Конденсовані з арилом азаполіциклічні сполуки

1. Сполука, вибрана з групи: 6-метил-5-тіа-5-діоксо-6,13діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,6,8-тетраєну чи 7-диметиламіно-5-тіа-5-діоксо-6,13діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,6,8-тетраєну; (+)-5,13-діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2,4(8),9-триєн-6-ону; (+)-6-оксо-5-окса-7,13діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,6,8-тетраєну; (+)-2-флуор-N-(4-гідрокси-10азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-5-іл)бензаміду; (+)-6-метил-5-оксо-6,13діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека-2(10),3,8триєну; (+)-5-оксо-6,13діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека-2(10),3,8триєну; (+)-6-метил-5-тіа-5-діоксо-6,13діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,6,8-тетраєну; (+)-7-диметиламіно-5-тіа-5-діоксо-6,13діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,6,8-тетраєну; 2 (19) 1 3 (+)-6,7-диметил-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєну; (+)-7-пропіл-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєну; (+)-7-бутил-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєну; (+)-6-метил-7-ізобутил-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєну; (+)-7-феніл-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєну; (+)-6-метил-7-феніл-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєну; (+)-7-неопентил-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєну; (+)-6-метил-7-неопентил-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєну; (+)-5-окса-7,13діазатетрацикло[9,3,1,02,1004,8]пентадека2(10),3,6,8-тетраєну; (+)-6-метил-5-окса-7,13діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,6,8-тетраєну; (+)-7-метил-5-окса-6,13діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2,4(8),6,9-тетраєну; (+)-5,8,14триазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека2(11),3,7,9-тетраєн-6-ону; (-)-6-метил-5-тіа-7,13діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,6,8-тетраєну, (-)-6-метил-7-пропіл-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєну; (-)-7-метил-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєну; (-)-6,7-диметил-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєну; (-)-7-пропіл-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєну; (-)-7-бутил-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєну; (-)-6-метил-7-ізобутил-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєну; (-)-7-феніл-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєну; (-)-6-метил-7-феніл-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєну; (-)-7-неопентил-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєну; 74813 4 (-)-6-метил-7-неопентил-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєну; (-)-5-окса-7,13діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,6,8-тетраєну; (-)-6-метил-5-окса-7,13діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,6,8-тетраєну; (-)-7-метил-5-окса-6,13діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2,4(8),6,9-тетраєну; (-)-5,8,14триазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека2(11),3,7,9-тетраєн-6-ону; 4,5-бістрифлуорметил-10азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну; (+)-4-метил-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека2(7),3,5-триєну; (+)-4-нітро-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека2(7),3,5-триєну; (+)-4-аміно-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека2(7),3,5-триєну; (+)-N1-[10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5триєн-4-іл]ацетаміду; (+)-4-хлор-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека2(7),3,5-триєну; (+)-3-(10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5триєн-4-іл)-5-метил-1,2,4-оксадіазолу; (+)-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн4-олу; (+)-N4,N4-диметил-102,7 азатрицикло[6,3,1,0 ]додека-2(7),3,5-триєн-4сульфонаміду; (+)-4-(1-піролідинілсульфоніл)-10азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну; (+)-5-флуор-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека2(7),3,5-триєн-4-карбонітрилу; (+)-4-етиніл-5-флуор-10азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну; (+)-5-етиніл-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека2(7),3,5-триєн-4-карбонітрилу; (+)-5-хлор-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека2(7),3,5-триєн-4-карбонітрилу; (+)-4-етиніл-5-хлор-10азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну; (+)-4-флуор-5-трифлуорметил-10азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну; (+)-4-хлор-5-трифлуорметил-10азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну; (+}-5-трифлуорметил-10азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-4карбонітрилу; (+)-4-етиніл-5-трифлуорметил-10азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну; (-)-4-метил-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека2(7),3,5-триєну; (-)-4-нітро-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека2(7),3,5-триєну; 2,7 (-)-4-аміно-10-азатрицикло[6,3,1,0 ]додека2(7),3,5-триєну; (-)-N1-[10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5триєн-4-іл]ацетаміду; (-)-4-хлор-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека2(7),3,5-триєну; 5 74813 6 (-)-3-(10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,56-метокси-5,14триєн-4-іл)-5-метил-1,2,4-оксадіазолу; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека2,7 (-)-10-азатрицикло[6,3,1,0 ]додека-2(7),3,5-триєн2(11),3,5,7,9-пентаєну; 4-олу; 6-хлор-10-флуор-5,14(-)-N4,N4-диметил-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додекадіазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека2(7),3,5-триєн-4-сульфонаміду; 2(11),3,5,7,9-пентаєну; (-)-4-(1-піролідинілсульфоніл)-106-хлор-3-флуор-5,14азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека2,7 (-)-5-флуор-10-азатрицикло[6,3,1,0 ]додека2(11),3,5,7,9-пентаєну; 2(7),3,5-триєн-4-карбонітрилу; (+)-5,14-діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека(-)-4-етиніл-5-флуор-102(11),3,5,7,9-пентаєну; азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну; (+)-6-метил-5,14(-)-5-етиніл-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додекадіазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека2(7),3,5-триєн-4-карбонітрилу; 2(11),3,5,7,9-пентаєну; (-)-5-хлор-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека(+)-7-метил-5,142(7),3,5-триєн-4-карбонітрилу; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека(-)-4-етиніл-5-хлор-102(11),3,5,7,9-пентаєну; азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну; (+)-7-етил-5,14(-)-4-флуор-5-трифлуорметил-10діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека2,7 азатрицикло[6,3,1,0 ]додека-2(7),3,5-триєну; 2(11),3,5,7,9-пентаєну; (-)-4-хлор-5-трифлуорметил-10(+)-8-метил-5,14азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека(-)-5-трифлуорметил-102(11),3,5,7,9-пентаєну; азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-4(+)-5,14-діазатетрацикло[10,3, 1,02,11,04,9]гексадекакарбонітрилу; 2(11),3,7,9-тетраєн-6-ону; (-)-4-етиніл-5-трифлуорметил-10(+)-6-хлор-5,14азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека(+)-3-трифлуорметил-102(11),3,5,7,9-пентаєну; азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну; (+)-6-метокси-5,14(+)-4-трифлуорметил-10діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека2,7 азатрицикло[6,3,1,0 ]додека-2(7),3,5-триєну; 2(11),3,5,7,9-пентаєну; (+)-3-флуор-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека(+)-6-хлор-10-флуор-5,142,11 4,9 2(7),3,5-триєну; діазатетрацикло[10,3,1,0 ,0 ]гексадека2,7 (+)-10-азатрицикло[6,3,1,0 ]додека-2(7),3,5-триєн2(11),3,5,7,9-пентаєну; 4-іл ціаніду; (+)-6-хлор-3-флуор-5,14(+)-4-флуор-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додекадіазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека2(7),3,5-триєну; 2(11),3,5,7,9-пентаєну; (-)-3-трифлуорметил-10(-)-5,14-діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека2,7 азатрицикло[6,3,1,0 ]додека-2(7),3,5-триєну; 2(11),3,5,7,9-пентаєну; (-)-4-трифлуорметил-10(-)-6-метил-5,14азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека(-)-3-флуор-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека2(11),3,5,7,9-пентаєну; 2(7),3,5-триєну; (-)-7-метил-5,14(-)-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєндіазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека4-іл ціаніду; 2(11),3,5,7,9-пентаєну; (-)-4-флуор-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека(-)-7-етил-5,142(7),3,5-триєну; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека2,11 4,9 5,14-діазатетрацикло[10,3,1,0 ,0 ]гексадека2(11),3,5,7,9-пентаєну; 2(11),3,5,7,9-пентаєну; (-)-8-метил-5,146-метил-5,14діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека2,11 4,9 діазатетрацикло[10,3,1,0 ,0 ]гексадека2(11),3,5,7,9-пентаєну; 2(11),3,5,7,9-пентаєну; (-)-5,14-діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека7-метил-5,142(11),3,7,9-тетраєн-6-ону; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека(-)-6-хлор-5,142(11),3,5,7,9-пентаєну; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека7-етил-5,142(11),3,5,7,9-пентаєну; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека(-)-6-метокси-5,142(11),3,5,7,9-пентану; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека8-метил-5,142(11),3,5,7,9-пентаєну; 2,11 4,9 діазатетрацикло[10,3,1,0 ,0 ]гексадека(-)-6-хлор-10-флуор-5,142(11),3,5,7,9-пентаєну; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека5,14-діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека2(11),3,5,7,9- пентаєну; 2(11),3,7,9-тетраєн-6-ону; (-)-6-хлор-3-флуор-5,146-хлор-5,14діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека2,11 4,9 діазатетрацикло[10,3,1,0 ,0 ]гексадека2(11),3,5,7,9-пентаєну; 2(11),3,5,7,9-пентаєну; та її фармацевтично прийнятних солей. 7 74813 8 2. Фармацевтична композиція для лікування 4. Спосіб лікування розладу або стану, вибраного розладу або стану, вибраного з групи, що з групи, що включає запальне захворювання включає запальне захворювання кишечнику, кишечнику, виразковий коліт, гангренозну виразковий коліт, гангренозну піодермію, піодермію, хворобу Крона, синдром хворобу Крона, синдром подразненого подразненого кишечнику, спазматичну дистонію, кишечнику, спазматичну дистонію, хронічний хронічний біль, гострий біль, черевний синдром біль, гострий біль, черевний синдром мальабсорбції, резервуарний ілеїт, звуження мальабсорбції, резервуарний ілеїт, звуження судин, тривожність, панічний розлад, депресію, судин, тривожність, розлад панічного типу, біполярний розлад, аутизм, розлади сну, депресію, біполярний розлад, аутизм, розлади порушення біоритмів, аміотрофний сну, порушення біоритмів, аміотрофний латеральний склероз (АЛС), дисфункцію латеральний склероз (АЛС), дисфункцію пізнавальної здатності, гіпертензію, булімію, пізнавальної здатності, гіпертензію, булімію, анорексію, ожиріння, серцеву аритмію, анорексію, ожиріння, серцеву аритмію, гіперсекрецію шлункової кислоти, виразки, гіперсекрецію шлункової кислоти, виразки, феохромоцитому, прогресивний супрануклеарний феохромоцитому, прогресивний супрануклеарний параліч, залежності від хімічних речовин та згубні параліч, залежності від хімічних речовин та згубні звички; залежності від чи згубні звички до нікотину, звички; залежності від чи згубні звички до нікотину, тютюнових виробів, спирту, бензодіазепінів, тютюнових виробів, спирту, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну; головний біль, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну; головний біль, мігрень, напад, травматичні пошкодження мозку, мігрень, напад, травматичні пошкодження мозку, примусово-нав'язливий розлад, психоз, хорею примусово-нав'язливий розлад, психоз, хорею Хантингтона, пізню дискінезію, гіперкінезію, Хантингтона, пізню дискінезію, гіперкінезію, дислексію, шизофренію, мультиінфарктне дислексію, шизофренію, мультиінфарктне слабоумство, пов'язане з віком зниження слабоумство, пов'язане з віком зниження пізнавальної здатності, епілепсію, включаючи пізнавальної здатності, епілепсію, включаючи епілепсію з нетривалою відсутністю свідомості, епілепсію з нетривалою відсутністю свідомості, старече слабоумство типу хвороби Альцгеймера, старече слабоумство типу хвороби Альцгеймера, хворобу Паркінсона, гіперактивний розлад з хворобу Паркінсона, гіперактивний розлад з дефіцитом уваги та синдром Туретта у ссавця, дефіцитом уваги та синдром Туретта у ссавця, який полягає в уведенні ссавцю, який потребує композиція містить кількість сполуки за п.1, що є такого лікування, кількості сполуки за п.1, що є ефективною у лікуванні такого стану чи ефективною у лікуванні такого стану чи розладу, та фармацевтично прийнятний носій. розладу. 3. Композиція за п. 2 для лікування звички до 5. Спосіб за п. 4, призначений для лікування нікотину або вживання тютюну ссавцем, кількість звички до нікотину або вживання тютюну ссавцем, якої є ефективною у послабленні звички до нікотину у якому введення сполуки за п.1 є ефективним у або допомозі у припиненні чи зменшенні вживання послабленні звички до нікотину або допомозі у тютюну. припиненні чи зменшенні вживання тютюну. Цей винахід стосується конденсованих з арилом аза-поліциклічних сполук, які визначені точніше нижченаведеною формулою І. Сполуки формули І приєднуються до специфічних стосовно ацетилхоліну регіонів нейронних нікотинових рецепторів та є корисними у модуляції холінергічної функції. Так сполуки є корисними при лікуванні хвороб, що включають запальне захворювання кишківнику (як-то, але без обмеження, виразковий коліт, гангренозна піодермія та хвороба Крона), синдром подразненого кишківнику, спазматичну дистонію, хронічний біль, гострий біль, черевний синдром мальабсорбції, поючит, скорочення судин, тривожність, панічність розлад, депресію, біполярний розлад, аутизм, розлади сну, порушення біоритмів, аміотрофний латеральний склероз (АЛС), дисфункцію пізнавальної здатності, гіпертензію, булімію, анорексію, обжерливість, серцеву аритмію, гіперсекрецію шлункової кислоти, виразки, феохромоцитому, прогресивний супрануклеарний параліч, залежності від хімічних речовин та пагубні звички (наприклад, залежності або пагубні звички до нікотину (та/або тютюнових продуктів), спирту, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну), головний біль, мігрень, припадок, травматичні пошкодження мозку (ТВІ), примусово-нав'язливий розлад (OCD), психоз, хорею Хантингтона, пізню дискінезію, гіперкінезію, дислексію, шизофренію, мультиінфарктне слабоумство, пов'язане з віком зниження пізнавальної здатності, епілепсію, включаючи епілепсію з нетривалою відсутністю притомності, сенільне слабоумство типу хвороби Альцгеймера (AD), хворобу Паркінсона (PD), гіперактивний розлад з дефіцитом уваги (ADHD) та синдром Туретта. Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати у комбінації з антидепресантом, як-то, наприклад, трициклічним антидепресантом або антидепресантом, що інгібує вторинне поглинання серотоніну (SRI), для лікування зниження пізнавальної здатності та депресії, асоційованої з AD, PD, припадком, хореєю Хантингтона або травматичними пошкодженнями мозку (ТВІ); у комбінації з мускариновими 9 74813 10 агоністами для стимуляції центральних арил-(С0-С3)алкілу- та вказаного гетероарил-(С0мускаринових та нікотинових рецепторів для С3)алкілу- може, як варіант, бути заміненим на лікування, наприклад, АЛС, дисфункції атом оксигену, нітрогену або сульфуру, і де пізнавальної здатності, пов'язаного з віком кожний з вищезазначених арилів та гетероарилів зниження пізнавальної здатності, AD, PD, може, як варіант, бути заміщеним одним чи більше припадку, хореї Хантингтона та ТВІ; у комбінації з замісниками, переважно 0-2 замісниками, нейротропними факторами, як-то NGF для незалежно вибраними з (С1-С6)алкілу, як варіант, максимізації холінергічного посилення лікування, заміщеного 1-7 атомами флуору, (С1-С6)алкоксилу, наприклад, АЛС, дисфункції пізнавальної як варіант, заміщеного 2-7 атомами флуору, атому здатності, пов'язаного з віком зниження галогену (наприклад, хлору, флуору, брому або пізнавальної здатності, AD, PD припадку, хореї йоду), (С2-С6)алкенілу, (С2-С6)алкінілу, гідроксилу, Хантингтона та ТВІ; або у комбінації з засобами, нітрогрупи, ціаногрупи, аміногрупи, (С1що уповільнюють або зупиняють AD, як-то С6)алкіламіногрупи, [(С1-С6)алкіл]2аміногрупи, поліпшувачі здатності до пізнання, інгібітори CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 та амілоїдної агрегації, інгібітори секретази, інгібітори XC(=O)R13; тау-кінази, нейронними антизапальними засобами або R2 та R3, разом з атомами карбону, до та естрогено-подібною терапією. яких вони приєднані, утворюють 4-7-членне Інші сполуки, що приєднуються до ділянок моноциклічне, або 10-14-членне дициклічне нейронних нікотинових рецепторів описані у карбоциклічне кільце, яке може бути насиченим патентній заявці США 08/963852, яку подано 4 або ненасиченим, де 1-3 неконденсованих атоми листопада 1997р. Вищезазначена заявка є карбону вказаного моноциклічного кільця та 1-5 загалом спорідненою з представленою заявкою та неконденсованих атомів карбону вказаного представлена тут як довідка у її повноті. дициклічного кільця, що не є частиною Цей винахід стосується конденсованих з бензольного кільця, показаного у формулі І, арилом аза-поліциклічних сполук формули можуть незалежно, як варіант, бути заміненими на атоми оксигену, нітрогену та сульфуру, і де вказані моноциклічні та дициклічні кільця можуть, як варіант, бути заміщеними одним чи більше замісниками, переважно 0-2 замісниками для моноциклічного кільця та 0-3 замісниками для дициклічного кільця, які незалежно вибрані з групи, до складу якої входять: (С1-С6)алкіл або (С1С6)алкокси(С1-С6)алкіл, де