Сполуки хіноліну, придатні для лікування порушень, які реагують на модуляцію рецептора 5-ht6 серотоніну

Реферат: Даний винахід стосується сполук хіноліну формули (І) і їх солей. Ці сполуки мають корисні терапевтичні властивості і є особливо придатними для лікування захворювань, які відповідають на модуляцію рецептора серотоніну 5-НТ6. У формулі (І) R означає групу формули 1 2 3 (R), в якій * указує сайт зв'язування з хінолінільним радикалом і в якій А, В, X’, Y, Q, R , R , R , 4 5 a b R , R , m, n, p, q, R , R , X і Аr мають значення, визначені в п. 1 формули винаходу. UA 99626 C2 (12) UA 99626 C2 UA 99626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Даний винахід стосується нових сполук хіноліну. Ці сполуки мають цінні терапевтичні властивості і є особливо придатними для лікування захворювань, які розвиваються у відповідь на модуляцію рецептора 5-HT6 серотоніну. Серотонін (5-гідрокситриптамін, 5-HT), моноамінний нейромедіатор і місцевий гормон, утворюється в результаті гідроксилювання і декарбоксилювання триптофану. Найвища концентрація виявляється в ентерохромафінних клітинах шлунково-кишкового тракту, а інша частина присутня переважно в тромбоцитах і в центральній нервовій системі (ЦНС). 5-HT бере участь у множині фізіологічних і патофізіологічних шляхів. На периферичному рівні він обумовлює скорочення множини гладких м'язів і викликає ендотелійзалежне судинорозширення. Вважається, що в ЦНС він бере участь у здійсненні різних функцій, включаючи регуляцію апетиту, настрою, тривожність, галюцинації, сон, блювання і сприйняття болю. Нейрони, які секретують 5-HT, називаються серотонінергічними. Функція 5-HT здійснюється після його взаємодії з визначеними (серотонінергічними) нейронами. Дотепер були ідентифіковані сім типів 5-HT рецепторів: 5-HT1 (з підтипами 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E і 5HT1F), 5-HT2 (з підтипами 5-HT2A, 5-HT2B і 5-HT2C), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5 (з підтипами 5-HT5A і 5HT5B), 5-HT6 і 5-HT7. Більшість цих рецепторів зв'язані з G-білками, які впливають на активність аденілатциклази або фосфоліпази Cγ. Людські 5-HT6 рецептори позитивно зв'язані з аденілілциклазою. Вони розподілені в лімбічній системі, смугастому тілі і корі головного мозку і демонструють високу спорідненість до нейролептиків. Очікується, що модуляція 5-HT6 рецептора придатними речовинами дозволить домогтися поліпшення при деяких порушеннях, включаючи когнітивні дисфункції, такі як дефіцит пам'яті, навчання і навчуваності, зокрема, пов'язані з хворобою Альцгеймера, віковим зниженням когнітивної функції і помірним погіршенням когнітивної функції, синдром дефіциту уваги/гіперактивності, зміни особистості, такі як шизофренія, зокрема, дефіцити когнітивної функції, пов'язані із шизофренією, афективні розлади, такі як депресія, тривожність і обсесивнокомпульсивні розлади, порушення руху або моторні порушення, такі як хвороба Паркінсона й епілепсія, мігрень, розлади сну (включаючи порушення циркадного ритму), розлади харчової поведінки, такі як анорексія і булімія, деякі шлунково-кишкові порушення, такі як синдром подразненого кишечнику, захворювання, пов’язані з нейродегенерацією, такі як інсульт, спинна травма або травма голови і черепно-мозкові травми, такі як гідроцефалія, наркозалежність і ожиріння. Сполуки хіноліну, що мають спорідненість до 5-HТ6 рецептора, були описані в попередньому рівні техніки, наприклад, у US 2007/0027161, WO 2007/039219, WO 2006/053785, WO 05/026125, WO 05/113539 і WO 03/080580. Сполуки, розкриті в US 2007/0027161, WO 05/026125 і WO 03/080580, несуть у разі потреби заміщений піперазин-1-ільний радикал або гомопіперазин-1-ільний радикал у положенні 8 хіноліну. Сполуки, розкриті в WO 05/113539, несуть амінозаміщений піперидин-1-ільний радикал або піролідин-1-ільний радикал у положенні 8 хіноліну. Сполуки, розкриті в WO 05/113539, несуть амінометильний або аміноетильний радикал у положенні 8 хіноліну. Однак зберігається потреба в сполуках, які мають високу спорідненість до 5-HT6 рецептора і які демонстрували б високу селективність відносно цього рецептора. Зокрема, ці сполуки повинні мати низьку спорідненість до адренергічних рецепторів, таких як 1-адренергічний рецептор, рецепторів гістаміну, таких як Н1-рецептор, і допамінергічних рецепторів, таких як D 2рецептор, щоб дозволити уникнути або зменшити побічні ефекти, пов'язані з модуляцією цих рецепторів, такі як постуральна гіпотензія, рефлекторна тахікардія, потенціювання гіпотензивного ефекту празозину, теразозину, доксазозину і лабеталолу або запаморочення, пов'язане з блокадою 1-адренергічного рецептора, збільшення маси тіла, седативний ефект, сонливість або потенціювання депресантів центральної дії, пов'язане з блокадою Н 1-рецептора, або екстрапірамідальні порушення руху, такі як дистонія, паркінсонізм, акатизія, пізня дискінезія або синдром кролика, або ендокринні ефекти, такі як підвищення пролактину (галакторея, гінекомастія, менструальні зміни, статева дисфункція у чоловіків), пов'язане з блокадою D 2рецептора. Метою даного винаходу є одержання сполук, що мають високу спорідненість і селективність відносно 5-HT6 рецептора, що таким чином дозволило б здійснювати лікування порушень, пов'язаних з або опосередковуваних 5-HT6 рецептором. 1 UA 99626 C2 5 Сполуки повинні також мати хороший фармакологічний профіль, наприклад хороше відношення мозок/плазма, хорошу біодоступність, хорошу метаболічну стабільність або знижене інгібування мітохондріального дихання. СУТЬ ВИНАХОДУ В даний час виявлено, що сполуки хіноліну формули (I), визначені тут, їх фізіологічно прийнятні солі приєднання з кислотою і N-оксиди демонструють дивне і несподівано високе селективне зв'язування з 5-HT6 рецептором. Тому даний винахід стосується сполук формули (I) , 10 у якій R означає групу формули , 15 20 25 30 35 40 45 у якій * указує сайт зв'язування з хінолінільним радикалом; A означає (CH2)a, де a означає 0, 1, 2 або 3; B означає (CH2)b, де b означає 0, 1, 2 або 3; X' означає (CH2)x, де x означає 0, 1, 2 або 3; Y означає (CH2)y, де y означає 0, 1, 2 або 3; за умови, що а + b = 1, 2, 3 або 4, x + y = 1, 2, 3 або 4 і а + b + x + y = 3, 4, 5, 6 або 7; Q означає N або CH; 1 R означає водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-гідроксіалкіл, C1-C6-галогеналкіл, C1-C6-алкоксі-C1-C4алкіл, C1-C6-галогеналкоксі-C1-C4-алкіл, С3-С6-циклоалкіл, C3-C6-галогенциклоалкіл, C3-C6циклоалкіл-C1-C4-алкіл, арил-C1-C4-алкіл, гетарил-C1-C4-алкіл, С3-С6-алкеніл, С3-С6галогеналкеніл, форміл, C1-C4-алкілкарбоніл, C1-C4-алкоксикарбоніл, феноксикарбоніл або бензилоксикарбоніл, де фенільні кільця в останніх двох зазначених групах незаміщені або несуть 1, 2 або 3 замісники, вибрані з галогену, C1-C4-алкілу або C1-C4-галогеналкілу, зокрема водню, C1-C6-алкілу, C1-C6-гідроксіалкілу, C1-C6-галогеналкілу, C1-C6-алкоксі-C1-C4-алкілу, C1-C6галогеналкоксі-C1-C4-алкілу, C3-C6-циклоалкілу, C3-C6-галогенциклоалкілу, C3-C6-циклоалкіл-C1C4-алкілу, арил-C1-C4-алкілу, гетарил-C1-C4-алкілу, C3-C6-алкенілу, C3-C6-галогеналкенілу, формілу, C1-C4-алкілкарбонілу або C1-C4-алкоксикарбонілу; 2 R означає водень, C1-C4-алкіл або C1-C4-галогеналкіл; 3 R означає водень, C1-C4-алкіл або C1-C4-галогеналкіл; p = 0, 1 або 2; q = 0, 1 або 2; 4 R , у випадку його присутності, означає C1-C4-алкіл або C1-C4-галогеналкіл і зв'язаний з X і/або Y, або 4 якщо p = 1 або 2, один радикал R , який зв'язаний з атомом вуглецю X або Y, суміжним з 1 атомом азоту, разом з R може також означати прямий C2-C5-алкілен, що може нести 1 або 2 6 радикали R ; або 4 якщо p = 2, два радикали R , які зв'язані із суміжними атомами вуглецю X або Y, разом 6 можуть також означати прямий C2-C5-алкілен, що може нести 1 або 2 радикали R ; 5 R , у випадку його присутності, означає C1-C4-алкіл або C1-C4-галогеналкіл і зв'язаний з A і/або B; 2 UA 99626 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R означає C1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4-алкокси або C1-C4-галогеналкокси; n = 0, 1 або 2; m = 0, 1, 2 або 3; a b R , R незалежно вибрані з групи, яка складається з галогену, CN, C 1-C4-алкілу, C1-C4aa cc bb cc bb aa галогеналкілу, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C(O)R , C(O)NR R і NR R ; причому R cc означає водень, C1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4-алкокси або C1-C4-галогеналкокси, і R , bb R незалежно вибрані з групи, яка складається з водню і C1-C4-алкілу; X означає CH2, C(O), S, S(O) або S(O)2, що розташований у положеннях 3 або 4 хіноліну; 1 2 3 2 3 1 2 3 Ar означає радикал Ar , Ar -Ar або Ar -O-Ar , причому Ar , Ar і Ar , кожен незалежно, вибрані з групи, яка складається з арилу або гетарилу, причому арил або гетарил можуть бути x x незаміщеними або можуть нести 1, 2, 3 замісники R , причому R означає