Арильовані камфени та фармацевтична композиція на їх основі

Реферат: Даний винахід стосується арильованих камфенів, способів їхнього отримання та їхніх застосувань для отримання лікарських засобів для лікування захворювань, розладів або станів, які пов'язані зі стимуляцією рецепторів СВ2 або на які сприятливо впливає стимуляція рецепторів СВ2. UA 109414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ Даний винахід відноситься до арильованих камфенів, способів їхнього отримання та їхніх застосувань для отримання лікарських засобів для лікування захворювань, розладів або станів, які пов'язані зі стимуляцією рецепторів СВ2 або на які сприятливо впливає стимуляція рецепторів СВ2. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Наступні публікації є релевантними для опису рівня техніки в області техніки, до якої відноситься даний винахід: 1. Arévalo-Martín A, García-Ovejero D, Gómez O, Rubio-Araiz A, Navarro-Galve B, Guaza C, Molina-Holgado E, Molina-Holgado F. CB2 cannabinoid receptors as an emerging target for demyelinating diseases: from neuroimmune interactions to cell replacement strategies. Br J Pharmacol. 153, 216-25 (2008). 2. Avraham Y, Israeli E, Gabbay E, Okun A, Zolotarev O, Silberman I, Ganzburg V, Dagon Y, Magen I, Vorobia L, Pappo O, Mechoulam R, Ilan Y, Berry EM. Endocannabinoids affect neurological and cognitive function in thioacetamide - induced hepatic encephalopathy. Neurobiol. Disease, 21, 237-245 (2006). 3. Ashton JC, Glass M. The cannabinoid CB2 receptor as a target for inflammation-dependent neurodegeneration. Current Neuropharmacol. 5, 73-80 (2007). 4. Ashton JC, Rahman RM, Nair SM, Sutherland BA, Glass M, Appleton I. Cerebral hypoxiaischemia and middle cerebral artery occlusion induce expression of the cannabinoid CB2 receptor in the brain. Neurosci Lett. 412, 114-7 (2007). 5. Bartlett, PD, Knox, LH. Org. Synth. Coll. Vol. 5, 689 (1973). 6. Benito C, Tolón RM, Pazos MR, Núñez E, Castillo AI, Romero J. Cannabinoid CB2 receptors in human brain inflammation. Brit. J. Pharmacol. 153, 277-285 (2008). 7. Bilsland LG, Dick JR, Pryce G, Petrosino S, Di Marzo V, Baker D, Greensmith L. Increasing cannabinoid levels by pharmacological and genetic manipulation delay disease progression in SOD1 mice. FASEB J. 20, 1003-5 (2006). 8. Centonze D, Rossi S, Finazzi-Agrò A, Bernardi G, Maccarrone M. The (endo)cannabinoid system in multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis. Int Rev Neurobiol. 82, 171-86 (2007). 9. Chen Y, Constantini S, Trembovler V, Weinstock M and Shohami E. An experimental model of closed head injury in mice: pathophysiology, histopathology, and cognitive deficits, J. Neurotrauma 13, 557-568 (1996). 10. Dagon Y, Avraham Y, Ilan Y, Mechoulam R, Berry EM. Cannabinoids ameliorate cerebral disfunction following liver failure via AMP-activated protein kinase. FASEB J. 21, 2431-2441 (2007). 11. Docagne F, Mestre L, Loría F, Hernangómez M, Correa F, Guaza C. Therapeutic potential of CB2 targeting in multiple sclerosis. Expert Opin Ther Targets. 12, 185-95 (2008). 12. Dominianni SJ, Ryan, CW, DeArmitt CW. Synthesis of 5-(tert-alkyl)resorcinols. J. Org. Chem. 42, 344-346 (1977). 13. Fernandez-Ruiz J, Gonzalez S, Romero J, Ramos JA, Cannabinoids in neurodegeneration and neuroprotection. In R. Mechoulam (Ed.) "Cannabinoids as Therapeutics". Birkhauser, Basel, 2005, pp 79-109. 14. Fernández-Ruiz J, Pazos MR, García-Arencibia M, Sagredo O, Ramos JA. Role of CB2 receptors in neuroprotective effects of cannabinoids, Mol Cell. Endocrin. 286 (Suppl 1), S91-S96 (2008). 15. Hanus L, Breuer A, Tchilibon S, Shiloah S, Goldenberg DM, Horowitz M, Pertwee RG, Ross RA, Mechoulam R, Fride E. HU -308: A specific agonist for CB2, a peripheral cannabinoid receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. (US), 96, 14228-14233 (1999). 16. Hanus LO, Tchilibon S, Ponde DE, Breuer A, Fride E, Mechoulam R. Enantiomeric cannabidiol derivatives: Synthesis and binding to cannabinoid receptors. Org. Biomol. Chem. 3, 11161123 (2005). 17. Hertzog DL. Recent advances in the cannabinoids. Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1435-1452 (2004). 18. Klegeris A, Bissonnette CJ, McGeer PL. Reduction of human monocytic cell neurotoxicity and cytokine secretion by ligands of the cannabinoid-type CB2 receptor Br J Pharmacol. 139, 775-86 (2003). 19. Kogan NM, Mechoulam R. The chemistry of endocannabinoids. J. Endocrinol. Investig. 29 (Suppl. 3) 3-14 (2006). 20. Kogan, NM, Mechoulam, R. Cannabinoids in health and disease. Dialogues Clin. Neurosci. 9, 413-430 (2007). 1 UA 109414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 21. Lotersztajn S, Teixeira-Clerc F, Julien B, Deveaux V, Ichigotani Y, Manin S, Tran-Van-Nhieu J, Karsak M, Zimmer A, Mallat A. CB2 receptors as new therapeutic targets for liver diseases. Brit. J. Pharmacol., 153, 286-289 (2008). 22. McMurry JE, Scott WJ. A method for the regiospecific synthesis of enol triflates by enolate trapping. Tetrahedron Lett. 24, 979-982 (1983). 23. Mechoulam R, Braun P, Gaoni Y. Syntheses of (1-THC and related cannabinoids. J. Am. Chem. Soc., 94, 6159-6165 (1972). 24. Mechoulam R, Sumariwalla PF, Feldmann M, Galilly R. Cannabinoids in models of chronic inflammatory conditions. Phytochem. Revs 4, 11-18 (2005). 25. Ofek O, Karsak, M, Leclerc N, Fogel M, Frenkel B, Wright K, Tam J, Attar-Namdar M, Kram V, Shohami E, Mechoulam R, Zimmer A, Bab I. Peripheral CB2 cannabinoid receptor regulates bone mass. Proc. Natl. Acad. Sci., Proc. Natl. Acad. Sci. (US) 103, 696-701 (2006). 26. Pacher P, Haskó G. Endocannabinoids and cannabinoid receptors in ischaemia-reperfusion injury and preconditioning. Br J Pharmacol. 153:252-62 (2008). 27. Palazuelos J, Aquado T, Egia A, Mechoulam R, Guzman M, Galve-Roperh I. Nonpsychoactive CB2 cannabinoid agonists stimulate neural progenitor proliferation. FASEB J. 580, 4337-4345 (2006). 28. Palazuelos J, Davoust N, Julien B, Hatterer E, Aguado T, Mechoulam R, Benito C, Romero J, Silva A, Guzman M, Nataf S, Galve-Roperh I. The CB2 cannabinoid receptor controls myeloid progenitor trafficking. Involvement in the pathogenesis of an animal model of multiple sclerosis. J Biol Chem. 283, 13320-13329 (2008). 29. Steffens S, Mach F. Cannabinoid receptors in atherosclerosis. Curr. Opinion Lipidology, 17, 519-526, 2006. 30. Steffens S, Veillard NR, Arnaud C, Pelli G, Burger F, Staub C, Karsak M, Zimmer A, Frossard JL, Mach F. Low dose oral cannabinoid therapy reduces progression of atherosclerosis in mice. Nature 434, 782-786 (2005). 31. Thoren S. 4 Isomeric alpha-hydroxybornanones. Acta Chemica Scandinavica. 24, 93-98 (1970). 32. van Sickle MD, Duncan M, Kingsley PJ, Mouihate A, Urbani P, Mackie K, Stella N, Makriyannis A, Piomelli D, Davison JS, Marnett LJ, Di Marzo V, Pittman QJ, Patel KD, Sharkey KA. Identification and functional characterization of brain stem cannabinoid CB2 receptors. Science, 310, 329-332 (2005). 33. Yamamoto W, Mikami T, Iwamura H. Involvement of central cannabinoid CB2 receptor in reducing mechanical allodynia in a mouse model of neuropathic pain. Eur. J. Pharmacol. 583, 56-61 (2008). 34. Zhang M, Martin BR, Adler MW, Razdan RK, Ganea D, Tuma RF. Modulation of the balance between cannabinoid CB1 and CB2 receptor activation during cerebral ischemic/reperfusion injury. Neurosci. 152, 753-760 (2008). 35. Pertwee RG, Gibson TM, Stevenson LA, Ross RA, Banner WK, Saha B, Razdan RK and Martin BR. O-1057, a potent water-soluble cannabinoid receptor agonist with antinociceptive properties. Br J Pharmacol. 129, 1577-1584 (2000). 36. Shohami E, Gallily R, Mechoulam R, Bass R and Ben-Hur T. Cytokine production in the brain following closed head injury: dexanabinol _ HU-211/ is a novel TNF-a inhibitor and an effective neuroprotectant. J. Neuroimmunol. 72, 169-177 (1997). 37. Ross RA, Brockie HC, Stevenson LA, Murphy VL, Templeton F, Makriyannis A and Pertwee RG. Agonist-inverse agonist characterization at CB1 and CB2 cannabinoid receptors of L759633, L759656 and AM630. Br J Pharmacol. 126, 665-672 (1999). 38. Beni-Adani L, Gozes I, Cohen Y, Assaf Y, Steingart RA, Brenneman DE, Eizenberg O, Trembolver V and Shohami E. A peptide derived from activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) ameliorates injury response in closed head injury in mice. J Pharmacol Exp Ther. 296, 57-63 (2001). Дотепер добре охарактеризовані були два канабіноїдні рецептори - рецептор СВ1, який є наявним, головним чином, у центральній нервовій системі (ЦНС) (і, у меншій мірі, у периферичній нервовій системі), і рецептор СВ2, який в основному розглядають як периферичний рецептор. Природна стимуляція рецептора СВ1, який продукується ендогенними канабіноїдами в необхідний час у необхідному місці, є важливою для багатьох фізіологічних систем. Проте, екзогенне введення агоністів СВ1 (наприклад, такого, що міститься в марихуані ТНС (тетрагідроканабінолу)) може призводити до небажаних побічних ефектів. Таким чином, агоністи СВ1, які впливають на центральну нервову систему, мають обмежену терапевтичну цінність (див. останній огляд Kogan and Mechoulam, 2007). 2 UA 109414 C2 5 10 Рецептор СВ2 є наявним у малих кількостях у ЦНС, в основному в гліальних клітинах. Проте, було показано, що ряд неврологічних станів викликає експресію цього рецептора в мозку. Деякими з зазначених станів є церебральна гіпоксія-ішемія, оклюзія мозкових артерій, хвороба Альцгеймера і хвороба Хантінгтона. Також було показано, що стимуляція рецептора СВ2 не супроводжується небажаною дією на ЦНС або іншою небажаною дією, наприклад, обширною і/або шкідливою психотропною дією, пов'язаною, як правило, зі стимуляцією рецептора СВ1 (Ештон і гласс, 2007). Отже, існує потреба в селективних стимуляторах рецептора СВ2, підходящих для застосування для лікування захворювань, розладів або станів, які пов'язані зі стимуляцією рецепторів СВ2 або на які сприятливо впливає така стимуляція рецепторів СВ2. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У даному винаході запропонована сполука загальної формули (I): Ra 1 Rb 4 Rc (I) 2 3 15 20 25 30 35 де 4 незалежно являє собою одинарний або подвійний 2, 2 3, 3 кожний із 1 зв'язок; Ra обраний із лінійного або розгалуженого С1-С5 алкілу, лінійного або розгалуженого С2-С5 алкенілу, лінійного або розгалуженого С2-С5 алкінілу й -С(=О)Rd, кожний із яких можливо заміщений щонайменше однією групою, обраною з -ОН, -СООН, -NH2, С1-С5 аміну, галогену, фенілу, гетероарилу; де Rd обраний із групи, яка складається з -Н, -ОН, лінійного або розгалуженого С1-С5 алкілу, лінійного або розгалуженого С2-С5 алкенілу, лінійного або розгалуженого С2-С5 алкінілу, лінійного або розгалуженого С1-С5 алкокси, -NReRf; кожний із Re і Rf незалежно обраний із Н і лінійного або розгалуженого С1-С5 алкілу; і кожний із Rb і Rc незалежно обраний із -Н, -ОН, =О, =CRgRh, =NRi, =S, -С5-С15, арильного кільця, заміщеного щонайменше однією групою, обраною з лінійного або розгалуженого С 1-С12 алкілу, С2-С12 алкенілу, С2-С12 алкінілу, С1-С12 алкокси, аміну, С1-С12 алкоксикарбонової кислоти, -ОН, -ОС(=О)Rp і -С(=О)Rq; де кожний із Rg, Rh, Ri, Rp і Rq незалежно обраний із Н, лінійного або розгалуженого С1-С5 алкілу, лінійного або розгалуженого С1-С5 алкокси і NH2; і за умови, що принаймні один із Rb і Rc являє собою зазначене заміщене -С5-С15 арильне кільце. 2, 2 3, Згідно деяким варіантам реалізації винаходу щонайменше один із 1 3 4 являє собою подвійний зв'язок. 3 в сполуці формули (I) являє Згідно одному з варіантів реалізації даного винаходу 2 собою подвійний зв'язок. Отже, сполука формули (I) являє собою сполуку формули (I'): Ra 1 Rb 4 Rc (I') 2 3 40 де замісники Ra, Rb і Rc такі, як визначено вище в даному описі. 3 в сполуці формули (I) являє Згідно іншому варіанту реалізації даного винаходу 2 собою одинарний зв'язок. Отже, сполука формули (I) являє собою сполука формули (I''): 3 UA 109414 C2 Ra 1 Rb 4 Rc (I'') 2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де замісники Ra, Rb і Rc такі, як визначено вище в даному описі. 