загальне число атомів карбону не перевищує шести, і де будь-яка R1 - атом гідрогену, (С1-С6)алкіл, неспряжений алкільна частина може, як варіант, бути (С3-С6)алкеніл, бензил, XC(=O)R13 або -СН2СН2-Озаміщеною 1-7 атомами флуору; нітрогрупа, (С1-С4)алкіл; оксогрупа, ціаногрупа, атом галогену, (С2R2 та R3 незалежно вибрані з групи, до складу С6)алкеніл, (С2-С6)алкініл, гідроксил, аміногрупа, якої входять: атом гідрогену, (С2-С6)алкеніл, (С2(С1-С6)алкіламіногрупа, [(С1-С6)алкіл]2аміногрупа, С6)алкініл, гідроксил, нітрогрупа, аміногрупа, атом CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 та галогену, ціаногрупа, -SОq(С1-С6)алкіл, де q - нуль, XC(=O)R13; один або два, (С1-С6)алкіламіногрупа, [(d4 5 6 кожний R4, R5, R6, R7, R8 та R13 є незалежно С6)алкіл]2аміногрупа, -CO2R , -CONR R , 7 8 13 13 вибраним з атому гідрогену та (С1-С6)алкілу, або SO2NR R , -C(=O)R , -XC(=O)R , арил(С0R5 та R6, чи R7 та R8 разом з атомом нітрогену до С3)алкіл- або арил-(С0-С3)алкіл-О-, де вказаний якого вони приєднані, утворюють піролідинове, арил вибирають з фенілу та нафтилу, гетероарилпіперидинове, морфолінове, азетидинове, (С0-С3)алкіл- або гетероарил-(С0-С3)алкіл-O-, де піперазинове, -NН(С1-С6)алкілпіперазинове, або вказаний гетероарил вибирають з п'яти-семитіоморфолінове кільце, чи тіоморфолінове кільце, членних ароматичних кілець, що містять від де кільцевий атом сульфуру замінено на одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з сульфоксидну або сульфонову групу; а атомів оксигену, нітрогену та сульфуру; Х2(С0кожний X незалежно представляє (С1С6)алкіл- та Х2(С1-С6)алкокси-(С0-С6)алкіл-, де X2 С6)алкілен; відсутній, або X2 представляє (С1за умови, що: (а) щонайменше один з R1, R2 та С6)алкіламіногрупу, [(С1-С6)алкіл]2аміногрупу, і де 3 R повинен бути відмінним від атому гідрогену та (С0-С6)алкіл- або (С1-С6)алкокси-(С0-С6)алкіл- з (b), коли R2 та R3 - атоми гідрогену, R1 не може вказаних Х2(С0-С6)алкілу- або Х2(С1-С6)алкоксибути атомом гідрогену, (C1-С6)алкілом, або (С0-С6)алкілу- містять щонайменше один атом неспряженим (С3-С6)алкенілом, та фармацевтично карбону, і де від одного до трьох атомів карбону прийнятні солі таких сполук. вказаних (С0-С6)алкілу- або (С1-С6)алкокси-(С0Приклади можливих гетероарилів в рамках С6)алкілу- можуть, як варіант, бути заміненими на 2 3 позначень R та R є такими: тієніл, оксазоліл, атоми оксигену, нітрогену або сульфуру, за умови, ізоксазоліл, піридил, піримідил, тіазоліл, що будь-які два такі гетероатоми повинні бути тетразоліл, ізотіазоліл, триазоліл, іміда-золіл, розділеними щонайменше двома атомами тетразоліл, піроліл та наступні групи: карбону, а будь-які вказані алкіли з (С0-С6)алкілуабо (С1-С6)алкокси-(С0-С6)алкілу- можуть бути, як варіант, заміщеними 2-7 атомами флуору, та, де один атом карбону з кожного алкілу з вказаного 11 74813 12 трициклічної кільцевої системи. Інші втілення цього винаходу стосуються сполук формули І, де один або обидва з R2 та R3 представляють -C(=O)R13, де R13 - (С1-С6)алкіл. Наступні втілення цього винаходу стосуються 2 3 сполук формули І, де один або обидва з R та R 13 13 представляють -C(=O)R , де R - (С1-С6)алкіл або (С1-С3)алкіл, як варіант, заміщений 1-7 атомами 9 18 де один з R та R - атом гідрогену або (С1флуору. Інші втілення стосуються сполук формули С6)алкіл, а інший є зв'язком з бензольним кільцем І, де одним з R2 та R3 є CF3, флуор, ціаногрупа, формули І. (С2-С6)алкініл або C2F5. Прикладами сполук згідно з винаходом є Інші наступні втілення представленого сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні винаходу стосуються сполук формули І, що мають 2 3 солі, де R та R , разом з бензольним кільцем з структуру формули І, утворюють дициклічну кільцеву систему, вибрану з наступних груп: де R10 та R17 незалежно вибрані з групи, до складу якої входять: атом гідрогену, (С1-С6)алкіл та (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкіл, де загальне число атомів карбону не перевищує шести, і де будь-яка алкільна частина може, як варіант, бути заміщеною 1-7 атомами флуору; нітрогрупа, ціаногрупа, атом галогену, аміногрупа, (С1С6)алкіламіногрупа, [(С1-С6)алкіл]2аміногрупа, CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 та XC(=O)R13, феніл та моно-циклічний гетероарил, де вказаний гетероарил є визначеним як визначені R2 та R3 у визначенні сполуки вищенаведеної формули І; Інші втілення цього винаходу стосуються сполуки формули І та її фармацевтично прийнятних солей, де R2 та R3 разом з бензольним кільцем з формули І утворюють дициклічну або трициклічну кільцеву систему, вибрану з наступних груп: де R10 та R17 визначено вище, a m - нуль, один або два, і де один атом карбону кільця А може, як варіант, бути замінений на атом оксигену або N(С1-С6)алкіл. Інші втілення цього винаходу стосуються сполук формули І та їх фармацевтично прийнятних солей, де жодний з R2 чи R3 не приєднаний до бензольного кільця формули І через атом оксигену. Інші втілення цього винаходу стосуються сполук формули І та їх фармацевтично прийнятних солей, де R2 та R3 разом з бензольним кільцем формули І не утворюють дици-клічної або де R1 визначено вище; a R2 та R3 - атом гідрогену, (С1-С6)алкіл, як варіант, заміщений 1-7 атомами флуору; -С(=О)(С1-С6)алкіл, ціаногрупа, гідроксил, нітрогрупа, аміногрупа, -О-(С1-С6)алкіл або атом галогену за умови, що R2 та R3 не можуть обидва бути 1 атомом гідрогену, коли R - атом гідрогену, (С1С6)алкіл або неспряжений (С3-С6)алкеніл. Приклади певних сполук формули І є наступні сполуки, які у випадках, де є центр чи центри асиметрії у молекулі, можуть включати рацемічні суміш або одиничний енантіомер: 5,13-діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2,4(8),9-триєн-6-он; 6-оксо-5-окса-7,132,10 4 8 діазатетрацикло[9,3,1,0 ,0 ' ]пентадека2(10),3,6,8-тетраєн; 2-флуор-N-(4-пдрокси-10-азатрицикло[6,3,1,02'7]додека-2(7),3,5-триен-5-іл)бензамід; 6-метил-5-тіа-7,13діазатетрацикло[9,3,1,02'10,04'8]пентадека2(10),3,6,8-тетраєн; 6-метил-7-пропіл-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєн; 5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєн; 7-метил-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєн; 6-метил-5,7,132,10 4,8 триазатетрацикло[9,3,1,0 ,0 ]пентадека2(10),3,5,8-тетраєн; 6,7-диметил-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєн; 7-пропіл-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека 13 74813 14 2(10),3,5,8-тетраєн; 4-трифлуорметил-10-аза7-бутил-5,7,13трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-трієн; 2,10 4,8 триазатетрацикло[9,3,1,0 ,0 ]пентадека3-флуор-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека2(10),3,5,8-тетраєн; 2(7),3,5-трієн; 6-метил-7-ізобутил-5,7,1310-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,52,10 4,8 триазатетрацикло[9,3,1,0 ,0 ]пентадекатриєн-4-ілціанід; 2(10),3,5,8-тетраєн; 4-флуор-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека7-феніл-5,7,132(7),3,5-трієн; триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека7-метил-5,142(10),3,5,8-тетраєн; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека6-метил-7-феніл-5,7,132(11),3,5,7,9-пентаєн; триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека7-етил-5,142(10),3,5,8-тетраєн; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека7-неопентил-5,7,132(11),3,5,7,9-пентаєн; триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека8-метил-5,142(10),3,5,8-тетраєн; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека6-метил-7-неопентил-5,7,132(11),3,5,7,9-пентаєн; триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека5,142(10),3,5,8-тетраєн; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека6,7-диметил-5,8,142(11),3,7,9-тетраєн-6-он; триазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека6-хлор-5,142(11),3,5,7,9-пентаєн; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека5,8,142(11),3,5,7,9-пентаєн; триазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека6-метокси-5,142(11),3,5,7,9-пентаен; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека14-метил-5,8,142(11),3,5,7,9-пентаєн; триазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека6-хлор-10-флуор-5,142(11),3,5,7,9-пентаєн; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека5-окса-7,132(11),3,5,7,9-пентаєн; діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека5,8,142(10),3,6,8-тетраєн; триазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека6-метил-5-окса-7,132(11),3,7,9-тетраєн-6-он; 2,10 4,8 діазатетрацикло[9,3,1,0 ,0 ]пентадека6-хлор-3-флуор-5,142(10),3,6,8-тетраєн; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека7-метил-5-окса-6,132(11),3,5,7,9-пентаєн; діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадеката їх фармацевтично прийнятні солі. 2,4(8),6,9-тетраєн; Інші втілення сполуки винаходу включають, 4-метил-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7}додекаале без обмеження: 2(7),3,5-трієн; 6-метил-5,7-діоксо-6,134-нітро-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додекадіазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека-2(10),3,82{7),3,5-трієн; триєн; 4-аміно-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека6-метил-5-оксо-6,132(7),3,5-трієн; діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека-2(10),3,8N1-[10-азатрицикпо[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5триєн; триен-4-1л]ацетамід; 5,7-диметил-6-оксо-5,7,134,5-динітро-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додекатриазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(7),3,5-трієн; 2(10),3,8-триєн; 4,5-дифлуор-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека5,7-діоксо-6,132(7),3,5-трієн; діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека-2(10),3,84-хлор-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додекатриєн; 2(7),3,5-трієн; 5-оксо-6,133-(10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека-2(10),3,8триєн-4-іл)-5-метил-1,2,4-оксадіазол; триєн; 10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,56-оксо-5,7,13триєн-4-ол; триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека4,5-дихлор-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека2(10),3,8-триєн; 2(7),3,5-трієн; 6-метил-5-тіа-5-діоксо-6,13N4,N4-диметил-10діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадекаазатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триен-42(10),3,6,8-тетраєн; сульфонамід; 7-диметиламіно-5-тіа-5-діоксо-6,134-(1-піролідинілсульфоніл)-10-азадіазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадекатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-трієн; 2(10),3,6,8-тетраєн; 1-(10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,56,7-діоксо-5,8,14триєн-4-іл)-1-етанон; триазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека3-трифлуорметил-10-аза2(11),3,9-триєн; трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-трієн; 5,8-диметил-6,7-діоксо-5,8,14 15 74813 16 триазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадекаможе, як варіант, бути заміщена 1-3 атомами 2(11),3,9-триєн; галогенів, переважно 1-3 атомами флуору або 5-окса-7-метил-6-оксо-7,13хлору; бензил, або трет-бутоксикарбоніл. діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека-2(10),3,8Якщо не позначене інше, термін "галоген", як триен; тут використано, включає флуор, хлор, бром та 2,7 5-флуор-10-аза-трицикло[6,3,1,0 ]додекайод. 2(7)3,5-триєн-4-карбонітрил; Якщо не позначене інше, термін "алкіл", який 4-етиніл-5-флуор-10-азатут використано, включає групи з лінійним трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; ланцюгом, а такі, де ряд атомів карбону достатньо 5-етиніл-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додекавеликий, групи з розгалуженим та циклічним 2(7),3,5-триєн-4-карбонітрил; ланцюгом. 5-хлор-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додекаТермін "алкоксил", який тут використано, 2(7),3,5-триєн-4-карбонітрил; означає "-О-алкіл" або "алкіл-О-", де "алкіл" 4-етиніл-5-хлор-10-азавизначено вище. трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; Термін "алкілен", який тут використано, 4-флуор-5-трифлуорметил-10-азаозначає алкіл, що має два придатні зв'язувальні трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; місця (тобто, -алкіл-), де "алкіл" визначено вище. 4-хлор-5-трифлуорметил-10-азаЯкщо не позначене інше, термін "один чи трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; більше замісників", який тут використано, 5-трифлуорметил-10-азастосується числа замісників від одного до трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-4максимального числа, можливого на основі числа карбонітрил; доступних місць зв'язування. 4-етиніл-5-трифлуорметил-10-азаТермін "лікування", який тут використано, трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; стосується реверсивного, полегшувального, 4,5-бістрифлуорметил-10-азаінгібування розвитку або попередження розладу трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; або стану, якого такий термін стосується, або та їх фармацевтично прийнятні солі. одного чи більше симптомів такого стану або Іншими втіленнями винаходу є гідрохлориди розладу. Термін "лікування", який тут використано, вищенаведених сполук. стосується процесу лікування, яке визначено Цей винахід також стосується сполуки безпосередньо вище. формули Сполуки формули І можуть мати оптичні центри, а тому можуть існувати у відмінних енантіомерних конфігураціях. Винахід включає усі енантіомери, діастереомери та інші стереоізомери таких сполук формули І, а також рацемічні та інші їх суміші. Особливо, кращі енантіомери винаходу включають: (+)-5,13діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека-2,4(8),9триєн-6-он; де Ρ - атом гідрогену, метил, COOR16, де R16 (+)-6-оксо-5-окса-7,13(С1-С6)алкіл, аліл, 2,2,2-трихлоретил; -C(=O)NR5R6, діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадекаде R5 та R6 визначені у формулі І вище; -С(=О)Н, 2(10),3,6,8-тетраєн; С(=О)(С1-С6)алкіл, де ал-кільна частина може, як (+)-2-флуор-N-(4-гідрокси-10-азаваріант, бути заміщена 1-3 атомами галогенів, трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-5-іл)переважно 1-3 атомами флуору або хлору; бензил бензамід; або трет-бутоксикарбоніл (трет-Вос); a R14 та R15 (+)-6-метил-5-тіа-7,13незалежно вибрані з групи, до складу якої входять: діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадекаатом гідрогену, (С1-С6)алкіл, як варіант, заміщений 2(10),3,6,8-тетраєн; 1-7 атомами флуору; -С(=О)(С1-С6)алкіл, (+)-6-метил-7-пропіл-5,7,13ціаногрупа, гідроксил, ні-трогрупа, аміногрупа, триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадекаО(С1-С6)алкіл або галоген; за умови, що R14 та R15 2(10),3,5,8-тетраєн; не можуть обидва бути атомом гідрогену, коли Ρ (+)-7-метил-5,7,13атом гідрогену, (С1-С6)алкіл, або неспряжений (С3триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадекаС6)алкеніл. Так сполуки корисними як інтермедіати 2(10),3,5,8-тетраєн; у синтезі сполук формули І. Винахід також (+)-6,7-диметил-5,7,13стосується сполук формули: триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєн; (+)-7-пропіл-5,7,13триазатетрацикпо[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєн; (+)-7-бутил-5,7,132 3 16 де R та R визначені вище; а Ρ є COOR , де триазатетрацикпо[9,3,1,02,10,04,8]пентадека16 R - аліл, 2,2,2-трихлоретил або (С1-С6)алкіл; 2(10),3,5,8-тетраєн; C(=O)NR5R6, де R5 та R6 також визначені вище; (+)-6-метил-7-ізобутил-5)7,13С(=О)Н, -С(=О)(С1-С6)алкіл, де алкільна частина 17 74813 18 триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека(+)-5-окса-7-метил-6-оксо-7,132(10),3,5,8-тетраєн; діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека-2(10),3,8(+)-7-феніл-5,7,13триєн; триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека(+}-5-флуор-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека2(10),3,5,8-тетраєн; 2(7),3,5-триєн-4-карбонітрил; (+)-6-метил-7-феніл-5,7,13(+)-4-етиніл-5-флуор-10-азатриазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадекатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; 2(10),3,5,8-тетраєн; (+)-5-етиніл-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека(+)-7-неопентил-5,7,132(7),3,5-триєн-4-карбонітрил; триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека(+)-5-хлор-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека2(10),3,5,8-тетраєн; 2(7),3,5-триєн-4-карбонітрил; (+)-6-метил-7-неопентил-5,7,13(+)-4-етиніл-5-хлор-10-азатриазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека-2(10), трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; 3,5,8-тетраєн; (+)-4-флуор-5-трифлуорметил-10-аза(+)-5-окса-7,13трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека(+)-4-хлор-5-трифлуорметил-10-аза2(10),3,6,8-тетраєн; трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; (+)-6-метил-5-окса-7,13(+)-5-трифлуорметил-10-азадіазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадекатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триен-42(10),3,6,8-тетраєн; карбонітрил; (+}-7-метил-5-окса-6,13(+)-4-етиніл-5-трифлуорметил-10-азадіазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадекатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; 2,4(8),6,9-тетраєн; (+)-5,14(+)-4-метил-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додекадіазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека2(7),3,5-триєн; 2(11),3,5,7,9-пентаєн; (+)-4-нітро-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека(+)-6-метил-5,142(7),3,5-триєн; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека(+)-4-аміно-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека2(11),3,5,7,9-пентаєн; 2(7),3,5-триєн; (+)-7-метил-5,14(+)-N1-[10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додекадіазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека2(7),3,5-триєн-4-іл]ацетамід; 