галоген, CN, NO2, C1C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, C1-C6-гідроксіалкіл, C1-C6-алкоксі-C1-C4-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6галогеналкеніл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-галогенциклоалкіл, C1-C6-алкокси, C1-C6гідроксіалкокси, C1-C6-алкоксі-C1-C4-алкокси, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-алкілтіо, C1-C6галогеналкілтіо, C1-C6-алкілсульфініл, C1-C6-галогеналкілсульфініл, C1-C6-алкілсульфоніл, C1C6-галогеналкілсульфоніл, C1-C6-алкілкарбоніл, C1-C6-галогеналкілкарбоніл, C1-C6x1 x2 x1 x2 алкілкарбоніламіно, C1-C6-галогеналкілкарбоніламіно, карбокси, NH-C(O)-NR R , NR R , x1 x2 x1 x2 x1 x2 NR R -C1-C6-алкілен, O-NR R , причому R і R в останніх 4 зазначених радикалах незалежно один від одного означають водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл або C1-C6x1 x2 алкокси, або R і R в останніх 4 зазначених радикалах разом з атомом азоту утворюють Nзв'язаний 5-, 6- або 7-членний насичений гетероцикл або N-зв'язаний 7-, 8-, 9-або 10-членний насичений гетеробіцикл, які є незаміщеними або які несуть 1, 2, 3 або 4 радикали, вибрані з C 1x C4-алкілу, C1-C4-галогеналкілу, C1-C4-гідроксіалкілу і C1-C4-алкокси, і причому 2 радикали R , що зв'язані із суміжними атомами вуглецю Ar, можуть утворювати насичене або ненасичене 5- або x 6-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, яке безпосередньо може нести радикал R ; і їх фізіологічно прийнятних солей приєднання з кислотою і N-оксидів. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку хіноліну формули (I) і/або щонайменше одну фізіологічно прийнятну сіль приєднання з кислотою сполуки формули (I), і/або щонайменше один N-оксид сполуки формули (I), у разі потреби разом з фізіологічно прийнятними носіями і/або допоміжними речовинами. Даний винахід далі стосується застосування сполуки хіноліну формули (I) і/або її фізіологічно прийнятних солей приєднання з кислотою, і/або щонайменше одного N-оксиду сполуки формули (I) для одержання фармацевтичної композиції, у разі потреби разом із щонайменше одним фізіологічно прийнятним носієм або допоміжною речовиною. Сполуки згідно з даним винаходом (тобто сполуки хіноліну формули (I), фізіологічно прийнятні солі приєднання з кислотою сполуки формули (I), N-оксиди сполуки формули (I) і їх фізіологічно прийнятні солі приєднання з кислотою) є селективними лігандами 5-HT6 рецептора. Таким чином сполуки згідно з даним винаходом є особливо придатними для використання як лікарського засобу, зокрема, для лікування порушень центральної нервової системи, захворювань, пов’язаних із залежністю, або ожиріння, оскільки ці порушення і захворювання, цілком ймовірно, відповідають на дію лігандів 5-HT6 рецептора. Тому даний винахід також стосується способу лікування порушень у ссавців, який включає введення пацієнту ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (I) і/або щонайменше однієї фізіологічно прийнятної солі приєднання з кислотою сполуки формули (I), і/або щонайменше одного Nоксиду сполуки формули (I). Винахід також стосується застосування сполук згідно з даним винаходом як лікарського засобу, зокрема лікарського засобу для лікування медичного порушення, як визначено тут і у формулі винаходу. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Захворювання, які можуть бути піддані лікуванню сполукою згідно з даним винаходом, включають, наприклад, порушення і захворювання центральної нервової системи, зокрема когнітивні дисфункції, такі як дефіцит пам'яті, навчання і навчуваності, зокрема, пов'язаний із хворобою Альцгеймера, віковим зниженням когнітивної функції і помірним погіршенням когнітивної функції, синдром дефіциту уваги/гіперактивності (ADHD), зміни особистості, такі як шизофренія, зокрема дефіцити когнітивної функції, пов'язані з шизофренією, афективні розлади, такі як депресія, тривожність і обсесивно-компульсивні розлади, порушення руху або моторні порушення, такі як хвороба Паркінсона й епілепсія, мігрень, розлади сну (включаючи порушення циркадного ритму), розлади харчової поведінки, такі як анорексія і булімія, деякі шлунково-кишкові порушення, такі як синдром подразненого кишечнику, захворювання, 3 UA 99626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пов’язані з нейродегенерацією, такі як інсульт, спинна травма або травма голови і черепномозкові травми, такі як гідроцефалія, наркозалежність і ожиріння. Відповідно до винаходу, щонайменше одна сполука згідно з даним винаходом, тобто сполука хіноліну загальної формули (I), що має значення, визначені на початку, фізіологічно прийнятна сіль приєднання з кислотою сполуки формули (I), N-оксид сполуки формули (I) або його фізіологічно прийнятна сіль приєднання з кислотою, використовується для лікування за вищевказаними показаннями. Якщо сполуки формули (I) даної будови можуть існувати в різних просторових конфігураціях, наприклад, якщо вони мають один або більше центрів асиметрії, полізаміщених кілець або подвійних зв'язків, або як різні таутомери, також можливо використовувати енантіомерні суміші, зокрема рацемати, діастереомерні суміші і таутомерні суміші, переважно, однак, відповідні по суті чисті енантіомери, діастереомери і таутомери сполук формули (I) і/або їх солей, і/або їх N-оксидів. Аналогічно можливо використовувати фізіологічно прийнятні солі сполук формули (I), особливо солі приєднання з кислотою, одержані з фізіологічно прийнятними кислотами. Прикладами придатних фізіологічно прийнятних органічних і неорганічних кислот є соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота, C 1-C4-алкілсульфонові кислоти, такі як метансульфонова кислота, ароматичні сульфонові кислоти, такі як бензолсульфонова кислота і толуолсульфонова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, молочна кислота, винна кислота, адипінова кислота і бензойна кислота. Інші придатні для використання кислоти описані в Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966. Аналогічно можливо використовувати N-оксиди сполук формули (I), якщо ці сполуки містять основний атом азоту, такий як атом азоту хіноліну. Сполуки згідно з даним винаходом можуть також бути мічені шляхом введення щонайменше 3 11 13 15 18 75 76 77 82 123 125 131 одного радіонукліда, такого як H, C, N, O, F, Br, Br, Br, Br, I, I і/або I. Введення щонайменше одного радіонукліда може бути здійснене стандартними способами введення радіонуклідів, наприклад за аналогією з описаним у WO 2006/053785. Мічені радіоактивним ізотопом сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися, наприклад, для мічення 5-HT6 рецепторів і для діагностичного відображення 5-HT6 рецепторів у ссавців, зокрема у людини. Мічені радіоактивним ізотопом сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися для діагностичного відображення тканини, експресуючої 5-HT6 рецептори у ссавців, зокрема для діагностичного відображення мозку. Окремі варіанти мічених радіоактивним ізотопом сполук згідно з даним винаходом стосуються сполук формули I, які включають щонайменше один позитронвипромінюючий 11 13 15 18 11 18 радіонуклід, такий як C, N, O або F, зокрема радіонуклід, вибраний з C і F. Особливо переважними варіантами мічених радіоактивним ізотопом сполук згідно з даним винаходом є 1 11 18 такі, в яких R означає C-метил, або Ar означає F-заміщений феніл. Мічені радіоактивним ізотопом сполуки згідно з даним винаходом, які включають щонайменше один позитронвипромінюючий радіонуклід, є особливо придатними для мічення і діагностичного відображення функціональності 5-HT6 рецептора за допомогою позитронної емісійної томографії (ПЕТ). Ці сполуки також особливо придатні для діагностичного відображення тканини, експресуючої 5-HT6 рецептори в ссавців, зокрема для діагностичного відображення мозку за допомогою ПЕТ. ПЕТ може бути виконана, наприклад, за аналогією зі способами, описаними в WO 2006/053785. Органічні групи, зазначені в наведених вище визначеннях змінних є, як у випадку терміна "галоген", збірними термінами для індивідуальних списків індивідуальних членів групи. Префікс Cn-Сm вказує в кожному випадку можливе число атомів вуглецю в групі. Термін "галоген" означає в кожному випадку фтор, бром, хлор або йод, зокрема фтор, хлор або бром. Термін "C1-C6-алкіл" у рамках винаходу й в алкільних групах C1-C6-гідроксіалкілу, C1-C6алкоксі-C1-C4-алкілу, C1-C6-алкілтіо, C1-C6-алкілсульфінілу, C1-C6-алкілсульфонілу, C1-C6алкілкарбонілу, C1-C6-алкілкарбоніламіно, C3-C6-циклоалкіл-C1-C4-алкілу, арил-C1-C4-алкілу або гетарил-C1-C4-алкілу означає в кожному випадку алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами алкільної групи є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, 2-бутил, ізобутил, третбутил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл і 1-етил-2-метилпропіл. 