Похідні бензотіазепіну і бензотіадіазепіну, які інгібують перенесення жовчних кислот в клубовій кишці (іват), для лікування гіперліпемії, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі (в

1. Похідні бензотіазепіну формули (I): 2 77209 1 (11) (54) ПОХІДНІ БЕНЗОТІАЗЕПІНУ І БЕНЗОТІАДІАЗЕПІНУ, ЯКІ ІНГІБУЮТЬ ПЕРЕНЕСЕННЯ ЖОВЧНИХ КИСЛОТ В КЛУБОВІЙ КИШЦІ (ІВАТ), ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ГІПЕРЛІПЕМІЇ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ (ВАРІАНТИ), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ (ВАРІАНТИ) C2 ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (19) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 77209 4 13 14 алкіл)2аміно, С1-С6-алкілS(O)a, де а являє собою R O R O 0-2; Y M вибраний з -N- або -CH-; R15 B N r q pN Rz вибраний з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, аміногрупи, карбоксильної R12 групи, карбамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, (IC) (IB) , С1-С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С1-С6, алкокси, С1-С6-алканоїлу, С1-С6-алканоїлокси, Nу якій: (С1-С6-алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2аміно, С1-С6Y являє собою -N(Rn)-, -N(Rn)C(О)-, n s t n алканоїламіно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1N(R )C(О)(CR R )vN(R )C(О)-, -O- і -S(O)a-; де a С6-алкіл)2карбамоїлу, С1-С6-алкілS(О)a, де а являє являє собою 0-2, v являє собою 1-2, Rs і Rt незасобою 0-2, С1-С6-алкоксикарбонілу, N-(С1-С6лежно вибрані з водню або С1-С4-алкілу, необов'яалкіл)сульфамоїлу і N,N-(С1-С6зково заміщеного R26, і Rn являє собою водень або алкіл)2сульфамоїлу; С1-С4-алкіл; v являє собою 0-5; R12 являє собою водень або С1-С4-алкіл; 4 5 один з R і R являє собою групу формули (IA): R13 і R14 незалежно вибрані з водню, С1-С6-алкілу, карбоциклу або гетероциклу; і коли q дорівнює 0, A R14 додатково може бути вибраний з гідроксильної O групи; де R13 і R14 необов'язково незалежно моR11 X жуть бути заміщені одним або декількома замісниm N n ками, вибраними з R20; R15 являє собою карбоксильну групу, сульфогрупу, R9 7 8 R сульфіногрупу, фосфоногрупу, -P(O)(ORe)(ORf), R R10 P(O)(OH)(ORe), -P(О)(OH)(Re) або -P(O)(ORe)(Rf), де Re і Rf незалежно вибрані з С1-С6-алкілу; (IA) , p являє собою 1-3; де значення R13 можуть бути R3 і R6 і інший з R4 і R5 незалежно вибрані з водню, однаковими або різними; галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної q являє собою 0-1; групи, аміногрупи, карбоксильної групи, карбамоїr являє собою 0-3; де значення R14 можуть бути лу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, С1-С4-алкілу, С2однаковими або різними; С4-алкенілу, С2-С4-алкінілу, С1-С4-алкокси, С1-С4m являє собою 0-2; де значення R10 можуть бути алканоїлу, С1-С4-алканоїлокси, N-(С1-С4однаковими або різними; алкіл)аміно, N,N-(С1-С4-алкіл)2аміно, С1-С47 n являє собою 1-3; де значення R можуть бути алканоїламіно, N-(С1-С4-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1однаковими або різними; С4-алкіл)2карбамоїлу, С1-С4-алкілS(O)a, де а являє кільце В являє собою гетероцикл, зв'язаний з атособою 0-2, С1-С4-алкоксикарбонілу, N-(С1-С4мом азоту, заміщений біля атома вуглецю однією алкіл)сульфамоїлу і N,N-(С1-С4групою, вибраною з R23, і необов'язково додатково 3 6 4 5 алкіл)2сульфамоїлу; де R і R і інший з R і R незаміщений біля атома вуглецю одним або декільобов'язково можуть бути заміщені біля атома вугкома R24; і в якому, якщо вказаний гетероцикл, 16 лецю одним або декількома R ; зв'язаний з атомом азоту, містить -NH- частину, то X являє собою -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- або -CH(Ra)-; де той атом азоту необов'язково може бути заміщеa R являє собою водень або С1-С6-алкіл і b являє ний групою, вибраною з R25; собою 0-2; R16, R17 і R18 незалежно вибрані з галогену, нітрогкільце А являє собою арил або гетероарил; де рупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, аміногрупи, кільце А необов’язково заміщене одним або декікарбоксильної групи, карбамоїлу, меркаптогрупи, 17 лькома замісниками, вибраними з R ; сульфамоїлу, С1-С4-алкілу, С2-С4-алкенілу, С2-С47 R являє собою водень, С1-С4-алкіл, карбоцикл алкінілу, С1-С4-алкокси, С1-С4-алканоїлу, С1-С47 або гетероцикл; де R необов'язково заміщений алканоїлокси, N-(С1-С4-алкіл)аміно, N,N-(С1-С4одним або декількома замісниками, вибраними з алкіл)2аміно, С1-С4-алканоїламіно, N-(С1-С418 R ; алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С4-алкіл)2карбамоїлу, 8 R являє собою водень або С1-С4-алкіл; С1-С4-алкілS(O)a, де а являє собою 0-2, С1-С4R9 являє собою водень або С1-С4-алкіл; алкоксикарбонілу, N-(С1-С4-алкіл)сульфамоїлу і 10 R являє собою водень, С1-С4-алкіл, карбоцикл N,N-(С1-С4-алкіл)2сульфамоїлу; де R16, R17 і R18 10 або гетероцикл; де R необов'язково заміщений незалежно необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з біля атома вуглецю одним або декількома R21; 19 R ; R19, R20, R24 і R26 незалежно вибрані з галогену, R11 являє собою карбоксильну групу, сульфогрупу, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, аміносульфіногрупу, фосфоногрупу, -P(O)(ORс)(ORd), групи, карбоксильної групи, карбамоїлу, меркаптос d c d P(O)(OH)(OR ), -P(O)(OH)(R ) або -P(О)(OR )(R ), групи, сульфамоїлу, С1-С4-алкілу, С2-С4-алкенілу, c d де R і R незалежно вибрані з С1-С6-алкілу; або С2-С4-алкінілу, С1-С4-алкокси, С1-С4-алканоїлу, С111 R являє собою групу формули (IB) або (IC): С4-алканоїлокси, N-(С1-С4-алкіл)аміно, N,N-(С1-С4алкіл)2аміно, С1-С4-алканоїламіно, N-(С1-С4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С4-алкіл)2карбамоїлу, С1-С4-алкілS(O)a, де а являє собою 0-2, С1-С4алкоксикарбонілу, N-(С1-С4-алкіл)сульфамоїлу, N,N-(С1-С4-алкіл)2сульфамоїлу, карбоциклу, гетеr r r 5 77209 6 роциклу, бензилоксикарбоніламіно, (С1-С4m являє собою 0; алкіл)3силілу, сульфогрупи, сульфіногрупи, амідиR11 являє собою карбоксильну групу, групу форa b ногрупи, фосфоногрупи, -P(O)(OR )(OR ), мули (IB) (як зображено вище) або групу формули P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) або -P(O)(ORa)(Rb), (IC) (як зображено вище), у якій: де Ra і Rb незалежно вибрані з С1-С6-алкілу; де R12 являє собою водень або С1-С4-алкіл; 19 20 24 26 R , R , R і R незалежно необов'язково можуть p являє собою 1 або 2; бути заміщені біля атома вуглецю одним або декіR13 являє собою водень або С1-С6-алкіл, необов'я22 лькома R ; зково заміщений R20, де R20 являє собою гідрокси21 22 R і R незалежно вибрані з галогену, гідроксильльну групу, карбамоїл, аміногрупу, бензилоксикарної групи, ціаногрупи, карбамоїлу, уреїдогрупи, боніламіно, С1-С4-алкілS(O)a, де a являє собою 0, аміногрупи, нітрогрупи, карбоксильної групи, карабо (С1-С4-алкіл)3силіл; бамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, трифторR14 являє собою водень або гідроксильну групу, метильної групи, трифторметоксигрупи, метилу, або С1-С6-алкіл; де R14 необов'язково може бути етилу, метокси, етокcи, вінілу, алілу, етинілу, мезаміщений одним або декількома замісниками, токсикарбонілу, формілу, ацетилу, формамідо, вибраними з R20; ацетиламіно, ацетокси, метиламіно, диметиламіY являє собою -N(Rn)C(O)-, де Rn являє собою но, N-метилкарбамоїлу, N,N-диметилкарбамоїлу, водень; метилтіо, метилсульфінілу, мезилу, Nq являє собою 0 або 1; метилсульфамоїлу і N,N-диметилсульфамоїлу; r являє собою 0 або 1; R23 являє собою карбоксильну групу, сульфогрупу, R15 являє собою карбоксильну групу або сульфогg h сульфіногрупу, фосфоногрупу, -P(O)(OR )(OR ), рупу; P(O)(OH)(ORg), -P(O)(OH)(Rg) або -P(O)(ORg)(Rh), R17 являє собою гідроксильну групу; і де Rg і Rh незалежно вибрані з С1-С6-алкілу; R20 вибраний з гідроксильної групи; 25 R вибраний із С1-С6-алкілу, С1-С6-алканоїлу, С1кільце В являє собою піролідин-1-іл або азетидиС6-алкілсульфонілу, С1-С6-алкоксикарбонілу, карніл, заміщений біля атома вуглецю однією групою, бамоїлу, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С6вибраною з R23, і необов'язково додатково заміалкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, щений біля атома вуглецю одним або декількома бензоїлу і фенілсульфонілу; R24; де R23 являє собою карбоксильну групу і R24 або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват являє собою гідроксильну групу; або сольват такої солі. або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або 2. Сполука формули (I) за пунктом 1, у якій Rv явсольват такої солі. ляє собою водень, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват такої солі. 10. Сполука формули (I) за пунктом 1, в якій: 3. Сполука формули (I) за пунктом 1 або 2, у якій Rv являє собою водень; R1 і R2 обидва являють собою бутил, або її фарR1 і R2 обидва являють собою бутил; мацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват Rx і Ry обидва являють собою водень; такої солі. M являє собою -N-; 4. Сполука формули (I) за будь-яким з пунктів 1-3, v являє собою 0; у якій Rx і Ry обидва являють собою водень, або її R3 і R6 являють собою водень; фармацевтично прийнятна сіль, сольват або соR4 являє собою бром, метил або метилтіо; і льват такої солі. R5 являє собою N-{(R)- α -[N5. Сполука формули (I) за будь-яким з пунктів 1-4, (карбоксимеу якій M являє собою -N-, або її фармацевтично тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)прийнятна сіль, сольват або сольват такої солі. α -[N6. Сполука формули (I) за будь-яким з пунктів 1-5, (карбоксимеу якій v являє собою 0, або її фармацевтично притил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)йнятна сіль, сольват або сольват такої солі. α -[N-(2-сульфоетил)карбамоїл]-47. Сполука формули (I) за будь-яким з пунктів 1-6, 3 6 у якій R і R являють собою водень, або її фармагідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- α -[Nцевтично прийнятна сіль, сольват або сольват ((S)-1-карбокси-2такої солі. гідроксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, 8. Сполука формули (I) за будь-яким з пунктів 1-7, N-{(R)- α -[N-((S)-1у якій R4 являє собою бром, метил або метилтіо, карбоксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або N-{(R)- α -[N-((S)-1сольват такої солі. карбоксипро9. Сполука формули (I) за будь-яким з пунктів 1-8, піл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)у якій R5 являє собою групу формули (IA) (як зоα -[N-((R)-1-карбокси-2бражено в пункті 1), у якій: метилтіоеX являє собою -O-; тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)кільце А являє собою феніл, необов'язково заміα -[N-((S)-1-карбокси-2-карбамоїлщений одним або декількома замісниками, вибраними з R17; етил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)n являє собою 1; α -[N-(2-сульфоетил)карбамоїл]-4R7 являє собою водень; гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- α -[NR8 являє собою водень; 9 (карбоксиметил)карбамоїл]-4R являє собою водень; 7 77209 8 диметилбугідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- α -[Nтил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)((S)-1-карбоксіетил)карбамоїл]-4α -[N-((R)-1-карбокси-3,3α -[Nгідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)диметилбутил)карбамоїл]-4((S)-1-карбокси-2-гідроксіетил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-((R)- α -{Nгідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- α -[N-(2[(S)-1-карбокси-2-(триметилсиліл)етил]карбамоїл}сульфоетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, 4-гідроксибензил)карбамоїлметокси або N-((R)- α N-{(R)- α -[N-((S)-1-карбокси-2-(R){N-[(R)-1-карбокси-2гідроксипро(триметилсиліл)етил]карбамоїл}-4піл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)гідроксибензил)карбамоїлметокси; α -[N-((S)-1-карбокси-2або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або метилпропіл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, сольват такої солі. N-{(R)- α -[N-((S)-1-карбокси-311. Сполука формули (I) за пунктом 1, вибрана з: метилбутил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(NN-{(R)- α -[N-(1-(S)-1-карбокси-2-(S)-2{(R)- α -[N-((R)-1-карбокси-2метилбутил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, метилтіоетил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5N-((R)- α -карбокси-4тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; гідроксибензил)карбамоїлметокси, N-{(R)- α -[N1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N((S)-1-карбокси-4{(R)- α -[N-((S)-1-карбокси-2-(R)амінобутил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, гідроксипропіл)карбамоїл]-4α -{N-[(S)-1-карбокси-4N-((R)гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5(бензилоксикарбоніламітетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; но)бутил]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси, N1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N[(R)- α -((S)-2-карбоксипіролідин-1{(R)- α -[N-((S)-1-карбокси-2ілкарбоніл)бензил]карбамоїлметокси, N-{(R)- α -[Nметилпропіл)карбамоїл]-4(карбоксиметил)-Nгідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5метилкарбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; α -[N-(1-(R)-2-(R)-1-карбокси-1-гідроксипроп-21,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(Nіл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- α {(R)- α -[N-((S)-1-карбоксибутил)карбамоїл]-4[Nгідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5(сульфомететрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-((R)1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(Nα -карбоксибензил)карбамоїлметокси, N-{(R)- α {(R)- α -[N-((S)-1[N-((S)-1-карбокси-2-(R)-гідроксипропіл)карбамоїл]карбоксипропіл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,54-гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- α -[Nтетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; ((S)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл]-41,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(Nα -[Nгідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R){(R)- α -[N-((S)-1((S)-1-карбоксибутил)карбамоїл]-4карбоксіегідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- α -[Nтил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5((S)-1-карбоксипропіл)карбамоїл]-4тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- α -[N1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N((R)-1-карбокси-2-метилтіоетил)карбамоїл]-4{(R)- α -[N-((S)-1-карбокси-2-(R)гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- α -[Nгідроксипро((S)-1-карбоксипропіл)карбамоїл]-4піл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- α -[Nтетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; {(S)-1-[N-((S)-2-гідрокси-11,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(Nкарбоксіе{(R)- α -[N-(2-сульфоетил)карбамоїл]-4тил)карбамоїл]пропіл}карбамоїл]бензил}карбамоїл гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5метокси, N-{(R)- α -[2-(S)-2-(карбокси)-4-(R)-4тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; (гідрокси)піролідин-11,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(Nілкарбоніл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- α -[2{(R)- α -[N-((S)-1-карбоксіетил)карбамоїл]-4(S)-2-(карбокси)азетидин-1гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; ілкарбоніл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- α -[N1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(S)-1-[N-((S)-1карбоксіе{(R)- α -[N-((R)-1-карбокси-2тил)карбамоїл]етил}карбамоїл]бензил}карбамоїлм метилтіоетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5етокси, N-{(R)- α -[N-((R)-1-карбокси-3,3тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; диметилбу1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(Nтил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R){(R)- α -[N-{(S)-1-[N-((S)-2-гідрокси-1α -[N-((S)-1-карбокси-3,3 9 77209 10 R6 R6 v O карбоксіеO Rv O O R O R5 X S N S N тил)карбамоїл]пропіл}карбамоїл]бензил}карбамоїл R1 R1 R7 HO n метокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну R2 R2 R7 M HO M n X Rx і Rx R4 Ry R3 Ry 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(NR3 O α -[N-((S)-1-карбокси-2{(R)(Rz )v (Rz )v метилпропіл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5(IVb) (IVa) , тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; або її активованого похідного з аміном формули або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату (V): або сольвату такої солі. 12. Сполука формули (I) або її фармацевтично A прийнятна сіль, сольват або сольват такої солі за будь-яким з пунктів 1 - 11 для застосування як ліR11 карського засобу. m NH 13. Сполука формули (I) або її фармацевтично R9 R8 прийнятна сіль, сольват або сольват такої солі за R10 будь-яким з пунктів 1 - 11 для застосування в спо(V); собі профілактики або терапевтичного лікування і потім, якщо це необхідно або бажано: теплокровної тварини, такої як людина. i) перетворення сполуки формули (I) в іншу сполу14. Спосіб одержання сполуки формули (I) за ку формули (I); будь-яким з пунктів 1-11, у якій X являє собою -O-, ii) видалення будь-яких захисних груп; -NRa або -S-; або її фармацевтично прийнятної iii) утворення фармацевтично прийнятної солі, солі, сольвату або сольвату такої солі, який вклюсольвату або сольвату такої солі. чає: 16. Спосіб одержання сполуки формули (I) за реакцію сполуки формули (IІa) або (IІb): будь-яким з пунктів 1-11, в якій R11 являє собою 6 6 R R v v O O R O O R групу формули (IB); або її фармацевтично прийняR5 HX S N S N 1 1 тної солі, сольвату або сольвату такої солі, який R R включає: R2 R2 реакцію сполуки формули (I), де R11 являє собою M M x x карбоксильну групу, з аміном формули (VI): R R HX R4 Ry R3 R13 R14 Ry R3 R15 r r Y r q r (Rz )v (Rz )v p NH R12 (VI) (IIa) , із сполукою формули (III): (IIb) A O R11 L m R9 R10 N R8 n R7 (III) , де L являє собою групу, яка витісняється; і потім, якщо це необхідно або бажано: i) перетворення сполуки формули (I) в іншу сполуку формули (I); ii) видалення будь-яких захисних груп; iii) утворення фармацевтично