Похідні 9-(піразол-3-іл)-9н-пурин-2-аміну і 3-(піразол-3-іл)-3н-імідазо[4,5-b]піридин-5-аміну та їх застосування для лікування раку

Реферат: Даний винахід стосується сполук формули (І): UA 99459 C2 (12) UA 99459 C2 N R2 N N Q NH N R1 R4 HN D N R5 , Формула (І) їх фармацевтичних композицій і їх застосування. Ці сполуки забезпечують лікування мієлопроліферативних порушень і раку. UA 99459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Дійсний винахід належить до нової сполуки, її фармацевтичних композицій і способів застосування. Крім того, дійсний винахід відноситься до терапевтичних способів для лікування і запобігання раковим утворенням і до застосування цієї сполуки у виготовленні лікарських засобів для застосування в лікуванні і запобіганні мієлопроліферативним порушенням і ракам. Рецепторні тирозинкінази (RTK) є підродиною кіназ білка, які відіграють критичну роль в передачі сигналів клітини, і залучені в різні пов'язані з раком процеси, включаючи клітинну проліферацію, виживаність, ангіогенез і метастаз. В даний час, були ідентифіковані до 100 різних RTK включаючи тропомозинзв'язані кінази (Trk). Trk є високоаффінними рецепторами, що активізуються групою розчинних чинників росту, що називаються нейротрофінами (NT). Сімейство рецептора Trk включає трьох членів - TrkA, TrkB і TrkC. Серед NT є (i) чинник росту нерва (NGF), який активізує TrkA, (ii) мозокпохідний чинник росту (BDNF) і NT-4/5, які активізують TrkB і (iii) NT3, який активізує TrkC. Кожен рецептор Trk містить позаклітинну область (скріплення ліганду), трансмембранну область і внутріклітинну область (включаючи область кінази). Після скріплення ліганду кіназа каталізує автофосфорилування і ініціює розташовані по ходу транскрипції шляхи трансдукції сигналу. Trk широко експресується в нейронній тканині під час її розвитку, де Trk є вирішальним для захисту і виживаності цих клітин. Постембріональна роль для Trk/нейротрофінової осі (або шляху), проте, залишається спірною. Існує повідомлення, яке показує, що Trk відіграють важливу роль і в розвитку і у функціонуванні нервової системи (Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280). У минулому десятилітті було опубліковано значне число літературної документації, що пов'язує Trk сигналізацію з раком. Наприклад, тоді як Trk експресується на низьких рівнях поза нервовою системою в дорослого, експресія Trk збільшується на останніх стадіях раку простати. І нормальна тканина простати і андрогензалежні пухлини простати експресують низькі рівні Trk A і невиявлені рівні Trk B і C. Проте, всі ізоморфи Trk рецепторів так само як їх родинних лігандів понижуюче регульовані на останній стадії андрогеннезалежного раку простати. Існує додаткове свідоцтво, що ці клітини останньої стадії раку простати для їх виживаності стають залежними від Trk/нейротрофінової осі. Таким чином, інгібітори Trk можуть привести до класу апоптозвикликаючих агентів специфічних для андрогеннезалежного раку простати (Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45, I40-I48). Крім того, література також показує, що надекспресія, активація, ампліфікація і/або мутація Trk пов'язані з секреторною грудною карциномою (Cancer Cell, 2002, 2, 367-376), раком ободової і прямої кишки (Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949) і раком яєчника (Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259). Існує декілька повідомлень про селективні інгібітори тирозинкінази Trk. Cephalon описав CEP-751, CEP-701 (George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) та інші індолокарбазольні аналоги (WO0114380) як інгібітори Trk. Було показано, що CEP-701 і/або CEP751, коли об'єднані з хірургічним або хімічно викликаним видаленням андрогену, надають кращу дію в порівнянні з виключно монотерапією. GlaxoSmithKline розкрив деякі оксіндольні сполуки, як інгібітори Trk в WO0220479 і WO0220513. Недавно, Japan Tobacco повідомив про піразолілконденсовані циклічні сполуки як інгібітори Trk (JP2003231687A). Pfizer також недавно обнародував деякі ізотриазольні Trk А інгібітори (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3444-3448). На додаток до вищезгаданого Vertex Pharmaceuticals описали піразольні сполуки як інгібітори GSK3, Aurora, тощо в WO0250065, WO0262789, WO03027111 і WO200437814; і AstraZeneca повідомили про піразольні сполуки як інгібітори проти IGF-1 рецепторної кінази (WO0348133). AstraZeneca також повідомили про інгібітори Trk в Міжнародних заявках на патент WO 2005/049033, WO 2005/103010, WO 2006/082392, WO 2006/087530 і WO 2006/087538. Іншим таким сімейством RTK є сімейство JAK. JAK (Janus-associated kinase - янусзв'зана кіназа) /STAT (signal transducers and activators or transcription - перетворювачі сигналу і активатори або транскрипція) сигнальний шлях залучений в різних гіперпроліферативних і пов'язаних з раком процесів, включаючи розвиток клітинного циклу, апоптоз, ангіогенез, інвазію, метастаз і вислизання імунної системи (Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434). Сімейство JAK складається з чотирьох нерецепторних тирозинкіназ Tyk2, JAK1, JAK2 і JAK3, які відіграють критичну роль в цитокін- і чинник росту опосередкованій сигнальній трансдукції. Скріплення цитокіна і/або чинника росту з рецептором(ами) поверхні клітини, викликає димеризацію рецептора і полегшує активацію рецепторзв'язаного JAK автофосфорилуванням. Активований JAK фосфорилює рецептор, створюючи сайти злиття для SH2 області, що містить сигнальні білки, особливо сімейство STAT (STAT1, 2, 3, 4, 5a, 5b і 6) білків. Рецепторзв'язані STAT самі фосфорильовані JAK, промотуючими їх відщеплення від рецептора, і подальшу 1 UA 99459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 димеризацію і переміщення до ядра. Якщо лише в ядрі, STAT зв'язують ДНК і взаємодіють з іншими чинниками транскрипції, щоб регулювати експресію багатьох генів включаючи, але не обмежуючись, гени, що кодують інгібітори апоптозу (наприклад. BCL-XL, Mcl 1) і регулятори клітинного циклу (наприклад. Cyclin D1/D2, с-myc) (Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434). За минуле десятиліття було опубліковано значну кількість наукової літератури, що зв'язує конститутивний JAK і/або STAT сигналізацію з гіперпроліферативними порушеннями і раком. Конститутивна активація сімейства STAT, особливо STAT3 і STAT5, була виявлена в широкому діапазоні ракових утворень і гіперпроліферативних порушень (Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324). Крім того, аберантна активація шляху JAK/STAT забезпечує істотне проліферативне, і/або антиапоптозне збудження по ходу транскрипції багатьох кіназ (наприклад. Flt3, EGFR), конститутивна активація яких була залучена, як ключовий чинник в різні ракові утворення і гіперпроліферативні порушення (Tibes et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550, 45, 357-384; Choudhary et al., International Journal of Hematology 2005, 82(2), 93-99; Sordella et al., Science 2004, 305, 1163-1167). Крім того, пошкодження негативних регуляторних білків, таких як супресори сигнальних білків цитокіна (SOCS), може також впливати на активаційний статус JAK/STAT сигнального шляху при хворобі (JC Tan and Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567-575). Декілька мутованих форм JAK2 були ідентифіковані в різних параметрах хвороби. Наприклад, транслокації, що приводять до злиття області кінази JAK2 з олігомерною областю, TEL-JAK2, Bcr-JAK2 і PCM1-JAK2, були залучені в патогенез різних гематологічних злоякісних новоутворень (SD Turner and Alesander DR, Leukemia, 2006, 20, 572-582). Пізніше, унікальна набута мутація, що кодує заміну валіну на фенілаланін (V617F) в JAK2, була виявлена в значній кількості у хворих дійсною поліцитемією, есенціальною тромбоцитемією та ідіопатичним мієлофіброзом і у меншій мірі при декількох інших хворобах. Мутований білок JAK2 є здатним активізувати передачу сигналів по ходу транскрипції у відсутність стимуляції цитокіна, що наводить до автономного росту і/або гіперчутливості до цитокінів, і, як вважається, відіграє критичну роль в збудженні цих хвороб (MJ Percy and McMullin MF, Hematological Oncology 2005, 23(3-4), 91-93). JAK (особливо JAK3) відіграють важливі біологічні ролі в імунодепресивній області і є повідомлення про застосування інгібіторів кінази JAK як інструментів, щоб запобігти відторгненням пересаджених органів (Changelian, P.S. et al, Science, 2003, 302, 875-878). Merck (Thompson, J. E. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1219-1223) і Incyte (WO2005/105814) повідомили, що засновані на імідазолі інгібітори JAK2/3 з активним вмістом ферменту на одиничних нМ рівнях. Недавні публікації Vertex PCT описали азаіндоли як інгібітори JAK (WO2005/95400). AstraZeneca обнародували хінолін-3-карбоксаміди як інгібітори JAK3 (WO2002/92571). На додаток до вищезгаданого Vertex Pharmaceuticals описали піразольні сполуки як інгібітори GSK3, Aurora, тощо в WO2002/50065, WO2002/62789, WO2003/027111 і WO2004/37814; і AstraZeneca повідомили про піразольні сполуки як інгібітори проти рецепторної кінази IGF-1 – WO2003/48133 - і Trk в WO2005/049033, WO2005/103010, WO2006/082392. Відповідно до дійсного винаходу, заявники, таким чином, виявили нові сполуки Формули (I): N N 2 N R NH Q N R HN R D 1 4 N 5 45 R Формула (I) або їх фармацевтично прийнятні солі. Вважається, що сполуки Формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі, володіють вигідними ефективними, метаболічними, і/або фармакодинамічними властивостями. Як вважають, сполуки Формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі володіють 2 UA 99459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгібуючою активністю Trk кінази і відповідно застосовні для їх антипроліферативної і/або проапоптозної (такої як антиракова) активності і в способах лікування тіла людей або тварин. Винахід також відноситься до способів для виготовлення згаданих сполук, або їх фармацевтично прийнятних солей, до фармацевтичних композицій, що містять їх і до їх застосування у виготовленні лікарських засобів, для застосування в продукуванні антипроліферативного і/або проапоптозного ефекту в теплокровних тварин, таких як людина. Також, відповідно до дійсного винаходу заявники передбачають способи застосування таких сполук, або їх фармацевтично прийнятних солей в лікуванні раку. Властивості сполук Формули (I), або їх фармацевтично прийнятних солей, як передбачається, будуть значимі в лікуванні хворобливих станів, пов'язаних з проліферацією клітини, таких як ракові утворення (тверді пухлини і лейкемія), фібропроліферативні і диференціюючі порушення, псоріаз, ревматичний артрит, саркома Капоши, гемангіома, гостра і хронічна нефропатії, атерома, атеросклероз, артеріальний рестеноз, аутоімунні хвороби, гостре і хронічне запалення, хвороби кістки і очні хвороби з проліферацією судини сітківки. Крім того, сполуки Формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі, як передбачається, будуть значимі в лікуванні або профілактиці ракових утворень, вибраних з вродженої фібросаркоми, аденосаркоми нирки, мезотеліоми, гострої мієлобластної лейкемії, гострої лімфоцитарної лейкемії, множинної мієломи, меланоми, раку стравоходу, мієломи, гепатоцелюлярного, панкреатичного і цервікального раку, саркоми Юїнга, нейробластоми, саркоми Капоши, раку яєчників, раку молочної залози, включаючи секреторний рак молочної залози, раку ободової і прямої кишки, раку простати, включаючи гормоннесприйнятний рак простати, раку сечового міхура, меланоми, раку легенів - недрібноклітинного раку легенів (НДКЛР), і дрібноклітинного раку легенів (ДКЛР), раку шлунку, раку голови і шиї, раку нирки, лімфоми, раку щитовидної залози, включаючи папілярний рак щитовидної залози, мезотеліоми і лейкемії; особливо раку яєчників, раку молочної залози, раку ободової і прямої кишки, раку простати і раку легенів - НДКЛР і ДКЛР; детальніше раку простати; і ще детальніше гормоннесприйнятного раку простати. Сполуки Формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі, як додатково передбачають, значимі в лікуванні або профілактиці запальних порушень, включаючи такі стани як: алергії, включаючи алергічний риніт/синусит, алергії шкіри (крапивниця/уртикарний висип, набряк Квінке, атопічний дерматит), харчові алергії, алергії на препарати, алергії на комах, і рідкі алергічні порушення, такі як мастоцитоз, астма; артрит, включаючи остеоартрит, ревматичний артрит, і спондилоартроз; аутоімунні стани, включаючи системний червоний вовчак, дерматоміозит, поліміозит, запальні невропатії (Гийена-Барре, запальні поліневропатії), хвороба Крону, виразковий коліт, васкуліт (гранулематоз Вегенера, нодозний поліартеріїт), і рідкі порушення, такі як ревматична поліміалгія, скроневий артеріїт, синдром Шегрена, хвороба Бечета, синдром Чардж-Стросса, і синдром Такаясу; кардіоваскулярне запалення; гастроінстентінальне запалення, інфекційні і імунітетні; лейкоцитарні і імунологічні, неврозапальні порушення; і трансплантація. Додатково, сполуки Формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі, як очікується, будуть значимі в лікуванні або профілактиці постійних больових станів, включаючи невропатичний біль, і біль, пов'язаний із запаленням. Сполуки Формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі, як також передбачається, володіють інгібіторною активністю JAK кінази і відповідно застосовні для їх антипроліферативної і/або проапоптозної активності і в способах лікування тіла людини або тварини. Винахід також відноситься до способів для виготовлення вказаної сполуки, або її фармацевтично прийнятних солей, до фармацевтичних композицій, що містить її і до її застосування у виготовленні лікарських засобів для застосування в продукуванні антипроліферативного і/або проапоптозного ефекту в теплокровних тварин, таких як людина. Також відповідно до дійсного винаходу заявники передбачають способи застосування вказаної сполуки, або її фармацевтично прийнятних солей, в лікуванні мієлопроліферативних порушень, мієлодиспластичного синдрому і раку. Властивості сполук