4 UA 99626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін "C1-C6-галогеналкіл" у рамках винаходу й у галогеналкільних групах C 1-C6галогеналкілтіо, C1-C6-галогеналкілсульфінілу, C1-C6-галогеналкілсульфонілу, C1-C6галогеналкілкарбонілу, C1-C6-галогеналкілкарбоніламіно означає в кожному випадку алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, причому атоми водню цієї групи частково або повністю замінені атомами галогену. Переважні галогеналкільні групи вибирають з C1-C4-галогеналкілу, особливо переважно з C1-C2галогеналкілу, такого як хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1хлоретил, 1-брометил, 1-фторетил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, 2-хлор-2фторетил, 2-хлор-2,2-дифторетил, 2,2-дихлор-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, пентафторетил і т. п. Термін "C1-C4-алкілен" у рамках винаходу означає двовалентну алкандіїльну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, приклади якої включають метилен, 1,1-етилен (1,1-етандіїл), 1,2-етилен (1,2-етандіїл), 1,1-пропандіїл, 1,2-пропандіїл, 2,2пропандіїл, 1,3-пропандіїл, 1,1-бутандіїл, 1,2-бутандіїл, 1,3-бутандіїл, 1,4-бутандіїл, 2,3бутандіїл, 2,2-бутандіїл. Термін "прямий C1-C4-алкілен" у рамках винаходу означає двовалентну алкандіїльну групу з прямим ланцюгом, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, приклади якої включають метилен, 1,2-етилен, 1,3-пропандіїл і 1,4-бутандіїл. Термін "C1-C6-алкокси" у рамках винаходу й в алкоксигрупах C 1-C6-алкоксі-C1-C4-алкілу означає в кожному випадку алкоксигрупу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами алкоксигрупи є метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутилокси, 2-бутилокси, ізобутилокси, третбутилокси, пентилокси, 1-метилбутилокси, 2-метилбутилокси, 3-метилбутилокси, 2,2диметилпропілокси, 1-етилпропілокси, гексилокси, 1,1-диметилпропілокси, 1,2диметилпропілокси, 1-метилпентилoкси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 4етилпентилокси, 1,1-диметилбутилокси, 1,2-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2,2диметилбутилокси, 2,3-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутилокси, 1-етилбутилокси, 2етилбутилокси, 1,1,2-триметилпропілокси, 1,2,2-триметилпропілокси, 1-етил-1-метилпропілокси і 1-етил-2-метилпропілокси. Термін "C1-C6-галогеналкокси" у рамках винаходу й у галогеналкоксигрупах C1-C6галогеналкоксі-C1-C4-алкілу означає в кожному випадку алкоксигрупу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, причому атоми водню цієї групи частково або повністю замінені атомами галогену, зокрема атомами фтору. Переважні галогеналкоксигрупи включають C 1-C4-галогеналкокси, зокрема C1-C2-фторалкокси, такий як фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-фторетокси, 2-фторетокси, 2,2дифторетокси, 2,2,2-трифторетокси, 2-хлор-2-фторетокси, 2-хлор-2,2-дифторетокси, 2,2дихлор-2-фторетокси, 2,2,2-трихлоретокси, пентафторетокси і т. п. Термін "C1-C6-гідроксіалкіл" означає алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, особливо від 1 до 4 атомів вуглецю (=C 1-C4-гідроксіалкіл), зокрема від 1 до 3 атомів вуглецю (=C1-C3-гідроксіалкіл), де один з атомів водню замінений гідроксильною групою, такою як 2-гідроксіетил або 3-гідроксипропіл. Термін "C1-C6-алкоксі-C1-C4-алкіл" означає алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, де один з атомів водню замінений C 1-C6алкоксигрупою, такою як метоксиметил, етоксиметил, пропоксиметил, 1-метоксіетил, 1етоксіетил, 2-метоксіетил, 2-етоксіетил, 2-метоксипропіл, 2-етоксипропіл, 3-метоксипропіл або 3-етоксипропіл. Термін "C1-C6-галогеналкоксі-C1-C4-алкіл" означає алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, де один з атомів водню замінений C1-C6-галогеналкоксигрупою. Термін "C3-C6-циклоалкіл" у рамках винаходу й у циклоалкільних групах C3-C6-циклоалкіл-C1C4-алкілу і C3-C6-галогенциклоалкілу означає в кожному випадку циклоаліфатичний радикал, що містить від 3 до 6 атомів C, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Циклоалкільний радикал може бути незаміщеним або може нести 1, 2, 3 або 4 C 1-C4-алкільних радикали, переважно метильний радикал. Термін "C3-C6-галогенциклоалкіл" у рамках винаходу й у галогенциклоалкільних групах C 3C6-галогенциклоалкіл-C1-C4-алкілу означає в кожному випадку циклоаліфатичний радикал, що містить від 3 до 6 атомів C, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил, причому щонайменше один водень, наприклад 1, 2, 3, 4 або 5, замінений галогеном, зокрема фтором. Приклади включають 1-фторциклопропіл, 2-фторциклопропіл, 2,2-дифторциклопропіл, 5 UA 99626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-фторциклобутил, 2-фторциклобутил, 2,2-дифторциклобутил, 3-фторциклобутил, 3,3дифторциклобутил, 1,3-дифторциклобутил і т. д. Термін "C2-C6-алкеніл" у рамках винаходу й в алкенільних групах C 3-C6-галогеналкенілу й арил-C2-C4-алкенілу означає в кожному випадку ненасичений вуглеводневий радикал з одним ненасиченим зв'язком, що має 2, 3, 4, 5 або 6 C-атомів, наприклад вініл, аліл (2-пропен-1-іл), 1пропен-1-іл, 2-пропен-2-іл, металіл (2-метилпроп-2-ен-1-іл), 2-бутен-1-іл, 3-бутен-1-іл, 2-пентен1-іл, 3-пентен-1-іл, 4-пентен-1-іл, 1-метилбут-2-ен-1-іл, 2-етилпроп-2-ен-1-іл і т.п. Термін "арил" у рамках винаходу означає в кожному випадку карбоциклічний радикал, вибраний із групи, яка складається з фенілу і фенілу, конденсованого з насиченим або ненасиченим 5- або 6-членним карбоциклічним кільцем, таким як нафтил, 1,2-дигідронафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, інденіл або інданіл, за умови, що в конденсованих кільцях арил зв'язаний через фенільну частину конденсованих кілець. Термін "гетарил" у рамках винаходу означає в кожному випадку гетероциклічний радикал, вибраний із групи, яка складається з моноциклічних 5- або 6-членних гетероароматичних радикалів, що включають як кільцеві члени 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з N, O і S, і 5- або 6членне гетероароматичне кільце, конденсоване з фенільним кільцем або з 5- або 6-членним гетероароматичним радикалом, де гетероциклічне кільце включає як кільцеві члени 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з N, O і S. Приклади 5- або 6-членних гетероароматичних радикалів включають піридил, тобто 2-, 3або 4-піридил, піримідиніл, тобто 2-, 4- або 5-піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, тобто 3- або 4піридазиніл, тієніл, тобто 2- або 3-тієніл, фурил, тобто 2- або 3-фурил, піроліл, тобто 2- або 3піроліл, оксазоліл, тобто 2-, 3- або 5-оксазоліл, ізоксазоліл, тобто 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, тіазоліл, тобто 2-, 3- або 5-тіазоліл, ізотіазоліл, тобто 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, піразоліл, тобто 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, імідазоліл, тобто 1-, 2-, 4- або 5-імідазоліл, оксадіазоліл, наприклад 2- або 5-[1,3,4]оксадіазоліл, 4- або 5-(1,2,3-оксадіазол)іл, 3- або 5-(1,2,4-оксадіазол)іл, 2- або 5-(1,3,4тіадіазол)іл, тіадіазоліл, наприклад 2- або 5-(1,3,4-тіадіазол)іл, 4- або 5-(1,2,3-тіадіазол)іл, 3- або 5-(1,2,4-тіадіазол)іл, триазоліл, наприклад 1Н-, 2H- або 3H-1,2,3-триазол-4-іл, 2H-триазол-3-іл, 1Н-, 2H- або 4H-1,2,4-триазоліл і тетразоліл, тобто 1Н- або 2H-тетразоліл. Приклади 5- або 6-членного гетероароматичного кільця, конденсованого з фенільним кільцем або з 5- або 6-членним гетероароматичним радикалом, включають бензофураніл, бензотієніл, індоліл, індазоліл, бензімідазоліл, бензоксатіазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, бензоксазиніл, хінолініл, ізохінолініл, пуриніл, 1,8-нафтиридил, птеридил, піридо[3,2-d]піримідил або піридоімідазоліл і т. п. Ці конденсовані гетарильні радикали можуть бути зв'язані з залишком молекули (точніше із групою X) через будь-який кільцевий атом 5- або 6-членного гетероароматичного кільця або через атом вуглецю конденсованої фенільної групи. x Приклади кілець Ar, у яких 2 радикали R , що зв'язані із суміжними атомами вуглецю Ar, утворюють насичене або ненасичене 5- або 6-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, включають 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідроіндоліл, дигідроізоіндоліл, дигідробензоксазиніл, тетрагідроізохінолініл, бензоморфолініл, хроменіл, хроманіл, 1,2дигідронафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, інденіл і інданіл. Термін "насичене або ненасичене гетероциклічне кільце" у кожнім випадку означає 3-7членний циклічний радикал, який містить щонайменше один гетероатом, вибраний із групи, що складається з N, O і S. Приклади таких насичених або ненасичених 3-7-членних гетероциклічних кілець включають насичені або ненасичені ароматичні або неароматичні гетероциклічні кільця. Приклади включають, крім визначених вище 5- або 6-членних гетероароматичних радикалів, азиридил, діазиридиніл, оксираніл, азетидиніл, азетиніл, ди- і тетрагідрофураніл, піролініл, піролідиніл, оксопіролідиніл, піразолініл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, оксооксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, оксотіоморфолініл, діоксотіоморфолініл і т. п. N-зв'язані 5-, 6- або 7-членні насичені гетероцикли являють собою звичайно насичені гетеромоноциклічні радикали, які містять один атом азоту як