прийнятної солі, сольвату або сольвату такої солі. 15. Спосіб одержання сполуки формули (I) за будь-яким з пунктів 1-11 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або сольвату такої солі, який включає: реакцію кислоти формули (IVa) або (IVb): ; і потім, якщо це необхідно або бажано: i) перетворення сполуки формули (I) в іншу сполуку формули (I); ii) видалення будь-яких захисних груп; iii) утворення фармацевтично прийнятної солі, сольвату або сольвату такої солі. 17. Спосіб одержання сполуки формули (I) за будь-яким з пунктів 1-11, в якій один з R4 і R5 незалежно вибраний із С1-С6-алкілтіо, який необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома R17; або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або сольвату такої солі, який включає: реакцію сполуки формули (VIІa) або (VІІb): R6 R5 O R6 Rv O S N L R1 O O Rv S N R1 R2 M L R2 Rx Ry R3 Rx Ry R3 (Rz )v (VIIa) M R4 (Rz )v , (VIIb) , 11 77209 12 A де L являє собою групу, яка витісняється; з тіолом R R R O O O O R формули (VIII): X RO Y S N m R N N R -H, (VIII) R m R O R у якій R являє собою С1-С6-алкілтіо, який необоR R R M R R в'язково заміщений біля атома вуглецю одним або R R 16 декількома R ; (R ) і потім, якщо це необхідно або бажано: i) перетворення сполуки формули (I) в іншу сполу(Xb) , ку формули (I); у якій Rp разом із групою -OC(O)-, до якої він приєii) видалення будь-яких захисних груп; днаний, утворює складний ефір; iii) утворення фармацевтично прийнятної солі, і потім, якщо це необхідно або бажано: сольвату або сольвату такої солі. i) перетворення сполуки формули (I) в іншу сполу18. Спосіб одержання сполуки формули (I) за ку формули (I); 11 будь-яким з пунктів 1-11, в якій R являє собою ii) видалення будь-яких захисних груп; карбоксильну групу; або її фармацевтично прийнiii) утворення фармацевтично прийнятної солі, ятної солі, сольвату або сольвату такої солі, який сольвату або сольвату такої солі. включає: 20. Спосіб одержання сполуки формули (I) за зняття захисту зі сполуки формули (IXa): будь-яким з пунктів 1-11, в якій R11 являє собою 14 13 6 v p r r r 1 q r p r m r n 9 12 2 8 10 7 x 4 y 3 z v R6 R5 R10 R8 R9 O Rp R7 N m O O Rv S N R1 O nX R2 Rx M O Ry R3 A групу формули (IB) і N(Rn)C(O)-; або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або сольвату такої солі, який включає: реакцію кислоти формули (XIa): R6 R12 O (Rz)v R10 N HO (IXa) R5 R9 R8 O Rv S N R1 R2 nX M p r O або (IXb): R7 N m O O R13 Rx Ry R3 A A O Rp R6 O O r N m O X r n R9 R8 R10 (Rz )v O Rv S N R1 (XIa) або (XIb): R2 R7 M R4 Rx (Rz )v O , у якій Rp разом із групою -OC(O)-, до якої він приєднаний, утворює складний ефір; і потім, якщо це необхідно або бажано: i) перетворення сполуки формули (I) в іншу сполуку формули (I); ii) видалення будь-яких захисних груп; iii) утворення фармацевтично прийнятної солі, сольвату або сольвату такої солі. 19. Спосіб одержання сполуки формули (I) за будь-яким з пунктів 1-11, в якій R11 являє собою групу формули (IB) і R15 являє собою карбоксильну групу; або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або сольвату такої солі, який включає: зняття захисту зі сполуки формули (Xa): (IXb) R6 R5 R10 R12 RpO Y r r R9 N r q r R13 R7 O O Rv S N R1 R2 nX p O R14 R8 N m O A M R3 Rx Ry (Rz)v (Xa) або (Xb): O R6 O HO r O A R13 Ry R3 pN r N m R10 R12 R9 R8 X r n R7 O Rv S N R1 R2 Rx M R4 R3 (XIb) O Ry (Rz )v або її активованого похідного з аміном формули (XII): R14 R15 r r H N Rn (XII) ; і потім, якщо це необхідно або бажано: i) перетворення сполуки формули (I) в іншу сполуку формули (I); ii) видалення будь-яких захисних груп; iii) утворення фармацевтично прийнятної солі, сольвату або сольвату такої солі. 21. Застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або сольвату такої солі за будь-яким з пунктів 1 - 11 для приготування лікарського засобу для інгібування перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (IBAT) у теплокровної тварини, такої як людина. 22. Застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або сольвату такої солі за будь-яким з пунктів 1 - 11 для інгібування перенесення жовчних кислот у клубовій 13 77209 14 кишці (IBAT) у теплокровної тварини, такої як лю27. Фармацевтична композиція, яка містить сполудина. ку формули (I) або її фармацевтично прийнятну 23. Спосіб інгібування перенесення жовчних киссіль, сольват або сольват такої солі за будь-яким з лот у клубовій кишці (IBAT) у теплокровної тварипунктів 1 - 11 і інгібітор HMG CoA редуктази або ни, такої як людина, яка потребує такого лікування, його фармацевтично прийнятну сіль, сольват або який включає введення вказаній тварині ефективсольват такої солі і речовину, яка зв’язує жовчну ної кількості сполуки формули (I) або її фармацевкислоту, у сполученні з фармацевтично прийняттично прийнятної солі, сольвату або сольвату таним розчинником або носієм. кої солі за будь-яким з пунктів 1 - 11. 28. Композиція за пунктом 25 або 27, у якій інгібі24. Фармацевтична композиція, яка містить сполутор HMG CoA редуктази являє собою аторвастаку формули (I) або її фармацевтично прийнятну тин або його фармацевтично прийнятну сіль, сосіль, сольват або сольват такої солі за будь-яким з льват або сольват такої солі. пунктів 1 - 11 у сполученні з фармацевтично при29. Композиція за пунктом 25 або 27, у якій інгібійнятним розчинником або носієм. тор HMG CoA редуктази являє собою росуваста25. Фармацевтична композиція, яка містить сполутин або його фармацевтично прийнятну сіль. ку формули (I) або її фармацевтично прийнятну 30. Фармацевтична композиція, яка містить сполусіль, сольват або сольват такої солі за будь-яким з ку формули (I) або її фармацевтично прийнятну пунктів 1 - 11 і інгібітор HMG CoA редуктази або сіль, сольват або сольват такої солі за будь-яким з його фармацевтично прийнятну сіль, сольват або пунктів 1 - 11 і агоніст PPAR альфа і/або гамма сольват такої солі у сполученні з фармацевтично або його фармацевтично прийнятну сіль у сполуприйнятним розчинником або носієм. ченні з фармацевтично прийнятним розчинником 26. Фармацевтична композиція, яка містить сполуабо носієм. ку формули (I) або її фармацевтично прийнятну 31. Композиція за пунктом 30, у якій агоніст PPAR сіль, сольват або сольват такої солі за будь-яким з альфа і/або гамма являє собою (S)-2-етокcи-3-[4пунктів 1 - 11 і речовину, яка зв’язує жовчну кисло(2-{4-метансульфонілоксифеніл}етокcи) фету, у сполученні з фармацевтично прийнятним ніл]пропіонову кислоту або її фармацевтично прирозчинником або носієм. йнятну сіль. Даний винахід стосується похідних бензотіазепіну і бензотіадіазепіну, або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей і їх проліків. Ці бензотіазепіни і бензотіадіазепіни мають інгібіючу дію по відношенню до перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) і, таким чином, є цінними при лікуванні хворобливих станів, пов'язаних з гіперліпемічними умовами, і ці сполуки є корисними в способах лікування теплокровної тварини, такої як людина. Винахід також стосується способів одержання вказаних похідних бензотіазепіну і бензотіадіазепіну, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування для приготування лікарських засобів для інгібування перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина. На даний час добре відомо, що гіперліпемічні стани, зв'язані з підвищеними концентраціями загального холестерину і ліпопротеїну низької густини, холестерину, є головними факторами ризику при серцево-судинних атеросклеротичних захворюваннях [наприклад, "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View" Assman G., Carmena R. Cullen P. і ін.; Circulation 1999, 100, 1930-1938 і "Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association" Grundy S, Benjamin I., Burke G., і ін.; Circulation, 1999, 100, 1134-46]. Було виявлено, що порушення циркуляції жовчних кислот у порожнині кишечнику зменшує рівень холестерину. Відомі підходи до лікування для зменшення концентрації холестерину передбачають, наприклад, лікування за допомогою інгібіторів HMG-CoA редуктази, переважно статинів, таких як симвастатин і флувастатин, або лікування за допомогою речовин, які зв'язують жовчні кислоти, таких як смоли. Звичайно застосовувані речовини, які зв'язують жовчну кислоту, являють собою, наприклад, холестирамін і холестирол. Останнім часом був запропонований ще один підхід до лікування ["Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era" Angelin B, Eriksson M, Rudling M; Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269-74], який передбачає застосування речовин, які мають інгібуючу дію по відношенню до перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ). Зворотне всмоктування жовчних кислот із шлунково-кишкового тракту представляє собою нормальний фізіологічний процес, який відбувається переважно в клубовій кишці за допомогою механізму перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ). Інгібітори ІВАТ можуть застосуються для лікування гіперхолестеринемії [див., наприклад, "Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255- 287]. Таким чином, прийнятні сполуки, які мають таку інгібіторну активність по відношенню до ІВАТ, також є придатними для лікування гіперліпемічних станів. Заміщені сполуки, які мають таку інгібуючу активність по відношенню до ІВАТ, описані, див., наприклад, гіполіпемічні сполуки, описані в міжнародних заявках WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 15 77209 16 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO пи, гідроксильної групи, аміногрупи, карбоксильної 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO групи, карбамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO С1-С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С1-Сб00/38729, WO 01/68906 І ЕР 0864582. алкокси, С1-С6-алканоїлу, С1-С6-алканоїлокси, NПодальшим об'єктом даного винаходу є засто(С1-Сб-алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2аміно, С1-Сбсування сполук за винаходом для лікування дисліалканоїламіно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1підемічних станів і розладів, таких як гіперліпемія, С6-алкіл)2карбамоїлу, С1-С6-алкілS(О)а, де а предгіпертригліцеридемія, гіпербеталіпопротеїнемія ставляє собою 0-2, С1-Сб-алкоксикарбонілу, N-(С1(підвищення вмісту ліпопротеїнів низької густини), С6-алкіл)сульфамоїлу і N,N-( С1-Сбалгіперпребеталіпопротеїнемія (підвищення вмісту кіл)2сульфамоїлу; ліпопротеїнів дуже низької густини), гіперхіломікν представляє собою 0-5; ронемія, гіполіпопротеїнемія, гіперхолестеринемія, один з R4 і R5 представляє собою групу форгіперліпопротеїнемія і гіпоальфаліпопротеїнемія мули (ІА): (зниження вмісту ліпопротеїнів високої густини). Крім того, припускають, що ці сполуки корисні для профілактики і лікування різних клінічних станів, таких як атеросклероз, артеріосклероз, аритмія, гіпертромботичні стани, порушення функції судин, порушення функції ендотелію, серцева недостатність, захворювання коронарних судин, серцевосудинні захворювання, інфаркт міокарда, стенокардія, захворювання периферичних судин, запалення серцево-судинних тканин, таких як серця, клапанів, судинної сітки, артерій і вен, аневризми, R3 і R6 і інший R4 і R5 незалежно вибрані з востенози, рестенози, утворення бляшок на стінках дню, галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильсудин, утворення смужок жирових відкладень на ної групи, аміногрупи, карбоксильної групи, карбастінках судин, інфільтрація лейкоцитами, моноцимоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, С1-С4-алкілу, тами і/або макрофагами, потовщення внутрішньої С2-С4-алкенілу, С2-С4-алкінілу, С1-С4-алкокси, С1оболонки судин, зменшення товщини середньої С4-алканоїлу, С1-С4-алканоїлокси, N-(С1-С4оболонки судин, інфекції і хірургічні травми і тромалкіл)аміно, N,N-(C-C4-алкіл)2аміно, С1-С4бози судин, удар і тимчасові порушення мозкового алканоїламіно, N-(С1-С4-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1кровообігу. С4-алкіл)2карбамоїлу, С1-С4-алкілS(О)а, де а предДаний винахід ґрунтується на відкритті того, ставляє собою 0-2, С1-С4-алкоксикарбонілу, N-(С1що певні бензотіазепінові і бензотіадіазепінові С4-алкіл)сульфамоїлу і N,N-(С1-С4сполуки несподівано інгібують ІВАТ. Припускають, алкіл)2сульфамоїлу; де R3 і R6 і інший R4 і R5 нещо такі властивості є цінними для лікування хвообов'язково можуть бути заміщені біля атома вугробливих станів, пов'язаних з гіперліпемічними лецю одним або декількома R16; умовами. X представляє собою -О-, -N(Ra)-, -S(O)b- або Таким чином, даний винахід стосується сполуCH(Ra)-; де Ra представляє собою водень або С1ки формули (І): Сб-алкіл і b представляє собою 0-2; кільце А представляє собою арил або гетероарил; де кільце А необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, вибраними з R17; R7 представляє собою водень, С1-С4-алкіл, карбоцикл або гетероцикл; де R7 необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з R18; R8 представляє собою водень або С1-С4-алкіл; R9 представляє собою водень або СгС4-алкіл; R10 представляє собою водень, С1-С4-алкіл, карбоцикл або гетероцикл; де R10 необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з R19; R11 представляє собою карбоксильну групу, у якій сульфогрупу, сульфіногрупу, фосфоногрупу, Rv вибраний з водню або С1-С6-алкілу; P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORc), -P(O)(OH)(Rd) або 1 2 один з R і R вибраний з водню, С1-С6-алкілу -P(O)(ORc)(Rd), де Rc і Rd незалежно вибрані з С1або С2-С6-алкенілу, а інший вибраний із С1-С6Сб-алкілу; або R11 представляє собою групу форалкілу або С2-С6-алкенілу; мули (IB) або (IС): Rx і Ry незалежно вибрані з водню, гідроксильної групи, аміногрупи, меркаптогрупи, С1-Сб-алкілу, С1-Сб-алкокси, N-(С1-С6-алкіл)аміно, N,N-(С1-С6алкіл)2аміно, С1-С6-алкілS(О)а, де а представляє собою 0-2; Μ вибраний з -Ν- або -СН-; Rz вибраний з галогену, нітрогрупи, ціаногру 17 77209 18 P(O)(OH)(Ra) або-P(O)(ORa)(Rb), де Ra і Rb незалеу якій: жно вибрані з С1-С6-алкілу; де R19, R20, R24 і R26 n n Υ представляє собою -N(R )-, -N(R )C(O)-, незалежно необов'язково можуть бути заміщені N(Rn)C(O)(CRsRt)vN(Rn)C(O)-, -Ο-, і -S(O)a-; де а біля атома вуглецю одним або декількома R22; представляє собою 0-2, ν представляє собою 1-2, R21 і R22 незалежно вибрані з галогену, гідрокs t R і R незалежно вибрані з водню або С1-С4сильної групи, ціаногрупи, карбамоїлу, уреїдогруалкілу, необов'язково заміщеного R26, і Rn предпи, аміногрупи, нітрогрупи, карбоксильної групи, ставляє собою водень або С1-С4-алкіл; карбамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, трифтоR12 представляє собою водень або С1-С4рметильної групи, трифторметоксигрупи, метилу, алкіл; етилу, метокси, етокси, вінілу, алілу, етинілу, меR13 і R14 незалежно вибрані з водню, С1-Сбтоксикарбонілу, формілу, ацетилу, формамідо, алкілу, карбоциклу або гетероциклу; і коли q доріацетиламіно, ацетокси, метиламіно, диметиламівнює 0, R14 додатково може бути вибраний з гідроно, N-метилкарбамоїлу, N,N-диметилкарбамоїлу, ксильної групи; де R13 і R14 необов'язково незалеметилтіо, метилсульфінілу, мезилу, Nжно можуть бути заміщені одним або декількома метилсульфамоїлу і N,N-диметилсульфамоїлу; замісниками, вибраними з R20; R23 представляє собою карбоксильну групу, 15 R представляє собою карбоксильну групу, сульфогрупу, сульфіногрупу, фосфоногрупу, сульфогрупу, сульфіногрупу, фосфоногрупу, P(O)(ORg)(ORh), -P(O)(OH)(ORg), -P(O)(OH)(Rg) або e f e e P(O)(OR )(OR ), -P(O)(OH)(OR ), -P(O)(OH)(R ) або -P(O)(ORg)(Rh), де Rg і Rh незалежно вибрані з С1e f e f -P(O)(OR )(R ), де R і R незалежно вибрані з С1С6-алкілу; Сб-алкілу; R25 вибраний із С1-Сб-алкілу, С1-Сб-алканоїлу, 13 p представляє собою 1-3; де значення R моС1-Сб-алкілсульфонІлу, С1-Сб-алкоксикарбонілу, жуть бути однаковими або різними; карбамоїлу, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-Сбq представляє собою 0-1; алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, r представляє собою 0-3; де значення R14 мобензоїлу і фенілсульфонілу; жуть бути однаковими або різними; або її фармацевтично прийнятної солі, сольm представляє собою 0-2; де значення R10 вату, сольвату такої солі або її проліків. можуть бути однаковими або різними; Відповідно до іншого варіанта здійснення, даn представляє собою 1-3; де значення R7 моний винахід стосується сполуки формули (І): жуть бути однаковими або різними; Кільце В представляє собою гетероцикл, зв'язаний з атомом азоту, заміщений біля атома вуг23 лецю однією групою, вибраною з R , і необов'язково додатково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома R24; і в якому, якщо вказаний гетероцикл, зв'язаний з атомом азоту, містить -ΝΗ- частину, то той атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R25; R16, R17 і R18 незалежно вибрані з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, аміногрупи, карбоксильної групи, карбамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, С1-С4-алкілу, С2-С4-алкенілу, у якій: С2-С4-алкінілу, С1-С4-алкокси, С1-С4-алканоїлу, С1Rv вибраний з водню або С1-Сб-алкілу; С4-алканоїлокси, N-(С1-С4-алкіл)аміно, N,N-(С1-С4один з R1 і R2 вибраний з водню або С1-Сбалкіл)2аміно, С1-С4-алканоїламіно, N-(С1-С4алкілу, а інший вибраний із С1-Сб-алкілу; алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С4-алкіл)2карбамоїлу, Rx і Ry незалежно вибрані з водню, гідроксильС1-С4-алкілS(О)а, де а представляє собою 0-2, С1ної групи, аміногрупи, меркаптогрупи, С1-Сб-алкілу, С4-алкоксикарбонілу, N-(С1-С4-алкіл)сульфамоїлу і С1-Сб-алкокси, N-(С1-Сб-алкіл)аміно, N,N-(С1-СбN,N-(С1-С4-алкіл)2сульфамоїлу; де R16, R17 і R18 алкіл)2аміно, С1-Сб-алкілS(О)а, де а представляє незалежно необов'язково можуть бути заміщені собою 0-2; біля атома вуглецю одним або декількома R21; Μ вибраний з -Ν- або -СН-; R19, R20, R24 і R26 незалежно вибрані з галогеRz вибраний з галогену, нітрогрупи, ціаногруну, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, пи, гідроксильної