3-аміноциклопентанкарбоксаміди як модулятори хемокінових рецепторів

1. Сполука формули І: C2 2 (19) 1 3 83142 R1 являє собою С 1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С1-6 гідроксіалкіл, -(С0-6 алкіл)-О-(С1-6 алкіл), -(С0-6 алкіл)-S-(C1-6 алкіл), -(С0-6 алкіл)-(С3-7 циклоалкіл)-(С0алкіл), ОН, OR10, SR10, COR11, СО2R 10, 6 CONR11R12, карбоцикліл, гетероцикліл, CN, NR10R12, NR10SO2R10, NR10COR10 , NR10CO2R 10, NR10ONR12, CR10R11CO 2R10 або CR10R11OCOR 10; R2, R3, R4, R5 і R6 кожний незалежно являє собою Н, ОН, галоген, С1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С1-6 алкокси, С1-6 галогеналкокси, С1-6 тіоалкокси, NR10R12, NR10CO2R 11, NR10CONR10R 12, 10 10 12 10 11 NR SO2NR R , NR -SO2-R , гетероцикліл, карбоцикліл, карбоциклілокси, гетероциклілокси, CN, NO2, COR11, CONR10R12, СО2R10 , NO2, SR10 , SOR10, SO2R10 або SO2-NR10R12; R7 являє собою Н або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, СО2Н, СO 2-(С1-6 алкіл) або С 1-3 алкокси; R8 або R8’ кожний незалежно являє собою Н, С1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, галоген, С1-3 алкокси, С1-3 галогеналкокси, С3-6 циклоалкіл, С3-6 циклоалкілокси, ОН, СО 2R10 , OC OR10; де вказаний С 1-6 алкіл необов'язково заміщений одним або більше з замісників, вибраних з F, С1-3 алкокси, ОН або CO2R10; або R7 або R8 разом утворюють місточкову C2-4 алкіленову або (С0-2 алкіл)-O-(С1-3 алкільну) групу, утворюючи 5-7-членне кільце; або R8 або R8’ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну спіроциклільну груп у; R9 або R9’ кожний незалежно являє собою Н, С1-6 алкіл, галоген, С1-3 алкокси, С1-3 галогеналкокси, С3-6 циклоалкіл, С3-6 циклоалкілокси, ОН, СО2R10, OCOR10, де вказаний С 1-6 алкіл необов'язково заміщений одним або більше із замісників, вибраних з F, С1-3 алкокси, ОН або СО2R10; або R9 або R9’ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну спіроциклільну груп у; або R8 або R9 разом з С-атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсовану 3-7-членну циклоалкільну груп у або 3-7-членну гетероциклоалкільну груп у; R10 являє собою Н, С1-6 алкіл, бензил, феніл або С3-6 циклоалкіл, де вказаний С1-6 алкіл, бензил, феніл або С3-6 циклоалкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, С1-3 алкілу, С1-3 галогеналкілу, С1-3 алкокси, С1-3 галогеналкокси, СО2Н або СО2-(С1-6 алкілу); R11 являє собою Н, ОН, С1-6 алкіл, С1-6 алкокси, бензил, феніл, бензилокси, фенілокси, С3-6 циклоалкіл або С3-6 циклоалкілокси, де вказаний С1-6 алкіл, С1-6 алкокси, бензил, феніл, бензилокси, фенілокси, С3-6 циклоалкіл або С3-6 циклоалкілокси необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, С1-3 алкілу, С1-3 алкокси, СО2Н, СO2-(С1-6 алкілу) і СF3 ; R12 являє собою Н, С1-6 алкіл, бензил, феніл або С3-6 циклоалкіл, де вказаний С1-6 алкіл, бензил, феніл або С3-6 циклоалкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, С1-3 алкілу, С1-3 галогеналкілу, С1-3 алкокси, С1-3 галогеналкокси, СО2Н і СO2-(С1-6 алкілу); 4 R13 або R14 кожний незалежно являє собою Н, С1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл; R15 або R16 кожний незалежно являє собою Н, С1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл; або R15 або R16 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членну гегероциклільну груп у; р являє собою 0 або 1; і за умови, що якщо А являє собою О або один з R 8 або R8’ являє собою Н, інший з R8 або R8’ відрізняється від С1-3 алкокси, С1-3 галогеналкокси, С3-6 циклоалкілокси або ОН. 2. Сполука за п. 1, де W являє собою RA N p RA1 . 3. Сполука за п. 1, де W являє собою RB N RB1 . 4. Сполука за п. 1, де V являє собою CR5. 5. Сполука за п. 1, де Х являє собою CR2. 6. Сполука за п. 1, де Y являє собою CR3. 7. Сполука за п. 1, де Z являє собою CR4. 8. Сполука за п. 1. де Х являє собою CR2; Y являє собою CR3; і Z являє собою CR4. 9. Сполука за п. 1, де V являє собою CR5; Х являє собою CR2; Y являє собою CR3; і Z являє собою CR4. 