2(11),3,5,7,9-пентаєн; (+)-4-хлор-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7)додека(+)-7-етил-5,142,11 4,9 2(7),3,5-триєн; діазатетрацикло[10,3,1,0 ,0 ]гексадека2,7 (+)-3-(10-азатрицикло[6,3,1,0 ]додека-2(7),3,52(11),3,5,7,9-пентаєн; триєн-4-іл)-5-метил-1,2,4-оксадіазол; (+}-8-метил-5,14(+)-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадекатриєн-4-ол; 2(11),3,5,7,9-пентаєн; (+)-N4,N4-диметил-10-аза(+)-5,14трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-4діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадекасульфонамід; 2(11),3,7,9-тетраєн-6-он; (+)-4-(1-піролідинілсульфоніл)-10-аза(+)-6-хлор-5,14трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека(+)-1-(10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,52(11),3,5,7,9-пентаєн; триєн-4-іл)-1-етанон; (+)-6-метокси-5,14(+}-3-трифлуорметил-10-азадіазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадекатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; 2(11),3,5,7,9-пентаєн; (+)-4-трифлуорметил-10-аза(+)-6-хлор-10-флуор-5,14трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека(+)-3-флуор-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека2(11),3,5,7,9-пентаєн; 2(7),3,5-триєн; {+)-5,8,14(+)-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5триазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадекатриєн-4-іл ціанід; 2(11),3,7,9-тетраєн-6-он; (+)-4-флуор-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека(+)-6-хлор-3-флуор-5,142(7),3,5-триєн; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека(+)-6-метил-5-оксо-6,132(11),3,5,7,9-пентаєн; діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека-2(10),3,8та їх фармацевтично прийнятні солі. На триєн; додаток, інші кращі енантіомери сполук винаходу (+)-5-оксо-6,13включають: діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека-2(10),3,8(-)-5,132,10 4,8 триєн; діазатетрацикло[9,3,1,0 ,0 ]пентадека-2,4(8),9(+)-6-метил-5-тіа-5-діоксо-6,13триєн-6-он; діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека(-)-6-оксо-5-окса-7,132(10),3,6,8-тетраєн; діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека(+)-7-диметиламіно-5-тіа-5-діоксо-6,132(10),3,6,8-тетраєн; діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека(-)-2-флуор-N-(4-гідрокси-10-аза2(10),3,6,8-тетраєн; трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-5-іл) 19 74813 20 бензамід; (-)-4-трифлуорметил-10-аза(-)-6-метил-5-тіа-7,13трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; 2,10 4,9 діазатетрацикло[9,3,1,0 ,0 ]пентадека(-)-3-флуор-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека2(10),3,6,8-тетраєн; 2(7),3,5-триєн; (-)-6-метил-7-пропіл-5,7,13(-)-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,52,10 4,8 триазатетрацикло[9,3,1,0 ,0 ]пентадекатриєн-4-іл ціанід; 2(10),3,5,8-тетраєн; (-)-4-флуор-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека(-)-7-метил-5,7,132(7),3,5-триєн; триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека(-)-6-мнтил-5-оксо-6,132(10),3,5,8-тетраєн; діазатетрацикло[9,3,1,02,10,0,4,8]пентадека(-}-6,7-диметил-5,7,132(10),3,8-триєн; триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека(-)-5-оксо-6,132(10),3,5,8-тетраєн; діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека-2(10),3,8(-)-7-пропіл-5,7,13триєн; триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека(-)-6-метил-5-тіа-5-діоксо-6,132(10),3,5,8-тетраєн; діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека(-)-7-бутил-5,7,132(10),3,6,8-тетраєн; триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека(-)-7-диметиламіно-5-тіа-5-діоксо-6,132(10),3,5,8-тетраєн; діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека(-)-6-метил-7-ізобутил-5,7,132(10),3,6,8-тетраєн; триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека(-)-5-окса-7-метил-6-оксо-7,132(10),3,5,8-тетраєн; діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека-2(10),3,8(-)-7-феніл-5,7,13триєн; триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека(-)-5-флуор-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека2(10),3,5,8-тетраєн; 2(7),3,5-триєн-4-карбонітрил; (-)-6-метил-7-феніл-5,7,13(-)-4-етиніл-5-флуор-10-азатриазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадекатрицикло[6,3,1,02,7)додека-2(7),3,5-триєн; 2(10),3,5,8-тетраєн; (-)-5-етиніл-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека(-)-7-неопентил-5,7,132(7),3,5-триєн-4-карбонітрил; триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека(-)-5-хлор-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека2(10),3,5,8-тетраєн; 2(7),3,5-триєн-4-карбонітрил; (-)-6-метил-7-неопентил-5,7,13(-)-4-етиніл-5-хлор-10-аза2,10 4,8 2,7 триазатетрацикло[9,3,1,0 ,0 ]пентадекатрицикло[6,3,1,0 ]додека-2(7),3,5-триєн; 2(10),3,5,8-тетраєн; (-)-4-флуор-5-трифлуорметил-10-аза(-)-5-окса-7,13трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; діазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека(-)-4-хлор-5-трифлуорметил-10-аза2(10),3,6,8-тетраєн; трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; (-)-6-метил-5-окса-7,13(-)-5-трифлуорметил-10-азадіазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадекатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-42(10),3,6,8-тетраєн; карбонітрил; (-)-7-метил-5-окса-6,13(-)-4-етиніл-5-трифлуорметил-10-азадіазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадекатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; 2,4(8),6,9-тетраєн; (-)-5,14(-)-4-метил-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додекадіазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека2(7),3,5-триєн; 2(11),3,5,7,9-пентаєн; (-)-4-нітро-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека(-)-6-метил-5,142(7),3,5-триєн; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9)гексадека(-)-4-аміно-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека2(11),3,5,7,9-пентаєн; 2(7),3,5-триєн; (-)-7-метил-5,14(-)-N1-[10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додекадіазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека2(7),3,5-триєн-4-іл]ацетамід; 2(11),3,5,7,9-пентаєн; (-)-4-хлор-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека(-)-7-етил-5,142(7),3,5-триен; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека(-)-3-(10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,52(11),3,5,7,9-пентаєн; триєн-4-іл)-5-метил-1,2,4-оксадіазол; (-)-8-метил-5,14(-)-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадекатриєн-4-ол; 2(11),3,5,7,9-пентаєн; (-)-N4,N4-диметил-10-аза(-)-5,14трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-4діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадекасульфонамід; 2(11),3,7,9-тетраєн-6-он; (-)-4-(1-піролідинілсульфоніл)-10-аза(-)-6-хлор-5,14трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека(-)-1-(10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,52(11),3,7,9-пентаєн; триєн-4-іл)-1-етанон; (-)-6-метокси-5,14(-)-3-трифлуорметил-10-азадіазатетрацикло[10,3,1,0211,04,9]гексадекатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн; 2(11),3,5,7,9-пентаєн; 21 74813 22 (-)-6-хлор-10-флуор-5,14сенільне слабоумство типу хвороби Альцгеймера діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадека(AD), хворобу Паркінсона (PD), гіперактивний 2(11),3,5,7,9-пентаєн; розлад з дефіцитом уваги (ADHD) та синдром (-)-5,8,14Туретта, спосіб включає застосування до ссавця, триазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадекащо потребує такого лікування, кількості сполуки 2(11),3,7,9-тетраєн-6-он; формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, (-)-6-хлор-3-флуор-5,14що є ефективною при лікуванні такого розладу або діазатетрацикло[10,3,1,02,11,04,9]гексадекастану. 2(11),3,5,7,9-пентаєн; Представлений винахід також стосується та їх фармацевтично прийнятні солі. фармацевтичної композиції для лікування розладу Представлений винахід також стосується усіх або стану, вибраного з групи, до складу якої радіомічених форм сполук формули І. Кращі входять, що включає запальне захворювання радіомічені сполуки формули І є тими, де кишківнику (як-то, але без обмеження, виразковий радіомітки вибирають з 3Н, 11С, 14С, 18F, 123І та 125І. коліт, гангренозна піодермія та хвороба Крона), Такі радіомічені сполуки є корисними як знаряддя синдром подразненого кишківнику, спазматичну дослідження та діагностики у дослідженнях дистонію, хронічний біль, гострий біль, черевний метаболізму, як-то дослідженнях фармакокінетики, синдром мальабсорбції, поючит, скорочення тощо, та у дослідженнях зв'язування у тварин та судин, тривожність, панічність розлад, депресію, людини. біполярний розлад, аутизм, розлади сну, Представлений винахід також стосується порушення біоритмів, аміотрофний латеральний фармацевтичної композиції для використання для склероз (АЛС), дисфункцію пізнавальної здатності, послаблення звички до нікотину або допомоги у гіпертензію, булімію, анорексію, обжерливість, припиненні чи зменшенні використання тютюну серцеву аритмію, гіперсекрецію шлункової ссавцем, включаючи людину, композиція включає кислоти, виразки, феохромоцитому, прогресивний кількість сполуки формули І, або її фармацевтично супрануклеарний параліч, залежності від хімічних прийнятної солі, що є ефективною при речовин та пагубні звички (наприклад, залежності послабленні звички до нікотину або допомозі у або пагубні звички до нікотину (та/або тютюнових припиненні чи зменшенні використання тютюну, та продуктів), спирту, бензодіазепінів, барбітуратів, фармацевтично прийнятний носій. опіоїдів або кокаїну), головний біль, мігрень, Представлений винахід також стосується припадок, травматичні пошкодження мозку (ТВІ), способу послаблення звички до нікотину або примусово-нав'язливий розлад (OCD), психоз, допомоги у припиненні чи зменшенні використання хорею Хантингтона, пізню дискінезію, гіперкінезію, тютюну ссавцем, включаючи людину, спосіб дислексію, шизофренію, мультіінфарктне включає застосування до вказаного ссавця слабоумство, пов'язане з віком зниження кількості сполуки формули І, або її фармацевтично пізнавальної здатності, епілепсію, включаючи прийнятної солі, що є ефективною при епілепсію з нетривалою відсутністю притомності, послабленні звички до нікотину або допомозі у сенільне слабоумство типу хвороби Альцгеймера припиненні чи зменшенні використання тютюну. (AD), хворобу Паркінсона (PD), гіперактивний Представлений винахід також стосується розлад з дефіцитом уваги (ADHD) та синдром способу лікування розладу або стану, вибраного з Туретта у ссавця, композиція включає кількість групи, до складу якої входять, що включає сполуки формули І або її фармацевтично запальне захворювання кишків-нику (як-то, але прийнятної солі та фармацевтично прийнятний без обмеження, виразковий коліт, гангренозна носій. піодермія та хвороба Крона), синдром Представлений винахід також стосується подразненого кишківнику, спазматичну дистонію, способу послаблення звички до нікотину або хронічний біль, гострий біль, черевний синдром допомоги у припиненні чи зменшенні використання мальабсорбції, поючит, скорочення судин, тютюну ссавцем, спосіб включає застосування до тривожність, панічність розлад, депресію, вказаного ссавця кількості сполуки, що містить біполярний розлад, аутизм, розлади сну, кількість сполуки формули порушення біоритмів, аміотрофний латеральний склероз (АЛС), дисфункцію пізнавальної здатності, гіпертензію, булімію, анорексію, обжерливість, серцеву аритмію, гіперсекрецію шлункової де R19 вибирають з групи, до складу якої кислоти, виразки, феохромоцитому, прогресивний входять: атом гідрогену, (С1-С6)алкіл, або супрануклеарний параліч, залежності від хімічних неспряжений (С3-С6)алкеніл, або її фармацевтично речовин та пагубні звички (наприклад, залежності прийнятної солі, що є ефективною при або пагубні звички до нікотину (та/або тютюнових послабленні звички до нікотину або допомозі у продуктів), спирту, бензодіазепінів, барбітуратів, припиненні чи зменшенні використання тютюну. опіоїдів або кокаїну), головний біль, мігрень, Представлений винахід також стосується припадок, травматичні пошкодження мозку (ТВІ), способу лікування розладу або стану, вибраного з примусово-нав'язливий розлад (OCD), психоз, групи, до складу якої входять, що включає хорею Хантингтона, пізню дискінезію, гіперкінезію, запальне захворювання кишківнику (як-то, але без дислексію, шизофренію, мультіінфарктне обмеження, виразковий коліт, гангренозна слабоумство, пов'язане з віком зниження піодермія та хвороба Крона), синдром пізнавальної здатності, епілепсію, включаючи подразненого кишківнику, спазматичну дистонію, епілепсію з нетривалою відсутністю притомності, 23 74813 24 хронічний біль, гострий біль, черевний синдром сполуки формули VI: мальабсорбції, поючит, скорочення судин, тривожність, панічність розлад, депресію, біполярний розлад, аутизм, розлади сну, порушення біоритмів, аміотрофний латеральний склероз (АЛС), дисфункцію пізнавальної здатності, гіпертензію, булімію, анорексію, обжерливість, де Q - захисна група атому нітрогену, зі серцеву аритмію, гіперсекрецію шлункової сполукою формули XXIІВ: кислоти, виразки, феохромоцитому, прогресивний супрануклеарний параліч, залежності від хімічних речовин та пагубні звички (наприклад, залежності або пагубні звички до нікотину (та/або тютюнових продуктів), спирту, бензодіазепінів, барбітуратів, де R20 тa R21, кожний незалежно, опіоїдів або кокаїну), головний біль, мігрень, представляють (С1-С6)алкіл, a R10 визначено припадок, травматичні пошкодження мозку (ТВІ), вище; та примусово-нав'язливий розлад (OCD), психоз, (іі) видалення захисної групи Q. хорею Хантингтона, пізню дискінезію, гіперкіне-зію, Захисну групу атому нітрогену Q можна дислексію, шизофренію, мультіінфарктне вибрати з придатних груп, відомих фахівцям, слабоумство, пов'язане з віком зниження включаючи групи -COCF3, -СОССІ3, -СООСН2ССІ3, пізнавальної здатності, епілепсію, включаючи СОО(С1-С6)алкіл та -СООСН2С6Н5. Ці групи можна епілепсію з нетривалою відсутністю притомності, додавати або видаляти способами, що описано сенільне слабоумство типу хвороби Альцгеймера для кожної у Т. W. Greene та G.M. Wuts, Protective (AD), хворобу Паркінсона (PD), гіперактивний Groups in Organic Synthesis (Захисні групи у розлад з дефіцитом уваги (ADHD) та синдром органічному синтезі) (John Wiley & Sons, New York, Туретта, спосіб включає застосування до ссавця, 1991). Переважно, захисною групою атому що потребує такого лікування, кількості сполуки нітрогену Q є трифлуорацетил або третформули бутоксикарбоніл. Винахід також стосується способу отримання сполуки формули IB: де R19 визначено вище, або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною при лікуванні такого розладу або стану. Цей винахід також стосується фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей сполук формули І. Прикладами фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей сполук формули І є солі гідрохлоридної кислоти, птолуолсульфонової кислоти, фумарової кислоти, лимонної кислоти, янтарної кислоти, саліцилової кислоти, щавлевої кислоти, гідро-бромідної кислоти, фосфатної кислоти, метансульфонової кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, ди-птолуїлвинної кислот та мигдальної кислоти, а також солі, утворені іншими кислотами, відомими фахівцям для утворення фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей основних сполук. Інші можливі кислотно-адитивні солі є, наприклад, солями, що містять фармацевтично прийнятні аніони, як-то гідройодид, нітрат, сульфат або гідросульфат, фосфат або гідрофосфат, ацетат, лактат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат та памоат (тобто, 1,1'-метиленбіс-(2-гідрокси-3-нафтоат)). Представлений винахід також стосується способів отримання нових сполук формули І. Винахід стосується способу отримання сполуки формули ІА: де R10 визначено вище, що має етап реакції де R10 та R17 визначені вище, що має етапи (і) реакції сполуки формули VI: де Q - захисна група атому нітрогену, зі сполукою формули ХХІІВ: де R20 тa R21, кожний незалежно, представляють (С1-С6)алкіл, a R10 визначено вище; та (іі) надання змоги продукту з етапу (і) реагувати зі сполукою формули R17Z, де R17 визначено вище, a Z - відщеплювана група, у присутності основи; (ііі) видалення захисної групи Q. Переважно, за цим способом отримання IB відщеплювану групу вибирають з групи, до складу якої входять: атом галогену, галогенсульфонат, мезилат та тозилат, а основою є гідрид гідроксид або карбонат лужного металу. Переважно, захисною групою Q є трифлуорацетил або третбутоксикарбоніл. Винахід також стосується іншого способу 25 отримання сполуки формули IB: 74813 26 наступний етап відновлення нітрогруп сполук формули ІІС: де R10 та R17 визначені вище, що має етапи (і) реакції сполуки формули XXIІІА: де Q - захисна група атому нітрогену, для утворення сполуки формули VI де Q - захисна група атому нітрогену, зі сполукою формули XXIІВ: Частіше, відновлення проводять у присутності водню, застосовуючи паладієвий каталізатор. Переважно, захисною групою Q є трифлуорацетил або трет-бутоксикарбоніл. Винахід також стосується способу отримання сполуки формули IE: де R20 тa R21, кожний незалежно, представляють (С1-С6)алкіл, a R10 визначено вище; та (ііі) видалення захисної групи Q. Переважно, за цим способом отримання IB, захисною групою Q є трифлуорацетил або третбутоксикарбоніл. Винахід також стосується способу отримання сполуки формули ІС де R10 та R17 визначено вище, який має етапи (і) надання змоги сполуці формули VI: де Q - захисна група атому реагувати зі сполукою формули нітрогену, де Υ - катіон лужного металу або лужноземельного металу; або сполукою формули 10 17 де R та R визначено вище; та (іі) видалення захисної групи Q. Захисною групою Q є переважно трифлуорацетатна група або