групи, аміногрупи, карбоксильної аміногрупи, карбоксильної групи, карбамоїлу, мергрупи, карбамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, каптогрупи, сульфамоїлу, С1-С4-алкілу, С2-С4С1-Сб-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С1-Сбалкенілу, С2-С4-алкінілу, С1-С4-алкокси, С1-С4алканоїлу, С1-Сб-алканоїлокси, N-(С1-Сбалканоїлу, С1-С4-алканоїлокси, N-(С1-С4алкіл)аміно, N,N-(С1-Сб-алкіл)2аміно, С1-Сбалкіл)аміно, N,N-(С1-С4-алкіл)2аміно, С1-С4алканоїламіно, N-(С1-Сб-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1алканоїламіно, N-(С1-С4-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1Сб-алкіл)2карбамоїлу, С1-Сб-алкілS(О)а, де а предС4-алкіл)2карбамоїлу, С1-С4-алкілS(О)а, де а представляє собою 0-2, С1-Сб-алкоксикарбонілу, N-(С1ставляє собою 0-2, С1-С4-алкоксикарбонілу, N-(С1Сб-алкіл)сульфамоїлу і Ν,Ν-(С1-СбС4-алкіл)сульфамоїлу, N,N-(С1-С4алкіл)2сульфамоїлу; алкіл)2сульфамоїлу, карбоциклу, гетероциклу, беν представляє собою 0-5; нзилоксикарбоніламіно, (С1-С4-алкіл)3силілу, суодин з R4 і R5 представляє собою групу форльфогрупи, сульфіногрупи, амідиногрупи, фосфоa b a мули (ІА): ногрупи, -P(O)(OR )(OR ), -P(O)(OH)(OR ), 19 77209 20 одним або декількома замісниками, вибраними з R ; R15 представляє собою карбоксильну групу, сульфогрупу, сульфіногрупу, фосфоногрупу, P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) або e f e f -P(O)(OR )(R ), де R і R незалежно вибрані з С1С6-алкілу; p представляє собою 1-3; де значення R13 можуть бути однаковими або різними; q представляє собою 0-1; r представляє собою 0-3; де значення R14 моR3 і R6 і інший R4 і R5 незалежно вибрані з вожуть бути однаковими або різними; дню, галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильm представляє собою 0-2; де значення R10 ної групи, аміногрупи, карбоксильної групи, карбаможуть бути однаковими або різними; моїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, С1-С4-алкілу, n представляє собою 1-3; де значення R7 моС2-С4-алкенілу, С2-С4-алкінілу, С1-С4алкокси, С1жуть бути однаковими або різними; С4-алканоїлу, С1-С4-алканоїлокси, N-(С1-С4R16, R17 і R18 незалежно вибрані з галогену, ніалкіл)аміно, N,N-(С1-С4-алкіл)2аміно, С1-С4трогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, аміногалканоїламіно, N-(С1-С4-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1рупи, карбоксильної групи, карбамоїлу, меркаптогС4-алкіл)2карбамоїлу, С1-С4-алкілS(О)а, де а предрупи, сульфамоїлу, С1-С4-алкілу, С2-С4-алкенілу, ставляє собою 0-2, С1-С4-алкоксикарбонілу, N-(С1С2-С4-алкінілу, С1-С4-алкокси, С1-С4-алканоїлу, С1С4-алкіл)сульфамоїлу і N,N-(С1-С4С4-алканоїлокси, N-(С1-С4-алкіл)аміно, N,N-(С1-С4алкіл)2сульфамоту; де R3 і R6 і інший R4 і R5 неалкіл)2аміно, С1-С4-алканоїламіно, N-(С1-С4обов'язково можуть бути заміщені біля атома вугалкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С4-алкіл)2карбамоїлу, лецю одним або декількома R16; С1-С4-алкілS(О)а, де а представляє собою 0-2, С1X представляє собою -О-, -N(Ra)-, -S(O)b- або С4-алкоксикарбонілу, N-(С1-С4-алкіл)сульфамоїлу і CH(Ra)-; де Ra представляє собою водень або С1N,N-(С1-С4-алкіл)2сульфамоїлу; де R16, R17 і R18 Сб-алкіл і b представляє собою 0-2; незалежно необов'язково можуть бути заміщені кільце А представляє собою арил або гетеробіля атома вуглецю одним або декількома R21; арил; де кільце А необов'язково заміщене одним 17 R19 і R20 незалежно вибрані з галогену, нітрогабо декількома замісниками, вибраними з R ; 7 рупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, аміногрупи, R представляє собою водень, С1-С4-алкіл, какарбоксильної групи, карбамоїлу, меркаптогрупи, рбоцикл або гетероцикл; де R7 необов'язково засульфамоїлу, С1-С4-алкілу, С2-С4-алкенілу, С2-С4міщений одним або декількома замісниками, вибалкінілу, С1-С4-алкокси, С1-С4-алканоїлу, С1-С4раними з R18; алканоїлокси, N-(С1-С4-алкіл)аміно, N,N-(С1-С4R8 представляє собою водень або С1-С4-алкіл; алкіл)2аміно, С1-С4-алканоїламіно, N-(С1-С4R9 представляє собою водень або С1-С4-алкіл; алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С4-алкіл)2карбамоїлу, R10 представляє собою водень, С1-С4-алкіл, С1-С4-алкілS(О)а, де а представляє собою 0-2, С1карбоцикл або гетероцикл; де R10 необов'язково С4-алкоксикарбонілу, N-(С1-С4-алкіл)сульфамоїлу, заміщений одним або декількома замісниками, Ν,Ν-(С1-С4-алкіл)2сульфамоїлу, карбоциклу, гетевибраними з R19; роциклу, сульфогрупи, сульфіногрупи, амідиногруR11 представляє собою карбоксильну групу, пи, фосфоногрупи, -P(O)(ORa)(ORb), сульфогрупу, сульфіногрупу, фосфоногрупу, a a c d c d P(O)(OH)(OR ), -P(O)(OH)(R ) або -P(O)(ORa)(Rb), P(O)(OR )(OR ), -P(O)(OH)(OR ), -P(O)(OH)(R ) або де Ra і Rb незалежно вибрані з С1-С6-алкілу; де R19 -P(O)(ORc)(Rd), де R° і Rd незалежно вибрані з С111 і R20 незалежно необов'язково можуть бути заміСб-алкілу; або R представляє собою групу форщені біля атома вуглецю одним або декількома мули (IB): R22; R21 і R22 незалежно вибрані з галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи, карбамоїлу, уреїдогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, карбоксильної групи, карбамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, трифторметильної групи, трифторметоксигрупи, метилу, етилу, метокси, етокси, вінілу, алілу, етинілу, метоксикарбонілу, формілу, ацетилу, формамідо, ацетиламіно, ацетокси, метиламіно, диметиламіу якій: но, N-метилкарбамоїлу, N,N-диметилкарбамоїлу, Υ представляє собою -N(Rn)-, -N(Rn)C(O)-, -О-, метилтіо, метилсульфінілу, мезилу, Nі -S(O)a-; де а представляє собою 0-2 і Rn предстаметилсульфамоїлу і N,N-диметилсульфамоїлу; вляє собою водень або С1-С4-алкіл; або її фармацевтично прийнятної солі, сольR12 представляє собою водень або С1-С4вату, сольвату такої солі або її проліків. алкіл; Відповідно до іншого варіанта здійснення, даR13 і R14 незалежно вибрані з водню, С1-С4ний винахід стосується сполуки формули (І): алкілу, карбоциклу або гетероциклу; де R13 і R14 необов'язково незалежно можуть бути заміщені 21 77209 22 або декількома замісниками, вибраними з R17; R7 представляє собою водень, С1-С4-алкіл, карбоцикл або гетероцикл; де R7 необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з R18; 8 R представляє собою водень або С1-С4-алкіл; R9 представляє собою водень або С2-С4-алкіл; R10 представляє собою водень, С1-С4-алкіл, карбоцикл або гетероцикл; де R10 необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з R19; R11 представляє собою карбоксильну групу, сульфогрупу, сульфіногрупу, фосфоногрупу, у якій: P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORc), -P(O)(OH)(Rd) або Rv вибраний з водню або С1-Сб-алкілу; -P(O)(ORc)(Rd), де Rc і Rd незалежно вибрані з С11 2 один з R і R вибраний з водню або С1-СбСб-алкілу; або R11 представляє собою групу форалкілу, а інший вибраний із С1-Сб-алкілу; мули (IB) або (IС): Rx і Ry незалежно вибрані з водню, гідроксильної групи, аміногрупи, меркаптогрупи, С1-Сб-алкілу, С1-Сб-алкокси, N-(С1-Сб-алкіл)аміно, N,N-(С1-Сбалкіл)2аміно, С1-Сб-алкілS(О)а, де а представляє собою 0-2; Μ вибраний з -Ν- або -СН-; Rz вибраний з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, аміногрупи, карбоксильної групи, карбамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, у якій: С1-С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С1-СбΥ представляє собою -N(Rn)-, -N(Rn)C(O)-, n алкокси, С1-Сб-алканоїлу, С1-Сб-алканоїлокси, NN(R )C(O)(CRsRt)vN(Rn)C(O)-, -О-, і -S(O)a-; де а (С1-Сб-алкіл)аміно, N,N-(С1-Сб-алкіл)2аміно, С1-Сбпредставляє собою 0-2, ν представляє собою 1-2, алканоїламіно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1Rs і Rt незалежно вибрані з водню або С1-С4С6-алкіл)2карбамоїлу, С1-С6-алкілS(О)а, де а предалкілу, необов'язково заміщеного R26, і Rn представляє собою 0-2, С1-Сб-алкоксикарбонілу, N-(С1ставляє собою водень або С1-С4-алкіл; 12 Сб-алкіл)сульфамоїлу і Ν,Ν-(С1-СбR представляє собою водень або С1-С4алкіл)2сульфамоїлу; алкіл; ν представляє собою 0-5; R13 і R14 незалежно вибрані з водню, С1-С4один з R4 і R5 представляє собою групу форалкілу, карбоциклу або гетероциклу; і коли q дорімули (ІА): внює 0, R14 додатково може бути вибраний з гідро R3 і R6 і інший R4 і R5 незалежно вибрані з водню, галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, аміногрупи, карбоксильної групи, карбамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, С1-С4-алкілу, С2-С4-алкенілу, С2-С4-алкінілу, С1-С4-алкокси, С1С4-алканоїлу, С1-С4-алканоїлокси, N-(С1-С4алкіл)аміно, N,N-(С1-С4-алкіл)2аміно, С1-С4алканоїламіно, N-(С1-С4-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1С4-алкіл)2карбамоїлу, С1-С4-алкілS(О)а, де а представляє собою 0-2, С1-С4-алкоксикарбонілу, N-(С1С4-алкіл)сульфамоїлу і N,N-(С1-С4алкіл)2сульфамоїлу; де R3 і R6 і інший R4 і R5 необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декількома R16; X представляє собою -О-, -N(Ra)-, -S(O)b- або CH(Ra)-; де Ra представляє собою водень або С1Сб-алкіл і b представляє собою 0-2; кільце А представляє собою арил або гетероарил; де кільце А необов'язково заміщене одним ксильної групи; де R13 і R14 необов'язково незалежно можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з R20; R15 представляє собою карбоксильну групу, сульфогрупу, сульфіногрупу, фосфоногрупу, P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) або -P(O)(ORe)(Rf), де Re і Rf незалежно вибрані з С1Сб-алкілу; p представляє собою 1-3; де значення R13 можуть бути однаковими або різними; q представляє собою 0-1; r представляє собою 0-3; де значення R14 можуть бути однаковими або різними; m представляє собою 0-2; де значення R10 можуть бути однаковими або різними; n представляє собою 1-3; де значення R7 можуть бути однаковими або різними; Кільце В представляє собою гетероцикл, зв'язаний з атомом азоту, заміщений біля атома вуглецю однією групою, вибраною з R23, і необов'язково додатково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома R24; і в якому, якщо вказаний гетероцикл, зв'язаний з атомом азоту, містить -ΝΗ- частину, то той атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R25; R16, R17 і R18 незалежно вибрані з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, аміногрупи, карбоксильної групи, карбамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, С1-С4-алкілу, С2-С4-алкенілу, 23 77209 24 С2-С4-алкінілу, С1-С4-алкокси, С1-С4-алканоїлу, С1няттям "галоген" мають на увазі фтор, хлор, бром і С4-алканоїлокси, N-(С1-С4-алкіл)аміно, N,N-(С1-С4йод. алкіл)2аміно, С1-С4-алканоїламіно, N-(С1-С4Якщо необов'язкових замісників вибирають з алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С4-алкіл)2карбамоїлу, "однієї або декількох" груп, то під цим мають на С1-С4-алкілS(О)а, де а представляє собою 0-2, С1увазі, що таке визначення включає всіх замісників, С4-алкоксикарбонілу, N-(С1-С4-алкіл)сульфамоїлу і які можуть бути вибрані з однієї з вказаних груп, N,N-(С1-С4-алкіл)2сульфамоїлу; де R16, R17 і R18 або замісників, які можуть бути вибрані з двох або незалежно необов'язково можуть бути заміщені більше вказаних груп. біля атома вуглецю одним або декількома R21; "Гетероарил" представляє собою повністю неR19, R20, R24 і R26 незалежно вибрані з галогенасичену, моно- або біциклічну структуру, яка місну, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, тить 3-12 атомів, з яких принаймні один атом вибаміногрупи, карбоксильної групи, карбамоїлу, мерраний з азоту, сірки або кисню, який може, якщо каптогрупи, сульфамоїлу, С1-С4-алкілу, С2-С4спеціально не вказано інакше, бути зв'язаним з алкенілу, С2-С4-алкінілу, С1-С4-алкокси, С1-С4атомом вуглецю або азоту. Переважно "гетероаалканоїлу, С1-С4-алканоїлокси, N-(С1-С4рил" стосується повністю ненасиченої, моноцикліалкіл)аміно, N,N-(С1-С4-алкіл)2аміно, С1-С4чної структури, яка містить 5 або 6 атомів, або біалканоїламіно, N-(С1-С4-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1циклічної структури, яка містить 9 або 10 атомів, з С4-алкіл)2карбамоїлу, С1-С4-алкілS(О)а, де а предяких принаймні один атом вибраний з азоту, сірки ставляє собою 0-2, С1-С4-алкоксикарбонілу, N-(С1або кисню, який може, якщо спеціально не вказано С4-алкіл)сульфамоїлу, N,N-(С1-С4інакше, бути зв'язаним з атомом вуглецю або азоалкіл)2сульфамоїлу, карбоциклу, гетероциклу, бету. Прикладами і придатними значеннями для понзилоксикарбоніламіно, сульфогрупи, сульфіногняття "гетероарил" є тієніл, ізоксазоліл, імідазоліл, рупи, амідиногрупи, фосфоногрупи, піроліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, піраніл, P(O)(ORa)(ORb), -P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) або індоліл, піримідил, піразиніл, піридазиніл, піридил і -P(O)(ORa)(Rb), де Ra і Rb незалежно вибрані з С1хіноліл. Переважно поняття "гетероарил" стосуСб-алкілу; де R19, R20, R24 і R26 незалежно необоється тієнілу або індолілу. в'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю "Арил" представляє собою повністю ненасиодним або декількома R22; чену, моно- або біциклічну вуглецеву структуру, R21 і R22 незалежно вибрані з галогену, гідрокяка містить 3-12 атомів. Переважно "арил" предсильної групи, ціаногрупи, карбамоїлу, уреїдогруставляє собою моноциклічну структуру, яка міспи, аміногрупи, нітрогрупи, карбоксильної групи, тить 5 або 6 атомів, або біциклічну структуру, яка карбамоїлу, меркаптогрупи, сульфамоїлу, трифтомістить 9 або 10 атомів. Придатними значеннями рметильної групи, трифторметоксигрупи, метилу, для "арилу" є феніл або нафтил. Зокрема, "арил" етилу, метокси, етокси, вінілу, алілу, етинілу, мепредставляє собою феніл. токсикарбонілу, формілу, ацетилу, формамідо, "Гетероцикл" представляє собою насичену, ацетиламіно, ацетокси, метиламіно, диметиламічастково насичену або ненасичену, моно- або біно, N-метилкарбамоїлу, N,N-диметилкарбамоїлу, циклічну структуру, яка містить 3-12 атомів, з яких метилтіо, метилсульфінілу, мезилу, Nпринаймні один атом вибраний з азоту, сірки або метилсульфамоїлу і N,N-диметилсульфамоїлу; кисню, який може, якщо спеціально не вказано R23 представляє собою карбоксильну групу, інакше, бути зв'язаним з атомом вуглецю або азосульфогрупу, сульфіногрупу, фосфоногрупу, ту, де -СН2- група необов'язково може бути заміP(O)(ORg)(ORh), -P(O)(OH)(ORg), -P(O)(OH)(Rg) або нена групою -С(О)-, або кільцевий атом сірки не-P(O)(ORg)(Rh), де Rg і Rh незалежно вибрані з С1обов'язково може бути окислений до S-оксидів. Сб-алкілу; Переважно "гетероцикл" представляє собою насиR25 вибраний із С1-Сб-алкілу, С1-Сб-алканоїлу, чену, частково насичену або ненасичену, моноС1-Сб-алкілсульфонілу, С1-Сб-алкоксикарбонілу, або біциклічну структуру, яка містить 5 або 6 атокарбамоїлу, N-(С1-Сб-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-Сбмів, з яких принаймні один атом вибраний з азоту, алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, сірки або кисню, який може, якщо спеціально не бензоїлу і фенілсульфонілу; вказано інакше, бути зв'язаним з атомом вуглецю або її фармацевтично прийнятної солі, сольабо азоту, де -СН2- група необов'язково може бути вату, сольвату такої солі або її проліків. замінена групою -С(О)-, або кільцевий атом сірки У даному винаході поняття "алкіл" включає як необов'язково може бути окислений до Sалкільні групи з прямим ланцюгом, так і з розгалуоксиду(ів). Прикладами і придатними значеннями женим ланцюгом, однак стосовно конкретних алкідля поняття "гетероцикл" є тіазолідиніл, піролідильних груп, таких як "пропіл", маються на увазі ніл, піролініл, 2-піролідоніл, 2,5-діоксопіролідиніл, тільки групи з прямим ланцюгом. Наприклад, "С12-бензоксазоліноніл, 1,1-діоксотетрагідротієніл, Сб-алкіл" включає С1-С4-алкіл, С1-С3-алкіл, пропіл, 2,4-діоксоімідазолідиніл, 2-оксо-1,3,4-(4ізопропіл і mpem-бутил. Однак, стосовно конкреттриазолініл), 2-оксазолідиноніл, 5,6них алкільних груп, таких як 'пропіл', маються на дигідроурациліл, 1,3-бенздіоксоліл, 1,2,4увазі тільки групи з прямим ланцюгом, і стосовно оксадіазоліл, 2-азабіцикло[2.2.1]гептил, 4окремих алкільних груп з розгалуженим ланцюгом, тіазолідоніл, морфоліно, 2-оксотетрагідрофураніл, таких 'ізопропіл', маються на увазі тільки групи з тетрагідрофураніл, 2,3-дигідробензофураніл, бенрозгалуженим ланцюгом. Аналогічна умова застозтієніл, тетрагідропіраніл, піперидил, 1-оксо-1,3совується і щодо інших радикалів, наприклад, дигідроізоіндоліл, піперазиніл, тіоморфоліно, 1,1"фенілС1-Сб-алкіл" може включати фенілС1-Сбдіоксотіоморфоліно, тетрагідропіраніл, 1,3алкіл, бензил, 1-фенілетил і 2-фенілетил. Під подіоксоланіл, гомопіперазиніл, тієніл, ізоксазоліл, 25 77209 26 імїдазоліл, піроліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,4етил)аміно і N-етил-N-метиламіно. Прикладами триазоліл, 1,3,4-триазоліл, піраніл, індоліл, піримі"С2-С6-алкенілу" і "С2-С4-алкенілу" є вініл, аліл i 1дил, тіазолїл, піразиніл, піридазиніл, піридил, 4пропеніл. Прикладами "С2-С6-алкінілу" і "С2-С4піридоніл, хіноліл і 1-ізохінолоніл. алкінілу" є етиніл, 1-пропініл і 2-пропініл. Прикла"Гетероцикл, зв'язаний з атомом азоту" преддами "N-(С1-Сб-алкіл)сульфамоїлу" і "N-(С1-С4ставляє собою насичену, частково насичену або алкіл)сульфамоїлу" є N-(С1-Сб-алкіл)сульфамоїл, ненасичену, моно- або біциклічну структуру, яка N-(метил)сульфамоїл і N-(етил)сульфамоїл. Прикмістить 3-12 атомів, з яких принаймні один атом ладами "N-(С1-Сб-алкіл)2сульфамоїлу" "N-(С1-Сбпредставляє собою азот і гетероцикл зв'язаний з алкіл)2сульфамоїлу" є N,N-(диметил)сульфамоїл і карбонільною групою формули (IС) за допомогою N-(метил)-N-(етил)сульфамоїл. Прикладами "Nцього атома азоту, яка додатково може містити (С1-С6-алкіл)карбамоїлу" і "N-(С1-С4додаткові гетероатоми, вибрані з азоту, сірки або алкіл)карбамоїлу" є метиламінокарбоніл і етиламікисню, де -СН2- група необов'язково може бути нокарбоніл. Прикладами "N,N-(С1-С6замінена групою -С(О)-, або кільцевий атом сірки алкіл)2карбамоїлу" і "N,N-(С1-С4-алкіл)2карбамоїлу" необов'язково може бути окислений до S-оксидів. є диметиламінокарбоніл і