Rf-значення: 0,12 (силікагель; циклогекамідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(піролідинсан/оптовий ефір у співвідношенні 1:1). 1-ілкарбоніл)-Nз) 2-[4-метиламіно-3-(4(етоксикарбонілметилкарбоцианофеніламінометилкарбоніламіно)феніл]-2ніл)амінометил]бензимідазолу: трет.-бутилоксикарбоніламіно-1-(піролідин-1вихід: 29% від теорії, іл)етанон C27H33N7 O4·HCІ (519,60/556,06), Добувають аналогічно прикладові 1в із 2-(4мас-спектр: (М+Н)+=520, (М+2Н)++=260,7; метиламіно-3-амінофеніл)-2-трет.(6) гідрохлорид 2-(4бутилоксикарбоніламіно-1-(піролідин-1-іл)етанону, амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(піролідинтетрафтороборату О-(бензотриазол-1-іл)1-ілкарбоніл)-N-(2N,N,N’,N’-тетраметилуронію, 4-ціанофенілгліцину й етоксикарбонілетил)амінометил]бензимідазолу: триетиламіну в тетрагідрофурані. вихід: 84% від теорії, Вихід: 100% від теорії, C27H35N7 O3·HCІ (505,62/542,62), Rf-значення: 0,50 (силікагель; метиленхломас-спектр: (М+Н)+=506, (М+2Н)+=253,7. рид/метанол у співвідношенні 9:1). Приклад 6 і) 2-(4-ціанофеніламінометил)-1-метил-5-[1Гідрохлорид 2-(4-амідинофеніламінометил)-1(піролідин-1-ілкарбоніл)амінометил]бензимідазол метил-5-[1-[N-(2-етоксикарбонілетил)аміно]-1Добувають аналогічно прикладові 1є з 2-[4(піролідин-1-ілкарбоніл)етил]бензимідазолу метиламіно-3-(4а) 5-(4-хлор-3-нітрофеніл)-5цианофеніламінометилкарбоніламіно)феніл]-2метилімідазолідин-2,4-діон трет.-бутилоксикарбоніламіно-1-(піролідин-1До 50мл димлячої азотної кислоти при темпеіл)етанону в крижаній оцтовій кислоті. ратурі в інтервалі від -25 до -35°С додають порціВихід: 30% від теорії, ями 10,0г (4,45ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-5Rf-значення: 0,19 (силікагель; метиленхлометилімідазолідин-2,4-діону. Через 45 хвилин, рид/метанол у співвідношенні 9,5:0,5). протягом яких розчин витримують при температурі к) Гідрохлорид2-(4-амідинофеніламінометил)в інтервалі від -25 до -20°С, реакційну суміш зли1-метил-5-[1-(піролідин-1вають на крижану воду. Кристалічний продукт віділкарбоніл)амінометил]бензимідазолу фільтровують методом вакуум-фільтрації, промиДобувають аналогічно прикладові 1ж із 2-(4вають водою й сушать. ціанофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(піролідин-1Вихід: 10,5г (100% від теорії), ілкарбоніл)амінометил]бензимідазолу й соляної tпл 173-178°С, кислоти/карбонату амонію в етанолі. Rf-значення: 0,30 (силікагель; циклогекВихід: 27% від теорії, сан/оцтовий ефір у співвідношенні 1:1). C22H27N7 O·HCІ (405,50/441,96), б) 2-аміно-2-(4-хлор-3-нітрофеніл)пропіонова мас-спектр: (М+Н)+=406. кислота Аналогічно прикладові 5 добувають такі сполу10,5г (0,044моля) 5-(4-хлор-3-нітрофеніл)-5ки: метилімідазолідин-2,4-діону нагрівають із зворот(1) гідрохлорид 2-(4ним холодильником у 200мл діоксану й 700мл 6н. амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(піролідинсоляної кислоти протягом 5 днів. Потім розчин 1-ілкарбоніл)-N-ацетиламінометил]бензимідазолу: упарюють, залишок розчиняють у воді й екстрагувихід: 29% від теорії, ють оцтовим ефіром. Водну фазу упарюють, зміC24H29N7 O2·HCІ (447,54/484,54), шують із толуолом, після чого упарюють досуха. мас-спектр: (М+Н)+=448; Залишок розтирають із простим ефіром, відфільт(2) гідрохлорид 2-(4ровують методом вакуум-фільтрації і сушать. амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(піролідинВихід: 6,8г (63% від теорії), 1-ілкарбоніл)-N-(2-етоксикарбонілетил)-NRf-значення: 0,24 (обернена фаза RP 8; 5%метиламінометил]бензимідазолу: вий розчин кухонної солі/метанол у співвідношенні вихід: 74% від теорії, 1:1). C28H37N7 O3·HCІ (519,65/556,11), в) 2-трет.-бутилоксикарбоніламіно-2-(4-хлор-3мас-спектр: (М+Н)+=520; нітрофеніл)пропіонова кислота (3) гідрохлорид 2-(4Добувають аналогічно прикладові 5г із 2амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(піролідинаміно-2-(4-хлор-3-нітрофеніл)пропіонової кислоти, 49 70951 50 ди-трет.