кільцевий член, що приєднаний до залишку молекули, і в разі потреби один або більше, наприклад 1 або 2, інших гетероатомів, таких як O, S або N, як кільцевий член, що мають у цілому 5, 6 або 7 кільцевих атомів. Прикладами "N-зв'язаного 5-7-членного насиченого гетероциклу" є піролідин-1-іл, піперидин-1іл, піперазин-1-іл, 4-метилпіперазин-1-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, імідазолідин-1-іл, оксазолідин-3-іл, тіазолідин-3-іл або гексагідродіазепін-1-іл, особливо піролідин-1-іл, піперазин1-іл, 4-метилпіперазин-1-іл, піперидин-1-іл і морфолін-4-іл. N-зв'язані 7-10-членні насичені гетеробіцикли являють собою звичайно насичені гетеробіцикли, які містять один атом азоту як кільцевий член, що приєднаний до залишку молекули, і в разі потреби один або більше, наприклад 1 або 2, інших гетероатомів, таких як O, 6 UA 99626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 S або N, як кільцевий член, що мають у цілому 7, 8, 9 або 10 кільцевих атомів. Прикладами Nзв'язаних 7-10-членних насичених гетеробіциклічних радикалів є радикали R, у яких Q означає N і a + b + x + y = 3, 4, 5 або 6. Стосовно їх здатності зв'язуватися з 5-HT6 рецепторами перевагу віддають сполукам 1 2 3 4 a b формули (I), у яких змінні Ar, A, X, n, m, R , R , R , R , R і R мають значення, наведені нижче. Зауваження, зроблені далі відносно переважних аспектів винаходу, наприклад, відносно переважних значень змінних у сполуці (I), переважних сполук (I) і переважних варіантів здійснення способу або застосування відповідно до винаходу, застосовні в кожному випадку самостійно або в комбінаціях. Перевагу віддають сполукам формули I і їх солям, у яких у групі R змінні x і y = 0, 1 або 2. Переважно x + y = 1, 2 або 3. Особливо x + y = 1 або 2. Перевагу віддають сполукам формули I і їх солям, у яких у групі R змінні a і b = 0, 1 або 2. Переважно а + b = 1, 2 або 3. Особливо а + b = 1 або 2. Переважно а + b + x + y = 3, 4, 5 або 6, зокрема 3, 4 або 5. Більшу перевагу віддають сполукам формули I і їх солям, у яких у групі R змінні a і b = 0, 1 або 2, x і y = 0, 1 або 2, а + b = 1, 2 або 3, x + y = 1, 2 або 3 і а + b + x + y = 3, 4, 5 або 6, зокрема 3, 4 або 5. Перевагу віддають сполукам формули I і їх солям, у яких у групі R змінна Q означає N. Інший варіант здійснення винаходу стосується сполук формули I і їх солей, де в групі R змінна Q означає CH. 1 Перевагу віддають сполукам формули I і їх солям, у яких у групі R змінна R означає водень, C1-C4-алкіл, C3-C4-алкеніл або циклопропілметил. В особливо переважному варіанті здійснення 1 R означає водень. 1 Аналогічна перевагу віддають сполукам формули I і їх солям, у яких у групі R змінна R означає бензил, бензилоксикарбоніл або C1-C4-алкоксикарбоніл, такий як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, бутоксикарбоніл або трет-бутоксикарбоніл. Ці сполуки являють собою проміжні 1 сполуки, придатні для одержання сполук I, у яких R означає водень. 2 Перевагу віддають сполукам формули I і їх солям, у яких у групі R змінна R означає водень. 3 Перевагу також віддають сполукам формули I і їх солям, у яких у групі R змінна R означає 2 3 водень. Зокрема, R і R обидва означають водень. Перевагу віддають сполукам формули I і їх солям, у яких у групі R змінна q = 0. Перевагу віддають сполукам формули I і їх солям, у яких у групі R змінна p = 0. Інший варіант здійснення винаходу стосується сполук формули I і їх солей, де p = 2 і два 4 радикали R , які зв'язані із суміжними атомами вуглецю X або Y, разом означають прямий C 2-C56 алкілен, що є незаміщеним або може нести 1 або 2 радикали R , як визначено тут. Інший варіант здійснення винаходу стосується сполук формули I і їх солей, де p = 1 і 1 4 радикал R разом з радикалом R , який зв'язаний з атомом вуглецю X або Y, суміжним з атомом 6 азоту, означають прямий C2-C5-алкілен, що є незаміщеним або може нести 1 або 2 радикали R , як визначено тут. Особливу перевагу віддають сполукам формули I і їх солям, у яких у групі R змінні a, b, x, y, 1 2 3 p, q, Q, R , R і R визначені в такий спосіб: а = 0, 1 або 2, b = 0, 1 або 2, x = 0, 1 або 2, y = 0, 1 або 2, за умови, що а + b = 1, 2 або 3, x + y = 1, 2 або 3 і а + b + x + y = 3, 4, 5 або 6, зокрема 3, 4 або 5, p = 0, q = 0, Q означає N, 1 R означає водень, C1-C4-алкіл, C3-C4-алкеніл або циклопропілметил, зокрема водень, або 1 R означає бензил або бутоксикарбоніл, 2 R означає водень, і 3 R означає водень. Особливу перевагу віддають сполукам формули I і їх солям, у яких група R означає радикал формул з R-1 по R-44: 7 UA 99626 C2 8 UA 99626 C2 9 UA 99626 C2 1 5 10 15 причому R має значення, визначені в п. 1 формули винаходу, і * указує сайт зв'язування з хінолінільним радикалом. Більшу перевагу віддають сполукам формули I, їх N-оксидам і їх солям, у яких група R вибрана з радикалів формул з R-1 по R-38 і R-44, зокрема з радикалів формул R-1, R-3, R-5, R6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R35, R-36, R-37, R-38 і R-44. Особливу перевагу віддають сполукам формули I, їх N-оксидам і їх солям, у яких група R вибрана з радикалів формул R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 і R, 44, причому більшу ,перевагу віддають сполукам, у , яких R вибраний, з R-11 і R-12. Особливу , перевагу також віддають сполукам згідно з даним винаходом, у яких R означає R-44. У поліциклічних радикалах R-утворюючий місточковий зв'язок атом вуглецю (тобто атоми 2 3 вуглецю, що несуть R і R , відповідно) може утворювати центри хіральності. Винахід стосується сполук, у яких R являє собою суміш енантіомерів, а також сполук, у яких R є енантіомерно збагаченим або енантіомерно чистим. Можливі енантіомери радикалів R, зокрема радикалів R5, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 і R-44, показані далі: , , 10 , , UA 99626 C2 5 11 UA 99626 C2 5 Особливо переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули I, у яких X означає SO2. Інший варіант здійснення винаходу стосується сполук формули I, у яких X означає CH 2. Інший варіант здійснення винаходу стосується сполук формули I, у яких X є карбонільною групою, тобто X означає C(=O). В одному переважному варіанті здійснення винаходу X розташований у положенні 3 хінолінілу, тобто цей варіант здійснення стосується сполук наступної формули Ia: 10 . В іншому варіанті здійснення винаходу X розташований у положенні 4 хінолінілу, тобто цей варіант здійснення стосується сполук наступної формули Ib: 15 . 20 25 30 Серед сполук Ia і Ib перевагу віддають сполукам, у яких X означає SO 2. Серед сполук Ia і Ib перевагу віддають сполукам Ia, Ib і їх солям, у яких у групі R змінні a, b, 1 2 3 x, y, p, q, Q, R , R і R мають одне з переважних значень і, зокрема, визначені в такий спосіб: а = 0, 1 або 2, b = 0, 1 або 2, x = 0, 1 або 2, y = 0, 1 або 2, за умови, що а + b = 1, 2 або 3, x + y = 1, 2 або 3 і а + b + x + y = 3, 4, 5 або 6, зокрема 3, 4 або 5, p = 0, q = 0, Q означає N, 1 R означає водень, C1-C4-алкіл, C3-C4-алкеніл або циклопропілметил, зокрема водень, або 1 R означає бензил або бутоксикарбоніл, 2 R означає водень, і 3 R означає водень. 12 UA 99626 C2 5 Серед сполук Ia і Ib особливу перевагу віддають сполукам Ia і Ib і їх солям, у яких X означає SO2 і в яких R являє собою групу формул з R-1 по R-44, зокрема групу R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 або R-44 і більш переважно групу R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 або R-44, і 1 найбільш переважно групу R-11 або R-12, або R-44, причому R має значення, визначені вище, і, зокрема, означає водень. Дуже переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук наступної формули Ia.a: , 10 15 a b у якій n, m, Ar, R і R мають значення, визначені тут, і в якій R має значення, визначені вище, наприклад, являє собою групу формул з R-1 по R-44, зокрема групу R-1, R-3, R-5, R-6, R8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R36, R-37, R-38 або R-44 і більш переважно групу R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 або R1 44, і найбільш переважно групу R-11 або R-12, або R-44, причому R має значення, визначені вище, і, зокрема, означає водень. Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук наступної формули Ia.b: , 20 25 a b у якій n, m, Ar, R і R мають значення, визначені тут, і в якій R має значення, визначені вище, наприклад, являє собою групу формул з R-1 по R-44, зокрема групу R-1, R-3, R-5, R-6, R8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R36, R-37, R-38 або R-44 і більш переважно групу R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 або R1 44, і найбільш переважно групу R-11 або R-12, або R-44, причому R має значення, визначені вище, і, зокрема, означає водень. Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук наступної формули Ia.c: , 30 13 UA 99626 C2 a 5 b у якій n, m, Ar, R і R мають значення, визначені тут, і в якій R має значення, визначені вище, наприклад, являє собою групу формул з R-1 по R-41, зокрема групу R-1, R-3, R-5, R-6, R8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R36, R-37, R-38 або R-44 і більш переважно групу R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 або R1 44, і найбільш переважно групу R-11 або R-12, або R-44, причому R має значення, визначені вище, і, зокрема, означає водень. Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук наступної формули Ib.a: , 10 15 a b у якій n, m, Ar, R і R мають значення, визначені тут, і в якій R має значення, визначені вище, наприклад, являє собою групу формул з R-1 по R-41, зокрема групу R-1, R-3, R-5, R-6, R8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R36, R-37, R-38 або R-44 і більш переважно групу R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 або R1 44, і найбільш переважно групу R-11 або R-12, або R-44, причому R має значення, визначені вище, і, зокрема, означає водень. Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук наступної формули Ib.b: , 20 25 a b у якій n, m, Ar, R і R мають значення, визначені тут, і в якій R має значення, визначені вище, наприклад, являє собою групу формул з R-1 по R-41, зокрема групу R-1, R-3, R-5, R-6, R8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R36, R-37, R-38 або R-44 і більш переважно групу R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 або R1 44, і найбільш переважно групу R-11 або R-12, або R-44, причому R має значення, визначені вище, і, зокрема, означає водень. Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук наступної формули Ib.c: , 30 a b у якій n, m, Ar, R і R мають значення, визначені тут, і в якій R має значення, визначені вище, наприклад, являє собою групу формул з R-1 по R-41, зокрема групу R-1, R-3, R-5, R-6, R8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R36, R-37, R-38 або R-44 і більш переважно групу R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 або R 14 UA 99626 C2 1 44, і найбільш переважно групу R-11 або R-12, або R-44, причому R має значення, визначені вище, і, зокрема, означає водень. Особливо переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук наступної формули Ia.a1: 5 , 1 10 a b 1 у якій n, m, Ar, R , R і R мають значення, визначені тут. R означає, зокрема, водень. Інший особливо переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук наступної формули Ia.a2: , 1 15 a b 1 у якій n, m, Ar, R , R і R мають значення, визначені тут. R означає, зокрема, водень. Інший особливо переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук наступної формули Ia.a2a: , 20 1 a b 1 у якій n, m, Ar, R , R і R мають значення, визначені тут. R означає, зокрема, водень. Інший особливо переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук наступної формули Ia.a2b: 15 UA 99626 C2 , 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 a b 1 у якій n, m, Ar, R , R і R мають значення, визначені тут. R означає, зокрема, водень. Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-1, причому R має значення, визначені вище, і 1 причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a3). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R є радикалом R-3, причому R має значення, визначені вище, і причому 1 R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a4). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R є радикалом R-5, причому R має значення, визначені вище, і причому 1 R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a5). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-5a, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a5a). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-5b, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a5b). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R є радикалом R-6, причому R має значення, визначені вище, і причому 1 R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a6). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R є радикалом R-8, причому R має значення, визначені вище, і причому 1 R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a7). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R є радикалом R-9, причому R має значення, визначені вище, і причому 1 R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a8). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-10, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a9). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-13, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a10). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-15, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a11). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-15a, причому R має значення, визначені 1 вище, і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a11a). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-15b, причому R має значення, визначені 1 вище, і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a11b). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-17, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a12). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-21, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a13). 16 UA 99626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-22, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a14). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-24, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a15). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-25, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a16). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-25a, причому R має значення, визначені 1 вище, і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a16a). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-25b, причому R має значення, визначені 1 вище, і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a16b). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-27, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a17). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-28, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a18). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-29, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a19). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-34, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a20). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-35, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a21). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-36, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a22). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-37, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a23). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-38, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a24). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-16, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a25). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-16a, причому R має значення, визначені 1 вище, і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a25a). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-16b, причому R має значення, визначені 1 вище, і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a25b). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-26, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a26). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-26a, причому R має значення, визначені 1 вище, і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a26a). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-26b, причому R має значення, визначені 1 вище, і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a26b). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-44, причому R має значення, визначені вище, 1 і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a27). 17 UA 99626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-44a, причому R має значення, визначені 1 вище, і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a27a). Інший переважний варіант здійснення винаходу стосується сполук формули Ia.