третбутоксикарбоніл. Переважно, етап (і) проводять у полярному розчинник, краще, воді, ТГФ, ДМФ, ДМСО, суміші води та будь-чого з ТГФ, ДМФ або ДМСО. На додаток, способи отримання кожної сполуки ІА, IB та ІС, переважно включають де R10 визначено вище, що має етапи (і) відновлення нітрогрупи сполуки формули VIІІА де Q - захисна група атому нітрогену; (іі) дозвіл амінопродукту реагувати з хлорангідридом формули R10COCI або ангідридом кислоти формули (R10CO)2O, де R10 - (С1-С6)алкіл, або сполукою формули R10C((С1-С6)алкоксил)3; (ііі) видалення захисної групи Q. Переважно, за цим способом отримання IE, відновлення етапу (і) проводять гідруванням з паладієвим або платиновим каталізатором. Переважно, захисною групою Q є трифлуорацетил або трет-бутоксикарбоніл. Винахід далі стосується способу отримання сполуки формули IF: де R10 визначено вище, спосіб має етапи (і) надання змоги сполуці формули ХА: де R10 визначено вище, a Q - захисна група атому нітрогену, реагувати з реагентом Лоуссона; (іі) надання змоги продукту етапу (і) реагувати з фериціанідом калію та гідроксидом натрію; (ііі) видалення захисної групи Q. Переважно, захисною групою Q є трифлуорацетил або трет-бутоксикарбоніл. Винахід також стосується способу отриманні сполуки формули: 27 74813 де R2 та R3 визначені вище, що має етапи (і) піддавання сполуки формули XIllВ: озонолізу; та (іі) часткове відновлення утвореного озоніду з етапу (і) до діальдегіду або продукту з еквівалентним станом окиснення; (ііі) надання змоги продукту етапу (іі) реагувати з арилметиламіном; та (iv) видалення арилметилу. Використовувані умови озонолізу можуть бути будь-якими з відомих фахівцям. Переважно, умовами озонолізу є озон у метанолі або дихлорметані, переважно метанол. На етапі (іі), відновлення продукту озонолізу або озоніду переважно проводять гідруванням, наприклад, у присутності водню та паладієвого або платинового каталізатору на вугіллі або без нього. Арилметиламін, застосовуваний на етапі (ііі), є бензиламіном, 4-метоксибензиламіном або 3,4-диметоксибензиламіном, переважно бензиламіном, переважно його додають у присутності кислотного каталізатору, переважно мурашиної кислоти. Видалення арилметилу на етапі (iν) переважно проводять реакцією гідрування, наприклад, у присутності водню та паладієвого або платинового каталізатору на вугіллі або без нього та у присутності кислотного каталізатору. Винахід також стосується нового способу отримання сполук формули і включає етапи (і) гідрування сполуки, що має формулу XXVIII або XXVIII : де R2 та R3 визначені вище; (іі) циклізування аміно-естерної формули XXIX сполуки отриманої на етапі (і), для утворення сполуки формули XXX з кільцем лактаму, 28 (ііі) відновлення карбонільної групи. Кращим вихідним матеріалом на етапі (і) є триметилсилоксильна сполука. Гідрування на етапі (і) переважно проводять з паладієвим або платиновим каталізатором під газуватим воднем, переважно у присутності кислотного каталізатору. Утворення лактаму на етапі (іі) переважно проводять у присутності основи, переважно алкоксіалкалідної сполуки у неводному протонному розчиннику, частіше трет-бутоксиду натрію у метанолі. Відновлення на етапі (ііі) переважно проводять у присутності борантетрагідрофуранового комплексу, диборану, боран-диметилсульфідного комплексу, алюмогідриду літію або комбінації борогідриду натрію та трифлуоридом бору, частіше комбінації борогідриду натрію та трифлуориду бору. Окрім визначеного інакше, R1-R19, m, Ρ та Ρ' і структурна формула І у схемах реакцій та обговоренні, що нижченаведено, визначені вище. Схеми 1-10, що нижченаведено, ілюструють способи синтезу сполук формули І. 29 74813 30 Згідно зі схемою 1, вихідний матеріал формули III реагує з трифлуороцтовим ангідридом у присутності піридину для утворення сполуки формули IV. Цю реакцію звичайно проводять у метиленхлориді при температурі приблизно від 31 74813 32 0°С до кімнатної температури. Інші способи носполуку формули ІІВ, або інші звичайно утворення трифлуорацетатних захисних груп, що використовувані способи відновлення нітрогрупи, можна використовувати, відомі фахівцями. відомі фахівцям, наприклад, опосередковане Сполуку формули IV далі перетворюють у цинком, оловом, або залізом відновлення, тощо. динітропохідне формули llА наступним способом. Перетворення сполуки формули VIB у Сполуку формули IV додають до суміші 4 чи потрібну сполуку формули VII можна досягти більше еквівалентів трифлуорме-тансульфонової реакцією сполуки формули VIВ зі сполукою кислоти (CF3SO2OH) та 2-3 еквівалентів нітратної формули XXIІА кислоти, у хлорованому вуглеводневому розчиннику, як-то хлороформ, дихлоретан (ДХЕ) або метиленхлорид. Утвореній суміші дають реагувати протягом приблизно 5-24 годин. Обидві вищезазначені реакції звичайно проводять при де R10 - атом гідрогену, (С1-С6)алкіл, як температурі в межах приблизно від -78°С до 0°С варіант, заміщений 1-7 атомами флуору, арил-(С0протягом приблизно 2 годин, далі дають нагрітися С3)алкіл, де вказаний арил вибирають з фенілу та до кімнатної температури протягом залишкового нафтилу, або гетероарил-(С0-С3)алкіл, де часу. вказаний гетероарил вибирають з п'яти-семиВідновлення сполуки формули llА, членних ароматичних кілець, що містять від використовуючи способи, добре відомі фахівцям, одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з дає сполуку формули ІІВ. Цього відновлення оксигену, нітрогену та сульфуру, і де кожний з можна досягти, наприклад, використовуючи вищенаведених арилів та гетероарилів може, як водень та паладієвий каталізатор, як-то гідроксид варіант, бути заміщений одним чи більше паладію або активний паладій на вугіллі та замісниками, переважно 0-2 замісниками, перебігом реакції у метанолі приблизно при незалежно вибраними з групи, до складу якої кімнатній температурі. Етапи схеми 1 можна також входять: (С1-С6)алкіл, як варіант, заміщений 1-7 проводити з нітроген-захисною групою, відмінною атомами флуору, (С1-С6)алкоксил, як варіант, від трифлуорацетилу, що можуть визначити заміщений 1-7 атомами флуору, та ціаногрупа. фахівці. Інші придатні захисні групи атомів Кращим розчинником для цієї реакції є суміш 10:1 нітрогену, що можна використовувати у етанол/оцтова кислота. Температура реакції може вищенаведеному способі, включають -COCF3, бути в межах приблизно від 40°С до 100°С, а СОССІ3, -СООСН2ССІ3, -СОО(С1-С6)алкіл та переважно приблизно 60°С. Інші прийнятні COOCH2C6H5. Ці групи можна додавати або розчинники включають оцтову кислоту, етанол та видаляти способами, що описано для кожної у Т. ізопропанол. W. Greene та G.M. Wuts, Protective Groups in OrАльтернативні способи отримання сполук ganic Synthesis (Захисні групи у органічному формули VII сполуки формули VIB описані Segeсинтезі) [John Wiley & Sons, New York, 1991]. litein et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34.1897. Згідно зі схемою 2, сполуку формули llА Видалення захисної групи трет-Вос зі сполуки перетворюють у відповідну сполуку, де формули VII дає відповідну сполуку формули ІА. трифлуорацетильна захисна група замінена на Захисну групу можна видалити, використовуючи захисну групу трет-Вос (VIA), реакцією її спершу з способи, добре відомі фахівцям. Наприклад, гідроксидом або карбонатом лужного металу або сполуку формули VII можна обробляти безводною лужно-земельного металу (або амонію), далі кислотою, як-то гідрохлоридною кислотою, реакцією виділеного продукту вищезазначеної гідробромідною кислотою, метансульфоновою реакції з ди-трет-бутилдикарбонатом. Хоча у кислотою, або трифлуороцтовою кислотою, цьому випадку використовують трет-Вос, можна переважно гідрохлоридною кислотою у використовувати інші прийнятні нітроген-захисні етилацетаті, при температурі приблизно від 0°С до групи, відомі фахівцям. Реакцію з гідроксидом або 100°С, переважно від приблизно кімнатної карбонатом лужного металу або лужнотемператури до 70°С, протягом приблизно 1-24 земельного металу (або амонію) звичайно годин. проводять у водному спирті, діоксані або Сполуку формули VII можна перетворити у тетрагідрофурані (ТГФ) при температурі відповідну сполуку формули IB її реакцією зі приблизно від кімнатної температури до 70°С, сполукою формули R17Z, де R17 визначено як переважно приблизно при 70°С, протягом визначений вище R10, a Z - відщеплювана група, приблизно 1-24 годин. Реакцію виділеного як-то галоген або сульфонат (наприклад, хлор, незахищеного аміну або кислотно-адитивної солі бром, мезилат або тозилат), у присутності основи, такого аміну з вищезазначеної реакції з ди-третяк-то гідрид, гідроксид або карбонат лужного бутилдикарбонатом переважно проводять у металу, переважно гідроксид калію, у полярному розчиннику, як-то ТГФ, діоксан або метиленхлорид розчиннику, як-то вода, диметилсульфоксид при температурі приблизно від 0°С до кімнатної (ДМСО), ТГФ або ДМФ, переважно суміш ДМСО та температури. Цю реакцію можна або ні проводити води, далі видаленням захисної групи, як описано у присутності основи. Коли реагент є сіллю аміну, вище. Реакцію з R17Z звичайно проводять при використання основи є кращим. Утворену сполуку температурі приблизно від кімнатної температури формули VIA можна перетворити у відповідне до 100°С, переважно приблизно при 50°С, діамінопохідне формули VIB, використовуючи протягом приблизно 5 годин. спосіб, описаний вище для перетворення Схема 3 ілюструє альтернативний спосіб динітросполуки формули llА у відповідну діаміотримання сполуки формули IB зі сполуки 33 74813 34 формули VIA. Цей спосіб є кращим способом розчиннику, як-то ТГФ, вода, або оцтова кислота, утворення сполуки формули IB, де R17 є об'ємною переважно суміш води та ТГФ. Цю реакцію групою, як-то група, що містить арил або звичайно проводять при температурі приблизно гетероарил, або, коли R17 не може бути від 40°С до 100°С, переважно при температурі приєднаним, як це ілюстровано у схемі 2, реакцією кипіння під зворотним холодильником, протягом алкілування або способами заміщення арилу. приблизно 2-А годин. Потрібний хіноксолін Згідно зі схемою 3, сполука формули VIA реагує з формули 1С можна далі утворити зняттям захисту прийнятною сполукою формули R17NH2 у зі сполуки, утвореної у вищезазначеній реакції, полярному розчиннику, як-то ТГФ, ДМФ або використовуючи спосіб, описаний вище для ДМСО, переважно ТГФ, при температурі перетворення сполуки формули VII у сполуку приблизно від кімнатної температури до 100°С, формули ІА. Альтернативно, за цим способом переважно при температурі кипіння під зворотним замість сполуки VIB у схемі 4 аналогічно можна холодильником, протягом приблизно 4-18 годин. використовувати сполуку ІІВ зі схеми 1 для зняття Утворену сполуку формули XXIII далі захисту/повторного захисту як показано у схемі 2 перетворюють у відповідну сполуку формули XXIV (тобто, способом перетворення ІІА у VIA) для відновленням нітрогрупи до аміногрупи, досягання в кінцевому рахунку сполуки 1С. використовуючи способи, добре відомі фахівцям. Взагалі, альтернативні групи захисту атому Такі способи стосуються вищезазначених способів нітрогену є однаково прийнятними для способу зі перетворення сполуки формули llА у сполуку схеми 4. формули ІIB у схемі 1 та наведені у Схема 5 ілюструє спосіб отримання сполуки експериментальних прикладах 12В та 18В. формули І, де R2 та R3, разом з бензольним Замкнення до імідазольного кільця для утворення кільцем, до якого вони приєднані, утворюють відповідної сполуки формули XXV можна далі бензоксазольну кільцеву систему. Така сполука, досягти реакцією сполуки формули XXIV з де R1 - атом гідрогену, визначена у схемі 5 вищезазначеної реакції зі сполукою формули хімічною формулою IE. XXIІА: Згідно зі схемою 5 сполука формули XXII, де Υ нітрогрупа, атом галогену, трифлуорметансульфонат або сіль діазонію реагує з ацетатом калію або іншим карбоксилатом лужного металу або лужно-земельного металу у розчиннику, як-то диметилсульфоксид (ДМСО), де R10 визначають вище, як описано вище для ДМФ або ацетонітрил, переважно ДМСО. Цій перетворення сполуки формули VIВ у ті формули реакції дають звичайно перебігати протягом VII. приблизно 12-24 годин. Прийнятні температурні Видалення захисної групи зі сполуки формули межі реакції складають приблизно від 70°С до XXV дає відповідну сполуку формули IB. Цього 140°С. Приблизно 100°С є кращими. можна досягти, використовуючи способи, добре Вищенаведена реакція дає сполуку формули відомим у рівні техніки, наприклад, як описано VIII, яку можна далі перетворити у потрібну вище для отримання сполуки формули ІА з сполуку, що має формулу IE наступним способом. відповідної сполуки формули VII. По-перше, сполуку формули VIII відновлюють Схем 4 ілюструє спосіб отримання сполуки реакцією з воднем та паладієвим або платиновим формули 1С, де R10Ta R17 визначено вище. Згідно каталізатором, як-то гідроксид паладію у метанолі, зі схемою 4, сполук формули VIB, або аналогічно при температурі приблизно від 0°С до 70°С, формул llВ у схемі І, реагує зі сполукою формули переважно приблизно при кімнатній температурі, для утворення відповідного амінопохідного. Продукт цієї реакції далі реагує з хлорангідридом формули R10COCI або ангідридом кислоти формули (R10CO)2O, де R10- (С1-С6)алкіл, або сполука формули R10C(OC2H5)3, у прийнятному інертному розчиннику, як-то декалін, хлорбензол (адукт гідросульфіту натрію з етандіоном) у або ксилоли. Суміш ксилолів є кращою. Цю воді або іншому полярному розчиннику, як-то ТГФ, реакцію звичайно проводять при температурі ДМФ або ДМСО, переважно суміші води та приблизно 120-150°С, переважно приблизно при змішуваного з водою розчиннику, як-то ТГФ, 140°С. Коли використовують як реагент R10COCI, протягом приблизно 1-4 годин. Температура його краще додавати до стехіометричної кількості реакції може бути в межах приблизно від 40°С до триетиламіну (TEA) або іншого органічного 100°С, і є переважно приблизно температурою третинного аміну як основи та каталітичної кипіння під зворотним холодильником. кількості піридиній п-толуолсульфонової кислоти Альтернативно, сполука формули VIВ може або п-толуолсульфонату піридинію (РРТ) у реагувати зі сполукою формули реакційній суміші. Коли використовують як реагент R10C(OC2H5)3, його краще додавати до каталітичної кількості РРТ у реакційній суміші. Видалення трифлуорацетильної захисної групи атому нітрогену дає потрібну сполуку формули IE. Цього можна досягти, (реакція подвійної конденсації) у полярному використовуючи способи, добре відомі фахівцям, 35 74813 36 наприклад, реакцією захищеної сполуки з калію та гідроксидом натрію у суміш води та розчином у нижчому алканолі та воді гідроксиду метанолу, (NaOH/H2O/CH3OH), при температурі або карбонату лужного металу або лужноприблизно від 50°С до 70°С, переважно приблизно земельного металу (або амонію), водним при 60°С, протягом приблизно 15 годин. карбонатом натрію, при температурі приблизно від Схема 7 ілюструє спосіб отримання сполуки 50°С до 100°С, переважно приблизно при 70°С, формули III, яку використовують як вихідний протягом приблизно 2-6 годин. матеріал для способу зі схеми 1, або сполуки Схема 6 ілюструє отримання сполуки формули формули IG, де R2 та R3 утворюють кільце 1 2 3 І, де R - атом гідрогену, a R та R разом з (помічене як "А" у схемі), що визначено вище бензольним кільцем, до якого вони приєднані, визначенні сполук формули І. Згідно зі схемою 7, утворюють бензотіазольну кільцеву систему. сполука формули XII, де X1 та X2 незалежно Згідно зі схемою 6, сполук формули III реагує з вибрані з групи, до складу якої входять: хлор, трифлуороцтовим ангідридом для утворення флуор, бром та йод, але де щонайменше один з відповідної сполуки, де кільцевий атом нітрогену є X1 та X2 є Вr- або 1 -, реагує з циклопентадієном у захищеним трифлуорацетилом, а утворена присутності металевого магнію, у ТГФ, діоксані або нітроген-захищена сполука далі реагує з двома іншому етерному розчиннику, при температурі еквівалентами трифлуорметансульфонового приблизно від 40°С до 100°С, переважно ангідриду та одним еквівалентом нітратної кислоти приблизно при температурі кипіння під зворотним для утворення відповідної сполук формули IX, де холодильником, для утворення сполуки формули на бензольному кільці є одиничний нітрозамісник. XIII. Реакція утвореної сполуки формули XIII з NРеакцію з трифлуороцтовою кислотою звичайно метилморфолін-N-оксидом (NMO) та проводять у присутності піридину. Обидві тетраоксидом осмію у ацетоні приблизно при вищенаведені реакції звичайно проводять у кімнатній температурі дає відповідну сполуку реакційно-інертному розчиннику, як-то а формули ХІllА. хлорований вуглеводневий розчинник, переважно Сполуку, що має формулу ХІllА далі метиленхлорид, при температурі приблизно від перетворюють у відповідну сполуку формули XIV, 0°С до кімнатної температури, переважно використовуючи наступний спосіб. По-перше, приблизно при кімнатній температурі. сполука формули ХІllА реагує з перйодатом натрію Вищенаведені перетворення можна також у суміші хлорованого вуглеводню, переважно виконати, використовуючи інші способи дихлоретану (ДХЕ) та води, або з тетраацетатом нітрування, відомі фахівцям Відновлення свинцю у хлорованому вуглеводневому нітрогрупи до аміногрупи можна досягти як розчиннику, при температурі приблизно від 0°С до приблизно кімнатної температури, для створення описано вище з одержанням сполуки формули IX . діальдегіду або глікального інтермедіату. Продукт Сполука формули IX' далі реагує з цієї реакції далі реагує з бензиламіном та галогенангідридом або ангідридом карбонової триацетокси-борогідридом натрію у хлорованому кислоти формули R10COX або (R10CO)2O, де X вуглеводневому розчиннику при температурі представляє атом галогену, a R10 - атом гідрогену приблизно від 0°С до приблизно кімнатної або (С1-С6)алкіл, та піридином, TEA або іншим температури, переважно приблизно при кімнатній третинним аміном, як основою, для утворення температурі, для утворення потрібної сполуки сполуки формули X, яку можна далі перетворити у формули XIV. Видалення бензилу зі сполуки потрібну сполуку, що має формулу XI, її реакцією з формули XIV дає сполуку формули llІ (коли кільця реагентом Лоуссона А нема) або IG, (коли кільце А є). Цього можна досягти, використовуючи способи, добре відомі фахівцям, наприклад, як варіант, реакцією вільної основ з одним еквівалентом кислоти, наприклад, гідрохлоридної кислот, (для утворення відповідної кислотно-адитивної солі), з наступним гідруванням з гідроксидом паладію у метанолі приблизно при кімнатній температурі. 