10. Сполука за п. 1, де А являє собою О. 11. Сполука за п. 1, де А являє собою CRCRD. 12. Сполука за п. 1, де А являє собою CRCRD, один з RC або RD являє собою ОН або С 1-6 алкокси і інший з RC або RD являє собою гетероцикліл або карбоцикліл, де вказаний гетероцикліл або карбоцикліл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними з С 1-6 алкілу, С2-6 алкенілу, С2-6 алкінілу, галогену, С1-4 галогеналкілу, CN, NO2, OR 13, SR13, C(O)R14 , C(O)OR 13 , C(O)NR15R16, NR15R 16, NR15CONHR16, NR15C(O)R14, NR15C(O)OR 13, 14 14 15 16 S(O)R , S(O)2R , S(O)NR R або SO2NR15R16 . 13. Сполука за п. 1. де RA, RA1, RB і RB1 кожний незалежно являє собою Н, ОН, галоген, С1-6 алкіл, С1-6 алкеніл, С1-6 алкініл, С1-6 галогеналкіл, С1-6 алкокси або С 1-6 галогеналкокси. 14. Сполука за п. 1, де RA, RA1, RB і RB1 кожний незалежно являє собою Н, ОН або С 1-6 алкокси. 15. Сполука за п. 1, де RA, RA1, RB і RB1 кожний незалежно являє собою Н або ОН. 16. Сполука за п. 1, де R1 являє собою С 1-6 алкіл, С1-6, гідроксіалкіл, -(С0-6 алкіл)-O-(С1-6 алкіл) або гетероцикліл. 17. Сполука за п. 1, де R1 являє собою С 1-6 алкіл. 18. Сполука за п. 1, де R1 являє собою проп-2-іл. 19. Сполука за п. 1, де один з R5 або R6 відрізняється від Н. 5 83142 20. Сполука за п. 1, де один з R5 або R6 являє собою С 1-4 галогеналкіл. 21. Сполука за п. 1, де R6 являє собою С 1-4 галогеналкіл. 22. Сполука за п. 1, де R6 являє собою СF3. 23. Сполука за п. 1, де R7 являє собою Н. 24. Сполука за п. 1, де один з R8 або R8’ являє собою Н, і інший являє собою С 1-6 алкіл або галоген. 25. Сполука за п. 1, де один з R8 або R8’ являє собою Н, і інший являє собою С 1-6 алкіл. 26. Сполука за п. 1, де один з R8 або R8’ являє собою Н, і інший являє собою метил або етил. 27. Сполука за п. 1, де R 9 або R9’ обидва являють собою Н. 28. Сполука за п. 1 формули Іа: O R8 N R1 Z p RA1 X A R6 Y N R1 N Z Y R5 (Ib) R6 p X A , O R7 R8 N R1 N Z R9 R9' Y R5 (Ic) R6 p X A , O R7 R8 R8' N R1 N Z R6 Y (Id) R5 p R9 X A R9' 30. Сполука за п. 1 формули Іе або If: O RB R7 R8' R8 N R9 R1 N N RB1 R9 ' Z Y X A R5 (Ie) R6 , O R7 R8' R8 R9 R9 ' A W Y X (Ig). R1 O R8 R8' H N RB N R1 N RB1 O N R1 N N Z X O O RA R9 R8' H N Z O R5 R7 R9 ' R8' 32. Сполука за п. 1 формули Ih або Іі: R8 O R8' O R8 (Ia) 29. Сполука за п. 1 формули Іb, Ic або Id: R8 CF3 N R9 R9' 31. Сполука за п. 1 формули Ig: Z X R6 Y R5 (If). R8 ' H N (Ih) CF3 Y RA R7 R8' 6 , RA N R1 RA1 Z X CF3 (Іі) Y 33. Сполука п.1, яка вибрана з: N[((1R,3S)-3-ізопропіл-3-9{4-[3(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну; N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[4(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну; N-[(1R,3S)-3-iзопропіл-3-({4-[2(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну; N-[(1R,3S)-3-({4-[3,5бic(тpифтopмeтил)фeнiл]пiпepaзин-1-iл}кapбoнiл)3-ізопропілциклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну; N-[(1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-({4-[3(тpифтopмeтил)фeнiл]пiпepaзин-1іл}карбоніл)циклопентил]-3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-аміну; 3-етил-N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[3(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну; N-[(1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-({4-[3(тpифтopмeтил)фeнiл]пiпepaзин-1іл}карбоніл)циклопентил]-3(метоксиметил)тетрагідро-2Н-піран-4-аміну; N-[(1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-({4-[4(тpифтopмeтил)пipидин-2-iл]пiпepaзин-1іл}карбоніл)циклопентил]-3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-аміну; 3-етил-Н-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну; N-[(1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-({4-[5(тpифтopмeтил)пipидин-3-iл]пiпepaзин-lіл}карбоніл)циклопентил]-3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-аміну; 7 