Похідні (1,2,4)триазоло[4,3-a]хіноксаліну як інгібітори фосфодіестераз

Реферат: В заявці описані похідні (1,2,4)триазоло[4,3-а]хіноксаліну, які є інгібіторами фосфодіестерази 2 і/або 10, які застосовують для лікування захворювань центральної нервової системи. R R R 3 4 N N 5 R 6 R 1 R 2 N N I UA 111963 C2 (12) UA 111963 C2 UA 111963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД Даний винахід відноситься до похідних (1,2,4)триазоло[4,3-a]хіноксаліну, які є інгібіторами фосфодіестерази 2 і/або 10, які застосовують для лікування захворювань центральної нервової системи. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Порушення пізнавальної здатності відіграє роль у багатьох порушеннях центральної нервової системи, включаючи неврологічні порушення, такі як хвороба Альцгеймера (ХА), паркінсонізм і слабоумство, а також в психічних порушеннях, таких як шизофренія, депресія і біполярний розлад. Оскільки населення світу старіє, зростає кількість пацієнтів, що страждають на ХА. Тому, більшість людей знають про порушення пізнавальної здатності, пов'язаних з цими неврологічними захворюваннями (Massoud and GauthieR, 2010). Проте і при психічних порушеннях порушення пізнавальної здатності негативно впливає на перебіг і результат лікування захворювання. Найбільш наочним прикладом є шизофренія. Шизофренія може мати різні клінічні картини (AmeRican PsychiatRic Association, 1994), її симптоми можна розділити на три чіткі групи, які відносяться до окремих захворювань: позитивні симптоми (епізодичні психотичні галюцінації, марення і тривожне збудження), негативні симптоми (соціальна самоізоляція, ангедонія, спрощена емоційна реакція і порушення пізнавальної здатності (порушення виконавчої функції, вербального навчання і пам'яті, вербальної швидкості) (Thompson and MeltzeR, 1993). В той час як позитивні симптоми істотно полегшуються за допомогою антагоніста допаміну D2, на антипсихотичні негативні симптоми другого класу і порушення пізнавальної здатності практично неможливо вплинути за допомогою існуючих засобів лікування. Тому в останні роки інтенсифіковані дослідження порушень пізнавальної здатності при шизофренії. Була створена всесвітня рамкова ініціатива, що називається MATRICS, з більш детального вивчення порушень пізнавальної здатності і розробки нових засобів лікування (Young et al., 2009). Проте порушення пізнавальної здатності також спостерігається у пацієнтів, що страждають на депресію, біполярний розлад (Sachs et al., 2007; PavuluRi et al., 2009), і у багатьох пацієнтів, що страждають на порушення, які звичайно вперше діагностують в малюковому віці, дитинстві і юності, такі як синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) (Jucaite et al., 2005; TuRneR et al., 2003). Депресія є тяжким психічним порушенням, яке надзвичайно погіршує рівень повсякденного життя. За даними ВОЗ (Всесвітня організація охорони здоров'я) на депресію страждає приблизно 10 % населення світу і частота виникнення захворювання становить 2 %. Жінки схильні до цього захворювання більшою мірою, ніж чоловіки, і люди більш старшого віку, більше, ніж більш молоді люди. Це порушення частіше всього означає необхідність довічного лікування внаслідок прогресування захворювання і постійної повної втрати працездатності. Найбільш помітними симптомами цього захворювання є ангедонія, почуття безвихідності, зниження самооцінки, втрата апетиту і порушення сну. Більшість пацієнтів схильні до суїциду. Депресія часто проявляється разом з тривожними порушеннями. Цікаво відзначити той малоймовірний факт, що депресія також звичайно пов'язана з різними порушеннями пізнавальної здатності (GualtieRi et al., 2006; Mandelli et al., 2006). Відносно цього частіше всього повідомляли про порушення уваги і виконавчу функцію (Paelecke-HabeRmann et al., 2005). Також було показано, що порушення пізнавальної здатності навіть залучені в розвиток цього захворювання (Beck depRession model, Beck, 2008). Дані зовсім недавніх досліджень вказують на те, що враховуючи ступінь тяжкості порушень пізнавальної здатності можна передбачити відсутність відповіді на лікування з використанням антидепресантів (Dunkin et al., 2000; GoRlyn et al., 2008). На даний час існуючі способи лікування порушень пізнавальної здатності з використанням антидепресантів не є задовільними. Повідомляють, що більш ранні покоління антидепресантів покращують пам'ять в моделях на тваринах для навчання і пам'яті, мабуть, внаслідок вмісту в них антихолінергічного компонента (KumaR and KulkaRni, 1996). Показано, що на відміну від них, SSRI (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну), особливо флуоксетин, погіршують незалежну від гіпокампу, але не погіршують залежну від гіпокампу здатність до навчання в різних моделях на гризунах (Valluzi and Chan, 2007). Принаймні з використанням існуючих клінічних способів лікування неможливо повністю запобігти порушенню пізнавальної здатності. Таким чином, у пацієнтів, що страждають на депресію, які успішно піддаються лікуванню, пізнавальні здатності можна покращити, але не нормалізувати (GualtieRi et al., 2006). Тому, антидепресант, що має високу ефективність по відношенню до порушень пізнавальної здатності, міг би покращити наслідки захворювання. Біполярний розлад є захворюванням зі складною симптоматологією. Він включає виражені 1 UA 111963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 симптоми розладів настрою, а також маніакальні напади і порушення пізнавальної здатності. В публікаціях Diagnostic and Statistical Manual, 4th edition, і InteRnational Classification of Mental DisoRdeR рекомендовано поділ біполярних розладів на підгрупи на основі того, які з симптомів і нападів, депресивні або маніакальні [психотичн], є переважним, і на основі частоти нападів (Gaiwani, 2009). Фармакологічні засоби, що звичайно використовуються для лікування біполярного розладу, включають літій; протисудомні засоби, такі як вальпроат, карбамазепін і ламотригін; і в останні роки все частіше використовують атипові нейролептичні засоби (AltamuRa et al., 2011). Описано труднощі, характерні для існуючих способів лікування, якими є розвиток нечутливості до лікування з використанням протисудомних засобів і в 30 % випадків захворювання є стійким до лікування (Post and Weiss, 2010; Gaiwani, 2009). Синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) є порушенням центральної нервової системи, яке головним чином визначається його клінічними симптомами. СДУГ людини має різнорідну клінічну картину. Найбільш важливими ознаками є дефіцит уваги, імпульсивність і гіперактивність, які спостерігаються перш за все у хлопчиків. Захворювання починається в ранньому віці і найбільш вираженими симптоми є в дитинстві. Після настання статевою зрілості симптоми захворювання стають більш прихованими і вони пов'язані з порушенням пізнавальної здатності (Jucaite et al. 2005; TuRneR et al. 2003). Хоча завдяки сучасним дослідженням покращилось розуміння патомеханізму захворювання, його точна етіологія залишається неясною. Цікаво відзначити, що симптоми, що виявляються при СДУГ, проявляються не внаслідок гіперактивності, а внаслідок гіпофункції так званої керувальної петлі смугастого тіла (Winstanley et al., 2006; Plizska, 2005). Керувальна петля відповідає за регулювання таких пізнавальних процесів, як планування, робоча пам'ять і увага (Benke et al., 2003; Easton et al., 2007). Порушення функції префронтальної кори головного мозку або інших шляхів всередині петлі викликає імпульсивність і втрату здатності фільтрувати зовнішні збудники. Останнє є причиною симптомів стійкої уваги і гіперактивності (RobeRts and Wallis, 2000; Gonzales et al., 2000). Дофамінергічна нейромедіаторна система відіграє головну роль в регулюванні активності керувальної петлі (Jucaite et al., 2005). Цей висновок також підтверджено існуючими способами лікування СДУГ, які направлені на активацію дофамінергічної нейромедіаторної системи (Jucaite et al., 2005). Фосфодіестерази (PDE) експресуються практично в усіх клітинах ссавців. На даний час ідентифіковано 11 сімейств фосфодіестераз у ссавців (Essayan, 2001). Добре відомо, що PDE відіграються критично важливу роль в передачі сигналів в клітинах. Зокрема, відомо, що PDE інактивують циклічні нуклеотиди цАМФ (циклічний аденозинмонофосфат) і/або цГМФ (циклічний гуанозинмонофосфат) (SodeRling and Beavo, 2000). Циклічні нуклеотиди цАМФ і цГМФ синтезуються аденілат- і гуанілатциклазами, і вони є вторинними месенджерами, які регулюють ключові функції клітин. Синтез цАМФ і цГМФ регулюється зв'язаними з білком G рецепторами різних типів, включаючи рецептори допаміну D1 і D2 (MutschleR, 2001). Фосфодіестерази різних сімейств мають різні селективності по відношенню до субстрату. Так, представники деяких сімейств гідролізують тільки цАМФ, а інші – тільки цГМФ. Деякі фосфодіестерази, такі як фосфодіестерази 2 і 10, інактивують і цАМФ, і цГМФ (Menniti et al., 2006). Крім того, різні фосфодіестерази характеризуються різним розподілом всередині організму і, крім того, всередині конкретної тканини або органа. Наприклад, розподіл фосфодіестераз в головному мозку є досить специфічним (Menniti et al., 2006). Нарешті, сімейства фосфодіестераз мають різні регуляторні характеристики і розташування всередині клітини; деякі зв'язані з клітинними мембранами, а деякі розподілені в цитоплазмі, крім того, повідомляли про їх розташування в різних внутрішньоклітинних компартментах (Conti and Jin, 1999). Ці відмінності в функціях і розташуванні ферментів PDE різних сімейств припускають, що окремі фосфодіестерази селективно беруть участь в регулюванні багатьох різних фізіологічних процесів. Згідно з цим, селективні інгібітори фосфодіестерази можуть з високою специфічністю регулювати різні фізіологічні і патофізіологічні процеси. PDE2 і PDE10 гідролізують і цГМФ, і цАМФ (Menniti et al., 2006; SodeRling et al., 1999; KoteRa et al., 1999). І та, і інша в великій кількості експресуються в головному мозку, що вказує на їх важливу роль в функціонуванні ЦНС (центральна нервова система) (BolgeR et al., 1994; Menniti et al., 2001). PDE2 мРНК головним чином розміщена в нюховій цибулині, нюховому горбку, корі головного мозку, мигдалеподібній залозі, смугастому тілі і гіпокампі (Lakics et al., 2005; van StaveRen et al., 2 UA 111963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2003). PDE10 (PDE10A) експресується в основному в прилеглому ядрі і хвостатій шкаралупі. Ділянками меншого експресування є таламус, гіпокамп, лобна кора і нюховий горбок (Menniti et al., 2001). Хоча безперечно існують невеликі відмінності в характері функціонування і експресії PDE2 і 10, експресування PDE2 в гіпокампі, корі головного мозку і в смугастому тілі, і експресування PDE10 в смугастому тілі, гіпокампі і лобній корі, вказують на їх участь в порушенні механізму навчання і пам'яті. Це додатково підтверджується тим фактом, що підвищення концентрації і цГМФ, і цАМФ відіграє роль в процесах, що зумовлюють короткочасну і довготривалу потенціації (ДТП) (Blokland et al., 2006; PRickaeRts et al., 2002). Вважається, що ДТП є електрофізіологічною основою довготривалої пам'яті (Baddeley, 2003). В публікації Boess et al. (2004) показано, що інгібітори PDE2 підсилюють генерацію ДТП. Крім того повідомляють, що селективний інгібітор PDE2, BAY60-7550, покращує здатність до навчання і пам'ять у щурів і мишей в різних моделях на тваринах (Boess et al., 2004; Rutten et al., 2006). Подібні впливи, що зменшують порушення пізнавальної здатності, описані для інгібіторів PDE10, таких як папаверин і MP-10. В публікації RodefeR et al. (2005) встановлено, що папаверин обертає дефіцит уваги при переключенні між завданнями у щурів, викликаний субхронічним введенням фенциклідину, антагоніста NMDA. В публікації GRaueR et al. (2009) показано позитивний вплив параверину і MP-10 на порушення пізнавальної здатності в новій моделі розпізнавання об'єктів і на випереджальний імпульс гальмування акустичного старт-рефлексу у щурів. Ці дані підтверджують зменшувальне порушення пізнавальної здатності впливу PDE2 і/або 10 і синергетичний вплив PDE2 і 10 на пізнавальну здатність. Крім того, експресування PDE2 в прилеглому ядрі (частина смугастого тіла), нюховій цибулині, нюховому горбку і мигдалині, і експресування PDE10 в прилеглому ядрі, нюховому горбку і таламусі підтверджує додаткову участь PDE2 і 10 в патофізіології стану тривоги і депресії (Modell et al., 1990). Це підтверджується дослідженнями in vivo. Описано, що селективні інгібітори PDE2, BAY60-7550 і ND-7001, є ефективними в моделях на тваринах для станів тривоги і зумовленого стресом поведінки (Masood et al., 2008, 2009). Крім того, що інгібування PDE10 призводить до зменшення порушення пізнавальної здатності і має антидепресивний вплив, існують дані, що вказують на те, що інгібування PDE10 має додатковий нейролептичний вплив. В смугастому тілі PDE10 головним чином розташована постсинаптично в проміжних нейронах спинного мозку (Xie et al., 2006). При такому розташуванні PDE10 може мати значний вплив на каскад передачі сигналів, викликаний дофамінергічним і глутаматергічним входом в смугасте тіло, двома нейромедіаторними системами, що відіграють головну роль в патомеханізмі психозу. Розглядаючи дофамінергічний вхід в проміжні нейрони спинного мозку, слід