Формули (I), або їх фармацевтично прийнятних солей, як очікується, будуть значимі в лікуванні мієлопроліферативних порушень, мієлодиспластичного синдрому, і раку, інгібуванням тирозинкіназ, особливо сімейства JAK і детальніше, JAK2. Способи лікування націлені на активність тирозинкінази, особливо на активність сімейства JAK і детальніше на активність JAK2, яка залучена в різні мієлопроліферативні порушення, мієлодиспластичний синдром, і процеси, пов'язані з раком. Таким чином, інгібітори тирозинкіназ, особливо сімейства JAK, і детальніше JAK2, як очікується, будуть активними проти мієлопроліферативних порушень, таких як хронічна мієлоїдна лейкемія, дійсна поліцитемія,есенціальна тромбоцитемія, мієлоїдна метаплазія з мієлофіброзом, ідіопатичний мієлофіброз, хронічна 3 UA 99459 C2 5 10 15 мієломоноцитарна лейкемія і гіпереозинофільний синдромом, мієлодиспластичні синдроми і неопластична хвороба, така як карцинома грудей, яєчника, легені, товстої кишки, простати або інших тканин, так само як і лейкемії, мієломи і лімфоми, пухлини центральної і периферичної нервової системи, та інші типи пухлини, такі як меланома, фібросаркома і остеосаркома. Інгібітори кінази тирозину, особливо інгібітори сімейства JAK і детальніше інгібітори JAK2, як також очікується, будуть корисні для лікування інших проліферативних хвороб, включаючи, але не обмежуючись, аутоімунні, запальні, неврологічні, і серцево-судинні хвороби. Крім того, сполуки Формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі, як очікується, будуть значимі в лікуванні або профілактиці проти мієлопроліферативних порушень, вибраних з хронічної мієлоїдної лейкемії, дійсної поліцитемії, есенціальної тромбоцитемії, мієлоїдної метаплазії з мієлофіброзом, ідіопатичного мієлофіброзу, хронічної мієломоноцитарної лейкемії і гіпереозинофільного синдрому, мієлодиспластичних синдромів і ракових захворювань, вибраних з раку стравоходу, мієломи, гепатоцелюлярної, панкреатичної, цервікальної раку, саркоми Юїнга, нейробластоми, саркоми Капоши, раку яєчника, раку молочної залози, раку ободової і прямої кишки, раку простати, раку сечового міхура, меланоми, раку легені недрібноклітинного раку легені (НДКЛР), і дрібноклітинного раку легені (ДКЛР), раку шлунку, раку голови і шиї, мезотеліоми, раку нирки, лімфоми і лейкемії; особливо мієломи, лейкемії, раку яєчника, раку молочної залози і раку простати. Дійсний винахід забезпечує сполуки формули (I): N 2 N N R Q NH N R 1 4 HN R D N 5 20 25 30 35 40 45 R Формула (I) або їх фармацевтично прийнятні солі, де 3 Q може бути вибраний з N і C(R ); D може бути вибраний з N і CH; 1 R може бути вибраний з H, -CN, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу 1a R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з H і C 1-6алкілу, 3- - 5-членного карбоциклілу, і 5-членного гетероциклілу, де згаданий C1-6алкіл, 3- - 5-членний карбоцикліл, і 5членний гетероцикліл в кожному випадку може бути необов'язково і незалежно заміщений 10 одним або більше R ; 1b R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з C 1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, 3- - 5-членного карбоциклілу, і 5-членного гетероциклілу, де згаданий C 1-6алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, 3- - 5-членний карбоцикліл, і 5-членний гетероцикліл в кожному випадку 10 може бути необов'язково і незалежно заміщений одним або більше R ; 2 R може бути вибраний з H, галогену, -CN, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, 2a 2a 2a 2a 2b 2a 2a карбоциклілу, гетероциклілу, -OR , -SR , -N(R )2, -N(R )C(O)R , -N(R )N(R )2, -NO2, -C(O)H, 2b 2a 2a 2a 2a 2a 2a 2a 2b -C(O)R , -C(O)2R , -C(O)N(R )2, -OC(O)N(R )2, -N(R )C(O)2R , -N(R )C(O)N(R )2, -OC(O)R , 2b 2b 2a 2a 2b 2a 2a 2a 2a -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2N(R )2, -N(R )S(O)2R , -C(R )=N(R ), і -C(R )=N(OR ), де згаданий C1-6алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, карбоцикліл, і гетероцикліл може бути необов'язково 20 заміщений одним або більше R ; 2a R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з H, C 1-6алкілу, карбоциклілу, і гетероциклілу, де згаданий C1-6алкіл, карбоцикліл, і гетероцикліл в кожному випадку може бути 20 необов'язково і незалежно заміщений одним або більше R ; 2b R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з C 1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, карбоциклілу, і гетероциклілу, де згаданий C 1-6алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, карбоцикліл, і гетероцикліл в кожному випадку може бути необов'язково і незалежно заміщений 20 одним або більше R ; 3 R може бути вибраний з H, галогену, -CN, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, 3a 3a 3a 3a 3b 3a 3a карбоциклілу, гетероциклілу, -OR , -SR , -N(R )2, -N(R )C(O)R , -N(R )N(R )2, -NO2, -C(O)H, 3b 3a 3a 3a 3a 3a 3a 3a 3b -C(O)R , -C(O)2R , -C(O)N(R )2, -OC(O)N(R )2, -N(R )C(O)2R , -N(R )C(O)N(R )2, -OC(O)R , 4 UA 99459 C2 3b 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3b 3a 3a 3b 3a 3a 3a 3a -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2N(R )2, -N(R )S(O)2R , -C(R )=N(R ), і -C(R )=N(OR ), де згаданий C1-6алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, карбоцикліл, і гетероцикліл може бути необов'язково 30 заміщений одним або більше R ; 3a R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з H, C 1-6алкілу, карбоциклілу, і гетероциклілу, де згаданий C1-6алкіл, карбоцикліл, і гетероцикліл в кожному випадку може бути 30 необов'язково і незалежно заміщений одним або більше R ; 3b R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з C 1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, карбоциклілу, і гетероциклілу, де згаданий C 1-6алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, карбоцикліл, і гетероцикліл в кожному випадку може бути необов'язково і незалежно заміщений 30 одним або більше R ; 4 R може бути вибраний з H, -CN, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, карбоциклілу, 4a 4b 4a 4a 4b 4a 4a гетероциклілу, -N(R )C(O)R , -N(R )N(R )2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R , -C(O)2R , -C(O)N(R )2, 4a 4a 4a 4a 4a 4b 4b 4b 4a -OC(O)N(R )2, -N(R )C(O)2R , -N(R )C(O)N(R )2, -OC(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2N(R )2, 4a 4b 4a 4a 4a 4a -N(R )S(O)2R , -C(R )=N(R ), і -C(R )=N(OR ), де згаданий C1-6алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, 40 карбоцикліл, і гетероцикліл може бути необов'язково заміщений одним або більше R ; 4a R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з H, C 1-6алкілу, карбоциклілу, і гетероциклілу, де згаданий C1-6алкіл, карбоцикліл, і гетероцикліл в кожному випадку може бути 40 необов'язково і незалежно заміщений одним або більше R ; 4b R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з C 1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, карбоциклілу, і гетероциклілу, де згаданий C 1-6алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, карбоцикліл, і гетероцикліл в кожному випадку може бути необов'язково і незалежно заміщений 40 одним або більше R ; 5 R може бути незалежно вибраний з галогену, -CN, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, 5a 5a 5a 5a 5b 5a 5a карбоциклілу, гетероциклілу, -OR , -SR , -N(R )2, -N(R )C(O)R , -N(R )N(R )2, -NO2, -C(O)H, 5b 5a 5a 5a 5a 5a 6a 5a 5b -C(O)R , -C(O)2R , -C(O)N(R )2, -OC(O)N(R )2, -N(R )C(O)2R , -N(R )C(O)N(R )2, -OC(O)R , 5b 5b 5a 5a 5b 5a 5a 5a 5a -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2N(R )2, -N(R )S(O)2R , -C(R )=N(R ), і -C(R )=N(OR ); 5a R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з H, C 1-6алкілу, карбоциклілу, і гетероциклілу; 5b R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з C 1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, карбоциклілу, і гетероциклілу; 10 R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з галогену, -CN, C1-6алкілу, 10a 10a 10a 10a 10b C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, карбоциклілу, гетероциклілу, -OR , -SR , -N(R )2, -N(R )C(O)R , 10a 10a 10b 10a 10a 10a -N(R )N(R )2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R , -C(O)2R , -C(O)N(R )2, -OC(O)N(R )2, 10a 10a 10a 10a 10b 10b 10b 10a -N(R )C(O)2R , -N(R )C(O)N(R )2, -OC(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2N(R )2, 10a 10b 10a 10a 10a 10a -N(R )S(O)2R , -C(R )=N(R ), і -C(R )=N(OR ); 10 R a в кожному випадку може бути незалежно вибраний з H, C 1-6алкілу, карбоциклілу, і гетероциклілу; 10b R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з C 1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, карбоциклілу, і гетероциклілу; 20 R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з галогену, -CN, C1-6алкілу, 20a 20a 20a 20a 20b C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, карбоциклілу, гетероциклілу, -OR , -SR , -N(R )2, -N(R )C(O)R , 20a 20a 20b 20a 20a 20a -N(R )N(R )2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R , -C(O)2R , -C(O)N(R )2, -OC(O)N(R )2, 20a 20a 20a 20a 20b 20b 20b 20a -N(R )C(O)2R , -N(R )C(O)N(R )2, -OC(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2N(R )2, 20a 20b 20a 20a 20a 20a -N(R )S(O)2R , -C(R )=N(R ), і -C(R )=N(OR ); 20a R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з H, C1-6алкілу, карбоциклілу, і гетероциклілу; 20b R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, карбоциклілу, і гетероциклілу; 30 R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з галогену, -CN, C1-6алкілу, 30a 30a 30a 30a 30b C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, карбоциклілу, гетероциклілу, -OR , -SR , -N(R )2, -N(R )C(O)R , 30a 30a 30b 30a 30a 30a -N(R )N(R )2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R , -C(O)2R , -C(O)N(R )2, -OC(O)N(R )2, 30a 30a 30a 30a 30b 30b 30b 30a -N(R )C(O)2R , -N(R )C(O)N(R )2, -OC(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2N(R )2, 30a 30b 30a 30a 30a 30a -N(R )S(O)2R , -C(R )=N(R ), і -C(R )=N(OR ); 30a R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з H, C 1-6алкілу, карбоциклілу, і гетероциклілу; 30b R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з C 1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, карбоциклілу, і гетероциклілу; 40 R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з галогену, -CN, C1-6алкілу, 40a 40a 40a 40a 40b C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, карбоциклілу, гетероциклілу, -OR , -SR , -N(R )2, -N(R )C(O)R , 40a 40a 40b 40a 40a 40a -N(R )N(R )2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R , -C(O)2R , -C(O)N(R )2, -OC(O)N(R )2, 5 UA 99459 C2 40a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 40a 40a 40a 40b 40b 40b 40a -N(R )C(O)2R , -N(R )C(O)N(R )2, -OC(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2N(R )2, 40a 40b 40a 40a 40a 40a -N(R )S(O)2R , -C(R )=N(R ), і -C(R )=N(OR ); 40a R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з H, C1-6алкілу, карбоциклілу, і гетероциклілу; і 40b R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з C 1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, карбоциклілу, і гетероциклілу. У цьому описі префікс Cx-y як використано в термінах, таких як C x-yалкіл тощо (де x і y є цілими числами) вказує область числових значень атомів вуглецю, які присутні в групі; наприклад, C1-4алкіл включає C1алкіл (метил), C2алкіл (етил), C3алкіл (пропіл і ізопропіл) і C4алкіл (бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, і терт-бутил). Алкіл - Як використаний тут, термін "алкіл" відноситься до обох нерозгалужених і розгалужених насичених вуглеводневих радикалів, що мають вказану кількість атомів вуглецю. Посилання на окремі алкільні групи, такі як "пропіл" є конкретними лише для варіанту нерозгалуженого ланцюга і посилання на окремі розгалужені алкільні групи такі як "ізопропіл" є конкретними лише для варіанту розгалуженого ланцюга. Алкеніл – Як використаний тут, термін "алкеніл" відноситься до обох нерозгалужених і розгалужених вуглеводневих радикалів, що мають вказану кількість атомів вуглецю і що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Наприклад, "C 2-6алкеніл" включає, але не обмежує, групи, такі як C2-6алкеніл, C2-4алкеніл, етеніл, 2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, 3бутеніл, 4-пентеніл, і 5-гексеніл. Алкініл – Як використаний тут, термін "алкініл" відноситься до обох нерозгалужених і розгалужених вуглеводневих радикалів, що мають вказану кількість атомів вуглецю і що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Наприклад, "C2-6алкініл" включає, але не обмежує, групи, такі як C2-6алкініл, C2-4алкініл, етиніл, 2-пропініл, 2-метил-2-пропініл, 3бутиніл, 4-пентиніл, і 5-гексиніл. Галоген – Як використаний тут, термін "галоген" відноситься до фтору, хлору, брому і йоду. У одному варіанті, "галоген" може означати фтор, хлор, і бром. У іншому варіанті, "галоген" може означати фтор і хлор. Карбоцикліл – Як використаний тут, термін "карбоцикліл" відноситься до насиченого, частково насиченого, або ненасиченого, моно або біциклічного вуглецевого кільця, яке містить 3-12 циклічних атомів, з яких одна або більше -CH2-груп можуть бути необов'язково заміщені відповідним числом -C(O)-груп. Наочні приклади "карбоциклілу" включають, але не обмежуються, адамантил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, інданіл, нафтил, оксоциклопентил, 1-оксоінданіл, феніл, і тетралініл. У одному варіанті, "карбоцикліл" може означати циклопропіл. 