метилетиламінокарбоПереважно "гетероцикл, зв'язаний з атомом азоту" ніл. Прикладами "С1-Сб-алкілсульфонілу" є мезил і представляє собою насичену, частково насичену етилсульфоніл. Приклади "(С1-С4-алкіл)зсилілу" або ненасичену, моно- або біциклічну структуру, включають триметилсиліл і метилдіетилсиліл. яка містить 5 або 6 атомів, з яких принаймні один Придатна фармацевтично прийнятна сіль спопредставляє собою азот і гетероцикл зв'язаний з луки за винаходом представляє собою, наприклад, карбонільною групою формули (IС) за допомогою кислото-адитивну сіль сполуки за винаходом, яка є цього атома азоту, яка додатково може містити досить основною, наприклад, кислото-адитивна додаткові гетероатоми, вибрані з азоту, сірки або сіль, наприклад, з неорганічною або органічною кисню, де -СН2- група необов'язково може бути кислотою, наприклад, соляною, бромистоводнезамінена групою -С(О)-, або кільцевий атом сірки вою, сірчаною, фосфорною, трифтооцтовою, линеобов'язково може бути окислений до S-оксидів. монною, оцтовою або малеїновою кислотою. Крім Прикладами і придатними значеннями для поняття того, придатна фармацевтично прийнятна сіль "гетероцикл, зв'язаний з атомом азоту" є морфолісполуки за винаходом, яка є досить кислотною, но, піролідин-1-іл, імідазол-1-іл, піразолідин-1-іл, представляє собою сіль лужного металу, наприпіперидин-1-іл і піперазин-1-іл. Зокрема, "гетероклад, натрієву або калієву сіль, сіль лужноземельцикл, зв'язаний з атомом азоту" представляє соного металу, наприклад, кальцієву або магнієву бою піролідин-1-іл. сіль, сіль амонію, або сіль з органічною основою, "Карбоцикл" представляє собою насичену, чаяка утворює фізіологічно прийнятний катіон, настково насичену або ненасичену, моно- або біцикприклад, сіль з метиламіном, диметиламіном, лічну вуглецеву структуру, яка містить 3-12 атомів; триметиламіном, піперидином, морфоліном або де -СН2- група необов'язково може бути замінена трис-(2-гідроксіетил)аміном. групою -С(О)-. Переважно "карбоцикл" представСполуки формули (І) можуть вводитися у виляє собою моноциклічну структуру, яка містить 5 гляді проліків, які розпадаються в організмі людиабо 6 атомів, або біциклічну структуру, яка містить ни або тварини з одержанням сполуки формули 9 або 10 атомів. Придатними значеннями для "ка(І). Приклади проліків включають складні ефіри рбоциклу" є циклопропіл, циклобутил, 1сполуки формули (І), які здатні до гідролізу в умооксоциклопентил, циклопентил, циклопентеніл, вах in vivo, і аміди сполуки формули (І), які здатні циклогексил, циклогексеніл, феніл, нафтил, тетрадо гідролізу в умовах in vivo. лініл, інданіл або 1-оксоінданіл. Зокрема, "карбоСкладний ефір сполуки формули (І), який здацикл" представляє собою циклопропіл, циклобутний до гідролізу в умовах in vivo, що містить картил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, боксильну або гідроксильну групу, представляє циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, феніл собою, наприклад, фармацевтично прийнятний або 1-оксоінданіл. складний ефір, який гідролізується в організмі люПрикладами "С1-Сб-алканоїлокси" і "С1-С4дини або тварини з утворенням вихідної кислоти алканоїлокси" є ацетокси. Приклади "С1-Сбабо спирту. Придатні фармацевтично прийнятні алкоксикарбонілу" і "С1-С4-алкоксикарбонілу" складні ефіри для карбоксильної групи включають включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н- і С1-Сб-алкоксиметилові складні ефіри, наприклад, трет-бутоксикарбоніл. Приклади "С1-Сб-алкокси" і метоксиметил, С1-С6-алканоїлоксиметилові склад"С1-С4-алкокси" включають метокси, етокси і проні ефіри, наприклад, півалоїлоксиметиловий, фтапокси. Приклади "С1-Сб-алканоїламіно" і "С1-С4лідилові складні ефіри, С3-С8алканоїламіно" включають формамідо, ацетамідо і циклоалкоксикарбонілоксиС1-Сб-алкілові складні пропіоніламіно. Приклади "С1-Сб-алкілS(О)а, де а ефіри, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетил; представляє собою 0-2" і "С1-С4-алкілS(О)а, де а 1,3-діоксолен-2-онілметилові складні ефіри, напредставляє собою 0-2" включають метилтіо, етиприклад, 5-метил-1,3-діоксолен-2-онілметил; і С1лтіо, метилсульфініл, етилсульфініл, мезил і етилСб-алкоксикарбонілоксіетилові складні ефіри, насульфоніл. Приклади "С1-Сб-алканоїлу" і "С1-Сбприклад, 1-метоксикарбонілоксіетил, і можуть алканоїлу" включають пропіоніл і ацетил. Приклаутворюватися будь-якою карбоксильною групою ди "N-(С1-С6-алкіл)аміно" і "N-(С1-С4-алкіл)аміно" сполук згідно із даним винаходом. включають метиламіно і етиламіно. Приклади Складний ефір сполуки формули (І), який зда"N,N-(С1-С4-алкіл)2аміно" і "N,N-(С1-С4тний до гідролізу в умовах in vivo, що містить гідалкіл)2аміно" включають ди-N-метиламіно, ди-(Nроксильну групу, включає неорганічні складні ефі 27 77209 28 R4 представляє собою бром, метил або метири, такі як фосфатні складні ефіри і лтіо. ацилоксіалкілові прості ефіри і відповідні сполуки, R5 представляє собою групу формули (ІА), (як що у результаті розщеплення ефіру при гідролізі в зображено вище), у якій: умовах in vivo утворюють вихідну гідроксильну X представляє собою -О-; групу. Приклади -ацилоксіалкілових простих ефікільце А представляє собою феніл, необов'язрів включають ацетоксиметокси і 2,2ково заміщений одним або декількома замісникадиметилпропіонілокси-метокси. Прикладами груп, ми, вибраними з R17; які утворюють складні ефіри, здатні до гідролізу в n представляє собою 1; умовах in vivo, для гідроксильної групи є алканоїл, R7 представляє собою водень; бензоїл, фенілацетил і заміщені бензоїл і фенілаR8 представляє собою водень; цетил, алкоксикарбоніл (для одержання алкілкарR9 представляє собою водень; бонатних складних ефірів), діалкілкарбамоїл і Nm представляє собою 0; (діалкіламіноетил)-N-алкілкарбамоїл (для одерR11 представляє собою групу формули (IB), (як жання карбаматів), діалкіламіноацетил і карбоксізображено вище), у якій: ацетил. Прикладами замісників біля бензоїлу є R12 представляє собою водень; морфоліно і піперазино, зв'язані з кільцевим атоp представляє собою 1 або 2; мом азоту за допомогою метиленової групи в 3-му R13 представляє собою водень; або 4-му положенні бензоїльного кільця. q представляє собою 0; Придатним значенням для аміду сполуки фоr представляє собою 0; рмули (І), який здатний до гідролізу в умовах in R15 представляє собою карбоксильну групу vivo, що містить карбоксильну групу, є, наприклад, або сульфогрупу; і N-С1-С6-алкіл або N,N-ди-С1-Сб-алкіламід, такий як R17 представляє собою гідроксильну групу. N-метил, N-етил, N-пропіл, N,N-диметил, N-етилR5 представляє собою N-{(R)- -[NN-метил або N,N-діетиламід. (карбоксимеДеякі сполуки формули (І) можуть мати хіральні центри і/або геометрично ізомерні центри (Е- і тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- Ζ- ізомери), і мається на увазі, що винахід охоплює [Nвсі такі оптичні форми, діастереоізомери і геомет(карбоксимеричні ізомери, які мають інгібуючу дію по віднотил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси або Nшенню до перенесення жовчних кислот у клубовій {(R)- -[N-(2-сульфоетил)карбамоїл]-4кишці (ІВАТ). гідроксибензил}карбамоїлметокси. Винахід стосується будь-якої і всіх таутомерR5 представляє собою групу формули (ІА), (як них форм сполук формули (І), які мають інгібуючу зображено вище), у якій: дію по відношенню до перенесення жовчних кисX представляє собою -О-; лот у клубовій кишці (ІВАТ). кільце А представляє собою феніл, необов'язТакож мається на увазі, що певні сполуки фоково заміщений одним або декількома замісникармули (І) можуть існувати у вигляді сольватів, а ми, вибраними з R17; також у вигляді несольватованих форм, таких як, n представляє собою 1; наприклад, гідратовані форми. Також мається на R7 представляє собою водень; увазі, що під обсяг винаходу підпадають усі такі Rs представляє собою водень; сольватовані форми, які мають інгібуючу дію по R9 представляє собою водень; відношенню до перенесення жовчних кислот у m представляє собою 0; клубовій кишці (ІВАТ). R11 представляє собою карбоксильну групу, Переважними значеннями є наступні. Такі знагрупу формули (IB), (як зображено вище) або групу чення можуть використовуватися, відповідно до формули (lС), (як зображено вище), у якій: будь-яких визначень, пунктів формули або варіанR12 представляє собою водень або С1-С4тів здійснення винаходу, вказаних раніше в даноалкіл; му винаході або надалі. p представляє собою 1 або 2; Rv представляє собою водень. R13 представляє собою водень або С1-С41 2 R і R являють собою С1-С4-алкіл. алкіл, необов'язково заміщений R20, де R20 предR1 і R2 обидва представляють собою бутил. ставляє собою гідроксильну групу, карбамоїл, аміОдин з R1 і R2 представляє собою етил, а інногрупу, бензилоксикарбоніламіно або С-С4ший представляє собою бутил. алкілs(О)а де а представляє собою 0; Один з Rx і Ry представляє собою водень, а R14 представляє собою водень або гідроксиінший представляє собою гідроксильну групу. льну групу; Rx і Ry обидва представляють собою водень. q представляє собою 0; Μ представляє собою -Ν-. r представляє собою 0 або 1; Μ представляє собою -СН-. R15 представляє собою карбоксильну групу ν представляє собою 0 або 1. або сульфогрупу; 17 ν представляє собою 0. R представляє собою гідроксильну групу; і z R представляє собою С1-С4-алкіл. кільце В представляє собою піролідин-1-іл, R3 і R6 являють собою водень. заміщений біля атома вуглецю однією групою, R4 представляє собою метилтіо або бром. вибраною з R23; де R23 представляє собою карбок4 R представляє собою метилтіо. сильну групу. R4 представляє собою галоген, С1-С4-алкіл R5 представляє собою N-{(R)- -[Nабо С1-С4-алкілS(O)a де а представляє собою 0. (карбоксиме 29 77209 30 X представляє собою -О-; тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- кільце А представляє собою феніл, необов'яз[Nково заміщений одним або декількома замісника(карбоксимеми, вибраними з R17; тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- n представляє собою 1; [N-(2-сульфоетил)карбамоїл]-47 R представляє собою водень; гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)R8 представляє собою водень; 1-карбокси-2R9 представляє собою водень; гідроксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, m представляє собою 0; N-{(R)- -[N-((S)-1R11 представляє собою карбоксильну групу, карбоксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, групу формули (IB), (як зображено вище) або групу N-{(R)- -[N-((S)-1формули (lС), (як зображено вище), у якій: карбоксипроR12 представляє собою водень або С1-С4піл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- алкіл; [N-((R)-1-карбокси-2-метилтіоp представляє собою 1 або 2; етил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)R13 представляє собою водень або С1-Сб-[N-((S)-1-карбокси-2-карбамоїлалкіл, необов'язково заміщений R20, де R20 предетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)ставляє собою гідроксильну групу, карбамоїл, амі-[N-{2-сульфоетил)карбамоїл]-4ногрупу, бензилоксикарбоніламіно, С1-С4гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[NалкілS(О)а, де а представляє собою 0, або (С1-С4(карбоксиметил)карбамоїл]-4алкіл)зсиліл; гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)R14 представляє собою водень або гідрокси1-карбоксіетил)карбамоїл]-4льну групу або С1-Сб-алкіл, де R14 необов'язково гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-{(S)може бути заміщений одним або декількома замі1-карбокси-2-гідроксіетил)карбамоїл]-4сниками, вибраними з R20; гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-(2Υ представляє собою -N(Rn)C(O)-, де Rn предсульфоетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, ставляє собою водень; N-{(R)- -[N-((S)-1-карбокси-2-(R)q представляє собою 0 або 1; гідроксипроr представляє собою 0 або 1; піл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- R15 представляє собою карбоксильну групу [N-((S)-1-карбокси-2або сульфогрупу; метилпропіл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, R17 представляє собою гідроксильну групу; і 20 N-{(R)- -[N-((S)-1-карбокси-3R вибраний з гідроксильної групи; метилбутил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, кільце В представляє собою піролідин-1-іл або азетидиніл, заміщений біля атома вуглецю однією N-{(R)- -[N-(1-(S)-1-карбокси-2-(S)-2групою, вибраною з R23, і необов'язково додатково метилбутил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, заміщений біля атома вуглецю одним або декільN-((R)- -карбокси-4кома R24; де R23 представляє собою карбоксильну гідроксибензил)карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)групу і R24 представляє собою гідроксильну групу. 1-карбокси-4R5 представляє собою N-{(R)- [Nамінобутил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, (карбоксимеN-((R)- -(N-[(S)-1-карбокси-4тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- (бензилоксикарбоніламі[Nно)бутил]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси, N(карбоксиме[(R)- -((S)-2-карбоксипіролідин-1тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- ілкарбоніл)бензил]карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N[N-(2-сульфоетил)карбамоїл]-4(карбоксиметил)-Nгідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)метилкарбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)1-карбокси-2-[N-(1-(R)-2-(R)-1-каpбoкcи-1-гiдpoкcипpoп-2гідроксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, iл)каpбамoїл]бeнзил}каpбамoїлмeтoкcи, N-{(R)- N-{(R)- -[N-((S)-1[Nкарбоксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, (сульфомеN-{(R)- -[N-((S)-1тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-((R)- карбоксипрокарбоксибензил)карбамоїлметокси, N-{(R)- -[Nпіл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- ((S)-1-каpбoкcи-2-(R)-гідроксипропіл)карбамоїл]-4[N-((R)-1-карбокси-2-метилтіогідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)етил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл]-4-[N-((S)-1-карбокси-2-карбамоїлгідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)етил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)1-карбоксибутил)карбамоїл]-4-[N-(2-сульфоетил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N1-карбоксипропіл)карбамоїл]-4(карбоксиметил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоілметокси або Ν-{(R)-a-[Nгідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)((R)-1-каpбoкcи-2-мeтилтio-eтил)каpбамoїл]-41-карбоксіетил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси. гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)R5 представляє собою групу формули (ІА), (як 1-карбокси-2-гідроксіетил)карбамоїл]-4зображено вище), у якій: 31 77209 32 R5 представляє собою групу формули (ІА). гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-(2Таким чином, відповідно до іншого варіанта сульфоетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, здійснення, об'єктом винаходу є сполука формули N-{(R)-a-[N-((S)-1-каpбoкcи-2-(R)(І), (як зображено вище), у якій: гiдpoкcипpoпiл)каpбамoїл]бeнзил}каpбамoїлмeтoкc Rv представляє собою водень; и, N-{(R)- -[N-((S)-1-карбокси-21 2 R і R являють собою С1-С4-алкіл; метилпропіл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, x y R і R обидва представляють собою водень; N-{(R)- -[N-((S)-1-карбокси-3Μ представляє собою -Ν-; метилбутил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, ν представляє собою 0; N-{(R)- -[N-(1-(S)-1-карбокси-2-(S)-2R3 і R6 являють собою водень; метилбутил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, R4 представляє собою галоген, С1-С4-алкіл N-((R)- -карбокси-4або С1-С4-алкілS(О)а де а представляє собою 0; гідроксибензил)карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)R5 представляє собою групу формули (ІА), (як 1-карбокси-4зображено вище), у якій: амінобутил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, X представляє собою -О-; N-((R)- -{N-[(S)-1-карбокси-4кільце А представляє собою феніл, необов'яз(бензилоксикарбоніламіково заміщений одним або декількома замісникано)бутил]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси, Nми, вибраними з R17; [(R)- -((S)-2-карбоксипіролідин-1n представляє собою 1; ілкарбоніл)бензил]карбамоїлметокси, N-{(R)- -[NR7 представляє собою водень; (карбоксиметил)-NR8 представляє собою водень; R9 представляє метилкарбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-[(R)собою водень; m представляє собою 0; -[N-(1-(R)-2-(R)-1-каpбoкcи-1-гiдpoкcипpoп-2R11 представляє собою карбоксильну групу, iл)каpбамoїл]бeнзил}каpбамoїлмeтoкcи, N-{(R)-aгрупу формули (IB), (як зображено вище) або групу [Nформули (iС), (як зображено вище), у якій: (сульфомеR12 представляє собою водень або С1-С4тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- алкіл; карбоксибензил)карбамоїлметокси, N-{(R)- -[Np представляє собою 1або 2; ((S)-1-каpбoкcи-2-(R)-гідроксипропіл)карбамоїл]-4R13 представляє собою водень або С1-Сб-алкіл гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)необов'язково заміщений R20, де R20 представляє 1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл]-4собою гідроксильну групу, карбамоїл, аміногрупу, гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)бензилоксикарбоніламіно, С1-С4-алкілS(О)а, де а 1-карбоксибутил)карбамоїл]-4представляє собою 0, або (С1-С4-алкіл)3силіл; гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)R14 представляє собою водень або гідрокси1-карбоксипропіл)карбамоїл]-4льну групу або С1-Сб-алкіл; де R14 необов'язково може бути заміщений одним або декількома замігідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[Nсниками, вибраними з R20; ((R)-1-карбокси-2-метилтіо-етил)карбамоїл]-4Υ представляє собою -N(Rn)C(O)-, де Rn предгідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)ставляє собою водень; 1-карбоксипропіл)карбамоїл]-4q представляє собою 0 або 1; гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-{(S)r представляє собою 0 або 1; 1-[N-((S)-2-гідрокси-1R15 