відзначити, що внаслідок підвищення регуляції концентрацій цАМФ і цГМФ інгібітори PDE10A діють як агоністи D1 і антагоністи D2, оскільки активація пов'язаного з білком Gs рецептора допаміну D1 підвищує концентрацію внутрішньоклітинної цАМФ, тоді як активація пов'язаного з білком Gi рецептора допаміну D2 знижує концентрацію внутрішньоклітинної цАМФ шляхом інгібування активності аденілатциклази (MutschleR et al., 2001). Згідно з цим, повідомляють, що інгібітори PDE10 мають активність в декількох моделях на тваринах для шизофренії (Schmidt et al., 2008; Siuciak et al., 2006; GRaueR et al., 2009). Відомо декілька сімейств інгібіторів PDE2. В WO 2002/068423 розкриті імідазотриазинони, призначені для лікування, наприклад, порушення пам'яті, порушень пізнавальної здатності, слабоумства і хвороби Альцгеймера. В WO 2005/041957 описані оксиндоли, призначені для лікування слабоумства. В WO 2007/121319 описані інші інгібітори PDE2, призначені для лікування стану тривоги і депресії, в WO 2006/072615, WO 2006/072612, WO 2006/024640 і WO 2005/113517 – призначені для лікування артриту, раку, набряку і септичного шоку, в WO 2005/063723 – призначені для лікування ниркової і печінкової недостатності, порушення функції печінки, синдрому втомлених ніг, ревматичних порушень, артриту, риніту, астми і ожиріння, в WO 2005/041957 – призначені для лікування раку і тромбозних порушень, в WO 2006/102728 – призначені для лікування стенокардії і гіпертензії, в WO 2008/043461 – призначені для лікування серцево-судинних порушень, еректильної дисфункції, запалення і ниркової недостатності, і в WO 2005/061497 – призначені для лікування, наприклад, слабоумства, порушень пам'яті, раку і остеопорозу. І, нарешті, в WO 2005/063723 описані бензодіазепіни, призначені для загального лікування захворювань ЦНС (центральної нервової системи), включаючи стан тривоги, депресію, СДУГ, нейродегенерацію, хворобу Альцгеймера і психоз. В US 5153196 описані (1,2,4)триазоло[4,3-a]хіноксаліни, що не містять жодних замісників в положенні 4, які є антагоністами рецептора збудної амінокислоти. Ці сполуки синтезували з 1,2 3 UA 111963 C2 5 10 15 20 25 30 диамінобензолів, які вводили в реакцію конденсації з гліоксиловою кислотою, і одержували відповідні хіноксалін-2-они. Обробка за допомогою POCl3 давала 2-хлорхіноксаліни, які обробляли гідразином і одержували 2-гідразинзаміщені похідні. Наступна реакція конденсації з триетилортоацетатом давала похідні 1-метил-1,2,4-триазоло[4,3-a]хіноксалін. В WO 2007/087250 описані деякі інші (1,2,4)триазоло[4,3-a]хіноксаліни, що не містять жодних замісників в положенні 4, які є інгібіторами 5-ліпоксигенази, призначені для лікування респіраторних і серцево-судинних захворювань. Альтернативний шлях синтезу 4-метилзаміщених похідних описаний в публікації R.AggaRwal et.al. (Synthetic Communications 36 (2006), 1873-1878). 2-Хлор-3-метилхіноксаліни обробляли гідразином і одержували відповідні 2-гідразино-3-метилхіноксаліни. Ці гідразини вводили в реакцію конденсації з альдегідами і одержували відповідні гідразони. На завершення, окисна внутрішньомолекулярна циклізація в присутності йодбензолдіацетату (ИБД) давала шукомі 1,2,4-триазоло[4,3-a]хіноксаліни. Схожі синтетичні підходи зі зміненими умовами проведення кінцевої стадії описані в публікаціях K. Dalip et.al. (GReen ChemistRy 6 (2004), 156157) і D. A. Vyas et.al. (Indian JouRnal of HeteRocyclic ChemistRy 14 (2005), 361-362). Описано, що деякі з цих похідних мають антимікробну активність. В публікації S. Wagle et al. (EuRopean JouRnal of Medicinal ChemistRy (2009), 44, 1135-1143) описано засноване на такому ж шляху синтезу використання 4-метил-(1,2,4)триазоло[4,3a]хіноксалінів як проміжних продуктів для синтезу 4-стирил-(1,2,4)триазоло[4,3-a]хіноксалінів, для яких досліджували можливість прояву спазмолітичної активності. В WO 2010/030785 описані інші (1,2,4)триазоло[4,3-a]хіноксаліни, які є інгібіторами гістамінових рецепторів, призначені для лікування запальних, аутоімунних, алергічних захворювань і захворювань очей. В US 20090163545 описані 4-трифторметилзаміщені (1,2,4)триазоло[4,3-a]хіноксаліни, призначені для зміни тривалості життя еукаріотних організмів, в публікації BiooRganic & Medicinal ChemistRy, 2010, 18 (22), 7773-7785 описано, що вони є інгібіторами фолатного циклу, і в публікації ChemistRy & Biology, 2007, 14 (10), 1105-1118 описано, що вони модулюють індуковане за допомогою TNF-α експресування ICAM-1 в клітинах легеневого епітелію. СТИСЛИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ Даний винахід, зокрема, відноситься до сполук формули (I): R R R 3 4 N N 5 R 6 R 35 40 45 50 1 R 2 N N I або до їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, призначену для застосування в медицині, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичну композицію можна використовувати в медицині або ветеринарії. Даний винахід також відноситься до способу лікування порушень, пов'язаних з гіперактивністю фосфодіестерази 2 і/або 10, спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі в терапевтично ефективній кількості. Даний винахід також відноситься до способу лікування порушення центральної нервової системи у пацієнта, який цього потребує, що включає введення зазначеному пацієнту сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі в терапевтично ефективній кількості. Даний винахід також відноситься до способу лікування ожиріння, діабету типу II, метаболічного синдрому, непереносимості глюкози і споріднених небезпек для здоров'я, симптомів або порушень у пацієнта, який цього потребує, що включає введення зазначеному пацієнту сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі в терапевтично ефективній кількості. Даний винахід також відноситься до сполуки, призначеної для застосування в будь-якому зі способів, описаних в даному винаході. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки для приготування лікарського засобу, призначеного для застосування в будь-якому зі способів, описаних в даному винаході. 4 UA 111963 C2 5 Докладні описи одного або більшої кількості варіантів здійснення даного винаходу наведені в застосовних кресленнях і в представленому нижче описі. Інші особливості, об'єкти і переваги даного винаходу стануть зрозумілими з опису і креслень, а також з формули винаходу. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід, зокрема, відноситься до сполуки формули (I): R R R 3 4 N N 5 R 6 R 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1 R 2 N N I або до її фармацевтично прийнятної солі; в якій: 1 R означає -феніл, 2-піридил, 3-піридил або 4-піридил, який в кожному випадку містить в орто-положенні по відношенню до положення приєднання до структури основного ланцюга замісник, який відрізняється від H, і який необов'язково містить додаткові замісники, які відрізняються від H, 2 R означає - водень, - C1-C4-алкіл, краще C1-C2-алкіл, який необов'язково містить як замісники до 5, 3 або 2 атомів галогену, наприклад, атомів фтору, такий як –CH3, -CH2F або -CHF2; 3 4 5 6 R , R , R і R незалежно один від одного означають - водень, - галоген, - C1-C4-алкіл, краще C1-C2-алкіл, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до 3 атомів галогену, наприклад, атомів фтору, такий як -CH3, -CH2F, -CHF2 або -CF3, і/або -OC1-C2(галоген)алкіл, - C3-C8-циклоалкіл, необов'язково заміщений галогеном, -C1-C2-(галоген)алкілом і/або -OC1C2-(галоген)алкілом, - -CN, - -OH, - -OC1-C4-алкіл, краще –OC1-C2-алкіл, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до 3 атомів галогену, наприклад, атомів фтору, такий як -OCH3, -OCH2F, -OCHF2 або -OCF3, і/або -OC1-C2-(галоген)алкіл, - -OC3-C8-циклоалкіл, необов'язково заміщений галогеном, -C1-C2-(галоген)алкілом і/або OC1-C2-(галоген)алкілом, 10 - -O(CH2)n-R , де n може дорівнювати 1 або 2; 10 R означає циклічну групу, наприклад, феніл або гетероциклічну моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, яка містить від 5 до 13 елементів кільця і від 1 до 5 гетероатомів, якими можуть бути N, O і/або S, яка краще містить атом N в положенні 2 кільця, таку як хінолін-2-іл або бензімідазол2-іл, який може бути незаміщеним або заміщеним краще до 4 разів галогеном, C 1-C4-алкілом, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до 3 атомів галогену, наприклад, атомів фтору, таким як -CH3, -CH2F, -CHF2 або CF3, або OC1-C4-алкілом, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до 3 атомів галогену, наприклад, -CH3, -OCH2F, -OCHF2 або -OCF3, але краще, якщо виключені наступні сполуки: 1-(2-гідроксифеніл)-4-метил-(1,2,4)триазоло[4,3-a]хіноксалін, 1-(2-хлорфеніл)-4-метил-(1,2,4)триазоло[4,3-a]хіноксалін, 1-(2-нітрофеніл)-4-метил-(1,2,4)триазоло[4,3-a]хіноксалін, 1-(2-метоксифеніл)-4-метил-(1,2,4)триазоло[4,3-a]хіноксалін, або 1-(2-гідрокси-3-метоксифеніл)-4-метил-(1,2,4)триазоло[4,3-a]хіноксалін. Крім того, краще, якщо виключені наступні сполуки: 1-(5-аміно-2-хлорфеніл)-4-метил-(1,2,4)триазоло[4,3-a]хіноксалін, 1-(5-аміно-2-метоксифеніл)-4-метил-(1,2,4)триазоло[4,3-a]хіноксалін, 1-(5-аміно-2-метилфеніл)-4-метил-(1,2,4)триазоло[4,3-a]хіноксалін. Проте слід відзначити, що виключення вказаних вище сполук не відноситься до застосування цих сполук в медицині, краще при медицинських показаннях, описаних нижче в 5 UA 111963 C2 5 10 15 20 25 даному винаході. 1 7 8 9 В деяких варіантах здійснення R містить 1-3 замісники R , R і/або R , які відрізняються від H, так, що принаймні один з цих замісників знаходиться в орто-положенні по відношенню до 1 положення приєднання R до структури основного ланцюга. 7 8 9 Краще, якщо замісники R , R , R незалежно один від одного означають - галоген, - NO2, - -C1-C6-алкіл, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до 3 атомів фтору, - -OC1-C6-алкіл, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до 3 атомів фтору, - -SC1-C6-алкіл, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до 3 атомів фтору, такий як –SCH3, - -феніл, який може містити як замісники до 2 атомів галогенів і/або груп -CF3, 11 - -O(CH2)n-R , де n може дорівнювати 0, 1, 2, 3 або 4, 11 R означає: якщо n=2, 3 або 4: - -OH - -OC1-C4-алкіл, такий як –OCH3, - -O(C=O) C1-C4-алкіл, такий як -O(C=O)CH3 або -O(C=O)C(CH3)3, якщо n=0, 1, 2, 3 або 4: - C3-C6-алкіл, такий як -C(CH3)3, - циклічну групу, яка приєднана до O(CH2)n за допомогою ковалентного зв'язку або за допомогою -C(=O)-, -CH(OH)- або –CH(галоген)-, наприклад, -CHF-; - де циклічна група краще вибрана з групи, яка включає феніл, C3-C8-(гетеро)циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл, піран-4іл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил. 11 Конкретними прикладами R є феніл, циклопропіл, циклобутил, піран-4-іл, 2-піридил, 3піридил, 4-піридил, O N N N N HO N або 1 45 50 55 * N , 7 8 Кращими є сполуки, в яких R означає феніл, який містить 1, 2 або 3 замісники R -R і/або R , які відрізняються від H, де принаймні один з цих замісників знаходиться в орто-положенні по відношенню до положення приєднання до структури основного ланцюга. Особливо кращими є 1 сполуки, в яких R означає феніл, який містить замісник в орто-положенні (положення 2) по відношенню до положення приєднання (положення 1), вибраний з групи, яка включає галоген (наприклад, F, Cl або BR), метил, галогенметил, такий як CF 3, SCH3, C1-C6-алкоксигрупу, необов'язково заміщену галогеном (наприклад, метоксигрупу, етоксигрупу або бутоксигрупу), і необов'язково містить додатковий замісник в положенні 3, 5 або 6, краще в положенні 5, де додатковий замісник може являти собою (i) галоген (наприклад, F, Cl або BR), (ii) C 1-C6-алкіл, необов'язково заміщений галогеном, за допомогою OH і/або C1-C3-(галоген)алкоксигрупою; або (iii) C1-C6-алкоксигрупу, необов'язково заміщену галогеном, за допомогою OH, OC 1-C311 (галоген)алкілом і/або циклічним замісником, визначеним в описі R . 1 В особливо кращому варіанті здійснення R означає феніл, заміщений галогеном, наприклад, за допомогою Cl, в положенні 2, і за допомогою OH або -OC1-C6-алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою OH, краще за допомогою -OCH2CH2OH, -OCH2CH(OH)CH3 або –OCH2-CH2-CH2OH в положенні 3, 5, або 6, краще в положенні 5. Конкретним кращим 1 прикладом R є 2-хлор-5-[(3-гідрокси)-1-пропанілокси]феніл (де феніл приєднаний до основного ланцюга в положенні 1). 1 Кращими також є сполуки, в яких R означає 2-піридил, 3-піридил або 4-піридил, який 7 8 9 містить 1, 2 або 3 замісники R , R і/або R , де принаймні один з цих замісників знаходиться в орто-положенні по відношенню до положення приєднання до структури основного ланцюга, і він краще вибраний з групи, яка включає галоген (наприклад, F, Cl або BR), метил або SCH 3, і 1 необов'язково додатковий замісник, як описано вище для R =феніл. 9 40 N CH3 F * 35 N O 30 6 UA 111963 C2 2 5 10 15 20 25 Крім того, кращими є сполуки, в яких R означає C1-C2-алкіл, такий як метил, який необов'язково містить як замісники до 2 атомів галогенів, наприклад, атомів фтору, такий як 2 CH3, -CH2F або -CHF2. Особливо кращими є сполуки, в яких R означає -CH3. 3 6 Крім того, кращими є сполуки, в яких R і R означають водень. 