3- - 5-членний карбоцикліл - В одному варіанті, "карбоцикліл" може означати "3- - 5-членний карбоцикліл.” Термін "3- - 5-членний карбоцикліл" відноситься до насиченого або частково насиченого моноциклічного вуглецевого кільця, що містить 3-5 циклічних атомів, з яких одна або більше -CH2-груп можуть бути необов'язково заміщені відповідним числом -C(O)-груп. Наочні приклади "3- - 5-членного карбоциклілу" включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, оксоциклопентил, і циклопентеніл. У одному варіанті, "3- - 5-членний карбоцикліл" може означати циклопропіл. Гетероцикліл – Як використаний тут, термін "гетероцикліл" відноситься до насиченого, частково насиченого, або ненасиченого, моно або біциклічного кільця, що містить 4-12 циклічних атомів, з яких щонайменше один циклічний атом вибраний з азоту, сірки і кисню, і який може, якщо не вказано інакше, бути зв'язаним за допомогою атома вуглецю або азоту, і з яких -CH2-група може необов'язково бути заміщена на -C(O)-. Циклічні атоми сірки можуть бути необов'язково окислені з утворенням S-оксидів. Циклічні атоми азоту можуть бути необов'язково окислені з утворенням N-оксидів. Наочні приклади терміну "гетероцикліл" включають, але не обмежуються, 1,3-бензодіоксоліл, 3,5-діоксопіперидиніл, фураніл, імідазоліл, індоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, морфолінo, 2-окса-5-азабіцикло[2.2.1]гепт-5-іл, оксазоліл, 2-оксопіролідиніл, 2-оксо-1,3-тіазолідиніл, піперазиніл, піперидил, 2H-піраніл, піразоліл, піридиніл, піроліл, піролідиніл, піролідиніл, піримідиніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, 4-піридоніл, хіноліл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, тіоморфолінo, тіофеніл, піридиніл-N-оксидил і хінолініл-N-оксидил. 5- або 6-членний гетероцикліл - В іншому варіанті, "гетероцикліл" може означати "5- або 6членний гетероцикліл", який відноситься до насиченого, частково насиченого, або ненасиченого, моноциклічного кільця, що містить 5 або 6 циклічних атомів, з яких щонайменше один циклічний атом вибраний з азоту, сірки і кисню, і з яких -CH2-група може бути необов'язково заміщена -C(O)-групою. Якщо не вказано інакше, "5- або 6-членний гетероцикліл" 6 UA 99459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 може бути зв'язаний за допомогою атома вуглецю або азоту. Циклічні атоми азоту можуть бути необов'язково окислені з утворенням N-оксиду. Циклічні атоми сірки можуть бути необов'язково окислені з утворенням S-оксидів. Наочні приклади "5- або 6-членного гетероциклілу" включають, але не обмежуються, 3,5-діоксопіперидиніл, фураніл, імідазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, морфолінo, оксазоліл, 2-оксопіролідиніл, 2-оксо-1,3-тіазолідиніл, піперазиніл, піперидил, 2Hпіраніл, піразоліл, піридиніл, піроліл, піролідиніл, піролідиніл, піримідиніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, 4-піридоніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, тіоморфолінo, тіофеніл, піридин-N-оксидил. 6-Членний гетероцикліл - У все ще іншому варіанті, "гетероцикліл" і "5- або 6-членний гетероцикліл" може означати "6-членний гетероцикліл", який відноситься до насиченого, частково насиченого, або ненасиченого, моноциклічного кільця, що містить 6 циклічних атомів, з яких щонайменше один циклічний атом вибраний з азоту, сірки і кисню, і з яких -CH2-група може бути необов'язково заміщена -C(O)-групою. Якщо не вказано інакше, "6-членний гетероцикліл" може бути зв'язаний за допомогою атома вуглецю або азоту. Циклічні атоми азоту можуть бути необов'язково окислені з утворенням N-оксиду. Циклічні атоми сірки можуть бути необов'язково окислені з утворенням S-оксидів. Наочні приклади "6-членного гетероциклілу" включають, але не обмежуються, 3,5-діоксопіперидиніл, морфолінo, піперазиніл, піперидиніл, 2H-піраніл, піразиніл, піридазиніл, піридиніл, і піримідиніл. 5-Членний гетероцикліл - В додатковому варіанті, "гетероцикліл" і "5- або 6-членний гетероцикліл" може означати "5-членний гетероцикліл", який відноситься до насиченого, частково насиченого, або ненасиченого, моноциклічного кільця, що містить 5 циклічних атомів, з яких щонайменше один циклічний атом вибраний з азоту, сірки і кисню, і з яких -CH2-група може бути необов'язково заміщена -C(O)-групою. Якщо не вказано інакше, "5-членний гетероцикліл" може бути зв'язаний за допомогою атома вуглецю або азоту. Циклічні атоми азоту можуть бути необов'язково окислені з утворенням N-оксиду. Циклічні атоми сірки можуть бути необов'язково окислені з утворенням S-оксидів. Наочні приклади "5-членного гетероциклілу" включають, але не обмежуються, фураніл, імідазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, піразоліл, піроліл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тіазоліл, і тіофеніл. 1a 10 Коли специфічна група R (напр. R , R , тощо) присутня в сполуці формули (I) більше одного разу, мається на увазі, що кожен вибір для такої групи R є незалежним в кожному випадку від будь-якого вибору в будь-якому іншому випадку. Наприклад, -N(R)2 група допускає включати: 1) такі -N(R)2 групи, в яких обидва замісники R є однаковими, такі як ті, в яких обидва замісники R є, наприклад, C1-6алкілом; і 2) такі -N(R)2 групи, в яких кожен замісник R є різним, такі як ті, в яких один замісник R означає, наприклад, H, и другий замісник R означає, наприклад, карбоцикліл Якщо конкретно не заявлено, зв'язуючий атом групи може бути будь-яким підходящим атомом цієї групи; наприклад, пропіл включає проп-1-іл і проп-2-іл. Ефективна кількість – Як використана тут, фраза "ефективна кількість" означає кількість сполуки або композиції, яка є достатньою для істотної і позитивної зміни симптомів і/або станів, які лікуватимуть (напр., забезпечити позитивну клінічну відповідь). Ефективна кількість активного інгредієнта для застосування у фармацевтичній композиції мінятиметься залежно від індивідуального стану, який лікуватимуть, важкості стану, тривалості лікування, типу спільної терапії, специфічного активного інгредієнту(ів), який прийматимуть, специфічного використовуваного фармацевтично прийнятного інертного наповнювача(ів)/носія(їв), і тому подібних чинників в межах знань і компетенції лікаря, що лікує. Зокрема ефективною кількістю сполуки Формули (I) для застосування в лікуванні раку є кількість, достатня, щоб симптоматично зменшити у теплокровної тварини, такої як людина, ознаки раку і мієлопроліферативних хвороб, щоб уповільнити прогресію раку і мієлопроліферативних хвороб, або зменшити у хворих з ознаками раку і мієлопроліферативних хвороб ризик погіршення. Відходяща група – Як використана тут, фраза "відходяща група" передбачає відношення до груп, що легко заміщається нуклеофілом, таким як нуклеофіл аміну, і спиртовий нуклеофіл, або тіольний нуклеофіл. Приклади підходящих відходящих груп включають галоген, такий як хлор і бром; і сульфонілоксигрупи, такі як метансульфонілоксигрупа і толуол-4-сульфонілоксигрупа. Необов'язково заміщений – Як використана тут, фраза "необов'язково заміщений", вказує, що заміщення є необов'язковим і внаслідок цього є можливим для позначеної групи бути або заміщеною або незаміщеною. В разі бажаного заміщення, заміщеними можуть бути будь-яка кількість атомів водню в позначеній групі з вибором з позначених замісників, за умови, що не порушується нормальна валентність атомів окремого замісника R, і таке заміщення в результаті дає стабільну сполуку. 7 UA 99459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Один або більше - В одному варіанті, коли окрема група позначена як необов'язково заміщена "одним або більше" замісниками, зокрема, може бути незаміщеною. У іншому варіанті, специфічна група може нести один замісник. У іншому варіанті, окремий замісник R може нести два замісники. У все ще іншому варіанті, окрема група може нести три замісники. У ще одному варіанті, окрема група може нести чотири замісники. У додатковому варіанті, окрема група може нести один або два замісники. У ще додатковому варіанті, окрема група може бути незаміщеною, або може нести один або два замісники. Фармацевтично прийнятний - Як використаний тут, термін "фармацевтично прийнятний" відноситься до таких сполук, матеріалів, композицій, і/або дозованих форм, які, в рамках озвученої медичної думки, є підходящими для застосування у контакті з тканинами людини і тварин без підвищеної токсичності, подразнення, алергічної реакції, або іншої проблеми або утруднення, відповідно до прийнятні відношенням користі/ризику. Захисна група – Як використаний тут, термін "захисна група" передбачає відношення до груп, вживаних для захисту вибраних реакційно-здатних груп (таких як карбокси, аміно, гідрокси, і меркапто групи) від проходження небажаних реакцій. Наочні приклади підходящих захисних груп для гідроксигрупи включають, але не обмежуються, алкільну групу; алканоїльні групи, такі як ацетил; ароїльні групи, такі як бензоїл; сильні групи, такі як триметилсиліл; і арилметильні групи, такі як бензил. Умови зняття захисту для вище згаданої захищеної гідрокси групи безумовно мінятимуться від вибору захисної групи. Так, наприклад, алкільну групу, таку як алканоїльна або ароїльна група, можна видалити, наприклад, гідролізом з підходящою основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно силільну групу, таку як триметилсилільна, можна видалити, наприклад, за допомогою фториду або водної кислоти; або арилметильну групу, таку як бензильна група, можна видалити, наприклад, гідруванням у присутності каталізатора, такого як паладій-на-вугіллі. Наочні приклади підходящих захисних груп для аміногрупи включають, але не обмежуються, ацильні групи; алканоїльні групи, такі як ацетил; алкоксикарбонільні групи, такі як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, і трет-бутоксикарбоніл; арилметоксикарбонільні групи, такі як бензилоксикарбоніл; і ароїльні групи, як бензоїл. Умови зняття захисту для вказаної вище захищеної аміногрупи неодмінно міняється від вибору захисної групи. Так, наприклад, алкільну групу, таку як алканоїльна або алкоксикарбонільна група або ароїльна група, можна видалити наприклад, гідролізом з підходящою основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно алкільну групу, таку як трет-бутоксикарбонільна група, можна видалити, наприклад, обробкою підходящою кислотою, як хлористоводнева, сірчана, фосфорна кислота або трифторооцтова кислота і арилметоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна група, можна видалити, наприклад, гідруванням над каталізатором, таким як паладій-на-вугіллі, або обробкою кислотою Льюїса, наприклад трихлорид бору). Підходящою альтернативною захисною групою для первинної аміногрупи, наприклад, фталоїльна група, яка може бути видалена обробкою алкіламіном, наприклад диметиламінопропіламін або 2-гідроксіетиламін, або гідразином. Іншою підходящою захисною групою для аміну, наприклад, є циклічний ефір, такий як тетрагідрофуран, який може бути видалений обробкою підходящою кислотою, такою як трифторооцтова кислота. Захисні групи можна видалити на будь-якій підходящій стадії синтезу із застосуванням звичайних технологічних прийомів, добре відомих в галузі хімії, або їх можна видалити під час подальшої реакційної стадії або обробки. 1 Що стосується замісника R як ілюстрація, наступні визначення замісників мають перераховані значення: 1a R -N(R1a)2 N = 1a R 1a R -N(R1a)C(O)R1b = O 1b R N 1a R -N(R1a)C(O)N(R1a)2 = O N 1a R N 50 8 1a R UA 99459 C2 1a R -N(R1a)C(O)2R1a = O 1a OR N 1a R N S 1a -N(R1a)S(O)2R1b O 1a = 1b R O R -N(R1a)N(R1a)2 N = R N 1a R O -C(O)R1b = 1b R O = -C(O)2R1a 1a OR 5 1a R O -C(O)N(R1a)2 = 1a R N 1a R O -OC(O)N(R1a)2 O = 1a R N O = -OC(O)R1a 1a R O O -S(O)R1b 1b R S = O -S(O)2R1b 1b R S = O 10 1a O -S(O)2N(R1a)2 S = R N 1a R O OR1a 1a R -C(R1a)=N(OR1a) N = R1a 1a R -C(R1a)=N(R1a) 15 = N Розкриті тут сполуки у багатьох випадках були названі і/або перевірені за допомогою програми ACD/Name від ACD/Labs®. Сполуки формули (I) можуть утворювати фармацевтично прийнятні кислотні або основні солі, і в таких випадках може бути призначене застосування сполуки у вигляді солі. Приклади кислотної солі приєднання включають ацетат, адипат, аскорбат, бензоат, бензолсульфонaт, бікарбонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонaт, холін, цитрат, 9 UA 99459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклогексилсульфамат, діетилендіамін, етансульфонат, фумарат, глутамат, гліколят, гемісульфат, 2-гідроксіетилсульфонaт, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідроксималеат, лактат, сіль яблучної кислоти, малеат, метансульфонат, меглюмін, 2-нафталінсульфонaт, нітрат, оксалат, памоат, персульфат, фенілацетат, фосфат, дифосфат, пікрат, півалат, півалат, сіль хінної кислоти, саліцилат, стеарат, сукцинат, сульфамат, сульфанілат, сульфат, тартрат, тозилат (п-толуолсульфонат), трифтороацетат, і ундеканоат. Приклади основних солей включають солі амонію; солі лужних металів, такі як солі натрію, літію і калію; солі лужноземельних металів, таких як солі алюмінію, кальцію і магнію; солі з органічними основами, такими як солі дициклогексиламіну і N-метил-d-глюкаміну; і солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин, орнітин, тощо. Крім того, основні групи, що містять азот, можуть бути кватернізовані за допомогою таких реагентів, як: нижчі алкілгалогеніди, такі як метил, етил, пропіл, і бутилгалогеніди; діалкілсульфати, такі як диметил, діетил, дибутил; діамілсульфати; довголанцюгові галогеніди, такі як децил, лаурил, міристил і стеарилгалогеніди; арилалкілгалогеніди, такі як бензилбромід та ін. Переважні нетоксичні фізіологічно-прийнятні солі, не дивлячись на те, що інші солі можуть бути корисними, такі як у виділенні і очищенні продуктів. Солі можуть бути отримані звичайними способами, такими як взаємодія вільної основи продукту з одним або більше еквівалентом підходящої кислоти в розчиннику або середовищі, в якому сіль нерозчинна, або в розчиннику, такому як вода, який видаляють у вакуумі або ліофілізацією або заміною аніону в наявній солі на інший аніон на підходящій іонно-обмінній смолі. Деякі сполуки формули (I) можуть мати хіральні центри і/або геометрично ізомерні центри (E-і Z-ізомери), і повинно розумітися, що винахід охоплює всі такі оптичні, діастереоізомери і геометричні ізомери. Винахід далі відноситься до будь-якої і всіх таутомерних форм сполук формули (I). Також повинно розумітися, що деякі сполуки формули (I) можуть існувати в сольватованій, а також в несольватованій формах, таких як, наприклад, гідратовані форми. Повинно розумітися, що винахід охоплює всі такі сольватовані форми. Додатковими варіантами втілення винаходу є наступні. Ці додаткові варіанти втілення відносяться до сполук формули (I) і їх фармацевтично прийнятних солей. Коли це доцільно, можуть бути застосовані такі конкретні замісники, з будь-яким з визначень, вимог або варіантів втілень, визначених вище або надалі. Q 3 У одному варіанті, Q може бути вибраний з N і C(R ); і 3 R може бути вибраний з H і галогену. У іншому варіанті, Q може означати N. 3 У все ще іншому варіанті, Q може означати C(R ); і 3 R може бути вибраний з H і галогену. 