-бутилдикарбонату піровугільної кислоти й (піролідин-1-ілкарбоніл)етил]бензимідазолу розчитриетиламіну в діоксані. няють у 20мл діоксану й, додавши 40мл напівконВихід: 9,6г (100% від теорії), центрованої соляної кислоти, перемішують протяRf-значення: 0,31 (обернена фаза RP 8; 5%гом 2 годин при кімнатній температурі. Потім вий розчин кухонної солі/метанол у співвідношенні розчин змішують із льодом, підлуговують аміаком і 1:2). екстрагують оцтовим ефіром. Об'єднані органічні г) 2-(4-хлор-3-нітрофеніл)-2-трет.екстракти сушать і упарюють. бутилоксикарбоніламіно-1-(піролідин-1Вихід: 0,9г (98% від теорії), іл)пропанон Rf-значення: 0,49 (силікагель; оцтовий Добувають аналогічно прикладові 1в із 2-трет.ефір/етанол у співвідношенні 9:1). бутилоксикарбоніламіно-2-(4-хлор-3к) 2-(4-ціанофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[Nнітрофеніл)пропіонової кислоти, тетрафторобора(2-етоксикарбонілетил)аміно]-1-(піролідин-1ту О-(бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'ілкарбоніл)етил]бензимідазол тетрамнтилуронію, піролідину й N0,4г (1,04ммоля) 2-(4-ціанофеніламінометил)метилморфоліну в диметилформаміді. 1-метил-5-[1-аміно-1-(піролідин-1Вихід: 94% від теорії, ілкарбоніл)етил]бензимідазолу розчиняють у 10мл Rf-значення: 0,11 (силікагель; циклогекетанолу й, додавши 0,3мл (2,7ммоля) етилового сан/оцтовий ефір у співвідношенні 1:1). ефіру акрилової кислоти, перемішують протягом д) 2-(4-метиламіно-3-нітрофеніл)-2-трет.24 годин при 95°С. Потім розчинник відганяють, бутилоксикарбоніламіно-1-(піролідин-1залишок хроматографують на силікагелі з паралеіл)пропанон льним елююванням метиленхлоридом/етанолом у Добувають аналогічно прикладові 1б із 2-(4співвідношенні 20:1 і 4:1. хлор-3-нітрофеніл)-2-трет.Вихід: 0,16г (31% від теорії), бутилоксикарбоніламіно-1-(піролідин-1-іл )пропаRf-значення: 0,26 (силікагель; оцтовий нону й розчину метиламіну в диметилформаміді ефір/етанол у співвідношенні 9:1). при 160°С. л) Гідрохлорид 2-(4-амідинофеніламінометил)Rf-значення: 0,79 (силікагель; оцтовий 1-метил-5-[1-[Ν-(2-етоксикарбонілетил)аміно]-1ефір/етанол у співвідношенні 9:1). (піролідин-1-ілкарбоніл)етил]бензимідазолу є) 2-(4-метиламіно-3-амінофеніл)-2-трет.Добувають аналогічно прикладові 1ж із 2-(4бутилоксикарбоніламіно-1-(піролідин-1ціанофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[N-(2іл)пропанон етоксикарбонілетил)аміно]-1-(піролідин-1Добувають аналогічно прикладові 1г із 2-(4ілкарбоніл)етил]бензимідазолу й соляної кислометиламіно-3-нітрофеніл)-2-трет.ти/карбонату амонію в етанолі. бутилоксикарбоніламіно-1-(піролідин-1Вихід: 96% від теорії, іл)пропанону й паладію на активованому вугілC28H37N7 O3·HCІ (519,65/556,11), лі/водні в метанолі. мас-спектр: (М+Н)+=520, (M+Na)+=542. Вихід: 100% від теорії, Аналогічно прикладові 6 добувають такі сполуRf-значення: 0,63 (силікагель; оцтовий ки: ефір/етанол у співвідношенні 9:1). (1) гідрохлорид 2-(4ж) 2-[4-метиламіно-3-(4амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(3ціанофеніламінометилкарбоніламіно)феніл]-2етоксикарбонілпропіоніламіно)-1трет.-бутилоксикарбоніламіно-1-(піролідин-1етоксикарбонілетил]бензимідазолу: іл)пропанон вихід: 69% від теорії, Добувають аналогічно прикладові 1в із 2-(4C27H34N6 O5·HCІ (522,62/555,08), метиламіно-3-амінофеніл)-2-трет.мас-спектр: (М+Н)+=523, (M+H+Na)++=273; бутилоксикарбоніламіно-1-(піролідин-1(2) гідрохлорид 2-(4іл)пропанону, тетрафтороборату О-(бензотриазоламідинофеніламінометил)-1-метил-5-[11-іл)-N,N,N’,N’-тетраметилуронію, 4(етоксикарбонілметилкарбоніламіно)-1-(піролідинціанофенілгліцину й N-метилморфоліну в димети1-ілкарбоніл)етил]бензимідазолу: лформаміді. вихід: 95% від теорії, Вихід: 37% від теорії, C28H35N7 O4·HCІ (533,64/570,10), Rf-значення: 0,47 (силікагель; оцтовий ефір). мас-спектр: (М+Н)-=534, (M+Na)+=556; з) 2-(4-ціанофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(N(3) гідрохлорид 2-(4-амідинофетламінометил)трет.-бутилоксикарбоніламіно)-1-(піролідин-11-метил-5-[1-(3-етоксикарбонілпропіоніламіно)-1ілкарбоніл)етил]бензимідазол (піролідин-1-ілкарбоніл)етил]бензимідазолу: Добувають аналогічно прикладові 1є з 2-[4вихід: 20% від теорії, метиламіно-3-(4C29H37N7 O4·HCІ (547,66/584,12), ціанофеніламінометилкарбоніламіно)феніл]-2мас-спектр: (М+Н)+=548, (M+H+Na)++=285,7; трет.