3-етил-N-[(1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-({4-[5(трифторметил)піридин-3-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну; N-{(1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-[(4-фeнiл-3,6дигiдpoпipидин-1(2H)іл)карбоніл]циклопентил}тетрагідро-2Н-піран-4аміну; N-{(1R,3S)-3-ізопропіл-3-[(4-феніл-3,6дигідропіридин-1(2Н)-іл)карбоніл]циклопентил}-3метилтетрагідро-2Н-піран-4-аміну; N-{(1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-[(4-фeнiлпiпepидин-1iл)кapбoнiл]циклoпентил}тетрагідро-2Н-піран-4аміну; 1-[((1S,3R)-1-ізопропіл-3-{[3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-іл]аміно}циклопентил)карбоніл]-4-[3(трифторметил)феніл]піперидин-4-олу; 1-[((1S,3R)-1-ізопропіл-3-{[3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-іл]аміно}циклопентил)карбоніл]-4-[4(трифторметил)феніл]піперидин-4-олу; N-((1R,3S)-3-ізопропіл-3-{[4-[2(трифторметил)феніл]-3,6-дигідропіридин-1(2Н)іл]карбоніл}циклопентил)тетрагідро-2Н-піран-4аміну; N-((1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-{[4-[3(тpифтopмeтил)фeнiл]-3,6-дигiдpoпipидин-1(2Н)іл]карбоніл}циклопентил)тетрагідро-2Н-піран-4аміну; N-((1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-{[4-[3(тpифтopмeтил)фeнiл]-3,6-дигiдpoпipидин-1(2Н)іл]карбоніл}циклопентил)-3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-аміну; 3-етил-N-((1R,3S)-3-ізопропіл-3-{[4-[3(трифторметил)феніл]-3,6-дигідропіридин-1(2Н)іл]карбоніл}циклопентил)тетрагідро-2Н-піран-4аміну; N-((1R,3S)-3-ізопропіл-3-{[4-(трифторметил)-3',6'дигідро-2,4'-біпіридин-1'(2'Н)іл]карбоніл}циклопентил)-3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-аміну; 3-етил-N-((1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-{[4(трифторметил)-3',6'-дигідро-2,4'-біпіридин-1'(2'Н)іл]карбоніл}циклопентил)тетрагідро-2Н-піран-4аміну; N-((1R,3S)-3-ізопропіл-3-{[5-(трифторметил)-3',6'дигідро-3,4'-біпіридин-1'(2'Н)іл]карбоніл}циклопентил)-3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-аміну; 3-eтил-N-((1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-{[5(тpифтopмeтил)-3',6'-дигiдpo-3,4'-біпіридин-1'(2'Н)іл]карбоніл}циклопентил)тетрагідро-2Н-піран-4аміну; N-[(1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-({4-[4(тpифтopмeтил)пipимiдин-2-iл]пiпepaзин-1іл}карбоніл)циклопентил]-3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-аміну; 3-eтил-N-[(1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-({4-[4(тpифтopмeтил)пipимiдин-2-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну; N-[(1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-(4-[6(тpифтopмeтил)пipидин-2-iл]пiпepaзин-1ілкарбоніл)циклопентил]-3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-аміну; 83142 8 N-[(1R,3S)-3-iзoпpoпіл-3-(4-[6(тpифтopмeтил)пipимiдин-4-iл]пiпepaзин-1ілкарбоніл)циклопентил]-3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-аміну; N-[(1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-(4-[6-мeтил-4(тpифтopмeтил)пipидин-2-іл]піперазин-1ілкарбоніл)циклопентил]-3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-аміну; N-[(1R,3S)-3-iзoпpoпiл-3-(4-[3(тpифтopмeтил)феніл]пiпepидин-1ілкарбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну; N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-(4-[3(трифторметил)феніл]піперидин-1ілкарбоніл)циклопентил]-3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-аміну; 2-[(1R,3S)-3-[(3-метилтетрагідро-2Н-піран-4іл)аміно]-1-(4-[4-(трифторметил)піридин-2іл]піперазин-1-ілкарбоніл)циклопентил]пропан-2олу; 2-[(1R,3S)-3-[(4R)-3-метилтетрагідро-2H-піран-4іл]аміно-1-(4-[4-(трифторметил)піримідин-2іл]піперазин-1-ілкарбоніл)циклопентил]пропан-2олу; 2-[(1R,3S)-3-[(3-метилтетрагідро-2Н-піран-4іл)аміно]-1-(4-[6-(трифторметил)піридин-2іл]піперазин-1-ілкарбоніл)циклопентил]пропан-2олу; 2-[(1R,3S)-3-етил-3-(4-[4-(трифторметил)піридин-2іл]піперазин-1-ілкарбоніл)циклопентил]-3метилтетрагідро-2Н-піран-4-аміну; (4R)-N-[(1R,3S)-3-етил-3-(4-[4(трифторметил)піримідин-2-іл]піперазин-1ілкарбоніл)циклопентил]-3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-аміну; N-[(1R,3S)-3-етил-3-(4-[6-(трифторметил)піридин2-іл]піперазин-1-ілкарбоніл)циклопентил]-3метилтетрагідро-2Н-піран-4-аміну; (4R)-N-[(1R,3S)-3-метил-3-(4-[4(трифторметил)піримідин-2-іл]піперазин-1ілкарбоніл)циклопентил]-3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-аміну; (4R)-3-мeтил-N-[(1R,3S)-3-(2-мeтoкcieтил)-3-(4-[4(тpифтopмeтил)пipидин-2-іл]піперазин-1ілкарбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну; 