3 У все ще іншому варіанті, Q може означати C(R ); і 3 R може означати галоген. 3 У все ще іншому варіанті, Q може означати C(R ); і 3 R може бути вибраний з H, фтору, і хлору. 3 У все ще іншому варіанті, Q може означати C(R ); і 3 R може означати H. 3 У все ще іншому варіанті, Q може означати C(R ); і 3 R може означати фтор. 3 У ще одному варіанті, Q може означати C(R ); і 3 R може означати хлор. D У одному варіанті, D може бути вибраний з N. У іншому варіанті, D може бути вибраний з CH. 1 R 1 R може бути вибраний з H, -CN, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, 3- - 5-членного 1a 1a 1a 1a 1b 1a 1a карбоциклілу, 5-членного гетероциклілу, -OR , -SR , -N(R )2, -N(R )C(O)R , -N(R )N(R )2, 1b 1a 1a 1a 1a 1a -NO2, -C(O)H, -C(O)R , -C(O)2R , -C(O)N(R )2, -OC(O)N(R )2, -N(R )C(O)2R , 1a 1a 1b 1b 1b 1a 1a 1b 1a 1a -N(R )C(O)N(R )2, -OC(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2N(R )2, -N(R )S(O)2R , -C(R )=N(R ), і 1a 1a -C(R )=N(OR ); 1a R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з H, C 1-6алкілу, 3- - 5-членного карбоциклілу, і 5-членного гетероциклілу; 1b R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з C 1-6алкілу, C2-6алкенілу, 10 UA 99459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C2-6алкінілу, 3- - 5-членного карбоциклілу, і 5-членного гетероциклілу. 1 1a У одному варіанті, R може бути вибраний з C1-6алкілу, 3- - 5-членного карбоциклілу, і -OR ; і 1a R може означати C1-6алкіл. 1 У іншому варіанті, R може означати C1-6алкіл. 1 У все ще іншому варіанті, R може означати 3- - 5-членний карбоцикліл. 1 1a У ще одному варіанті, R може означати -OR ; і 1a R може означати C1-6алкіл. 1 У додатковому варіанті, R може бути вибраний з метилу, циклопропілу, ізопропоксигрупи, і етоксигрупи. 1 У ще додатковому варіанті, R може означати метил. 1 У ще додатковому варіанті, R може означати циклопропіл. 1 У одному варіанті, R може означати ізопропоксигрупу. 1 У іншому варіанті, R може означати етоксигрупу. 2 R 2 В одному варіанті, R може бути вибраний з H, галогену, -CN, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, 2a 2a 2a 2a 2b 2a 2a C2-6алкінілу, карбоциклілу, гетероциклілу, -OR , -SR , -N(R )2, -N(R )C(O)R , -N(R )N(R )2, 2b 2a 2a 2a 2a 2a -NO2, -C(O)H, -C(O)R , -C(O)2R , -C(O)N(R )2, -OC(O)N(R )2, -N(R )C(O)2R , 2a 2a 2b 2b 2b 2a 2a 2b 2a 2a -N(R )C(O)N(R )2, -OC(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2N(R )2, -N(R )S(O)2R , -C(R )=N(R ), і 2a 2a -C(R )=N(OR ); 2a R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з H, C 1-6алкілу, карбоциклілу, і гетероциклілу; і 2b R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з C 1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, карбоциклілу, і гетероциклілу. 2 2a 2a 2b У одному варіанті, R може бути вибраний з H, гетероциклілу -OR , -N(R )2, -C(O)R ; 2a R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з H, C1-6алкілу, і гетероциклілу; і 2b R може означати гетероцикліл. 2 У одному варіанті, R може означати H. 2 У іншому варіанті, R може означати гетероцикліл. 2 2a У ще одному варіанті, R може означати -OR ; і 2a R може бути вибраний з C1-6алкілу. 2 2a У ще одному варіанті, R може означати -N(R )2; і 2a R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з H і гетероциклілу. 2 2b У все ще іншому варіанті, R може означати -C(O) R ; і 2b R може означати гетероцикліл. 2 У ще одному варіанті, R може бути вибраний з H, метоксигрупи, морфолін-4-ілу, 2морфолін-4-іл-2-оксоетилу, і тетрагідро-2H-піран-4-іламіногрупи. 2 У додатковому варіанті, R може означати метоксигрупу. 2 У ще додатковому варіанті, R може означати морфолін-4-іл. 2 У ще додатковому варіанті, R може означати 2-морфолін-4-іл-2-оксоетил. 2 У одному варіанті, R може означати тетрагідро-2H-піран-4-іламіногрупу. 4 R 4 У одному варіанті, R може бути вибраний з C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, де згаданий C1-6алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл може бути необов'язково заміщений одним або 40 більше R ; 40 R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з галогену, -CN, C1-6алкілу, 40a 40a 40a 40a 40b C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, карбоциклілу, гетероциклілу, -OR , -SR , -N(R )2, -N(R )C(O)R , 40a 40a 40b 40a 40a 40a -N(R )N(R )2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R , -C(O)2R , -C(O)N(R )2, -OC(O)N(R )2, 40a 40a 40a 40a 40b 40b 40b 40a -N(R )C(O)2R , -N(R )C(O)N(R )2, -OC(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2N(R )2, 40a 40b 40a 40a 40a 40a -N(R )S(O)2R , -C(R )=N(R ), і -C(R )=N(OR ); 40a R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з H, C 1-6алкілу, карбоциклілу, і гетероциклілу; і 40b R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з C 1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, карбоциклілу, і гетероциклілу. 4 У одному варіанті, R може бути вибраний з C1-6алкілу, де згаданий C1-6алкіл може бути 40 необов'язково заміщений одним або більше R ; 40 40a R може означати -OR ; і 40a R може означати H. 4 У іншому варіанті, R може бути вибраний з метилу, етилу, і гідроксиметилу. 4 У все ще іншому варіанті, R може означати метил. 11 UA 99459 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 У ще одному варіанті, R може означати етил. 4 У одному варіанті, R може означати гідроксиметил. 5 R 5 У одному варіанті, R може означати галоген. 5 У іншому варіанті, R може означати фтор. 1 2 4 5 Q, D, R , R , R , і R 3 У одному варіанті, Q може бути вибраний з N і C(R ); D може бути вибраний з N і CH; 2 R може бути вибраний з H, галогену, -CN, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, 2a 2a 2a 2a 2b 2a 2a карбоциклілу, гетероциклілу, -OR , -SR , -N(R )2, -N(R )C(O)R , -N(R )N(R )2, -NO2, -C(O)H, 2b 2a 2a 2a 2a 2a 2a 2a 2b -C(O)R , -C(O)2R , -C(O)N(R )2, -OC(O)N(R )2, -N(R )C(O)2R , -N(R )C(O)N(R )2, -OC(O)R , 2b 2b 2a 2a 2b 2a 2a 2a 2a -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2N(R )2, -N(R )S(O)2R , -C(R )=N(R ), і -C(R )=N(OR ); 2a R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з H, C1-6алкілу, карбоциклілу, і гетероциклілу; 2b R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з C 1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, карбоциклілу, і гетероциклілу; 3 R може бути вибраний з H і галогену; 4 R може бути вибраний з C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, де згаданий C1-6алкіл, 40 C2-6алкеніл, C2-6алкініл може бути необов'язково заміщений одним або більше R ; 40 R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з галогену, -CN, C1-6алкілу, 40a 40a 40a 40a 40b C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, карбоциклілу, гетероциклілу, -OR , -SR , -N(R )2, -N(R )C(O)R , 40a 40a 40b 40a 40a 40a -N(R )N(R )2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R , -C(O)2R , -C(O)N(R )2, -OC(O)N(R )2, 40a 40a 40a 40a 40b 40b 40b 40a -N(R )C(O)2R , -N(R )C(O)N(R )2, -OC(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2N(R )2, 40a 40b 40a 40a 40a 40a -N(R )S(O)2R , -C(R )=N(R ), і -C(R )=N(OR ); 40a R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з H, C 1-6алкілу, карбоциклілу, і гетероциклілу; 40b R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з C 1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, карбоциклілу, і гетероциклілу; і 5 R може означати галоген. 3 У іншому варіанті, Q може бути вибраний з N і C(R ); D може бути вибраний з N і CH; 1 1a R може бути вибраний з C1-6алкілу, 3- - 5-членного карбоциклілу, і -OR ; 1a R може означати C1-6алкіл; 2 2a 2a 2b R може бути вибраний з H, гетероциклілу -OR , -N(R )2, -C(O)R ; 2a R в кожному випадку може бути незалежно вибраний з H, C1-6алкілу, і гетероциклілу; 2b R може означати гетероцикліл; 3 R може бути вибраний з H і галогену; 4 R може означати C1-6алкіл, де згаданий C1-6алкіл може бути необов'язково заміщений 40 одним або більше R ; 5 R може означати галоген; 40 40a R може означати -OR ; і 40a R може означати H. 3 У все ще іншому варіанті, Q може бути вибраний з N і C(R ); D може бути вибраний з N і CH; 1 R може бути вибраний з метилу, циклопропілу, ізопропоксигрупи, і етоксигрупи; 2 R може бути вибраний з H, метоксигрупи, морфолін-4-ілу, 2-морфолін-4-іл-2-оксоетилу, і тетрагідро-2H-піран-4-іламіногрупи; 3 R може бути вибраний з H, фтору, і хлору; 4 R може бути вибраний з метилу, етилу, і гідроксиметилу; і 5 R може означати фтор. У ще одному варіанті сполука формули (I) може означати сполуку формули (Ia): 12 UA 99459 C2 N R 2 Q R R D 15 20 25 30 35 40 1 4 N R 10 NH NHN 5 N N 5 Формула (Ia) 1 2 4 5 або її фармацевтично прийнятні солі, де Q, D, R , R , R , і R означають, як визначено вище. У одному варіанті дійсного винаходу, забезпечується сполука формули (I), або її фармацевтично прийнятні солі, як проілюстровано за допомогою Прикладів, кожен з яких забезпечує додатковий незалежний варіант винаходу. Корисність JAK2 Сполуки Формули (I) придатні для лікування мієлопроліферативних порушень, мієлодиспластичного синдрому і раку шляхом інгібування тирозинкінази, особливо сімейства JAK і детальніше JAK2. Способи лікування націлені на активність тирозинкінази, особливо активність сімейства JAK і детальніше активність JAK2, яка залучена в різних мієлопроліферативних порушеннях, мієлодиспластичному синдромі, і процесах, пов'язаних з раком. Таким чином, інгібітори тирозинкінази, особливе сімейство JAK, і детальніше, JAK2, як очікується, будуть активними проти мієлопроліферативних порушень, таких як хронічна мієлоїдна лейкемія, дійсна поліцитемія, есенціальна тромбоцитемія, мієлоїдна метаплазія з мієлофіброзом, ідіопатичний мієлофіброз, хронічна мієломоноцитарна лейкемія і гіпереозинофільний синдром, мієлодиспластичні синдроми і неопластичні захворювання, такі як карцинома грудей, яєчника, легені, товстої кишки або інших тканин, так само як і лейкемія, мієломи і лімфоми, пухлини центральної і периферичної нервової системи, та інші типи пухлини, такі як меланома, фібросаркома і остеосаркома. Інгібітори тирозинкінази, особливо інгібітори сімейства JAK і детальніше інгібітори JAK2, як також очікується, будуть корисні для лікування інших проліферативних хвороб включаючи, але не обмежуючись, аутоімунні, запальні, неврологічні і серцево-судинні хвороби. Сполуки Формули (I), як було показано, інгібують тирозинкінази, особливе сімейство JAK і детальніше JAK2, як визначено Аналізом JAK2, описаним тут. Сполуки Формули (I) мають також бути придатними як стандарти і реактиви у визначенні здатності потенційної фармацевтичної продукції інгібувати тирозинкінази, особливе сімейство JAK і детальніше JAK2. Їх можуть пропонувати в промислових наборах, що містять сполуки цього винаходу. Активність кінази JAK2 була визначена, вимірюванням здатності кінази до фосфорилування синтетичних залишків тирозину в типовій поліпептидній основі, використовуючи технологію Amplified Luminescent Proximity Assay (Посилена Люмінесценція Близьких Гомогенних Аналізів) (Alphascreen) (PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA). Щоб виміряти активність кінази JAK2, можна використовувати промислово доступний очищений фермент. Фермент може бути His6-меченим C-термінальним, рекомбінантним, людським JAK2, 808 кінцевими амінокислотами (Genbank Accession number NM 004972) експресований бакулавірусами в Sf21 клітинах (Upstate Biotechnology MA). Після інкубації кінази з біотинільованою основою і аденозинтрифосфатом (АТФ) протягом 60 хвилин при кімнатній температурі, реакція кінази може бути зупинена додаванням 30 мМ етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТА). Реакція може проводитися в 384-комірковому титраційному мікропланшеті і продукти реакції можуть бути виявлені додаванням донорних гранул покритих стрептавідином, і акцепторних гранул покритих фосфотирозин-специфічними антитілами, використовуючи EnVision Multilabel Plate Reader після нічної інкубації при кімнатній температурі. 