а, як 1 визначено вище, у якій R являє собою радикал R-44b, причому R має значення, визначені 1 вище, і причому R означає, зокрема, водень (Сполуки Ia.a27b). У формулі I і аналогічно у формулах Ia, Ib, Ia.a, Ia.b, Ia.c, Ia.a1-Ia.a27, замісник Ar переважно 1 являє собою радикал Ar , особливо радикал, вибраний з фенілу, нафтилу, тієнілу, піридилу, піримідилу, піразолілу, імідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, триазолілу, тіадіазолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, тетрагідроізохінолінілу, бензофуранілу, бензотіофенілу, бензоксазинілу, бензотіазолілу, бензоксадіазолілу, бензотіадіазолілу, бензоморфолінілу або інданілу, причому 1 x циклічний радикал Ar незаміщений або може нести 1, 2 або 3 замісники R , як визначено тут. 2 3 Аналогічно переважними є сполуки формули I, у яких Ar являє собою радикал Ar -Ar , у якому 2 3 Ar і Ar незалежно один від одного вибрані з групи, яка складається з фенілу, тієнілу, піридилу, піримідилу, піразолілу, імідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, триазолілу, тіадіазолілу, 1 2 x причому Ar і Ar незаміщені або можуть нести 1, 2 або 3 замісники R , як визначено тут. У 2 3 2 3 радикалах Ar -Ar , радикал Ar переважно вибраний з фенілу, піридилу і тієнілу, і радикал Ar переважно являє собою феніл, тієніл, піридил, піримідил, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, 1 2 ізоксазоліл, тіазоліл, триазоліл або тіадіазоліл, причому Ar і Ar незаміщені або можуть нести 1, x 2 або 3 замісники R , як визначено тут. Аналогічно переважними є сполуки формули I, у яких Ar 2 3 2 3 являє собою радикал Ar -O-Ar , у якому Ar і Ar незалежно один від одного вибрані з групи, яка складається з фенілу, тієнілу, піридилу, піримідилу, піразолілу, імідазолілу, оксазолілу, 1 2 ізоксазолілу, тіазолілу, триазолілу або тіадіазолілу, причому Ar і Ar незаміщені або можуть x 2 3 2 нести 1, 2 або 3 замісники R , як визначено тут. У радикалах Ar -Ar , радикал Ar переважно 3 1 вибраний з фенілу, піридилу і тієнілу, і радикал Ar переважно являє собою феніл, причому Ar і 2 x Ar незаміщені або можуть нести 1, 2 або 3 замісники R , як визначено тут. У формулі I і аналогічно у формулах Ia, Ib, Ia.a, Ia.b, Ia.c, Ia.a1-Ia.a27, замісник Ar більш x переважно являє собою феніл, який є незаміщеним або може нести 1, 2 або 3 замісники R , як визначено тут. x x Якщо R присутній, R переважно вибраний з галогену, CN, C1-C4-алкілу, C1-C4x1 x2 галогеналкілу, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C3-C6-циклоалкілу і групи NR R . Більш x переважно R вибраний з галогену, C1-C4-галогеналкілу або C1-C4-галогеналкокси. У формулі I і аналогічно у формулах Ia, Ib, Ia.a, Ia.b, Ia.c, Ia.a1-Ia.a27, змінна m переважно a має значення 0. Якщо m відрізняється від 0, R переважно вибраний з галогену, CN, C1-C4алкілу, зокрема метилу, OCH3, CF3, CHF2, OCHF2 і OCF3. У формулі I і аналогічно у формулах Ia, Ib, Ia.a, Ia.b, Ia.c, Ia.a1-Ia.a27, змінна n переважно b має значення 0. Якщо m відрізняється від 0, R переважно вибраний з галогену, CN, C1-C4алкілу, зокрема метилу, OCH3, CF3, CHF2, OCHF2 і OCF3. Приклади переважних сполук формули I наведені в наступних таблицях 1-32b. Таблиця 1: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-11, причому 1 замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-1-Ia.a225). 18 UA 99626 C2 Таблиця A 1 Ar 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 R Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н феніл 2-фторфеніл 3-фторфеніл 2,3-дифторфеніл 2,4-дифторфеніл 2,5-дифторфеніл 2,6-дифторфеніл 3,4-дифторфеніл 3,5-дифторфеніл 2-хлорфеніл 3-хлорфеніл 2-толіл 3-толіл 2-ізопропілфеніл 3-ізопропілфеніл 2-дифторметилфеніл 3-дифторметилфеніл 2-трифторметилфеніл 3-трифторметилфеніл біфеніл-2-іл біфеніл-3-іл 2-метоксифеніл 3-метоксифеніл 2-дифторметоксифеніл 3-дифторметоксифеніл 2-трифторметоксифеніл 3-трифторметоксифеніл 2-феноксифеніл 3-феноксифеніл 4-(оксазол-5-іл)феніл 3-(піролідин-1-іл)феніл 1-нафтил 2-нафтил піридин-2-іл піридин-3-іл піридин-4-іл 2-(піролідин-1-іл)піридин-4-іл 6-морфолінілпіридин-3-іл 6-феноксипіридин-3-іл тієн-2-іл 5-метилтієн-2-іл 5-(піридин-2-іл)тієн-2-іл 5-(2-метилтіазол-4-іл)-тієн-2-іл 5-хлор-3-метилбензо[b]тієн-2-іл 2-метилтіазол-5-іл 2,4-диметилтіазол-5-іл 4-метилтіазол-2-іл 5-метилтіазол-2-іл 3,5-диметилізоксазол-4-іл 1-метилімідазол-4-іл бензотіазол-7-іл 4-метилбензоморфолін-8-іл хінолін-8-іл 19 UA 99626 C2 Продовження Табл. A 1 Ar 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 ізохінолін-4-іл 2,1,3-бензоксадіазол-4-іл 4-фторфеніл 4-дифторметилфеніл 4-трифторметилфеніл 4-дифторметоксифеніл 4-трифторметоксифеніл 4-метоксифеніл 4-(оксазол-2-іл)феніл 4-(оксазол-4-іл)феніл 3-(оксазол-2-іл)феніл 3-(оксазол-5-іл)феніл 3-(оксазол-4-іл)феніл 3-(піперазин-1-іл)феніл 3-(морфолін-4-іл)феніл 3-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл 2-ціанофеніл 3-ціанофеніл 4-ціанофеніл 6-метилпіридин-3-іл 6-трифторметилпіридин-3-іл 3-(гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)-іл)феніл феніл 2-фторфеніл 3-фторфеніл 2,3-дифторфеніл 2,4-дифторфеніл 2,5-дифторфеніл 2,6-дифторфеніл 3,4-дифторфеніл 3,5-дифторфеніл 2-хлорфеніл 3-хлорфеніл 2-толіл 3-толіл 2-ізопропілфеніл 3-ізопропілфеніл 2-дифторметилфеніл 3-дифторметилфеніл 2-трифторметилфеніл 3-трифторметилфеніл біфеніл-2-іл біфеніл-3-іл 2-метоксифеніл 3-метоксифеніл 2-дифторметоксифеніл 3-дифторметоксифеніл 2-трифторметоксифеніл 3-трифторметоксифеніл 2-феноксифеніл 3-феноксифеніл 4-(оксазол-5-іл)феніл 3-(піролідин-1-іл)феніл 1-нафтил 20 R Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл UA 99626 C2 Продовження Табл. A 1 Ar 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 2-нафтил піридин-2-іл піридин-3-іл піридин-4-іл 2-(піролідин-1-іл)піридин-4-іл 6-морфолінілпіридин-3-іл 6-феноксипіридин-3-іл тієн-2-іл 5-метилтієн-2-іл 5-(піридин-2-іл)тієн-2-іл 5-(2-метилтіазол-4-іл)-тієн-2-іл 5-хлор-3-метилбензо[b]тієн-2-іл 2-метилтіазол-5-іл 2,4-диметилтіазол-5-іл 4-метилтіазол-2-іл 5-метилтіазол-2-іл 3,5-диметилізоксазол-4-іл 1-метилімідазол-4-іл бензотіазол-7-іл 4-метилбензоморфолін-8-іл хінолін-8-іл ізохінолін-4-іл 2,1,3-бензоксадіазол-4-іл 4-фторфеніл 4-дифторметилфеніл 4-трифторметилфеніл 4-дифторметоксифеніл 4-трифторметоксифеніл 4-метоксифеніл 4-(оксазол-2-іл)феніл 4-(оксазол-4-іл)феніл 3-(оксазол-2-іл)феніл 3-(оксазол-5-іл)феніл 3-(оксазол-4-іл)феніл 3-(піперазин-1-іл)феніл 3-(морфолін-4-іл)феніл 3-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл 2-ціанофеніл 3-ціанофеніл 4-ціанофеніл 6-метилпіридин-3-іл 6-трифторметилпіридин-3-іл 3-(гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)-іл)феніл феніл 2-фторфеніл 3-фторфеніл 2,3-дифторфеніл 2,4-дифторфеніл 2,5-дифторфеніл 2,6-дифторфеніл 3,4-дифторфеніл 3,5-дифторфеніл 2-хлорфеніл 3-хлорфеніл 21 R н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл н-пропіл метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил UA 99626 C2 Продовження Табл. A 1 Ar 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 R метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил 2-толіл 3-толіл 2-ізопропілфеніл 3-ізопропілфеніл 2-дифторметилфеніл 3-дифторметилфеніл 2-трифторметилфеніл 3-трифторметилфеніл біфеніл-2-іл біфеніл-3-іл 2-метоксифеніл 3-метоксифеніл 2-дифторметоксифеніл 3-дифторметоксифеніл 2-трифторметоксифеніл 3-трифторметоксифеніл 2-феноксифеніл 3-феноксифеніл 4-(оксазол-5-іл)феніл 3-(піролідин-1-іл)феніл 1-нафтил 2-нафтил піридин-2-іл піридин-3-іл піридин-4-іл 2-(піролідин-1-іл)піридин-4-іл 6-морфолінілпіридин-3-іл 6-феноксипіридин-3-іл тієн-2-іл 5-метилтієн-2-іл 5-(піридин-2-іл)тієн-2-іл 5-(2-метилтіазол-4-іл)-тієн-2-іл 5-хлор-3-метилбензо[b]тієн-2-іл 2-метилтіазол-5-іл 2,4-диметилтіазол-5-іл 4-метилтіазол-2-іл 5-метилтіазол-2-іл 3,5-диметилізоксазол-4-іл 1-метилімідазол-4-іл бензотіазол-7-іл 4-метилбензоморфолін-8-іл хінолін-8-іл ізохінолін-4-іл 2,1,3-бензоксадіазол-4-іл 4-фторфеніл 4-дифторметилфеніл 4-трифторметилфеніл 4-дифторметоксифеніл 4-трифторметоксифеніл 4-метоксифеніл 4-(оксазол-2-іл)феніл 4-(оксазол-4-іл)феніл 3-(оксазол-2-іл)феніл 3-(оксазол-5-іл)феніл 22 UA 99626 C2 Продовження Табл. A 1 Ar 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 5 10 15 20 25 30 35 40 45 3-(оксазол-4-іл)феніл 3-(піперазин-1-іл)феніл 3-(морфолін-4-іл)феніл 3-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл 2-ціанофеніл 3-ціанофеніл 4-ціанофеніл 6-метилпіридин-3-іл 6-трифторметилпіридин-3-іл 3-(гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)-іл)феніл R метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил Таблиця 2: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-12, причому 1 замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-226Ia.a-450). Таблиця 2a: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-12a, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-226a-Ia.a-450a). Таблиця 2b: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-12b, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-226b-Ia.a-450b). Таблиця 3: Сполуки формули I.b.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-11, причому 1 замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ib.a-1-Ib.a225). Таблиця 4: Сполуки формули I.b.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-12, причому 1 замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ib.a-226Ib.a1-450). Таблиця 4a: Сполуки формули I.b.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-12a, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ib.a-226a-Ib.a1-450a). Таблиця 4b: Сполуки формули I.b.