3-мeтил-N-[(1S,3S)-3-(2-мeтoкcieтил)-3-(4-[4(тpифтopмeтил)пipимiдин-2-іл]піперазин-1ілкарбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну; (4R)-N-[(1R,3S)-3-(етоксиметил)-3-(4-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин-1ілкарбоніл)циклопентил]-3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-аміну; (4R)-N-[(1R,3S)-3-(етоксиметил)-3-(4-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин-1ілкарбоніл)циклопентил]-3-етилтетрагідро-2Нпіран-4-аміну; (4R)-N-[(1R,3S)-3-(етоксиметил)-3-(4-[4(трифторметил)піримідин-2-іл]піперазин-1ілкарбоніл)циклопентил]-3-метилтетрагідро-2Hпіран-4-аміну; (4R)-3-мeтил-N-[(1R,3S)-3-(мeтoкcимeтил)-3-(4-[4(тpифтopмeтил)пipидин-2-іл]піперазин-1 9 83142 10 ілкарбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну; (4R)-3-метил-N-[(1R,3S)-3-(метоксиметил)-3-(4-[4(трифторметил)піримідин-2-іл]піперазин-1ілкарбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну; (4R)-3-метил-N-[(1R,3S)-3-[(3R)-тетрагідрофуран3-іл]-3-(4-[4-(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин1-ілкарбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну і (4R)-3-метил-N-[(1R,3S)-3-[(3R)-тетрагідрофуран3-іл]-3-(4-[4-(трифторметил)піримідин-2іл]піперазин-1-ілкарбоніл)циклопентил]тетрагідро2Н-піран-4-аміну; або їх фармацевтично прийнятних солей. 34. Композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-33 і фармацевтично прийнятний носій. 35. Спосіб регулювання активності хемокінового рецептора, що включає здійснення контактування вказаного хемокінового рецептора зі сполукою за будь-яким з пп. 1-33. 36. Спосіб за п. 35, де вказаним хемокіновим рецептором є CCR. 37. Спосіб за п. 35, де вказаним регулюванням є інгібування. 38. Спосіб за п. 35, де вказаною сполукою є селективний інгібітор CCR. 39. Спосіб лікування захворювання, пов'язаного з експресією або активністю хемокінового рецепто ра у пацієнта, що включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-33. Даний винахід стосується сполук, які модулюють активність хемокінових рецепторів, таких як CCR2. У деяких варіантах, вказані сполуки є селективними у відношенні CCR2. Вказані сполуки можна використовувати, наприклад, для лікування захворювань, пов'язаних з експресією і активністю хемокінових рецепторів, таких як запальні захворювання, імунні захворювання і ракові захворювання. Міграція і транспорт лейкоцитів з кровоносних судин у хворі тканини беруть участь в ініціюванні нормальних запальних реакцій, що борються із захворюванням. Вказаний процес, відомий також як рекрутинг лейкоцитів, також пов'язаний з розвитком запального або аутоімунного захворювання. Патологія, що виникає внаслідок таких захворювань, обумовлена атакою захисної імунної системи організму на очевидно нормальні тканини. Відповідно, запобігання і блокування рекрутингу лейкоцитів у відношенні мішеневих тканин при запальних захворюваннях, метаболічних захворюваннях, аутоімунних захворюваннях і ракових захворюваннях забезпечило б ефективний підхід до терапевтичного втр учання. Різні класи клітин лейкоцитів, які беруть участь у клітинних імунних реакціях, включають моноцити, лімфоцити, нейтрофіли, еозинофіли, природні кілерні клітини, тучні клітини і базофіли. У більшості випадків, моноцити і лімфоцити являють собою класи лейкоцитів, які ініціюють, координують і підтримують хронічні запальні реакції, і бажано блокування цих клітин від проникнення у запальні сайти. Лімфоцити залучають моноцити у сайти тканин, які, разом з лімфоцитами відповідають за більшість з реальних пошкоджень тканин, які відбуваються при запальних захворюваннях. Відомо, що інфільтрація лімфоцитів і/або моноцитів приводить до великої кількості хронічних