-бутилоксикарбоніламіно-1-(піролідин-1(4) гідрохлорид 2-[4-амідинофеніл-Н-(2іл)пропанону й крижаної оцтової кислоти. етоксикарбонілетил)амінометил]-1-метил-5-[1Вихід: 60% від теорії, диметиламіно-1-(піролідин-1Rf-значення: 0,37 (силікагель; оцтовий ефір). ілкарбоніл)етил]бензимідазолу: i) 2-(4-ціанофеніламінометил)-1-метил-5-[1вихід: 91% від теорії, аміно-1-(піролідин-1-ілкарбоніл)етил]бензимідазол C30H41N7 O3·HCІ (547,71/584,17), 1,3г (2,3ммоля) 2-(4-ціанофеніламінометил)-1мас-спектр: (М+Н)-=548, (М-Н)-=546; метил-5-[1-(N-трет.-бутилоксикарбоніламіно)-1(5) гідрохлорид 2-(4 51 70951 52 амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(2амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1етоксикарбонілетиламіно)-1(етоксикарбонілметиламіно)-1-(N-метил-N(диметиламінокарбоніл)етил]бензимідазолу: етиламінокарбоніл)етил]бензимідазолу: вихід: 40% від теорії, вихід: 58% від теорії, Rf-значення: 0,60 (обернена фаза RP 8; 5%Rf-значення: 0,70 (обернена фаза RP 8; метавий розчин кухонної солі/метанол у співвідношенні нол/5%-вий розчин кухонної солі у співвідношенні 1:1), 3:2), C26H35N7 O3·HCІ (493,63/530,08), C26H35N7 O3·2HCІ (493,62/566,52), мас-спектр: (М+Н)+=494, (Μ-Η + 2НСІ)мас-спектр: (М+Н)+=494, (М + НСІ-Н)-=528/30 =564/566/568 (Cl2); (СІ); (6) гідрохлорид 2-(4(13) дигідрохлорид 2-(4амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-((N,N(етоксикарбонілметиламіно)-1-(піролідин-1ді(етоксикарбонілметил)аміно)-1-(N-метил-Nілкарбоніл)етил]бензимідазолу: етиламінокарбоніл)етил]бензимідазолу: вихід: 77% від теорії, вихід: 30% від теорії, Rf-значення: 0,40 (силікагель; метиленхлоRf-значення: 0,40 (обернена фаза RP 8; метарид/метанол у співвідношенні 4:1 + 1% крижаної нол/5%-вий розчин кухонної солі у співвідношенні оцтової кислоти), 3:2), C27H35N7 O3·HCІ (505,63/542,08), C30H41N7 O5·2HCІ (579,71/652,62), мас-спектр: (М+Н)+=506; мас-спектр: (М+Н)+=580, (М-Н)-=578; (7) гідрохлорид 2-(4(14) дигідрохлорид 2-(4амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(2амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1етоксикарбонілетиламіно)-1-(N-етил-N(етоксикарбонілметиламіно)-1метиламінокарбоніл)етил]бензимідазолу: (піперидинокарбоніл)етил]бензимідазолу: вихід: 85% від теорії, вихід: 82% від теорії, Rf-значення: 0,44 (силікагель; метиленхлоRf-значення: 0,60 (обернена фаза RP 8; метарид/етанол у співвідношенні 9:1), нол/5%-вий розчин кухонної солі у співвідношенні C27H37N7 O3·HCІ (507,64/544,14), 3:2), мас-спектр: (М+Н)+=508, (М+СІ)-=542/4 (СІ); C28H37N7 O3·2HCІ (519,65/592,75), (8) гідрохлорид 2-(4мас-спектр: (М+Н)+=520, (М-Н +НСІ)-=534/6 амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1(СІ), (М-Н + 2НСІ)-=590/2/4 (СІ2); (метоксикарбонілметиламіно)-1(15) дигідрохлорид 2-(4(піролідинокарбоніл)етил]бензимідазолу: амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1вихід: 99% від теорії, (етоксикарбонілметиламіно)-1Rf-значення: 0,21 (силікагель; метиленхло(діетиламінокарбоніл)етал]бензимідазолу: рид/метанол у співвідношенні 4:1 + 1% крижаної вихід: 88% від теорії, оцтової кислоти), Rf-значення: 0,60 (обернена фаза RP 8; метаC26H33N7 O3·HCІ (491,60/528,05), нол/5%-вий розчин кухонної солі у співвідношенні мас-спектр: (М+Н)+=492, (М-Н + НСІ)-=526/8 3:2), (СІ), (М-Н + 2НСІ)-=562/4/8 (СІ2); C27H37N7 O3·2HCІ (507,64/580,56), (9) гідрохлорид 2-(4мас-спектр: (М+Н)+=508, (М-Н + 2НСІ)амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(N,N=578/580/582 (СІ2); біс(етоксикарбонілметил)аміно)-1(16) дигідрохлорид 2-(4(піролідинокарбоніл)етил]бензимідазолу: амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1вихід: 65% від теорії, (етоксикарбонілметилметиламіно)-1-(піролідин-1Rf-значення: 0,35 (силікагель; метиленхлоілкарбоніл)етил]бензимідазолу: рид/метанол у співвідношенні 4:1 + 1% крижаної вихід: 46% від теорії, оцтової кислоти), Rf-значення: 0,43 (силікагель; метиленхлоC31H41N7 O5·HCІ (591,72/628,17), рид/метанол у співвідношенні 4:1 + 1% крижаної мас-спектр: (М+Н)+=592, (М-Н + НСІ)-=626/8 оцтової кислоти), (СІ), (М-Н + 2НСІ)-=662/4/6 (СІ2); C28H37N7 O3·2HCІ (519,65/592,56), (10) гідрохлорид 2-(4мас-спектр: (М+Н)+=520, (М+СІ)-=554/6 (СІ); амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1(17) дигідрохлорид 2-(4(етоксикарбонілметиламіно)-1-(ізоксазолідин-1амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(тетразолілкарбоніл)етил]бензимідазолу: 5-ілметиламіно)-1-(піролідин-1вихід: 9% від теорії, ілкарбоніл)етил]бензимідазолу; Rf-значення: 0,50 (обернена фаза RP 8; мета(18) дигідрохлорид 2-(4нол/5%-вий розчин кухонної солі у співвідношенні амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(33:2), етоксикарбонілпропіламіно)-1-(піролідин-1C26H33N7 O4·HCІ (507,60/544,05), ілкарбоніл)етил]бензимідазолу: мас-спектр: (М+Н)+=508; вихід: 95% від теорії, (11) гідрохлорид 2-(4Rf-значення: 0,50 (обернена фаза RP 8; метаамідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(2нол/5%-вий розчин кухонної солі у співвідношенні етоксикарбонілетиламіно)-1-(ізоксазолідин-11:1), ілкарбоніл)етил]бензимідазолу; C29H39N7 O3·2HCІ (533,68/606,58), (12) дигідрохлорид 2-(4мас-спектр: (М+Н)+=534. 53 70951 54 Приклад 7 дин перемішують при кімнатній температурі. Після Гідрохлорид 2-(4-амдинофеніламінометил)-1цього розбавляють оцтовим ефіром і розчином метил-5-[1-[N-циклопентил-N-(3гідрокарбонату натрію, органічні екстракти сушать етоксикарбонілпропіоі упарюють. Залишок хроматографують на силіканіл)аміно]циклопропіл]бензимідазолу гелі з паралельним елююванням оцтовим ефіа) 4-((1-трет.ром/циклогексаном у співвідношенні 1:1. бутилоксикарбоніламіно)циклопропіл)-2-нітро-NВихід: 1,3г (90% від теорії), метиланілін Rf-значення: 0,46 (силікагель; оцтовий 15,0г (63,5ммоля) 4-((1-карбокси)циклопропіл)ефір/циклогексан у співвідношенні 1:1). 2-нітро-N-метиланіліну й 17,6мл (127ммолей) трид) 4-[1-(N-(3-етоксикарбонілпропіоніл)-Nетиламіну розчиняють у 250мл дихлорметану й циклопентиламіно)циклопропіл]-2-аміно-Nпри 0°С домішують 8,3г (76ммолей) етилового метиланілін ефіру хлормурашиної кислоти. Через 1 годину Добувають аналогічно прикладові 1г із 4-[1-(Νвитримування при кімнатній температурі додають (3-етоксикарбонілпропіоніл)-N0,75г броміду тетрабутиламонію. Потім по краплях циклопентиламіно)циклопропіл]-2-нітро-Nдодають розчин із 6,3г (96ммолей) азиду натрію в метиланіліну й паладію на активованому вугіл20мл води. Через 1 годину при 0°С розчин розбавлі/водню в метиленхлориді/етанолі. ляють водою й екстрагують оцтовим ефіром. ОрВихід: 100% від теорії, ганічні екстракти сушать і упарюють. Залишок розRf-значення: 0,18 (силікагель; оцтовий чиняють у 200мл трет.-бутанолу й протягом 2 ефір/циклогексану співвідношенні 1:1). годин нагрівають із зворотним холодильником. є) 4-[1-[Ν-(3-етоксикарбонілпропіоніл)-NПісля цього розчинник випарюють, залишок хроциклопентиламіно)циклопропіл]-2-(4матографують на силікагелі й елюють метиленціанофеніл)амінометилкарбоніламіно-Nхлоридом. метиланілін Вихід: 15,5г (77% від теорії), Добувають аналогічно прикладові 1в із 4-[1-(ΝRf-значення: 0,83 (силікагель; метиленхло(3-етоксикарбонілпропіоніл)-Nрид/метанол у співвідношенні 9,5:0,5). циклопентиламіно)циклопропіл]-2-аміно-Nб) Гідрохлорид [(1-аміно)циклопропіл]-2-нітрометиланіліну, те трафтороборату О-(бензотриазолN-метиланіліну 1-іл)-N,N,N’,N’-тетраметилуронію, 415,5г (0,05моля) 4-((1-трет.ціанофенілгліцину й триетиламіну в диметилфорбутилоксикарбоніламіно)циклопропіл)-2-нітро-Nмаміді. метиланіліну розчиняють у 50мл етанолу й 50мл Вихід: 96% від теорії, соляної кислоти в етанолі й протягом 7 годин пеRf-значення: 0,54 (силікагель; метиленхлоремішують при кімнатній температурі. Потім розрид/метанол у співвідношенні 9,5:0,5). чинник відганяють, залишок розтирають із простим ж) 2-(4-ціанофеніламінометил)-1-метил-5-[1ефіром, відфільтровують методом вакуум[Ν-циклопентил-Ν-(3фільтрації і сушать. етоксикарбонілпропіоВихід: 98% від теорії, ніл)аміно]циклопропіл]бензимідазол Rf-значення: 0,44 (силікагель; метиленхлоДобувають аналогічно прикладові 1є з 