4 5 Крім того, кращими є сполуки, в яких R і R незалежно один від одного означають водень, 10 OH, галоген, -CH3, -CF3, -OCH3, OCHF2, -OCF3, -O(CH2)n-R , де n може дорівнювати 1 або 2, і де 10 4 5 R є таким, як визначено вище. Особливо кращими є сполуки, в яких R і R незалежно вибрані 10 10 з групи, яка включає H, OH, F, Cl, BR, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCH2-R , де R означає феніл, який є незаміщеним або заміщеним так, як визначено вище. 4 5 Крім того, кращими є сполуки, в яких R означає H і R відрізняється від H (і визначений так, 4 як описано вище), або сполуки, в яких R відрізняється від H (і визначений так, як описано вище) 5 і R означає H. 2 4 5 Крім того, кращими є сполуки, в яких R означає CH3, R означає H і R відрізняється від H (і 2 4 визначений так, як описано вище), або в яких R означає CH3, R відрізняється від H (і 5 2 визначений так, як описано вище) і R означає H. Особливо кращими є сполуки, в яких R 4 5 2 5 означає CH3, R означає H і R означає F, Cl, BR або CF3, або в яких R означає CH3, R означає 4 10 10 H і R означає OH, F, Cl, BR, CF3 або OCH2-R , де R означає феніл який є незаміщеним або 3 6 заміщеним так, як описано вище. В цих варіантах здійснення R і R краще означають водень. В 2 3 4 6 конкретному кращому прикладі сполук R =CH3 і R , R і R означають H. 7 8 9 Крім того, кращими є сполуки, в яких R , R і/або R незалежно один від одного означають галоген, -CH3, який необов'язково містить як замісники до 3 атомів фтору, -OC1-C6-алкіл, який 11 необов'язково містить як замісники до 3 атомів фтору, або O(CH2)n-R , де n може дорівнювати 11 0, 1, 2, 3 або 4 і R є таким, як описано вище. 10 Крім того, кращими є сполуки, в яких R означає феніл, який до 2 разів може бути заміщений галогеном і/або за допомогою –OCH3, або хінолін-2-іл. 11 Крім того, кращими є сполуки, в яких R означає -OH або -OCH3, якщо n=2, 3 або 4, і означає феніл, 2-піридил, 3-піридил, HO F * N * або N , 30 35 40 45 50 55 якщо n=0, 1, 2, 3 або 4. 1 2 4 5 1 2 3 4 5 6 Особливо кращими є сполуки, в яких R , R , R і R або R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в зазначених вище кращих варіантах здійснення. Крім того, особливо кращими є 1 2 4 5 10 1 2 3 4 5 6 10 1 2 4 5 7 8 9 10 сполуки, в яких R , R , R , R і R або R , R , R , R , R , R і R , або R , R , R , R , R , R , R , R 11 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 і R або R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в зазначених вище кращих варіантах здійснення. Слід відзначити, що кожний з кращих або особливо кращих 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 варіантів здійснення R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R можна без обмежень об'єднати з будь-яким іншим кращим або особливо кращим варіантом здійснення. Такі комбінації явно розкриті в контексті даного опису і формулі винаходу. Крім того, кращими є сполуки, описані в будь-якому з прикладів 1-106, або їх фармацевтично прийнятні солі: - 8-Хлор-1-(2-хлорфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Хлор-1-(2-фторфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Хлор-1-(2-метоксифеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Хлор-1-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Хлор-4-метил-1-(2-метилпіридин-3-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Хлор-1-(2,5-дихлорфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Хлор-1-(2-хлор-5-метоксифеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Хлор-4-метил-1-o-толіл-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Хлор-4-метил-1-(3-метилпіридин-4-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Хлор-1-(2-хлор-5-трифторметилфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло-[4,3-a]хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-8-хлор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-хлорфеніл)-8-хлор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Хлор-1-(2-фтор-5-гексилоксифеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-метилфеніл)-8-хлор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Хлор-1-(5-гексилокси-2-метилфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Хлор-1-[2-хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)феніл]-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, 7 UA 111963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - 8-Хлор-1-[2-фтор-5-(4-фторбутокси)феніл]-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 7-Хлор-1-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 7-Хлор-1-(2,5-дихлорфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 7-Хлор-1-(2-хлор-5-метоксифеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 7-Хлор-1-(2-хлор-5-трифторметилфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-7-хлор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-хлорфеніл)-7-хлор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 7-Хлор-1-(2-фтор-5-гексилоксифеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-метилфеніл)-7-хлор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 7-Хлор-1-(5-гексилокси-2-метилфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 7-Хлор-1-[2-хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)феніл]-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 7-Хлор-1-[2-фтор-5-(4-фторбутокси)феніл]-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 7-Хлор-1-[2-фтор-5-(2-метоксіетокси)феніл]-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Фторфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(5-Фтор-2-метилфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Хлорфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Метоксифеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2,5-Дихлорфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2,3-Дихлорфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Хлор-6-фторфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Хлор-5-трифторметилфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Хлор-5-метоксифеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 4-Метил-1-(3-метилпіридин-4-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-хлорфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-[2-Фтор-5-(4-феноксибутокси)феніл]-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-[2-Фтор-5-(4-метоксіетокси)феніл]-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 4-Метил-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)фенол, - 1-[2-Хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)феніл]-4-метил-[1,2,4]триазоло [4,3-a]хіноксалін, - 1-[2-Хлор-5-(4-фторбутокси)феніл]-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Хлор-5-циклобутилметоксифеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Хлор-5-циклопропілметоксифеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Хлор-5-фенетилоксифеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 4-Хлор-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)фенол, - 1-[5-(3,3-Диметилбутокси)-2-фторфеніл]-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Фтор-1-(2-фторфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Фтор-4-метил-1-(2-метилпіридин-3-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Фтор-1-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Хлорфеніл)-8-фтор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Хлор-5-метоксифеніл)-8-фтор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Хлор-5-трифторметилфеніл)-8-фтор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-8-фтор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-хлорфеніл)-8-фтор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Фтор-1-(2-фтор-5-гексилоксифеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Хлорфеніл)-4-метил-8-трифторметил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(5-Фтор-2-метилфеніл)-4-метил-8-трифторметил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Метоксифеніл)-4-метил-8-трифторметил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2,3-Дихлорфеніл)-4-метил-8-трифторметил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Хлор-5-трифторметилфеніл)-4-метил-8-трифторметил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Фторфеніл)-4-метил-8-трифторметил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-4-метил-8-трифторметил-[1,2,4]триазоло[[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Фтор-5-гексилоксифеніл)-4-метил-8-трифторметил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, 4-Метил-1-(2-метилсульфанілпіридин-3-іл)-7-трифторметил-[1,2,4]триазоло[4,3a]хіноксалін, - 1-(2,6-Дифторфеніл)-4-метил-7-трифторметил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Фторфеніл)-4-метил-7-трифторметил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(5-Фтор-2-метилфеніл)-7-метокси-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Фторфеніл)-7-метокси-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Хлорфеніл)-7-метокси-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2,6-Дифторфеніл)-7-метокси-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, 8 UA 111963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - 1-(2-Хлорфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-7-ол - 1-(2-Хлорфеніл)-7-(4-фторбензилокси)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Хлорфеніл)-7-[2-(3,4-диметоксифеніл)етокси]-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Хлорфеніл)-4-метил-7-(хінолін-2-ілметокси)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-(2-Хлорфеніл)-4-метил-8-(хінолін-2-ілметокси)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Бром-1-(2-хлорфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Бром-1-(2-хлор-5-трифторметилфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Бром-1-(5-бутокси-2-хлорфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 8-Бром-1-(5-бутокси-2-фторфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 7-Бром-1-(2-хлор-5-трифторметилфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 7-Бром-1-(5-бутокси-2-хлорфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 7-Бром-1-(5-бутокси-2-фторфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, 4-Хлор-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)феніловий ефір 2,2диметилпропіонової кислоти, - 4-[4-Хлор-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)фенокси]бутиловий ефір оцтової кислоти, - 4-[4-Хлор-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)фенокси]бутан-1-ол, - 1-[2-Хлор-5-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл]-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, 1-[2-Хлор-5-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл]-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3a]хіноксалінгідрохлорид, - 2-[4-Хлор-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)фенокси]-1-піридин-2-ілетанон, 1-{2-Хлор-5-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси]феніл}-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3a]хіноксалін, - 1-[2-Хлор-5-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл]-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-[2-Хлор-5-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 1-{2-Хлор-5-[2-(тетрагідропіран-4-іл)етокси]феніл}-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін, - 3-[4-Хлор-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)фенокси]пропан-1-ол, - 2-[4-Хлор-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)фенокси]етанол, - 1-[4-Хлор-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)фенокси]пропан-2-ол, - 3-[4-Хлор-3-(8-хлор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)фенокси]пропан-1-ол, - 1-[4-Хлор-3-(8-хлор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)фенокси]пропан-2-ол, - (S)-1-[4-Хлор-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)фенокси]пропан-2-ол, - (R)-1-[4-Хлор-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)фенокси]пропан-2-ол, - 2-[4-Хлор-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)фенокси]-1-піридин-2-ілетанол, - 1-[2-Хлор-5-(2-фтор-2-піридин-2-ілетокси)феніл]-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін. Особливо кращою є сполука прикладу 98 і її фармацевтично прийнятні солі. Крім того, кращими є сполуки, описані в будь-якому з прикладів 107-111, або їх фармацевтично прийнятні солі: - 4-Хлор-3-(8-хлор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)фенол - 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін - 1-[2-Фтор-5-(2-метоксіетокси)феніл]-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін - 1-[2-Хлор-5-(4,4,4,-трифторбутокси)феніл]-4,8-диметил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін - 7-Ціано-1-[2-хлор-5-(4,4,4,-трифторбутокси)феніл]-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін. Нижче наведені визначення термінів, які використовуються в даному описі. Якщо не вказано інакше, вихідне визначення, наведене в даному винаході для групи або терміну, застосовуються для цієї групи або терміну у всьому даному описі окремо або у випадку, якщо ця група є частиною іншої групи. При застосуванні в даному винаході вираз "необов'язково заміщений" означає незаміщений або заміщений. При застосуванні в даному винаході термін "заміщений" означає, що атом водню видалений і замінений замісником. При застосуванні в даному винаході вираз "заміщений оксогрупою" означає, що 2 атоми водню, приєднані до атому вуглецю, видалені і замінені киснем, приєднаним до атому вуглецю подвійним зв'язком. Слід розуміти, що заміщення у визначеного атома обмежується валентністю. Терміни "алк" або "алкіл" означають вуглеводневі групи, що мають лінійний або розгалужений ланцюг, які містять від 1 до 12 атомів вуглецю, краще від 1 до 8 атомів вуглецю, від 1 до 6 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю. Термін (галоген)алкіл означає алкіл, заміщений принаймні одним атомом галогену. При застосуванні в даному винаході термін "алкоксигрупа" при застосуванні окремо або в комбінації з іншими термінами означає групу формули -O-алкіл. Приклади алкоксигруп включають метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу (наприклад, н-пропоксигрупу і 9 UA 111963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ізопропоксигрупу), трет-бутоксигрупу, гексилоксигрупу і т. п. Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром і йод. Термін "циклічна група" включає повністю насичені, частково ненасичені і ароматичні карбоциклічні або гетероциклічні кільця, включаючи ароматичні ("арил" або "гетероарил") або неароматичні циклічні групи, наприклад, 3-8-членні моноциклічні, 7-11-членні біциклічні або 1015-членні трициклічні кільцеві системи, які можуть містити принаймні один гетероатом принаймні в одному кільці, що містить атоми вуглецю. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може містити 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, вибрані з групи, яка включає атоми азоту, атоми кисню і/або атоми сірки, де атоми азоту і сірки необов'язково можуть бути окиснені і атоми азоту необов'язково можуть бути кватернізовані. Гетероциклічна група може бути приєднана за будь-яким гетероатомом або атомом вуглецю кільця або кільцевої системи. В деяких варіантах здійснення один або більша кількість атомів вуглецю гетероциклічного кільця є окисненими і утворюється карбонільна група, в деяких варіантах здійснення кожне гетероциклічне кільце містить від 2 до 12 або від 2 до 9 атомів вуглецю. Циклічна група може бути незаміщеною або містити один або більшу кількість замісників, наприклад, галоген, C1-C6(галоген)алкіл, C1-C6-(галоген)алкоксигрупу, OH і т. п. Типові моноциклічні карбоциклічні групи включають циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил, циклоалкеніл і феніл. Типові моноциклічні гетероциклічні групи включають піролідиніл, піроліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазолил, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2оксопіперидиніл, 2-оксопіролодиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, діазепініл, 4-піперидоніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, 1,3-діоксолан і тетрагідро-1,1-діоксотієніл, і т. п. Типові біциклічні карбоциклічні групи включають нафтил. Типові біциклічні гетероциклічні групи включають індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензотієніл, хінуклідиніл, хінолініл, тетра-гідроізохінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хроманіл, кумариніл, бензопіраніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, фуропіридиніл (такий як фуро[2,3-c]піридиніл, фуро[3,2b]піридиніл або фуро[2,3-b]піридиніл), дигідроізоіндоліл, ди-гідрохіназолініл (такий як 3,4дигідро-4-оксохіназолініл), тетрагідрохінолініл і т. п. Сполуки формули I можуть утворювати солі, які також входять в обсяг даного винаходу. Вказування на сполуку формули I при застосуванні в даному винаході слід розуміти, як таке, що включає вказування на її солі, якщо не вказано інакше. Термін "сіль (солі)" при застосуванні в даному винаході означає солі з кислотами і/або основами, утворені з неорганічними і/або органічними кислотами і основами. Цвітеріони (внутрішні солі) при застосуванні в даному винаході включені в термін "сіль (солі)" (і можуть утворюватися, наприклад, якщо замісники R містять кислотний фрагмент, такий як карбоксигрупа). В обсяг даного винаходу також включені солі амонію, такі як солі алкіламонію. солі сполук формули I можна одержати, наприклад, за реакцією сполуки I з кількістю кислоти або основи, такою як еквівалентна кількість, в середовищі, такому як середовище, із якого солі осаджуються, або в водному середовищі з наступною ліофілізацією. Типові солі приєднання з кислотами включають ацетати (такі як утворені з оцтовою кислотою або тригалогеноцтовою кислотою, наприклад, трифтороцтовою кислотою), адипати, альгінати, аскорбати, аспартати, бензоати, бензолсульфонати, бісульфати, борати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, циклопентанпропіонати, диглюконати, додецилсульфати, етансульфонати, фумарати, глюкогептаноати, гліцерофосфати, гемісульфати, гептаноати, гексаноати, гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, 2гідроксіетансульфонати, лактати, малеати, метансульфонати, 2-нафталінсульфонати, нікотинати, нітрати, оксалати, пектинати, персульфати, 3-фенілпропіонати, фосфати, пікрати, півалати, пропіонати, саліцилати, сукцинати, сульфати (такі як утворені з сірчаною кислотою), сульфонати (такі як вказані в даному винаході), тартрати, тіоціанати, толуолсульфонати, такі як тозилати, ундеканоати і т. п. Типові солі приєднання з основами (утворені, наприклад, якщо замісники R містять кислотний фрагмент, такий як карбоксигрупа) включають солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію, літію і калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію і магнію, солі з органічними основами (наприклад, з органічними амінами), такі як бензатини, дициклогексиламіни, гідрабаміни, N-метил-D-глюкаміни, N-метил-D-глюкаміди, трет-бутиламіни, 10 UA 111963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин і т. п. Основні азотовмісні групи можна кватернізувати такими реагентами, як нижчі алкілгалогеніди (наприклад, метил-, етил-, пропіл- і бутилхлориди, -броміди і -йодиди), діалкілсульфати (наприклад, диметил-, діетил-, дибутил- і діамілсульфати), галогеніди з довгими ланцюгами, такі як (наприклад, децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, -броміди і -йодиди), арилалкілгалогеніди (наприклад, бензил- і фенетилброміди) та ін. Даний винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних в даному винаході. При застосуванні в даному винаході "фармацевтично прийнятні солі" означають похідні розкритих сполук, в яких вихідна сполука змінена шляхом перетворення вмісного кислотного або основного фрагмента в форму її солі. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються тільки ними, солі неорганічних або органічних кислот з основними залишками, такими як аміногрупи; солі лужних металів або органічних сполук з кислотними залишками, такими як карбоксигрупи; і т. п. Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані в даному винаході, включають звичайні нетоксичні солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані в даному винаході, можна синтезувати з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, за звичайними хімічними методиками. Звичайно такі солі можна одержати за реакцією цих сполук в формі вільної кислоти або основи з стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти в воді або органічному розчиннику, або в суміші води і органічного розчинника; звичайно кращими є неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Перелік підходящих солей наведено в th публікаціях Remington's PhaRmaceutical Sciences, 17 ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, і JouRnal of PhaRmaceutical Science, 66, 2 (1977), кожна з яких у всій своїй повноті включена в даний винахід як посилання. Вираз "фармацевтично прийнятна" використовується в даному винаході для зазначення таких сполук, матеріалів, композицій і/або дозованих форм, які згідно з основними положеннями медицини є підходящими для використання при зіткненні з тканинами людей і тварин без прояву надмірної токсичності, подразної дії, алергічної реакції або інших утруднень або ускладнень при розумному співвідношенні користь/ризик. Крім того, у випадку сполук, запропонованих в даному винаході, які містять асиметричний атом вуглецю, даний винахід відноситься до D-форми, L-форми і сумішей D- і L-форм, а також, якщо міститься більш одного асиметричного атома вуглецю, до діастереоізомерних форм. Такі сполуки, запропоновані в даному винаході, які містять асиметричні атоми вуглецю, і які звичайно утворюються у вигляді рацематів, можна розділити на оптично активні ізомери за відомими методиками, наприклад, з використанням оптично активної кислоти. Проте можна на початковому етапі використовувати оптично активну вихідну речовину і одержати відповідну оптично активну або діастереізомерну сполуку у вигляді кінцевого продукту. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також включають таутомерні форми. Таутомерні форми утворюються шляхом обміну ординарного зв'язку і сусіднього подвійного зв'язку з одночасним переміщенням протона. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, які являють собою ізомерні протоновані форми, що мають одні й ті ж самі емпіричну формулу і повний заряд. Приклади прототропних таутомерів включають пари кетон – енол, пари амід - імід кислоти, пари лактам - лактим, пари амід - імід кислоти, пари енамін – імін і кільцеві форми, в яких протон може займати два або більшу кількість положень в гетероциклічній системі, наприклад, 1H- і 3H-імідазол, 1H-, 2H- і 4H-1,2,4-триазол, 1H- і 2H-ізоіндол і 1H- і 2H-піразол. Таутомерні форми можуть знаходитися в рівновазі або шляхом введення відповідних замісників стерично блокуватися у вигляді однієї форми. Сполуки, описані в даному винаході, можуть бути асиметричними (наприклад, містити один або більшу кількість стереоцентрів). Якщо не вказано інакше, то мають на увазі всі стереоізомери, такі як енантіомери і діастереоізомери. Сполуки, запропоновані в даному винаході, які містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можна виділити в оптично активній або рацемічній формах. В даній галузі техніки добре відомі методики одержання оптично активних форм з оптично активних вихідних речовин, наприклад, шляхом розділу рацемічних форм або за допомогою стереоселективного синтезу. Багато геометричних ізомерів олефінів, сполук, що містять подвійні зв'язки C=N, і т. п. також може міститися в сполуках, описаних в даному винаході, і всі такі стабільні ізомери входять в обсяг даного винаходу. Геометричні цис- і транс-ізомери сполук, запропонованих в даному винаході, описані і можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді розділених ізомерних форм. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можуть включати всі ізотопи атомів, що містяться в проміжних продуктах або кінцевих сполуках. Ізотопи являють собою атоми, що 11 UA 111963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мають однакові атомні номери, але різні масові числа. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій. Даний винахід також включає сольвати і гідрати сполук формули (I) і сольвати і гідрати їх фармацевтично прийнятних солей. Термін "сполука" при застосуванні в даному винаході включає всі стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери зображених структур і ізотопні форми, якщо не вказано інакше. В деяких варіантах здійснення сполука може міститися у вигляді проліків. Термін "проліки" при застосуванні в даному винаході означає сполуку, яка після введення суб'єкту піддається хімічному перетворенню внаслідок метаболічних або хімічних процесів з утворенням сполуки формули I або її солі і/або сольвату. В деяких варіантах здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, і їх солі, є в основному виділеними. "В основному виділена" означає, що сполука принаймні частково або в основному окремо від середовища, в якому вона утворилася або виявилася. Часткове виділення може включати, наприклад, одержання композиції, збагаченої сполукою, запропонованою в даному винаході. Проведене в основному виділення може включати одержання композицій, що містять не менше приблизно 50 %, не менше приблизно 60 %, не менше приблизно 70 %, не менше приблизно 80 %, не менше приблизно 90 %, не менше приблизно 95 % або не менше приблизно 99 мас. % сполуки, запропонованої в даному винаході або їх солей. Фармацевтичні методики Встановлено, що сполуки, запропоновані в даному винаході, мають фармакологічно важливі характеристики, які можна використовувати терапевтично. Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна використовувати окремо, в комбінації одна з одною або в комбінації з іншими активними сполуками. Сполуки формули (I) можуть бути інгібіторами фосфодіестерази (PDE) 2 і/або 10. Тому об'єктом даного винаходу також є сполуки, запропоновані в даному винаході, і їх солі, а також фармацевтичні препарати, які містять ці сполуки або їх солі, які можна використовувати для лікування або попередження порушень, пов'язаних з гіперактивністю фосфодіестерази, що супроводжуються гіперактивністю фосфодіестерази і/або таких, що протікають при гіперактивності фосфодіестерази, і/або порушень, для який має значення інгібування PDE2 і/або 10. В деяких варіантах здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, є інгібіторами PDE2, які мають значення IC50, що становлять  10 мкM,  1 мкM,  0,1 мкM або  0,01 мкM (визначені згідно з прикладом A). В деяких варіантах здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, є інгібіторами PDE10, які мають значення IC50, що становлять  10 мкM,  1 мкM,  0,1 мкM або  0,01 мкM (визначені згідно з прикладом B). В деяких варіантах здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, є інгібіторами PDE2 і PDE10, які мають значення IC50, що становлять  10 мкM,  1 мкM,  0,1 мкM або  0,01 мкM (визначені в прикладі A і в прикладі B). В деяких варіантах здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, є селективними інгібіторами PDE2 або PDE10. В деяких варіантах здійснення сполука формули I є селективною по відношенню до PDE10, що означає, що вона є кращим інгібітором PDE10, ніж будь-якого іншого PDE. В деяких варіантах здійснення селективний інгібітор PDE10 може знизити активність PDE10 принаймні в 10 разів або принаймні в 100 разів сильніше, ніж інші PDE. В деяких варіантах здійснення сполука формули I є селективним інгібітором PDE2. В деяких варіантах здійснення селективний інгібітор PDE2 може знизити активність PDE2 принаймні в 10 разів або принаймні в 100 разів сильніше, ніж інші PDE. В деяких варіантах здійснення сполука формули I є подвійним інгібітором PDE2/PDE10, що має відношення інгібуючої здатності по відношенню до PDE10/PDE2, що становить 10:1 – 1:10. В одному варіанті здійснення даного винаходу сполуки, запропоновані в даному винаході, включаючи їх солі, сольвати і гідрати, можна використовувати для лікування порушень центральної нервової системи у ссавців, включаючи людину. Точніше, даний винахід відноситься до лікування неврологічних і психічних порушень, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, (1) порушення, що включають як симптом порушення пізнавальної здатності у ссавця, включаючи людину; (2) органічні, включаючи симптоматичні, психічні порушення, слабоумство; (3) затримку розумового розвитку; (4) розлади настрою [афективні розлади]; (5) невротичні, пов'язані зі стресом і соматоформні порушення, включаючи тривожні порушення; (6) поведінкові і емоційні порушення, які звичайно починаються в дитинстві і юності, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ); (7) порушення психологічного розвитку, порушення розвитку здатності до навчання; (8) шизофренію і інші психотичні порушення; (9) особистісні і поведінкові порушення у дорослих; (10) психічні і 12 UA 111963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 поведінкові порушення внаслідок використання психоактивних речовин; (11) екстрапірамідні порушення і порушення рухів; (12) епізодичні і нападоподібні порушення, епілепсія; (13) системні атрофії, що в першу чергу діють на центральну нервову систему, атаксію; (14) поведінкові синдроми, пов'язані з фізіологічними порушеннями і фізичними факторами; (15) сексуальну дисфункцію, яка включає підвищений статевий потяг; (16) мимовільні порушення. Вираз "порушення пізнавальної здатності" при застосуванні в даному винаході в виразі "порушення, що включають як симптом порушення пізнавальної здатності" означає, що у порівнянні з іншими індивідуумами в межах однієї й тієї же вікової групи у конкретного індивідуума спостерігається субнормальне функціонування або субоптимальне функціонування одного або більшої кількості пізнавальних компонентів, таких як пам'ять, розумові здатності, здатність до навчання і логічні здатності, або уваги і виконавчої функції (робоча пам'ять). Приклади порушень, що включають як симптом порушення пізнавальної здатності, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, порушення пізнавальної здатності, головним чином, але не виключно пов'язані з психозом (шизофренія), розладами настрою, біполярним розладом, хворобою Паркінсона, хворобою Альцгеймера, мультиінфарктним слабоумством, слабоумством з тільцями Леві, ударом, лобноскроневим слабоумством, прогресуючим супрануклеарним паралічем, хворобою Гентінгтона і захворюванням ВІЛ (вірус імунодефіциту людини), травмою головного мозку і зловживанням лікарським засобом або наркотиком; слабке порушення пам'яті і СДУГ і синдром Аспергера, і пов'язане з віком погіршення пам'яті. Приклади органічних, включаючи симптоматичні, психічних порушень, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, мультиінфарктне слабоумство, слабоумство при хворобі Альцгеймера і інших захворюваннях, таких як хвороба Піка, хвороба Кройцфельда-Якоба, хвороба Паркінсона і хвороба Гентінгтона, слабоумство при захворюванні вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). Прикладами розладів настрою [афективних роладів], які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, біполярний розлад типу I в депресивній, гіпоманіакальній, маніакальній і змішаній формі; біполярний розлад типу II; депресійні порушення, такі як одноразовий депресивний напад або рецидивуюче велике депресійне порушення, мале депресійне порушення, депресійне порушення з післяпологовим початком, депресійні порушення з психотичними симптомами; хронічні розлади настрою [афективні розлади], такі як циклотимія, дистимія, еутимія; і передменструальне дисфоричне порушення. Приклади порушень, що відносяться до невротичних, пов'язаних зі стресом і соматоформних порушень, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, тривожні порушення, генералізоване тривожне порушення, панічні розлади з агорафобією або без неї, специфічну фобію, соціофобію, хронічні тривожні порушення; обсесивно-компульсивне порушення; реакцію на тяжкий стрес і порушення адаптації, такі як посттравматичне стресове порушення (ПТСР); інші невротичні порушення, такі як синдром деперсоналізації-дереалізації. Приклади порушень, які звичайно вперше діагностують в малюковому віці, дитинстві і юності, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, гіперкінетичні порушення, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, порушення активності і уваги, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ), гіперкінетичний кондуктивний розлад; синдром порушення уваги (СПУ); кондуктивні розлади, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, депресивний кондуктивний розлад; пов'язані з тиком порушення, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, пов'язане з тиком тимчасове порушення, хронічне моторне або голосове пов'язане з тиком порушення, об'єднане голосове і множинне моторне пов'язане з тиком порушення (синдром де ла Турета), пов'язані з тиком порушення, викликані прийманням речовин; аутистичні порушення; надмірну мастурбацію, кусання нігтів, колупання в носі і смоктання пальця. Приклади порушень психологічного розвитку, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, загальні розлади розвитку, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, синдром Аспергера і синдром Рета, аутистичні порушення, дитячий аутизм і надактивність, пов'язану з затримкою розумового розвитку і стереотипними рухами, специфічне порушення розвитку рухової функції, специфічні порушення розвитку здатностей до навчання. Приклади шизофренії і інших психотичних порушень, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, неперервну або епізодичну шизофренію різних типів (наприклад, параноїдального, гебефренічного, кататонічного, 13 UA 111963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 недиференційованого, остаточного типів, і шизофреноформні розлади); розлади особистості при шизофренії (такі як гранична, прихована, препсихотична, продромальна, псевдоневротична, псевдопсихопатична шизофренія і шизотиповий розлад особистості); хронічні маячні порушення; гострі, тимчасові і хронічні психотичні порушення; зумовлені маячні порушення; шизоафективні розлади різних типів (наприклад, маніакального, депресивного або змішаного типу); післяпологовий психоз і інші, і неспецифічний психоз неорганічної етіології. Приклади особистісних і поведінкових порушень у дорослих, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, розлади особистості, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, стан емоційної нестійкості, граничний стан, обсесивно-компульсивний розлад, ананкастний розлад, стан залежності і пасивно-агресивна поведінка; шкідливі звички і імпульсивні розлади (порушення контролю імпульсів), включаючи інтермітуючий експлозивний розлад, патологічну пристрасть до азартних ігор, патологічну пристрасть до підпалів (піроманія), патологічний потяг до крадежу (клептоманія), трихотиломанію; синдром Мюнхгаузена. Приклади психічних і поведінкових порушень внаслідок використання психоактивних речовин, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, психічні і поведінкові порушення, що виникають внаслідок вживання алкоголю, опіоїдів, канабіноїдоів, седативних засобів або снотворного, кокаїну, психічні і поведінкові порушення, що виникають внаслідок вживання інших стимулюючих засобів, включаючи кофеїн, психічні і поведінкові порушення, що виникають внаслідок вживання галюциногенів, тютюну, летких розчинників, а також психічні і поведінкові порушення, що виникають внаслідок вживання більшої кількості лікарських засобів і інших психотропних речовин; включаючи, але не обмежуючись тільки ними, наступні підтипи симптомів: спричиняючі шкоду вживання, синдром залежності, синдром відміни і синдром відміни, що супроводжується маячінням. Приклади порушень рухів з порушенням функції і/або дегенерацією базального ядра, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, хвороба Паркінсона; вторинний паркінсонізм, такий як постенцефалітичний паркінсонізм; паркінсонізм, що входить в склад інших порушень; захворювання з тільцями Леві; дегенеративні захворювання базального ядра; інші екстрапірамідні порушення і порушення рухів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, тремор, есенціальний тремор і визваний лікарським засобом тремор, міоклонію, хорею і викликану лікарським засобом хорею, викликані лікарським засобом тики і тики органічної етіології, викликану лікарським засобом гостру дистонію, викликану лікарським засобом пізню дискінезію, викликану за допомогою L-DOPA (Lдигідроксифенілаланін) дискінезію; викликані нейролептичними засобами порушення рухів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС), викликаний нейролептичними засобами паркінсонізм, викликану нейролептичними засобами ранню або гостру дискінезію, викликану нейролептичними засобами гостру дистонію, викликану нейролептичними засобами гостру акатизію, викликану нейролептичними засобами пізню дискінезію, викликаний нейролептичними засобами тремор; синдром втомлених ніг, синдром негнучкої людини. Інші приклади порушень рухів з порушенням функції і/або дегенерацією базального ядра, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, дистонію, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, фокальну дистонію, багатофокальну або сегментарну дистонію, торсійну дистонію, напівсферичну, генералізовану і пізню дистонію (викликану психофармакологічними лікарськими засобами). Фокальна дистонія включає шийну дистонію (кривошия), блефароспазм (спазм повік), апендикулярну дистонію (спазм в кінцівках, такий як графоспазм), оромандибулярну дистонію і спазматичну дисфонію (спазм голосової зв'язки). Приклади епізодичних і нападоподібних порушень, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, епілепсію, включаючи ідіопатичну епілепсію, пов'язану з певною локалізацією (фокальну)(парціальну), і епілептичні синдроми з припадками, початок яких пов'язаний з певною локалізацією, симптоматичну епілепсію, пов'язану з певною локалізацією (фокальну)(парціальну), і епілептичні синдроми з простими парціальними нападами, симптоматичну епілепсію, пов'язану з певною локалізацією (фокальну)(парціальну), і епілептичні синдроми зі складними парціальними нападами, генералізовану ідіопатичну епілепсію і епілептичні синдроми, такі як міоклонічна епілепсія у дітей, конвульсії у новонароджених (спадкове захворювання), дитяча абсанс епілепсія (пікнолепсія), епілепсія з великими нападами при прокиданні, абсанс епілепсія, міоклонічний епілептичний напад (раптовий малий напад) і неспецифічні атонічні, клонічні, міоклонічні, тонічні, тонічні-клонічні епілептичні напади. 