аутоімунних захворювань, а також до відторгнення трансплантованих органів. Такі захворювання включають, але ними не обмежуються, ревматоїдний артрит, хронічний контактний дерматит, астму, гіпералергічні стани, запальні захворювання кишечнику, вовчак, системний вовчак, розсіяний склероз, атеросклероз, псоріаз, саркоїдоз, ідіопатичний пульмонарний фіброз, дерматоміозит, пемфігоїд шкіри і споріднені захворювання, (наприклад, Pemphigus vulgaris, P. fallacious, P. erythematosis), гломерулонефрит, васкуліт, гепатит, діабет, відторгнення алотрансплантату, і захворювання трансплантатпроти-хазяїна. Спосіб, за допомогою якого лейкоцити покидають потік крові, накопичуються у запальних сайтах і дають старт захворюванню, має, як вважають щонайменше три стадії, які були описані як (1) скочування, (2) активація/щільна адгезія і (3) трансендотеліальна міграція [Springer, T. A., Nature 346: 425-433 (1990); Lawrence and Springer. Cell 65: 859-873 (1991): Butcher, E. C. Cell 67: 1033 - 1036 (1991)]. Друга стадія опосередкована на молекулярному рівні хемоатрактантними рецепторами. Хемоатрактантні рецептори, на поверхні лейкоцитів зв'язують хемоатрактантні цитокіни, які секретують клітини у сайті вираженого пошкодження або інфікування. Зв'язування рецептора активує лейкоцити, підвищує адгезійну здатність 40. Спосіб за п. 39, де вказаним хемокіновим рецептором є ССКЛ. 41. Спосіб за п. 39, де вказаною сполукою є селективний інгібітор ССКЛ. 42. Спосіб за п. 39, де вказаним захворюванням є запальне захворювання. 43. Спосіб за п. 39, де вказаним захворюванням є імунний розлад. 44. Спосіб за п. 39. де вказаним захворюванням є ревматоїдний артрит, атеросклероз, вовчак, розсіяний склероз, невропатичний біль, відторгнення трансплантата, діабет або тучність. 45. Спосіб за п. 39, де вказаним захворюванням є рак. 46. Спосіб за п. 45, де вказане ракове захворювання характеризується присутністю пухлини, пов'язаної з макрофагами. 47. Спосіб за п. 45, де вказане ракове захворювання є раком молочної залози, раком яєчників або множинною мієломою. 48. Спосіб за п. 39, що включає, крім того, введення протизапального агента. 49. Спосіб за п. 48, де вказаним протизапальним агентом є антитіло. 11 83142 адгезійних молекул, які опосередковують трансендотеліальну міграцію, і промотують направлену міграцію клітин у напрямі джерела хемоатрактантних цитокінів. Хемотаксичні цитокіни (лейкоцитні хемоатрактанти/активуючі фактори), відомі також як хемокіни, відомі також як інтеркрини і SIS цитокіни, і є групою запально/імуномодуляторних поліпептидних факторів з молекулярною масою 6 - 15кДа, які виділяються великою кількістю клітин, таких як макрофаги, моноцити, еозинофіли, нейтрофіли, фібробласти, судинні ендотеліальні клітини, епітеліальні клітини, клітини гладкої мускулатури, і тучні клітини, у сайтах запалень [reviewed in Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) and Rollins. Blood. 90, 909-928 (1997)]. Крім того, хемокіни були описані [Oppenheim. J. J. et al., Annu. Rev. Immunol., 9: 617-648 (1991): Schall and Bacon, Curr. Opin. Immunol., 6: 865-873 (1994); Baggiolini. M., et al., і Ad v. Immunol., 55: 97-179 (1994). Хемокіни володіють здатністю стимулювати направлену міграцію клітин, процес, відомий як хемотаксис. Хемокіни можна згрупувати у два основних субсімейства, на основі того, розташовані два амінокінцевих цистеїнових залишки безпосередньо поряд (CC сімейство), або вони розділені однією амінокислотою (CXC сімейство). Вказані відмінності корелюють з організацією двох субсімейств у два різних генних кластери. У кожному генному кластері хемокіни звичайно демонструють подібність послідовностей від 25 до 60%, CXC хемокіни, такі як інтерлейкін-8 (IL-8), білок-2, що активує нейтрофіли (NAP-2) і білок, що стимулює активність росту меланоми (MGSA), є хемотаксичними головним чином для нейтрофілів і T лімфоцитів, тоді як CC хемокіни, такі як RANTES, MIP-1α, MIP-Ip, моноцитні хемотаксичні білки (MCP-1, МСР-2, МСР-3, МСР-4, і МСР5) і