45 13 UA 99459 C2 TYK2 (Tyr 1054/1055 біотинільований пептид) Технологія сигналізації клітини #2200B. 402мкМ запас. АТФ Km 15 мкМ 150 пмоль JAK2 фермент, 15 мкМ АТФ, 80 нМ Tyk2, 10 мМ MgCl2, 50 мМ Hepes (N-2-гідроксіетилпіперазин-N-2Умови аналізу етансульфонова кислота) буфер pH 7.5, 1 мМ ДТТ (дитіотреітол), 0.025 % ДТТ. Інкубація 60 хвилин, кімнатна температура 6.3 мМ HEPES, 30 мМ ЕДТА, 525 мкг/мл BSA (бісЗакінчення/Умови визначення триметилсилілацетамід), 40 мМ NaCl, 0.007 %Triton® X-100, 12 нг/мл донорних гранул 12 нг/мл акцепторних гранул Детектування інкубації Всю ніч, кімнатна температура Збудження = 680 нм Поглинання = 570 нм Час Збудження = 180 Установки флуориметра мс Загальний час вимірювання = 550 мс Білковий субстрат 5 Хоча фармакологічні властивості сполук Формули (I) міняються залежно від структурної зміни, вважається, що взагалі, активність, якою володіють сполуки Формули (I), може бути продемонстрована при концентраціях IC50 (концентрації, щоб досягти 50 %-ого інгібування) або дози на рівні нижче 10 мкМ. Після випробування у вищезгаданому in-vitro аналізі, JAK інгібуюча активність наступного зразка була виміряна в наступному IC50. Пр 17 IC50 (мкМ) 0.003 10 15 20 25 30 35 40 Trk Сполуки Формули (I) мають корисність для лікування раку шляхом інгібування тирозинкінази, особливо Trk і детальніше Trk A і В. Способи лікування цільової активності тирозинкінази, особливо активності Trk і детальніше Trk A і активності B, яка залучена в різні процеси, пов'язані з раком. Таким чином, інгібітори тирозинкінази, особливо Trk і детальніше Trk A і B, як очікується, будуть активними проти хвороби, що відноситься до новоутворення, такого як карцинома грудей, яєчника, легені, товстої кишки, простати або інших тканин, так само як лейкемія і лімфоми, пухлини центральної і периферичної нервової системи, та інші типи пухлини, такі як меланома, фібросаркома і остеосаркома. Інгібітори тирозинкінази, особливо інгібітори Trk і детальніше Trk A і інгібітори B, як також очікується, будуть корисні для лікування інших проліферативних хвороб включаючи, але не обмежуючись, аутоімунні, запальні, неврологічні, і серцево-судинні хвороби. Крім того, сполуки винаходу, як очікується, будуть значимі в лікуванні, або профілактиці ракових утворень, вибраних з вище регламентованого, значно активованого кіназами Trk, включаючи, але не обмежуючись, канцерогенні перебудови, що наводять до злиття ETV6-TrkC, білок злиття TRP-TrkA, AML-ETO (t8;21), аутокринній або паракринній сигналізації що наводить до підйому рівнів сироватки NGF, BDNF, нейротрофінів або пухлин з конститутивно активним Trk, пов'язаних з агресивністю хвороби, ростом пухлини і проліферацією або аварійною сигналізацією. Сполуки дійсного винаходу, як показано, інгібують тирозинкінази, особливо Trk і детальніше Trk A і B, як визначено Trk А Аналізом, описаним тут. Сполуки, представлені цим винаходом, мають також бути корисними як стандарти і реактиви у визначенні здатності потенційної фармацевтичної продукції інгібувати тирозинкінази, особливо Trk і детальніше Trk A і B. Вони передбачатимуться в промислових наборах, що включають сполуки цього винаходу. Активність кінази Trk А була визначена вимірюванням здатності кінази до фосфорилування синтетичних залишків тирозину в типовій поліпептидній основі, використовуючи технологію Amplified Luminescent Proximity Assay (Alphascreen) (PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA). Щоб виміряти активність Trk А кінази, внутріклітинна область HIS-міченої Trk А кінази людини (амінокислоти 442-796 Trk A, Swiss-Prot Primary Accession Number P04629) може бути експресована в SF9 клітинах і очищена застосуванням стандартної нікелевої хроматографічної колонки. Після інкубації кінази з біотинільованою основою і аденозинтрифосфатом (АТФ) протягом 20 хвилин при кімнатній температурі, реакція кінази може бути зупинена додаванням 30 мМ етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТА). Реакція може проводитися в 384-комірковому 14 UA 99459 C2 титраційному мікропланшеті і продукти реакції можуть бути виявлені додаванням донорних гранул покритих стрептавідином, і акцепторних гранул покритих фосфотирозин-специфічними антитілами, використовуючи EnVision Multilabel Plate Reader після нічної інкубації при кімнатній температурі. 5 Пептидний субстрат АТФ Km PolyEY-біотин (PGT-bio.) 70 мкМ 0.838 нг/мл Trk A, 9 мМ HEPES, 45 мкг/мл BSA, 10 мМ MnCl2, 5 Умови аналізу нМ PGT-bio, 0.01 % Triton® X-100, 70 мкМ АТФ Інкубація 20 хвилин, кімнатна температура 6.3мM HEPES (N-2-гідроксіетилпіперазин-N-2-етансульфонова кислота), 30 мМ ЕДТА, 525 мкг/мл BSA, 40 мМ NaCl, Закінчення/Умови визначення 0.007 %Triton® X-100, 12 нг/мл донорних гранул, 12 нг/мл акцепторних гранул Детектування інкубації Всю ніч, кімнатна температура Збудження = 680 нм Поглинання = 570 нм Час Збудження = 180 Установки флоуриметра мс Загальний час вимірювання = 550 мс 10 Хоча фармакологічні властивості сполук Формули (I) міняються залежно від структурної зміни, вважається, що як правило, активність, якою володіють сполуки Формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі, може бути продемонстрована при концентраціях IC50 (концентрації, щоб досягти 50 %-ого інгібування) або дози на рівні нижче 10 мкМ. Після дослідження в аналізі, заснованому на in-vivo аналізі, описаному вище, Trk інгібуюча активність наступних прикладів була виміряна в наступних IC50. ПР 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 15 20 IC50 (мкМ) 0.003 0.003 0.003 0.012 0.005 0.003 0.003 0.003 0.003 0.003 0.003 0.003 0.006 0.004 3.809 0.061 0.014 0.311 7.250 0.475 0.096 0.773 0.003 Таким чином, в одному об'єкті, передбачена сполука Формули (I), або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування як лікарський засіб. У іншому об'єкті, передбачено застосування сполуки Формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі, у виготовленні лікарського засобу для лікування або профілактики мієлопроліферативних порушень, мієлодиспластичного синдрому і раку, у теплокровної тварини, такої як людина. У все ще іншому об'єкті, передбачено застосування сполуки Формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі, у виготовленні лікарського засобу для лікування або профілактики мієлопроліферативних порушень, мієлодиспластичного синдрому і ракових 15 UA 99459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 утворень (твердих і гематологічних пухлин), фібропроліферативних і диференціюючих порушень, псоріазу, ревматичного артриту, саркоми Капоши, геманіоми, гострих і хронічних нефропатій, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоімунних хвороб, акромегалії, гострого і хронічного запалення, хвороб кістки, і очних хвороб з проліферацією судини сітківки, у теплокровної тварини, такої як людина. У ще одному об'єкті, передбачено застосування сполуки Формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі, у виготовленні лікарського засобу для того, щоб лікувати хронічну мієлоїдну лейкемію, дійсну поліцитемію, есенціальну тромбоцитемію, мієлоїдну метаплазію з мієлофіброзом, ідіопатичний мієлофіброз, хронічну мієломоноцитарну лейкемію і гіпереозинофільний синдромом, мієлодиспластичні синдроми і ракові захворювання, вибрані з раку стравоходу, мієломи, гепатоцелюлярного, панкреатичного, цервікального раку, саркоми Юїнга, нейробластоми, саркоми Капоши, раку яєчника, раку молочної залози, раку ободової і прямої кишки, раку простати, раку сечового міхура, меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку легені (НДКЛР), і дрібноклітинного раку легені (ДКЛР), раку шлунку, раку голови і шиї, мезотеліоми, раку нирки, лімфоми і лейкемії у теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому об'єкті, передбачено застосування сполуки Формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі, у виготовленні лікарського засобу для лікування запальних порушень, включаючи такі стани як: алергії, включаючи алергічний риніт/синусит, алергії шкіри (крапивниця/уртикарний висип, набряк Квінке, атопічний дерматит), алергії на їжу, алергії на препарати, алергії на комах, і рідкі алергічні порушення, такі як мастоцитоз; астма; артрит, включаючи остеоартрит, ревматичний артрит, і спондилоартроз; аутоімунні стани, включаючи системний червоний вовчак, дерматоміозит, поліміозит, запальні невропатії (Гійєна-Барре, запальні поліневропатії), хвороба Крону, виразковий коліт, васкуліт (гранулематоз Вегенера, нодозний поліартеріїт), і рідкі порушення, такі як ревматична поліміалгія, скроневий артеріїт, синдром Шегрена, хвороба Бечета, синдром Чардж-Стросса, і синдром Такаясу; кардіоваскулярне запалення; гастроінстентінальне запалення, інфекційні і імунітетні; лейкоцитарні і імунологічні, нервозапальні порушення; і трансплантацію. У додатковому об'єкті, передбачено застосування сполуки Формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі, у виготовленні лікарського засобу для лікування постійних больових станів, включаючи невропатичний біль, і біль, пов'язаний із запаленням. У додатковому об'єкті, передбачено застосування сполуки Формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі, у виготовленні лікарського засобу для продукування антипроліферативного ефекту у теплокровної тварини, такої як людина. У ще додатковому об'єкті, передбачено застосування сполуки Формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі, у виготовленні лікарського засобу для продукування ефекту інгібування JAK. У все ще додатковому об'єкті, передбачено застосування сполуки Формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі, у виготовленні лікарського засобу для продукування ефекту інгібування Trk. У одному об'єкті, передбачено застосування сполуки Формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі, у виготовленні лікарського засобу для лікування раку. У іншому об'єкті, передбачено спосіб лікування мієлопроліферативних порушень, мієлодиспластичного синдрому, і раку у теплокровної тварини, такої як людина, вищесказаний спосіб включає введення вищесказаній тварині ефективної кількості сполуки Формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі. У ще іншому об'єкті, передбачений спосіб лікування мієлопроліферативних порушень, мієлодиспластичного синдрому, і ракових утворень (твердих і гематологічних пухлин), фібропроліферативних і диференціюючих порушень, псоріазу, ревматичного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої і хронічної нефропатії, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоімунних хвороб, акромегалії, гострого і хронічного запалення, хвороби кістки, і хвороби очей з проліферацією судини сітківки у теплокровної тварини, такої як людина, вищесказаний спосіб включає введення вищезгаданій тварині ефективної кількості сполуки Формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі. У все ще іншому об'єкті, передбачений спосіб лікування хронічної мієлоїдної лейкемії, дійсної поліцитемії, есенціальною тромбоцитемії, мієлоїдної метаплазії з мієлофіброзом, ідіопатичного мієлофіброзу, хронічної мієломоноцитарної лейкемії і гіпереозінофільного синдрому, мієлодиспластичних синдромів і ракових утворень, вибраних з раку стравоходу, мієломи, гепатоцелюлярного, панкреатичного, цервікального раку, саркоми Юїнга, нейробластоми, саркоми Капоши, раку яєчника, раку молочної залози, раку ободової і прямої кишки, раку простати, раку сечового міхура, меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку 16 UA 99459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 легені (НДКЛР), і дрібноклітинного раку легені (ДКЛР), раку шлунку, раку голови і шиї, мезотеліоми, раку нирки, лімфоми і лейкемії у теплокровної тварини, такої як людина, вищесказаний спосіб включає введення вищесказаній тварині ефективної кількості сполуки Формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому об'єкті, передбачений спосіб лікування запальних порушень, включаючи такі стани як: алергії, включаючи алергічний риніт/синусит, алергії шкіри (крапивниця/уртикарний висип, набряк Квінке, атопічний дерматит), алергії на їжу, алергії на препарати, алергії на комах, і рідкі алергічні порушення, такі як мастоцитоз; астма; артрит, включаючи остеоартрит, ревматичний артрит, і спонділоартроз; аутоімунні стани, включаючи системний червоний вовчак, дерматоміозит, поліміозит, запальні невропатії (Гійєна-Барре, запальні поліневропатії), хвороба Крону, виразковий коліт, васкуліт (гранулематоз Вегенера, нодозний поліартеріїт), і рідкі порушення, такі як ревматична поліміалгія, скроневий артеріїт, синдром Шегрена, хвороба Бечета, синдром Чардж-Стросса, і синдром Такаясу; кардіоваскулярне запалення; гастроінстентінальне запалення, інфекційні і імунітетні; лейкоцитарні і імунологічні, неврозапальні порушення; і трансплантація у теплокровної тварини, такої як людина, вищесказаний спосіб, включає введення вищесказаній тварині ефективної кількості сполуки Формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі. У все ще додатковому об'єкті, передбачений спосіб лікування постійних больових станів, включаючи невропатичний біль, і біль, пов'язаний із запаленням, вищесказаний спосіб, включає введення вищесказаній тварині ефективного кількість сполуки Формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі. У все ж додатковому об'єкті, передбачений спосіб для продукування антипроліферативного ефекту у теплокровної тварини, такої як людина, вищесказаний спосіб, включає введення вищесказаній тварині ефективної кількості сполуки Формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі. У одному об'єкті, передбачений спосіб для продукування ефекту інгібування JAK у теплокровної тварини, такої як людина, вищесказаний спосіб, включає введення вищесказаній тварині ефективної кількості сполуки Формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі. У іншому об'єкті, передбачений метод для продукування ефекту інгібування Trk у теплокровної тварини, такої як людина, вищесказаний метод, включає введення вищесказаній тварині ефективної кількості сполуки Формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі. У все ще іншому об'єкті, передбачений метод для лікування раку у теплокровної тварини, такої як людина, вищесказаний метод, включає введення вищесказаній тварині ефективної кількості сполуки Формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі. У ще одному об'єкті, передбачена сполука Формули (I), або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування в лікуванні мієлопроліферативних порушень, мієлодиспластичного синдрому, і раку у теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому об'єкті, передбачена сполука Формули (I), або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування в лікуванні мієлопроліферативних порушень, мієлодипластического синдрому, і ракових утворень (твердих і гематологічних пухлин), фібропроліферативних і диференціюючих порушень, псоріазу, ревматичного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої і хронічної нефропатії, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоімунних хвороб, акромегалії, гострого і хронічного запалення, хвороби кістки, і хвороби ока з проліферацією судини сітківки у теплокровної тварини, такої як людина. У все ще додатковому об'єкті, передбачена сполука Формули (I), або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування в лікуванні хронічної мієлоїдної лейкемії, дійсної поліцитемії, есенціальної тромбоцитемії, мієлоїдної метаплазії з мієлофіброзом, ідіопатичного мієлофіброзу, хронічної мієломоноцитарної лейкемії і гіпереозинофільного синдрому, мієлодиспластичних синдромів і ракових утворень, вибраних з раку стравоходу, мієломи, гепатоцелюлярного, панкреатичного, цервікального раку, саркоми Юїнга, нейробластоми, саркоми Капоши, раку яєчника, раку молочної залози, раку ободової і прямої кишки, раку простати, раку сечового міхура, меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку легені (НДКЛР), і дрібноклітинного раку легені (ДКЛР), раку шлунку, раку голови і шиї, мезотеліоми, раку нирки, лімфоми і лейкемії у теплокровної тварини, такої як людина. У все ж додатковому об'єкті, передбачена сполука Формули (I), або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування в продукуванні антипроліферативного ефекту у теплокровної тварини, такої як людина. У одному об'єкті, передбачена сполука Формули (I), або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування в продукуванні ефекту інгібування JAK у теплокровної тварини, такої як людина. 