Сполуки бензімідазолтіофену

УКРАЇНА (19) UA 92180 (11) (13) C2 (51) МПК (2009) C07D 409/04 (2006.01) A61K 31/4184 (2006.01) A61P 35/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) СПОЛУКИ БЕНЗІМІДАЗОЛТІОФЕНУ 1 2 O N S O H3 C * N CH3 C O N S Cl N F3C (13) H3C * N S CH3 A , D , (11) O N C2 NH2 N O H3C * O , O O S UA NH2 N O O (19) H3C * S H3C F3 C N NH2 N H3C NH2 N 92180 (21) a200802657 (22) 28.08.2006 (24) 11.10.2010 (86) PCT/US2006/033683, 28.08.2006 (31) 60/714,337 (32) 06.09.2005 (33) US (31) 60/786,244 (32) 27.03.2006 (33) US (46) 11.10.2010, Бюл.№ 19, 2010 р. (72) ЧХИН МИЙ, US, ЕММІТТ КАЙЛ АЛЛЕН, US, САЛОВІЧ ДЖЕЙМЗ МАЙКЛ, US (73) СМІТКЛЯЙН БІЧАМ КОРПОРЕЙШН, US (56) WO 2004014899 (A1) 19.02.2004 (57) 1. Сполука, вибрана із групи: O N S Cl O B , 3 92180 4 O N O N S NH2 N S NH2 N O O H3C * O F3C HN H3C * O H3C E F3C N G , O N та O N S NH2 N S NH2 N O O H3C * O HN Cl H3 C F O N O S O O O H3 C F3 C S NH2 N H H3 C O N S NH2 O Cl , де * позначає хіральний карбон; та її фармацевтично прийнятні солі та сольвати. 2. Сполука за п. 1, де стереохімія хірального карбону - R. 3. Сполука за п. 1, що містить більше 50 % за масою енантіомера, вибраного з формули А-1, B-1, C-1, D-1, Е-1, F-1, G-1 та Н-1: S N N H , O N H3 C * O NH2 N O H H3 C S H3 C N O Cl F3 C N , A-1 O N S O O O Cl N D-1 , O O F3C E-1 NH2 H H3C HN CH3 O S N NH2 H H H3C Cl HN , , C-1 N S N H3C N O N NH2 N CH3 , B-1 H F-1 , 5 92180 6 O N NH2 N O N NH2 O H N Cl H3C , G-1 H H3C O F3C H3C S N H3C O O N S H-1 . 4. Енантіомерно чиста сполука, вибрана з формули А-1, В-1, С-1, D-1, Е-1, F-1, G-1 та Н-1: O N O N S NH2 N O O O O H O H3 C F3 C S NH2 N H3 C S O N S NH2 N O H H3 C S H3 C N O Cl F3 C N , A-1 O N S O N O N D-1 O H Cl HN E-1 , NH2 N O N NH2 O H G-1 N та її фармацевтично прийнятні солі та сольвати. 5. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. 6. Фармацевтична композиція за п. 5, що містить, крім того, хіміотерапевтичний засіб. 7. Спосіб лікування чутливої неоплазми в ссавця, який цього потребує, в якому вводять ссавцю терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1. Cl H3C , H H3C O F3C H3C S N H3C O O N S , F-1 , O N H H3C O F3C HN CH3 NH2 N H3C O Cl S NH2 H H3C O N S N , C-1 O N NH2 N CH3 , B-1 H H-1 , 8. Спосіб за п. 7, де названу чутливу неоплазму вибрано із групи: рак грудної залози, рак ободової кишки, дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, рак простати, рак ендометрія, рак шлунка, меланома, рак яєчника, рак підшлункової залози, плоскоклітинна карцинома, карцинома голови та шиї, карцинома стравоходу, гепатоцелюлярна карцинома та гематологічні злоякісні хвороби. 7 92180 9. Спосіб за п. 1, де названу чутливу неоплазму вибрано із групи: рак грудної залози, рак яєчника, недрібноклітинний рак легенів, рак простати та гематологічні злоякісні хвороби. 10. Спосіб лікування стану, охарактеризованого невідповідною проліферацією клітин у ссавця, який цього потребує, в якому вводять ссавцю терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1. 11. Спосіб інгібування проліферації клітини, в якому вводять у контактування клітину з кількістю сполуки за п. 1, достатньою для інгібування проліферації клітини. 