еотаксини (-1 і -2) є хемотаксичними для, нарівні з іншими типами клітин, макрофагів, T лімфоцитів, еозинофілів, дендритних клітин і базофілів. Існують також хемокіни лімфотактин-1, лімфотактин-2 (обидва C хемокіни), і фракталкін (CXXXC хемокін), які не попадають у жодне з основних субсімейств хемокінів. MCP-1 (відомий також як MCAF (скорочення для макрофаговий хемотаксичний і активуючий фактор) або JE) являє собою CC хемокін, що продукується моноцитами/макрофагами, клітинами гладкої мускулатури, фібробластами, і судинними ендотеліальними клітинами, і викликає міграцію клітин і клітинну адгезію моноцитів [див. наприклад Valente. A. J., et al., Biochemistry. 1988, 27, 4162; Matsushima. K., et al., J. Exp. Med., 1989, 16, 1485: Yoshimura. T., et al., J. Immunol., 1989, 142, 1956: Rollins. В. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988, 85, 3738; Rollins, В. J., et al., Blood. 1991, 78, 1112: Jiang. Y., et al., J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi. K., et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721], memory T лімфоцитів [див. наприклад Carr. M. W., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652], T лімфоцитів [див. наприклад Loetscher, P., et al., FASEB J., 1994, 8, 1055] і природних кілерних клітин [див. наприклад Loetscher. P., et al., J. Immunol., 1996, 156, 322; Allavena, P., et al., Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233]. також як опосередковує виділення гіста 12 міну базофілами [див. наприклад Alam. R., et al., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff. S. C. et al., J. Exp. Med., 1992. 175, 1271; Kuna, P., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 489]. Крім того, повідомлялося про високу експресію MCP-1 при захворюваннях, при яких, як вважають, накопичення моноцитів/макрофагів і/або T клітин є важливим для ініціювання і розвитку захворювань, таких як атеросклероз [див. наприклад Hayes, І. M., et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol 1998, 18, 397: Takeya, M. et al., Hum. PathoL 1993, 24, 534; YIaHerttuala, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, N. A., J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121], ревматоїдний артрит [див. наприклад Koch. A. E., et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 772; Akahoshi, Т., et al., Arthritis Rheum, 1993, 36, 762; Robinson, E, et al., Clin. Exp. Immunol, 101, 398], нефрит [див. наприклад Noris, M, et al, Lab. Invest, 1995, 73, 804; Wada, T., at al, Kidney Int., 1996, 49, 761; Gesualdo, L., et al, Kidney Int., 1997, 51, 155], нефропатія [див. наприклад Saitoh, A., et al., J. Clin. Lab. Anal, 1998, 12, 1; Yokoyama. H. et al., J. Leukoc. BioL 1998, 63, 493], пульмонарний фіброз, пульмонарний саркоїдоз [див. наприклад Sugiyama, Y, et al., Internal Medicine, 1997, 36, 856], астма [див. наприклад Karina, M, et al., J. In vest. Allergol. Clin. Immunol, 1997, 7, 254; Stephene, T. H, Am. J. Respir. Crit. Care Med, 1997, 156, 1377; Sousa, A. R., et al., Am. J. Respir. Cell Моl. Biol, 1994, 10, 142], розсіяний склероз [див. наприклад McManus, C, et al., J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20], псоріаз [див. наприклад Gillitzer. R, et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127], запальні захворювання кишечнику [див. наприклад Grimm. M. C, et al, J. Leukoc. BioL. 1996, 59, 804; Reinecker, H. C, et al., Gastroenterology, 1995, 106, 40]. міокардит [див. наприклад Seino. Y., et al., Cytokine, 1995, 7, 301], ендометріоз [див. наприклад Jolicoeur, C, et al., Am. J. PathoL. 