10 Реакцію з R СОХ, де X представляє атом На етапі відновного амінування, що описано галогену, або (R10CO)2O звичайно проводять при вище у цьому описі як альтернативи бензиламіну температурі приблизно від 0°С приблизно до можна також використовувати аміак, кімнатної температури, переважно приблизно при гідроксиламін, алкоксиламіни, метиламін, аліламін кімнатній температурі Реакцію з реагентом та заміщені бензиламіни (наприклад, Лоуссона звичайно проводять у реакційно дифенілметиламін та 2- та 4-алкоксил-заміщені інертному розчиннику, як-то бензолі або толуолі, бензиламіни). їх можна використовувати як вільну переважно толуолі, при температурі приблизно від основи, або як їх солі, переважно їх ацетати, і кімнатної температури до температур кипіння під можна далі видалити способами, що описано для зворотним холодильником реакційну суміш, кожного у Т. W. Greene та G.M. Wuts, Protective переважно приблизно при температурі кипіння під Groups in Organic Synthesis (Захисні групи у зворотним холодильником. органічному синтезі) (John Wiley &Sons, New York Замкнення до бензотіазольного кільця та 1991). зняття захисту з атому нітрогену для утворення Спосіб зі схеми 7 можна також потрібної сполуки формули 1F, можна досягти використовувати для отримання сполуки формули реакцією сполуки формули XI з фе-риціанідом І, де R2 та R3 не утворюють кільця і не є обидва 37 74813 38 атомом гідрогену, заміною вихідного матеріалу 15-100фунт/кв.дюйм, переважно 50фунт/кв.дюйм, формули XII прийнятною сполукою, що має протягом періоду часу 2-72 годин, переважно 24 формулу XII. годин, отримавши сполуку формули ХХІХА. Кроком 4 схеми 7А є утворення аміду. Амін формули ХХІХА обробляють основою, як-то третбутоксид натрію, метоксид натрію, етоксид натрію, гідроксид натрію, трет-бутоксид калію, метоксид калію, етоксид калію, гідроксид калію, карбонат натрію, карбонат калію карбонат цезію, гідрид Альтернативно, сполуку формули XIII можна натрію, триетиламін, метилімідазол, лутидин, перетворити способами, що описано нижче та у піридин, метилморфолін, етилморфолін, або схемі 8, у сполуки формули XIV або формули IG діізопропілетиламін, переважно трет-бутоксид чи формули llІ. натрію, у розчиннику, як-то метанол, етанол Альтернативний спосіб отримання сполуки ізопропанол, етилацетат, ацетонітрил або толуол, формули III , або, за прийнятністю, IG', переважно метанол, при температурі між 0 та ілюстрований у схемі 7А. Цей спосіб можна 120°С, переважно 65°С, протягом періоду часу між застосовувати для продукування сполуки формули 30 хвилин та 72 годин, переважно 2 годин, І, де R1 - атом гідрогену, а R2 та R3 визначено отримавши сполуку формули XXX. 2 3 вище, за винятком випадку, коли R та R Кроком 5 схеми 7А є відновлення аміду. Амід представляють гідроксил, аміногрупу, (С1формули XXX обробляють відновником, як-то С6)алкіламіногрупу, [(С1-С6)алкіл]2аміногрупу боран-тетрагідрофурановий комплекс, диборан, C(=O)R13, або -(С1-С6)алкілен-С(=О)R13. боран-диметилсульфідний комплекс, алюмогідрид Згідно зі схемою 7А, кроком 1 є естерифікація літію, або комбінація борогідриду натрію та карбонової кислоти. Карбонову кислоту формули трифлуориду бору, переважно комбінація XXVI обробляють кислотою Льюїса як борогідриду натрію та трифлуориду бору, у каталізатором, як-то трифлуорид бору, або з розчиннику, як-то тетрагідрофуран, 1,2кислотою як каталізатором, як-то сульфатна диметоксіетан, 1,2-діетоксіетан, діізопропіловий кислота, гідрохлоридна кислота, петер, 1,4-діоксан, або метил-трет-бутиловий етер, толуолсульфонова кислота, метансульфонова переважно тетрагідрофуран, при температурі між кислота, трифлуороцтова кислота, або 0 та 80°С, переважно 50°С, протягом періоду часу гідробромідна кислота, переважно сульфатна між 1 та 24 годинами, переважно 5 годин. Продукт кислота, у спиртовому розчиннику, як-то метанол, виділяють кристалізацією як сіль кислоти, як-то петанол, пропанол, бутанол, пентанол, або толуолсульфонової кислоти, метансульфонової гексанол, переважно метанол, при температурі кислоти, гідрохлоридної кислоти, щавлевої між 25 та 120°С, переважно 65°С, протягом кислоти, лимонної кислоти або оцтової кислоти, періоду 30 хвилин-24 годин, переважно 4 годин, переважно п-толуолсульфонової кислоти, у отримавши сполуку формули XXVIIA. розчиннику, як-то ізопропанол, гексан, ацетон, Кроком 2 схеми 7А є утворення ціаногідрину. етилацетат, метилетилкетон, або толуол, Кетон формули XXVIIA обробляють кислотою переважно ізопропанол, отримавши сіль сполуки Льюїса як каталізатором, як-то йодидом цинку, формули IG або III. трифлатом цинку, триметилсилілт-рифлатом, Схеми 8, 9 та 10 ілюструють способи триметилсилілйодидом, хлоридом алюмінію, отримання сполуки формули І, де R1 - атом хлоридом стануму (II), або триметилалюмінієм, гідрогену, a R2 та R3 представляють варіанти переважно йодидом цинку, або ціанідом калію як відмінних замісників, що визначені вище, але не каталізатором та 18-краун-6-етером і утворюють кільця. триметилсилілціанідом, у розчиннику, як-то Схема 8 ілюструє варіант способу, показаного ацетонітрил, толуол, метиленхлорид, етилацетат, у схемі 7, який можна використовувати для ізопропілацетат, метил-трет-бутиловий етер, або утворення сполуки, ідентичної сполуці формули III тетрагідрофуран, переважно суміш ацетонітрилу окрім того, що бензольне кільце є заміщеним та толуолу, при температурі між 0 та 100°С, флуором, алкоксилом або будь-як іншим переважно при 50°С, протягом періоду часу 1-24 придатним R2 та/або R3 (R18 у схемі 8). Ця сполука годин, переважно 5 годин, отримавши сполуку позначена у схемі 8 як хімічна структура 1Н. Згідно формули XXVIIIA. зі схемою 8, де, наприклад, R18 - F, 1,3Кроком 3 схеми 7А є реакцією гідрування. дифлуорбензол реагує з сильною основою, як-то Нітрил формули XXVIIIA обробляють з кислотою діалкіламіном або алкілом (або арилом) лужного як каталізатором, як-то п-толуолсульфоновою металу у етерному розчинник, як-то етиловий етер кислотою, метансульфоновою кислотою, або ТГФ, при температурі нижче -50°С, а потім гідрохлоридною кислотою, сульфатною кислотою, реакцію гасять йодом або N-йодсукцинімідом для фосфатною кислотою, або трифлуороцтовою утворення 1,3-дифлуор-2-йодбензолу. Сполуку кислотою, переважно п-толуолсульфоновою 1,3-дифлуор-2-йодбензол (структурна формула кислотою та паладієвим каталізатором, як-то XVI у схемі 8) далі перетворюють у сполуку паладій на вугіллі або гідроксид паладію на вугіллі, формули 1Н серією реакцій (представлених у переважно гідроксид паладію на вугіллі, у схемі 8 як XV1 XVI1 XVII1 XIX IH), що розчиннику, як-то метанол, етанол, ізопропанол, аналогічна серії реакцій, описаних вище та бутанол, пропанол, етилацетат, ізопропілацетат, ілюстрованих у схемі 7 або схемі 8А для або толуол, переважно метанол, при тиску водню перетворення сполуки формули XIII у сполуку 39 74813 40 формули IG або III. Перетворення сполуки платина на вугіллі, паладій на вугіллі, або формули XVI у сполуку формули XVII можна також гідроксид паладію на вугіллі, переважно 5% досягти обробкою суміші сполуки формули XVI та платина на вугіллі, протягом періоду часу між 5 циклопентадієну алкіллітієм, переважно нхвилин та 6 годин, переважно 1 година, в бутиллітієм, у інертному вуглеводневому атмосфері водню при тиску між 15 та розчиннику, як-то петролейний ефір, толуол або 100фунт/кв.дюйм, переважно тиску між 30 та метилциклогексан, при температурі приблизно від 50фунт/кв.дюйм. Далі до реакційної суміші -20°С до кімнатної температури, переважно додають при кімнатній температурі приблизно при 0°С. Цей спосіб такий же арилметиламін, як-то бензиламін, 4ефективний, як перетворення, яке представлено у метоксибензиламін, або 3,4-диметоксибензиламін, схемі 7 з наявною групою R18 або без неї. переважно бензиламін, з кислотним Сполуку формули 1Η можна далі перетворити каталізатором, як-то мурашиною кислотою, у відповідне нітроген-захищене похідне формули оцтовою кислотою, п-толуолсульфоновою XX, використовуючи способи, описані вище для кислотою, щавлевою кислотою, або синтезу сполуки формули IV у схемі 1. Нітрування гідрохлоридною кислотою, переважно мурашиною сполуки формули XX, використовуючи описаний кислотою та гідрування продовжують протягом вище спосіб отримання сполуки формули IX у періоду часу між 1 та 12 годин, переважно 4 годин, схемі 6, дає сполуку формули XXI, де бензольне при тиску водню між 15 та 100фунт/кв.дюйм, кільце є заміщеним атомом флуору та переважно 50фунт/кв.дюйм, отримавши сполуку нітрогрупою, алкоксилом та нітрогрупою, або формули XIX , де Аr - арил. замісником R18 та нітрогрупою. Сполуку формули Кроком 2 схеми 8А є реакція гідрування. XXI можна використовувати для утворення Сполуку формули II обробляють кислотою, як-то пваріанту сполуки формули І, де одним з R2 тa R3 є толуолсульфоновою кислотою, гідрохлоридною флуор, використовуючи способи, що добре відомі кислотою, сульфатною кислотою, оцтовою фахівцям, наприклад, спершу перетворенням кислотою, мурашиною кислотою, або нітрогрупи до аміногрупи, перетворенням метансульфоновою кислотою, переважно паміногрупи у варіант іншого заміснику, як толуолсульфоновою кислотою та паладієвим ілюстровано у схемі 10, далі видалення захисної каталізатором, як-то гідроксид паладію на атомі групи атому нітрогену. Сполука формули XXI діє як карбону або паладій на вугіллі, переважно регіоізомерний функціональний еквівалент сполук, гідроксид паладію на вугіллі, у розчиннику, як-то що мають формули llА, VIA та XXII у, що атом метанол, етанол, ізопропанол, етилацетат, або флуору формули XXI реагує подібно до нітрогрупи метилацетат, переважно метанол, при тиску та групи Υ формул llА, VIA та XXII, а тому її можна водню між 15 та 100фунт/кв.дюйм, переважно піддавати дії тієї ж серії реакцій як ті, що описані 50фунт/кв.дюйм, при температурі між кімнатною вище для останніх трьох сполуки, забезпечуючи температурою та 60°С, переважно 40°С, протягом альтернативний спосіб отримання продуктів таких періоду часу між 1 та 48 годин, переважно 15 18 реакцій. Подібно, алкоксил формули XXI (R = годин. Продукт кристалізують як сіль залежно від алкоксил) можна перетворити у гідроксил до або того, який кислотний каталізатор використовують у після уведення нітрогрупи, далі перетворити у розчиннику, як-то ізопропанол, гексан, ацетон, ізомерні продукти, як описано вище. Також, етилацетат, метилетилкетон, або толуол, трифлуорметансульфонатний естер такого переважно у суміш ізопропанолу та гексану, гідроксипохідного може діяти як група Y, як отримавши сполук формули 1Н'. описано. Схема 9 ілюструє способи отримання сполуки Отримання сполук формули І, де R2 = -О(С1формули І, де: (a) R1 - атом гідрогену, a R2 С6)алкіл, (С1-С6)алкіл або арил, де арил визначено R7R8NO2S-; (b) R1 та R2 є обидва атомами хлору; 3 вище для формули І, a R - Η або один з інших та (с) R1 - атом гідрогену, a R2 - R13C(=O)-. Ці замісників, описаних вище у описі формули І, сполуки позначені у схемі 9, відповідно, як сполуки можна отримати, як описано вище та ілюстровано формул IJ, ІК та IL. у схемі 8, заміщенням одного атомів флуору Згідно зі схемою 9, сполуки формули IJ можна сполуки формули XV -О-(C1-С6)алкілом, (С1отримати реакцією сполуки формули IV з двома чи С6)алкілом або арилом, відповідно. більше еквівалентами галогенсульфонової Схема 8А ілюструє альтернативний спосіб кислоти, переважно хлорсульфонової кислоти, при отримання сполуки формули І, де R2 та R3 температурі приблизно від 0°С до кімнатної визначено вище, за винятком (С2-С6)алкенілу, (С2температури. Реакція так утвореного похідного С6)алкінілу або нітрогрупи (позначено як 1Н'). хлорсульфонової кислоти з аміном, що має Кроком 1 схеми 8А є окиснення, а потім відновне формулу R7R8NH, де R7 та R8 визначено вище, а амінування. Бензонорборнадієнове похідне потім видалення захисної групи атому нітрогену, формули XVII' спершу обробляють озоном до дає потрібну сполуку, що має формулу IJ. появи блакитного кольору розчину при Сполуки формули ІК можна отримати реакцією температурі між 0°С та -78°С, переважно -78°С, у сполуки формули IV з трихлоридом йоду у розчиннику, як-то метанол, або дихлорметан, хлорованому вуглеводневому розчиннику, а потім переважно метанол. Утворений озонід видаленням захисної групи атому нітрогену. відновлюють гідруванням при температурі між Реакцію з трихлоридом йоду звичайно проводять 78°С та кімнатною температурою, переважно між при температурі приблизно від 0°С до кімнатної 0°С та кімнатною температурою, з паладієвим або температури, а переважно приблизно при платиновим каталізатором, як-то оксид платини, кімнатній температурі. У подібній манері, 41 74813 42 аналогічні моно- або дибромовані або моно- або згідно з винаходом крім того дає аналогічне дийодовані сполуки можна отримати реакцією йодидне похідне. Цю реакцію звичайно проводять сполуки IV з N-йодсукцинімідом або Nпри температурі приблизно від 0°С до кімнатної бромсукцинімідом у трифлуорметансульфоновій температури, переважно приблизно при кімнатній кислоті як розчиннику, а потім видаленням температурі. Утворену сполуку або аналогічну їй захисної групи атому нітрогену, як описано вище. N-трет-бутилкарбонатну захищену форму можна Реакція сполуки IV з галогенангідридом використовувати для отримання відповідного формули R13COCI або ангідридом кислоти ціанопохідного реакцією з ціанідом купруму(І) та формули (R13CO)2O, з реакційно інертним ціанідом натрію у ДМФ, Ν,Νрозчинником, як-то хлорований вуглеводневий диметилпропілсечовині (DMPU) або ДМСО, розчинник, переважно метиленхлорид, або без переважно ДМФ, при температурі приблизно від нього у присутності кислоти Льюїса, як-то хлорид 50°С до 180°С, переважно приблизно 150°С. алюмінію, при температурі приблизно від 0°С до Зняття захисту з атому нітрогену, як крім того 100°С, а потім зняття захисту з атому нітрогену, описано вище згідно з винаходом, дає потрібну дає сполуку формули IL. Реакцію з сполуку формули IM. галогенангідридом або ангідридом можна Вищеописане йодидне похідне можна також провести, використовуючи інші відомі кислоти використовувати для уведення ряду інших Льюїса або інші способи ацилування Фриделязамісників, як-то арилові, ацетиленові та вінілові Крафтса, що відомі у рівні техніки. замісники, а також відповідні карбоніл-естери та Реакції, що описані тут, в яких -NO2, аміди, способами каталізу паладієм та нікелем, що SO2NR7R8, -COR13, І, Вr або СІ уводять у сполук відомі фахівцям, як-то сполучення Хека, Сузукі та формули IV, які описані у схемі 9 та описані вище, Стилла та карбонілування Хека. Ці сполуки та інші, можна проводити з будь-якою аналогічною де R2 представляє атом галогену, алкіл, алкоксил, 2 сполукою, де R - атом гідрогену, (С1-С6)алкіл, тощо, можна подібно функціоналізувати для атом галогену, (С1-С6)алкоксил або -NHCONR7R8, створення сполуки, де R2 та R3 визначено вище. 2 3 отримуючи сполуки формули І, де R та R Зняття захисту з атому нітрогену сполуки визначені у визначенні сполуки формули І вище. формули IX' згідно з винаходом крім того дає Сполуки, що ідентичні сполукам формули IL, сполуку формули IP. Сполука формули IX' може але в яких збережена захисна група атому реагувати з ацилом, що має формулу R13COCI або нітрогену, можна перетворити у відповідні О-ацил(R13CO)2O, з використанням способів, описаних 13 заміщені сполуки, тобто ті, де групу -C(=O)R вище, а потім зняттям захисту з атому нітрогену з формули IL замінюють групою -O-C(=O)R13, одержанням сполуки формули IQ. Подібним чином використовуючи способи Байєра-Вілгера, добре обробка захищеного аміну сполукою, що має відомі фахівцям. Утворені сполуки можна частково формулу R13SO2X, коли X - хлор або бром, а потім гідролізувати, як описано у прикладі 35, для зняття захисту з атому нітрогену, згідно з отримання відповідних гідроксизаміщених сполук, винаходом крім того дає відповідне далі алкілувати для утворення відповідних сульфонамідне похідне. алкоксизаміщених сполук Також, як описано у Як показано вище, придатні амінозахисні прикладі 36, такі О-ацил-заміщені сполуки можна групи, що можна альтернативно використовувати у використовувати для отримання різних заміщених описаному в цьому документі способі, включають бензизоксазолів. COCF3, -СОССІ3, -СООСН2ССІ3, -СОО(С1-С6)алкіл Схема 10 ілюструє способи утворення сполук та -СООСН2С6Н5. Ці групи можна видалити формули І, де (a) R1 - атом гідрогену, a R2 -атом способами, що описано для кожної у Greene et al., хлору, (b) R1 - атом гідрогену, a R2 - ціаногрупа, (с) Protective Groups in Organic Synthesis (Захисні R1 - атом гідрогену, a R2 - аміногрупа (d)R1 - атом групи у органічному синтезі), визначеної вище. гідрогену, a R2 - R13C(=O)N(H}-. Ці сполуки Випадки, де захисні групи могли б бути позначені у схемі 10, відповідно, як сполуки модифікованими в умовах реакції, як-то, формули IM, IN, IP та IQ. наприклад, група –СООСН2С6Н5 при нітруванні, Сполуки формули IM можна отримати зі дозволяють ще згідно з вказаним способом сполук формули IX' утворенням солі діазонію, оперувати, як описано, з вказаними наприклад, з нітриту лужного металу та сильної модифікованими захисними групами. Модифікацію мінеральної кислоти (наприклад, гідрохлори-дної порядку уведення захисної групи та/або способів кислоти, сульфатної кислоти, гідробромідної уведення або модифікації функціональної групи кислоти) у воді, з наступною реакцією з можна застосовувати також, за прийнятністю. галогенідом купруму, як-то хлоридом купруму(І). У кожній з обговорених вище або Зняття захисту з атому нітрогену способами, ілюстрованих у схемах 1-10 реакцій тиск не є описаними вище, дає потрібну сполуку формули критичним, якщо не позначене інше Тиски IM. Альтернативні способи утворення солей приблизно від 0,5 атмосфери до 5 атмосфер є діазонію, як відомі та використовувані фахівцями, звичайно прийнятними, при кращому зовнішньому можна використовувати також. Вищенаведену тиску приблизно 1 атмосфера, як зручнішому. реакцію звичайно проводять при температурі в Сполуки формули І та їх фармацевтично межах приблизно від 0°С до 60°С, переважно прийнятні солі (далі "активні сполуки") можна приблизно 60°С протягом приблизно від 15 хвилин вживати пероральним, трансдермальним до одної години. (наприклад, використанням пластиру), Реакції солі діазонію, отриманої, як описано інтраназальним, сублінгвальним, ректальним, вище, з йодидом калію у водному середовищі парентеральним або локальним шляхами. 