2 являє собою подвійний зв'язок. Згідно цьому Згідно одному з варіантів реалізації 1 4 може являти собою 2 3 являє собою одинарний зв'язок, а 3 варіанту реалізації одинарний або подвійний зв'язок. 4 являє собою подвійний зв'язок. Згідно цьому Згідно іншому варіанту реалізації 3 3 являє собою одинарний зв'язок, а 1 2 може являти собою варіантом реалізації 2 одинарний або подвійний зв'язок. 4 являє 2 являє собою одинарний зв'язок і 3 Згідно іншому варіанту реалізації 1 собою одинарний зв'язок. Згідно іншому варіанту реалізації винаходу щонайменше один із R b і Rc являє собою фенільне кільце, заміщене щонайменше двома замісниками, обраними з лінійного або розгалуженого C1-C12 алкілу, C2-C12 алкенілу, C2-C12 алкінілу, C1-C12 алкокси, C1-C12 алкоксикарбонової кислоти, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)(C1-C5алкілу), -C(=O)(C1C5алкокси), -OC(=O)H, -OC(=O)NH2, -OC(=O)(C1-C5алкілу). Таким чином, згідно одному з варіантів реалізації Rb являє собою фенільне кільце, заміщене щонайменше двома замісниками, обраними з лінійного або розгалуженого C 1-C12 алкілу, C2-C12 алкенілу, C2-C12 алкінілу, C1-C12 алкокси, аміну, C1-C12 алкоксикарбонової кислоти, -COOH, -CONH2, -C(=O)(C1C5алкілу), -C(=O)(C1-C5алкокси), -OCOH, -OC(=O)NH2, -OC(=O)(C1-C5алкілу), а Rc обраний із -H, OH, =O, =CRgRh, =NRi, =S, -C5-C15 арильного кільця, заміщеного щонайменше однією групою, обраною з лінійного або розгалуженого C1-C12 алкілу, C2-C12 алкенілу, C2-C12 алкінілу, C1-C12 алкокси, аміну, C1-C12 алкоксикарбонової кислоти, -OC(=O)Rp і -C(=O)Rq; де кожний із Rg, Rh, Ri Rp і Rq незалежно обраний із Н, лінійного або розгалуженого C1- C5 алкілу, лінійного або розгалуженого C1- C5 алкокси і NH2. Згідно іншому варіанту реалізації Rc являє собою фенільне кільце, заміщене щонайменше двома замісниками, обраними з лінійного або розгалуженого C 1C12 алкілу, C2-C12 алкенілу, C2-C12 алкінілу, C1-C12 алкокси-COOH, -CONH2, -C(=O)(C1-C5 алкілу), -C(=O)(C1-C5алкокси), -OCOH, -OC(=O)NH2, -OC(=O)(C1-C5 алкілу), а Rb обраний із -H, -OH, =O, =CRgRh, =NRi, =S, -C5-C15 арильного кільця, заміщеного щонайменше однією групою, обраною з лінійного або розгалуженого C1-C12 алкілу, C2-C12 алкенілу, C2-C12 алкінілу, C1-C12 алкокси, аміну, C1-C12 алкоксикарбонової кислоти, -OC(=O)Rp і -C(=O)Rq; де кожний із Rg, Rh, Ri Rp і Rq незалежно обраний із Н, лінійного або розгалуженого C1-C5 алкілу, лінійного або розгалуженого C1-C5 алкокси і -NH2. Згідно іншому варіанту реалізації винаходу щонайменше один із R b і Rc являє собою фенільне кільце, заміщене щонайменше трьома замісниками, обраними з лінійного або розгалуженого C1-C12 алкілу, C2-C12 алкенілу, C2-C12 алкінілу, C1-C12 алкокси, -C(=O)OH, C(=O)NH2, -C(=O)(C1-C5алкілу), -C(=O)(C1-C5 алкокси), -OC(=O)H, -OC(=O)NH2, -OC(=O)(C1-C5 алкілу). 4 2, 2 3, 3 Згідно з деякими варіантами реалізації винаходу, якщо всі 1 являють собою одинарний зв'язок, то щонайменше один із Rb і Rс являє собою - C5-C15 арильне кільце, заміщене щонайменше двома замісниками, обраними з лінійного або розгалуженого C 1C12 алкілу, C2-C12 алкенілу, C2-C12 алкінілу, C1-C12 алкокси, аміну, C1-C12 алкоксикарбонової кислоти, -OC(=O)Rp і -C(=O)Rq; де кожний із Rg, Rh, Ri, Rp і Rq незалежно обраний із Н, лінійного або розгалуженого C1-C5 алкілу, лінійного або розгалуженого C1-C5 алкокси і NH2. 4 2, 2 3, 3 Згідно іншим варіантам реалізації винаходу, якщо всі 1 являють собою одинарний зв'язок, то щонайменше один із Rb і Rc являє собою - C5-C15 арильне кільце, заміщене щонайменше трьома замісниками, обраними з лінійного або розгалуженого C 1C12 алкілу, C2-C12 алкенілу, C2-C12 алкінілу, C1-C12 алкокси, аміну, C1-C12 алкоксикарбонової кислоти, -OC(=O)Rp і -C(=O)Rq; де кожний із Rg, Rh, Ri, Rp і Rq незалежно обраний із Н, лінійного або розгалуженого C1-C5 алкілу, лінійного або розгалуженого C1-C5 алкокси і NH2. 4 UA 109414 C2 Згідно іншому варіанту реалізації даного винаходу щонайменше один із Rb і Rc являє собою групу формули (II): Rj Rk Rm 5 10 де кожний із Rj і Rk незалежно обраний із Н і -ORn, Rn обраний із Н, -COORt, лінійного або розгалуженого С1-С5 алкілу, можливо заміщеного щонайменше однією групою, обраною з СООН, -NH2, за умови, що щонайменше один із Rj і Rk відмінний від Н; а Rm обраний із лінійного або розгалуженого С6-С12 алкілу, лінійного або розгалуженого С5-С9 алкокси, лінійного або розгалуженого С1-С7 простого ефіру, кожний із яких можливо заміщений щонайменше однією групою, обраною з -СООН, -NH2; а Rt обраний із Н, С1-С5 алкілу і -NH2. Таким чином, сполука згідно з даним винаходом може являти собою сполуку будь-якої з формул (III), (IV), (V) або (VI): Ra 1 Rb Rj 2 3 4 Rk Rj 15 Rm (III), Rm Ra 1 2 3 Rk 4 Rc 1 Rb (IV), Ra Rj 2 3 4 Rm (V) і Rk 5 UA 109414 C2 Rj Rm Ra 1 2 3 Rk 4 5 10 Rc (VI), де кожний із Rj і Rk незалежно являє собою Н або -ORn, де Rn обраний із Н, -COORt, лінійного або розгалуженого С1-С5 алкілу, можливо заміщеного щонайменше однією групою, обраною з -СООН, -NH2, за умови, що щонайменше один із Rj і Rk відмінний від Н; а Rm являє собою лінійний або розгалужений С6-С12 алкіл, а Rt обраний із Н, С1-С5 алкілу і -NH2. Згідно іншому варіанту реалізації даного винаходу R a обраний із лінійного або розгалуженого С1-С5 алкілу і -С(=О)Rd, кожний із яких можливо заміщений щонайменше однією групою, обраною з -ОН, -СООН, -NH2, С1-С5 аміну, галогену, фенілу, гетероарилу, а Rd такий, як визначено вище в даному описі. Згідно іншому варіанту реалізації даного винаходу щонайменше один із R b і Rc являє собою групу формули (II`) або (II``): Rj Rj Rmm Rk Rk Rm Rm Rmm (II`) (II``) 15 20 25 30 де кожний із Rj, Rk і Rmm незалежно обраний із Н і -ORn, де Rn обраний із Н, -СООRt, лінійного або розгалуженого С1-С5 алкілу, можливо заміщеного щонайменше однією групою, обраною з СООН, -NH2, за умови, що принаймні один із Rj і Rk відмінний від Н; а Rm обраний із можливо заміщеного лінійного або розгалуженого С3-С12 алкілу, можливо заміщеного лінійного або розгалуженого С3-С9 алкокси, можливо заміщеного лінійного або розгалуженого С 1-С7 складного ефіру; а Rt обраний із Н, С1-С5 алкілу і -NH2. 3 являє собою Згідно з іншим варіантом реалізації сполуки формули (I), якщо 2 одинарний зв'язок, то кожний із Rb і Rc незалежно обраний із -Н, -ОН, =О, =CRgRh, =NRi, =S, -C5C15 арильного кільця, заміщеного щонайменше двома замісниками, обраними з лінійного або розгалуженого C1-C12 алкілу, C2-C12 алкенілу, C2-C12 алкінілу, C1-C12 алкокси, аміну, -OC(=O)Rp і C(=O)Rq; де кожний із Rg, Rh, Ri, Rp і Rq незалежно обраний із Н, лінійного або розгалуженого С 1С5 алкілу, лінійного або розгалуженого С1-С5 алкокси і -NH2; за умови, що принаймні один із Rb і Rc являє собою зазначене -С5-С15 арильне кільце. Згідно з іншим варіантом реалізації зазначений Rb являє собою =О, таким чином сполука згідно з даним винаходом може являти собою сполуку формули (VII), де Rc являє собою зазначене заміщене -С5-С15 арильне кільце: Ra 1 O 4 Rc(VII). 2 3 6 UA 109414 C2 Згідно з іншим варіантом реалізації Rc являє собою =О, таким чином сполука згідно з даним винаходом може являти собою сполуку формули (VIII), де R b являє собою зазначене заміщене С5-С15 арильне кільце: Ra Rb O (VIII). 5 10 15 20 25 30 35 40 Згідно одному з варіантів реалізації сполука згідно даному винаходу обрана з наступного списку: - метил-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1карбоксилат; - метил-2-(2,6-диметокси-4-пентилфеніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат; - 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен; (2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1іл)метанол; - (2-(2,6-диметокси-4-пентилфеніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-іл)метанол; 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1карбонова кислота; - 2-(2,6-диметокси-4-пентилфеніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбонова кислота; - 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1] гепт-2-ен; - 3-(2,6-диметокси 4-пентилфеніл)-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; - 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; - 3-(2,6-диметокси-4-пентилфеніл)-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ол; - 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ол; (3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1іл)метанол; 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1карбонова кислота; - метил-3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1карбоксилат; - (3-(2,6-диметокси-4-пентилфеніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-іл)метанол; - 3-(2,6-диметокси-4-пентилфеніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбонова кислота; - 5-(2-метилоктан-2-іл)-2-(4,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-іл)бензол-1,3-діол; - 2-(4-(гідроксиметил)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-іл)-5-(2-метилоктан-2-іл)бензол1,3-діол; 3-(2,6-дигідрокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1карбонова кислота; - 2-(4-(гідроксиметил)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-іл)-5-(2-метилоктан-2-іл)бензол-1,3діол; - 5-(2-метилоктан-2-іл)-2-(4,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-іл)бензол-1,3-діол; і - 3-(2,6-дигідрокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1] гептан-1-карбонова кислота. У винаході також запропонована сполука загальної формули (I): Ra 1 Rb 4 Rc (I) 2 3 45 7 UA 109414 C2 5 10 15 20 де: 2, 2 3, 3 4 незалежно являє собою одинарний або подвійний кожний із 1 зв'язок; Ra обраний із лінійного або розгалуженого С1-С5 алкілу, лінійного або розгалуженого С2-С5 алкенілу, лінійного або розгалуженого С2-С5 алкінілу і -С(=О)Rd, кожний із яких можливо заміщений щонайменше однією групою, обраною з -ОН, -СООН, -NH2, С1-С5 аміну, галогену, фенілу, гетероарилу; де Rd обраний із групи, яка складається з -Н, -ОН, лінійного або розгалуженого С1-С5 алкілу, лінійного або розгалуженого С2-С5 алкенілу, лінійного або розгалуженого С2-С5 алкінілу, лінійного або розгалуженого С1-С5 алкокси, -NReRf; кожний із Re і Rf незалежно обраний із Н і лінійного або розгалуженого С1-С5 алкілу; і кожний із Rb і Rc незалежно обраний із -Н, -ОН, =О, =CRgRh, =NRi, =S, -C5-C15 арильного кільця, заміщеного щонайменше однією групою, обраною з лінійного або розгалуженого C1-C12 алкілу, C2-C12 алкенілу, C2-C12 алкінілу, C1-C12 алкокси, аміну, C1-C12 алкоксикарбонової кислоти, -OH, -OC(=O)Rp і -C(=O)Rq; де кожний із Rg, Rh, Ri, Rp і Rq незалежно обраний із Н, лінійного або розгалуженого С1-С5 алкілу, лінійного або розгалуженого С1-С5 алкокси і -NH2; або Ra і Rb можуть утворювати кільце разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані; зазначене кільце може являти собою циклоалкіл, циклогетероалкіл, циклогетероалкеніл, циклоалкеніл, циклоалкініл, циклогетероалкінільне кільце; згідно з деякими варіантами реалізації зазначене кільце являє собою 12-членне кільце; за умови, що щонайменше один із Rb і Rc являє собою зазначене заміщене -С5-С15 арильне кільце. Згідно з деякими варіантами реалізації сполука згідно з даним винаходом має загальну формулу (XII): 25 Z1 Rm Z2 Rj (XII) Rc 30 35 40 де являє собою одинарний або подвійний зв'язок; Rc обраний із -H, -OH, =O, =CRgRh, =NRi, =S, -C5-C15 арильного кільця, заміщеного щонайменше однією групою, обраною з лінійного або розгалуженого С 1-С12 алкілу, С2-С12 алкенілу, С2-С12 алкінілу, С1-С12 алкокси, аміну, С1-С12 алкоксикарбонової кислоти, -OC(=O)Rp і C(=O)Rq; де кожний із Rg, Rh, Ri, Rp і Rq незалежно обраний із Н, лінійного або розгалуженого C 1C5 алкілу, лінійного або розгалуженого C1-C5 алкокси і -NH2; Rj обраний із Н і -ORn, де Rn обраний із Н, -COORt, лінійного або розгалуженого C1-C5 алкілу, можливо заміщеного щонайменше однією групою, обраною із -СООН, -NH2; а Rt обраний із Н, C1-C5 алкілу і -NH2; Rm обраний із лінійного або розгалуженого С6-С12 алкілу, лінійного або розгалуженого С5-С9 алкокси, лінійного або розгалуженого С 1-С7 простого ефіру; кожний із яких можливо заміщений щонайменше однією групою, обраною з -СООН, -NH2; кожний із Z1 і Z2 незалежно обраний із -О-, лінійного або розгалуженого С1-С5 алкілену, -S-, C(=O)- і -С(=S)-. Згідно з іншими варіантами реалізації сполука згідно з даним винаходом може бути обрана з групи, яка складається з: 8 UA 109414 C2 O O (S) OH (26), (R) O O (R) OH (27), (S) O O (S) OH (28), (R) O O (R) OH (29). (S) 5 10 15 20 25 30 Використовуваний у даному описі термін "алкіл" відноситься до вуглеводню з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який містить від одного до п'яти атомів вуглецю, або від одного до семи атомів вуглецю, або від п'яти до дев'яти атомів вуглецю, або від шести до дванадцяти атомів вуглецю. Приклади "алкілу", використовувані в даній заявці, включають, але не обмежуються ними, метил, етил, пропіл, н-бутил, н-пентил, ізобутил та ізопропіл, трет-бутил тощо. Використовуваний у даному описі термін "алкеніл" являє собою розгалужену або лінійну вуглеводневу групу, яка містить від 2 до 5 або від 2 до 12 атомів вуглецю й щонайменше один подвійний зв'язок. Приклади подібних груп включають, але не обмежуються ними, етеніл, 1пропеніл, 2-пропеніл, ізопропеніл, 1,3-бутадієніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, 1гексеніл, 2-гексеніл тощо. Використовуваний у даному описі термін "алкініл" являє собою розгалужену або лінійну вуглеводневу групу, яка містить від 2 до 5 або від 2 до 12 атомів вуглецю й щонайменше один потрійний зв'язок. Приклади подібних груп включають, але не обмежуються ними, етеніл, 1пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл тощо. Використовуваний у даному описі термін "арил" відноситься до ароматичних моноциклічних або поліциклічних груп, які містять від 5 до 15 атомів вуглецю. Арильні групи включають, але не обмежуються ними, групи, такі як незаміщений або заміщений флуореніл, незаміщений або заміщений феніл і незаміщений або заміщений нафтил. Якщо зазначений арил називають заміщеним, то зазначене заміщення може відбуватися в будь-якому положенні кільця, відмінному від місця приєднання до іншої системи кілець сполуки згідно з даним винаходом. Таким чином, будь-який атом водню арильного кільця може бути заміщений на замісник, визначений згідно з даним винаходом. Згідно з варіантами реалізації, у яких арил являє собою фенільне кільце, зазначене заміщення може відбуватися в мета- і/або орто- і/або параположенні відносно місця приєднання. Використовуваний у даному описі термін "гетероарил" відноситься до моноциклічної або поліциклічної системи кілець, згідно з конкретними варіантами реалізації, яка містить приблизно 9 UA 109414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 від 5 до 15 членів, де один або більше, згідно з одним із варіантів реалізації від 1 до 3, атом системи кілець являє собою гетероатом, який являє собою елемент, відмінний від вуглецю, який включає, але не обмежується ними, азот, кисень або сірку. Гетероарильна група може бути конденсована з бензольним кільцем. Гетероарильні групи включають, але не обмежуються ними, фурил, імідазоліл, піримідиніл, тетразоліл, тієніл, піридил, піроліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, хінолініл і ізохінолініл. Використовуваний у даному описі термін "С1-С12 алкоксикарбонова кислота" відноситься до радикала -О-(С1-С12 алкілен)-СООН. Використовуваний у даному описі термін "алкілен" відноситься до насиченої бівалентної розгалуженої або лінійної вуглеводневої групи, яка містить від одного до п'яти атомів вуглецю. Необмежуючі приклади С1-5 алкіленових груп включають метилен, етилен, 1,2-пропілен, 1,3пропілен, бутилен, ізобутиліден, пентилен, гексилен тощо. Розуміють, що використовуваний у даному описі термін "складний ефір" включає групу COOR, де R являє собою алкіл, визначений вище в даному описі. Використовуваний у даному описі термін "простий ефір" відноситься до групи -R`OR, де R` являє собою С1-С7 лінійну або розгалужену алкіленову групу, а R являє собою С 1-С7 лінійну або розгалужену алкільну групу. Використовуваний у даному описі термін "алкокси" відноситься до RO-групи, де R являє собою алкіл, визначений вище. Використовуваний у даному описі термін "С 1-С7 амід" відноситься до моноалкіламіду (CONHR) або диалкіламіду (-CONRR`), де R і R` незалежно являють собою С1-С7 лінійний або розгалужений алкіл. Використовуваний у даному описі термін "С1-С5 амін" відноситься до групи -NHR або -NRR`, де R і R` незалежно являють собою С1-С5 лінійний або розгалужений алкіл. Термін "можливо заміщений", використовуваний у даному описі, означає, що розглянуті групи є незаміщеними або заміщені одним або більше замісником, таким як, наприклад, замісники, описані вище, а також феніл, заміщений феніл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоген (-F, -Cl, -Br, -I), -СООН, -NH2, -NHR і -NRR`, де кожний із R і R` незалежно являє собою лінійний або розгалужений С1-С5 алкіл. Якщо групи заміщені більше, ніж одним замісником, то замісники можуть бути однаковими або різними, і зазначене заміщення може відбуватися в будь-якому положенні заміщеної групи (тобто, у термінальному або будь-якому проміжному положенні, або в обох положеннях). Термін "циклоалкіл" відноситься до циклічного кільця, яке містить від 6 до 12 атомів вуглецю, з'єднаних тільки простими зв'язками. Термін "циклоалкеніл" відноситься до циклічного кільця, яке містить від 6 до 12 атомів вуглецю, з'єднаних за допомогою щонайменше одного подвійного зв'язку. Термін "циклоалкініл" відноситься до циклічного кільця, яке містить від 6 до 12 атомів вуглецю, з'єднаних за допомогою щонайменше одного потрійного зв'язку. Термін "циклогетероалкіл" відноситься до циклічного кільця, яке містить від 6 до 12 атомів вуглецю, з'єднаних тільки простими зв'язками, де щонайменше один атом вуглецю заміщений на гетероатом, обраний із N, O, S. Термін "циклогетероалкеніл" відноситься до циклічного кільця, яке містить від 6 до 12 атомів вуглецю, з'єднаних за допомогою щонайменше одного подвійного зв'язку, де щонайменше один атом вуглецю заміщений на гетероатом, обраний із N, O, S. Термін "циклогетероалкініл" відноситься до циклічного кільця, яке містить від 6 до 12 атомів вуглецю, з'єднаних за допомогою щонайменше одного потрійного зв'язку, де щонайменше один атом вуглецю заміщений на гетероатом, обраний із N, O, S. Фахівцям у даній області очевидно, що конкретні сполуки згідно з даним винаходом можуть містити щонайменше один стереогенний атом вуглецю. Таким чином, слід зазначити, що даний винахід охоплює всі можливі стереоізомери подібних сполук, включаючи всі можливі їх суміші (наприклад, рацемічні суміші, діастереомерні суміші, нерацемічні суміші тощо). Також слід зазначити, що сполуки згідно з даним винаходом можуть містити подвійний зв'язок. Таким чином, даний винахід охоплює будь-які стереоізомери (цис, транс, Е або Z стереоізомери) подібних сполук, включаючи будь-які їхні суміші. У винаході також запропоновані способи отримання сполук згідно з даним винаходом. Згідно з одним із аспектів у винаході запропонований спосіб отримання сполуки загальної формули (I), визначеної вище в даному описі, який включає: (а) забезпечення сполуки, що має загальну формулу (Х) або (X`): 10 UA 109414 C2 Ra Ra 1 1 2 3 4 X (X) 5 (X') де Ra, Rb і Rc мають значення, визначені вище; Х являє собою галід, псевдогалід, функціональну відхідну групу (наприклад, -OTf і аналогічні функціональні групи, які можливо 2, 2 3, 3 4 незалежно являє легко видалити в реакції сполучення); а кожний 1 собою одинарний або подвійний зв'язок; (b) взаємодія сполуки (Х) або (Х`) зі сполукою, що має загальну формулу (XI) або (XI`) відповідно: Y Rc Y B Rb B Y Y (XI') 10 15 Rc 2 3 X 4 Rb (XI) де кожний із Y незалежно обраний із ОН, С1-С5 алкокси або обидва можуть утворювати циклічне діалкокси-кільце сумісно з атомом бору, до якого вони приєднані, за наявністю каталізатора; тим самим отримуючи сполуку формули (I). Згідно з іншим аспектом у винаході запропонований спосіб отримання сполуки формули (I), визначеної вище в даному описі, який включає: (а) забезпечення сполуки, що має загальну формулу (Х) або (X`): Ra Ra 1 1 2 Rc 2 3 X 4 Rb 3 4 X (X) (X') 20 25 30 де Ra, Rb і Rc мають значення, визначені вище в даному описі; Х являє собою галід, псевдогалід, функціональну відхідну групу (наприклад, -OTf і аналогічні функціональні групи, які 2, 2 3, 3 4 можливо легко видалити в реакції сполучення); а кожний 1 незалежно являє собою одинарний або подвійний зв'язок; (b) сполучення сполуки (Х) або (X`) з R c-H або Rb-H відповідно; тим самим отримуючи сполуку формули (I). Згідно з деякими варіантами реалізації зазначений спосіб сполучення являє собою процес обміну галоген-метал, докладно описаний далі. Зазначені способи включають, наприклад, реакції крос-сполучення за Сузукі, представлені далі: 1. Метилювання (±) кетопінової кислоти метилйодидом і карбонатом калію в диметилформаміді, що призводить до отримання (±) метилкетопінату; 11 UA 109414 C2 5 10 15 20 2. Енолізація (±) камфор/(±) епікамфор/(±) метилкетопінату диізопропіламідом літію й приєднання фенілтрифлиміду в тетрагідрофурані з отриманням відповідного (±) вінілтрифлату; 3. Літіювання 2,6-диметилового ефіру 4-алкілрезорцину н-бутиллітієм і отримання арилборонового ефіру з застосуванням ізопропілпінаколборату в тетрагідрофурані; 4. Реакція крос-сполучення між арилбороновим ефіром і (±) вінілтрифлатом, яка каталізується тетракис(трифенілфосфин)паладієм у присутності фториду трет-бутиламонію в тетрагідрофурані з отриманням відповідного (±) арильованого борнену; 5. Відновлення (±) арильованого метилкетопінату алюмогідридом літію в тетрагідрофурані з отриманням відповідного спирту; 6. Гідроліз (±) арильованого метилкетопінату гідроксидом літію в суміші метанол/вода з отриманням відповідної кислоти. Інший альтернативний спосіб отримання сполук згідно з даним винаходом включає процес обміну галоген-метал, представлений далі: 1. Сполучення 2,6-диметиловий ефір-4-алкілрезорцину, прискорене літіюванням нбутиллітієм і металюванням йодидом міді, з (+) 3-бромкамфорою у діетиловому ефірі й диметилсульфоксиді з отриманням арильованої камфори; 2. Відновлення карбоніл-вмісної камфори алюмогідридом літію в тетрагідрофурані з отриманням відповідного спирту. Типові способи отримання сполук згідно з даним винаходом представлені на Схемах 1 і 2. а Схема 1 . Реакція крос-сполучення в положенні С2 камфорного фрагмента. 12 UA 109414 C2 HO H3CO OCH3 f OCH3 O OCH3 R1 14a-(1R,4S); R1:DMH R1 14b-(1S,4R); R1:DMH 15a-(1R,4S); R1:C5H11 15b-(1S,4R); R1:C5H11 OCH3 g 11a-(1R,4S); R1:DMH O H3CO OH R1 11b-(1S,4R); R1:DMH 13a-(1R,4S); R1:C5H11 13b-(1S,4R); R1:C5H11 OCH3 16a-(1R,4S); R1:DMH 16b-(1S,4R); R1:DMH 17a-(1R,4S); R1:C5H11 17b-(1S,4R); R1:C5H11 а 5 Реагенти і умови: (а) n-BuLi, ТГФ, 0 °C, PINBOP, -78 °C. (b) Na2CO3, Н2О, KMnО4, кип'ятіння зі зворотним холодильником. (с) К2СО3, ДМФ, MeI, КТ. (d) LDA, ТГФ, -78 °C, фенілтрифлімід, від 0 °C до КТ. (е) Pd(PPh3)4, t-BuNF, ТГФ, кип'ятіння зі зворотним холодильником. (f) LiAlН4, ТГФ, від 0 °C до КТ. (g) LiOH, МеОН/Н2О 3:1, 200 °C. а Схема 2 . Реакції крос-сполучення в положенні С3 камфорного фрагмента. OCH3 1 b a 3 4 10 O 18a-(1S,4S) 18b-(1R,4R) OTf H3CO R1 20a-(1S,4S); R1:DMH 20b-(1R,4R); R1:DMH 19a-(1S,4S) 19b-(1R,4R) 13 UA 109414 C2 O 1 O 4 21-(1R,4S) d H3CO R1 22 - R1:C5H11 23 - R1:DMH а 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 OCH3 c 1/2 Br OH OCH3 H3CO R1 24 - R1:C5H11 25 - R1:DMH Реагенти і умови: (а) LDA, ТГФ, -78 °C, фенілтрифлімід, від 0 °C до КТ. (b) Pd(PPh3)4, tBuNF, ТГФ, кип'ятіння зі зворотним холодильником. (с) n-BuLi, діетиловий ефір, від 0 °C до КТ, Cu, діетиловий ефір/ДМСО. (d) LiAlН4, діетиловий ефір, від 0 °C до кипіння. Згідно з іншим варіантом реалізації сполука згідно з даним винаходом здатна стимулювати рецептор СВ. Розуміють, що термін "рецептор СВ" включає канабіноїдні рецептори, пов'язані з G-білком, визначені за здатністю зв'язуватися з канабіноїдами і/або ендоканабіноїдами. Згідно з одним із варіантів реалізації зазначений рецептор являє собою рецептор СВ2 (канабіноїдний рецептор 2 Типу). Згідно з іншим варіантом реалізації зазначена стимуляція рецептора СВ2 пов'язана з лікуванням захворювання, розладу або стану. Розуміють, що "стимуляція" рецептора СВ композицією згідно з даним винаходом включає будь-який ступінь збудження рецептора СВ, який забезпечує активацію зазначеного рецептора, наприклад, агоністичну дію сполуки згідно з даним винаходом на зазначений рецептор СВ. Слід зазначити, що для досягнення зазначеної стимуляції необхідне встановлення зв'язку між сполукою згідно з даним винаходом і зазначеним рецептором. Сполука згідно з даним винаходом може асоціювати із зазначеним рецептором за допомогою будь-якого типу взаємодії, наприклад, ковалентних зв'язків, електростатичних зв'язків (наприклад, водневих зв'язків, π або σ взаємодій, лондоновських дисперсійних сил, ван-дер-Ваальсових сил тощо), йонних зв'язків, металевих зв'язків тощо. Було показано, що стимуляція рецептора СВ2 має значиму медичну цінність (Ештон і Гласс (Ashton and Glass), 2007). Деякі дії, що важливі для даного патенту, перераховані далі: 1. Селективна стимуляція рецептора СВ2 чинить сильну протизапальну дію для широкого діапазону тваринних моделей (Ештон і Гласс (Ashton and Glass), 2007; Беніто зі співавторами (Benito et al.), 2008); знижує невропатичний біль (Ямамото зі співавторами (Yamamoto et al.), 2008); інгібує секрецію протизапальних цитокінів (Клегеріс зі співавторами (Klegeris et al.), 2003). 