1998, 152, 125], внутрішньочеревинна адгезія [див. наприклад Zeyneloglu. H. В., et al., Human Reproduction, 1998, 13, 1194], застійна серцева недостатність [див. наприклад Aurust. P., et al., Circulation, 1998, 97, 1136], хронічне захворювання печінки [див. наприклад Marra, E., et al., Am. J. Pathol, 1998, 152, 423], вірусний менінгіт [див. наприклад Lahrtz, F, et al., Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484], хвороба Кавасакі [див. наприклад Wong. M.: et al., J. RheumatoL, 1997, 24, 1179] і сепсис [див. наприклад Salkowski, et al., Infect. Immun, 1998, 66, 3569]. Крім того повідомлялося, що анти-МСР-1 антитіла демонструють інгібуючий ефект або терапевтичний ефект у моделях на тваринах у відношенні ревматоїдного аргриту [див. наприклад Schimmer. R. C. et al., J. Immunol., 1998, 160, 1466; Schrier. D. J., J. Leukoc. BioL. 1998, 63, 359: Ogata, H., et al., J. PathoL. 1997, 182, 106], розсіяного склерозу [див. наприклад Karpus. W. J., et al., J. Leukoc. Biol. 1997, 62, 681], нефриіу [див. наприклад Lloyd. C. M., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1371; Wada. Т., et al., FASEB J., 1996, 10, 1418], астми [див. наприклад Gonzalo. J.-A., et al, J. Exp. Med., 1998, 188, 157: Lukacs, N. W., J. Immunol., 1997, 158, 4398], атеросклерозу [див. наприклад Guzman, L. A., et al., Circulation, 1993, 88 (suppl.), 1-371), гіперчутливості уповільненого 13 83142 типу [див. наприклад Rand. M. L., et al., Am. J. Pathol., 1996, 148, 855], пульмонарної гіпертензії [див. наприклад Kimura, H., et al., Lab. Invest., 1998, 78, 571] і внутрішньочеревинної адгезії [див. наприклад Zeyneloglu, H. В., et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438]. Пептидний антагоніст MCP-I, MCP-1 (9-76), як повідомлялося, інгібує артрит у моделі на мишах [див. Gong, J.-H., J. Ехр., 4 ed., 1997, 186, 131], також як дослідження на MCP-I-дефіцитних миша х показали, що MCP-1 є істотними для рекрутингу моноцитів in vivo [див. Lu. В., et al., J. Ехр. Med., 1998, 187, 601; Gu, L., et al., Moll. Cell, 1998, 2, 275]. Хронічне обструктивне пульмонарне захворювання попадає у число найбільш звичайних причин смертності у західних суспільствах. Воно характеризується прогресуючим зниженням функції легенів, що лише частково відновлюється бронхолітичними ліками. COPD характеризується хронічним запаленням у дихальних шля хах або альвеолах, яке відрізняється від того, що спостерігається при астмі, і включає підвищені кількості нейтрофілів, макрофагів, CD8+T клітин, і/або тучних клітин у стінках дихальних шля хів, в альвеолярних відділах і у гладкій мускулатурі судин. Вважають, що цитокіни, зв'язані з COPD, включають фактор некрозу пухлини (ТNF)-альфа, інтерферон (IFN)-гамма, інтерлейкін (IL)-I бетa, IL-6, IL-8 і MCP-1. Відомо, що CCR2 є рецептором для MCP-1, і останні дані підтверджують роль, яку грають MCP-1 і CCR2 у корекції дихальних шля хів і запаленнях безпосередньо, або через макрофаги. Так, антагоністи CCR2 є привабливим підходом до терапевтичного лікування COPD (De Boer. W. L, Chest, 2002, 121, 209S-218S). Літературні джерела свідчать, що хемокіни, такі як MCP-1 і MIP-1α притягують моноцити і лімфоцити до хворобливих сайтів, і опосередковують їх активацію, і таким чином вважають, що вони тісно пов'язані з ініціюванням, розвитком і підтримкою захворювань, в яких істотну роль грають моноцити і лімфоцити, таких як атеросклероз, діабет, ре стеноз, ревматоїдний артрит, псоріаз, астма, виразковий коліт, нефрит (нефропатія), розсіяний склероз, пульмонарний фіброз, міокардит, гепатит, панкреатит, саркоїдоз, хвороба Крона, ендомегріоз, застійна серцева недостатність, вірусний менінгіт, церебральний інфаркт, нейропатія, хвороба Кавасакі і сепсис [див. наприклад Rovin. В. H., et al., Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31, 1065; Lloyd, C. et аl., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281; Conti, P., et al., Allergy і Astma Proc. 1998, 19, 121; Ransohoff, R. M., et al., Trends Neurosci., 1998, 21, 154; MacDermott, R. P., et al., Inflammatory Bowel Diseases. 