14 UA 111963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Інші приклади епілепсій, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, епілепсію з міоклонічним абсансом, міоклонічні-астатичні напади, судомні приступи у немовлят, синдром Ленокса-Гасто, кивальні судороги, ранню міоклонічну енцефалопатію, синдром Веста, малі і великі судомні припадки; епілептичний стан. Приклади поведінкових синдромів, пов'язаних з фізіологічними порушеннями і фізичними факторами, що розглядаються в даному винаході, включають, але не обмежуються тільки ними, розлади сну неорганічної етіології, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, гіперсомнію неорганічної етіології, розлад режиму сну і неспання неорганічної етіології; психічні і поведінкові порушення, пов'язані з післяпологовим періодом, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, післяпологову депресію; порушення харчування, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, нервову анорексію і нервову булімію. Крім того сполуки, описані в даному винаході, застосовні для попередження і лікування ожиріння, діабету типу 2 (інсуліннезалежний діабет), метаболічного синдрому, непереносимість глюкози і споріднених небезпек для здоров'я, симптомів або порушень. Ці сполуки самі по собі також можна використовувати для зменшення кількості тілесного жиру або маси тіла у індивідуума, який має надлишкову масу тіла або який страждає на ожиріння. При застосуванні в даному винаході терміни "який має надлишкову масу тіла" і "який страждає на ожиріння" відносяться до дорослої людини у віці 18 років або старше, що має значно більшу масу тіла (кількість тілесного жиру), ніж ідеальна, виражена у вигляді індексу маси тіла (ІМТ). ІМТ розраховують, як виражену в кілограмах масу, поділену на квадрат 2 вираженого в метрах росту (кг/м ), або, альтернативно як виражену в фунтах масу, помножену 2 на 703, ділену на квадрат вираженого в дюймах росту (фунт703/дюйм ). Індивідууми, що мають надлишкову масу тіла звичайно мають ІМТ, що дорівнює від 25 до 29, тоді як індивідууми, що страждають на ожиріння звичайно мають ІМТ, що дорівнює 30 або більше (див., наприклад, публікацію National HeaRt, Lung, and Blood institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and TReatment of OveRweight and Obesity in Adults, The Evidence RepoRt, Washington, DC:U.S. DepaRtment of Health and Human SeRvices, NIH publication no. 984083,1998). інші засоби встановлення надлишкової маси тіла і ожиріння включають пряме вимірювання кількості тілесного жиру і/або відношення обхвату талії до обхвату стегон. Термін "метаболічний синдром" використовується згідно з його звичайним в даній галузі техніки значенням. Американська асоціація кардіологів описує метаболічний синдром, як такий, що характеризується принаймні 3 з 5 наступних симптомів: 1) збільшений обхват талії (> 102 см (40 дюймів) для чоловіків; > 88 см (35 дюймів) для жінок), 2) підвищена концентрація тригліцеридів (> 150 мг/дл (> 1,7 ммоль/л) або медикаментозне лікування підвищеної концентрації тригліцеридів), 3) знижена концентрація холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛВП-Х) (< 40 мг/дл (1,03 ммоль/л) для чоловіків; 130/85 мм рт. ст. або медикаментозне лікування гіпертензії) і 5) підвищена концентрація глюкози в плазмі натще (> 100 мг/дл або медикаментозне лікування підвищеної концентрації глюкози). Див., GRundy, S.M. et al., CiRculation, 2005, 112 (17, e285 (в інтернеті див. ciRc.ahajouRnals.oRg /cgi/RepRint/112/17/e285). Згідно з критеріями Всесвітньої організації охорони здоров'я індивідууми, які страждають на метаболічний синдром (див., AlbeRti et al., Diabet. Med. 15, 539-553, 1998) включають тих, що страждають на діабет, непереносимість глюкози, низку концентрацію глюкози в плазмі натще або резистентність до інсуліну і, додатково, на два або більшу кількість наступних ознак: 1) високий артеріальний тиск (> 160/90 мм рт. ст.), 2) гіперліпідемія (концентрація тригліцеридів становить ≥ 150 мг/дл або концентрація ЛВП-холестерину становить < 35 мг/дл для чоловіків і 0,9 для чоловіків або >0,85 2 для жінок, або ІМТ становить > 30 кг/м ), і 4) мікроальбумінурія (швидкість виділення альбуміну з сечею становить ≥ 20 мкг/мин або відношення кількостей альбумін/креатин становить ≥ 20 мкг/кг). При застосуванні в даному винаході термін "лікувати" або "лікування" означає одне або більшу кількість наступних: (1) пригнічення захворювання; наприклад, пригнічення захворювання, патологічного стану або порушення у індивідуума, у якого виявляється або проявляється патологія або симптоматика захворювання, патологічного стану або порушення (тобто пригнічення подальшого розвитку патології і/або симптоматика); і (2) полегшення перебігу захворювання; наприклад, полегшення перебігу захворювання, патологічного стану або порушення у індивідуума, у якого виявляється або проявляється або патологія або симптоматика захворювання, патологічного стану або порушення (тобто обернення патології і/або симптоматика), таке як зменшення тяжкості захворювання. 15 UA 111963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В деяких варіантах здійснення введення сполуки, запропонованого в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі є ефективним для попередження захворювання; наприклад, попередження захворювання, патологічного стану або порушення у індивідуума, який може бути схильний до захворювання, патологічного стану або порушення, але у якого ще не виявляються або проявляються патологія або симптоматика захворювання. Фармацевтичні композиції Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, призначених для застосування в медицині, наприклад, в медицині або ветеринарії. В деяких варіантах здійснення композиція додатково містить фармацевтично прийнятний носій. Для приготування фармацевтичної композиції використовують ефективну дозу сполук, запропонованих в даному винаході, або їх солей, сольватів або проліків, і, додатково, фізіологічні прийнятні носії, розріджувачі і/або допоміжні речовини. Доза активних сполук може змінюватися залежно від шляху введення, віку і маси тіла пацієнта, природи і тяжкості захворювань, що піддаються лікуванню і подібних факторів. Добову дозу можна вводити у вигляді разової дози, яку вводять один раз, або у вигляді розділеної на дві або більшу кількість доз, і звичайно вони становлять 0,001-2000 мг. Особливу перевагу надають введенню добових доз, що становлять 0,1-500 мг, наприклад, 0,1-100 мг. Підходящими формами для введення є препарати для перорального, парентерального, внутрішньовенного, крізьшкірного, місцевого, інгаляційного, назального і сублінгвального введення. Особливу перевагу надають використанню препаратів сполук, запропонованих в даному винаході, призначених для перорального, парентерального, наприклад, внутрішньовенного або внутрішньом'язового, назального введення, наприклад, сухих порошків, або сублінгвального введення. Можна використовувати звичайні галенові препаративні форми, такі як таблетки, таблетки з цукровим покриттям, капсули, диспергувальні порошки, гранули, водні розчини, водні розчини, що містять спирт, водні або масляні суспензії, сиропи, соки або краплі. Тверді лікарські форми можуть містити інертні компоненти і носії, такі як карбонат кальцію, фосфат кальцію, фосфат натрію, лактоза, крохмаль, маніт, альгінати, желатин, гуарова камедь, стеарат магнію, стеарат алюмінію, метилцелюлоза, тальк, високодисперсні кремнієві кислоти, силіконове масло, жирні кислоти, що мають високу молекулярну масу (такі як стеаринова кислота), желатин, агар-агар або жири і масла рослинного або тваринного походження, або тверді полімери, що мають високу молекулярну масу (такі як поліетиленгліколь); препарати, які є підходящими для перорального введення, за необхідності можуть містити додаткові ароматизатори і/або підсолоджувачі. Рідкі лікарські форми можуть бути стерилізованими і/або, якщо це є підходящим, містити допоміжні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, змочувальні агенти, агенти, що забезпечують проникність, емульгатори, агенти, що сприяють розподілу, солюбілізатори, солі, цукри або гідроксицукри, які використовуються для регулювання осмотичного тиску або як буферні агенти, і/або регулятори в'язкості. Прикладами таких добавок є тартратні і цитратні буфери, етанол і комплексоутворюючі агенти (такі як етилендіамінтетраоцтова кислота і її нетоксичні солі). Для регулювання в'язкості підходящими є полімери, що мають високу молекулярну масу, такі як рідкі поліетиленоксиди, мікрокристалічні целюлози, карбоксиметилцелюлози, полівінілпіролідони, декстрани або желатин. Прикладами твердих носіїв є крохмаль, лактоза, маніт, метилцелюлоза, тальк, високодисперсні кремнієві кислоти, жирні кислоти, що мають високу молекулярну масу (такі як стеаринова кислота), желатин, агарагар, фосфат кальці., стеарат магнію, жири рослинного і тваринного походження і тверді полімери, що мають високу молекулярну масу, такі як поліетиленгліколь. Масляні суспензії, призначені для парентерального або місцевого введення, можуть являти собою рослинні, синтетичні або напівсинтетичні масла, такі як рідкі ефіри жирних кислот, які в кожному випадку містять в ланцюгах жирної кислоти від 8 до 22 атомів C, наприклад, пальмітинова кислота, лауринова кислота, тридеканова кислота, маргаринова кислота, стеаринова кислота, арахідинова кислота, міристинова кислота, бегенова кислота, пентадеканова кислота, лінолева кислота, елаїдинова кислота, брасидинова кислота, ерукова кислота або олеїнова кислота, які етерифіковані одноатомними або трьохатомними спиртами, що містять від 1 до 6 атомів C, такими як метанол, етанол, пропанол, бутанол, пентанол або їх ізомери, гліколь або гліцерин. Прикладами таких ефірів жирних кислот є, зокрема, наявні у продажу мігліолі, ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, ізопропілстеарат, ефіри ПЕГ (поліетиленгліколь) і 6-капринової кислоти, каприлової/капринової кислоти і насичених жирних спиртів, поліоксіетиленгліцеринтриолеат, етилолеат, ефіри воскоподібних жирних кислот, такі 16 UA 111963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 як штучний жир з копчикової залози качки, ізопропіловий ефір жирної кислоти кокосової олії, олеїлолеат, децилолеат, етиллактат, дибутилфталат, діізопропіладипат, ефіри жирних кислот і поліолів. Підходящими також є силіконові масла або жирні спирти, які мають різну в'язкість такі як ізотридециловий спирт, 2-октилдодеканол, цетилстеариловий спирт або олеїловий спирт, або жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. Крім того, можна використовувати рослинні олії, такі як рицинова олія, мигдалева олія, оливкова олія, кунжутова олія, бавовняна олія, арахісова олія або соєва олія. Підходящими розчинниками, желатинізуючими агентами і солюбілізаторами є вода і змішувальні з водою розчинники. Прикладами підходящих речовин є спирти, такі як етанол або ізопропіловий спирт, бензиловий спирт, 2-октилдодеканол, поліетиленгліколі, фталати, адипати, пропіленгліколь, гліцерин, ди- або трипропіленгліколь, воски, метилцелозольв, целозольв, складні ефіри, морфоліни, діоксан, диметилсульфоксид, диметилформамід, тетрагідрофуран, циклогексанон і т. п. Як плівкоутворювальні агенти можна використовувати прості ефіри целюлози, які можуть розчинятися або набухати і у воді, і в органічних розчинниках, такі як гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза або етилцелюлоза, або розчинні крохмалі. Також прекрасно підходять суміші желатинізуючих агентів і плівкоутворювальних агентів. В цьому випадку, зокрема, використовуються іоногенні макромолекули, такі як натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, поліакрилова кислота, поліметакрилова кислота і їх солі, амілопектиннапівгліколят натрію, альгінова кислота або пропіленглікольальгінат у вигляді натрієвої солі, гуміарабік, ксантанова смола, гуарова камедь або карагенан. Наступні речовини можна використовувати як допоміжні речовини для приготування препаратів: гліцерин, що має різну в'язкість, триетаноламін, колаген, алантоїн і новантизолова кислота. Для приготування препарату також може виявитися необхідним використання поверхнево-активних речовин, емульгаторів або змочувальних агентів, наприклад, таких як лаурилсульфат Na, сульфати простих ефірів жирних спиртів, ди-Na-N-лаурил-β-імінодипропіонат, поліетоксилльована рицинова олія, сорбітанмоноолеат, сорбітанмоностеарат, полісорбати (наприклад, Tween), цетиловий спирт, лецитин, гліцеринмоностеарат, поліоксіетилен стеарат, прості алкілфенолові ефіри полігліколю, цетилтриметилхлорид амонію або солі простого моно/діалкілполігликолевого ефіру ортофосфорної кислоти з моноетаноламіном. Крім того, для стабілізації емульсій при приготуванні необхідних препаратів можна використовувати стабілізатори, такі як монтмориллоніти або колоїдні кремнієві кислоти, або для попередження розпаду активних речовин можна використовувати антиоксиданти, такі як, наприклад, токофероли або бутилгідроксіанізол, або консерванти, такі як ефіри п-гідроксибензойної кислоти. Препарати для парентерального введення можуть знаходитися у вигляді окремих разових дозованих формах, таких як ампули або флакони. Перевага надається використанню розчинів активної сполуки, краще водного розчину, і, зокрема, ізотонічних розчинів, а також суспензій. Ці препарати для ін'єкцій можна приготувати у вигляді готових до застосування препаратів або їх можна приготувати безпосередньо перед застосуванням шляхом змішування активної сполуки, наприклад, ліофілізату, якщо це є підходящим, що містить інші тверді носії, з необхідним розчинником або суспендувальним агентом. Препарати для назального введення можуть знаходитися у вигляді водних або масляних розчинів, або у вигляді водних або масляних суспензій. Вони також можуть знаходитися у вигляді ліофілізатів, з яких перед введенням готують препарат з використанням підходящого розчинника або суспендувального агента. Препарати для інгаляційного введення можуть знаходитися у вигляді порошків, розчинів або суспензій. Краще, якщо препарати для інгаляційного введення знаходяться у вигляді порошків, наприклад, у вигляді суміші активного інгредієнта з підходящою допоміжною речовиною для приготування препарату, такою як лактоза. Препарати готують, ділять на аліквоти і герметизують в звичайних антимікробних і асептичних умовах. Як зазначено вище, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна вводити у вигляді комбінованої терапії з додатковими активними засобами, наприклад, терапевтично активними сполуками, застосовними для лікування порушень центральної нервової системи. Такі терапевтично активні сполуки можуть включати, але не обмежуватися тільки ними, інгібітори PDE2, інгібітори