представляє собою карбоксильну групу карбоксіеабо сульфогрупу; тил)карбамоїл]пропіл}карбамоїл]бензил}карбамоїл R17 представляє собою гідроксильну групу; і метокси, N-{(R)- -[2-(S)-2-(карбокси)-4-(R)-4R20 вибраний з гідроксильної групи; і (гідрокси)піролідин-1кільце В представляє собою піролІдин-1чл або ілкарбоніл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[2азетидиніл, заміщений біля атома вуглецю однією (S)-2-(карбокси)азетидин-1групою, вибраною з R23, і необов'язково додатково ілкарбоніл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[Nзаміщений біля атома вуглецю одним або декіль{(S)-1-[N-((S)-1кома R24; де R23 представляє собою карбоксильну карбоксіегрупу і R24 представляє собою гідроксильну групу; тил)карбамоїл]етил}карбамоїл]бензил}карбамоїлм або її фармацевтично прийнятна сіль, сольетокси, N-{(R)- -[N-((R)-1-карбокси-3,3ват, сольват такої солі або її диметилбупроліки. тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- Таким чином, відповідно до іншого варіанта [N-((S)-1-карбокси-3,3здійснення, об'єктом винаходу є сполука формули диметилбу(І), (як зображено вище), у якій: тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- Rv представляє собою водень; [N-(R)-1-карбокси-3,3-диметилбутил)карбамоїл]-4R1 і R2 обидва представляють собою бутил; x y гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-((R)- -{N-[(S)R і R обидва представляють собою водень; 1-карбокси-2-(триметилсиліл)етил]карбамоїл}-4Μ представляє собою -Ν-; гідроксибензил)карбамоїлметокси або N-{(R)- -{Nν представляє собою 0; [(R)-1-кapбoкcи-2-(тpимeтилcилiл)eтил]кapбaмoїл}R3 і R6 являють собою водень; 4-гідроксибензил)карбамоїлметокси. R4 представляє собою бром, метил або метиR5 представляє собою водень. лтіо; і R4 представляє собою групу формули (ІА). R5 представляє собою N-{(R)- -[N 33 77209 34 (карбоксиме1-[N-((S)-2-гідрокси-1карбоксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- тил)карбамоїл]пропіл}карбамоїл]бензил}карбамоїл [N(карбоксимеметокси, N-{(R)- -[2-(S)-2-(карбокси)-4-(R)-4(гідрокси)піролідин-1тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- [N-(2-сульфоетил)карбамоїл]-4ілкарбоніл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[2(S)-2-(карбокси)азетидин-1гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)ілкарбоніл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N1-карбокси-2гідроксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, {(S)-1-[N-((S)-1карбоксіеN-{(R)- -[N-((S)-1тил)карбамоїл]етил}карбамоїл]бензил}карбамоїлм карбоксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, етокси, N-{(R)- -[N-(R)-1-карбокси-3,3N-{(R)- -[N-((S)-1диметилбукарбоксипротил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- піл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- [N-((S)-1-карбокси-3,3[N-((R)-1-карбокси-2-метилтіодиметилбуетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)-1-карбокси-2-карбамоїл[N-(R)-1-карбокси-3,3-диметилбутил)карбамоїл]-4етил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-((R)- -{N-[(S)-[N-(2-сульфоетил)карбамоїл]-41-карбокси-2-(триметилсиліл)етил]карбамоїл}-4гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[Nгідроксибензил)карбамоїлметокси або N-((R)- -{N(карбоксиметил)карбамоїл]-4[(R)-1-кapбoкcи-2-(тpимeтилcилiл)eтил]кapбaмoїл}гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)4-гідроксибензил)карбамоїлметокси; 1-карбоксіетил)карбамоїл]-4або її фармацевтично прийнятна сіль, сольгідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)ват, сольват такої солі або її проліки. 1-карбокси-2-гідроксіетил)карбамоїл]-4Відповідно до іншого варіанта здійснення вигідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-(2находу, переважними сполуками за винаходом є сульфоетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, будь-яка із сполук, описаних у прикладах 5, 6, 7, 9, N-{(R)- -[N-((S)-1-кapбoкcи-2-(R)11, 14, 15, 26, 27, 28, 30 або 33 або її фармацевтигiдpoкcиnpoпiл)кapбaмoїл]бeнзил}кapбaмoїлмeтoкc чно прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі и, N-{(R)- -[N-((S)-1-карбокси-2або її проліки. метилпропіл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, Відповідно до іншого варіанта здійснення виN-{(R)- -[N-((S)-1-карбокси-3находу, переважними сполуками за винаходом є метилбутил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, будь-яка із сполук, описаних у будь-якому із прикN-{(R)- -[N-(1-(S)-1-карбокси-2-(S)-2ладів, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольметилбутил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, ват, сольват такої солі або її проліки. N-((R)- -карбокси-4Переважними варіантами здійснення винаходи гідроксибензил)карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)є такі, які стосуються сполуки формули (І) або ЇЇ 1-карбокси-4фармацевтично прийнятної солі. амінобутил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб одеN-((R)- -{N-[(S)-1-карбокси-4ржання сполуки формули (І) або її фармацевтично (бензилоксикарбоніламіприйнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або но)бутил]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси, Nїї проліків, при цьому спосіб (де змінювані групи [(R)- -((5)-2-карбоксипіролідин-1мають значення, вказані для формули (І), якщо ілкарбоніл)бензил]карбамоїлметокси, N-{(R)- -[Nспеціально не вказано інакше) передбачає: (карбоксиметил)-NСпосіб 1): для сполук формули (І), де X предметилкарбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)ставляє собою -О-, -NRa або -S-; реакцію сполуки -[N-(1-(R)-2-(R)-1-карбокси-1-гідроксипроп-2формули (IIа) або (lIb): іл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- [N(сульфометил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси, N-((R)- карбоксибензил)карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N((S)-1-карбокси-2-(R)-гідроксипропіл)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)1-карбоксибутил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)1-карбоксипропіл)карбамоїл]-4із сполукою формули (III): гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N((R)-1-карбокси-2-метилтіо-етил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-((S)1-карбоксипропі)карбамої]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси, N-{(R)- -[N-{(S) 35 77209 36 який необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома R16; Спосіб 5): для сполук формули (І), де R11 представляє собою карбоксильну групу; зняття захисту зі сполуки формули (ІХа): де L представляє собою групу, яка витісняється; Спосіб 2): реакцію кислоти формули (IVa) або (IVb): або (XIb): або ЇЇ активованого похідного; з аміном формули (V): Спосіб 3): для сполук формули (І), де R11 представляє собою групу формули (IB); реакцію сполуки формули (І), де R11 представляє собою карбоксильну групу, з аміном формули (VI): у якій Rp разом із групою -ОС(О)-, до якої він приєднаний, утворює складний ефір; Спосіб 6): для сполук формули (І), де R11 представляє собою групу формули (IB) і R15 представляє собою карбоксильну групу; зняття захисту зі сполуки формули (Ха): Спосіб 4) для сполук формули (І), де один з R4 і R незалежно вибраний із С1-Сб-алкілтіо, який необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома R17; реакцію сполуки формули (VIla) або Vllb): 5 або (Xb): де L представляє собою групу, яка витісняється; з тіолом формули (VIII): Rm-H (VIII) у якій Rm представляє собою С1-Сб-алкілтіо, у якій Rp разом із групою -ОС(О)-, до якої він приєднаний, утворює складний ефір; 37 77209 38 Спосіб 7): для сполук формули (І), де R11 важно Rp представляє собою метил. Відповідно до представляє собою групу формули (IB) і іншого варіанта здійснення винаходу, Rp предстаn N(R )C(O)-; реакцію кислоти формули (ХІа): вляє собою С1-Сб-алкіл або фенілС1-Сб-алкіл, переважно С1-С4-алкіл або бензил, більш переважно mpem-бутил, метил, етил або бензил. Конкретними умовами для вищевказаних реакцій є наступні. Біциклічні структури згідно із даним винаходом можуть бути отримані відповідно до Схеми Іа або Схеми Іb. Для фахівця в даній галузі очевидно, що будь-які з вищевказаних проміжних значень R4 або R5 у наступних схемах можуть бути замінені відповідною групою. Наприклад, для синтезу сполуки формули (llа) R4 може мати значення НХ у наступній схемі. або (Xlb): або її активованого похідного; з аміном формули (XII): і потім, якщо це необхідно або бажано: і) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); іі) видалення будь-яких захисних груп; ііі) утворення фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків. L представляє собою групу, яка витісняється, придатними значеннями для L є, наприклад, галоген або сульфонілоксигрупа, наприклад хлор, бром, метансульфонілокси або толуол-4сульфонілокси група. Rp разом із групою -ОС(О)-, до якої він приєднаний, утворює складний ефір. Переважно Rp представляє собою метил або етил. Більш пере де FGI представляє собою функціональне взаємоперетворення Вr в інші значення R4 за допомогою способів, відомих фахівцю в даній галузі техніки. Сполуки формули (А) і (D) є комерційно доступними, або вони відомі з літератури, або вони можуть бути отримані за допомогою традиційних способів, відомих у даній галузі техніки. 39 Спосіб 1): Сполуки формули (llа) або (llb) можуть піддаватися реакції із сполуками формули (III) у присутності основи, наприклад, неорганічної основи, такої як карбонат натрію, або органічної основи, такої як основа Х'юніга, у присутності придатного розчинника, такого як ацетонітрил, дихлорметан або тетрагідрофуран, при температурі в діапазоні від 0°С до температури флегми, переважно при температурі флегми або біля температури флегми. Сполуки формули (III) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або вони можуть бути отримані за допомогою традиційних способів, відомих у даній галузі техніки. Спосіб 2) і Спосіб 3) і Спосіб 7): Кислоти й аміни можуть сполучатися в присутності придатного сполучного реагенту. Як придатні сполучні реагенти можуть застосуються стандартні пептидні сполучні реагенти, відомі в даній галузі, або, наприклад, карбонілдіімідазол і дициклогексилкарбодіімід, необов'язково в присутності каталізатора, такого як диметиламінопіридин або 4піролідинопіридин, необов'язково в присутності основи, наприклад, триетиламіну, піридину або 2,6-ди-алкiл-піридинів, таких як 2,6-лутидин або 2,6-ди-трет-бутилпіридин. Придатними розчинниками є диметилацетамід, дихлорметан, бензол, тетрагідрофуран і диметилформамід. Реакція сполучення звичайно може здійснюватися при температурі в інтервалі від -40 до 40°С. Придатними активованими похідними кислот є галогенангідриди кислот, наприклад хлорангідриди, і активні складні ефіри, наприклад, складні 77209 40 пентафторфенілові ефіри. Реакція сполук цих типів з амінами добре відома в даній галузі техніки, наприклад, вони можуть взаємодіяти в присутності основи, такої як вказані вище, і в придатному розчиннику, такому як вказані вище. Реакція звичайно може здійснюватися при температурі в інтервалі від -40 до 40°С. Сполуки формули (IVa) або (IVb), у яких Х= -О, -NRa, -S-, можуть бути отримані відповідно до Схеми 2: де L у (Vlla) i (Vllb) представляє собою групу, яка витісняється, наприклад, бром, хлор, фтор, мезил або тозил і де X представляє собою -О-, -S-, NRa (необов'язково для -SO- і -SO2- з наступним етапом окислення відповідно до Способу 1). Сполуки формули (IVa) і (IVb), де X представляє собою -SO- або -SO2-можуть бути отримані шляхом окислення отриманих сполук формули (IVa) і (IVb) відповідно до Схеми 2, де X представляє собою -S-. Сполуки формули (Va) або (Vb), у яких X представляє собою -СН2- і n представляє собою 1, можуть бути отримані відповідно до Схеми 3. Для фахівця в даній галузі очевидно, що вищенаведена схема реакцій може бути змінена для одержання сполук формули (Va) або (Vb), де n представляє собою 2 або 3. Сполуки формули (ХІа) і (ХІb) можуть бути 41 77209 42 отримані за допомогою процедур, відомих фахівлук. Випадки, коли такий захист є необхідним або цю в даній галузі, відповідно до способів, описаних бажаним, а також прийнятні способи для такого у даному винаході. захисту відомі фахівцю в даній галузі техніки. КонСполуки формули (IVc), (V), (VI), (XII) і (VII) є кретним прикладом, коли може знадобитися закомерційно доступними сполуками, або вони відостосування захисної групи, є захист атома азоту в мі з літератури, або вони можуть бути отримані за 2-му положенні бензотіадіазепінового кільця при допомогою традиційних способів, відомих у даній синтезі певних проміжних продуктів. галузі техніки. Звичайні захисні групи можуть застосуватися Спосіб 4): Сполуки формули (VIla) і (Vllb) мовідповідно до загальноприйнятої практики [наприжуть піддаватися реакції з тіолами формули (VIII) у клад, див. T.W. Greene, Protective Groups in присутності основи, наприклад, неорганічної осноOrganic Synthesis, John Wiley і Sons, 1999]. Таким ви, такої як карбонат натрію, або органічної осночином, якщо реагуючі речовини містять такі групи, ви, такої як основа Х'юніга, у присутності придатяк аміногрупа, карбоксильна група або гідроксильного розчинника, такого як ДМФА або ТГФ при на група, може бути бажаним захистити таку групу температурі в інтервалі від 0°С до температури в деяких реакціях, описаних у даному винаході. флегми. Придатною захисною групою для аміногрупи Сполуки формули (Vlla) і (Vllb) можуть бути або алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, отримані за допомогою будь-якої з процедур, опинаприклад, алканоїльна група, така як ацетил, саних вище для одержання сполук формули (І), алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикаале в якій один з R4 і R5 представляє собою L. рбонільна, етоксикарбонільна або третСполуки формули (VIII) є комерційно доступбутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільними сполуками, або вони відомі з літератури, або на група, наприклад, бензилоксикарбоніл, або аровони можуть бути отримані за допомогою традиїльна група, наприклад бензоїл. Умови зняття заційних способів, відомих у даній галузі техніки. хисту для вищезгаданих захисних груп в Спосіб 5) і Спосіб в): Зі складних ефірів форосновному залежать від вибору захисної групи. мули (ІХа), (ІХb), (Ха) і (Хb) може бути знятий заТак, наприклад, ацильна група, така як алканоїльхист у стандартних умовах, таких, як описані далі, на або алкоксикарбонільна група або ароїльна наприклад, з них може бути знятий захист шляхом група можуть бути відщеплені, наприклад, шляхом реагування з гідроксидом натрію в метанолі при гідролізу з придатною основою, такою як гідроксид кімнатній температурі. лужного металу, наприклад гідроксид літію або Складні ефіри формули (ІХа), (ІХb), (Ха) і (Хb) натрію. Альтернативно, ацильна група, така як можуть бути отримані за допомогою будь-якої з трет-бутоксикарбонільна група може бути відщеппроцедур, описаних вище для одержання сполук лена, наприклад, шляхом обробки придатною кисформули (І), але в якій R11 або R15 представляє лотою, такою як соляна, сірчана або фосфорна собою С1-С4-алкоксикарбоніл. кислота або трифтороцтова кислота й арилметокТакож є очевидним, що різні замісники в кільсикарбонільна група, така як бензилоксикарбоніцевих структурах у сполуках згідно із даним винальна група, може бути відщеплена, наприклад, ходом можуть бути введені за допомогою стандашляхом гідрування в присутності каталізатора, ртних реакцій ароматичного заміщення або такого як паладій на вугіллі, або шляхом обробки отримані шляхом модифікації звичайних функціокислотою Л'юіса, наприклад, нальних груп як перед, так і безпосередньо після трис(трифторацетатом) бору. Придатною альтерспособів, описаних вище, і по суті включені в обсяг нативною захисною групою для первинної аміногданого винаходу. Такі реакції і модифікації вклюрупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може чають, наприклад, введення замісника за допомобути відщеплена шляхом обробки з алкіламіном, гою реакції ароматичного заміщення, відновлення наприклад, диметиламінопропіламіном, або з гідзамісників, алкілування замісників і окислення заразином. місників. Реагенти й умови реакції для таких метоПридатною захисною групи для гідроксильної дик добре відомі в галузі хімії. Конкретними прикгрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад алладами реакцій ароматичного заміщення є каноїльна група, така як ацетил, ароїльна група, введення нітрогрупи за допомогою концентрованої наприклад бензоїл, або арилметильна група, наазотної кислоти, введення ацильної групи за доприклад бензил. Умови зняття захисту для вищепомогою, наприклад, ацилгалогеніду і кислоти Л'юзгаданих захисних груп в основному будуть залеіса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фридежати від вибору захисної групи. Так, наприклад, ля Крафта; введення алкільної групи за ацильна група, така як алканоїльна або ароїльна допомогою алкіл галоген іду і кислоти і Л'юіса (тагрупа, може бути відщеплена, наприклад, за докої як трихлорид алюмінію) в умовах Фриделя помогою гідролізу з придатною основою, такою як Крафта; і введення галогенової групи. Конкретнигідроксид лужного металу, наприклад гідроксид ми прикладами модифікацій є відновлення нітроглітію або натрію. Альтернативно, арилметильна рупи до аміногрупи за допомогою, наприклад, кагрупа, така як бензильна група, може бути відщепталітичної гідрогенізації з нікелевим каталізатором лена, наприклад, шляхом гідрування в присутності або обробки залізом у присутності соляної кислоти каталізатора, такого як паладій на вугіллі. при нагріванні; окислення алкілтіогрупи до алкілПридатною захисною групи для карбоксильної сульфінілу або алкілсульфонілу. групи є, наприклад, естерифікована група, наприТакож є очевидним, що для деяких реакцій, клад, метильна або етильна група, яка може бути описаних у даному винаході, може бути необхідвідщеплена, наприклад, шляхом гідролізу з осноним/бажаним захищати будь-які чутливі групи сповою, такою як гідроксид натрію, або, наприклад, 43 77209 44 трет-бутильна група, яка може бути відщеплена, рапевтичного лікування теплокровної тварини, наприклад, шляхом обробки кислотою, наприклад, такої як людина. органічною кислотою, такою як трифтороцтова Нами було виявлено, що сполуки, розкриті в кислота, або, наприклад, бензильна група, яка даному винаході, або їх фармацевтично прийнятможе бути відщеплена, наприклад, шляхом гідруна сіль, сольват, сольват такої солі або їх проліки, вання в присутності каталізатора, такого як палає ефективними інгібіторами перенесення жовчних дій на вугіллі. кислот у клубовій кишці (ІВАТ), і, відповідно, є коЗахисні групи можуть бути відщеплені на будьрисними при лікуванні хворобливих станів, зв'язаякій придатній стадії синтезу за допомогою звиних з гіперліпемічними умовами. чайних методик, добре відомих в галузі хімії. Іншим варіантом здійснення даного винаходу є Як зазначалося вище, сполуки згідно із даним сполука формули (І), або її фармацевтично прийнвинаходом мають інгібуючу дію по відношенню до ятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліперенесення жовчних кислот у клубовій кишці ки, як описано тут вище, для застосування як лі(ІВАТ). Ці властивості можуть бути оцінені, наприкарського засобу. клад, за допомогою дослідження в умовах in vitro Таким чином, іншим варіантом здійснення видії на поглинання жовчних кислот у ІВАТнаходу є застосування сполуки формули (І), або її трансфектованих клітинах [Smith L, Price-Jones M. фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольJ., Hugnes К. Т. і Jones N. R. Α.; J Biomolecular вату такої солі або її проліків, як описано тут вище, Screening, 3, 227-230] або в умовах in vivo шляхом для приготування лікарського засобу для застосудосліждення дії на абсорбцію радіоактивно мічевання для інгібування перенесення жовчних кисних жовчних кислот у мишей/щурів [Lewis Μ. С, лот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної твариBrieaddy L. Ε. і Root С, L, J Lip Res 1995, 36, 1098ни, такої як людина. 