12. Спосіб інгібування мітозу в клітині, названий спосіб полягає в застосуванні до клітини кількості сполуки за п. 1, достатньої для інгібування мітозу в клітині. 13. Сполука формули С: O N S NH2 N 8 O N S NH2 N O H3 C N F3 C N CH3 , C-1 . 17. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 13. 18. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 13, де сполука містить більше 50 % за масою енантіомера формули С-1: O N S NH2 N O O H3 C * N F3 C N CH3 NH2 N F3 C N C CH3 , C-1 . 19. Фармацевтична композиція, що містить енантіомерно чисту сполуку формули С-1: O N S NH2 N O O H3 C * N F3 C N C . 15. Сполука за п. 13, що містить більше 50 % за масою енантіомера формули С-1: O N S NH2 N O H H3 C N F3 C N CH3 , C-1 . 16. Енантіомерно чиста сполука формули С-1: H H3 C N CH3 H H3 C N . 14. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули С: O N S H F3 C N CH3 , C-1 . 20. Спосіб лікування чутливої неоплазми в ссавця, який цього потребує, в якому вводять ссавцю терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 13. 21.Спосіб за п. 20, де названу чутливу неоплазму вибрано із групи: рак грудної залози, рак ободової кишки, дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, рак простати, рак ендометрія, рак шлунка, меланома, рак яєчника, рак підшлункової залози, плоскоклітинна карцинома, карцинома голови та шиї, карцинома стравоходу, гепатоцелюлярна карцинома та гематологічні злоякісні хвороби. 22. Спосіб за п. 20, де названа сполука містить більше 50 % за масою енантіомера, що має абсолютну стереохімію формули С-1: 9 92180 простати, рак шлунка, карцинома голови та шиї або гематологічна злоякісна хвороба, в ссавця, який цього потребує, в якому вводять ссавцю терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 15. 25.Спосіб за п. 24, де названа сполука є енантіомерно чистою сполукою формули С-1: O N S O N S NH2 N O H H3 C N 10 NH2 N F3 C N CH3 O , C-1 . 23. Спосіб лікування наступного: рак грудної залози, рак яєчника, недрібноклітинний рак легенів, рак простати, рак шлунка, карцинома голови та шиї або гематологічна злоякісна хвороба, в ссавця, який цього потребує, в якому вводять ссавцю терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 13. 24.Спосіб лікування наступного: рак грудної залози, рак яєчника, недрібноклітинний рак легенів, рак Заявлений винахід стосується нових сполук бензімідазолтіофену, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, та застосування цих сполук у терапії. Полоподібні кінази ("PLK") є еволюційно збереженими серин/треонін-кіназами, які грають важливу роль у процесах регулювання в клітинному циклі. PLK грає роль у входженні в мітоз та виході з мітозу в різних організмах від дріжджів до клітин ссавців. PLK охоплює PLK1, PLK2, PLK3 та PLK4. Виявляється, що PLK1 є сильно асоційованими з неопластичними клітинами (охоплюючи карциноми). Опубліковане дослідження показало високі рівні експресії PLK1 РНК в >80% пухлин легенів та грудних залоз із малою експресією до відсутності експресії в суміжну нормальну тканину. Декілька досліджень показали кореляцію між експресією PLK, гістологічним рівнем та прогнозом у декількох типах раку. Значні кореляції знаходили між процентами PLK-позитивними клітинами та гістологічним рівнем оваріального та ендометріального раку (Р