43 74813 44 Трансдермальне та пероральне застосування є суспендувальними засобами, разом з такими кращими. Ці сполуки найкраще вживати у дозах в розріджувачами, як вода, етанол, пропіленгліколь, межах приблизно від 0,01мг до 1500мг на добу, гліцерин та різні їх комбінації. переважно приблизно від 0,1 до 300мг на добу у Для парентерального вживання можна одиничних або розділених дозах, хоча варіації застосовувати розчин активної сполуки у обов'язково існуватимуть залежно від маси та кунжутному або арахісовому маслі або у водному стану лікованого суб'єкту та певного шляху пропіленгліколі. Водні розчини повинні бути вибраного уведення. Однак, рівні доз в межах придатно буферованими (переважно з величиною приблизно 0,001-10мг на кг маси тіла на добу є pH більше, ніж 8), при необхідності рідкий найкращими при застосовуванні. Варіації можуть, розріджувач спершу роблять ізотонічним. Ці водні однак, існувати залежно від маси та стану розчини є придатними для внутрішньовенної лікованої персони та її індивідуальної реакції на ін'єкції. Масляні розчини є придатними для вказаний медикамент, а також на тип вибраної внутрішньосуглобової, внутрішньом'язової та фармацевтичної композиції та період часу і підшкірної ін'єкції. Отримання усіх цих розчини у інтервал протягом якого проводять таке уведення. стерильних умовах легко досягають стандартними У деяких випадках рівні доз нижчі від фармацевтичними способами, добре відомими вищезазначеної нижчої межі можуть бути більше фахівцям. ніж адекватними, а у інших випадках ще більші Можливо також застосовувати активні сполуки дози можна застосовувати без виклику будь-якої локально, це можна здійснювати за допомогою шкідливої побічної дії, за умови, що такі великі кремів, пластиру, желе, гелів, паст, мазей тощо, дози спершу розділяють на кілька невеликих доз згідно зі стандартною фармацевтичною для застосування протягом доби. практикою. Активні сполуки можна вживати поодинці або у Біологічні дослідження комбінації з фармацевтично прийнятними носіями Ефективність активних сполук стосовно або розріджувачами будь-яким з кількох шляхів, супресії зв'язування нікотину з специфічними що описано раніше. Конкретніше, активні сполуки рецепторними сайтами визначають наступним можна вживати у широкій різноманітності способом, який є модифікацією способів Lippiello, відмінних дозованих форм, наприклад, їх можна Ρ. Μ. та Femandes, К. G. (у The Binding of L-[3H] поєднувати з різними фармацевтично Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in прийнятними інертними носіями у формі таблеток, Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., капсул, трансдермальних пластирів, пастилок, (Зв'язування L-[3Н]нікотину з високо-спорідненим твердих льодяників, порошків, спреїв, кремів, сайтами одиничного класу на мембранах мозку мазей, супозиторіїв, желе, гелів, паст, лосьйонів, щурів) 29, 448-54, (1986)) та Anderson, D. J. та водних суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів, Americ, S. Р. (у Nicotine Receptor Binding of 3Hсиропів, тощо. Такі носії включають тверді Cystine, 3H-Nicotine and 3H-Methylcarmbamycholine розріджувачі або наповнювачі, стерильні водні In Rat Brain (Зв'язування нікотиновими середовища та різні нетоксичні органічні рецепторами 3Н-цистизину, 3Н-нікотину та 3Нрозчинники. На додаток, пероральні метилкарбамілхоліну у мозку щурів), European J. фармацевтичні композиції можуть бути придатно Pharm. 253,261-67(1994)). підсолодженими та/або ароматизованими. Взагалі, Виконання активні сполуки присутні у таких дозованих Самців щурів Sprague-Dawley (200-300г), від формах при концентрації в межах приблизно від Charles River розміщали групами у підвісних 5,0% до 70% за масою. клітинах з дроту з нержавіючої сталі та тримали Для перорального вживання, таблетки, що при 12-годинному циклі світло/темрява (світлий містять різні ексципієнти, як-то мікрокристалічну період від 7 годин ранку до 7 годин вечора). Вони целюлозу, цитрат натрію, карбонат кальцію, отримували стандартну їжу щурів Purina та воду дифосфат кальцію та гліцин, можна застосовувати досхочу. разом з різними дезинтеграторами, як-то крохмаль Щурів вбивали обезголовленням. Мозки (переважно кукурудзяний, картопляний або видаляли безпосередньо після обезголовлення. тапіоковий крохмаль), алгінова кислота та деякі Мембрани отримували з тканини мозку способами комплексні силікати, разом з грануляційними Lippiello та Fernandez (Molec Pharmacol 29, 448засобами зв'язування типу полівінілпіролідону, 454, (1986) з деякими модифікаціями. Цілий мозок сахарози, желатину та камеді акації. Додатково, видаляли, промивали льодяним буфером та можна використовувати змащувальні засоби, як-то гомогенізували при 0° у 10 об'ємах буферу (за стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк, з масою/об'ємом), використовуючи пристрій Brinkметою таблетування. Тверді композиції подібного mann Politron™, setting 6 протягом 30с. Буфер типу можуть також бути застосовуваними як складався з 50мМ Трис НСІ з pH 7,5 при кімнатній наповнювачі у желатинових капсулах; кращі температурі. Гомогенат осаджували матеріали у цьому зв'язку також включають центрифугуванням (10 хвилин, 50000 g, 0-4°С. лактозу або молочний цукор, а також Надосадкову рідину виливали та мембрани поліетиленгліколі високої молекулярної маси. Коли обережно ресуспендували у політроні та для перорального вживання потрібні водні центрифугували знов (10 хвилин, 50000 g; 0-4°С. суспензії та/або еліксири, активний інгредієнт Після другого центрифугування мембрани можна поєднувати з різними підсолоджувачами ресуспендували у буфері для дослідження при або ароматизаторами, барвником та, якщо так концентрації 1,0г/100мл. Склад стандартного потрібно, емульгаторами та/або буферу для дослідження був 50мМ Трис НСІ, 45 74813 46 120мМ NaCI, 5мМ КСІ, 2мМ МgСІ2, 2мМ СаСІ2 та холодильником з адаптером потоку азоту (Ν2). мав величину pH 7,4 при кімнатній температурі. Колбу перемішували та гріли до кипіння під Звичайні дослідження проводили у зворотним холодильником знімною нагрівальною боросилікатних скляних тест-тубах. Досліджувана оболонкою. Додавали 2-флуорбромбензол (2г), а суміш звичайно складалася з 0,9мг мембранного потім 1мл 3Η броміду етилмагнію (EtMgBr у білку у кінцевому інкубаційному об'ємі 1,0мл. тетрагідрофурані). Лійку для додавання Отримували три комплекти туб, де туби у кожному завантажували сумішшю циклопентадієну (94,4г, комплекті містили по 50мкл носія, були холостими 1,43М, отриманого способом, що описано у: Org. або з розчином тест-сполуки, відповідно. До Syn. Col., Vol. V, 414-418) та бромфлуорбензолом кожної туби додавали 200мкл. [3Н]-нікотину у (250г, 1,43Μ), який тримали при 0°С у окремій буфер для дослідження, а потім 750мкл колбі з льодяною банею та переносили у лійку для мембранної суспензії. Кінцева концентрація додавання через канюлю. Невеликі порції нікотину у кожній тубі була 0,9нМ. Кінцева (приблизно 1мл) однорідної суміші уводили для концентрація цистизину у холостих тубах була сприяння ініціюванню (приблизно 4 рази), через 1мкМ. Носій складався з деіонізованої води, що приблизно 15 хвилин, реакція починалася містила 30мкл 1Η оцтової кислоти на 50мл води. (екзотермічна, з конденсацією пари), нагрівальну Тест-сполуки та цистизин розчиняли у носії. оболонку видаляли та вміст лійки для додавання Дослідження починали перемішуванням після додавали краплями при такій швидкості, щоб додавання мембранної суспензії до туб. Зразки підтримувати кипіння під зворотним інкубували при 0-4°С у струшувальній водяній бані холодильником (1,5 годин). Нагрівальну оболонку з льодом. Інкубацію припиняли швидким застосовували знов та кипіння під зворотним фільтруванням у вакуумі крізь Ватманівські холодильником підтримували протягом 1,5 годин. фільтри зі скляного волокна GF/B™, (ТШХ 100% гексани Rf 0,67). використовуючи багаторозгалужений збирач Реакційну суміш охолоджували до кімнатної тканин Brandel™. Після фільтрування температури та гасили водою (500мл) і обережно досліджуваної суміші фільтри двічі промивали 1Η НСІ (200мл, при цьому виділяється водень від льодяним буфером для дослідження (5 у невитраченого Mg). До цих приблизно 50мл кожному). Фільтри далі розміщали у склянках для концентрованої НСІ додавали для розчинення підрахунку та енергійно змішували з 20мл рідини тверді речовини. Загальний час додавання/гасіння Ready Safe™ (Beckman) перед кількісним приблизно 1 година. Насичений водний розчин визначенням радіоактивності. Зразки хлориду натрію (NaCI) (500мл) додавали та підраховували у рідинному сцинтиляційному продукт екстрагували гексанами, доки вже не лічильнику LKB Wallach Rackбета™ при 40-50% залишалося активного стосовно перманганату ефективності. Усі визначення робили з потрійним калію (КМnО4) продукту. (4 приблизно 250мл). повторенням. Поєднаний органічний шар промивали насиченим Розрахунки розчином NaHCO3 (250мл) гідрокарбонат натрію Специфічне зв'язування (С) з мембранами є сушили Na2SO4 та концентрували до масла різницею між загальним зв'язуванням у зразках, (приблизно 200г). Продукт дистилювали при 78що містять тільки носій та мембрани (А), та 83°С при 15мм (131г, 64%). (Альтернативну неспецифічним зв'язуванням у зразках, що містять обробку описано на р.419 Fieser та Fieser, Vol. I, мембрани та цистизин (В), тобто, Reagents for Organic Synthesis (Реагенти для Специфічне зв'язування = (С) = (А)-(В) органічного синтезу), Wiley, NY., NY.; 1967). Специфічне зв'язування у присутності тестВ) 1,2,3,4-тетрагідро-1,4-метано-нафталін-2,3сполуки (Е) є різницею між загальним зв'язуванням діол у присутності тест-сполуки (D) та неспецифічним (За винятком способу обробки та кількості зв'язуванням(В), тобто. використаного OsO4, зроблено на основі VanR(E) = (D)-(B). heenen, V. Cha, D.Y.; Hartley, W. M. Org. Syn. 1988, % Інгібування = (1-((Е)/(С)) 100. 6, 342.) Сполуки винаходу, що досліджували у У тригорлій колбі з круглим дном на 2л з вищенаведеному дослідженні, виявляли величини адаптером потоку азоту (N2), механічною ІК50 менше 10мкМ. мішалкою поміщали 1,4-дигідро-1,4-метаноНаступні експериментальні приклади нафталін (79,5г, 560ммоль), перемішували у ілюструють винахід, але без обмеження його ацетоні (800мл) та Н2О (100мл) і N-метил рамок. морфолін N-оксиді (67,5г, 576ммоль). До цього Приклад 1 додавали тетраоксид осмію (OsO4) (15мл 15мол% 10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5розчину у трет-бутиловому спирті, 1,48ммоль, триєн 0,26мол%) та суміш енергійно перемішували. А) 1,4-дигідро-1,4-метано-нафталін Через 60 годин, реакційну суміш фільтрували, та (Базується повністю або частково на а) Wittig, білий продукт промивали ацетоном і сушили на G.; Knauss, E. Chem. Ber. 1958, 91, 895. b) Muir, D. повітрі (60,9г). Маточник концентрували до J.; Stothers, J. B. Can. J. Chem. 1993, 71, 1290.) маслянистої твердої речовини: розтирання з Стружку магнію (36,5г, 1,5Μ) перемішували у ацетоном, фільтрування та промивка ацетоном безводному ТГФ (250мл) у сухій тригорлій колбі з дали (27,4г, загально 88,3г, 89%). (ТШХ 50% круглим дном на 2л з некомпенсаційною лійкою етилацетат/гексани Rf-0,5). Темп.плавл. 176для додавання на 250мл з адаптером потоку азоту 177,5°С. (Ν2), механічною мішалкою та ефективним С) 10-бензил-10-аза 47 74813 48 трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн струшували при тиску Н2 50-40фунт/кв.дюйм (На основі Abdel-Magid, Α. F.; Carson, К. С; протягом 24 годин або до проведення ТШХ. Harris, В. D.; Maryanoff, С. Α.; Shah, R. 30 D. J. Org. Реакційну суміш фільтрували крізь шар Chem. 1996, 61, 3849; та Mazzocchi, P. H.; Stahly, броунмілериту та концентрували до маслянистої В. С J. Med. Chem. 1979,22,455.) твердої речовини, яку азеотропно переганяли з 1,2,3,4-тетрагідро-1,4-метано-нафталін-2,3метанолом (тричі), далі розтирали з ацетоном, діол (40г, 227,3ммоль) перемішували у Н2О обробляли етиловим етером (Et2O) для осадження (1050мл) та 1,2-дихлоретані (ДХЕ) (420мл) у колбі продукту та фільтрували. Концентрація маточників з круглим дном на 2л під азотом з та друга обробка дали білувату тверду речовину охолоджувальною водяною банею (-10°С). До (48,95г, 251ммоль, 88%). (ТШХ 10% цього додавали перйодат натрію (NalO4) (51г, метанол/СН2СІ2 (NH3) Rf 0,2). 1Н ЯМР (400МГц, 239ммоль) та триетилбензилхлорид амонію CDCI3) δ 7,18 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,68 (d, J = (Et3BnNCI) (50мг). Утворену суміш перемішували 12,5Гц, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,0Гц, 1H). протягом 1 години (слабка виділення теплоти), APCI MC m/e 160,2 [(M+1)+]. далі шари розділяли та водний шар екстрагували Приклад 2 ДХЕ (200мл). Органічний шар промивали водою (4 Гідрохлорид 4-флуор-10-азатрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну 200мл, або доки не спостерігали реакції йоду з А) 6-флуор-1,4-дигідро-1,4-метано-нафталін крохмалем у водних промивках) далі сушили через [Eisch, J. J.; Burlinson, N. E. J. Am. Chem. Soc. шар бавовни. До цього додавали бензиламін 1976, 98, 753-761. Paquette, L. Α.; Cottrell, D. M.; (25,5г, 238,6ммоль) та суміш перемішували Snow, R. A. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3723протягом 2 хвилин, далі безпосередньо 3733.] переносили у триацетоксиборогідрид натрію Стружку магнію (0,66г, 27,2ммоль) NaHB(OAc)3 /ДХЕ (дивися нижче) протягом 10 перемішували у безводному ТГФ (10мл) у хвилин. висушені на полум'ї тригорлій колбі з круглим дном У окремій колбі з круглим дном на 2л під на 75мл з некомпенсаційною лійкою для азотом перемішували магнітною мішалкою додавання з адаптером потоку азоту (N2), NaHB(OAc)3 (154г, 0,727ммоль) у ДХЕ (800мл) при магнітною мішалкою та ефективним 0°С (льодяна баня). До цього додавали холодильником з адаптером потоку азоту (N2). вищезазначену суміш протягом 10 хвилин, без Колбу перемішували та гріли до кипіння під затримки після змішування діальдегіду та аміну. зворотним холодильником знімною нагрівальною Утвореній оранжевій суміші давали нагрітися оболонкою. Додавали 2,5-дифлуорбромбензолу до кімнатної температури та перемішували (0,1г), а потім 3Η EtMgBr у тетрагідрофурані протягом 30-60 хвилин. (0,1мл). Лійку для додавання завантажували Реакцію гасили додаванням насиченого однорідною сумішшю циклопентадієну (1,71г, розчину карбонату натрію (Na2СО3) (приблизно 25,9ммоль) та 2,5-дифлуорбромбензолу (5,0г, 300мл), спочатку обережно, та суміш 25,9ммоль). Невеликі порції (приблизно 0,2мл) перемішували протягом 1 години (pH 9). Шари однорідної суміші уводили для сприяння розділяли та водний шар екстрагували СН2СІ2 ініціюванню (приблизно 4 рази). Через приблизно (2 300мл). Органічний шар промивали насиченим 15 хвилин, реакція починалася (виділення теплоти водним розчином NaCI (200мл), сушили через шар та конденсація пари) та нагрівання тримали як бавовни, далі випарювали до червоного масла, необхідно протягом додавання вмісту лійки для яке розчиняли у мінімальній кількості Et2O та додавання. Реакційну суміш далі підтримували фільтрували крізь шар діоксиду силіцію (3x4 при кипінні під зворотним холодильником протягом дюйми), елююючи сумішшю 15% 1 години. етилацетат/гексани +1% 37% водного розчину Реакційну суміш охолоджували до кімнатної гідроксиду амонію (NH4OH) розчин для видалення температури та гасили водою (20мл), а потім основного червоного кольору. Концентрація дала водним розчином 1Η НСІ (20мл) для розчинення світло-жовте масло (48,5г, 194,8ммоль, 85,7%). твердих речовин. Насичений водний розчин NaCI (ТШХ 10% етилацетат/гексани Rf 0,75). 1Н ЯМР (30мл) додавали та продукт екстрагували (400МГц, CDCI3) δ 7,16 (m, 7H), 6,89 (m, 2H), 3,48 гексанами (4 25мл). Поєднаний органічний шар (m, 2H), 3,08 (m. 2H), 2,80 (d, J = 9,5Гц, 2H), 2,42 (d, промивали насиченим водним розчином NaHCO3 J = 9,5Гц, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,67 (d, J = 10,0Гц, 1Н). (25мл), сушили (Na2SO4), фільтрували крізь шар APCI MC m/e 250,3 [(M+1)+]. діоксиду силіцію з промивкою гексанами та D) 10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5концентрували до масла. Хроматографія на триєн силікагелі, елююючи гексанами дала масло (Стосовно альтернативного синтезу дивися; (780мг, 19%). (ТШХ гексани Rf 0,38). 1Н ЯМР Mazzocchi, P. Η.; Stahly, В. С. J. Med. Chem. (400МГц, CDCI3) δ 7,10 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,0Гц, 1979,22.455.) 