2. Агоністи рецептора СВ2 стимулюють функцію остеобластів і інгібують остеокласти, що призводить до підвищеного остеогенезу. Ці дії мають велике значення при остеопорозі (Офек зі співавторами (Ofek et al.), 2005). 3. Стимуляція рецептора СВ2 сповільнює прогресування атеросклерозу на тваринних моделях (Стефенс зі співавторами (Stefens et al.), 2005; Стефенс і Мах (Stefens and Mach), 2006). Оскільки церебральна гіпоксія-ішемія й оклюзія середньої мозкової артерії індукують експресію рецептора СВ2, зазначені агоністи можуть знижувати дію цих станів (Ештон зі співавторами (Ashton et al.), 2006). 4. Показано, що селективна стимуляція рецептора СВ2 знижує гепатичну енцефалопатію (невропсихіатричне ускладнення, яке виникає при гострій і хронічній печінковій недостатності) і має антифібриногенну дію (Авраам зі співавторами (Avraham et al.), 2006; Дагон зі співавторами (Dagon et al.), 2007; Лотерштайн зі співавторами (Lotersztajn et al.), 2008). 5. Стимуляція рецептора СВ2 має потенціал для блокування розвитку хвороби Альцгеймера (Беніто зі співавторами (Benito et al.), 2008), хвороби Хантінгтона (Fernandez-Ruiz et al., 2005), аміотропного латерального склерозу (Bilsland et al., 2006; Centonze et al., 2007), розсіяного склерозу (Docagne et al., 2008) і уражень мієліну (Arevalo-Martin et al., 2008). Див. загальний огляд (Fernandez-Ruiz et al., 2008). 6. Активація канабіноїдного рецептора СВ2 знижує ймовірність церебрального інфаркту на моделі фокальної ішемії/реперфузії у мишей, а антагоніст СВ1 разом із агоністом СВ2 покращують кровообіг головного мозку (Zhang et al., 2008). 7. Стимуляція рецептора СВ2 допомагає встановити ішемічне прекондиціювання (високоактивна ендогенна форма захисту тканин від ішемії-реперфузії в різних органах) (Pacher and Hasko, 2008). 14 UA 109414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8. Стимуляція рецептора СВ придушує нудоту (van Sickle et al., 2005) . 9. Агоністи канабіноїдного рецептора СВ2 стимулюють проліферацію нейронних прогеніторних клітин (Palazuelos et al., 2006, 2008). Ця дія може бути пов'язана з відновленням нейронних ушкоджень. У рамках даного винаходу розуміють, що термін "лікування" включає зміст і догляд за пацієнтом для боротьби з захворюванням, розладом або станом. Термін включає вповільнення розвитку захворювання, розладу або стану, зниження або ослаблення симптомів та ускладнень і/або лікування або усунення захворювання, розладу або стану. Пацієнт, якого піддають лікуванню, переважно являє собою ссавця, зокрема людину. Термін "лікування" відноситься до введення терапевтичної кількості сполуки згідно з даним винаходом, яка є ефективною для однієї з наступних дій: зниження небажаних симптомів, пов'язаних із захворюванням, розладом або патологічним станом; ефективною для запобігання прояву подібних симптомів до їх виникнення; ефективною для вповільнення прогресування захворювання або розладу; ефективною для вповільнення посилення ступеня тяжкості захворювання, розладу або стану; ефективною для продовження періоду ремісії; ефективною для вповільнення необоротних ушкоджень, які викликаються на прогресуючої стадії хронічного розладу; ефективною для затримки прояву зазначеної прогресуючої стадії; ефективною для зниження тяжкості або лікування захворювання або розладу; ефективною для збільшення виживаності індивідуумів, інфікованих захворюванням або ефективною для профілактики супутніх форм захворювань (наприклад, у індивідуумів, схильних до захворювання), або для комбінації двох чи більше вищевказаних дій. Таким чином, згідно з одним із варіантів реалізації даного винаходу зазначене захворювання, розлад або стан обраний із запалення, болю, алергії, неврологічних і нейродегенеративних захворювань, захворювань печінки, ушкоджень мозку, раку, васкуляризації сітківки, ендометриту, розладів апетиту, метаболічного синдрому, діабету, атеросклерозу; розладів, пов’язаних із антифібриногенною дією, запальної хвороби кишечника, артриту і нудоти або будь-якої їхньої комбінації. Згідно з іншим варіантом реалізації зазначене захворювання, розлад або стан являє собою ушкодження головного мозку. Згідно з іншим варіантом реалізації зазначене ушкодження головного мозку являє собою травму головного мозку, обрану із закритої травми черепа, проникаючої травми мозку, контузії, церебральної ішемії-реперфузії, постопераційної травми мозку, крововиливу в мозок. Згідно з іншим варіантом реалізації зазначена сполука згідно з даним винаходом може знижувати вторинну шкоду, викликану травмою головного мозку. Розуміють, що терміни "ушкодження головного мозку", "травма головного мозку" або "травматичне ушкодження мозку", використовувані в даному описі взаємозамінно, охоплюють будь-які травматичні ушкодження мозку, які можуть бути викликані зовнішнім ударним впливом (таким як швидке прискорення або сповільнення, удар, ударні хвилі або влучення снаряду) або захворюванням чи розладом (таким як, наприклад, ішемія, інсульт, інфекція або аневризм). Травми мозку можна класифікувати за ступенем тяжкості, механізмом (закрите або проникаюче ушкодження голови) або за іншими ознаками (наприклад, за виникненням у конкретній анатомічній ділянці або у великій області мозку). Ушкодження голови також можна класифікувати за тяжкістю на слабкі, середні або тяжкі, які можуть бути діагностовані за допомогою вимірювання за допомогою різних Міжнародних шкал, наприклад, рівня свідомості пацієнта, який має ушкодження. Крім ушкоджень, які викликаються у момент ушкодження, травма мозку викликає вторинну шкоду (вторинна шкода, викликана травмою мозку), яка проявляється в ряді ускладнень, що виникають через кілька хвилин і/або днів після ушкодження. Ці процеси, які включають зміни кровообігу головного мозку й внутрішньочерепного тиску, істотно доповнюють ушкодження від первісної травми. У результаті функція мозку може бути тимчасово або постійно порушена, а структурні ушкодження можуть детектуватися або не детектуватися. Ослаблення функції мозку і неврологічних функцій мозку може бути пов'язане не тільки з первинним ушкодженням мозку (ушкодженням, що виникає в момент травми, коли відбувається розтягнення, стискання або розрив тканин і кров'яних судин), але також із вторинним ушкодженням, вираженим сукупністю клітинних процесів і біохімічних каскадів, які відбуваються через кілька хвилин або днів після травми. Ці вторинні процеси можуть істотно погіршувати ушкодження, викликане первинною травмою, і викликати значну кількість стійких розладів, а також смерть. Вторинні ускладнення включають, але не обмежуються ними, ушкодження гематоенцефалічного бар'єра, вивільнення факторів, які викликають запалення, підвищений вміст вільних радикалів, підвищене вивільнення нейротрансмітера глутамату 15 UA 109414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (ексайтотоксичність), надходження йонів кальцію і натрію в нейрони та дисфункцію мітохондрії. Ушкоджені аксони білої речовини мозку можуть відділятися від клітинного тіла в результаті вторинного ушкодження, яке потенційно може призвести до смерті нейронів. Іншими факторами вторинних ушкоджень є зміни кровообігу мозку; ішемія (недостатній кровообіг); церебральна гіпоксія (недостатній вміст кисню в мозку), набряк головного мозку (набрякання мозку); і підвищений внутрішньочерепний тиск (тиск усередині черепа). Внутрішньочерепний тиск може збільшуватися в результаті набрякання або мас-ефекту, який виникає в результаті розладу, такого як крововилив. У результаті церебральний перфузійний тиск (тиск кровотоку в мозку) знижується, що призводить до ішемії. Якщо тиск усередині черепа є дуже високим, то може викликати смерть або вклинення мозку, при якому частки мозку здавлюються черепними структурами. Згідно з іншим варіантом реалізації сполуку згідно з даним винаходом застосовують як лікарський засіб. Згідно з іншим варіантом реалізації сполуку згідно з даним винаходом застосовують для лікування захворювання, розладу або стану, обраного із запалення, болю, алергії, неврологічних і нейродегенеративних захворювань, захворювань печінки, ушкоджень мозку, раку, васкуляризації сітківки, ендометриту, розладів апетиту, метаболічного синдрому, діабету, атеросклерозу; розладів, пов’язаних із антифібриногенною дією, запальної хвороби кишечника, артриту і нудоти або будь-якої їх комбінації. Згідно з одним із варіантів реалізації сполуку згідно з даним винаходом застосовують для лікування ушкодження головного мозку. Згідно з одним із варіантів реалізації зазначене ушкодження мозку обране із закритого ушкодження голови, проникаючого ушкодження голови, контузії, церебральної ішемії-реперфузії, постопераційного ушкодження мозку, крововиливу в мозок. Згідно з іншим варіантом реалізації сполуку згідно з даним винаходом застосовують для зниження вторинної шкоди, викликаної травмою мозку. Згідно з одним із аспектів у винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку згідно з даним винаходом. Згідно з одним із варіантів реалізації зазначена фармацевтична композиція згідно з даним винаходом призначена для лікування захворювання, розладу або стану, обраного із запалення, болю, алергії, неврологічних і нейродегенеративних захворювань, захворювань печінки, ушкоджень мозку, раку, васкуляризації сітківки, ендометриту, розладів апетиту, метаболічного синдрому, діабету, атеросклерозу; розладів, пов’язаних із антифібриногенною дією, запальної хвороби кишечника, артриту і нудоти або будь-якої їх комбінації. Згідно з іншим варіантом реалізації зазначене захворювання, розлад або стан являє собою ушкодження головного мозку. Згідно з іншим варіантом реалізації зазначене ушкодження головного мозку обране із закритого ушкодження голови, проникаючого ушкодження голови, контузії, церебральної ішеміїреперфузії, постопераційного ушкодження мозку, крововиливу в мозок. Згідно з іншим варіантом реалізації фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом застосовують для зниження вторинної шкоди, викликаної травмою мозку. Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано застосування сполуки згідно з даним винаходом для отримання фармацевтичної композиції. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена фармацевтична композиція призначена для стимуляції росту кісток, кісткової маси, регенерації кості або попередження втрати кісткової маси. Згідно з іншим аспектом у винаході запропоновано застосування сполуки згідно з даним винаходом для отримання лікарського засобу (або фармацевтичної композиції), яка може стимулювати рецептор СВ. Згідно з одним із варіантів реалізації рецептор являє собою рецептор СВ2. Згідно з іншим аспектом у винаході запропоновано застосування сполуки згідно з даним винаходом для отримання лікарського засобу для лікування ушкодження головного мозку. Згідно з іншим аспектом у винаході запропоновано застосування сполуки згідно з даним винаходом для отримання лікарського засобу для зниження вторинної шкоди, викликаної травмою мозку. Згідно з одним із аспектів у винаході запропоновано застосування сполуки згідно з даним винаходом для отримання фармацевтичної композиції для стимуляції росту кісток, кісткової маси, регенерації кості або попередження втрати кісткової маси. Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано сполуку згідно з даним винаходом, застосовувану для стимуляції росту кісток, кісткової маси, регенерації кості або попередження втрати кісткової маси. Згідно з одним із аспектів у винаході запропонований спосіб стимуляції росту кісток, кісткової маси, регенерації кості або попередження втрати кісткової маси, який включає 16 UA 109414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки згідно з даним винаходом. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначена стимуляція росту кісток, кісткової маси, регенерації кості або попередження втрати кісткової маси пов'язана з лікуванням щонайменше одного захворювання або розладу, обраного з остеопенії, остеопорозу, перелому кості або дефіциту кісткової тканини, первинного або вторинного гіперпаратиреоїдизму, остеоартриту, пародонтозу або періодонтального розладу, остеолітичної втрати кісткової маси, наслідків пластичної хірургії, наслідків ортопедичної хірургії, наслідків щелепно-лицьової хірургії, наслідків ортопедичної імплантації й наслідків зубної імплантації, первинного або метастатичного раку кістки, остеомієліту або будь-яких їх комбінацій. Згідно з іншими варіантами реалізації щонайменше одне зазначене захворювання або розлад обраний із остеопенії і остеопорозу. Розуміють, що термін "стимуляція росту кісток, кісткової маси, регенерації кістки" включає будь-яке кількісне і/або якісне прискорення росту кісткової тканини, будь-яке кількісне і/або якісне збільшення маси кісткової тканини й будь-яке кількісне і/або якісне прискорення регенерації кістки (наприклад, у випадку ушкодження або перелому кісткової тканини, наприклад, після впливу або в результаті захворювання, стану або будь-якого побічного ефекту зовнішнього лікування) у хребетних на будь-якій стадії розвитку (від ембріональної стадії до старості). Згідно з деякими варіантами реалізації фармацевтична композиція призначена для збільшення кісткової маси в суб'єкта, який цього потребує. Згідно з іншими варіантами реалізації фармацевтична композиція призначена для прискорення регенерації кістки. Розуміють, що термін "запобігання втрати кісткової маси" включає будь-яке кількісне і/або якісне стримування втрати кісткової тканини у хребетних на будь-якій стадії розвитку (від ембріональної стадії до старості). Необмежуючими прикладами медичних станів, на які сприятливо впливають стимуляція росту кістки, приріст кісткової маси, профілактика й відновлення втрати кісткової маси та регенерація кісткової маси, є остеопенія, остеопороз, перелом кості або дефіцит кісткової тканини, первинний або вторинний гіперпаратиреоїдизм, остеоартрит, пародонтоз або періодонтальний розлад, остеолітична втрата кісткової маси, наслідки пластичної хірургії, наслідки ортопедичної хірургії, наслідки щелепно-лицьової хірургії, наслідки ортопедичної імплантації та наслідки зубної імплантації, первинний або метастатичний рак кістки, остеомієліт або будь-яка їхня комбінація. Згідно з деякими варіантами реалізації медичний стан, на який сприятливо впливає стимуляція росту кістки, являє собою остеопенію або остеопороз. Варто розуміти, що фармацевтичні композиції, які містять сполуку згідно з даним винаходом, включають суміші сполук згідно з даним винаходом з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами й, можливо, іншими терапевтичними агентами. Допоміжні речовини повинні бути "прийнятними" з точки зору сумісності з іншими інгредієнтами композиції і нешкідливості для споживачів. Фармацевтичні композиції включають композиції, підходящі для перорального, ректального, назального, місцевого (включаючи черезшкірне, трансбукальне і під'язичне), вагінального або парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне або внутрішньошкірне) введення або введення у вигляді імплантату. Композиції можна отримувати за допомогою будь-яких способів, добре відомих у області фармацевтики. Ці способи включають стадію змішання сполук, застосовуваних згідно з даним винаходом, або їх комбінацій із допоміжним агентом. Допоміжний(і) агент(и), також називаний(і) додатковим(и) агентом(ами), включає(ють) агенти, загальноприйняті в даній області, такі як носії, наповнювачі, зв'язуючі речовини, розріджувачі, розпушувачі, змазки, барвники, ароматизатори, антиоксиданти і зволожувачі. Фармацевтичні композиції, підходящі для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді роздільних дозованих форм, таких як пігулки, таблетки, драже чи капсули або у вигляді порошку чи гранул, або у вигляді розчину чи суспензії. Активний інгредієнт також може бути присутнім у вигляді болюса або пасти. Композиції можна додатково обробляти з отриманням супозиторіїв або клізм для ректального введення. Винахід також включає фармацевтичну композицію, описану вище в даній заявці, у комбінації з пакувальним матеріалом, включаючи інструкції із застосування композиції згідно з представленим вище описом. Підходящі для парентерального введення композиції включають водні та неводні стерильні ін'єкції. Композиції можуть бути представлені в однодозових або багатодозових контейнерах, наприклад, у герметичних пробірках або ампулах, також можуть зберігатися у висушеному на 17 UA 109414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 холоді (ліофілізованому) стані, який потребує тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води, перед застосуванням. Для черезшкірного введення можна описати, наприклад, гелі, пластирі або спреї. Композиції або склади, підходящі для внутрішньолегеневого введення, наприклад, шляхом назальної інгаляції, включають дрібнодисперсні порошки або аерозолі, які вводять за допомогою аерозольного дозуючого інгалятора під тиском, небулайзера або інсуфлятора. Точна доза і режим введення композиції, безумовно, залежать від необхідної терапевтичної або нутрицевтичної дії і можуть змінюватися в залежності від конкретної формули, способу введення й віку і стану конкретного суб'єкта, якому вводять композицію. Згідно з іншим аспектом у винаході запропонований спосіб стимуляції рецептора СВ у суб'єкта, який цього потребує, який включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом. Згідно з одним із варіантів реалізації зазначений рецептор СВ являє собою рецептор СВ2. Згідно з одним із аспектів у винаході запропонований спосіб лікування захворювання, розладу або стану, обраного із запалення, болю, алергії, неврологічних і нейродегенеративних захворювань, захворювань печінки, ушкоджень мозку, раку, васкуляризації сітківки, ендометриту, розладів апетиту, метаболічного синдрому, діабету, атеросклерозу; розладів, пов’язаних із антифібриногенною дією, запальної хвороби кишечника, артриту і нудоти або будь-якої їх комбінації, який включає введення суб’єкту, що цього потребує, ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом. Згідно з іншим аспектом у винаході запропонований спосіб лікування ушкодження головного мозку у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення зазначеному суб’єкту ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом. Згідно з одним із варіантів реалізації зазначене ушкодження головного мозку обране із закритого ушкодження голови, проникаючого ушкодження голови, контузії, церебральної ішемії-реперфузії, постопераційного ушкодження мозку, крововиливу в мозок. Згідно з іншим аспектом у винаході запропонований спосіб зниження вторинної шкоди, викликаної травмою мозку, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення зазначеному суб’єкту ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом. Згідно з іншим аспектом у винаході запропонований спосіб впливу на утворення цАМФ у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення зазначеному суб’єкту ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом. Варто розуміти, що дія сполуки згідно з даним винаходом, називана "впливом на утворення цАМФ", описує стимуляцію або інгібування індукованого форсколіном накопичення цАМФ. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ Для розуміння винаходу і реалізації його на практиці далі будуть описані варіанти реалізації за допомогою винятково необмежуючих прикладів з посиланням на додані креслення, в яких: На Фіг. 1А-1G представлені графіки зв'язування GTPγS рецептора СВ2 людини сполуками згідно з даним винаходом: HU-308 (Фіг. 1A), HU-909 (Фіг. 1B), HU-910 (Фіг. 1C), HU-911 (Фіг. 1D), HU-913 (Фіг. 1E), HU-926 (Фіг. 1F) і HU-928 (Фіг. 1G). Дані представлені як зв'язування 35 [ S]GTPγS, віднесене до максимального зв'язування HU-308 в аналогічних експериментальних умовах. На Фіг. 2 представлений рівень відновлення (виміряний як ΔNSS (рівень неврологічних симптомів (Neurological Severity Score)) = NSS(1 год)-NSS(t)) у період між 24 годинами і 21 днем після закритої травми голови (CHI) у груп, яким уводили різні дози HU-910 (14b), (c1 = 0,1 мг/кг, c2 = 1 мг/кг, c3 = 10 мг/кг, ін’єційовані інтраперитонеально (i.p.) через 1 годину після CHI). Контрольній групі (нос.) уводили тільки носій (етанол:кремофор:сольовий розчин у відношенні 1:1:18). На Фіг. 3 представлений рівень відновлення (виміряний як ΔNSS (рівень неврологічних симптомів) = NSS(1 год)-NSS(t)) у період між 24 годинами і 14 днем після закритої травми голови (CHI) у груп, яким уводили: 10 мг/кг HU-910 (14b) (ін’єційовані i.p. через 1 годину після CHI), 1 мг/кг антагоніста CB2 SR144528 індивідуально, 1 мг/кг антагоніста СВ2 SR144528 і 10 мг/кг HU-910 через 10 хвилин). Контрольній групі (нос.) уводили тільки носій (етанол:кремофор:сольовий розчин у співвідношенні 1:1:18). На Фіг. 4 представлено відновлення чотирьох груп, виміряне як ΔNSS (вимірюваний як ΔNSS (рівень неврологічних симптомів) = NSS(1 год)-NSS(t)) у період між 1 годиною і 28 днем після CHI. На Фіг. 5 представлена оцінка рівня неврологічних симптомів (ΔNSS = NSS(1 год)-NSS(t)) у період між 24 год і 21 днем після CHI. 18 UA 109414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 На Фіг. 6 представлений рівень відновлення чотирьох груп (виміряний як ΔNSS = NSS(1 год)-NSS(t), у період між 24 год і 28 днем після CHI). На Фіг. 7 представлена оцінка рівня неврологічних симптомів (NSS) у період між 1 год і 14 днем після CHI. На Фіг. 8А-8D представлено продукування ФНП-α після CHI у лівій долі (Фіг. 8А), лівому гіпокампі (Фіг. 8В), правій долі (Фіг. 8С) і правому гіпокампі (Фіг. 8D). ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВАРІАНТІВ РЕАЛІЗАЦІЇ У наступних Прикладах представлені способи, застосовувані авторами даного винаходу, при реалізації аспектів даного винаходу. Варто розуміти, що незважаючи на те, що ці способи є типовими для переважних варіантів реалізації даного винаходу, фахівцям у даній області з урахуванням даного опису стане зрозумілим, що можна зробити ряд модифікацій у рамках суті й об'єму винаходу. Приклад 1: Способи отримання Матеріали і методи Усі реагенти придбали в Sigma-Aldrich (Ізраїль) і Acros (Ізраїль) і застосовували без додаткового очищення. (±)-Камфору й (+)-3-бромкамфору придбали в Sigma-Aldrich (Ізраїль). (±)- Камфор-10-сульфонілхлорид і (±)-камфорхінон придбали в Acros (Ізраїль). Усі розчинники придбали в Bio-Lab (Ізраїль). Усі безводні реакції проводили в атмосфері азоту в стерилізованому полум'ям лабораторному посуді із застосуванням безводних розчинників. Силікагель 60Å 0,063-0,2 меш придбали в BioLab (Ізраїль) і застосовували для колонкової хроматографії. Препаративну тонкошарову хроматографію (ТШХ) проводили на пластинах із силікагелем PLC 60Å F254, 2 мМ, придбаних в Merck (Німеччина). Чистоту проміжних речовин і кінцевих сполук установлювали за допомогою аналітичної ТШХ на алюмінієвих пластинах з покриттям силікагелю 60Å, F 254, 200 мкМ, придбаних у Merck (Німеччина), хроматограми проявляли в ультрафіолеті й за допомогою фосфомолібденової кислоти. Температуру плавлення визначали за допомогою капілярного електротермального пристрою для визначення температури плавлення, значення не коректували. 