1105]. Таким чином, іншим варіантом здійснення виВідповідно до іншого варіанта здійснення, данаходу є застосування сполуки формули (І), або її ний винахід забезпечує фармацевтичну композифармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольцію, яка містить сполуку формули (І), або її фарвату такої солі або її проліків, як описано тут вище, мацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої для приготування лікарського засобу для застосусолі або її проліки, як описано тут вище, у сполування для лікування гіперліпемічних станів у тепченні з фармацевтично прийнятним розчинником локровної тварини, такої як людина. або носієм. Таким чином, іншим варіантом здійснення виКомпозиція може знаходитися у формі, яка пінаходу є застосування сполуки формули (І), або її дходить для перорального введення, наприклад, у фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвигляді таблетки або капсули, для парантеральновату такої солі або її проліків, як описано тут вище, го введення (включаючи внутрішньовенне, підшкідля приготування лікарського засобу для застосурне, внутрішньом'язове, внутрішньосудинне ввевання для лікування дисліпідемічних станів і роздення або інфузію) у вигляді стерильного розчину, ладів, таких як гіперліпемія, гіпертригліцеридемія, суспензії або емульсії, для місцевого введення, у гіпербеталіпопротеїнемія (підвищення вмісту ліповигляді мазі або пасти, або для ректального ввепротеїнів низької густини), гіперпребеталіпопротедення, у вигляді супозиторію. їнемія (підвищення вмісту ліпопротеїнів дуже низьЗагалом, вищенаведені композиції можуть букої густини), гіперхіломікронемія, ти приготовлені звичайним способом при викорисгіполіпопротеїнемія, гіперхолестеринемія, гіперлітанні звичайних наповнювачів. попротеїнемія і гіпоальфаліпопротеїнемія (зниСполука формули (І), або її фармацевтично ження вмісту ліпопротеїнів високої густини) у тепприйнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її локровної тварини, такої як людина. проліки, звичайно вводиться теплокровній тварині Таким чином, іншим варіантом здійснення вив стандартній дозі в діапазоні 5-5000мг на м2 понаходу є застосування сполуки формули (І), або її верхні тіла тварини, тобто приблизно 0,02фармацевтично прийнятної солі, сольвату, соль100мг/кг, переважно 0,02-50мг/кг і звичайно вона є вату такої солі або її проліків, як описано тут вище, терапевтично ефективною дозою. Стандартна для приготування лікарського засобу для застосудозована форма, така як таблетка або капсула, вання для лікування різних клінічних станів, таких звичайно включає, наприклад, 1-250мг активного як атеросклероз, артеріосклероз, аритмія, гіперткомпонента. Переважно застосовувана денна доза ромботичні стани, порушення функції судин, познаходиться в діапазоні 1-50мг/кг, більш переважрушення функції ендотелію, серцева недостатно 0,1-10 г/кг. Відповідно до іншого варіанта втіність, захворювання коронарних судин, серцеволення, денна доза знаходиться в діапазоні 0,02судинні захворювання, інфаркт міокарда, стенока20мг/кг. Однак, денна доза насамперед залежить рдія, захворювання периферичних судин, запавід організму, який піддається лікуванню, особлилення серцево-судинних тканин, таких як серця, вості шляху введення і тяжкості захворювання, яке клапанів, судинної сітки, артерій і вен, аневризми, піддається лікуванню. Отже, оптимальна доза мостенози, рестенози, утворення бляшок на стінках же бути визначена лікуючим лікарем індивідуально судин, утворення смужок жирових відкладень на для кожного пацієнта. стінках судин, інфільтрація лейкоцитами, моноциВідповідно до іншого варіанта здійснення, датами і/або макрофагами, потовщення внутрішньої ний винахід стосується сполуки формули (І), або її оболонки судин, зменшення товщини середньої фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольоболонки судин, інфекції і хірургічні травми і тромвату такої солі або її проліків, як описано тут вище, бози судин, удар і тимчасові порушення мозкового для застосування в способі профілактики або текровообігу в теплокровної тварини, такої як лю 45 77209 46 дина. склерозу, захворювань коронарних судин, інфаркТаким чином, іншим варіантом здійснення виту міокарда, стенокардії, захворювань периферичнаходу є застосування сполуки формули (І), або її них судин, удару і тимчасових порушень мозкового фармацевтично прийнятної солі, сольвату, солькровообігу в теплокровної тварини, такої як людивату такої солі або її проліків, як описано тут вище, на, яка потребує такого лікування, який включає для приготування лікарського засобу для застосувведення вказаній тварині ефективної кількості вання для лікування атеросклерозу, захворювань сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнкоронарних судин, інфаркту міокарда, стенокардії, ятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її захворювань периферичних судин, удару і тимчапроліків. сових порушень мозкового кровообігу в теплокроТакож є очевидним, що інгібітор перенесення вної тварини, такої як людина. жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) потенційно Відповідно до іншого варіанта здійснення, виможе бути придатним для лікування і/або профіланахід забезпечує спосіб інгібування перенесення ктики жовчних конкрементів. Відповідно до іншого жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокваріанта здійснення, даний винахід забезпечує ровної тварини, такої як людина, яка потребує спосіб лікування і/або профілактики жовчних конктакого лікування, який включає введення вказаній рементів у теплокровної тварини, такої як людина, тварині ефективної кількості сполуки формули (І), яка потребує такого лікування, який включає ввеабо її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, дення вказаній тварині ефективної кількості сполусольвату такої солі або її проліків. ки формули (І), або її фармацевтично прийнятної Відповідно до іншого варіанта здійснення, висолі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків. нахід забезпечує спосіб лікування гіперліпемічних Величина дози, необхідної для терапевтичностанів у теплокровної тварини, такої як людина, го або профілактичного лікування конкретного яка потребує такого лікування, який включає ввехворобливого стану неодмінно залежить від оргадення вказаній тварині ефективної кількості сполунізму, який піддається лікуванню, шляху введення ки формули (І), або її фармацевтично прийнятної і тяжкості захворювання, яке піддається лікуванню. солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків. Застосовувана стандартна доза знаходиться в Відповідно до іншого варіанта здійснення, видіапазоні, наприклад, 1-50мг/кг, переважно 0,1нахід забезпечує спосіб лікування дисліпідемічних 10мг/кг. станів і розладів, таких як гіперліпемія, гіпертригІнгібуюча дія по відношенню до перенесення ліцеридемія, гіпербеталіпопротеїнемія (підвищенжовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ), як описаня вмісту ліпопротеїнів низької густини), гіперпрена тут вище, може застосовуватися у вигляді одибеталіпопротеїнемія (підвищення вмісту ничної терапії або можна застосовувати, додатколіпопротеїнів дуже низької густини), гіперхіломікво до сполуки за винаходом, одну або декілька ронемія, гіполіпопротеїнемія, гіперхолестеринемія, інших речовин і/або лікувань. Таке комплексне гіперліпопротеїнемія і гіпоальфаліпопротеїнемія лікування може здійснюватися шляхом одночасно(зниження вмісту ліпопротеїнів високої густини) у го, послідовного або окремого введення індивідутеплокровної тварини, такої як людина, яка потреальних компонентів, які застосовуються для лікубує такого лікування, який включає введення вкавання. Відповідно до цього варіанта здійснення, заній тварині ефективної кількості сполуки формувинахід забезпечує фармацевтичний продукт, який ли (І), або її фармацевтично прийнятної солі, містить сполуку формули (І), або її фармацевтично сольвату, сольвату такої солі або її проліків. прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її Відповідно до іншого варіанта здійснення, випроліки, як описано тут вище, і додаткову речовинахід забезпечує спосіб лікування різних клінічних ну, яка інгібує перенесення жовчних кислот у клустанів, таких як атеросклероз, артеріосклероз, бовій кишці (ІВАТ), як описано тут вище, і додаткоаритмія, гіпертромботичні стани, порушення функвий гіполіпемічний засіб для комплексного ції судин, порушення функції ендотелію, серцева лікування гіперліпемії. недостатність, захворювання коронарних судин, Відповідно до іншого варіанта здійснення висерцево-судинні захворювання, інфаркт міокарда, находу, сполука формули (І), або її фармацевтичстенокардія, захворювання периферичних судин, но прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або запалення серцево-судинних тканин, таких як серїї проліки, може вводитися в комбінації з інгібітоця, клапанів, судинної сітки, артерій і вен, аневриром HMG Co-Α редуктази, або їх фармацевтично зми, стенози, рестенози, утворення бляшок на прийнятними солями, сольватами, сольватами стінках судин, утворення смужок жирових відклатаких солей або їх проліками. Придатними інгібітодень на стінках судин, інфільтрація лейкоцитами, рами HMG Co-Α редуктази, їх фармацевтично моноцитами і/або макрофагами, потовщення внутприйнятними солями, сольватами, сольватами рішньої оболонки судин, зменшення товщини сетаких солей або їх проліками, є статини, добре редньої оболонки судин, інфекції і хірургічні траввідомі в даній галузі. Переважними статинами є ми і тромбози судин, удар і тимчасові порушення флувастатин, ловастатин, правастатин, симвастамозкового кровообігу в теплокровної тварини, татин, аторвастатин, церивастатин, бервастатин, кої як людина, яка потребує такого лікування, який далвастатин, мевастатин і (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)включає введення вказаній тварині ефективної 6-ізопропіл-2кількості сполуки формули (І), або її фармацевти[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5чно прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енова кислота (роабо її проліків. сувастатин), або її фармацевтично прийнятна сіль, Відповідно до іншого варіанта здійснення, дасольват, сольват такої солі або її проліки. Переваний винахід забезпечує спосіб лікування атерожним статином є аторвастатин, або його фарма 47 77209 48 цевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої на, яка потребує такого лікування, який включає солі або його проліки. Більш переважним статином введення вказаній тварині ефективної кількості є кальцієва сіль аторвастатину. Також переважним сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнстатином є (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2ятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її [метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5проліків при одночасному, послідовному або іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енова кислота (роокремому введенні з речовиною, яка зв'язує жовчсувастатин), або його фармацевтично прийнятна ну кислоту. сіль, сольват, сольват такої солі або його проліки. Отже, відповідно до додаткового варіанта Більш переважним статином є кальцієва сіль роздійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібусувастатину. вання перенесення жовчних кислот у клубовій киВідповідно до додаткового варіанта здійсненшці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людиня винаходу, сполука формули (І), або її фармацена, яка потребує такого лікування, який включає втично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі введення вказаній тварині ефективної кількості або її проліки може вводитися в комбінації з інгібісполуки формули (І), або її фармацевтично прийнтором HMG Co-Α редуктази, або його фармацевятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її тично прийнятною сіллю, сольватом, сольватом проліків при одночасному, послідовному або такої солі або його проліками, і/або речовиною, яка окремому введенні ефективної кількості інгібітору зв'язує жовчну кислоту, у такий спосіб уникаючи HMG Co-Α редуктази, або його фармацевтично можливого ризику надлишку жовчних кислот в прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або ободовій кишці, що викликається інігбуванням сисйого проліків, при одночасному, послідовному або теми перенесення жовчних кислот. Надлишкова окремому введенні з речовиною, яка зв'язує жовчконцентрація жовчних кислот у внутрішньому вмісну кислоту. ті може викликати діарею. Таким чином, даний Отже, відповідно до додаткового варіанта винахід також забезпечує лікування можливих поздійснення, винахід забезпечує спосіб лікування бічних дій, таких як діарея, у пацієнтів протягом гіперліпемічних станів у теплокровної тварини, лікування, яке включає сполуку формули (І), або її такої як людина, яка потребує такого лікування, фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват який включає введення вказаній тварині ефективтакої солі або її проліки. ної кількості сполуки формули (І), або її фармацеІнгібітор HMG СоА-редуктази, або його фарвтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої мацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліків при одночасному, послідовному солі або його проліки внаслідок їх дії будуть зниабо окремому введенні ефективної кількості інгібіжувати доступність ендогенного холестерину для тору HMG Co-Α редуктази, або його фармацевтисинтезу жовчних кислот і мають додаткову дію в чно прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі комбінації зі сполукою формули (І), або її фармаабо його проліків. цевтично прийнятною сіллю, сольватом, сольваОтже, відповідно до додаткового варіанта том такої солі або її проліками для зниження конздійснення, винахід забезпечує спосіб лікування центрації ліпідів. гіперліпемічних станів у теплокровної тварини, Придатними речовинами, які зв'язують жовчні такої як людина, яка потребує такого лікування, кислоти, для такого спільного лікування є смоли, який включає введення вказаній тварині ефективтакі як холестирамін і холестирол. Однією з переної кількості сполуки формули (І), або її фармацеваг є те, що доза речовини, яка зв'язує жовчні кисвтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої лоти, може бути меншою за терапевтичну дозу солі або її проліків при одночасному, послідовному для лікування холестеринемії при окремому лікуабо окремому введенні ефективної кількості речованні за допомогою тільки речовини, яка зв'язує вини, яка зв'язує жовчну кислоту. жовчну кислоту. Шляхом зниження дози речовини, Отже, відповідно до додаткового варіанта яка зв'язує жовчну кислоту, також можна уникнути здійснення, винахід забезпечує спосіб лікування виникнення будь-яких побічних дій, викликаних гіперліпемічних станів у теплокровної тварини, недостатньою чутливістю пацієнта до терапевтичтакої як людина, яка потребує такого лікування, ної дози. який включає введення вказаній тварині ефективОтже, відповідно до додаткового варіанта ної кількості сполуки формули (І), або її фармацездійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібувтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої вання перенесення жовчних кислот у клубовій кисолі або її проліків при одночасному, послідовному шці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людиабо окремому введенні ефективної кількості інгібіна, яка потребує такого лікування, який включає тору HMG Co-Α редуктази, або його фармацевтивведення вказаній тварині ефективної кількості чно прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнабо його проліків, при одночасному, послідовному ятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її або окремому введенні з речовиною, яка зв'язує проліків при одночасному, послідовному або жовчну кислоту. окремому введенні ефективної кількості інгібітору Відповідно до іншого варіанта здійснення, виHMG Co-Α редуктази, або його фармацевтично нахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або містить сполуку формули (І), або її фармацевтично його проліків. прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її Отже, відповідно до додаткового варіанта проліки, і інгібітор HMG Co-Α редуктази, або його здійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібуфармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват вання перенесення жовчних кислот у клубовій китакої солі або його проліки, у сполученні з фармашці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людицевтично прийнятним розчинником або носієм. 