4-[1-(Νрид/метанол у співвідношенні 9,5:0,5). (3-етоксикарбонілпропіоніл)-Nв) 4-[N-(1-циклопентиламіно)циклопропіл]-2циклопентиламіно)циклопропіл]-2-(4нітро-N-метиланілін ціанофеніл)амінометилкарбоніламіно-N12,0г (0,05моля) гідрохлориду 4-[(1метиланіліну в крижаній оцтовій кислоті. аміно)циклопропіл]-2-нітро-N-метиланіліну розчиВихід: 52% від теорії, няють у 500мл тетрагідрофурану й, додавши 4,1г Rf-значення: 0,81 (силікагель; метиленхло(0,05моля) циклопентанону й 3,2мл крижаної оцрид/метанол у співвідношенні 9:1). тової кислоти, порціями змішують в атмосфері з) Гідрохлорид 2-(4-амідинофеніламінометил)азоту з 13,6г (0,064моля) триацетоксиборогідриду 1-метил-5-[1-[N-циклопентил-N-(3натрію. Через 16 годин витримування при кімнатетоксикарбонілпропіоній температурі розбавляють розчином гідрокарніл)аміно]циклопропіл]бензимідазолу бонату натрію й екстрагують оцтовим ефіром. ОрДобувають аналогічно прикладові 1ж із 2-(4ганічні екстракти сушать і упарюють. Залишок ціанофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[Nхроматографують на силікагелі й елюють оцтовим циклопентил-N-(3ефіром/циклогексаном у співвідношенні 1:1. етоксикарбонілпропіоВихід: 10,8г (80% від теорії), ніл)аміно]циклопропіл]бензимідазолу й соляної Rf-значення: 0,56 (силікагель; метиленхлокислоти/карбонату амонію в етанолі. рид/метанол у співвідношенні 9,5:0,5). Вихід: 36% від теорії, г) 4-[1-(N-(3-етоксикарбонілпропіоніл)-NC30H38N6 О3·HCl (530,68/567,14), циклопентиламіно)циклопропіл]-2-нітро-Nмас-спектр: (М+Н)+=531. метиланілін Приклад 8 1,0г (3,6ммоля) 4-[(1Гідрохлорид 2-(4-амідинофеніламінометил)-1циклопентиламіно)циклопропіл]-2-нітро-Nметил-5-(5-метил-3метиланіліну розчиняють у 30мл тетрагідрофурану етоксикарбонілметилімідазолін-2,4-діон-5й, додавши 0,45г (4,4ммоля) триетиламіну, домііл)бензимідазолу шують 0,65г (4,4ммоля) хлорангідриду моноетилоа) 2-(4-ціанофеніламінометил)-1-метил-5-[1вого ефіру бур штинової кислоти й протягом 4 го(етоксикарбонілметиламінокарбоніламіно)-1 55 70951 56 (піролідин-1-ілкарбоніл)етил]бензимідазол рид/етанол у співвідношенні 9:1). 1,0г (2,5ммоля) 2-(4-ціанофеніламінометил)-1г) 2-(4-ціанофеніламінометил)-1-метил-5-[N-(2метил-5-[1-аміно-1-(піролідин-1піридил)-N-(2ілкарбоніл)етил]бензимідазолу розчиняють у 10мл етоксикарбонілетил)амінометил]бензимідазол диметилформаміду й, додавши 0,9мл (7,9ммоля) Добувають аналогічно прикладові 1в із 4-(2етилового ефіру ізоціанатооцтової кислоти, перетрет.-бутилоксикарбонілетил)-2мішують протягом 45 хвилин при кімнатній темпе(піридиламінометил)-2-аміно-N-метиланіліну, тетратурі. Потім розчин зливають на крижану воду, рафтороборату О-(бензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’кристалічний продукт відфільтровують методом тетраметилуронію, 4-ціанофенілгліцину в тетрагівакуум-фільтрації і сушать. Залишок хроматоградрофурані й крижаної оцтової кислоти. фують на силікагелі з паралельним елююванням Вихід: 72% від теорії, метиленхлоридом/етанолом/аміаком у співвідноRf-значення: 0,36 (силікагель; метиленхлошенні 20:1:0,01 і 10:1:0,01. рид/етанол у співвідношенні 9:1). Rf-значення: 0,77 (силікагель; метиленхлод) Гідрохлорид 2-(4-амідинофеніламінометил)рид/етанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,01). 1-метил-5-[N-(2-піридил)-N-(2б) Гідрохлорид 2-(4-амідинофеніламінометил)етоксикарбонілетил)амінометил]бензимідазолу 1-метил-5-(5-метил-3Добувають аналогічно прикладові 1ж із 4-[(5етоксикарбонілметилімідазолін-2,4-діон-5(2-трет.-бутилоксикарбонілетил)-2іл)бензимідазолу піридинамінометил-1-метилбензимідазол-2Добувають аналогічно прикладові 1ж із 2-(4іл)метиламіно]бензонітрилу й соляної кислоціанофеніламінометил)-1-метил-5-[1ти/карбонату амонію в етанолі. (етоксикарбонілметиламінокарбоніламіно)-1Вихід: 59% від теорії, (піролідин-1-ілкарбоніл)етил]бензимідазолу й соC27H31N7 O2·HCІ (485,59/522,1), ляної кислоти/карбонату амонію в етанолі. мас-спектр: (М+Н)+=486. Вихід: 68% від теорії, Аналогічно прикладові 9 добувають такі сполуC24H27N7 О4·HCl (477,52/513,99), ки: мас-спектр: (М+Н)+=478. (1) гідрохлорид 2-(4Приклад 9 амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[NІГідрохлорид 2-(4-амідинофеніламінометил)-1(етоксикарбонілмеметил-5-[N-(2-піридил)-N-(2тил)бензолсульфоніламінометил]бензимідазолу: етоксикарбонілетил)амінометил]бензимідазолу вихід: 53% від теорії, а) 4-(2-трет.