1 Спектри Н ЯМР отримували на спектрометрі Varian Unity Nova 300 МГц і обраховували за допомогою програмного забезпечення MestReС. Усі спектри ЯМР отримували із застосуванням CDCl3 як розчинника, якщо не зазначено інше, хімічні зсуви представлені в ppm відносно тетраметилсілану, застосовуваного як зовнішній стандарт. Мультиплетність представлена як s (синглет), d (дублет), dd (дублет дублетів), ddd (дублет дублетів дублетів), dddd (дублет дублетів дублетів дублетів), t (триплет), m (мультиплет), а константи спін-спінової взаємодії (J) представлені в герцах (Гц). Мас-спектри отримували на РХ/МС системі Hewlett-Packard G2000 з газовим хроматографом НР-5971 з детектором із йонізацією електронним ударом. Елементний аналіз проводили на аналізаторі Perkin-Elmer 2400 series у мікроаналітичній лабораторії кафедри хімії Ієрусалимського університету. Приклади отримання Сполук (3) і (4): 45 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилгептан-2-іл)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан. (3). До розчину диметилового ефіру 4-алкілрезорцину 1 (0,132 г, 0,5 ммоль) у 4 мл ТГФ додавали nBuLi (0,34 мл, 0,55 ммоль, 1,6М розчин у гексані) при 0 °C. Після додаткового перемішування 19 UA 109414 C2 5 10 15 20 протягом 1 години при 0 °C реакційну суміш охолоджували до -78 °C і повністю за один раз додавали розчин PINBOP (0,15 мл, 0,75 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури й продовжували перемішування протягом ночі. Реакційну суміш обробляли водним NH4Cl, екстрагували 3 порціями діетилового ефіру, потім промивали сольовим розчином і водою. Органічну фазу сушили над MgSO 4 і концентрували у вакуумі. Продукт отримували у вигляді 0,19 г нероздільної суміші пінаколарилборонату 3 і диметилового ефіру 4-алкілрезорцину 1 (у співвідношенні 4:3 за даними аналізу РХ-МС) і застосовували, як 1 таку, у реакції сполучення за Сузукі. H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,41 (s, 2H), 3,76 (s, 6H), 1, 51-1,58 (m, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,24 (s, 6H), 1, 13-1,21 (m, 8H), 0,84 (t, J = 6,87 Гц, 3H). Точна маса, розрахована для C27H34O3 m/e 390,29; експериментальна 390,80. 2-(2,4-пентилфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (4). Титульну сполуку отримували за допомогою спільного способу для отримання сполуки 3, застосовуючи диметиловий ефір 4-алкілрезорцину 2 (0,104 г, 0,5 ммоль) у 4 мл ТГФ, n-BuLi (0,34 мл, 0,55 ммоль, 1,6М розчин у гексані) і PINBOP (0,15 мл, 0,75 ммоль). Продукт отримували у вигляді 0,165 г нероздільної суміші пінаколарилборонату 4 і диметилового ефіру 4-алкілрезорцину 2 (у співвідношенні 4:3 за даними аналізу РХ-МС) і застосовували, як таку, у реакції сполучення за 1 Сузукі. H NMR (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,28 (s, 2H), 3,76 (s, 6H), 2,55 (t, J = 7,53 Гц, 2H), 1, 551,63 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,24 (m, 4H), 0,87 (m, 3H). Точна маса, розрахована для C27H34O3 m/e 334,23; експериментальна 334,62. Приклади отримання Сполуки (7): O S Cl COOH 1 O O Na2CO3 COOCH3 O KMnO4 K2CO3 O MeI 4 5a-(1R,4S) 5b-(1S,4R) 25 30 35 40 6a-(1R,4S) 6b-(1S,4R) 7a-(1R,4S) 7b-(1S,4R) (1R,4S)-метил-7,7-диметил-2-оксобіцикло[2.2.1]гептан-1-карбоксилат (7а). До суміші кетопінової кислоти 6а (0,182 г, 1 ммоль) і К2СО3 (1,1 г, 8 ммоль), яка перемішується в 10 мл ДМФ, додавали Me (0,125 мл, 0,284 г, 2 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 18 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розчиняли у воді 80 мл і екстрагували в 3х30 мл порціях діетилового ефіру. Органічну фазу промивали насиченим розчином NaHCO3, сушили над MgSO4 і концентрували у вакуумі з отриманням 1 жовтої маслянистої рідини (0,184 г, 94 %). H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 3,75 (s, 3H), 2,53 (ddd, J = 18,29, 3,7 Гц, 1H), 2,36 (ddd, J = 14,99, 11,82, 3,99 Гц, 1H), 2,10 (t, J = 4,4 Гц, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,92-1,98 (d, J = 18,40 Гц, 1H), 1,79 (ddd, J = 14,16, 9,35, 4,95 Гц, 1H), 1,41 (ddd, J = 12,65, 9,49, 4,26 Гц, 1H), 1,15 (s, 3H), 1,07 (s, 3H). Точна маса, розрахована для C11H16O3 m/e 196,11; експериментальна 196,22. (1S,4R)-метил-7,7-диметил-2-оксобіцикло[2.2.1]гептан-1-карбоксилат (7b). Титульну сполуку отримували з 6b за допомогою спільного способу, описаного для сполуки 7а. Жовта масляниста 1 рідина (96 %). H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 3,75 (s, 3H), 2,53 (ddd, J = 18,29, 3,7 Гц, 1H), 2,36 (ddd, J = 14,99, 11,82, 3,99 Гц, 1H), 2,10 (t, J = 4,4 Гц, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,92-1,98 (d, J = 18,40 Гц, 1H), 1,79 (ddd, J = 14,16, 9,35, 4,95 Гц, 1H), 1,41 (ddd, J = 12,65, 9,49, 4,26 Гц, 1H), 1,15 (s, 3H), 1,07 (s, 3H). Точна маса, розрахована для C11H16O3 m/e 196,11; експериментальна 196,22. Приклади отримання Сполук (9) і (10): 20 UA 109414 C2 5 10 15 20 (1R,4S)-метил-7,7-диметил-2-(трифторметилсульфонілокси)біцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1карбоксилат (9а). Попередньо охолоджений (0 °C) розчин метилового ефіру 7а (0,06 г, 0,3 ммоль) у 1,5 мл ТГФ додавалидо розчину LDA (0,17 мл, 0,34 ммоль, 2М розчин) у 2 мл ТГФ при -78 °C, і отриманий розчин залишали перемішуватися протягом 2 годин. Додавали розчин фенілтрифліміду (0,115 г, 0,32 ммоль) у 2 мл ТГФ і реакційну суміш перемішували при 0 °C протягом 3 годин і додатково залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 15 годин. Після видалення розчинника на роторному випарнику отриману жовту маслянисту рідину очищали шляхом хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/діетиловий ефір) з 1 отриманням коричневуватої маслянистої рідини (0,07 г, 71 %). H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 5,81 (d, J =3,74, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,51 (t, J = 3,67 Гц, 1H), 2,39 (ddd, J = 3,71, 8,76, 12,47 Гц, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 1,65 (ddd, J = 3,68, 9,18, 12,65 Гц, 1H), 1,24 (ddd, J = 3,72, 9,18, 12,64 Гц, 1H), 1,11(s, 3H), 0,97 (s, 3H). Точна маса, розрахована для C12H15F3O5S, m/e 328,06; експериментальна 328,44. (1S,4R)-метил-7,7-диметил-2-(трифторметилсульфонілокси)біцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1карбоксилат (9а). Титульну сполуку отримували з 7b за допомогою спільного способу, описаного 1 для сполуки 9а. Коричневувата масляниста рідина (68 %). H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 5,81 (d, J = 3,74, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,51 (dd, J = 3,67, 3,67 Гц, 1H), 2,39 (ddd, J = 3,71, 8,76, 12,47 Гц, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 1,65 (ddd, J = 3,68, 9,18, 12,65 Гц, 1H), 1,24 (ddd, J = 3,72, 9,18, 12,64 Гц, 1H), 1,11(s, 3H), 0,97 (s, 3H). Точна маса, розрахована для C12H15F3O5S, m/e 328,06; експериментальна 328,44. Способи отримання Сполук (11), (12) і (13): H3CO R2 R1 R2 OTf Pd(PPh3)4 t-BuNF 3/4 H3CO 9a-(1R,4S); R2:COOCH3 11a-(1R,4S); R1:DMH; R2:COOCH3 9b-(1S,4R); R2:COOCH3 11b-(1S,4R); R1:DMH; R2:COOCH3 10a-(1R,4R); R2:CH3 12a-(1R,4R); R1:DMH; R2:CH3 10b-(1S,4S); R2:CH3 12b-(1S,4S); R1:DMH; R2:CH3 13a-(1R,4S); R1:C5H11; R2:COOCH3 13b-(1S,4R); R1:C5H11; R2:COOCH3 25 21 UA 109414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (1R,4S)-метил-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт2-ен-1-карбоксилат (11а). 0,474 г пінаколарилборонату 3 (у суміші з диметиловим ефіром 4алкілрезорцину 1), трифлат енолу 9а (0,328 г, 1,00 ммоль), Pd(PPh 3)4 (0,07 г, 0,006 ммоль) і tBuNF (1,5 мл, 1,5 ммоль, 1М розчин у ТГФ) в 15 мл ТГФ кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 15 годин. Реакційну суміш фільтрували через Целіт і фільтрат концентрували у вакуумі. Додаткове очищення шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/діетиловий ефір) призводило до отримання цільового продукту у вигляді світло-жовтої 1 маслянистої рідини (0,288 г, 65 %). H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,45 (s, 2H), 6,28 (d, J = 3,42 Гц, 1H), 3,72 (s, 6H), 3,45 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 1,80-2,03 (m, 1H), 1,53-1,58 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,13-1,22 (m, 7H), 1,11 (s, 3H), 0,98-1,08 (m, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,84 (t, J = 6,79 Гц, 3H). Точна маса, розрахована для C28H42O4, m/e 442,31; експериментальна 442,92. Елем. аналіз, розрахований для C28H42O4: C, 75,98; H, 9,56; експериментальний: C, 76,14; H, 9,65. (1R,4S)-метил-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт2-ен-1-карбоксилат (11b, HU-912). Титульну сполуку отримували з 9b за допомогою спільного 1 способу, описаного для сполуки 11а. Жовтувата масляниста рідина (69 %). H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,45 (s, 2H), 6,28 (d, J = 3,42 Гц, 1H), 3,72 (s, 6H), 3,45 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 1,802,03 (m, 1H), 1,53-1,58 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,13-1,22 (m, 7H), 1,11 (s, 3H), 0,98-1,08 (m, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,84 (t, J = 6,79 Гц, 3H). Точна маса, розрахована для C28H42O4 m/e 442,31; експериментальна 442,91. Елем. аналіз, розрахований для C28H42O4: C, 75,98; H, 9,56; експериментальний: C, 75,58; H, 9,70. (1R,4S)-метил-2-(2,6-диметокси-4-пентилфеніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1карбоксилат (13а, HU-971). Титульну сполуку отримували за допомогою спільного способу, описаного для сполуки 11а (HU-911), із застосуванням пінаколарилборонату 4 (у суміші з 2, 0,244 г), трифлату енолу 9а (0,2 г, 0,61 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,042 г, 0,037 ммоль) і t-BuNF (0,91 мл, 0,91 ммоль, 1М розчин у ТГФ) з отриманням безбарвної маслянистої рідини (170 мг, 72 %). 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,33 (s, 2H), 6,26 (d, J = 3,42 Гц, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,47 (s, 3H), 2,55 (t, J = 7,70 Гц, 2H), 2,38-2,46 (m, 2H), 1,81-2,03 (m, 2H), 1,56-1,66 (m, 2H), 1,30-1,35 (m, 4H), 1,12 (s, 3H, син), 1,07-1,16 (m, 1H), 0,97 (s, 3H, анти), 0,90 (t, J = 6,84 Гц, 3H). Точна маса, розрахована для C24H34O4 за допомогою спільного способу, описаного для compo4O4: C, 74,58; H, 8,87; експериментальна: C, 74,61; H, 9,04. (1S,4R)-метил-2-(2,6-диметокси-4-пентилфеніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1карбоксилат (13b, HU-972). Титульну сполуку отримували з 9b за допомогою спільного способу, 1 описаного для сполуки 13а (HU-971). Безбарвна масляниста рідина (69 %). H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,33 (s, 2H), 6,26 (d, J = 3,42 Гц, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,47 (s, 3H), 2,55 (t, J = 7,70 Гц, 2H), 2,38-2,46 (m, 2H), 1,81-2,03 (m, 2H), 1,56-1,66 (m, 2H), 1,30-1,35 (m, 4H), 1,12 (s, 3H, син), 1,07-1,16 (m, 1H), 0,97 (s, 3H, анти), 0,90 (t, J = 6,84 Гц, 3H). Точна маса, розрахована для C24H34O4 m/e 386,25; експериментальна 386,67. Елем. аналіз, розрахований для C 24H34O4: C, 74,58; H, 8,87; експериментальний: C, 74,31; H, 8,90. (1R,4R)-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен (12а, HU-907). Титульну сполуку отримували за допомогою спільного способу, описаного для сполуки 11а, із застосуванням пінаколарилборонату 3 (у суміші з 1, 0,755 г), енолтрифлату камфори 10а (0,5 г, 1,76 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,122 г, 0,011 ммоль) і t-BuNF (2,64 мл, 2,64 ммоль, 1М розчин у ТГФ) з отриманням жовтуватої маслянистої рідини (0,525 г, 75 %), яка затвердівала 1 при витримуванні при -20 °C з отриманням жовтої твердої речовини. Тпл 34-36 °C; H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,50 (s, 2H), 5,87 (d, J = 3,27 Гц, 1H), 3,74 (s, 6H), 2,37 (t, J = 3,46, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,30 (s, 6H), 1,15 (m, 1H), 1,19-1,26 (m, 6H), 1,071,18 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 0,86 (t, J = 6,71 Гц, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,82 (s, 3H). Точна маса, розрахована для C27H42O2 m/e 398,32; експериментальна 398,79. Елем. аналіз, розрахований для C27H42O2: C, 81,35; H, 10,62; експериментальний: C, 81,08; H, 10,69. (1S,4S)-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен (12b, HU-908). Титульну сполуку отримували з 10b за допомогою спільного способу, описаного 1 для сполуки 12а (HU-907). Біла тверда речовина (81 %). Т пл 35-37 °C; H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,50 (s, 2H), 5,87 (d, J = 3,27 Гц, 1H), 3,74 (s, 6H), 2,37 (t, J = 3,46, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,30 (s, 6H), 1,15 (m, 1H), 1,19-1,26 (m, 6H), 1,07-1,18 