1H), 6,80 (brs, 1H), 6,78 (br s, 1H), 6,59 (m, 1H), 3,87 10-бензил-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека(br s, 2H), 2,32 (d, J = 7,0Гц, 1Н), 2,25 (d, J = 7,0Гц, 2(7),3,5-триєн (70,65г, 284ммоль) перемішували у 1Н). етилацетаті (250мл) та повільно обробляли 3Н В) 6-флуор-1,2,3,4-тетрагідро-1,4-метаноНСІ в етилацетаті (1,03екв.) з охолодженням нафталін-2,3-діол (льодяна баня). Утворений осад фільтрували та 6-флуор-1,4-дигідро-1,4-метано-нафталін промивали етилацетатом. Тверді речовини (680мг, 4,22ммоль) та N-метилморфолін-N-оксид розчиняли у метанолі (250мл) у апараті Парра. До (599мг, 4,43ммоль) перемішували у ацетоні (50мл) цього додавали Pd(OH)2 (7г 30 20%wt/C) та суміш 49 74813 50 та Н2О (5мл). До цього додавали розчин OsO4 кількість метанолу та насичували Et2O. Після (0,2мл, 2,5% за масою, розчин у трет-бутиловому перемішування протягом 18 годин, білі кристали спирті, 0,02ммоль). збирали фільтруванням (86мг, 28%). (ТШХ 5% Через 72 години додавали Florisil (5г) та метанол/СН2СІ2 (NH3), Rf 0,27). (дані для вільної насичений водний розчин NaHSO3 (3мл) і основи) 1 перемішували протягом 1 години. Florisil Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 7,06 (m, 1Н), 6,83 відфільтровували та фільтрат концентрували для (m, 2Н), 2,89 (m, 4Н), 2,61 (dd, J = 12,0Гц, 2H), 2,37 продукування кристалічного продукт, який (m, 1Н), 1,87 (d, J = 11,5Гц, 1H). APCI MC m/e 178,2 розтирали з ацетоном та фільтрували (524мг, [(M+1)+]. (сіль НСІ) Темп.плавл. 260-262°C. 1 64%). Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7,10 (dd, J = Приклад 3 8,0,5,0Гц, 1Н), 6,90 (dd, J = 8,0,2,3Гц, 1Н), 6,75 4-метил-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека(ddd, J = 8,0,8,0,2,3Гц, 1Н), 3,79 (s, 2H), 3,18 (d, J = 2(7),3,5-триєну гідрохлорид 1,5Гц, 2Н), 2,22 (d, J = 10,0Гц. 1Н), 1,92 (dd, J = Потрібну сполуку отримували способами, 10,0,1,5Гц, 1H). ГХ-МС m/e 194 (М+). описаними у прикладах 1 та 2, починаючи з 2C) 10-бензил-4-флуор-10-азафлуор-5-метилбромбензол. (дані для вільної трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн основи) 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 7,04 (d, J = 6-флуор-1,2,3,4-тетрагідро-1,4-метано7,5Гц, 1Н), 6,99 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,5Гц, 1Н), 2,98нафталін-2,3-діол (524мг, 2,68ммоль) та Et3NBnCI 2,90 (m, 4H), 2,63 (m, 2Н), 2,35 (m, 1Н), 2,32 (s, 3Н), (10мг) енергійно перемішували у дихлоретані 1,87 (d, J = 11,5Гц, 1Н). APCI MC m/e 174,2 (15мл) та Н2О (45мл), а далі обробляли [(M+1)+]. (сіль НСІ) Темп.плавл. 254-255°C. Аналіз: перйодатом натрію (0,603мг, 2,82ммоль). Через розраховано для C12H12F3N НСІ 1/3Н2О: С, 53,44; 1,5 годин шари розділяли та водний шар Н, 5,11; N, 5,19. Знайдено С, 53,73; Н, 4,82; N, екстрагували ДХЕ (2 20мл). Поєднаний органічний 5,15. шар промивали водою (4 20мл), доки не Приклад 4 спостерігали реакції крохмалю з йодом, далі Гідрохлорид 4-трифлуорметил-10-азанасиченим водним розчином NaCI (20мл). трицикло[6,3,1,02,7]-додека-2(7),3,5-триєну Органічний шар сушили через шар бавовни та (Дивися Grunewald, G. L; Paradkar, V. Μ.; Pazобробляли бензиламіном (0,308мл, 2,82ммоль) і henchevsky, В.; Pleiss, Μ. Α.; Sail, D. J.; Seibel, W. перемішували протягом 2 хвилин, а далі L; Reitz, T. J. J. Org. Chem. 1983, 48, 2321-2327. переносили у лійку для додавання. Цей розчин Grunewald, G. L; Markovich, K. M.; Sail, D. J. J. Med. додавали протягом приблизно 10 хвилин до Chem. 1987, 30, 2191-2208.) енергійно перемішуваної охолодженої (0°С) суміші Потрібну сполуку отримували способами, NaHB(OAc)3 (1,82г, 8,58ммоль) у ДХЕ (50мл). описаними у прикладах 1 та 2, починаючи з 2Після закінчення додавання суміш перемішували флуор-5-трифлуорметилбромбензолу. 1Н ЯМР без охолодження протягом 2 годин. Суміш гасили (400МГц, CD3OD) (7,71 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0Гц, насиченим водним розчином Na2CO3 (100мл) та 1Н), 7,57 (d, J = 8,0Гц, 1Н), 3,46 (m, 4H), 3,21 (d, J = перемішували протягом 1 години, далі шари 12,5Гц, 2Н), 2,41 (m, 1Н), 2,16 (d, J = 11,5Гц, 1Н). розділяли та водний шар екстрагували СН2СІ2 APCI MC m/e 228,2 [(M+1)+]. (сіль НСІ) Темп.плавл. (3 30мл). Поєднаний органічний шар промивали 244-246°C. Аналіз: розраховано для насиченим водним розчином NaCI (50мл), сушили C12H12F3N НСІ 1/3Н2О: С, 53,44; Н, 5,11; N, 5,19. через шар бавовни та концентрували. Знайдено С, 53,77; Н, 4,82; N, 5,18. Хроматографія на силікагелі дала масло (520мг, Приклад 5 1 80%). (ТШХ 2% ацетон/СН2СІ2, Rf 0,40). Н ЯМР Гідрохлорид 3-трифлуорметил-10-аза(400МГц, CDCI3) δ 7,18 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 3,48 трицикло[6,3,1,02,7]-додека-2(7),3,5-триєну (s, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,27 (Див. Grunewald, G. L; Paradkar V. І.; Pazhen(m, 1H), 1,69 (d, J = 10,5Гц, 1Н). chevsky, В.; Pleiss, Μ. Α.; Sall, D. J.; Seibel, W. L; D) Гідрохлорид 4-флуор-10-азаReitz, T. J. J. Org. Chem. 1983, 48, 2321-2327. Gruтрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну newald, G. L; Markovich, К. М.; Sail, D. J. J. Med. 10-бензил-4-флуор-10-азаChem. 1987, 30,2191-2208.) трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн (390мг, Потрібну сполуку отримували способами, 1,461ммоль), форміат амонію (3:04г, 48,2ммоль) описаними у прикладах 1 та 2, починаючи з 2та 10%Pd(OH)2/C(30мг) поєднували у метанол флуор-6-трифлуорметилбромбензолу. 1Н ЯМР (50мл) та доводили до кипіння під зворотним (400МГц, CD3OD) (7,67-7,50 (3Н), 3,65 (br s, 1Н), холодильником під азотом протягом 1,5 годин. 3,49-3,42 (m, 2H), 3,29 (s, 1H), 3,28-3,16 (m, 2H), Форміат амонію (1,0г) додавали та кипіння під 2,42 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5Гц, 1Н). APCI MC m/e зворотним холодильником продовжували 228,2 [(M+1)+]. (сіль НСІ) Темп.плавл. 275-277°С. протягом 0,5 години. Реакційну суміш фільтрували Аналіз: розраховано для C12H12F3N HCI 1/3H2O: С, крізь шар броунмілериту, який промивали 53,44; Η, 5,11; Ν, 5,19. Знайдено С, 53,73; Η, 4,83; метанолом. Фільтрат концентрували. Залишки Ν, 5,16. обробляли насиченим водним розчином Na2CO3 Приклад 6 (30мл) та продукт екстрагували метиленхлоридом Гідрохлорид 3-флуор-10-аза(СН2СІ2) (3 25мл). Органічний шар промивали трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну насиченим водним розчином NaCI (50мл), сушили А) 2,6-дифлуорйодбензол (Roe, А. М.; Burton, через шар бавовни та концентрували. Залишок R. Α.; Willey, G. L; Baines, M. W.; Rasmussen, A. C. обробляли 2Η НСІ у метанолі (5мл) та J. Med. Chem. 1968, 11, 814-819. Tamborski, C; концентрували, далі переносили у мінімальну Soloski, E. J. Org.Chem. 1966, 31, 746-749. 51 74813 52 Gruнoeald, G. L; Arlington, H. S.; Bartlett, W. J.; додавання, протягом 10 хвилин. Через приблизно Reitz, T. J.; Sail, D. J. J. Med. Chem. 1986, 29, 19723 години розчин виливали у 0,5Η водну НСІ 1982.) 1,3-дифлуорбензол (57,05г, 0,5Μ) у (200мл) та шари розділяли. Водний шар тетрагідрофурані (75мл) додавали при -78°С до екстрагували СН2СІ2 (3 50мл) та поєднаний перемішуваного розчину н-бутиллітію (н-BuLi) органічний шар промивали 0,5Η водною НСІ (200мл, 2,5М/гексани, 0,5Μ) та ТГФ (500мл) під (50мл), Н2О (2 50мл) та насиченим водним азотом. При регулюванні швидкості додавання розчином NaHCO3 розчин (50мл). Цей розчин внутрішня температура не перевищувала -70°С. сушили через шар бавовни, далі розбавляли Повний час додавання був приблизно 1/2 години. приблизно 3% етилацетатом та фільтрували крізь Утворену кашку перемішували ще 1/2 години, далі шар діоксиду силіцію товщиною 2 дюйми, дисперсію обробляли розчином йоду (126,9г, 0,5М) елюювали сумішшю приблизно 3% у тетрагідрофурані (300мл) з такою швидкістю, етилацетат/СН2СІ2. Концентрація дала прозоре щоб підтримувати внутрішню температуру нижче масло, яке кристалізували з одержанням білих 70°С. Після закінчення додавання суміші давали голок (15,35г, 60,2ммоль, 94%). (ТШХ 30% нагрітися до кімнатної температури та обробляли етилацетат/гексани Rf 0,53). 1Н ЯМР (400МГц, водою (100мл) та 10% водним розчином Na2S2O3 CDCI3)(7,18 (m, 4Н), 4,29 (br d, J = 12,6Гц, 1Н), 3,84 (100мл) та перемішували. Шари розділяли та (br d, J = 12,6Гц, 1Н), 3,51 (dd, J = 12,6,1,5Гц, 1H), водний шар екстрагували гексанами (2 250мл). 3,21 (br s, 1H), 3,10 (br s, 1H), 3,10 (br d, J = 12,6Гц, Поєднаний органічний шар промивали 10% 1Н), 2,37 (m, 1H), 1,92 (d, J = 10,8Гц, 1H). ГХ-МС водним розчином Na2S2O3 (100мл), Н2О (100мл), m/e 255 (M+). Темп.плавл. 67-68°С. насиченим водним розчином NaCI (100мл), B) 1-(4-нітро-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додекасушили (Na2SO4) фільтрували та концентрували з 2(7),3,5-триєн-10-іл)-2,2,2-трифлуоретанон одержанням жовтого масла (106,5г). Відгонка при (На основі способу, описаного Coon, С. L; 1-5мм при -80 С дала світло-жовте масло (89,5г, Blücher, W.G.; Hill, Μ. Ε. J. Org. Chem. 1973, 25, 75%). 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 8 7,30 (m, 1Н), 6,87 4243.). До розчину трифлуорметансульфонової (m, 2Н). ГХ-МС m/e 240 (М+). кислоти (2,4мл, 13,7ммоль) у СН2СІ2 (10мл), В) 5-флуор-1,4-дигідро-1,4-метано-нафталін перемішуваного при 0°С, повільно додавали Розчин 2,6-дифлуорйодбензолу (5,0г, нітратну кислоту (0,58мл, 27,4ммоль), що дало 20,8ммоль) та циклопентадієну (2,07г, 31,3ммоль) білий осад. Через 10 хвилин утворену суміш перемішували при 0°С у петролейному ефірі охолоджували до -78°С та обробляли 1-(10-аза(70мл, 40-60°С) під азотом та обробляли краплями трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-10-іл)H-BuLi (8,74мл, 2,5М у гексанах, 21,8ммоль) 2,2,2-трифлуоретаноном (3,5г, 13,7ммоль) у протягом 10 хвилин. Реакцію гасили через 15 СН2СІ2 (15мл) краплями з лійки для додавання хвилин додаванням водного 1Η розчину НСІ та протягом 5 хвилин. Реакційну суміш перемішували при -78°С протягом 30 хвилин, далі нагрівали до продукт екстрагували гексанами (3 50мл). 0°С протягом 1 години. Реакційну суміш виливали Поєднаний органічний шар промивали водою у енергійно перемішуваний лід (100г). Шари (50мл), насиченим водним розчином NaCI (50мл), розділяли та водний шар екстрагували СН2СІ2 сушили (MgSO4), фільтрували та випарювали. (3 30мл). Органічний шар об'єднували та Хроматографія на силікагелі дала продукт як масло (1,5г, 45%). (ТШХ гексани Rf 0,55). 1Н ЯМР промивали водою (3 30мл). Поєднаний органічний (400МГц, CDCI3)(7,08 (ddd, J = 7,0,1,0,0,8Гц, 1H), шар промивали насиченим водним розчином 6,96 (ddd, J = 8,5,8,3,7,0Гц, 1Н), 6,86 (br s, 2H), 6,72 NaHCO3 (20мл) та Н2О (20мл), далі сушили через (ddd, J = 8,5,8,3,0,8Гц, 1H), 4,25 (br s, 1H), 3,98 (br шар бавовни та концентрували з одержанням s, 1H), 2,36 (ddd, J = 7,2,1,7,1,7Гц, 1Н), 2,30 (ddd, J оранжевого масла, яке тверділо при стоянні (4,2г). = 7,2,1,7,1,5Гц, 1Н). ГХ-МС m/e 160 (M+). Хроматографія дала чистий продукт як C) Гідрохлорид 3-флуор-10-азакристалічну тверду речовину (3,2г, 78%). (ТШХ трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну 30% етилацетат/гексани Rf 0,23). 1Н ЯМР (400МГц, Потрібну сполуку отримували способами, CDCI3) 8,12 (br d, J = 8,0Гц, 1Н), 8,08 (br s, 1H), описаними у прикладах 2В, С, та D, починаючи з 57,37 (br d, J = 8,0Гц, 1Н), 4,38 (br d, J = 12,6Гц, 1Н), флуор-1,4-дигідро-1,4-метано-нафталіну. 1Н ЯМР 3,94 (br d, J = 12,6Гц, 1H), 3,59 (brd, J = 12,6Гц, (400МГц, CD3OD) (7,36 (ddd, J = 8,3,7,3,5,0Гц, 1H), 1H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,18 (brd, J = 12,6Гц, 1Н), 7,21 (d, J = 7,3Гц, 1H), 7,07 (t, J = 8,3Гц, 1H),3,62 2,48 (m, 1H), 2,07 (d, J = 10,8Гц, 1Н). ГХ-МС m/e (br s, 1H), 3,42-3,30 (m, 3Н), 3,21 (m, 2H), 2,38 (m, 300 (M+). 1H), 2,12 (d, J = 11,5Гц, 1H). APCI MC m/e 178,4 C) Гідро хлорид 4-нітро-10-аза[(M+1)+). Темп.плавл. 269-271°С. трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну Приклад 7 1-(4-нітро-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додекаГідрохлорид 4-нітро-10-аза2(7),3,5-триєн-10-іл)-2,2,2-трифлуоретанон (182мг, трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну 0,61ммоль) перемішували з Na2CO3 (160мг, А) 1-(10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека1,21ммоль) у метанолі (3мл) та Н2О (1мл) при 2(7),3,5-триєн-10-іл)-2,2,2-трифлуоретанон 70°С протягом 18 годин. Суміш концентрували, Гідрохлорид 10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додекадодавали воду та продукт екстрагували СН2СІ2. 2(7),3,5-триєну (12,4г, 63,9ммоль) перемішували у Органічний шар екстрагували 1Η водним розчином СН2СІ2 (200мл), охолоджували (льодяна баня) та НСІ (3 20мл) та кислотний шар промивали СН2СІ2 обробляли піридином (12,65г, 160ммоль), а потім (2 20мл). Водний шар підлужували до pH трифлуороцтовим ангідридом (TFAA) (16,8г, приблизно 10 Na2CO3 (тверд.) та продукт 11,3мл, 80ммоль), використовуючи лійку для 53 74813 54 NaHCO3 дала масло, яке хроматографували з екстрагували СН2СІ2 (3 30мл). Органічний шар одержанням прозорого масла (850мг, 87%). (50% сушили через шар бавовни та концентрували до етилацетат/гексани Rf 0,28). масла, яке розчиняли у метанолі та обробляли 1Η С) Гідрохлорид N1-10НСІ у метанолі, концентрували до твердої 2,7 азатрицикло[6,3,1,0 ]додека-2(7),3,5-триєн-4речовини, яку перекристалізовували з суміші іл]ацетаміду метанол/Еt2O, отримавши продукт як білу тверду N-(10-трифлуорацетил-10-азаречовину (73мг, 50%). (ТШХ 5% метанол/СН2СІ2 трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-4-іл)(NH3) Rf 0,38). 1Н ЯМР (400МГц, ДMCO-d6) (8,21 (s, ацетамід (100мг, 0,32ммоль) перемішували з 1H), 8,18 (dd, J = 8,0,2,0Гц, 1H), 7,59 (d, J = 8,0Гц, Na2CO3 (70мг, 0,64ммоль) у метанолі (10мл) та 1H), 3,43 (br s, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (dd, J = Н2О (2мл) при 70°С протягом 18 годин. Суміш 13,0,13,0Гц, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,5Гц, концентрували, додавали воду та продукт 1H). APCI MC m/e 205,1 [(M+1)+] Темп.плавл. 265екстрагували етилацетатом. Органічний шар 270°С. Приклад 8 екстрагували 1Η водним розчином НСІ (3 20мл) та Гідрохлорид 4-аміно-10-азакислотний шар промивали етилацетатом (2 20мл). трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєну Водний шар підлужували до pH приблизно 10 4-нітро-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додекаNa2CO3 (тверд.) та продукт екстрагували 2(7),3,5-триєн (500мг, 2,08ммоль) перемішували у етилацетатом (3 20мл). Органічний шар сушили 1,4-діоксані (40мл) та обробляли насиченим (натрію сульфат (Na2SO4)) та концентрували до водним розчином Na2CO3 (15мл). До цього масла. Цей матеріал розчиняли у метанолі та додавали ди-трет-бутилдикарбонат (1,8г, обробляли 3Η НСІ у етилацетаті (3мл), 8,31ммоль). Після перемішування протягом 18 концентрували та перекристалізовували з суміші годин реакційну суміш обробляли водою (50мл), метанол/Еt2O з одержанням твердої речовини 1 екстрагували СН2СІ2 (4 30мл), сушили через шар (40мг, 50%). Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) (9,98 (s, бавовни та концентрували з одержанням масла 1Н), 9,02 (br m, NH), 7,65 (s, 1H), 7,55 (brs, NH), (500мг, 91%), яке (500мг, 1,64 ммоль) розчиняли у 7,38 (d, J = 8,0Гц, 1Н), 7,20 (d, J = 8,0Гц, 1H), 3,33 метанолі (30мл), обробляли 10%Ра/С(приблизно (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,96 50мг) та гідрували у атмосфері Н2 (при тиску (d, J = 10,5Гц, 1Н). APCI MC m/e 217,2 [(М+1)+]. 45фунт/кв.дюйм) протягом 1 години. Суміш Темп.плавл. 225-230°С. фільтрували крізь шар броунмілериту та Приклад 10 концентрували до прозорого масла (397мг, 88%), Гідрохлорид 6-метил-5-тіа-7,13яке (50мг, 0,18ммоль) перемішували у 3Η НСІ у діазатетрацикло[9,3,1,02,1004,8]пента-декаетилацетаті (3мл) протягом 2 годин, далі 2(10),3,6,8-тетраєну концентрували до білої твердої речовини (25мг, А) N-(10-трифлуортіоацетил-10-аза56%). 1Н ЯМР (400МГц, ДMCO-d6) (7,38-7,10 (3Н), трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-4-іл)3,60 (brs, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (m, 2Н), 2,18 (m, тіоацетамід 1Н), 1,98 (d, J = 11,5Гц, 1H). APCI MC m/e 175,1 N-(10-трифлуорацетил-10-аза[(M+1)+] Темп.плавл. 189-192°C. трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-4-іл)Приклад 9 ацетамід (850мг, 2,72ммоль) та 2,4-біс(4Гідрохлорид N1-10-азаметоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетан-2,4трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-4-іл]дисульфід (реагент Лоуссона) (1,1г, 2,72ммоль) ацетаміду поєднували у толуолі (10мл) та доводили до А) 1-(4-аміно-10-азакипіння під зворотним холодильником протягом трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-10-іл)1,5 годин. Після охолодження реакційну суміш 2,2,2-трифлуоретанон обробляли етилацетатом/насиченим водним Гідрування 1-(4-нітро-10-азарозчином NaHCO3. Органічний шар сушили трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-10-іл)(Na2SO4), фільтрували, концентрували та 2,2,2-трифлуоретанону (2,0г, 6,66ммоль) у хроматографували на силікагелі для отримання атмосфері водню (40фунт/кв.дюйм) та продукту (410мг, 44%). (50% етилацетат/гексани Rf 10%Pd/C(200мг) у метанолі протягом 1,5 годин, 0,38). фільтрування крізь броунмілерит та концентрація В) Гідрохлорид 6-метил-5-тіа-7,13дали жовте масло (1,7г). (ТШХ 50% діазатетрацикло[9,3,1,02,1004,8]пентадекаетилацетат/гексани Rf 0,27). 