-бутилоксикарбонілетил)-2C27H30N6 O4S·HCІ (534,64/571,1), (піридиламінометил)-2-нітрохлорбензол мас-спектр: (М+Н)+=535; 13,4г (0,053моля) 4-хлор-3-нітробензилброміду (2) гідрохлорид 2-(4й 11,8г (0,053моля) 2-трет.амідинофеніламінометил)-1-метил-5-(Nбутилоксикарбонілетиламінопіридину перемішуметилфенілкарбоніламінометил)бензимідазолу: ють у 80мл N-етилдіізопропіламіну протягом 3 говихід: 42% від теорії, дин при 90°С. Потім розчин упарюють, залишок C25H26N6 O·HCІ (426,53/462,96), хроматографують на силікагелі з паралельним мас-спектр: (М+Н)+=427. елююванням петролейним ефіром/оцтовим ефіПриклад 10 ром у співвідношенні 8:2 і 7:3 Гідрохлорид 2-(4-амідинофеніламінометил)-1Вихід: 8,2г (40% від теорії), метил-5-[(2-метилбензимідазол-1Rf-значення: 0,64 (силікагель; петролейний іл)метил]бензимідазолу ефір/оптовий ефір у співвідношенні 8:2). а) 1-(4-хлор-3-нітробензил)-2б) 4-(2-трет.-бутилоксикарбонілетил)-2метилбензимідазол (піридиламінометил)-2-нітро-N-метиланілін Добувають аналогічно прикладові 9а з 2Добувають аналогічно прикладові 16 із 4-(2метилбензимідазолу й 4-хлор-3трет.-бутилоксикарбонілетил)-2нітробензилхлориду в диметилсульфоксиді. (піридиламінометил)-2-нітрохлорбензолу й розчиВихід: 78% від теорії, ну метиламіну. C15H12CІN3 O2 (301,7), Вихід: 20% від теорії, мас-спектр: (М+Н)+=301/303. Rf-значення: 0,65 (силікагель; метиленхлоб) 1-(4-метиламіно-3-нітробензил)-2рид/етанол у співвідношенні 9:1). метилбензімідазол в) 4-(2-трет.-бутилоксикарбонілетил)-2Добувають аналогічно прикладові 1б із 1-(4(піридиламінометил)-2-аміно-N-метиланілін хлор-3-нітробензил)-2-метилбензімідазолу й ме1,6г (4ммоля) 4-(2-трет.тиламіну. бутилоксикарбонілетил)-2-(піридиламінометил)-2Вихід: 96% від теорії, нітро-N-метиланіліну розчиняють у 200мл метаноRf-значення: 0,56 (силікагель; метиленхлолу й , додавши 2 г нікелю Ренея, домішують 1мл рид/етанол у співвідношенні 19:1). гідразингідрату. Потім розчин перемішують протяв) 1-(4-метиламіно-3-амінобензил)-2гом 30 хвилин при кімнатній температурі й упарюметилбензимідазол ють. Залишок хроматографують на силікагелі й Добувають аналогічно прикладові 1в із 1-(4елюють метиленхлоридом/етанолом у співвіднометиламіно-3-нітробензил)-2-метилбензимідазолу шенні 95:5. й водню/нікелю Ренея. Вихід: 1,2г (82% від теорії), Вихід: 100% від теорії, Rf-значення: 0,33 (силікагель; метиленхлоRf-значення: 0,34 (силікагель; метиленхло 57 70951 58 рид/етанол у співвідношенні 19:1). (6) дигідрохлорид 2-(4г) 2-(4-ціанофеніламінометил)-1-метил-5-[(2амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[(2-(2метилбензимідазол-1-іл)метил]бензимідазол етоксикарбонілетил)бензимідазол-1Суміш із 1,94г (11,0ммолей) N-(4ілметил]бензимідазолу: ціанофеніл)гліцину й 1,78г (11,0ммолей) карбонілвихід: 61% від теорії, діімідазолу нагрівають із зворотним холодильниC29H31N7 O2·HCІ (509,62/546,07), ком у 80мл абсолютного тетрагідрофурану протямас-спектр: (М+Н)+=510, (М+2Н)2+=255,7, гом 15 хвилин. Після додавання 2,7г (10,46ммоля) (M+H+Na)2+=266,7; 1-(4-метиламіно-3-амінобензил)-2(7) гідрохлорид 2-(4метилбензимідазолу суміш нагрівають із зворотамідинофеніламінометил)-1-метил-5-[(імідазол-1ним холодильником протягом ще 16 годин. Потім іл)метил]бензимідазолу: розчин упарюють досуха, залишок змішують із вихід: 35% від теорії, 80мл крижаної оцтової кислоти й протягом 1 годиC20H21N7 ·HCІ (359,44/395,89), ни нагрівають із зворотним холодильником. Після мас-спектр: (М+Н)+=360, (М+2Н)2+=180,6; цього знову упарюють досуха, добутий залишок (8) дигідрохлорид 2-(4змішують із 50мл води й підлуговують концентроамідинофеніламінометил)-1-метил-5-[(2-(2ваним аміаком (рН приблизно 10). Осаджений криацетиламіноетил)-4,5-диметилімідазол-1сталічний продукт відфільтровують методом вакуіл)метил]бензимідазолу: ум-фільтрації, промивають невеликою кількістю вихід: 42% від теорії, води й сушать. C26H32N8 O·2HCІ (472,6/545,51), Вихід: 4,1г (96% від теорії), мас-спектр: (М+Н)+=473, (М+2Н)2+=237, 2+ Rf-значення: 0,30 (силікагель; метиленхло(M+H+Na) =248; рид/етанол у співвідношенні 19:1). (9) дигідрохлорид 2-(4C25H22N6 (406,5), амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[(2-(2мас-спектр: М+=406. амінокарбонілетил)-4,5-диметилімідазол-1д) Гідрохлорид 2-(4-амідинофеніламінометил)іл)метил]бензимідазолу: 1-метил-5-[(2-метилбензимідазол-1вихід: 68% від теорії, іл)метил]бензимідазолу C25H30N8 O·2HCІ (458,6/531,51), Добувають аналогічно прикладові 1ж із 2-(4мас-спектр: (М+Н)+=459, (М+2Н)2+=230; ціанофеніламінометил)-1-метил-5-[(2(10) гідрохлорид 2-(4метилбензимідазол-1-іл)метил]бензимідазолу й амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[(2-метил-4соляної кислоти/карбонату амонію. етоксикарбонілімідазол-1-іл)метил]бензимідазолу: Вихід: 59% від теорії, вихід: 34% від теорії, C25H25N7 ·HCІ (423,5/459,9), C24H27N7 O2·HCІ (445,53/481,98), мас-спектр: (М+Н)+=424, (М+2Н)2+=217,7. мас-спектр: (М+Н)+=446, (М+2Н)2+=223,5, 2+ Аналогічно прикладові 10 добувають такі спо(M+H+Na) =234,5; луки: (11) гідрохлорид 2-(4(1) гідрохлорид 2-(4-амідинофенілоксиметил)амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[(3-(31-метил-5-[(імідазол-1-іл)метил]бензимідазолу: етоксикарбоніл-н-пропіл)бензимідазол-2-он-1вихід: 30% від теорії, іл)метил]бензимідазолу: C20H20N6 O·HCl (360,4/396,9), вихід: 58% від теорії, мас-спектр: (М+Н)+=361, (М+2Н)2+=181; C30H33N7 O3·HCІ (539,64/576,09), (2) гідрохлорид 2-(4мас-спектр: (М+Н)+=540, (M+H+Na)2+=281,7; амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(імідазол(12) гідрохлорид 2-(41-іл)етил]бензимідазолу: амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[(3-(2вихід: 70% від теорії, етоксикарбонілетил)імідазо[4,5-b]піридин-2-он-1C21H23N7 ·HCl (373,46/410), іл)метил]бензимідазолу: мас-спектр: (М+Н)+=374, (М+2Н)2+=187,6; вихід: 29% від теорії, (3) дигідрохлорид 2-(4C28H30N8 O3·HCІ (526,6/563,05), амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(2-етил-4мас-спектр: (М+Н)+==527, (М+2Н)2+=264, 2+ метилімідазол-1-іл)етил]бензимідазолу: (M+H+Na) =275; вихід: 18% від теорії, (13) гідрохлорид 2-(4C24H29N7 ·2HCl (415,55/488,46), амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[(2мас-спектр: (М+Н)+=416, (М+2Н)2+=208,7; фенілімідазол-1-іл)метил]бензимідазолу: (4) дигідрохлорид 2-(4вихід: 58% від теорії, амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[(2-етил-4C26H25N7 ·HCІ (435,54/472), метилімідазол-1-іл)метил]бензимідазолу: мас-спектр: (М+Н)+=436, (M+Na)+=218,6; вихід: 36% від теорії, (14) дигідрохлорид 2-(4C23H27N7 ·2HCl (401,52/437,97), амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[(4,5мас-спектр: (М+Н)+=402, (М+2Н)2+=201,7; диметил-2-(2-етоксикарбонілетил)імідазол-1(5) дигідрохлорид 2-(4іл)метил]бензимідазолу: амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[N-(піридинвихід: 52% від теорії, 2-іл)-N-метиламінометил]бензимідазолу: C27H33N7 O2·2HCІ (487,61/560,52), вихід: 78% від теорії, мас-спектр: (М+Н)+=488, (М+2Н)2+=244,6. C23H25N7 ·2HCl (399,5/435,95), Приклад 11 мас-спектр: (М+Н)+=400, (М+2Н)2+=200,6; Гідрохлорид 2-(4-амідинофеніламінометил)-1 59 70951 60 метил-5-[1-(2-етоксикарбонілазетидин-1-іл)-1б) Гідрохлорид (Е/Z)-2-(4(піролідин-1-ілкарбоніл)етил]бензимідазолу амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[(піридина) 2-(4-ціанофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(23-іл)трет.-бутилоксикарбонілазетидин-1-іл)-1(етоксикарбонілметилі(піролідин-1-ілкарбоніл)етил]бензимідазол ден)метилен]циклопропіл]бензимідазолу 0,8г (1,86ммоля) 2-(4-ціанофеніламінометил)Добувають аналогічно прикладові 1ж із (Ε/Ζ)-21-метил-5-[1-аміно-1-(піролідин-1(4-ціанофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[(піридинілкарбоніл)етил]бензимідазолу й 1,65г (5,5ммоля) 3-іл)трет.