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 0,86 (t, J = 6,71 Гц, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,82 (s, 3H). Точна маса, розрахована для C27H42O2 m/e 398,32; експериментальна 398,79. Елем. аналіз, розрахований для C 27H42O2: C, 81,35; H, 10,62; експериментальний: C, 81,47; H, 10,85. Приклади отримання Сполук (14) і (15): 22 UA 109414 C2 OCH3 O OCH3 R1 HO H3CO R1 LiAlH4 H3CO H3CO 11a-(1R,4S); R1:DMH 11b-(1S,4R); R1:DMH 13a-(1R,4S); R1:C5H11 13b-(1S,4R); R1:C5H11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 14a-(1R,4S); R1:DMH 14b-(1S,4R); R1:DMH 15a-(1R,4S); R1:C5H11 15b-(1S,4R); R1:C5H11 (1R,4S)-(2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1іл)метанол (14а, HU-909). Розчин метилового складного ефіру 11а (0,790 г, 1,79 ммоль) у 20 мл ТГФ охолоджували до 0 °C. Після додавання LiAlН4 (3,58 мл, 3,58 ммоль, 1М розчин у діетиловому ефірі) реакційну суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища й перемішували протягом 18 годин. Реакційну суміш обробляли невеликою кількістю насиченого розчину MgSO4 і екстрагували в етилацетаті. Органічну фазу промивали сольовим розчином і водою, сушили над MgSO 4 і концентрували у вакуумі. Продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/діетиловий ефір) із отриманням маслянистої рідини (0,460 г, 62 %), яка затвердівала при витримуванні при -20 °C з 1 отриманням жовтої твердої речовини. Т пл 49-51 °C; H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,52 (s, 2H), 5,90 (d, J = 3,24 Гц, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,65 (m, 2H), 2,35 (t, J = 3,39, 1H), 2,25 (dd, J = 7,29, J = 5,01, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,53-1,59 (m, 5H), 1,27 (s, 6H), 1,21 (s, 3H), 1,0-1,19 (m, 7H), 0,94 (s, 3H), 0,85 (t, J = 6,71 Гц, 3H). Точна маса, розрахована для C27H42O3 m/e 414,31; експериментальна 414,87. Елем. аналіз, розрахований для C27H42O3: C, 78,21; H, 10,21; експериментальний: C, 78,31; H, 10,31. (1S,4R)-(2-(2,6-диметокси-4-(2-метилокси-2-іл)феніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1іл)метанол (14b, HU-910). Титульну сполуку отримували з 11b (HU-912) за допомогою спільного 1 способу, описаного для сполуки 14а (HU-909). Біла тверда речовина (64 %). Т пл 48-50 °C; H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,52 (s, 2H), 5,90 (d, J = 3,24 Гц, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,65 (m, 2H), 2,35 (t, J = 3,39, 1H), 2,25 (dd, J = 7,29, J = 5,01, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,53-1,59 (m, 5H), 1,27 (s, 6H), 1,21 (s, 3H), 1,0-1,19 (m, 7H), 0,94 (s, 3H), 0,85 (t, J = 6,71 Гц, 3H). Точна маса, розрахована для C27H42O3 m/e 414,31; експериментальна 414,86. Елем. аналіз, розрахований для C 27H42O3: C, 78,21; H, 10,21; експериментальний: C, 78,08; H, 10,32. (1R,4S)-(2-(2,6-диметокси-4-пентилфеніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-іл)метанол (15а, HU-969). Титульну сполуку отримували за допомогою спільного способу, описаного для сполуки 14а (HU-909), із застосуванням метилового складного ефіру 13а (HU-971) (0,1 г, 0,259 ммоль) у 3 мл сухого ТГФ і LiAlН4 (0,51 мл, 0,518 ммоль, 1М розчин у діетиловому ефірі). Продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/діетиловий ефір) з отриманням маслянистої рідини (0,086 г, 93 %), яка затвердівала при 1 витримуванні при -20 °C з отриманням білої твердої речовини. Т пл 28-29 °C; H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,40 (s, 2H), 5,88 (d, J = 3,24 Гц, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,65 (d, J = 2,51 Гц, 2H), 2,58 (t, J = 7,70 Гц, 2H), 2,35 (t, J = 3,41 Гц, 1H), 1,89-1,98 (m, 1H), 1,54-1,66 (m, 4H), 1,32-1,38 (m, 4H), 1,23 (s, 3H), 1,11-1,19 (m, 1H), 0,94 (s, 3H), 0,92 (t, J = 6,84 Гц, 3H). Точна маса, розрахована для C23H34O3 m/e 358,25; експериментальна 358,67. Елем. аналіз, розрахований для C 23H34O3: C, 77,05; H, 9,56; експериментальний: C, 77,06; H, 9,72. (1S,4R)-(2-(2,6-диметокси-4-пентилфеніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-іл)метанол (15b, HU-970). Титульну сполуку отримували з 10b за допомогою спільного способу, описаного для сполуки 13b (HU-972). Масляниста рідина (83 %), яка затвердівала при витримуванні при 1 20 °C. Тпл 26-27 °C; H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,40 (s, 2H), 5,88 (d, J = 3,24 Гц, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,65 (d, J = 2,51 Гц, 2H), 2,58 (t, J = 7,70 Гц, 2H), 2,35 (t, J = 3,41 Гц, 1H), 1,89-1,98 (m, 1H), 1,54-1,66 (m, 4H), 1,32-1,38 (m, 4H), 1,23 (s, 3H), 1,11-1,19 (m, 1H), 0,94 (s, 3H), 0,92 (t, J = 6,84 Гц, 3H). Точна маса, розрахована для C23H34O3 m/e 358,25; експериментальна 358,71. Елем. аналіз, розрахований для C23H34O3: C, 77,05; H, 9,56; експериментальний: C, 76,25; H, 9,55. Приклади отримання сполук (16) і (17): 23 UA 109414 C2 OCH3 O OCH3 R1 LiOH H3CO 10 15 20 25 30 35 40 R1 OCH3 16a-(1R,4S); R1:DMH 16b-(1S,4R); R1:DMH 17a-(1R,4S); R1:C5H11 17b-(1S,4R); R1:C5H11 11a-(1R,4S); R1:DMH 11b-(1S,4R); R1:DMH 13a-(1R,4S); R1:C5H11 13b-(1S,4R); R1:C5H11 5 O H3CO OH (1R,4S)-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1карбонова кислота (16а, HU-913). Метиловий ефір 11а (HU-911) (0,103 г, 0,233 ммоль) і LiOH (0,111 г, 4,66 ммоль) у 2 мл МеОН/Н2О 3:1 нагрівали при 200 °C протягом 48 годин у пробірці з кришкою, яка закручується, в атмосфері повітря. Воду додавали до реакційної суміші й екстрагували кілька разів у діетиловому ефірі. Органічні фази збирали, сушили над MgSO 4 і концентрували у вакуумі. Продукт очищали шляхом препаративної ТШХ (гексан/етилацетат) з 1 отриманням жовтої твердої речовини (0,026 г, 26 %). Т пл 101-102 °C; H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,46 (s, 2H), 6,32 (d, J = 3,40 Гц, 1H), 3,71 (s, 6H), 2,46 (t, J = 3,44 Гц, 1H), 2,38-2,44 (m, 1H), 1,80-2,03 (m, 1H), 1,53-1,58 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,16-1,24 (m, 7H), 1,14 ( s, 3H), 1,03-1,12 (m, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,85 (t, J = 6,74 Гц, 3H). Точна маса, розрахована для C28H42O4 m/e 428,29; експериментальна 428,98. Елем. аналіз, розрахований для C28H42O4: C, 75,66; H, 9,414 експериментальний: C, 75,50; H, 9,48. (1S,4R)-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1карбонова кислота (16b, HU-914). Титульну сполуку отримували з 11b (HU-912) за допомогою спільного способу, описаного для сполуки 16а (HU-913). Жовта тверда речовина (25 %). Т пл 1001 101 °C; H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,46 (s, 2H), 6,32 (d, J = 3,40 Гц, 1H), 3,71 (s, 6H), 2,46 (t, J = 3,44 Гц, 1H), 2,38-2,44 (m, 1H), 1,80-2,03 (m, 1H), 1,53-1,58 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,16-1,24 (m, 7H), 1,14 ( s, 3H), 1,03-1,12 (m, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,85 (t, J = 6,74 Гц, 3H). Точна маса, розрахована для C28H42O4 m/e 428,29; експериментальна 428,98. Елем. аналіз, розрахований для C28H42O4: C, 75,66; H, 9,414 експериментальний: C, 74,81; H, 9,40. (1R,4S)-2-(2,6-диметокси-4-пентилфеніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбонова кислота (17а, HU-973). Титульну сполуку отримували за допомогою спільного способу, описаного для сполуки 16а (HU-913), із застосуванням метилового ефіру 13а (HU-971) (0,075 г, 0,194 ммоль) і LiOH (0,093 г, 3,89 ммоль) у 1,5 мл МеОН/Н 2О 3:1. Продукт очищали шляхом препаративної ТШХ (гексан/етилацетат) з отриманням жовтуватої твердої речовини (0,010 г, 14 1 %). Тпл 85-87 °C; H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,33 (s, 2H), 6,28 (d, J = 3,39 Гц, 1H), 3,69 (s, 6H), 2,55 (t, J = 7,80 Гц, 2H), 2,45 (t, J = 3,48 Гц, 1H), 2,36-2,44 (m, 1H), 1,82-2,03 (m, 2H), 1,551,65 (m, 2H), 1,30-1,35 (m, 4H), 1,14 ( s, 3H), 1,06-1,12 (m, 1H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (t, J = 6,84 Гц, 3H). Точна маса, розрахована для C23H32O4 m/e 372,23; експериментальна 372,92. Елем. аналіз, розрахований для C23H32O4: C, 74,16; H, 8,66; експериментальний: C, 73,91; H, 8,80. (1S,4R)-2-(2,6-диметокси-4-пентилфеніл)-7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбонова кислота (17b, HU-974). Титульну сполуку отримували з 13b (HU-972) за допомогою спільного способу, описаного для сполуки 17а (HU-973). Жовтувата тверда речовина (21 %). Тпл 84-86 °C; 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,33 (s, 2H), 6,28 (d, J = 3,39 Гц, 1H), 3,69 (s, 6H), 2,55 (t, J = 7,80 Гц, 2H), 2,45 (t, J = 3,48 Гц, 1H), 2,36-2,44 (m, 1H), 1,82-2,03 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,30-1,35 (m, 4H), 1,14 ( s, 3H), 1,06-1,12 (m, 1H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (t, J = 6,84 Гц, 3H). Точна маса, розрахована для C23H32O4 m/e 372,23; експериментальна 372,92. Елем. аналіз, розрахований для C23H32O4: C, 74,16; H, 8,66; експериментальний: C, 73,60; H, 8,70. Приклади отримання Сполуки (19): 24 UA 109414 C2 5 10 15 (1S,4S)-4,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-іл трифторметансульфонат (19а). Титульну сполуку отримували за допомогою спільного способу, описаного для сполуки 9а, із застосуванням кетона 18а (0,375 г, 2,35 ммоль), LDA (1,29 мл, 2,58 ммоль, 2М розчин) і фенілтрифліміду (0,943 г, 2,64 ммоль). Продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/діетиловий ефір) з отриманням маслянистої рідини (0,514 г, 77 %). 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 5,37 (d, J=1,04 Гц, 1H), 2,45 (d, J = 3,48 Гц, 1H), 1,93 (dddd, J = 3,43, 3,43, 7,85, 11,61 Гц, 1H), 1,70 (ddd, J = 3,12, 8,52, 11,84 Гц, 1H), 1,19-1,38 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,78 (s, 3H). Точна маса, розрахована для C 11H15F3O3S, 284,07, експериментальна 284,77. (1R,4R)-4,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-іл трифторметансульфонат (19b). Титульну сполуку отримували з 18b за допомогою спільного способу, описаного для сполуки 19а. 1 Коричневувата масляниста рідина (73 %). H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 5,37 (d, J=1,04 Гц, 1H), 2,45 (d, J = 3,48 Гц, 1H), 1,93 (dddd, J = 3,43, 3,43, 7,85, 11,61 Гц, 1H), 1,70 (ddd, J = 3,12, 8,52, 11,84 Гц, 1H), 1,19-1,38 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,78 (s, 3H). Точна маса, розрахована для C11H15F3O3S, 284,07, експериментальна 284,77. Приклади отримання Сполуки (20): OCH3 1 Pd(PPh3)4, t-BuNF 3 4 20 25 30 35 OTf H3CO R1 20a-(1S,4S); R1:DMH 20b-(1R,4R); R1:DMH 19a-(1S,4S) 19b-(1R,4R) (1S,4S)-3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен (20а, HU-917). Титульну сполуку отримували за допомогою спільного способу, описаного для сполуки 11а (HU-911), із застосуванням пінаколарилборонату 3 (у суміші з диметиловим ефіром 4-алкілрезорцину 1, 0,755 г), трифлату енолу 19а (0,17 г, 0,598 ммоль), Pd(PPh 3)4 (0,041 г, 0,036 ммоль) і t-BuNF (0,9 мл, 0,9 ммоль, 1М розчин у ТГФ). Продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/діетиловий ефір) із отриманням маслянистої 1 рідини (0,185 г, 78 %), яка затвердівала при витримуванні при -20 °C. Тпл 33-34 °C. H ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ ppm 6,50 (s, 2H), 5,79 (d,б J = 3,00 Гц, 1H), 3,76 (s, 6H), 2,60 (d, J = 3,51, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 1,28 (s, 6H), 1,17-1,25 (m, 8H), 1,08 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,86 (t, J = 6,69 Hz, 3H), 0,81 (s, 3H). Точна маса, розрахована для C 27H42O2 m/e 398,32; експериментальна 398,82. Елем. аналіз, розрахований для C 27H42O2: C, 81,35; H, 10,62; експериментальний: C, 81,50; H, 10,71. (1R,4R)-3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ен (20b, HU-918). Титульну сполуку отримували з 19b за допомогою спільного способу, описаного 1 для сполуки 20а (HU-917). Жовтувата тверда речовина (77 %). Т пл 32-33 °C; H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,50 (s, 2H), 5,79 (d, J = 3,00 Гц, 1H), 3,76 (s, 6H), 2,60 (d, J = 3,51, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 1,28 (s, 6H), 1,17-1,25 (m, 8H), 1,08 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,86 (t, J = 6,69 Гц, 3H), 0,81 (s, 3H). Точна маса, розрахована для C27H42O2 m/e 25 UA 109414 C2 398,32; експериментальна 398,84. Елем. аналіз, розрахований для C27H42O2: C, 81,35; H, 10,624 експериментальний: C, 81,56; H, 10,85. Приклади