17 UA 99459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У іншому об'єкті, передбачена сполука Формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування в продукуванні ефекту інгібування Trk у теплокровної тварини, такої як людина. У все ще іншому об'єкті, передбачена сполука Формули (I), або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування в лікуванні раку у теплокровної тварини, такої як людина. У ще одному об'єкті, де посилання зроблене на ефект інгібування Trk, це може особливо відноситься до ефекту інгібування Trk А. У додатковому об'єкті, де посилання зроблене на ефект інгібування Trk, це може особливо відноситься до ефекту інгібування Trk B. У все ще додатковому об'єкті, де посилання зроблене на лікування (або профілактику) рака, це може особливо відноситься до лікування (або профілактиці) аденосаркоми нирки, мезотеліоми, гострої мієлобластної лейкемії, гострої лімфоцитарної лейкемії, множинної мієломи, раку стравоходу, мієломи, гепатоцелюлярного, панкреатичного, цервікального раку, саркоми Юїнга, нейробластоми, саркоми Капоши, раку яєчника, раку молочної залози включаючи секреторний рак молочної залози, раку ободової і прямої кишки, раку простати, включаючи гормоннесприйнятний рак простати, раку сечового міхура, меланоми, раку легені недрібноклітинного раку легені (НДКЛР), і дрібноклітинного раку легені (ДКЛР), раку шлунку, раку голови і шиї, раку нирки, лімфоми, раку щитовидної залози, включаючи папілярний рак щитовидної залози, мезотеліоми, лейкемії, пухлин центральної і периферичної нервової системи, меланоми, фібросаркоми, включаючи вроджену фібросаркому і остеосаркому. Детальніше це відноситься до раку простати. Крім того, детальніше це відноситься до ДКЛР, НДКЛР, раку ободової і прямої кишки, раку яєчника і/або раку молочної залози. У додатковому об'єкті це може відноситися до гормоннесприйнятному раку простати. У все ж додатковому об'єкті, передбачено фармацевтичну композицію, що включає сполуку Формули (I), або її фармацевтично прийнятну сіль, і принаймні один фармацевтично прийнятний носій, розчинник або наповнювач. Композиції винаходу можуть бути у формі, підходящій для перорального застосування (наприклад, як таблетки, таблетки для розсмоктування, тверді або м'які капсули, водні або масляні суспензії, емульсії, порошки, що диспергують, або гранули, сиропи або еліксири), для місцевого застосування (наприклад, як креми, мазі, гелі, або водні або масляні розчини або суспензії), для введення інгаляцією (наприклад як тонкодисперсний порошок або рідкий аерозоль), для введення інсуфляцією (наприклад, як тонкодисперсний порошок) або для парентерального введення (наприклад, як стерильний водний або масляний розчин для внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньом'язового дозування або як свіча для ректального дозування). Композиції винаходу можуть бути отримані звичайними процедурами, використовуючи звичайні фармацевтичні наповнювачі, відомі в галузі техніки. Таким чином, композиції, призначені для перорального застосування, можуть містити, наприклад, один або більш барвник, підсолоджувач, ароматизатор і/або консервант. Підходящі фармацевтично прийнятні наповнювачі для формування таблетки включають, наприклад, інертні розчинники, такі як лактоза, карбонат натрію, фосфат кальцію або карбонат кальцію; гранулюючі речовини, що розпадаються, такі як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язуючі речовини, такі як крохмаль; змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк; консерванти, такі як етил- або пропіл-п-гідроксибензоат; і антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота. Таблетовані препарати можуть бути непокриті або покриті, щоб змінити їх розпад і подальшу абсорбцію активного компонента в шлунковокишковому тракті, або щоб поліпшити їх стійкість і/або зовнішній вигляд, в будь-якому разі, використовуючи звичайні покриваючі речовини і процедури, відомі в галузі техніки. Композиції для перорального застосування можуть бути у формі твердих желатинових капсул, в яких активний компонент змішаний з інертним твердим розчинником, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або як м'які желатинові капсули, в яких активний компонент змішаний з водою або маслом, таким як арахісове масло, вазелінове масло, або оливкове масло. Водні суспензії, як правило містять активний компонент в тонкоподрібненій формі або у формі нано- або мікроподрібнених частинок разом з одним або більше суспендуючими агентами, такими як натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь і аравійська камедь; диспергуючі або змочуючі агенти, такі як лецитин або продукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами (наприклад, поліетиленоксид стеарат), або продукти конденсації етиленоксиду з довголанцюговими аліфатичними спиртами (наприклад, 18 UA 99459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гептадекаетиленоксицетанол), або продукти конденсації етиленоксиду з неповними ефірами отриманими з жирних кислот і гекситу, такі як поліоксіетилен сорбітол моноолеат, або продукти конденсації етиленоксиду з довголанцюговими аліфатичними спиртами (наприклад, гептадекаетиленоксицетанол), або продукти конденсації етиленоксиду з неповними ефірами отриманими з жирних кислот і гекситу, таких як поліоксіетилен сорбітол моноолеат, або продукти конденсації етиленоксиду з неповними ефірами, отриманими з жирних кислот і ангідридів гекситу (наприклад, поліетилен сорбітан моноолеат). Водні суспензії можуть також містити один або більше консервантів, таких як етил- або пропіл-п-гідроксибензоат; антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота); барвники; ароматизатори; і/або підсолоджувачі, такі як сахароза, сахарин або аспартам. Масляні суспензії можуть бути сформованими суспендуванням активного компонента в рослинній олії, такій як арахісове масло, оливкове масло, кунжутне масло або кокосове масло або в мінеральному маслі, такому як вазелінове масло. Масляні суспензії можуть також містити загусник, такий як віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Підсолоджуючі речовини, такі як викладені вищі, і ароматизуючі речовини можуть додаватися, щоб забезпечити приємний пероральний препарат. Ці композиції можуть зберігатися додаванням антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота. Порошки і гранули, що диспергують, підходящі для приготування водної суспензії додаванням води як правило, містять активний компонент разом з диспергуючим або змочуючим агентом, суспендуючим агентом, і одним або більше консервантом. Підходящими диспергуючими або змочуючими агентами і суспендуючими агентами, служать приклади вже згадані вище. Також можуть бути присутніми додаткові наповнювачі, такі як підсолоджувачі, ароматизатори і барвники. Фармацевтичні композиції винаходу можуть також бути у формі емульсій масло у воді. Масляна фаза може бути рослинною олією, такою як оливкове масло або арахісове масло, або мінеральним маслом, таким як, наприклад вазелінове масло, або сумішшю будь-якого з них. Підходящими емульгаторами можуть бути, наприклад, природна камедь, такі як аравійська камедь або трагакантова камедь, природні фосфатиди, такі як соя, лецитин, ефіри або неповні ефіри, отримані з жирних кислот і ангідридів гекситу (наприклад, сорбітан моноолеат) і продукти конденсації згаданого неповного ефіру з етиленоксидом, такі як поліетиленоксид сорбітан моноолеат. Емульсії можуть також містити підсолоджувачі, ароматизатори і консерванти. Сиропи і еліксири можуть бути приготовані з підсолоджувачами, такими як гліцерин, пропіленгліколь, сорбітол, аспартам або сахароза, і можуть також містити пом'якшувач, консервант, ароматизатор і/або барвник. Фармацевтичні композиції можуть також бути у формі стерильної водної або масляної суспензії для ін'єкцій, яка може бути приготована згідно відомим процедурам, використовуючи один або більше відповідних диспергуючих або змочуючих агентів і суспендуючих агентів, які були згадані вище. Стерильна суспензія для ін'єкцій може також бути стерильним розчином для ін'єкцій або суспензією в нетоксичному парентеральному прийнятному розчиннику або розчиннику (наприклад, розчин в 1,3-бутандіолі). Композиції для введення інгаляцією можуть бути у формі звичайного герметичного аерозолю, пристосованого для розподілу активного компонента у вигляді аерозоля, що містить дрібнодисперсні тверді або рідкі крапельки. Можуть використовуватися звичайні аерозольні пропеленти, такі як леткі фторовані вуглеводні або вуглеводні, і аерозольний пристрій підходяще пристосований, щоб розподіляти відміряну кількість активного компонента. Для додаткової інформації відносно складання препаратів рекомендуємо читачеві звернутися до глави 25.2 в томі 5 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. Кількість активного компонента, який сполучений з одним або більше наповнювачами для одержання одиниці лікарської форми, обов'язково змінюється залежно від організму, який лікують, і специфічного способу введення. Наприклад, препарат призначений для перорального введення людям, повинен, як правило, містити, наприклад, від 0.5 мг до 4 г активної речовини, складеної з відповідної і підходящої кількості наповнювачів, які можуть змінюватися від приблизно 5 до приблизно 98 відсотків в перерахунку на загальну масу композиції. Одиниця лікарської форми повинна, як правило, містити приблизно 1 мг до приблизно 500 мг активного компонента. Для додаткової інформації відносно Способів Введення і Режимів Дозування рекомендуємо читачеві звернутися до глави 25.3 в томі 5 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. Як вказано вище розмір дози, необхідної для терапевтичного або профілактичного лікування специфічного хворобливого стану, обов'язково варіюватиме залежно від організму, який 19 UA 99459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікують, способу введення і важкості захворювання, яке лікують. Переважно застосовується денна доза в діапазоні 1-50 мг/кг. Відповідне, оптимальне дозування може бути визначене практикуючим лікарем, який лікує будь-якого специфічного пацієнта. Антиракове лікування, описане тут, може бути застосоване як окрема терапія або може включати, на додаток до сполуки винаходу, звичайну хірургію або радіотерапію або хіміотерапію. Така хіміотерапія може включати одну або більше наступних категорій антиракових агентів: (i) антипроліферативні/протипухлинні лікарські засоби і їх комбінації, які використовувані в медичній онкології, такі як алкілуючі речовини (наприклад, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамід, азотистий іприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан і нітрозосечовина); антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як фторопіримідини типу 5-фторурацил і тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозин арабінозит і гідроксисечовина); антипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни типу адриаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-C, дактиноміцин і мітраміцин); антимітотичні агенти (наприклад, алкалоїди барвінку типу вінкристину, вінбластину, віндезину і вінорелбіну і таксоїди типу таксолу і таксотеру); і інгібітори топоізомерази (наприклад, епідофілотоксин типу етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан і камптотецин); і інгібітори протеосоми (наприклад, бортезоміб [Velcade®]); і речовина анагрілідeн [Agrylin®]; і речовина альфа-інтерферон; (ii) цитостатичні агенти, такі як антіестроген (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен і йодоксифен), регулятори зниження рецептора естрогену (наприклад, фулвестрант), антиандрогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід і ципротерону ацетат), антагоністи LHRH (релізинг-фактор лютеїнізуючого гормону) або агоністи LHRH (наприклад, гозерелін, лейпрорелін і бусерелін), прогестогени (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, як анастрозол, летрозол, ворозол і ексеместан) і інгібітори 5α-редуктази, такі як фінастерид; (iii) агенти, які інгібують інвазію ракової клітини (наприклад, інгібітори металопротеїнази типу маримастат і інгібітори функції рецептора активатора плазміногена урокінази); (iv) інгібітори функції чинника росту, наприклад, такі інгібітори включають антитіла чинника росту, антитіла рецептора чинника росту (наприклад, анти-erbb2 антитіло трастузумаб [Herceptin™] і анти-erbb1 антитіло цетуксимаб [C225]), інгібітори фарнезилтрансферази, інгібітори тирозинкінази і інгібітори кінази серину/треоніну, наприклад інгібітори сімейства епідермального чинника росту (наприклад інгібітори тирозинкінази сімейства EGFR, такі як N-(3хлоро-4-фторфеніл)-7-метокси-6-(3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, AZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSI-774) і 6-акриламідоN-(3-хлоро-4-фторфеніл)-7-(3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (CI 1033)), наприклад інгібітори сімейства чинника росту тромбоцитів і наприклад інгібітори сімейства чинника рістагепатоцитів, наприклад інгібітори або фосфатиділінозит 3-кінази (PI3K) і наприклад інгібітори мітоген-активованої протеїнкінази (MEK1/2), і наприклад інгібітори протеїнкінази B (PKB/Akt), наприклад інгібітори сімейства тирозинкінази Src і/або сімейства тирозинкінази Абельсона (Abl), такі як AZD0530 і дазатиніб (BMS-354825) і іматиніба мезилат (Gleevec™); і будь-які