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-12a, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ib.a-226b-Ib.a1-450b). Таблиця 5: Сполуки формули I.a.b, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-11, причому 1 замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.b-1-Ia.b225). Таблиця 6: Сполуки формули I.a.b, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-12, причому 1 замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.b-226Ia.b-450). Таблиця 6a: Сполуки формули I.a.b, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-12a, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.b-226a-Ia.b-450a). Таблиця 6b: Сполуки формули I.a.b, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-12b, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.b-226b-Ia.b-450b). Таблиця 7: Сполуки формули I.a.c, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-11, причому 1 замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.c-1-Ia.c225). Таблиця 8: Сполуки формули I.a.c, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-12, причому 1 замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.c-226Ia.c-450). Таблиця 8a: Сполуки формули I.a.c, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-12a, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.c-226a-Ia.c-450a). Таблиця 8b: Сполуки формули I.a.c, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-12b, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.c-226b-Ia.c-450b). 23 UA 99626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Таблиця 9: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-1, причому 1 замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-451Ia.a-675). Таблиця 10: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-3, причому 1 замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-676Ia.a-900). Таблиця 11: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-5, причому 1 замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-901Ia.a-1125). Таблиця 11a: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-5a, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-901a-Ia.a-1125a). Таблиця 11b: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-5b, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-901b-Ia.a-1125b). Таблиця 12: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-8, причому 1 замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-1126Ia.a-1350). Таблиця 13: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-9, причому 1 замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-1351Ia.a-1575). Таблиця 14: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-10, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-1576-Ia.a-1800). Таблиця 15: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-13, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-1801-Ia.a-2025). Таблиця 16: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-15, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-2026-Ia.a-2250). Таблиця 16a: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-15a, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-2026a-Ia.a-2250a). Таблиця 16b: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-15b, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-2026b-Ia.a-2250b). Таблиця 17: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-17, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-2251-Ia.a-2475). Таблиця 18: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-21, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-2476-Ia.a-2700). Таблиця 19: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-22, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-2701-Ia.a-2925). Таблиця 20: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-24, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-2926-Ia.a-3150). Таблиця 21: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-25, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-3151-Ia.a-3375). Таблиця 21a: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-25a, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-3151-Ia.a-3375a). Таблиця 21b: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-25b, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-3151b-Ia.a-3375b). Таблиця 22: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-27, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-3376-Ia.a-3600). 24 UA 99626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Таблиця 23: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-28, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-3601-Ia.a-3825). Таблиця 24: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-29, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-3826-Ia.a-4050). Таблиця 25: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-34, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-4051-Ia.a-4275). Таблиця 26: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-35, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-4276-Ia.a-4500). Таблиця 27: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-36, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-4501-Ia.a-4725). Таблиця 28: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-37, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-4726-Ia.a-4950). Таблиця 29: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-38, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-4951-Ia.a-5175). Таблиця 30: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-16, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-5176-Ia.a-5400). Таблиця 30a: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-16a, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-5176a-Ia.a-5400a). Таблиця 30b: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-16b, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-5176b-Ia.a-5400b). Таблиця 31: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-26, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-5401-Ia.a-5625). Таблиця 31a: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-26a, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-5401-Ia.a-5625a). Таблиця 31b: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-26b, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-5401b-Ia.a-5625b). Таблиця 32: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-44, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-5626-Ia.a-5850). Таблиця 32a: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-44a, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-5626a-Ia.a-5850a). Таблиця 32b: Сполуки формули I.a.a, у якій m і n = 0, і R означає групу формули R-44b, 1 причому замісники Ar і R мають значення, наведені в одному з рядів 1-225 таблиці А (сполуки Ia.a-5626b-Ia.a-5850b). Сполуки формули I згідно з даним винаходом можуть бути одержані як показано в шляхах синтезу, наведених нижче. 1. Загальні шляхи синтезу Сполуки формули I, у якій Q означає N, можуть бути одержані, наприклад, виходячи з придатних 8-галогензаміщених сполук хіноліну формули II і поліциклічних амінів III реакцією сполучення, каталізованою основою, як показано на схемі 1. Схема 1: 25 UA 99626 C2 1 2 3 4 5 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 b На схемі 1 змінні R , R , R , R , R , A, B, X, Y, R , R , Ar, m і n мають значення, визначені тут. 1 R має одне зі значень, наданих для R , переважно відмінне від водню, або означає придатну N-захисну групу, наприклад бутилоксикарбоніл (Вос), бензилоксикарбоніл (Cbz), 9флуоренілметоксикарбоніл (Fmoc), трифенілметил (Trt), нітробензолсульфеніл (Nps), аліл або бензил. Hal означає галоген, зокрема Br або I. Відповідно до схеми 1 поліциклічну сполуку аміну III вводять у реакцію в присутності основи зі сполукою галогенхіноліну відповідно до стандартних процесів, наприклад процесів, описаних у WO 2005/113539 або US 2007/0027161, або без основи в полярному апротонному розчиннику, такому як диметилсульфоксид (ДМСО), як описано в Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 1329. Реакція сполук II і III може також бути проведена в присутності Pd(0)-сполуки за аналогією зі способами, описаними в WO 2002/059107, зокрема, на сторінці 112, WO 03/03197, US 2007/0027161 і Organic Letters, 2003, 5, 897-900. Придатні основи включають карбонати лужних металів, такі як карбонат літію, карбонат натрію, карбонат калію, гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію і гідроксид калію, алкоголяти лужних металів, такі як метилат натрію, етилат натрію, пропілат натрію, н-бутилат натрію, трет-бутилат натрію, метилат літію, етилат літію, пропілат літію, нбутилат літію, трет-бутилат літію, метилат калію, етилат калію, пропілат калію, н-бутилат калію, трет-бутилат калію, гідриди лужних металів, такі як гідрид літію, гідрид натрію або гідрид калію. Кількість основи переважно складає щонайменше 0,9 моль на моль аміну, зокрема щонайменше 1,0 моль на моль аміну, наприклад від 1,1 до 10 моль на моль аміну III. У переважному варіанті здійснення реакцію сполучення II і III проводять у присутності каталітично ефективної кількості сполуки паладію(0) або сполуки паладію, що здатна утворювати сполуку паладію(0) в умовах реакції, наприклад, дихлориду паладію, ацетату паладію(II), тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) або трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (= Pd2(DBA)3), переважно в комбінації з фосфіновими лігандами, наприклад триарилфосфінами, такими як трифенілфосфін, триалкілфосфінами, такими як три-н-бутилфосфін, три-третбутилфосфін, і циклоалкілфосфінами, такими як трициклогексилфосфін, і особливо з лігандами хелатів фосфіну, такими як 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил, 1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен або 1,4-біс(дифенілфосфіно)бутан. Каталітично ефективна кількість переважно складає від 1 до 500 ммоль, зокрема від 10 до 300 ммоль, на моль сполуки II. Узагалі, реакцію сполучення II і III проводять в інертному розчиннику. Придатні інертні розчинники включають ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилоли, етилбензол, ізопропілбензол, бутилбензол, трет-бутилбензол, хлорбензол, дихлорбензоли, анізол, прості аліфатичні або аліциклічні ефіри, такі як тетрагідрофуран, метилтетрагідрофуран, діоксан, аліфатичні або аліциклічні сульфони і сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид, сульфолан і т. п., N,N-діалкіламіди аліфатичних C1-C3-карбонових кислот і N-алкіллактами, такі як диметилформамід, диметилацетамід, N-метилпіролідон, N-метилпіперидон і N-етилпіролідон. 