отримання Сполук (22, HU-936) і (23, HU-926): O 1 O n-BuLi,CuI 1/2 4 H3CO Br 5 15 20 25 30 35 R1 22 - R1:C5H11 23 - R1:DMH 21-(1R,4S) 10 OCH3 (1R,4R)-3-(2,6-диметокси-4-пентилфеніл)-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он (22, HU936). n-BuLi (0,6 мл, 0,96 ммоль, 1,6М у гексані) додавали до попередньо охолодженого (0 °C) розчину 2 (0,2 г, 0,96 ммоль) у 3 мл діетилового ефіру. Отриманий розчин залишали перемішуватися протягом 2,5 годин при кімнатній температурі. Розчин потім охолоджували до 0 °C і переносили по краплях через шприц у суспензію CuІ (0,092 г, 0,48 ммоль) у 2 мл діетилового ефіру при 0 °C. Отриманий розчин залишали перемішуватися протягом 30 хвилин і додавали 5 мл безводного ДМСО. Потім додавали розчин 3-бромкамфори 21 (0,086 г, 0,37 ммоль) у 1 мл діетилового ефіру і 1 мл ДМСО при 0 °C по краплях через мембрану. Реакційну суміш потім залишали нагріватися до кімнатної температури й перемішували протягом 15 годин. Реакцію гасили шляхом додавання 5 мл насиченого водного NH4Cl. Водну фазу екстрагували тричі в діетиловому ефірі. Об'єднані органічні шари промивали тричі сольовим розчином, сушили над MgSO4 і розчинник видаляли у вакуумі. Додаткове очищення шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/діетиловий ефір) призводило до отримання 1 білих кристалів 22 (HU-936) (0,093 г, 70 %). Т пл 62 °C; H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,37 (s, 2H), 3,89 (d, J=4,23 Гц, 1H), 3,72 (s, 6H), 2,55 (t, J=7,87 Гц, 2H), 2,19 (t, J=4,11 Гц, 1H), 1,71-1,76 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 1,33-1,36 (m, 4H), 1,02 (s, 3H), 1,002 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,91 (t, J=6,93 Гц, 3H). Точна маса, розрахована для C23H34O3 m/e 358,25; експериментальна 358,67. Елем. аналіз, розрахований для C23H34O3: C, 77,05; H, 9,56; експериментальний: C, 77,20; H, 9,63. (1R,4R)-3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2он (23, HU-926). Титульну сполуку отримували за допомогою спільного способу, описаного для сполуки 22 (HU-936), із застосуванням 1 (0,23 г, 0,87 ммоль), n-BuLi (0,54 мл, 0,87 ммоль, 1,6М у гексані), CuІ (0,083 г, 0,44 ммоль), 3-бромкамфори 21 (0,069 г, 0,3 ммоль). Додаткове очищення шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/діетиловий ефір) з 1 отриманням білих кристалів 23 (HU-926) (0,081 г, 65 %). Т пл 64-65 °C; H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,49 (s, 2H), 3,89 (d, J=4,23 Гц, 1H), 3,72 (s, 6H), 2,19 (t, J=4,11 Гц, 1H), 1,71-1,76 (m, 1H), 1,53-1,68 (m, 4H), 1,30-1,42 (m, 1H), 1,26 (s, 6H), 1,15-1,24 (m, 8H), 1,01 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,85 (t, J=6,73 Гц, 3H). Точна маса, розрахована для C27H42O3 m/e 414,31; експериментальна 414,84. Елем. аналіз, розрахований для C27H42O3: C, 78,21; H, 10,21; експериментальний: C, 78,39; H, 10,27. Приклади отримання Сполук (24, HU-938) і (25, HU-928): 26 UA 109414 C2 O OH OCH3 OCH3 LiAlH4 H3CO R1 H3CO 24 - R1:C5H11 25 - R1:DMH 22 - R1:C5H11 23 - R1:DMH 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R1 (1R,4R)-3-(2,6-диметокси-4-пентилфеніл)-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ол (24, HU938). Кетон 22 (HU-936) (0,085 г, 0,23 ммоль) у 1 мл діетилового ефіру додавали до попередньо охолодженого (0 °C) розчину LiAlН4 (0,14 мл, 0,14 ммоль, 1М розчин у діетиловому ефірі) в 2 мл діетилового ефіру. Після перемішування при кип'ятінні протягом 1 години реакційну суміш охолоджували до 0 °C і гасили шляхом додавання EtOAc. До реакційної суміші додавали воду й екстрагували в 3 порціях діетилового ефіру, потім промивали водною 10 % HCl. Органічну фазу сушили над MgSO 4 і концентрували у вакуумі. Додаткове очищення шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (діетиловий ефір/петролейний ефір) з отриманням білих кристалів 24 (HU- 938) (0,078 г, 92 %). Т пл 58-60 °C; 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,44 (s, 2H), 4,52 (d, J=6,96 Гц, J=1,87 Гц, 1H), 4,14-4,17 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 2,56 (t, J=7,70 Гц, 2H), 2,19 (t, J=4,11 Гц, 1H), 1,77-1,89 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,461,70 (m, 3H), 1,23-1,41 (m, 4H), 1,06 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,90 (t, J=6,93 Гц, 3H,). Точна маса, розрахована для C23H36O3 m/e 360,27; експериментальна 360,65. Елем. аналіз, розрахований для C23H36O3: C, 76,62; H, 10,06; експериментальний: C, 76,46; H, 10,11. (1R,4R)-3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-іл)феніл)-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2ол (25, HU-928). Титульну сполуку отримували за допомогою спільного способу, описаного для сполуки 24 (HU-938), із застосуванням кетона 23 (HU-926) (0,238 г, 0,57 ммоль), LiAlН4 (0,345 мл, 0,34 ммоль). Додаткове очищення шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (діетиловий ефір/петролейний ефір) призводило до отримання білих кристалів 25 (HU-928) 1 (0,208 г, 88 %). Тпл 96-98 С; H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,55 (s, 2H), 4,58 (dd, J=8,88 Гц, 1H), 4,14-4,17 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,48-1,61 (m, 5H), 1,29-1,33 (m, 1H), 1,27 (s, 6H), 1,16-1,25 (m, 7H), 1,06 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,85 (t, J=6,74 Гц, 3H). Точна маса, розрахована для C27H44O3 m/e 416,33; експериментальна 416,90. Елем. аналіз, розрахований для C27H44O3: C, 77,83; H, 10,644 експериментальний: C, 78,10; H, 10,82. Приклад 2: Зв'язування з канабіноїдними рецепторами in vitro Вирощування і вміст клітинної лінії Клони кДНК НА-мічених рецепторів СВ1 і СВ2 людини отримували в Missouri S&T cDNA Resource Center (www.cdna.org) у клонуючому векторі pcDNA3.1+. Вектор, що містить рецептор СВ2 людини, трансфікували безпосередньо в клітини CHO-KI, отримані в АТСС. НА-мічену послідовність рецептора СВ1 людини субклонували у вектор pef4-V5-HisА із застосуванням рестрикційних ферментів Kpn1 і Pme1 і потім трансфікували в клітини CHO-KI. Клітини розділяли по клонах шляхом обмеженого розведення й досліджували експресію HA-мітки шляхом імуноцитохімії. Клони, які експресували мітку НА, потім досліджували за допомогою ЗТПЛР для підтвердження експресії мРНК рецепторів hCB1 і hCB2 (дані не представлені). Клітини витримували в середовищі DMEM/F12, яке містить 10 % ембріональної бичачої сироватки (ЕБС), 100 часток/мл пеніциліну і 100 мкг/мл стрептоміцину, і 2 мМ L-глутаміну. Трансфіковані клітинні лінії витримували в середовищі, яке додатково містить 150 мкг/мл зеоцину у випадку pEF HA-CB1 трансфікованих клітин, і 500 мкг/мл G-418 у випадку pcDNA HACB2 трансфікованих клітин (усі реагенти отримували в Invitrogen). Отримання мембран Клітини вирощували до досягнення конфлюентності та збирали в льодяний фосфатний буферний сольовий розчин, який містить 5 мМ ЕДТА. Клітини центрифугували при 200 хg протягом 10 хвилин і заморожували при -80 °C до застосування. Клітинну масу розморожували в холодній 0,32М сахарозі й гомогенізували за допомогою скляного гомогенізатора. Гомогенат центрифугували при 1000 хg протягом 10 хвилин при 4 °C, надосадову рідину центрифугували в ультрацентрифузі Sorvall протягом 30 хвилин при 100000 xg. Потім клітинну масу промивали льодяною водою й двічі повторно центрифугували. Отриману клітинну масу повторно 27 UA 109414 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 суспендували в 50 мМ Tris рН 7,5, 0,5 мМ ЕДТА. Концентрацію білка визначали із застосуванням набору для визначення білків DC (BioRad, Hercules, CA, USA). Дослідження конкурентного зв'язування з мембранами Значення Kd СР 55940 у виділених мембранах, які експресують рецептори СВ1 і СВ2, були визначені раніше й становили 2,3 нМ і 1,5 нМ відповідно (див. Пертві Р.Г. (Pertwee, R.G.) Current 3 Medicinal Chemistry 6 635-664 (1999)). Дослідження конкурентного зв'язування при 2,5 нМ [ H]СР 55940 (PerkinElmer) проводили для визначення значень Ki для досліджуваних сполук. Мембрани (5-10 мкг) інкубували з радіолігандом і досліджуваними сполуками в різних концентраціях у буфері для зв'язування (50 мМ Tris pH 7,4, 5 мМ MgCl 2, 1 мМ ЕДТА), який містить 0,5 % (мас./об.) альбуміну бичачої сироватки (БСА) (ICP Bio, New Zealand) при 30 °C протягом 60 хвилин. Маткові розчини передбачуваних канабіноїдних лігандів отримували в диметилсульфоксиді в концентрації 10 мМ. Застосовували сполуки в шести різних кінцевих концентраціях у діапазоні від 50 мкМ до 0,1 нМ. Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 1 мкМ нерадіоактивних СР 55940 (Tocris Cookson). Дослідження припиняли шляхом додавання 2 мл льодяного буфера для зв'язування й фільтрування через фільтри GF/C (Whatman), змочені в холодному буфері для зв'язування й наступного дворазового промивання тим же буфером. Радіоактивність визначали шляхом інкубації фільтрів із сцинтиляційною рідиною Irgasafe (PerkinElmer) і сцинтиляційних вимірювань за допомогою Wallac Trilux із застосуванням програмного забезпечення Microbeta Trilux. Дані аналізували із застосуванням програми Prism 4.02 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA). Дослідження цАМФ Клітини в кількості 10000 клітин на лунку поміщали в оброблені полі-L-лізином 96-лункові планшети для культур (BD Biosciences). Наступного дня клітини інкубували в 40 мкл DMEM/F12, що містить 0,5 % (мас./об.) БСА і 0,5 мМ 1-метилксантину (Sigma-Aldrich), протягом 30 хвилин перед 15-хвилинною стимуляцією 50 мМ форсколіну (Tocris Cookson) і досліджуваними сполуками в різних концентраціях при 37 °C, 5 % СО2. Дослідження зупиняли шляхом видалення середовища й додавання 100 % льодяного етанолу. Планшети потім заморожували, як мінімум, на дві години перед повним випарюванням етанолу. Вміст лунок потім повторно розчиняли в 50 мкл буфера для дослідження цАМФ (20 нМ HEPES рН 7,5 і 5 мМ ЕДТА). Половину розчиненого зразка переносили в круглодонні 96-лункові планшети (Greiner Bio-One Gmb), які містять 0,01 % (мас./об.) PKA (цАМФ залежна протеїнкіназа (Sigma-Aldrich)) в 1 мМ 3 цитраті Na рН 6,5, який містить 2 мМ дитіотреїту і 25 мкл [ H]-цАМФ (з концентрацією 22 нМ у буфері для дослідження цАМФ) (GE Healthcare, Life Sciences), і залишали відстоюватися для встановлення рівноваги протягом 3-18 годин. Потім до зразків додавали суспензію активованого вугілля (5 % (мас./об.) активоване вугілля й 0,2 % (мас./об.) БСА в буфері для дослідження цАМФ) і планшети центрифугували при 3000 xg, 4 °C протягом5 хвилин. Потім визначали радіоактивність надосадової рідини згідно з описом, представленим для дослідження конкурентного зв'язування. 35 Дослідження зв'язування мембрани [ S]GTPγS Мембрани CHO-K1, які експресують СВ2 людини (5 мкг в суміші, що інкубується), розбавляли в 50 мМ Tris-HCl (рН 7,5) і 0,5 мМ ЕДТА й додавали до HU-сполук у попередньо перемішаній суміші для інкубувания. Кінцеві інкубовані концентрації становили 55 мМ Tris-HCl 35 (рН 7,4), 1 мМ ЕДТА, 100 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 0,5 % БСА, 50 мкМ GDP, 0,2 нМ [ S]GTPγS (PerkinElmer) з різними концентраціями HU-сполук і 5 мкг мембран. Інкубування продовжували протягом 60 хвилин при 30 °C на струшуваній водяній бані. Дослідження припиняли шляхом додавання 2 мл льодяного буфера для промивання (50 мМ Tris-HCl, рН 7,5 і 5 мМ MgCl2) і фільтрування через попередньо змочені фільтри GF/C (Whatman) з наступними двома промиваннями. Радіоактивність визначали згідно з описом досліджень конкурентного зв'язування. Статистичний аналіз Дані аналізували за допомогою програми Prism 4.02 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA). Значення IC50 і ЕС50, визначені за сигмоїдальними кривими, отримували для концентрацій лікарських засобів, побудованих на логарифмічній шкалі. Незважаючи на те, що стандартну помилку середнього (SEM) або стандартне відхилення цих значень можна розрахувати, якщо значення представлені в логарифмічній формі, перетворення в мольні (лінійні) значення стає неявним, і помилку неможливо виразити у вигляді "плюс-мінус" розрахованого значення. Існує можливість подання даних у вигляді середнього плюс-мінус стандартна помилка середнього в логарифмічній формі, проте цю величину не просто перевести або порівняти з іншими значеннями. Із цієї причини вирішили розраховувати 95 % 28