49 77209 50 Відповідно до іншого варіанта здійснення, датій одиничній дозованій формі; і ний винахід забезпечує фармацевтичну композиd) вмістилище, у якому містяться вказані перцію, яка містить сполуку формули (І), або її фарша, друга і третя дозовані форми. мацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої Відповідно до іншого варіанта здійснення, дасолі або її проліки, і речовину, яка зв'язує жовчну ний винахід забезпечує набір, який містить: кислоту, у сполученні з фармацевтично прийнятa) сполуку формули (І), або її фармацевтично ним розчинником або носієм. прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її Відповідно до іншого варіанта здійснення, дапроліки, разом з фармацевтично прийнятним розний винахід забезпечує фармацевтичну композичинником або носієм, у першій одиничній дозовацію, яка містить сполуку формули (І), або її фарній формі; мацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої b) інгібітор HMG Co-Α редуктази, або його фасолі або її проліки, і інгібітор HMG Co-Α редуктази, рмацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, такої солі або його проліки, у другій одиничній досольват такої солі або його проліки, і речовину, яка зованій формі; і зв'язує жовчну кислоту, у сполученні з фармацевc) вмістилище, у якому містяться вказані пертично прийнятним розчинником або носієм. ша і друга дозовані форми. Відповідно до іншого Відповідно до Іншого варіанта здійснення, даваріанта здійснення, даний винахід забезпечує ний винахід забезпечує набір, який містить сполуку набір, який містить: формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, a) сполуку формули (І), або її фармацевтично сольват, сольват такої солі або її проліки, і інгібіприйнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її тор HMG Co-Α редуктази, або його фармацевтичпроліки, разом з фармацевтично прийнятним розно прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або чинником або носієм, у першій одиничній дозовайого проліки. ній формі; Відповідно до іншого варіанта здійснення, даb) речовину, яка зв'язує жовчну кислоту, у друний винахід забезпечує набір, який містить сполуку гій одиничній дозованій формі; і формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, c) вмістилище, у якому містяться вказані персольват, сольват такої солі або її проліки, і речоша і друга дозовані форми. Відповідно до іншого вину, яка зв'язує жовчну кислоту. варіанта здійснення, даний винахід забезпечує Відповідно до іншого варіанта здійснення, данабір, який містить: ний винахід забезпечує набір, який містить сполуку a) сполуку формули (І), або її фармацевтично формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її сольват, сольват такої солі або її проліки, і інгібіпроліки, разом з фармацевтично прийнятним розтор HMG Co-Α редуктази, або його фармацевтиччинником або носієм, у першій одиничній дозовано прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або ній формі; його проліки і речовину, яка зв'язує жовчну кисb) інгібітор HMG Co-Α редуктази, або його фалоту. рмацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват Відповідно до іншого варіанта здійснення, датакої солі або його проліки, у другій одиничній доний винахід забезпечує набір, який містить: зованій формі; і a) сполуку формули (І), або її фармацевтично c) речовину, яка зв'язує жовчну кислоту; у треприйнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її тій одиничній дозованій формі; і проліки, у першій одиничній дозованій формі; d) вмістилище, у якому містяться вказані перb) інгібітор HMG Co-Α редуктази, або його фаша, друга і третя дозовані форми. рмацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват Таким чином, іншим варіантом здійснення витакої солі або його проліки; у другій одиничній донаходу є застосування сполуки формули (І), або її зованій формі; і фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольc) вмістилище, у якому містяться вказані первату такої солі або її проліків, і інгібітору HMG Co-Α ша і друга дозовані форми. Відповідно до іншого редуктази, або його фармацевтично прийнятної варіанта здійснення, даний винахід забезпечує солі, сольвату, сольвату такої солі або його пролінабір, який містить: ків, для приготування лікарського засобу для заa) сполуку формули (І), або її фармацевтично стосування для інгібування перенесення жовчних прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної твапроліки, у першій одиничній дозованій формі; рини, такої як людина. b) речовину, яка зв'язує жовчну кислоту; у друОтже, іншим варіантом здійснення винаходу є гій одиничній дозованій формі; і застосування сполуки формули (І), або її фармаc) вмістилище, у якому містяться вказані перцевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату таша і друга дозовані форми. Відповідно до іншого кої солі або її проліків, і речовини, яка зв'язує жовваріанта здійснення, даний винахід забезпечує чну кислоту, для приготування лікарського засобу набір, який містить: для застосування для інгібування перенесення a) сполуку формули (І), або її фармацевтично жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокприйнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її ровної тварини, такої як людина. проліки, у першій одиничній дозованій формі; Таким чином, іншим варіантом здійснення виb) інгібітор HMG Co-Α редуктази, або його фанаходу є застосування сполуки формули (І), або її рмацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольтакої солі або його проліки; у другій одиничній довату такої солі або її проліків, і інгібітору HMG Co-Α зованій формі; редуктази, або його фармацевтично прийнятної c) речовину, яка зв'язує жовчну кислоту; у тресолі, сольвату, сольвату такої солі або його пролі 51 77209 52 ків, і речовини, яка зв'язує жовчну кислоту, для ним, послідовним або окремим введенням ефекприготування лікарського засобу для застосування тивної кількості інгібітору HMG Co-Α редуктази, для інгібування перенесення жовчних кислот у або його фармацевтично прийнятної солі, сольваклубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної тварини, тату, сольвату такої солі або його проліків, необов'якої як людина. зково разом з фармацевтично прийнятним наполТаким чином, іншим варіантом здійснення винителем, з одночасним, послідовним або окремим находу є застосування сполуки формули (І), або її введенням ефективної кількості речовини, яка фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сользв'язує жовчну кислоту, необов'язково разом з фавату такої солі або її проліків, інгібітору HMG Co-Α рмацевтично прийнятним розчинником або носієм редуктази, або його фармацевтично прийнятної теплокровній тварині, такій як людина, яка потресолі, сольвату, сольвату такої солі або його пролібує такого лікування. ків, для приготування лікарського засобу для заОтже, відповідно до додаткового варіанта стосування для лікування гіперліпемічних станів у здійснення, винахід забезпечує комбіноване лікутеплокровної тварини, такої як людина. вання, яке включає введення ефективної кількості Таким чином, іншим варіантом здійснення висполуки формули (І), або її фармацевтично прийннаходу є застосування сполуки формули (І), або її ятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольпроліків, необов'язково разом з фармацевтично вату такої солі або її проліків, речовини, яка зв'яприйнятним розчинником або носієм, з одночасзує жовчну кислоту, для приготування лікарського ним, послідовним або окремим введенням однієї засобу для застосування для лікування гіперліпеабо декількох наступних речовин, вибраних із грумічних станів у теплокровної тварини, такої як люпи, яка включає: дина. - інгібітори СЕТР (білка, який переносить Таким чином, іншим варіантом здійснення вискладний ефір холестерину), наприклад, ті, на які находу є застосування сполуки формули (І), або її посилаються і які описані в [заявці WO 00/38725 фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольстор.7 рядок 22 - стор.10, рядок 17], які включені в вату такої солі або її проліків, інгібітору HMG Co-Α даний винахід шляхом посилання; редуктази, або його фармацевтично прийнятної - антагоністи абсорбції холестерину, наприсолі, сольвату, сольвату такої солі або його проліклад азетидинони, такі як SCH 58235 і ті, які опиків, і речовини, яка зв'язує жовчну кислоту, для сані в патенті US 5,767,115, які включені в даний приготування лікарського засобу для застосування винахід шляхом посилання; для лікування гіперліпемічних станів у теплокров- інгібітори МТР (мікросомального транспортної тварини, такої як людина. ного білка), наприклад, ті, які описані в [Science, Отже, відповідно до додаткового варіанта 282, 751-54, 1998], які включені в даний винахід здійснення, винахід забезпечує комбіноване лікушляхом посилання; вання, яке включає введення ефективної кількості - похідні фібрової кислоти; наприклад, клофібсполуки формули (І), або її фармацевтично прийнрат, гемфіброзил, фенофібрат, ципрофібрат і безятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її афібрат; проліків, необов'язково разом з фармацевтично - похідні нікотинової кислоти, наприклад, нікоприйнятним розчинником або носієм, з одночастинова кислота (ніацин), аципімокс і ніцеритрол; ним, послідовним або окремим введенням ефек- фітостерольна сполука, наприклад, етаноли; тивної кількості інгібітору HMG Co-Α редуктази, - пробукол; або його фармацевтично прийнятної солі, сольва- сполука для лікування ожиріння, наприклад, ту, сольвату такої солі або його проліків, необов'яорлістат (ЕР 129,748) і сибутрамін (GB 2,184,122 і зково разом з фармацевтично прийнятним розUS 4,929,629); чинником або носієм теплокровній тварині, такій як - протигіпертонічна сполука, наприклад, інгібілюдина, яка потребує такого лікування. тор ангіотензинперетворюючого ферменту, антаОтже, відповідно до додаткового варіанта гоніст рецептора ангіотензину II, адренергічний здійснення, винахід забезпечує комбіноване лікублокатор, альфа-адренергічний блокатор, бетавання, яке включає введення ефективної кількості адренергічний блокатор, змішаний альфа/бета сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнадренергічний блокатор, адренергічний стимуляятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її тор, блокатор кальцієвих каналів, сечогінний засіб проліків, необов'язково разом з фармацевтично або судинорозширювальний засіб; прийнятним розчинником або носієм, з одночас- інсулін; ним, послідовним або окремим введенням ефек- сульфонілсечовини, включаючи глібенкламід, тивної кількості речовини, яка зв'язує жовчну кистолбутамід; лоту, необов'язково разом з фармацевтично - метформін; і/або прийнятним розчинником або носієм теплокровній - акарбоза; тварині, такій як людина, яка потребує такого лікуабо її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, вання. сольват такої солі або її проліки, необов'язково Отже, відповідно до додаткового варіанта разом з фармацевтично прийнятним розчинником здійснення, винахід забезпечує комбіноване лікуабо носієм теплокровній тварині, такій як людина, вання, яке включає введення ефективної кількості яка потребує такого лікування. сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнПереважними інгібіторами АСЕ або їх фармаятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її цевтично прийнятними солями, сольватами, сольпроліків, необов'язково разом з фармацевтично ватами таких солей або їх проліками, включаючи прийнятним розчинником або носієм, з одночасактивні метаболіти, які можуть застосуються в 53 77209 54 комбінації зі сполукою формули (І), є, але не обметансульфонілоксифемежуючись лише ними, такі сполуки: алацеприл, ніл}етокси)феніл]пропіонова кислота і її фармацеалатриоприл, алтіоприл кальцію, анковенін, бенавтично прийнятні солі. Додатковими придатними зеприл, гідрохлорид беназеприлу, беназеприлат, агоністами PPAR альфа і/або гама є бензоїлкаптоприл, каптоприл, каптоприл-цистеїн, NN622/Рагаглітазар і BMS 298585. каптоприл-глутатіон, церанаприл, цераноприл, Отже, відповідно до додаткового варіанта церонаприл, цилазаприл, цилазаприлат, делапздійснення, винахід забезпечує спосіб інгібування рил, делаприл-дикислота, еналаприл, еналаприперенесення жовчних кислот у клубовій кишці лат, енаприл, епікаптоприл, фороксимітин, фос(ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина, феноприл, фосеноприл, фосеноприл натрію, яка потребує такого лікування, який включає ввефосинорил, фосиноприл натрію, фосиноприлат, дення вказаній тварині ефективної кількості сполуфосиноприлова кислота, глікоприл, геморфін-4, ки формули (І), або ЇЇ фармацевтично прийнятної ідраприл, імідаприл, індолаприл, індолаприлат, солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків лібензаприл, лізиноприл, ліциумін А, ліциумін В, при одночасному, послідовному або окремому міксанприл, моексиприл, моексиприлат, мовелтивведенні ефективної кількості агоніста PPAR альприл, мурацеїн А, мурацеїн В, мурацеїн С, пентопфа і/або гама, або його фармацевтично прийнятрил, периндоприл, периндоприлат, півалоприл, ної солі, сольвату, сольвату такої солі або його півоприл, хінаприл, гідрохлорид хінаприлу, хінаппроліків. рилат, раміприл, раміприлат, спіраприл, гідрохлоОтже, відповідно до додаткового варіанта рид спіраприлу, спіраприлат, спіроприл, гідрохлоздійснення, винахід забезпечує спосіб лікування рид спіроприлу, темокаприл, гідрохлорид гіперліпемічних станів у теплокровної тварини, темокаприлу, тепротид, трандолаприл, трандолатакої як людина, яка потребує такого лікування, прилат, утибаприл, забіциприл, забіциприлат, зоякий включає введення вказаній тварині ефективфеноприл і зофеноприлат. Переважними інгібітоної кількості сполуки формули (І), або її фармацерами АСЕ для застосування згідно із даним втично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої винаходом є раміприл, раміприлат, лізиноприл, солі або ЇЇ проліків при одночасному, послідовному еналаприл і еналаприлат. Більш переважними або окремому введенні ефективної кількості агоніінгібіторами АСЕ для застосування згідно із даним ста PPAR альфа і/або гама, або його фармацеввинаходом є раміприл і раміприлат. тично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої Переважними антагоністами ангіотензину II, їх солі або його проліків. фармацевтично прийнятними солями, сольватами, Відповідно до іншого варіанта здійснення, висольватами таких солей або їх проліками для занахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка стосування в комбінації зі сполукою формули (І) є, містить сполуку формули (І), або ЇЇ фармацевтично але не обмежуючись лише ними, сполуки: кандеприйнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її сартан, кандесартан цилексетил, лосартан, валпроліки, і агоніст PPAR альфа і/або гама, або його сартан, ірбесартан, тазосартан, телмісартан і епфармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват росартан. Більш переважними антагоністами такої солі або його проліки, у сполученні з фармаангіотензину II або їх фармацевтично прийнятними цевтично прийнятним розчинником або носієм. похідними для застосування згідно із даним винаВідповідно до іншого варіанта здійснення, даходом є кандесартан і кандесартан цилексетил. ний винахід забезпечує набір, який містить сполуку Відповідно до іншого варіанта здійснення виформули (l), або її фармацевтично прийнятну сіль, находу, сполука формули (І), або її фармацевтичсольват, сольват такої солі або її проліки, і агоніст но прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або PPAR альфа і/або гама, або його фармацевтично її проліки, може вводитися в комбінації з агоністом прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або PPAR альфа і/або гама, або їх фармацевтично його проліки. прийнятними солями, сольватами, сольватами Відповідно до іншого варіанта здійснення, датаких солей або їх проліками. Придатні агоністи ний винахід забезпечує набір, який містить: PPAR альфа і/або гама, їх фармацевтично прийнa) сполуку формули (І), або її фармацевтично ятні солі, сольвати, сольвати таких або солей їх прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки добре відомі в даній галузі. Таким сполуйого проліки, у першій одиничній дозованій формі; ками є сполуки, описані в міжнародних заявках b) агоніст PPAR альфа і/або гама, або його WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO такої солі або її проліки; у другій одиничній дозо01/40170, J Med Chem, 1996, 39, 665, Експертиза ваній формі; і терапевтичних патентів, 10 (5), 623-634 [зокрема, с) вмістилище, у якому містяться вказані персполуки, описані в заявках на патент, перераховаша і друга дозовані форми. Відповідно до іншого ні на сторінці 634] і J Med Chem, 2000, 43, 527, які варіанта здійснення, даний винахід забезпечує всі включені в даний винахід шляхом посилання. набір, який містить: Переважними агоністами PPAR альфа і/або гама є a) сполуку формули (І), або його фармацевтиWY-14643, клофібрат, фенофібрат, безафібрат, чно прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі GW 9578, троглітазон, піоглітазон, розіглитазон, або його проліки, разом з фармацевтично прийняеглітазон, проглітазон, BRL-49634, KRP-297, JTTтним розчинником або носієм, у першій одиничній 501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, Lдозованій формі; 796449, L-165041 і GW 2433. Більш переважним b) агоніст PPAR альфа і/або гама, або його агоністом PPAR альфа і/або гама є (S)-2-етокси-3фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват [4-(2-{4такої солі або його проліки, у другій одиничній до 55 77209 56 зованій формі; і прийнятним розчинником або носієм. c) вмістилище, у якому містяться вказані перВідповідно до додаткового варіанта здійсненша і друга дозовані форми. ня, об'єктом даного винаходу є сполука формули Таким чином, іншим варіантом здійснення ви(ІХа), (ІХb), (Ха) або (Хb), або її фармацевтично находу є застосування сполуки формули (І), або її прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольпроліки, як описано тут вище, для застосування в вату такої солі або її проліків, і агоніста PPAR способі профілактики або терапевтичного лікуванальфа і/або гама, або його фармацевтично прийння теплокровної тварини, такої як людина. ятної солі, сольвату, сольвату такої солі або його Таким чином, відповідно до цього варіанта проліків, для приготування лікарського засобу для здійснення, об'єктом винаходу є сполука формули застосування для інгібування перенесення жовч(ІХа), (ІХb), (Ха) і (Хb), або її фармацевтично приних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної йнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її протварини, такої як людина. ліки, як описано тут вище, для застосування як Таким чином, іншим варіантом здійснення вилікарського засобу. находу є застосування сполуки формули (І), або її Іншим варіантом здійснення винаходу є застофармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольсування сполуки формули (ІХа), (ІХb), (Ха) або вату такої солі або її проліків, агоніста PPAR аль(Хb), або її фармацевтично прийнятної солі, сольфа і/або гама, або його фармацевтично прийнятвату, сольвату такої солі або її проліків, як описано ної солі, сольвату, сольвату такої солі або його тут вище, для приготування лікарського засобу проліків, для приготування лікарського засобу для для застосування для інгібування перенесення застосування для лікування гіперліпемічних станів жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплоку теплокровної тварини, такої як людина. ровної тварини, такої як людина. Отже, відповідно до додаткового варіанта Іншим варіантом здійснення винаходу є застоздійснення, винахід забезпечує комбіноване лікусування сполуки формули (ІХа), (ІХb), (Ха) або вання, яке включає введення ефективної кількості (Хb), або її фармацевтично прийнятної солі, сольсполуки формули (І), або її фармацевтично прийнвату, сольвату такої солі або її проліків, як описано ятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її тут вище, для приготування лікарського засобу проліків, необов'язково разом з фармацевтично для застосування для лікування гіперліпемічних прийнятним розчинником або носієм, з одночасстанів у теплокровної тварини, такої як людина. ним, послідовним або окремим введенням ефекВідповідно до додаткового варіанта здійснентивної кількості агоніста PPAR альфа і/або гама, ня, винахід забезпечує спосіб інгібування перенеабо його фармацевтично прийнятної солі, сольвасення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у ту, сольвату такої солі або його проліків, необов'ятеплокровної тварини, такої як людина, яка потрезково разом з фармацевтично прийнятним розбує такого лікування, який включає введення вкачинником або носієм теплокровній тварині, такій як заній тварині ефективної кількості сполуки формулюдина, яка потребує такого лікування. ли (ІХа), (ІХb), (Ха) або (Хb), або її фармацевтично Додатково до їх застосування в терапевтичній прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або медицині, сполуки формули (І), або їх фармацевїї і проліків. тично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких Відповідно до додаткового варіанта здійсненабо солей їх проліки, також корисні як фармацевня, винахід забезпечує спосіб лікування гіперліпетичні засоби для розвитку і стандартизації тестомічних станів у теплокровної тварини, такої як люваних систем в умовах in vitro і in vivo для оцінки дина, яка потребує такого лікування, який включає дій інгібіторів перенесення жовчних кислот у клувведення вказаній тварині ефективної кількості бовій кишці (ІВАТ) у лабораторних тварин, таких як сполуки формули (ІХа), (ІХb), (Ха) або (Хb), або її коти, собаки, кролики, мавпи, щури і миші, для фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольпошуку нових терапевтичних засобів. вату такої солі або ЇЇ проліків. Багато проміжних продуктів, описаних в даноВ інших вищевказаних варіантах фармацевтиму винаході, є новими, і, отже, вони є об'єктом чної композиції, способу, методу, застосування і даного винаходу. Наприклад, сполуки формули приготування лікарського засобу, також застосо(ІХа), (ІХb), (Ха) і (Хb) виявляють інгібуючу дію по вуються альтернативні і переважні варіанти здійсвідношенню до перенесення жовчних кислот у нення сполук, описані в даному винаході. клубовій кишці (ІВАТ), при вивченні у вищезгадаПриклади них дослідженнях в умовах in vitro, ι тому вони Далі винахід ілюструється наступними приклазаявляються як один з переважних варіантів здійдами, які не обмежують його обсяг, у яких можуть снення винаходу. застосуються стандартні методики, відомі фахівцю Таким чином, відповідно до додаткового варів галузі хімії, і методики, аналогічні до описаних у анта здійснення, об'єктом винаходу є сполука фоприкладах даного винаходу, якщо вони є відповідрмули (ІХа), (ІХb), (Ха) або (Хb), або її фармацевними, і в яких, якщо спеціально не вказано інакше: тично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі (і) випаровування здійснюють на роторному або її проліки. випарнику у вакуумі і процедуру обробки здійснюВідповідно до додаткового варіанта здійсненють після видалення залишків твердих речовин, ня, винахід забезпечує фармацевтичну композитаких як осушувані, шляхом фільтрації; цію, яка містить сполуку формули (ІХа), (ІХb), (Ха) (іі) усі реакції здійснюють в інертній атмосфері або (Хb), або її фармацевтично прийнятну сіль, при температурі навколишнього середовища, звисольват, сольват такої солі або її проліки, як опичайно в діапазоні 18-25°С, з розчинниками рівня і сано тут вище, у сполученні з фармацевтично ВЕРХ у безводних умовах, якщо спеціально не 57 77209 58 вказано інакше; До розчину 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7(ііі) колонкову хроматографію (за допомогою бром-8-карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5флеш-методики) здійснюють на силікагелевій кобензотіадіазепіну (Спосіб 2; 0,020г, 3,71*10-5моль) лонці 40-63мкм (Merck); у ДХМ (4мл) додавали (R)- -[N-(трет(iν) виходи представлені тільки з метою ілюстбутоксикарбонілметил)карбамоїл]бензиламін -5 рації, і необов'язково, що можуть бути досягнуті (Спосіб 5; 0,013г, 4,82*10 моль) і Nмаксимальні значення; метилморфолін (0,015мл, 1,48*10-4моль). Суміш (ν) структуру кінцевих продуктів формули (І), перемішували впродовж 5хв i потім додавали як правило, підтверджували за допомогою ядерноTBTU (0,015г, 4,82*10-5моль). Реакційну суміш пего (як правило, протонного) магнітного резонансу ремішували всю ніч і потім додавали ТФК (1,5мл). (ЯМР) і масспектральних методів; значення хімічЧерез 1 годину розчин розводили толуолом, до ного зсуву магнітного резонансу вимірювали в обтого як розчинник видаляли при зниженому тиску. робленому дейтерієм CD3OD (якщо спеціально не Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ, вказано інакше) на дельта-шкалі (част, на млн, використовуючи як елюент MeCN/амонійвідносно тетраметилсилану); наводили дані проацетатний буфер і сушили виморожуванням, одетонів, якщо спеціально не вказано інакше; спектри ржуючи 0,026г вказаної в заголовку сполуки (96%) реєстрували на спектрометрі Varian Mercuryу вигляді білої твердої речовини. ЯМР (400МГц, 300МГц, Varian Unity plus-400МГц, Varian Unity ДМСО-d6) 0,60-0,80 (m, 6H), 0,80-1,60 (т, 12Н), plus-600МГц або на Varian lnova-500МГц; і піки 3,30 (dd (АВ), 1Н), 3,45 (dd (АВ), 1Н), 3,85 (brs, 2Н), мультиппетності представляли в такий спосіб: s, 4,70 (d (АВ), 1Н), 4,75 (d (АВ), 1Н), 5,60 (d, 1Н), сииглет; d, дублет; dd, дублет дублетів; t, триплет; 6,90-7,50 (т, 12Н), 8,00-8,10 (т, 1Н), 8,55 (d, 1H). tt, потрійний триплет; q, квартет; tq, потрійний кваПриклад 2 ртет; т, мультиплет; br, широкий; LCMS реєстру1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8вали на Waters ZMD, LC колонка xTerra MS (N-{(R)- -[NC8(Waters), реєстрували с комплектом устаткуван(карбоксименя HP 1100 MS-детекторним напівпровідниковим тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5діодом; мас-спектрометрію (MS) (петльову) реєсттетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін рували на VG Platform ll (прилади Fisons) з комДо розчину 1,1-діоксо-3,3-дибутил-6-феніл-7плектом устаткування НР-1100 MS-детекторним метилтіо-8-карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідронапівпровідниковим діодом; якщо спеціально не 1,2,5-бензотіадіазепіну (Спосіб 3, 0,016г, 3,16*105 вказано інакше, мас-іон позначали як (МН+); моль) у ДХМ (4мл) додавали (R)- -[N-(трет(vi) якщо в тексті не вказано більш докладно, бутоксикарбонілметил)карбамоїл]бензиламін -5 аналітичну високоефективну рідинну хроматогра(Спосіб 5; 0,012г, 4,54*10 моль) і Nфію (ВЕРХ) здійснювали на Рrер LС 2000 (Waters), метилморфолін (0,015мл, 1,48*10-4моль). Суміш Kromasil C8, 7мкм, (Akzo Nobel); MeCN і деіонізоперемішували впродовж 5хв і потім додавали вану воду 100мМ ацетат амонію використовували TBTU (0,015г, 4,82*10-5моль). Реакційну суміш пеяк рухомі фази, із придатним складом; ремішували всю ніч і потім додавали ТФК (1,5мл). (vii) проміжні продукти, як правило, не були Через 1 годину розчин розводили толуолом, до повністю охарактеризовані і чистоту визначали за того як розчинник видаляли при зниженому тиску. допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ), Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ, ВЕРХ, інфрачервоного (ІЧ), MS або ЯМР аналізів; використовуючи як елюент MeCN/амоній(viii) якщо розчини висушували, як осушувач ацетатний буфер і сушили виморожуванням, одевикористовували сульфат натрію; ржуючи 0,018г вказаної в заголовку сполуки (82 %) (іх) якщо наведене посилання на колонку у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (400МГц, "ISOLUTE", тое під цим мається на увазі, що колоДMCO-d6) 0,65-0,80 (m, 6H), 0,85-1,60 (m, 12Н), нка містить 2 г діоксиду кремнію, діоксид кремнію 2,10 (s, 3Н), 3,65 (dd (АВ), 1Н), 3,75 (dd (АВ), 1Н), знаходиться у 6 мл одноразовому шприці і підтри3,85 (brs, 2Н), 4,65 (d (АВ), 1Н), 4,75 (d (АВ), 1Н), мується мембраною з розмірами пор 54Å, отрима5,60 (d, 1Н), 6,55 (s, 1Н), 6,90-7,50 (гл, 11Н), 8,45 ну від International Sorbent Technology під на(d, 1H), 8,50-8,60 (m, 1Н). йменуванням "ISOLUTE"; "ISOLUTE" є Приклад 3 зареєстрованим товарним знаком; 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-бром-8-(N(х) наступні скорочення можуть використову{(R)- -[N-2-сульфоетил)карбамоїл]-4ватися вище і надалі: гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5ДХМ дихлорметан; тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін ДМФА Ν,Ν-диметилформамід; До розчину 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7ТФК трифтороцтова кислота; бром-8-карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5TBTU тетрафторборато-бензотриазол-і-ілбензотіадіазепіну (Спосіб 2; 0,050г, 9,27*10-5моль) Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронію; у ДМФА (6мл) додавали 2-{[(2R)-2-аміно-2-(4ЕtOАс етилацетат; і гідроксифеніл)етаноїл]аміно}етансульфонову кис-4 MeCN ацетонітрил. лоту (Спосіб 6; 0,033г, 1,20*10 моль) і NПриклад 1 метилморфолін (0,041мл, 3,72*10-4моль). Суміш 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-бром-8-(Nперемішували впродовж 10хв і потім додавали {(R)- -[NTBTU (0,039г, 1,21*10-4моль). Реакційну суміш пекарбоксимеремішували всю ніч і розчинник видаляли при тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5зниженому тиску. Залишок очищали шляхом прететрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін паративної ВЕРХ, використовуючи як елюент 59 77209 60 MeCN/амоній-ацетатний буфер і сушили виморо1,1-Діоксо-3,3-Дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8жуванням, одержуючи 0,039г вказаної в заголовку (N-{(R)- -[Ν-((S)-1сполуки (53%) у вигляді білої твердої речовини. карбоксипроЯМР (400МГц, ДMCO-d6) 0,60-0,80 (m, 6H), 0,80піл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,51,60 (m, 12Н), 2,40-2,60 (m, 2Н), 3,10-3,50 (m, 2Н), тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 3,85 (brs, 2Н), 4,70 (d (АВ), 1Н), 4,75 (d (АВ), 1Н)( Розчин 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-75,25 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,85-7,80 (m, метилтіо-8-[N-((R)- 10H), 8,15-8,25 (m, 1H),8,45(d, 1H), 9,40 (brs, 1H). карбоксибензил)карбамоїлметокси]-2,3,4,5Приклад 4 тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Приклад 25; 1,1-Діоксо-3,3-Дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-80,055г, 0,086ммоль), масляної кислоти, 2-аміно-, (N-{(R)- -[N-((S)-1-карбокси-21,1-диметилетилскладного ефіру, гідрохлориду, гідроксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)(2S)- (0,020г, 0,102ммоль) і N-метилморфоліну 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (0,035мл, 0,316ммоль) у ДХМ (5мл) перемішували Розчин 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7при кімнатній температурі впродовж 10хв, після метилтіо-8-карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідрочого додавали TBTU (0,036г, 0,112ммоль). Через 1,2,5-бензотіадіазепіну (Спосіб 3; 0,050г, 19 годин додатково додавали масляну кислоту, 20,099ммоль), трет-бутил N-[(2R)-2-аміно-2аміно-, 1,1-диметилетилскладний ефір, гідрохлофенілетаноїл]-о-(трет-бутил)-L-серинату (Спосіб рид, (2S)- (0,020г, 0,102ммоль), N-метилморфолін 14; 0,042г, 0,120ммоль) і N-метилморфоліну (0,035мл, 0,316ммоль) і TBTU (0,036г, (0,033мл, 0,299ммоль) у ДХМ (4мл) перемішували 0,112ммоль). Через 68 годин перетворення завепри кімнатній температурі впродовж 10хв, після ршилося; m/z: 781,5. Додавали ТФК (2мл) і реакчого додавали TBTU (0,041г, 0,128ммоль)). Через ційну суміш перемішували впродовж 7 годин і по8 годин перетворення завершилося; m/z: 839,7. тім додатково додавали ТФК (2мл). Через 18 годин Додавали ТФК (2мл) і реакційну суміш перемішуреакція закінчилася. Розчин переносили в ділильвали впродовж 12 годин. Розчин переносили в ну лійку і двічі промивали водою і потім концентділильну лійку і двічі промивали водою і потім конрували. Залишок очищали шляхом препаративної центрували. Залишок очищали шляхом препараВЕРХ, використовуючи градієнт 40-60% MeCN у тивної ВЕРХ, використовуючи градієнт 40-60% 0,1Μ амоній-ацетатному буфері як елюент. ОдерMeCN у 0,1Μ амоній-ацетатному буфері як елюжували 0,026г вказаної в заголовку сполуки (41%) ент. Одержували 0,045г вказаної в заголовку споу вигляді білої твердої речовини. ЯМР (400МГц, луки (63%) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР ДМСО-d6): 0,65 (3Н, t), 0,65-0,80 (6Н, m), 0,85-1,75 (400МГц, ДМСО-d6): 0,60-0,80 (6Н, m), 0,85-1,60 (14Н, m), 2,10 (3Н, s), 3,80 (2Н, brs), 3,95-4,10 (1Н, (12Н, m), 2,10 (3Н, s), 3,40-3,65 (2Н, m), 3,85 (2Н, m), 4,65 (1Н, d(AB)), 4,75 (1Н, d(АВ)), 5,65 (1Н, d), brs), 4,10-4,20 (1Н, m), 4,70 (1Н, d(AB)), 4,75 (1Н, 6,55 (1Н, s), 6,85-7,50 (12Н, m), 8,50 (1H,d), 8,60 d(AB)), 5,70 (1Н, d), 6,60 (1Н, s), 6,85-7,50 (12Н, m), (1H,d); m/z 781,5. 8,50 (1Н, d), 8,60 (1Н, d); m/z: 839,7. Приклад 7 Приклад 5 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-81,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)- -[N-((R)-1-карбокси-2(N-{(R)- -[N-((S)-1метилтіоекарбоксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін Розчин 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7Розчин 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7метилтіо-8-[N-((R)- метилтіо-8-[N-((R)- карбоксибензил)карбамоїлметокси]-2,3,4,5карбоксибензил)карбамоїлметокси]-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (Приклад 25; тетрагідро]-1,2,5-бензотіадіазепіну (Приклад 25; 0,055г, 0,086ммоль), трет-бутилового ефіру 80,055г, 0,086ммоль), L-аланіну, 1,1метил-L-цистеїну [Pestic. Sci.; EN; 45; 4; 1995; 357диметилетилскладного ефіру, гідрохлориду 362; 0,020г, 0,105ммоль] і N-метилморфоліну (0,017г, 0,098ммоль) і N-метилморфоліну (0,035мл, 0,317ммоль) у ДХМ (5мл) перемішували (0,028мл, 0,254ммоль) у ДХМ (5мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 10хв, після при кімнатній температурі впродовж 10хв, після чого додавали TBTU (0,036г, 0,112ммоль). Через чого додавали TBTU (0,033г, 0,103ммоль). Через 19 годин додатково додавали трет-бутиловий ефір 16 годин перетворення завершилося; m/z: 767,4. 8-метил-L-цистеїну (0,020г, 0,105ммоль), NДодавали ТФК (2,5мл) і реакційну суміш переміметилморфолін (0,035мл, 0,317ммоль) і TBTU шували протягом 2 годин. Розчин розводили толу(0,036г, 0,112ммоль). Через 68годин перетворенолом і потім концентрували. Залишок очищали ня завершилося; m/z: 811,6 (М-1)-. Додавали ТФК шляхом препаративної ВЕРХ, використовуючи (1,5мл) і реакційну суміш перемішували впродовж градієнт 40-60% MeCN у 0,1Μ амоній-ацетатному 7 годин і додатково додавали ТФК (1,5мл). Через буфері як елюент. Одержували 0,044г вказаної в 18 годин реакція закінчилася. Розчин переносили заголовку сполуки (72%) у вигляді білої твердої в ділильну лійку і двічі промивали водою і потім речовини. ЯМР (400МГц): 0,70-0,85 (6Н, m), 0,90концентрували. Залишок очищали шляхом препа1,70 (12Н, m), 1,30 (3Н, d), 2,10 (3Н, s), 3,95 (2Н, ративної ВЕРХ, використовуючи градієнт 40-60% brs), 4,25-4,40 (1Н, m), 4,60 (1Н, d(AB)), 4,65 (1Н, MeCN у 0,1Μ амоній-ацетатному буфері як елюd(AB)), 5,60 (1Н, s), 6,60 (1Н, s), 6,95-7,50 (11Н, m); ент. Одержували 0,042г вказаної в заголовку споm/z: 767,4. луки (65 %) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР Приклад 6 (400МГц, ДМСО-d6): 0,65-0,80 (6Н, m), 0,85-1,60