1 Сполуки формули I, у якій R означає водень, можуть бути одержані зі сполук формули I' 1a 1 розщепленням N-R -зв'язку, якщо R означає придатну захисну групу. 1a 1 Якщо в одержаній хіноліновій сполуці I' радикал R не є бажаним радикалом R , а його попередником, сполука може бути модифікована, як показано нижче, з одержанням бажаного 1 замісника R . Попередник являє собою радикал, який може бути легко вилучений і замінений 1 1 бажаною групою R або який може бути модифікований з утворенням R . Попередник може 1a 26 UA 99626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 також бути N-захисною групою (PG), такою як бутилоксикарбоніл (Вос), бензилоксикарбоніл (Cbz), 9-флуоренілметоксикарбоніл (Fmoc), трифенілметил (Trt), нітробензолсульфеніл (Nps), аліл і бензил. 1a Якщо R означає аліл, алільна група може бути розщеплена з одержанням сполуки 1 формули I, у якій R означає водень. Розщеплення алільної групи здійснюють, наприклад, 1a вводячи сполуку I', де R = аліл, у реакцію з агентом, що захоплює аліл, таким як меркаптобензойна кислота або 1,3-диметилбарбітурова кислота, у присутності каталітичної кількості сполуки паладію(0) або сполук паладію, що здатні утворювати сполуку паладію(0) в умовах реакції, наприклад дихлориду паладію, тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) або трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0), переважно в комбінації з фосфіновими лігандами, наприклад триарилфосфінами, такими як трифенілфосфін, триалкілфосфінами, такими як трибутилфосфін, і циклоалкілфосфінами, такими як трициклогексилфосфін, і особливо з лігандами хелатів фосфіну, такими як 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил або 1,4біс(дифенілфосфіно)бутан, використовуючи способи, відомі фахівцю (відносно відщеплення Nалілу в присутності меркаптобензойної кислоти див. WO 94/24088; відносно відщеплення в присутності 1,3-диметилбарбітурової кислоти, див. J. Chem. Soc. 2001, 123 (28), рр. 6801-6808 і J. Org. Chem. 2002, 67 (11) рр. 3718-3723). Альтернативно, відщеплення N-алілу може також 1a бути здійснене шляхом введення в реакцію сполуки I', де R означає аліл, у присутності сполук родію, таких як трис(трифенілфосфін)хлорродій(I), за аналогією зі способами, описаними в J. Chem. Soc, Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 3089-3104 і Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387-3391. 1a Якщо R означає бензил, цей замісник може також бути відщеплений з одержанням сполуки 1 I, у якій R означає Н. Умови реакції для відщеплення відомі з рівня техніки. Як правило, бензильну групу видаляють реакцією гідрування в присутності придатного каталізатора на основі Pd, такого як Pd на вугіллі або гідроксид паладію. 1a R може також бути захисною групою, що відщеплюється кислотою. Захисна група може 1a бути вилучена з одержанням сполуки I, у якій R означає водень. Придатні захисні групи відомі з рівня техніки і, наприклад, можуть бути вибрані з трет-бутоксикарбонілу (Вос), бензилоксикарбонілу (Cbz), 9-флуоренілметоксикарбонілу (Fmoc), трифенілметилу (Trt) і нітробензолсульфенілу (Nps). Переважною захисною групою є Вос. Захисні групи можуть бути вилучені відомими способами, такими як обробка захищеного аміну кислотою, наприклад, галогеноводневою кислотою, такою як HCl або HBr, мурашиною кислотою або трифтороцтовою кислотою, або гідруванням, у разі потреби в присутності каталізатора на основі Pd. 1 Одержана сполука I, у якій R означає Н, може потім бути введена в реакцію, відомим 1b 1b чином, у розумінні алкілування, зі сполукою R -X, у якій R має одне зі значень, наведених для 1 1b R , яке відрізняється від водню. У цій сполуці R переважно означає C1-C4-алкіл, C3-C6циклоалкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4-алкоксі-C1-C4-алкіл, арил-C1-C4-алкіл, гетарил-C1-C4-алкіл або C3-C6-циклоалкіл-C1-C4-алкіл і X означає нуклеофільно заміщувану группу, що видаляється, наприклад галоген, трифторметилсульфонат, алкілсульфонат, арилсульфонат, алкілсульфат і т. п. Умови реакції, які вимагаються для алкілування, розкриті, наприклад, у Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446, а також 2002, 12(5), pp. 1917-1919. Алкілування може також бути здійснене, у розумінні відновного амінування, введенням 1 сполуки I, у якій R = Н, у реакцію з придатним кетоном або альдегідом у присутності відновника, наприклад у присутності боргідриду, такого як боргідрид натрію, ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію. Фахівцю відомі умови реакції, які вимагаються для відновного амінування, наприклад, з Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795798 і 12(7) pp. 1269-1273. 1 У випадку, якщо R означає водень, сполука I також може бути введена в реакцію з 1 ацилгалогенідом з одержанням сполуки формули I, у якій R означає форміл або C1-C3алкілкарбоніл. Карбонільна група в цих сполуках може бути відновлена дибораном з 1 одержанням сполук загальної формули I, у якій R означає C2-C4-алкіл. Карбонільна група може 1 також бути введена в реакцію з фторуючим агентом з одержанням сполуки I, у якій R означає 1,1-дифторалкіл. Ацилювання і відновлення можуть бути здійснені стандартними методами, які обговорюються в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p. 370 і 373 (ацилювання) і p. 1099 f. і в літературі, процитованій в цій публікації (відносно ацилювання див. також Synth. Commun. 1986, 16, p. 267, і відносно відновлення див. також J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525). Сполуки формули I, у якій Q означає CH, можуть бути одержані, наприклад, виходячи з придатних 8-галогензаміщених сполук хіноліну формули II і поліциклічних амінів IIIa Pdкаталізованою реакцією перехресного сполучення, як зображено на схемі 2. 27 UA 99626 C2 Схема 2: 5 10 15 20 1 2 3 4 5 a b На схемі 2 змінні R , R , R , R , R , A, B, X, Y, R , R , Ar, m і n мають значення, визначені тут. 1 R має одне зі значень, наведених для R , переважно відмінне від водню, або означає придатну N-захисну групу, наприклад бутилоксикарбоніл (Вос), бензилоксикарбоніл (Cbz), 9флуоренілметоксикарбоніл (Fmoc), трифенілметил (Trt), нітробензолсульфеніл (Nps), аліл або бензил. Hal і Hal' означають галоген, зокрема Br або I. Відповідно до схеми 2 сполуку галогену IIIa перетворюють у цинкорганічну сполуку IIIb відповідно до стандартних процесів, наприклад процесів, описаних у Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392. Цинкорганічну сполуку потім вводять у реакцію Pd(0)-опосередковуваного перехресного сполучення типу Negeshi із придатною сполукою 8-галогенхіноліну II, одержуючи 8-заміщену сполуку I' за аналогією зі способом, описаним у Synlett 1998, 4, 379- 380; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530. Альтернативно, проміжна цинкорганічна сполука IIIb може бути трансметалізована, наприклад з CuCn*2LiCl, і потім введена в реакцію зі сполукою 8галогенхіноліну формули II. Сполуки 8-галогенхіноліну формули II є комерційно доступними або вони можуть бути одержані відповідно до звичайних методик органічного синтезу, які відомі фахівцю в даній галузі, наприклад, за аналогією зі способом, описаним у WO 2003/080580. Сполуки формули II, у якій X означає S(O)2, можуть бути одержані, наприклад, виходячи зі сполук 8-нітрохіноліну формули XII, як зображено на схемі 3. Схема 3: 1a 25 30 Комерційно доступні нітрохіноліни, такі як IV, можуть бути перетворені в 3-йодзаміщені похідні обробкою йодуючим реагентом, таким як N-йодсукцинімід, у розчиннику, такому як оцтова кислота, з одержанням сполуки 3- або 4-йодхіноліну V. 3- і 4-ізомери можуть бути відділені на цій стадії або більш пізній стадії. Сполуку V потім вводять у реакцію з сіллю лужного 28