речовини, які змінюють STAT сигналізацію; (v) антиангіогенні речовини, такі, які інгібують ефекти чинника росту ендотелію судин (наприклад антитіло чинника росту клітин антисудинного ендотелію бевацизумаб [Avastin ™], сполуки, такі як розкриті в Міжнародних заявках на патент WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 і WO 98/13354) і сполуки, які працюють за іншими механізмами (наприклад ліномід, інгібітори функції інтегрина αvβ3 і ангіостатин); (vi) речовини, що руйнують судини, такі як комбретастатін A4 і сполуки розкриті в Міжнародних заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 і WO 02/08213; (vii) антисмислові методи лікування, наприклад ті, які направлені на згадані вище цілі, такі як ISIS 2503, анти-Ras антисмислові; (viii) підходи генотерапії, включаючи наприклад підходи, щоб замінити аномальні гени, такі як аномальний p53 або аномальний BRCA1 або BRCA2, GDEPT (gene-directed enzyme pro-drug therapy – геннаправлена ферментна пролікарська терапія) підходи, такі, які використовують цитозин десаміназу, кіназу тимідину або бактеріальний фермент нітроредуктази і підходи, щоб збільшити толерантність хворих до хіміотерапії або радіотерапії, такий як мультилікарська резистентна генотерапія; (ix) підходи імунотерапії, включаючи наприклад ex-vivo і in-vivo підходи, щоб збільшити імуногенність клітин пухлини хворого, такі як трансфекція з цитокінами, такими як інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або гранулоцитарно-моноцитарний колонієстимулюючий чинник, підходи щоб 20 UA 99459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 зменшити енергію Т-клітин, підходи використовуючі трансфіковані імуноцити, такі як цитокін трансфіковані дендритні клітини, підходи, що використовують цитокін трансфіковані клітинні лінії пухлини і підходи, використовуючі антіідіотипічні антитіла і підходи, використовуючі імуномодуляторні лікарські засоби талідомід і леналідомін [Revlimid®]; і (x) інші режими лікування включаючи: дексаметазон, інгібітори протеасома (включаючи бортезоміб), ізотретіноїн (13-цис ретиноєва кислота), талідомід, ревемід, рітуксимаб, ALIMTA, інгібітори кінази Cephalon СІРОК-701 і СІРОК-2563, анти-Trk або анти-NGF моноклональні антитіла, призначені для радіаційної терапії з 131I-метайодбензилгуанідином (131I-MIBG), антиG(D2) моноклональна терапія антитілом з або без гранулоцитарно-моноцитарного колонієстимулюючого чинника (GM-CSF) після хіміотерапії. Таке об'єднане лікування може бути досягнуте за допомогою одночасного, послідовного або окремого дозування окремих компонентів лікування. Такі комбіновані продукти використовують сполуки цього винаходу, або їх фармацевтично прийнятні солі, в межах діапазону дозування, описаного вище, та інший фармацевтично активний агент в межах його затвердженого діапазону дозування. На додаток до їх застосування в терапевтичній медицині, сполуки Формули (I) і їх фармацевтично прийнятні солі, також придатні, як фармакологічні інструменти в розвитку і стандартизації in vitro і in vivo тестових систем для оцінки ефектів інгібіторів JAK2 на лабораторних тваринах, таких як кішки, собаки, кролики, мавпи, щури і миші, як частина пошуку нових терапевтичних агентів. У будь-якій з вищезазначених ознак фармацевтичної композиції, процесу, способу, застосування, лікарського засобу і виготовлення даного винаходу також застосовується будьякий з альтернативних варіантів здійснення сполук винаходи, описані тут. У одному об'єкті інгібування активності JAK особливо відноситься до інгібування активності JAK2. Спосіб Якщо не є комерційно доступними, необхідні вихідні матеріали для способів, такі як ті, які описані тут, можуть бути отримані за допомогою способів, які вибрані із стандартних способів органічної хімії, способів, які є аналогічними синтезам відомих, структурно подібних сполук, або способів, які є аналогічними Прикладам, Способам, і Схемам, описаним тут. Відмічено, що багато з вихідних матеріалів для синтетичних методів як описано тут, є комерційно доступними і/або широко описані в науковій літературі, або можуть бути отримані з комерційно доступних сполук з використання видозмін способів, описаних в науковій літературі. Читача далі посилають до Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, by Jerry March and Michael Smith, published by John Wiley & Sons 2001, для загального керівництва по умовами реакцій і реагентами. Також цінуватиметься, що в деяких з реакцій, згаданих тут, може бути необхідно/бажано захистити будь-які чутливі групи в сполуках. Приклади, де захист необхідний або бажаний, відомі фахівцеві в даної галузі техніки, як підходящі методи для такого захисту. Можуть використовуватися звичайні захисні групи відповідно до звичайної практики (для ілюстрації дивися T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, опублікована John Wiley and Sons, 1991). Сполуки формули (I) можуть бути отримані різними способами. Схеми і Способи, показані нижче, ілюструють деякі способи синтезу сполук формули (I) і інтермедіатів, які можуть бути 1 2 4 5 використані для синтезу сполук формули (I) (де Q, D, R , R , R , і R , якщо не визначено інакше, означають, як визначено вище). Коли специфічний розчинник або реагент показаний на Схемі або Способі, або згадується в супровідному тексті, повинно розумітися, що звичайний хімік в даної галузі техніки здатний варіювати такий розчинник або реагент при необхідності. Схеми і Способи не призначені для того, щоб представити вичерпний список методів синтезу сполук формули (I); швидше, додаткові способи, які кваліфікований хімік знає і також може використовувати для синтезу сполук. Формула винаходу не передбачає того, щоб бути обмеженою структурами, показаними в Способах і Схемах. Кваліфікований хімік в змозі використовувати і видозмінювати інформацію, що міститься і згадується в посиланнях вище, і супроводжуючих прикладах тут, а також Прикладах, Способах, і Схемах тут, щоб отримати необхідні вихідні матеріали і продукти. 21 UA 99459 C2 У одному варіанті, сполуки формули (I) можуть бути отримані при допомозі: 1) Способу A - взаємодією сполуки формули (A): NH2 R H N 2 N NH Q N HN R D R 4 1 N R 5 Формула (A); 5 із сполукою формули (B): H2 N NH H Формула (B); 2) Способу B – взаємодією сполуки формули (C): N R 2 N N Q NH N R 1 L Формула (C) 10 із сполукою формули (D): H2 N R D 4 N 5 R Формула (D) 15 20 25 і потім при необхідності: i) перетворення сполуки формули (I) на іншу сполуку формули (I); ii) видалення будь-яких захисних груп; і/або iii) формування фармацевтично прийнятної солі де L в кожному випадку може бути однаковим або різним, і означає відходящу групу, як розглянуто вище; і PG в кожному випадку може бути однаковим або різним, і означає захисну групу, як розглянуто вище. Спосіб A - Приклади сполук формули (B) включають формамідин ацетат. Інші сполуки, які аналогічно можуть бути використані замість сполук формули (B), включають ортоефіри, такі як триетилортоформіат і триетилортоацетат. Спосіб B - Сполуки Формули (C) і Формули (D) можуть взаємодіяти разом в стандартних умовах реакції нуклеофільного приєднання. Наприклад, такі реакції можуть проводитися у 22 UA 99459 C2 5 10 присутності підходящої основи, такої як карбонат калію, і підходящого розчинника, такого як DMF і в температурному діапазоні від близько 25 °C до близько 100 °C. У іншому варіанті, сполуки формули (A) і сполуки формули (B) можуть взаємодіяти разом в стандартних умовах реакції Бухвальда (наприклад, дивися J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066), з підходящою основою. Приклади підходящих основ включають неорганічні основи, такі як карбонат цезію, і органічні основі, такі як трет-бутоксид калію. Такі реакції переважно можуть бути проведені у присутності ацетату паладію. Розчинники, підходящі для такої реакції, включають ароматичні розчинники, такі як толуол, бензол, або ксилол. Сполуки формули (C) можуть бути отримані згідно Схемі 1: NO2 2 R NO2 L H2 N R EtOH NH + N Q 2 N H N N NH N Q 1 1 R L Формула (E) R L Формула (F) Формула (G) H2, Pd/C NH2 N R 2 N 2 N NH EtOH R H2 N NH Q N R 1 + H N N NH N Q H 1 L R L Формула (B) Формула (C) Сполуки формули (A) можуть бути отримані згідно Схемі 2: 15 23 Формула (H) UA 99459 C2 NO2 2 R L + N Q H2 N NH R EtOH N NH R 1 R L Формула (F) Формула (E) H N N Q 1 L NO2 2 N Формула (G) 4 H2 N D EtOH R N 5 R Формула (D) NH2 2 H N R Q N N NH Q 1 N 4 R N 5 R Формула (A) 25 1 R D або or Zn 5 20 NH H2, Pd/C R 15 N N HN 4 R D 10 H N R R HN 5 NO2 2 Формула (J) Винахід тепер буде додатково охарактеризований з посиланням на наступні приклади пояснень, в яких, якщо не встановлено інакше: (i) температури дані в градусах Цельсія (°C); процеси проводили при кімнатній температурі або при температурі довкілля, які знаходяться в температурному діапазоні від 18-25 °C; (ii) органічні розчинники сушили над безводним сульфатом, якщо не вказане інше; упарювання органічного розчинника проводили з використанням роторного випаровувача при зниженому тиску (4.5-30 мм Hg) з температурою в бані до 60 °C; (iii) хроматографія означає флеш хроматографію на силікагелі; тонкошарова хроматографія (ТШХ) проводилася на пластинках з силікагелем; (iv) як правило, протікання реакції супроводилося ТШХ або рідинною хроматографією/массспектрометрією (LCMS) і час реакції наведено лише для прикладу; (v) кінцеві продукти задовольняють дані спектрів протонного магнітного резонансу (ПМР) і/або даним мас-спектрометрії; (vi) виходи дані лише для прикладу і необов'язково є такими, які можуть бути отримані при ретельному удосконаленні процесу; якщо потрібно більше речовини, його одержання повторювали; (vii) якщо наведено, дані ЯМР представлені у вигляді величини дельта для основних відмітних протонів, приведені в мільйонних частках (м.ч.) відносно тетраметилсилану (TMS) як внутрішній стандарт, виміряні при 300 МГц якщо не вказане інше; (viii) хімічні символи мають звичайні значення; (ix) співвідношення розчинників дані як об'єм: об'єм (об./об.). (x) "ISCO" відноситься до нормально фазної колонкової флеш хроматографії, із застосуванням попередньо приготованого патрона з силікагелем (12 г, 40 г тощо), використаного згідно інструкціям виробника, отриманим від ISCO, Inc, 4700 Superior Street Lincoln, NE, USA. (xi) "Biotage" відноситься до нормально фазної колонкової флеш хроматографії, із застосуванням попередній приготованого патрона з силікагелем (12 г, 40 г, 80 г тощо), 24 UA 99459 C2 5 10 15 20 25 30 35 використовуючи згідно інструкціям виробника, отриманим від Biotage Inc, 1725 Discovery Drive Charlotteville, Virginia 22911, USA. (xii) "Gilson" відноситься до YMC-AQC18 зворотньофазної колонки для ВЕРХ з розмірами 20 мм/100 і 50 мм/250 в суміші H2O/MeCN з 0.1 % TFA як рухлива фаза якщо не вказане інше і застосоване згідно інструкціям виробника, отриманим від Gilson, Inc. 3000 Parmenter Street, Middleton, WI 53562-0027, U.S.A. (xiii) Гідрогенатор Парра або гідрогенатор Парра шейкерного типу є системами для обробки хімічних речовин у присутності каталізатора при тисках до 5 атмосфер (60 psi) і температурах до 80 °C. (xiv) використані наступні абревіатури: DCM дихлорометан; ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія; і DIPEA N, N-діізопропілетиламін. DMF N, N-диметилформамід; THF тетрагідрофуран; DMAP 4-диметиламінопіридин; DMSO диметилсульфоксид; EtOAc етилацетат; Et2O діетиловий ефір; Boc2O трет-бутилоксикарбоніл ангідрид; GC газова хроматографія; МТБЕ метил трет-бутиловий ефір; DMAC N, N-диметилацетамід; Pd2(dba)3 трис(дибензиліденацетон) дипаладій(0); NMP N-метилпіролідон; dppf 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен; t-BuLi трет-бутиллітій; MeOH метанол; EtOH етанол; н-BuOH н-бутанол; пероксомоносульфат калію; Oxone HATU O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N,N'N’-тетраметилуроній гексафторфосфат Інтермедіат 1 5-Фторопіридин-2-карбонітрил 2-Бром-5-фторопіридин (93.0 г, 528 ммоль), Zn порошок (8.29 г, 127 ммоль), ціанід цинку (40.3 г, 343 ммоль), 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен (11.7 г, 21.1 ммоль) і Pd 2dba3 (9.68 г, 10.6 ммоль) в безводному DMAc (300 мл) нагрівали при 95 °C протягом 3 год. Після охолоджування до кімнатної температури, додавали розсіл (100 мл) і ефір (500 мл). Утворений осад відділяли фільтруванням і промивали ефіром (300 мл). Органічний шар відділяли, промивали розсолом (200 мл) і сушили над сульфатом натрію, і концентрували. Після видалення розчинників, отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (гексан-DCM=1:1) з 1 одержанням названої сполуки у вигляді білого порошку (49 г, 72 %). H ЯМР (400 МГц, DMSOd6)  8.82 (d, J=2.8 Гц, 1 H), 8.21 (dd, J=4.4 і 8.8 Гц, 1 H), 8.05 (dd, J=2.8 і 8.8 Гц, 1 H). Інтермедіат 2 N-(1-(5-Фторопіридин-2-іл)вініл)ацетамід Розчин MeMgBr (170.3 мл, 510.98 ммоль) в ефірі розбавляли 170 мл безводного THF і охолоджували до 0 °C. По краплях додавали 5-фторопіридин-2-карбонітрил (Інтермедіат 1, 53.6 г, 425.82 ммоль) в THF (170 мл). Реакцію перемішували при 0 °C протягом 30 хв., потім розбавляли дихлорометаном (170 мл). По краплях при 0 °C додавали оцтовий ангідрид (48.3 мл, 510.98 ммоль) в дихлорометані (100 мл). Після додавання, реакцію нагрівали до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом 8 год. Додавали насичений розчин бікарбонату натрію (50 мл) і екстрагували EtOAc (2 × 200 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію. Після видалення розчинників, отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (гексан: EtOAc=2.5: 1) з одержанням 1 названої сполуки у вигляді білого порошку (26.6 г, 35 %). H ЯМР (400 МГц)  9.37 (s, 1 H), 8.57 (d, J=2.8 Гц, 1 H), 7.81 (m, 2 H), 6.01 (s, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 2.08 (s, 3 H). MS: Обчислено: 180; + Знайдено: [M+H] 181. Інтермедіат 3 (S)-N-(1-(5-Фторопіридин-2-іл)етил)ацетамід До розчину N-(1-(5-фторопіридин-2-іл)вініл)ацетаміду (Інтермедіат 2, 11.0 г, 61.1 ммоль) в 25 UA 99459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 MeOH (120 мл) під N2 додавали (+)-1,2-біс((2S, 5S)-2,5-діетилфосфолано)бензол (циклооктадієн) родій(I) трифторометансульфонaт (0.441 г, 0.611 ммоль). Розчин переносили в автоклав високого тиску і завантажували150 psi H2. Реакцію перемішували при кімнатній температурі і підтримували внутрішній тиск між 120-150 psi протягом 7 год. Розчинник видаляли і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (EtOAc) з одержанням 1 названої сполуки у вигляді білого порошку (9.8 г, 88 %). H ЯМР (400 МГц)  8.49 (d, J=2.4 Гц, 1 H), 8.32 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.66 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=4.4 і 8.8 Гц, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 1.85 (s, 3 H), + 1.34 (d, J=7.2 Гц, 3 H). MS: Обчислено: 182; Знайдено: [M+H] 183. Енантіомерний надлишок визначали за допомогою ВЕРХ (Chiralpak IA; 70:30 CO 2/MeOH), 95.3 % її. Інтермедіат 4 Трет-бутил [(1S)-1-(5-фторопіридин-2-іл)етил]карбамат Розчин (S) -N-(1-(5-фторопіридин-2-іл)етил) ацетаміду (Інтермедіат 3, 11.0 г, 60.37 ммоль), DMAP (1.48 г, 12.07 ммоль) і Boc2O (26.35 г, 120.7 ммоль) в THF (100 мл) перемішували при 50 °C протягом 20 год. Після охолоджування до кімнатної температури, додавали моногідрат гідроксиду літію (5.19 г, 123.8 ммоль) і воду (100 мл). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. і розбавляли ефіром (200 мл). Органічний шар відділяли, промивали розсолом (100 мл), і сушили над сульфатом натрію. Після видалення розчинників, отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (гексан-EtOAc=5: 1) з 1 одержанням названої сполуки у вигляді яскраво-жовтого масла (13.6 г, 94 %). H ЯМР (400 МГц)  8.46 (d, J=2.8 Гц, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.35-7.41 (m, 2 H), 4.67 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.32 (d, J=7.2 + Гц, 3 H). MS: Обчислено: 240; Знайдено: [M+H] 241. Інтермедіат 5 Гідрохлорид [(1S)-1-(5-фторопіридин-2-іл)етил]аміну До розчину терт-бутил[(1S)-1-(5-фторопіридин-2-іл)етил]карбамату (Інтермедіат 4, 12.8 г, 53.3 ммоль) в дихлорометані (100 мл) додавали розчин HCl/діоксан (107 мл, 4 N, 428 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 3 год. Розчинник видаляли і додавали 50 мл насиченого бікарбонату натрію. Отриманий водний розчин екстрагували ефіром (6 × 400 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували з одержанням названої 1 сполуки (7.30 г, 98 %) у вигляді яскраво-жовтого масла. H ЯМР (400 МГц)  8.44 (d, J=2.8 Гц, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.01 (q, J=6.8 Гц, 1H), 1.94 (b, 2H), 1.26 (d, J=6.8 Гц, 3H). MS: + Обчислено: 140; Знайдено: [M+H] 141. Інтермедіат 6 5-Ізопропокси-1H-піразол-3-амін Названа сполука може бути отримана за допомогою наступного способу: До суспензії 3аміно-5-гідроксипіразолу (0.50 моль) в CH2Cl2 додавали трифенілфосфін (0.59 моль) і отриману суміш охолоджували до 0 °C. По краплях додавали діізопропіл азодикарбоксилат (0.59 моль) протягом періоду 35 хв. (температуру реакційної суміші витримували нижче 2 °C) з одержанням суспензії. Реакційну суміш потім витримували при 0 °C протягом 1 години. Через 30 хв. реагування можна спостерігати утворення осаду. Потім по краплях додавали ізопропіловий спирт (1.25 моль) протягом періоду 30 хв. при 0 °C тоді як густа кашка значно розріджувалася з одержанням суспензії. Реакційну суміш потім витримували при 0 °C протягом 1 години. Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури і потім витримували при кімнатній температурі всю ніч. Реакційну суміш фільтрували для видалення нерозчинного осаду. Фільтрат сушили (MgSO4) і концентрували при зниженому тиску з одержанням масла. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (5 %10 % MeOH в CH2Cl2) надає названу сполуку. (400 МГц, DMSO-d6)  м.ч. 10.3 (br s, 1 H), 4.84 (br s, 2 H), 4.65 (s, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 1.20 (m, 6 H). Інтермедіат 7 6-Хлоро-п-(5-ізопропокси-1H-піразол-3-іл)-3-нітропіридин-2-амін Суміш 2,6-дихлоро-3-нітропіридину (0.5 г) і 5-ізопропокси-1H-піразол-3-аміну (Інтермедіат 6, 0.35 г) в ацетонітрилі (10 мл) з триетиламіном (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. Отриману суміш концентрували, і отриманий залишок розділяли за допомогою колонки з силікагелем (гексан/етилацетат), що дає 0.45 г необхідного продукту. MS (електророзпилення): 298 (M+1) для C11H12ClN5O3. Інтермедіат 8 6 2 N -[(1S)-1-(5-Фторопіридин-2-іл)етил]-N -(5-ізопропокси-1H-піразол-3-іл)-3-нітропіридин-2,6діамін Суміш 6-хлоро-N-(5-ізопропокси-1H-піразол-3-іл)-3-нітропіридин-2-аміну (Інтермедіат 7, 0.8 г) і гідрохлориду [(1S)-1-(5-фторопіридин-2-іл)етил]аміну (Інтермедіат 5, 0.4 г) в н-BuOH (10 мл) з діізопропілетиламіном (2 мл) перемішували при 70 °C протягом 4 год. Отриману суміш 26 UA 99459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розбавляли етилацетатом (20 мл), і промивали розсолом (10 мл X3). Органічний шар сушили і концентрували. Отриманий залишок розділяли за допомогою колонки з силікагелем (гексан/ етилацетат), що дає 0.6 г необхідного продукту. MS (електророзпилення): 402 (M+1) для 1 C18H20FN7O3. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6)  м.ч. 12.3 (s, 1 H) 11.0 (s, 1 H) 8.80 (m, 1 H) 8.50 (m, 1 H) 8.15 (m, 1 H) 7.80 (m, 1 H) 7.30 (m, 1 H) 6.20 (d, 1 H) 5.80 (m, 1 H) 5.35 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H) 1.50(d, 3 H) 1.20 (d, 6 H). Інтермедіат 9 6-Хлоро-п-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-3-нітропіридин-2-амін Суміш 2,6-дихлоро-3-нітропіридину (5 г) і 5-циклопропіл-1H-піразол-3-аміну (5 г) в ацетонітрилі (40 мл) з діізопропілетиламіном (6 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. Отриману суміш концентрували, і отриманий залишок розділяли за допомогою колонки з силікагелем (гексан/етилацетат), що дає 5 г необхідного продукту. MS 1 (електророзпилення): 280 (M+1) для C11H10ClN5O2. H ЯМР (300 МГц, CD3OD)  м.ч. 8.5 (d, 1 H) 6.9 (d, 1 H) 6.5 (s, 1 H) 1.9 (m, 1 H) 1.0 (m, 2 H) 0.70 (m, 2 H). Інтермедіат 10 2 6 N -(5-Циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-N -[(1S)-1-(5-фторопіридин-2-іл)етил]-3-нітропіридин-2,6діамін Суміш 6-хлоро-N-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-3-нітропіридин-2-аміну (Інтермедіат 9, 0.5 г) і гідрохлориду [(1S)-1-(5-фторопіридин-2-іл)етил]аміну (Інтермедіат 5, 0.35 г) в н-BuOH (10 мл) з діізопропілетиламіном (1 мл) перемішували при 70 °C протягом 4 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом (20 мл), і промивали розсолом (10 мл X3). Органічний шар сушили і концентрували. Отриманий залишок розділяли за допомогою колонки з силікагелем (гексан/етилацетат), що дає 0.45 г необхідного продукту. MS (електророзпилення): 384 (M+1) 1 для C18H18FN7O2. H ЯМР (300 МГц, CD3OD)  м.ч. 8.60 (s, 1 H) 8.20 (m, 1 H) 8.15 (m, 1 H) 7.60 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 6.30 (d, 1 H) 6.20 (s, 1 H) 5.35 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H) 1.60 (d, 3 H) 1.00 (m, 2 H) 0.80 (m, 2H). Інтермедіат 11 5-Фторопірімідін-2-карбонітрил A 10 мл мікрохвильову ампулу забезпечували 2-хлоро-5-фторопіримідином (2.0 г, 15.09 ммоль), Pd2(dba)3 (0.549 г, 0.6 ммоль), dppf (0.67 г, 1.21 ммоль), ціанідом цинку (1.15 г, 9.81 ммоль), і цинковим порошком (0.237 мг, 3.62 ммоль). Судина бути вакуумували і заповнювали N2, і безводним DMAc. Ампулу встановлювали в мікрохвильовому реакторі Personal Chemistry microwave reactor і нагрівали при 100 °C протягом 10 год. Реакційну суміш розбавляли EtOAc і потім промивали розсолом три рази. Органічний шар отримували і упарювали насухо. Сухий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (за допомогою ISCO Combiflash з градієнтом EtOAc і гексан), що дає названу сполуку у вигляді кремового порошку (1.50 г, 80 %). 1 GC-MS: 123 (M); H ЯМР (CDCl3)  8.80 (s, 2H). Інтермедіат 12 N-(1-(5-Фторопіримідин-2-іл)вініл) ацетамід До 5-фторопіримідин-2-карбонітрилу (Інтермедіат 11, 1.0 г, 8.1 ммоль) в THF (10 мл) додавали по краплях розчин MeMgBr (3.3 мл, 9.75 ммоль) в ефірі при 0 °C. Після додавання, реакцію нагрівали до кімнатної температури, перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім розбавляли DCM (10 мл). У одну порцію прибавляли оцтовий ангідрид (1.23 мл, 13.0 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і при 40 °C протягом 1 години. Додавали насичений розчин бікарбонату натрію (10 мл) і екстрагували EtOAc (2 × 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію. Після видалення розчинників, отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (гексан: 1 EtOAc=2.5: 1) з одержанням названої сполуки у вигляді білого порошку (0.38 г, 26 %). H ЯМР (400 МГц) 9.34 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.11 (s, 3H). MS: Обчислено: 181; + Знайдено: [M+H] 182. Інтермедіат 13 (S)-N-(1-(5-Фторопіримідин-2-іл)етил)ацетамід До N-(1-(5-Фторопіримідин-2-іл)вініл) ацетаміду (Інтермедіат 12, 0.10 г, 0.55 ммоль) в MeOH (5 мл) під N2 додавали (+)-1,2-біс((2S, 5S)-2,5-діетилфосфолано)бензол (циклооктадієн) родій(I) трифторометансульфонaт (0.04 г, 0.0055 ммоль). Розчин переносили в реактор високого тиску і навантажували 150 psi H2. Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Розчинник видаляли і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії 1 (EtOAc) з одержанням названої сполуки у вигляді білого порошку (0.096 г, 95 %). H ЯМР (400 МГц) 8.84 (d, J=0.8 Гц, 2H), 8.34 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.37 (d, J=6.8 Гц, + 3H). MS: Обчислено: 183; Знайдено: [M+H] 184. Енантіомерний надлишок визначали за 27 UA 99459 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 допомогою ВЕРХ (Chiralpak IA; 95:5 CO2/MeOH), >99 % її. Інтермедіат 14 Трет-бутил [(1S)-1-(5-фторопіримідин-2-іл)етил]карбамат (S)-N-(1-(5-Фторопіримідин-2-іл)етил)ацетамід (Інтермедіат 13, 0.20 г, 1.09 ммоль), DMAP (0.027 г, 0.22 ммоль) і ди-трет-бутил-дикарбонат (0.60 г, 2.73 ммоль) в THF (10 мл) перемішували при 50 °C протягом 40 год. Після охолоджування до кімнатної температури додавали моногідрат гідроксиду літію (0.094 г, 2.24 ммоль) і воду (10 мл). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 9 год. Додавали ефір (30 мл), органічний шар відділяли, промивали розсолом (20 мл) і сушили над сульфатом натрію. Після видалення розчинників, отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (HexEtOAc=5:1) з одержанням названої сполуки у вигляді яскраво-жовтого масла (0.21 г, 80 %). ЯМР (400 МГц) 8.84 (s, 2H), 7.24 (d, J=7.6 Гц, 1H), 4.74 (m, 1H), 1.35 (s, 12H). MS: Обчислено: 241; + Знайдено: [M+H] 242. Інтермедіат 15 Гідрохлорид [(1S)-1-(5-фторопіримідин-2-іл)етил]аміну До розчину терт-бутил [(1S)-1-(5-фторопіримідин-2-іл)етил]карбамату (Інтермедіат 14, 0.21 г, 0.87 ммоль) в DCM (5 мл) додавали HCl (1.3 мл, 5.2 ммоль) в діоксані. Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 3 год. Розчинник видаляли, що дає названу сполуку у + вигляді білого порошку (кількісно). MS: Обчислено: 141; Знайдено: [M+H] 142. Інтермедіат 16 2 6 N -(5-Циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-N -[(1S)-1-(5-фторопіримідин-2-іл)етил]-3-нітропіридин2,6-діамін Суміш 6-хлоро-N-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-3-нітропіридин-2-аміну (Інтермедіат 9, 0.5 г) і гідрохлориду [(1S)-1-(5-фторопіримідин-2-іл)етил]аміну (Інтермедіат 15, 0.35 г) в н-BuOH (10 мл) з діізопропілетиламіном (1 мл) перемішували при 70 °C протягом 4 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом (20 мл), і промивали розсолом (10 мл X3). Органічний шар сушили і концентрували. Отриманий залишок розділяли за допомогою колонки з силікагелем (гексан/етилацетат), що дає 0.5 г необхідного продукту. MS (електророзпилення): 385 (M+1) для 1 C17H18FN8O2. H ЯМР (300 МГц, CD3OD)  м.ч. 8.70 (s, 2 H) 8.20 (d, 1 H) 6.40 (m, 1 H) 6.20 (d, 1 H) 5.45 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H) 1.70 (d, 3 H) 1.05 (m, 2 H) 0.90 (m, 2H). Інтермедіат 17 2-Хлоро-п-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-5-нітропіримідин-4-амін Суміш 2,4-дихлоро-5-нітропіримідинУ (2 г) і 5-циклопропіл-1H-піразол-3-аміну (2 г) в ацетонітрилі (20 мл) з діізопропілетиламіном (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. Отриману суміш концентрували, і отриманий залишок розділяли за допомогою колонки з силікагелем (гексан/етилацетат), що дає 2.1 г необхідного продукту. MS (електророзпилення): 281 (M+1) для C10H9ClN6O2. Інтермедіат 18 4 2 N -(5-Циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-N -[(1S)-1-(5-фторопіримідин-2-іл)етил]-5-нітропіримідин2,4-діамін Суміш 2-хлоро-N-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-5-нітропіримідин-4-аміну (Інтермедіат 17, 0.35 г) і гідрохлориду [(1S)-1-(5-фторопіримідин-2-іл)етил]аміну (Інтермедіат 15, 0.25 г) в н-BuOH (10 мл) з діізопропілетиламіном (1 мл) перемішували при 70 °C протягом 4 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом (20 мл), і промивали розсолом (10 мл X3). Органічний шар сушили і концентрували. Отриманий залишок розділяли за допомогою колонки з силікагелем (гексан/етилацетат), що дає 0.3 г необхідного продукту. MS (електророзпилення): 386 (M+1) для 1 C16H16FN9O2. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6)  м.ч. 12.4 (s, 1 H) 11.30 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 8.80 (s, 2 H) 6.10 (d, 1 H) 5.25 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H) 1.60 (d, 3 H) 1.00 (m, 2 H) 0.80 (m, 2H). Інтермедіат 19 4 2 N -(5-Циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-N -[(1S)-1-(5-фторопіридин-2-іл)етил]-5-нітропіримідин2,4-діамін Суміш 2-хлоро-N-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-5-нітропіримідин-4-аміну (Інтермедіат 17, 0.35 г) і гідрохлориду [(1S)-1-(5-фторопіридин-2-іл)етил]аміну (Інтермедіат 5, 0.25 г) в н-BuOH (10 мл) з діізопропілетиламіном (1 мл) перемішували при 70 °C протягом 4 год. Отриману суміш розбавляли етилацетатом (20 мл), і промивали розсолом (10 мл X3). Органічний шар сушили і концентрували. Отриманий залишок розділяли за допомогою колонки з силікагелем (гексан/етилацетат), що дає 0.3 г необхідного продукту. MS (електророзпилення): 385 (M+1) для C17H16FN8O2. 28