-бутилового ефір у 2,4-диброммасляної кис(етоксикарбонілметилілоти розчиняють у 5мл етанолу, домішують 0,2г ден)метилен]циклопропіл]бензимідазолу й соляної (1,86ммоля) карбонату натрію й перемішують в кислоти/карбонату амонію в етанолі. атмосфері азоту протягом 30 годин при 55°С. ПісВихід: 58% від теорії, ля охолодження відфільтровують від білого осаду C29H30N6 O2·HCІ (494,60/531,05), й промивають етанолом. Фільтрат упарюють і замас-спектр:(М+Н)+=495. лишок хроматографують на силікагелі з викорисАналогічно прикладові 12 добувають таку спотанням у функції елюентів оцтовий ефір і оцтовий луку: ефір/етанол/аміак у співвідношенні 20:1:0,01. Негідрохлорид (Е/Z)-2-(4обхідні фракції об'єднують і упарюють. амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[(піридинВихід: 0,44г (44% від теорії) у формі суміші ді2-іл)астереомерів, (етоксикарбонілметиліC31H38N6 O3 (542,69), ден)метилен]циклопропіл]бензимідазолу: мас-спектр: (М+Н)+=543. вихід: 72% від теорії, б) Гідрохлорид 2-(4-амідинофеніламінометил)C29H30N6 O2·HCІ (494,60/531,05), 1-метил-5-[1-(2-етоксикарбонілазетидин-1-іл)-1мас-спектр: (М+Н)+=495. (піролідин-1-ілкарбоніл)етил]бензимідазолу (суміш Приклад 13 діастереомерів) Гідрохлорид 2-(4-амідинофеніламінометил)-1Добувають аналогічно прикладові 1ж із 2-(4метил-5-[1-(2-карбоксіазетидин-1-іл)-1-(піролідинціанофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(2-трет.1-ілкарбоніл)етил]бензимідазолу (суміш діастеребутилоксикарбонілазетидин-1-іл)-1-(піролідин-1омерів) ілкарбоніл)етил]бензимідазолу й соляної кисло200мг (0,35ммоля) гідрохлориду 2-(4ти/карбонату амонію в етанолі. амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(2Вихід: 12% від теорії, етоксикарбонілазетидин-1-іл)-(піролідин-1C29H37N7 O3·HCІ (531,66/568,12), ілкарбоніл)етил]бензимідазолу розчиняють у 30мл мас-спектр: (М+Н)+=532, (Μ+Η+НСІ)2+=568/70 6н. соляної кислоти й протягом 13 годин перемі(СІ). шують при кімнатній температурі. Потім реакційну Приклад 12 суміш упарюють, додаючи при цьому толуол, заГідрохлорид (Е/Z)-2-(4лишок розтирають з ацетоном/простим ефіром, амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-[(піридинвідфільтровують методом вакуум-фільтрації, про3-іл)мивають простим ефіром і сушать. (етоксикарбонілметиліВихід: 200мг (>100% від теорії, з умістом хлоден)метилен]циклопропіл]бензимідазолу риду амонію), а) (Е/Z)-2-(4-ціанофеніламінометил)-1-метилC27H33N7 O3·HCІ (503,62/540,07), 5-[1-[(піридин-3-іл)мас-спектр: (М+Н)+=504. (етоксикарбонілметиліАналогічно прикладові 13 добувають такі споден)метилен]циклопропіл]бензимідазол луки: 897мг (4,0ммоля) триетилового ефіру фосфо(1) гідрохлорид 2-(4нооцтової кислоти розчиняють в атмосфері аргону амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1-(2в 30мл тетрагідрофурану, після чого при -15°С карбоксіетиламіно)-1додають 449мг (4,0ммоля) трет.-бутилату калію. (диметиламінокарбоніл)етил]бензимідазолу: Через 30 хвилин порціями додають 815мг вихід: 91% від теорії, (2ммоля) 2-(4-ціанофеніламінометил)-1-метил-5Rf-значення: 0,75 (обернена фаза RP 8; 5%[1-(піридин-3вий розчин кухонної солі/метанол у співвідношенні ілкарбоніл)циклопропіл]бензимідазолу й протягом 1:1), ночі перемішують при кімнатній температурі. Після C24H31N7 O3·HCІ (465,56/502,01), цього розчин протягом 6 годин нагрівають із звомас-спектр: (М+Н)+=466, (М-Н + 2НСІ)ротним холодильником і концентрують. Залишок =537/539 (СІ2); змішують із розчином хлориду натрію й тричі екст(2) дигідрохлорид 2-(4рагують оцтовим ефіром. Об'єднані органічні фази амідинофеніламінометил)-1-метил-5-[1сушать над сульфатом натрію й концентрують. (карбоксиметиламіно)-1-(піролідин-1Залишок розчиняють у дихлорметані й хроматогілкарбоніл)етил]бензимідазолу: рафують на силікагелі з використанням у функції вихід: 70% від теорії, елюенту дихлорметан із 5% етанолу. На заверRf-значення: 0,51 (обернена фаза RP 8; 5%шення необхідні фракції концентрують, залишок вий розчин кухонної солі/метанол у співвідношенні розтирають із простим ефіром, відфільтровують 3:2), методом вакуум-фільтрації і сушать. Ви хід: 365мг C25H31N7 O3·2HCІ (477,57/550,48), (38% від теорії). мас-спектр: (М+Н)+=478;