PDE10, засоби, модулюючі NMDA нейромедіаторної системи, такі як мемантин, засоби, модулюючі ацетилхолін нейромедіаторної системи, такі як донепезил. Кращим прикладом є комбінація сполук, запропонованих в даному винаході, з донепезилом, що має наприклад, гарну ефективність in vivo в новій моделі розпізнавання об'єктів. Для використання в 17 UA 111963 C2 5 комбінованій терапії активні інгредієнти можуть бути приготовлені у вигляді композицій, що містять декілька активних інгредієнтів в одній дозованій формі, і/або у вигляді набору, що складається з розділених дозованих форм, що містять окремі активні інгредієнти. Активні інгредієнти, що використовуються в комбінованій терапії, можна вводити разом або окремо. Даний винахід буде більш докладно описано за допомогою наведених нижче прикладів. Приклади Приклад 1: 8-Хлор-1-(2-хлорфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін N CH3 N Cl N N Cl 10 Стадія 1: 7-Хлор-3-метил-1H-хіноксалін-2-он N CH3 N O Cl 15 20 До розчину 4-хлор-1,2-фенілендіаміну (25 г) в етанолі (500 мл) додавали етилпіруват (21 г). Реакційну суміш перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 год. Після витримування протягом 12 год. продукт збирали фільтруванням, промивали за допомогою 20 мл етанолу і сушили в сухому рукавичному боксі в вакуумі (50 °C). Вихід: 24,7 г (продукт містив 40 % 8-хлор-3-метил-1H-хіноксалін-2-ону) Стадія 2: 3,6-Дихлор-2-метилхіноксалін N N Cl 25 30 CH3 Cl Суміш 7-хлор-3-метил-1H-хіноксалін-2-ону (12,3 г) і оксихлориду фосфору (60 мл) нагрівали при 90 °C протягом 2,5 год. Після охолодження розчин виливали на лід, суміш нейтралузували і потім осад збирали фільтруванням. Неочищений продукт очищали за допомогою флешхроматографії (етилацетат/н-гексан). Вихід: 3,5 г 3,6-дихлор-2-метилхіноксаліну; 1,5 г 2,6-дихлор-2-метилхіноксаліну (проміжний продукт 1) Стадія 3: (7-Хлор-3-метилхіноксалін-2-іл)гідразин (проміжний продукт 2) N CH3 N NH NH2 Cl 35 До розчину 3,5 г 3,6-дихлор-2-метилхіноксаліну в 100 мл етанолу і 100 мл дихлорметану додавали 15 мл гідразингудрату. суміш перемішували протягом 4 днів. Потім розчинник випарювали і твердий залишок тричі промивали за допомогою 20 мл води з льодом і сушили в сухому рукавичному боксі в вакуумі (50 °C). Вихід: 3,38 г Стадія 4: N'-(7-Хлор-3-метилхіноксалін-2-іл)гідразид 2-хлорбензойної кислоти N Cl N CH3 N H 40 18 H N O Cl UA 111963 C2 5 Суміш проміжного продукту 2 (2 г), карбонату калію (4 г) і хлорангідриду 2-хлорбензойної кислоти (1,8 г) в 200 мл метиленхлориду перемішували протягом 2 год. Розчинник випарювали і залишок двічі промивали за допомогою 50 мл води з льодом і сушили в сухому рукавичному боксі в вакуумі. Вихід: 3,1 г Стадія 5: 8-Хлор-1-(2-хлорфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін N Cl N N N Cl 10 15 2 г N'-(7-Хлор-3-метилхіноксалін-2-іл)гідразиду 2-хлорбензойної кислоти, 20 мл етиленгліколю і 4 мл 4 M розчину хлористоводневої кислоти в діоксані кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 хв. Суміші давали охолоднути і додавали 5 мл води. Утворений осад збирали фільтруванням і промивали водою і одержували чистий шуканий продукт. Вихід: 1,6 г; + МС (мас-спектр): 329 [M+H] ; tпл. = 209 °C Сполуки прикладів, наведені в таблиці 1, одержували так, як описано в прикладі 1, шляхом заміни хлорангідриду 2-хлорбензойної кислоти (на стадії 4) на відповідну похідну хлорангідриду карбонової кислоти. Таблиця 1 Похідні 8-хлорхіноксаліну Приклад Похідна хлорангідриду карбонової Назва № кислоти Хлорангідрид кислоти 28-Хлор-1-(2-фторфеніл)-4-метил2 фторбензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 8-Хлор-1-(2-метоксифеніл)-4Хлорангідрид 23 метил-[1,2,4]триазоло[4,3метоксибензойної кислоти a]хіноксалін 8-Хлор-1-(5-фтор-2-метилфеніл)Хлорангідрид 5-фтор-24 4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3метилбензойної кислоти a]хіноксалін 8-Хлор-4-метил-1-(2Хлорангідрид 2-метилнікотинової 5 метилпіридин-3-іл)кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 8-Хлор-1-(2,5-дихлорфеніл)-4Хлорангідрид 2,56 метил-[1,2,4]триазоло[4,3дихлорбензойної кислоти a]хіноксалін 8-Хлор-1-(2-хлор-5Хлорангідрид 2-хлор-57 метоксифеніл)-4-метилметоксибензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін Хлорангідрид 2-метилбензойної 8-Хлор-4-метил-1-o-толіл8 кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 8-Хлор-4-метил-1-(3Хлорангідрид 39 метилпіридин-4-іл)метилізонікотинової кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 8-Хлор-1-(2-хлор-5Хлорангідрид 2-хлор-510 трифторметилфеніл)-4-метилтрифторметилбензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 20 МС + [M+H] tпл. (°C) 313 248-249 325 180-181 327 229-231 310 237-239 363 198-202 359 170-172 309 233-235 310 259 397 212-215 Для одержання сполук прикладів, наведених в таблиці 2, використовувану похідну хлорангідриду карбонової кислоти синтезували in situ: До розчину 0,5 г похідної карбонової кислоти в 15 мл ТГФ (тетрагідрофуран) додавали 0,3 г хлорангідриду щавлевої кислоти і 3 краплі ДМФ (диметилформамід). Суміш перемішували протягом 2 год. Потім розчинник випарювали і тверду похідну хлорангідриду карбонової кислоти 19 UA 111963 C2 використовували без додаткового очищення. Таблиця 2 Похідні 8-хлорхіноксаліну (продовження) Приклад Похідна хлорангідриду карбонової № кислоти 11 12 Хлорангідрид 5-бутокси-2хлорбензойної кислоти 13 Хлорангідрид 2-фтор-5гексилоксибензойної кислоти 14 Хлорангідрид 5-бутокси-2метилбензойної кислоти 15 Хлорангідрид 5-гексилокси-2метилбензойної кислоти 16 Хлорангідрид 2-хлор-5-(4,4,4трифторбутокси)бензойної кислоти 17 5 Хлорангідрид 5-бутокси-2фторбензойної кислоти Хлорангідрид 2-фтор-5-(4фторбутокси)бензойної кислоти Назва 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-8хлор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3a]хіноксалін 1-(5-Бутокси-2-хлорфеніл)-8хлор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3a]хіноксалін 8-Хлор-1-(2-фтор-5гексилоксифеніл)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(5-Бутокси-2-метилфеніл)-8хлор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3a]хіноксалін 8-Хлор-1-(5-гексилокси-2метилфеніл)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 8-Хлор-1-[2-хлор-5-(4,4,4трифторбутокси)феніл]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 8-Хлор-1-[2-фтор-5-(4фторбутокси)феніл]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін МС + [M+H] tпл. (°C) 385 115-117 401 60-65 413 113 381 107-109 409 91-93 455 167-170 403 118-120 Сполуки прикладів, наведені в таблиці 3, одержували з 2,6-дихлор-2-метилхіноксаліну (проміжний продукт 1) і відповідного хлорангідриду карбонової кислоти за загальними методиками, описаними для одержання сполуки прикладу 1. Таблиця 3 Похідні 7-хлорхіноксаліну Приклад Похідна хлорангідриду карбонової № кислоти 18 19 20 21 22 23 Назва 7-Хлор-1-(2,6-дифторфеніл)-4метил-[1,2,4]триазоло[4,3a]хіноксалін 7-Хлор-1-(2,5-дихлорфеніл)-4Хлорангідрид 2,5метил-[1,2,4]триазоло[4,3дихлорбензойної кислоти a]хіноксалін 7-Хлор-1-(2-хлор-5Хлорангідрид 2-хлор-5метоксифеніл)-4-метилметоксибензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 7-Хлор-1-(2-хлор-5Хлорангідрид 2-хлор-5трифторметилфеніл)-4-метилтрифторметилбензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-7Хлорангідрид 5-бутокси-2хлор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3фторбензойної кислоти a]хіноксалін 1-(5-Бутокси-2-хлорфеніл)-7Хлорангідрид 5-бутокси-2хлор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3хлорбензойної кислоти a]хіноксалін Хлорангідрид 2,6дифторбензойної кислоти 20 МС + [M+H] tпл. (°C) 331 207-210 363 240-242 360 190-192 397 202-203 385 186-187 401 130-131 UA 111963 C2 Таблиця 3 Похідні 7-хлорхіноксаліну Приклад Похідна хлорангідриду карбонової № кислоти 24 25 26 27 28 29 Назва 7-Хлор-1-(2-фтор-5гексилоксифеніл)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(5-Бутокси-2-метилфеніл)-7Хлорангідрид 5-бутокси-2хлор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3метилбензойної кислоти a]хіноксалін 7-Хлор-1-(5-гексилокси-2Хлорангідрид 5-гексилокси-2метилфеніл)-4-метилметилбензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін Хлорангідрид 2-хлор-5-(4,4,47-Хлор-1-[2-хлор-5-(4,4,4трифторбутокси)бензойної трифторбутокси)феніл]-4-метилкислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 7-Хлор-1-[2-фтор-5-(4Хлорангідрид 2-фтор-5-(4фторбутокси)феніл]-4-метилфторбутокси)бензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 7-Хлор-1-[2-фтор-5-(2Хлорангідрид 2-фтор-5-(2метоксіетокси)феніл]метоксіетокси)бензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін Хлорангідрид 2-фтор-5гексилоксибензойної кислоти МС + [M+H] tпл. (°C) 413 155-156 381 111-113 409 77-81 455 128-131 403 172-174 373 192-197 Сполуки прикладів, наведені в таблиці 4, одержували так, як описано в прикладі 1, шляхом заміни 4-хлор-1,2-фенілендіаміну (на стадії 1) на 1,2-фенілендіамін. На стадії 5 використовували відповідну похідну хлорангідриду карбонової кислоти. 5 Таблиця 4 Похідні хіноксаліну Приклад Похідна хлорангідриду карбонової Назва № кислоти Хлорангідрид 2-фторбензойної 1-(2-Фторфеніл)-4-метил30 кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(5-Фтор-2-метилфеніл)-4Хлорангідрид 5-фтор-231 метил-[1,2,4]триазоло[4,3метилбензойної кислоти a]хіноксалін 2-Хлорбензойної хлорангідрид 1-(2-Хлорфеніл)-4-метил32 кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін Хлорангідрид 21-(2-Метоксифеніл)-4-метил33 метоксибензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін Хлорангідрид 2,51-(2,5-Дихлорфеніл)-4-метил34 дихлорбензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін Хлорангідрид 2,31-(2,3-Дихлорфеніл)-4-метил35 дихлорбензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін Хлорангідрид 6-фтор-21-(2-Хлор-6-фторфеніл)-4-метил36 хлорбензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін Хлорангідрид 2-хлор-5-(4,4,41-(2-Хлор-5-трифторметил37 трифторбутокси)бензойної феніл)-4-метилкислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(2-Хлор-5-метоксифеніл)-4Хлорангідрид 5-метокси-238 метил-[1,2,4]триазоло[4,3хлорбензойної кислоти a]хіноксалін Хлорангідрид 2-метилнікотинової 4-Метил-1-(3-метилпіридин-4-іл)39 кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 21 МС + [M+H] tпл. (°C) 279 192-194 293 185-188 295 220-221 291 175 329 228-229 329 263-266 220 220 313 212-213 363 175-176 325 250-253 UA 111963 C2 Таблиця 4 Похідні хіноксаліну Приклад Похідна хлорангідриду карбонової № кислоти 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 5 Назва 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-4метил-[1,2,4]триазоло[4,3a]хіноксалін 1-(5-Бутокси-2-хлорфеніл)-4Хлорангідрид 5-бутокси-2метил-[1,2,4]триазоло[4,3хлорбензойної кислоти a]хіноксалін Хлорангідрид 2-фтор-5-(41-[2-Фтор-5-(4феноксибутокси)бензойної феноксибутокси)феніл]-4-метилкислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-[2-Фтор-5-(4Хлорангідрид 2-фтор-5-(4метоксіетокси)феніл]-4-метилметоксіетокси)бензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 4-Метил-3-(4-метилХлорангідрид 5-гідрокси-2[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалінметилбензойної кислоти 1-іл)фенол Хлорангідрид 2-хлор-5-(4,4,41-[2-Хлор-5-(4,4,4трифторбутокси)бензойної трифторбутокси)феніл]-4-метилкислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-[2-Хлор-5-(4Хлорангідрид 2-хлор-5-(4фторбутокси)феніл]-4-метилфторбутокси)бензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін Хлорангідрид 2-хлор-51-(2-Хлор-5-циклобутилциклобутилметоксибензойної метоксифеніл)-4-метилкислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін Хлорангідрид 2-хлор-51-(2-Хлор-5-циклопропілциклопропілметоксибензойної метоксифеніл)-4-метилкислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(2-Хлор-5-фенетилоксифеніл)Хлорангідрид 2-хлор-54-метил-[1,2,4]триазоло[4,3фенетилоксибензойної кислоти a]хіноксалін 4-Хлор-3-(4-метилХлорангідрид 2-хлор-5[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалінгідроксибензойної кислоти 1-іл)фенол Хлорангідрид 5-(3,31-[5-(3,3-Диметилбутокси)-2диметилбутокси)-2фторфеніл]-4-метилфторбензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін Хлорангідрид 5-бутокси-2фторбензойної кислоти МС + [M+H] tпл. (°C) 276 153 350 129-131 367 124-125 443 161-163 353 286-291 290 134-135 421 118-120 379 168-170 365 171-173 415 160-163 311 262-266 379 124-125 Сполуки прикладів, наведені в таблиці 5, одержували так, як описано в прикладі 1, шляхом заміни 4-хлор-1,2-фенілендіаміну (на стадії 1) на 4-фтор-1,2-фенілендіамін. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (етилацетат/н-гексан). Вихід: 2,7 г 3-хлор-6-фтор-2-метилхіноксаліну. На стадії 5 використовували відповідну похідну хлорангідриду карбонової кислоти. Таблиця 5 Похідні 8-фторхіноксаліну Приклад Похідна хлорангідриду карбонової Назва № кислоти Хлорангідрид 2-фторбензойної 8-Фтор-1-(2-фторфеніл)-4-метил52 кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 8-Фтор-4-метил-1-(2Хлорангідрид 2-метилнікотинової 53 метилпіридин-3-іл)кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 22 МС + [M+H] tпл. (°C) 297 217-219 294 227-233 UA 111963 C2 Таблиця 5 Похідні 8-фторхіноксаліну Приклад Похідна хлорангідриду карбонової № кислоти 54 55 56 57 58 59 60 5 Назва 8-Фтор-1-(5-фтор-2-метилфеніл)4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3a]хіноксалін Хлорангідрид 2-хлорбензойної 1-(2-Хлорфеніл)-8-фтор-4-метилкислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(2-Хлор-5-метоксифеніл)-8Хлорангідрид 2-хлор-5фтор-4-метилметоксибензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(2-Хлор-5Хлорангідрид 2-хлор-5трифторметилфеніл)-8-фтор-4трифторметилбензойної кислоти метил-[1,2,4]триазоло[4,3a]хіноксалін 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-8Хлорангідрид 5-бутокси-2фтор-4-метилфторбензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(5-Бутокси-2-хлорфеніл)-8Хлорангідрид 5-бутокси-2фтор-4-метилхлорбензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 8-Фтор-1-(2-фтор-5Хлорангідрид 2-фтор-5гексилоксифеніл)-4-метилгексилоксибензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін Хлорангідрид 5-фтор-2метилбензойної кислоти МС + [M+H] tпл. (°C) 311 191 313 198-202 343 162-165 381 197-200 369 135-137 385 114-115 397 109-111 Сполуки прикладів, наведені в таблиці 6, одержували так, як описано в прикладі 1, шляхом заміни 4-хлор-1,2-фенілендіаміну (на стадії 1) на 4-трифторметил-1,2-фенілендіамін. Неочищений продукт, одержаний на стадії 2, очищали за допомогою флеш-хроматографії (етилацетат/н-гексан). Вихід: 2,9 г 3-хлор-6-трифторметил-2-метилхіноксаліну. На стадії 5 використовували відповідну похідну хлорангідриду карбонової кислоти. Похідні 7-трифторметилхіноксаліну, наведені в таблиці 7, одержували таким же шляхом синтезу, в якому використовували ізомерну сполуку (1,5 г 2-хлор-6-трифторметил-3метилхіноксаліну, проміжний продукт 3). 10 Таблиця 6 Похідні 8-трифторметилхіноксаліну Приклад Похідна хлорангідриду карбонової № кислоти 61 62 63 64 65 Назва 1-(2-Хлорфеніл)-4-метил-8трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(5-Фтор-2-метилфеніл)-4Хлорангідрид 5-фтор-2метил-8-трифторметилметилбензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(2-Метоксифеніл)-4-метил-8Хлорангідрид 2трифторметилметоксибензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(2,3-Дихлорфеніл)-4-метил-8Хлорангідрид 2,3трифторметилдихлорбензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(2-Хлор-5Хлорангідрид 2-хлор-5трифторметилфеніл)-4-метил-8трифторметилбензойної кислоти трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін Хлорангідрид 2-хлорбензойної кислоти 23 МС + [M+H] tпл. (°C) 363 190-197 361 185-188 359 191-192 397 207-209 431 184-190 UA 111963 C2 Таблиця 6 Похідні 8-трифторметилхіноксаліну Приклад Похідна хлорангідриду карбонової № кислоти 66 Хлорангідрид 2-фторбензойної кислоти 67 Хлорангідрид 5-бутокси-2фторбензойної кислоти 68 Хлорангідрид 2-фтор-5гексилоксибензойної кислоти Назва 1-(2-Фторфеніл)-4-метил-8трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-4метил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(2-Фтор-5-гексилоксифеніл)-4метил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін МС + [M+H] tпл. (°C) 347 192-194 419 112-115 447 79-81 Таблиця 7 Похідні 7-трифторметилхіноксаліну Приклад № Похідна хлорангідриду карбонової кислоти 69 70 10 Хлорангідрид 2,6дифторбензойної кислоти 71 5 2-Метилсульфанілнікотиноилхлорид Хлорангідрид 2-фторбензойної кислоти Назва 4-Метил-1-(2-метилсульфанілпіридин-3-іл)-7-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(2,6-Дифторфеніл)-4-метил-7трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(2-Фторфеніл)-4-метил-7трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін МС + [M+H] tпл. (°C) 376 188-197 365 155-164 347 175-178 Сполуки прикладів, наведені в таблиці 8, одержували так, як описано в прикладі 1, шляхом заміни 4-хлор-1,2-фенілендіаміну (на стадії 1) на 4-метокси-1,2-фенілендіамін. Неочищений продукт, одержаний на стадії 2, очищали за допомогою флеш-хроматографії (етилацетат/нгексан). Вихід: 3,9 г 2-хлор-6-метокси-2-метилхіноксаліну. На стадії 5 використовували відповідну похідну хлорангідриду карбонової кислоти. Сполуку прикладу 80 одержували таким самим шляхом синтезу, в якому використовували ізомерну сполуку (0,5 г 3-хлор-6-метокси-3-метилхіноксаліну, проміжний продукт 4). Таблиця 8 Похідні 7-метоксихіноксаліну Приклад № Похідна хлорангідриду карбонової кислоти 72 Хлорангідрид 5-фтор-2метилбензойної кислоти 73 Хлорангідрид 2-фторбензойної кислоти 74 Хлорангідрид 2-хлорбензойної кислоти 75 Хлорангідрид 2,6дифторбензойної кислоти Назва 1-(5-Фтор-2-метилфеніл)-7метокси-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(2-Фторфеніл)-7-метокси-4метил-[1,2,4]триазоло[4,3a]хіноксалін 1-(2-Хлорфеніл)-7-метокси-4метил-[1,2,4]триазоло[4,3a]хіноксалін 1-(2,6-Дифторфеніл)-7-метокси4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3a]хіноксалін 24 МС + [M+H] tпл. (°C) 323 228-232 309 230-231 325 236-240 326 250-255 UA 111963 C2 Приклад 76: 1-(2-Хлорфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-7-ол CH 3 O N N CH 3 H O PBr3 N N N N CH 3 N N Cl Cl 5 10 15 0,6 г 1-(2-Хлорфеніл)-7-метокси-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксаліну (сполука приклада 74) розчиняли в 6 мл 1 н. розчину PBR3 в метиленхлориді. Суміш перемішували протягом ночі. Потім додавали 30 мл метиленхлориду і 30 мл насиченого розчину NaHCO 3. Органічний шар відокремлювали і розчинник випарювали. Вихід: 413 мг; t пл. = 310 °C. Сполуки прикладів, наведені в таблиці 9, одержували згідно з наступною загальною методикою: Суміш 400 мг сполуки 76 [1-(2-хлорфеніл)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-7-ол], 600 мг Cs2CO3 і відповідного арилалкілброміду (див. таблицю 9) в ацетонітрилі перемішували протягом ночі. Продукт відфільтровували від CsBR і ацетонітрил випарювали. Всі неочищені продукти очищали за допомогою флеш-хроматографії. Таблиця 9 Похідні арилалкоксихіноксаліну Приклад № Похідна арилалкілброміду 77 78 Хінолін-2-ілметилбромід 80 25 2-(3,4Диметоксифеніл)етилбромід 79 20 4-Фторбензилбромід Хінолін-2-ілметилбромід Назва 1-(2-Хлорфеніл)-7-(4фторбензилокси)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(2-Хлорфеніл)-7-[2-(3,4диметоксифеніл)етокси]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(2-Хлорфеніл)-4-метил-7(хінолін-2-ілметокси)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-(2-Хлорфеніл)-4-метил-8(хінолін-2-ілметокси)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін МС + [M+H] tпл. (°C) 419 180-182 475 130-135 452 204-205 452 193-194 Сполуки прикладів, наведені в таблиці 10, одержували так, як описано в прикладі 1, шляхом заміни 4-хлор-1,2-фенілендіаміну (на стадії 1) на 4-бром-1,2-фенілендіамін. Неочищений продукт, одержаний на стадії 2, очищали за допомогою флеш-хроматографії (етилацетат/нгексан). Вихід: 2,3 г 3-хлор-6-бром-2-метилхіноксаліну. На стадії 5 використовували відповідну похідну хлорангідриду карбонової кислоти. Похідні 7-бромхіноксаліну, наведені в таблиці 11, одержували таким самим шляхом синтезу, в якому використовували ізомерну сполуку (2,0 г 2-хлор-6-бром-3-метилхіноксаліну, проміжний продукт 4). Таблиця 10 Похідні 8-бромхіноксаліну Приклад Похідна хлорангідриду карбонової Назва № кислоти Хлорангідрид 2-хлорбензойної 8-Бром-1-(2-хлорфеніл)-4-метил81 кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 25 МС + [M+H] tпл. (°C) 374 235-237 UA 111963 C2 Таблиця 10 Похідні 8-бромхіноксаліну Приклад Похідна хлорангідриду карбонової № кислоти 82 83 84 Назва 8-Бром-1-(2-хлор-5Хлорангідрид 2-хлор-5трифторметилфеніл)-4-метилтрифторметилбензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 8-Бром-1-(5-бутокси-2Хлорангідрид 5-бутокси-2хлорфеніл)-4-метилхлорбензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 8-Бром-1-(5-бутокси-2Хлорангідрид 5-бутокси-2фторфеніл)-4-метилфторбензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін МС + [M+H] tпл. (°C) 442 193-194 446 144-147 430 145-148 Таблиця 11 Похідні 7-бромхіноксаліну Приклад № 85 86 87 5 10 Похідна арилалкілброміду Назва 7-Бром-1-(2-хлор-5Хлорангідрид 2-хлор-5трифторметилфеніл)-4-метилтрифторметилбензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 7-Бром-1-(5-бутокси-2Хлорангідрид 5-бутокси-2хлорфеніл)-4-метилхлорбензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 7-Бром-1-(5-бутокси-2Хлорангідрид 5-бутокси-2фторфеніл)-4-метилфторбензойної кислоти [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін МС + [M+H] tпл. (°C) 442 195-197 446 140-144 430 185-188 Приклад 88: 4-Хлор-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)феніловий ефір 2,2диметилпропіонової кислоти Суміш 400 мг сполуки 44 [4-метил-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)фенол], 1 г Cs2CO3 і 2,2-диметилпропіонілхлориду в ацетонітрилі перемішували протягом ночі. Продукт відфільтровували від CsCl і розчинник випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії. tпл. = 160-163 °C. Сполуки прикладів 89-106 одержували згідно з наступною загальною методикою: Суміш 400 мг сполуки 44 [4-метил-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)фенол], 1 г Cs2CO3 і відповідного алкілброміду (див. таблицю 11) в ацетонітрилі перемішували протягом ночі. Продукт відфільтровували від CsBR і ацетонітрил випарювали. Всі неочищені продукти очищали за допомогою флеш-хроматографії. 15 Таблиця 12 Похідні алкоксифенілхіноксаліну Приклад № Похідна алкілброміду 89 4-Бромбутиловий ефір оцтової кислоти 90 4-Бромбутан-1-ол Назва 4-[4-Хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін1-іл)фенокси]бутиловий ефір оцтової кислоти 4-[4-Хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін1-іл)фенокси]бутан-1-ол 26 МС + [M+H] tпл. (°C) 425 106 383 156-157 UA 111963 C2 Таблиця 12 Похідні алкоксифенілхіноксаліну Приклад № 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 5 Похідна алкілброміду Назва 1-[2-Хлор-5-(2-морфолін-4ілетокси)феніл]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-[2-Хлор-5-(2-морфолін-4ілетокси)феніл]-4-метил4-(2-Брометил)морфолін [1,2,4]триазоло[4,3a]хіноксалінгідрохлорид 2-[4-Хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін2-Бром-1-піридин-2-ілетанон 1-іл)фенокси]-1-піридин-2ілетанон 1-{2-Хлор-5-[2-(4метилпіперазин-11-(2-Брометил)-4-метилпіперазин іл)етокси]феніл}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-[2-Хлор-5-(2-піперидин-11-(2-Брометил)піперидин ілетокси)феніл]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-[2-Хлор-5-(2-піролідин-11-(2-Брометил)піролідин ілетокси)феніл]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 1-{2-Хлор-5-[2-(тетрагідропіран-44-(2-Брометил)тетрагідропіран іл) етокси]феніл}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін 3-[4-Хлор-3-(4-метил3-Бромпропан-1-ол [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін1-іл)фенокси]пропан-1-ол 2-[4-Хлор-3-(4-метил2-Брометан-1-ол [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін1-іл)фенокси]етанол 1-[4-Хлор-3-(4-метил3-Бромпропан-2-ол [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін1-іл)фенокси]пропан-2-ол 3-[4-Хлор-3-(8-хлор-4-метил3-Бромпропан-1-ол [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін1-іл)фенокси]пропан-1-ол 1-[4-Хлор-3-(8-хлор-4-метил3-Бромпропан-2-ол [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін1-іл)фенокси]пропан-2-ол (S)-1-[4-Хлор-3-(4-метил(S)-3-Бромпропан-2-ол [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін1-іл)фенокси]пропан-2-ол (R)-1-[4-Хлор-3-(4-метил(R)-3-Бромпропан-2-ол [1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін1-іл)фенокси]пропан-2-ол 4-(2-Брометил)морфолін МС + [M+H] tпл. (°C) 424 161 460 115-120 430 221-222 437 168-169 422 152 408 152 423 121 369 160-163 355 203-205 369 183-185 403 135-138 403 185-189 369 194-195 369 193-194 Приклад 105: 2-[4-Хлор-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)фенокси]-1-піридин2-ілетанол До розчину 300 мг сполуки 93 [2-[4-хлор-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1іл)фенокси]-1-піридин-2-ілетанон] в 30 мл етанолу додавали 0,5 мл N-метилпіролідин-2-ону і 500 мг NaBH4. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинник випарювали. До залишку додавали 50 мл води. Неочищений продукт збирали фільтруванням і потім очищали за допомогою флеш-хроматографії. tпл. = 193-194 °C. Приклад 106:1-[2-Хлор-5-(2-фтор-2-піридин-2-ілетокси)феніл]-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3 27 UA 111963 C2 5 a]хіноксалін До розчину 200 мг сполуки 100 (2-[4-хлор-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1іл)фенокси]-1-піридин-2-ілетанол) в метиленхлориді додавали 0,2 мл ДАТС (диетиламінотрифторид сірки). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 хв. Розчинник випарювали і потім неочищений продукт очищали за допомогою флешхроматографії. tпл. = 155-157 °C. Приклад 107: 4-Хлор-3-(8-хлор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін-1-іл)фенол + МС [M+H] : 345 tпл. (°C) = 295-300 10 N N Cl N N HO Cl 15 Приклад 108: 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін + МС [M+H] : 336 tпл. (°C) = 136-137 N N N N O F 20 Приклад 109: 1-[2-Фтор-5-(2-метоксіетокси)феніл]-[1,2,4]триазоло[4,3-a]хіноксалін + МС [M+H] : 338 tпл. (°C) = 154-157 N N N N O F O 25 Приклад 110: 1-[2-Хлор-5-(4,4,4,-трифторбутокси)феніл]-4,8-диметил-[1,2,4]триазоло[4,3a]хіноксалін + МС [M+H] : 435 tпл. (°C) = 154-158 N N F O Cl F 30 N N F Приклад 111: 7-Ціано-1-[2-хлор-5-(4,4,4,-трифторбутокси)феніл]-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3a]хіноксалін 28