1Н ЯМР (400МГц, 2(10),3,6,8-тетраєну CDCI3) δ 6,99 10 (m, 1Η), 6,64 (br s, 1Η), 6,57 (m, Вищезазначене масло, 2,2,2-трифлуор-N-(101Η), 4,25 (m, 1Η), 3,82 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,17трифлуортіоацетил-10-аза3,07 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (d, J = 10,8Гц, 1H). трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-4-іл)+ ГХ-МС m/e 270 (M ). тіоацетамід, (360мг, 1,05ммоль) розчиняли у B) N-(10-трифлуорацетил-10-азаметанолі (10мл) та 1Η NaOH (5мл) і додавали до трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-4-іл)фериціаніду калію (K3Fe(CN)6) (1,72г, 5,23ммоль) у ацетамід Н2О (10мл). Цю суміш нагрівали до 60°С протягом 1-(4-аміно-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека1,5 годин, охолоджували, концентрували та 2(7),3,5-триєн-10-іл)-2,2,2-трифлуоретанон (850мг, обробляли етилацетатом/Н2O. Цей матеріал 3,14ммоль) перемішували у СН2СІ2 (5мл) та перемішували у діоксані (20мл) та обробляли обробляли триетиламіном (0,53мл, 3,76ммоль) та водою (50мл) та Na2CO3 до pH 10. До цього ацетилхлоридом (0,23мл, 3,2ммоль) далі додавали ди-трет-бутилдикарбонат (436мг, перемішували 18 годин. Стандартна обробка 2,0ммоль) та суміш перемішували протягом 18 55 74813 56 годин. Реакційну суміш концентрували, обробляли Na2CO3(2,3г, 21,4ммоль) поєднували у метанолі водою та екстрагували СН2СІ2. Продукт (50мл) та Н2О (20мл), далі гріли до кипіння під хроматографували (діоксид силіцію 30% зворотним холодильником протягом 18 годин. етилацетат/гексани Rf 0,41) для отримання масла Реакційну суміш охолоджували, концентрували, (100мг). обробляли водою та екстрагували СН2СІ2 Вищезазначений продукт обробляли сумішшю (3 50мл), далі сушили через шар бавовни. Після 3Η ΗСІ/етилацетат (3мл) та гріли до кипіння під концентрації залишок хроматографували з зворотним холодильником протягом для -15 одержанням коричневої твердої речовини. (1,9г, хвилин, далі концентрували до твердої речовини, 71%). (ТШХ 5% метанол/СН2СІ2 (NH3) Rf 0,36). 1Н яку азеотропно переганяли з СН2СІ2 (двічі). Ці ЯМР (400МГц, CDCI3) 6 7,69 (s, 2H), 3,17 (brs, 2H), тверді речовини розчиняли у мінімальній кількості 3,11 (d, J = 12,6 Гц, 2Н), 2,53 (m, 1H), 2,07 (d, J = метанолу, далі насичали Et2O та перемішували. 11,0Гц, 1Η). ГХ-МС m/e 249 (M+). Утворений білий кристалічний порошок збирали Приклад 12 фільтруванням (40мг, 14%). Гідрохлорид 6-метил-7-пропіл-5,7,131 Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) (9,46 (s, NH), 7,65 триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]-пентадека(s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (br m, NH), 3,36 (m, 2H), 2(10),3,5,8-тетраєну 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,23 (m, 1Н), А) Трет-бутиловий естер 4,5-динітро-10-аза2,06 (d, J = 10,8Гц, 1H). APCI MC m/e 231,1 трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-10[(M+1)+]. Темп.плавл. 183-184°С. карбонової кислоти Приклад 11 4,5-динітро-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека4,5-динітро-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека2(7),3,5-триєн (1,9г, 7,6ммоль) перемішували у 2(7),3,5-триєн 75мл 1,4-діоксану та обробляли насиченим A) 1-(4,5-динітро-10-азаводним розчином Na2CO3(10мл) і додавали дитрицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-10-іл)трет-бутилдикарбонат (3,31г, 15,2ммоль) та суміш 2,2,2-трифлуоретанон перемішували протягом 6 годин. Реакційну суміш (На основі способу, описаного Coon, С. L; обробляли (50мл) водою та екстрагували Blucher, W. G.; Hill, M. E. J. Org. Chem. 1973, 25, етилацетатом (4 50мл), сушили сульфатом 4243. На додаток, споріднений приклад натрію, фільтрували, концентрували та динітрування дивися: Tanida, Η.; Ishitobi, Η.; Irie, Т.; хроматографували з отриманням продукту (1,9г, Tsushima, Т. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91,4512.) 71%) (ТШХ 30% етилацетат/гексани (NH3) Rf 0,58). 1 До розчину трифлуорметансульфонової Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,77 (br s, 1H), 7,72 (br кислоти (79,8мл, 902,1ммоль) у СН2СІ2 (550мл), s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,39 (br s, 1H), перемішуваного при 0°С, повільно додавали 3,27 (br s, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,46 (m, нітратну кислоту (19,1мл, 450,9ммоль), отримуючи 1H), 2,02 (d, J = 11,0Гц, 1Н). білий осад. Через 10 хвилин додавали краплями з 53 лійки для додавання 1-(10-азаB) Трет-бутиловий естер 4,5-діаміно-10-аза2,7 трицикло[6,3,1,0 ]додека-2(7),3,5-триєн-10-іл)трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-102,2,2-трифлуоретанон (50г, 196ммоль) у СН2СІ2 карбонової кислоти (300мл) протягом 30 хвилин. Реакційну суміш Трет-бутиловий естер 4,5-динітро-10-азаперемішували при 0°С протягом 2,5 годин, далі трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-10перемішували при кімнатній температурі протягом карбонової кислоти (1,9г, 5,44ммоль) гідрували у 24 годин. Реакційну суміш виливали у енергійно атмосфері Н2 (при тиску 45фунт/кв.дюйм) перемішувану суміш Н2О (500мл) та льоду (400г). протягом 1,5 годин. Суміш фільтрували крізь шар Шари розділяли та водний шар знов екстрагували броунмілериту та концентрували до білої твердої СН2СІ2 (3 300мл). Органічний шар об'єднували та речовини (1,57г, 100%) (ТШХ 5% метанол/СН2СІ2 промивали водою (3 300мл). Поєднані водні шари (NH3) Rf 0,14) C) Трет-бутиловий естер 6-метил-5,7,13знов екстрагували СН2СІ2 (2 100мл). Органічний триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадекашар об'єднували та промивали насиченим водним 2(10),3,5,8-тетраєн-13-карбонової кислоти розчином NaHCO3 (200мл) та Н2О (200мл), далі (стосовно умов дивися; Segelstein, В. Е.; Chenard, сушили через шар бавовни та концентрували до В. L; Macor, J.E.; Post, R. J. Tetrahedron Lett. твердої речовини. Розтирання з 1993,34,1897.) етилацетатом/гексанами дало білуваті тверді Трет-бутиловий естер 4,5-діаміно-10-азаречовини, які фільтрували та сушили (52г, трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-10151ммоль, 77%. Маточник хроматографували з карбонової кислоти (700мг, 2,42ммоль) розчиняли одержанням додаткових 4,0г для загальних 56,0г у етанолі (10мл) та оцтовій кислоті (1мл) та (82,8%). (ТШХ 50% етилацетат/гексани Rf 0,29) 1Н обробляли етоксиметиленмалононітрилом (329мг, ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 2,42ммоль). Утворену суміш нагрівали до 60°С та 4,39 (brd, J = 13,0Гц, 1H), 3,98 (brd, J = 13,0Гц, 1H), перемішували 18 годин. Реакційну суміш 3,65 (d, J = 13,0Гц, 1H), 3,49 (brs, 1H), 3,44 (brs, охолоджували, концентрували обробляли водою 1H), 3,24 (br d, J = 12,6Гц, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,14 (d, та насиченим водним розчином Na2CO3 та J = 11,5Гц, 1Н). ГХ-МС m/e 345 (M+). В) 4,5-динітро-10-азаекстрагували етилацетатом (3 50мл), далі сушили трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн (Na2SO4). Після фільтрування та концентрації 1-(4,5-динітро-10-азазалишок хроматографували з одержанням трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-10-іл)коричневої твердої речовини (247мг, 36%). (ТШХ 2,2,2-трифлуоретанон (3,7г, 10,7ммоль) та 5% метанол/СН2СІ2 (NH3) Rf 0,28) 57 74813 58 D) Трет-бутиловий естер 6-метил-7-пропіл[(M+1)+]. Темп.плавл. більше 250°С. 5,7,13-триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадекаПриклад 14 2(10),3,5,8-тетраєн-13-карбонової кислоти Гідрохлорид 7-метил-57,13(стосовно умов дивися; Pilarski, В. Liebigs Ann. триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]-пентадекаChem. 1983,1078.) 2(10),3,5,8-тетраєну Трет-бутилов естер 6-метил-5,7,13Використані способи описано у прикладі 12D. триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадекаТрет-бутиловий естер 5,7,132(10),3,5,8-тетраєн-13-карбонової кислоти (80мг, триазатетрацикло[9,3,1,02,1004,8]пентадека0,267ммоль) перемішували у 50% водному розчині 2(10),3,5,8-тетраєн-13-карбонової кислоти NaOH (3мл) та ДМСО (1мл) і обробляли 1перетворювали у потрібну сполуку реакцією з йодпропаном (0,03мл, 0,267ммоль). Утворену йодметаном, а потім зняттям захисту як описано у суміш нагрівали до 60°С протягом 2 годин, прикладі 12Е. 1Н ЯМР (400МГц, D2O) δ 8,97 (s, 1H), охолоджували, обробляли водою та екстрагували 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,94 (s, ЗН), 3,48 (m, 2H), етилацетатом. Органічний шар промивали водою 3,33 (d, J = 12,2Гц, 2Н). 3,14 (d, J = 12,2Гц, 2H), (тричі), сушили сульфатом натрію фільтрували та 2,34 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,5Гц, 1H). APCI MC m/e концентрували до масла (90мг, 0,253ммоль). (ТШХ 214,2 [(M+1)+]. 5% метанол/СН2СІ2 (NH3) Rf 0,15). Приклад 15 D) Гідрохлорид 6-метил-7-пропіл-5,7,13Гідрохлорид 6-метил-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадекатриазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]-пентадека2(10),3,5,8-тетраєн 2(10),3,5,8-тетраєну Трет-бутиловий естер 6-метил-7-пропіл-5,7,13Трет-бутиловий естер 6-метил-5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]-пентадекатриазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєн-13-карбонової кислоти (90мг, 2(10),3,5,8-тетраєн-13-карбонової кислоти 0,253ммоль) розчиняли у 3Η НСІ в етилацетаті та перетворювали у потрібну сполуку способами, гріли до 100°С протягом 12 годин. Суміш описаними у прикладі 12Е. 1Н ЯМР (400МГц, 1 охолоджували, концентрували, 34%). Н ЯМР ДMCO-d6) δ 9,40 (br m, NH), 7,77 (br m, NH), 7,70 (400МГц, CDCI3) δ 9,56 (s, NH), (7,91 (s, 1H), (7,83 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (br d, J = (br m, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 11,0Гц, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,10 (d, J = 3,10 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 10,8Гц, 1Н). ГХ-МС m/e 213,5 (M+). 11,0Гц, 1Н), 1,85 (m, 2H), 0,97 (m, 3H). Темп.пл. Приклад 16 147-250°C. Гідрохлорид 6,7-диметил-5,7,13Приклад 13 триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]-пентадекаГідрохлорид 5,7,132(10),3,5,8-тетраєну триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]-пентадекаВикористані способи описано у прикладі 12D. 2(10),3,5,8-тетраєну Трет-бутиловий естер6-метил-5,7,13A) Трет-бутиловий естер 5,7,13триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадекатриазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраєн-13-карбонової кислоти 2(10),3,5,8-тетраєн-13-карбонової кислоти перетворювали у потрібну сполуку реакцією з (стосовно умов дивися; Segelstein, В. Е.; Chenard, йодметаном, а потім зняття захисту, як описано у В. L; Macor, J.E.; Post, R. J. Tetrahedron Lett. прикладі 12Е. 1Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ 9,52 1993,34,1897.) (s, NH), 7,84 (s, 1H), 7,82 (br m, NH), 7,72 (s, 1H), Трет-бутиловий естер 4,5-діаміно-10-аза3,90 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-102,82 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,0Гц, 1Н). карбонової кислоти (1,0г, 3,45ммоль) розчиняли у APCI MC m/e 228,2 [(M+1)+]. Темп.плавл. 225етанолі (10мл) та НОАс (1мл) та обробляли 230°С. етоксиметиленмалононітрилом (421мг, Приклад 17 3,45ммоль). Утворену суміш нагрівали до 60°С та Гідрохлорид 7-пропіл-5,7,13перемішували протягом 18 годин. Реакційну суміш триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]-пентадекаохолоджували, концентрували обробляли водою 2(10),3,5,8-тетраєну та насиченим водним розчином Na2CO3 і Використані способи описано у прикладі 12D. Трет-бутиловий естер 5,7,13екстрагували етилацетатом (3 50мл), далі сушили триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека(Na2SO4). Після фільтрування та концентрації 2(10),3,5,8-тетраєн-13-карбонової кислоти залишок хроматографували з одержанням перетворювали у потрібну сполуку реакцією з коричневої твердої речовини (580мг, 56%). (ТШХ йодпропаном, а потім зняттям захисту, як описано 5% метанол/СН2СІ2 (NH3) Rf 0,28) у прикладі 12Е. 1Н ЯМР (400МГц, ДMCO-d6) δ 9,52 B) Гідрохлорид 5,7,13(s, 1Н), 9,45 (br s, NH), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека7,83 (br m, NH), 4,43 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 (m, 2(10),3,5,8-тетраєну 2H), 3,08 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0Гц, Трет-бутиловий естер 5,7,132,10 4,8 1H), 1,92 (m. 2H), 0,93 (m, 3H). APCI MC m/e 242,2 триазатетрацикло[9,3,1,0 ,0 ]пентадека[(M+1)+]. Темп.плавл. 170-171 °С(сублімац.). 2(10),3,5,8-тетраєн-13-карбонової кислоти Приклад 18 перетворювали у потрібну сполуку способами, Гідрохлорид 7-бутил-5,7,13описаними у прикладі 12Е. 1Н ЯМР (400МГц, D2O) триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]-пентадекаδ 8,95 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 3,45 (br s, 2H), 3,31 (d, J 2(10),3,5,8-тетраєну = 12,5Гц, 2H), 3,13 (d, J = 12,5Гц, 2H), 2,30 (m, 1H), A) Трет-бутиловий естер 4-бутиламіно-5-нітро1,99 (d, J = 11,5Гц, 1Н). APCI MC m/e 200,1 59 74813 60 10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн2(10),3,5,8-тетраєну 10-карбонової кислоти (стосовно умов дивися; Трет-бутиловий естер 4,5-динітро-10-азаSenskey, Μ. D.; Bradshaw, J. D.; Tessier, С. Α.; трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-10Youngs, W. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217.) карбонової кислоти та ізобутиламін Трет-бутиловий естер 4,5-динітро-10-азаперетворювали у потрібну сполуку, використані 2,7 1 трицикло[6,3,1,0 ]додека-2(7),3,5-триєн-10способи описано у прикладі 18A-D. Н ЯМР карбонової кислоти (500мг, 1,43ммоль) та 1(400МГц, CDCI3) δ 7,74 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,14 (s, бутиламін (1,42мл, 14,3ммоль) поєднували у 1H), 3,90 (dd, J = 7,5,2,0Гц, 2H), 3,04-2,97 (m, 4H), тетрагідрофурані (5мл) та перемішували 4 години. 2,70 (dd, J = 12,8, 2,3Гц, 2Н), 2,42 (m, 1H), 2,19 (m, Суміш розбавляли етилацетатом (50мл) та 1H), 1,98 (d, J = 10,5Гц, 1H), 0,93 (m, 6H). APCI MC m/e 256,2 [(M+1)+]. Темп.плавл. 147промивали водою (3 30мл), далі сушили (Na2SO4), 150°С(сублімац.). фільтрували та концентрували до масла. Це Приклад 20 масло пропускали крізь фільтр-колонку з Гідрохлорид 6-метил-7-ізобутил-5,7,13силікагелем для видалення основних забруднень, триазатетрацикло[9,3,1,02,1004,8]-пентадекаелююючи сумішшю 30% етилацетат/гексани 2(10),3,5,8-тетраєну (510мг, 1,41ммоль, 99%). А) Трет-бутиловий естер 6-метил-7-ізобутилB) Трет-бутиловий естер 4-бутиламіно-55,7,13-триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]-пентадекааміно-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,52(10),3,5,8-тетраєн-13-карбонової кислоти триєн-10-карбонової кислоти Трет-бутиловий естер 4-аміно-5Трет-бутиловий естер 4-бутиламіно-5-нітроізобутиламіно-10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн2(7),3,5-триєн-10-карбонової кислоти (250мг, 10-карбонової кислоти (460мг, 1,27ммоль) 0,74ммоль), з прикладу 19В розчиняли у етанолі обробляли форміатом амонію (850мг, 12,7ммоль) (10мл) та НОАс (2мл) та обробляли 1та 10%Pd(OH)2/C(50мг) у метанолі (20мл) і етоксіетиленмалононітрилом (118мг, 0,87ммоль). доводили до кипіння під зворотним Реакцію здійснювали як у прикладі 18С (18 годин) холодильником протягом 1 години, далі та обробляли подібно для одержання продукту фільтрували крізь шар броунмілериту та (ТШХ 3% метанол/СН2СІ2 (NH3)Rf 0,57). концентрували. Тверді речовини обробляли В) Гідрохлорид 6-метил-7-ізобутил-5,7,13насиченим водним розчином Na2CO3, триазатетрацикло[9,3,1,02,1004,8]-пентадекаекстрагували СН2СІ2 (3 30мл) та сушили 2(10),3,5,8-тетраєну фільтруванням крізь шар бавовни з одержанням Трет-бутиловий естер 6-метил-7-ізобутилмасла (440мг, 100%). 2,10 4,8 5,7,13-триазатетрацикло[9,3,1,0 ,0 ]-пентадекаC) Трет-бутиловий естер 7-бутил-5,7,132,10 4,8 2(10),3,5,8-тетраєн-13-карбонової кислоти триазатетрацикло[9,3,1,0 ,0 ]пентадекаперетворювали у потрібну сполуку способами, 2(10),3,5,8-тетраєн-13-карбонової кислоти описаними у прикладі 12Е. АРСІ MC m/e 270,3 Трет-бутиловий естер 4-бутиламіно-5-аміно[(М+1)+]. Темп.плавл. 129-130°С(сублімац.). 10-аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєнПриклад 21 10-карбонової кислоти (440мг, 1,27ммоль) Гідрохлорид 7-феніл-5,7,13розчиняли у етанолі (20мл) та НОАс (2мл) і триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]-пентадекаобробляли етоксиметиленмалононітрилм (186мг, 2(10),3,5,8-тетраєну 1,52ммоль). Утворену суміш нагрівали до 60°С та Використані способи описано у прикладі 18А. перемішували протягом 18 годин. Реакційну суміш Трет-бутиловий естер 4,5-динітро-10-азаохолоджували, концентрували, обробляли водою трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-10та насиченим водним розчином Na2CO3 далі карбонової кислоти та анілін перетворювали у екстрагували етилацетатом (3 50мл) та сушили трет-бутиловий естер 4-феніламіно-5-нітро-10-аза(Na2SO4). Після фільтрування та концентрації, трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-10залишок хроматографували з одержанням жовтого карбонової кислоти при 75°С протягом 4 годин на масла. (400мг, 89%). (ТШХ 5% метанол/СН2СІ2 етапі сполучення, а далі перетворювали у (NH3) Rf 0,70). потрібну сполуку, використані способи описано у D) Гідрохлорид 7-бутил-5,7,13прикладі 18В, С, D. 1Н ЯМР (400МГц, ДMCO-d6) δ триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадека9,08 (1Н), 7,78-7,57 (m, 7Н), 3,47-3,00 (m, 6Н), 2,23 2(10),3,5,8-тетраєну (m, 1Н), 2,09 (d, J = 11,5Гц, 1Н). АРСІ MC m/e 276,2 Трет-бутиловий естер 7-бутил-5,7,13[(M+1)+]. Темп.плавл. 210-213°С. триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]пентадекаПриклад 22 2(10),3,5,8-тетраєн-13-карбонової кислоти Гідрохлорид 6-метил-7-феніл-5,7,13перетворювали у потрібну сполуку способами, триазатетрацикло[9,3,1,02,1004,8]-пентадекаописаними у прикладі 12Е. 1Н ЯМР (400МГц, 2(10),3,5,8-тетраєну ДMCO-d6) δ 9,93 (brs, NH), 9,68 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), Використані способи описано у прикладі 21 та 7,92 (br m, NH), 7,87 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,49 (m, прикладі 20. Трет-бутиловий естер 4,5-динітро-102H), 3,30 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,15 (d, аза-трицикло[6,3,1,02,7]додека-2(7),3,5-триєн-10J = 11,0Гц, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,82 (t, J + карбонової кислоти та анілін перетворювали у = 7,0Гц, 3Н). APCI MC m/e 256,2 [(M+1) ]. потрібну сполуку. 1Н ЯМР (400МГц, ДMCO-d6) δ Темп.плавл. 204-208°C. 7,79 (s, 1H), 7,73-7,56 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 3,46Приклад 19 2,99 (m, 6H), 2,66 (s, ЗН), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = Гідрохлорид 7-ізобутил-5,7,1311,0Гц, 1Н). АРСІ MC m/e 290,2 ((M+1)+]. триазатетрацикло[9,3,1,02,10,04,8]-пентадека