1998, 4, 54]. Хемокіни зв'язуються з поверхневими рецепторами специфічних клітин, що належать до сімейства зв'язаних з G-білком семитрансмембранних-доменних білків (огляд Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)), які носять назву "хемокінові рецептори". Після зв’язування зі спорідненими для них лігандами, хемокінові рецептори перетворюють внутрішньоклітинний сигнал через супутні тривимірні G білки, що приводить, нарівні з іншими реакціями, до швидкого підви 14 щення внутрішньоклітинної концентрації кальцію, до змін форми клітин, до посиленої експресії клітинних адгезійних молекул, до дегрануляції і промотування міграції клітин. Гени, що кодують рецептори специфічних хемокінів, були клоновані, і відомо, що вказані рецептори є з’єднаними з G білком семитрансмембранними рецепторами, присутніми на різних популяціях лейкоцитів. До нашого часу були ідентифіковані щонайменше шість CXC хемокінових рецепторів, (CXCR1-CXCR6) і дев'ять CC хемокінових рецепторів, (CCR1-CCR8 і CCR10). Наприклад IL-8 є лігандом для CXCR1 і CXCR2, MIP1α є лігандом для CCR1 і CCR5, і MCP-1 є лігандом для CCR2A і CCR2B [для посилання, див. наприклад, Holmes. W. E., et аl., Science 1991, 253, 1278-1280; Murphy P. M., et аl., Science, 253, 12801283; Neote. K. et аl. Cell. 1993, 72, 415-425; Charo, І. F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756; Yamagami. S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier, C. et al., The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494, Power, C. A., et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500; Samson. M., et al., Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; Murphy. P. M., Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633]. Повідомлялося, що запалення легенів і утворення гранулеми придушуються у CCR1-дефіциіних мишей (див. Gao. J.-L., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1959; Gerard. C, et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022], і що рекрутинг макрофагів і утворення атеросклеротичних уражень знижується у CCR2дефіцитних мишей [див. Boring. L., et al., Nature. 1998, 394, 894: Kuziel. W. A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94, 12053; Kurihara, Т., et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L., et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552]. Хемокінові рецептори, відомі також як співрецептори для проникнення вірусів, що приводить до вірусної інфекції, такої як, наприклад, HIV інфекція. Зворотна транскрипція і процесинг білка є класичними стадіями життєвого циклу вірусів, для блокування якого створюють протиретровірусні терапевтичні агенти. Хоча багато нових ліків, які, як вважають, блокують проникнення вірусів, є багатообіцяючими, у наш час не існує агента, до якого HIV-1 не був би здатний набути резистентність. Множинні цикли реплікації вірусів необхідні для створення генетичного різноманіття, яке складає основу резистентності. Комбінована терапія, при якій реплікація максимально придушується, залишається наріжним каменем лікування інгібіторами проникнення, також як і іншими агентами. Вважають, що боротьба з процесом проникнення вірусів на багатьох стадіях перспективна для синергічної взаємодії [Starr-Spires et al., Clin. Lab. Med., 2002, 22(3), 681.] HIV-1 проникнення у CD4(+) клітини потребує послідовних взаємодій глікопротеїнів вірусної оболонки з CD4 і співрецепторами, такими як хемокінові рецептори, CCR5 і CXCR4. Прийнятним підходом до блокування вказаного процесу є використання невеликих молекул антагоністів функцій співрецепторів, ТАК-779 молекула є одним з таких антагоністів CCR5, дія якого полягає у запо 15 83142 біганні HIV-1 інфекції, ТЛК-779 інгібує HIV-1 реплікацію на стадії злиття мембран, за рахунок блокування взаємодії глікопротеїну вірусної поверхні gp120 з CCR5. Сайт зв'язування для ТАК-779 на CCR5 розташований поблизу позаклітинної поверхні рецептора, всередині порожнини, що утворюється між трансмембранними спіралями 1, 2, 3 і 7 [Dragic et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97(10), 5639]. Вважають, що хемокінові рецептори CXCR4 і CCR5, використовують як співрецептори, тропічні для T клітин (Х4) і тропічні для макрофагів (R5) HIV-1 штами, відповідно, для проникнення у свої клітини-хазяїни. Поширення R5 штамів HIV-1 на CD4 лімфоцити і макрофаги потребує експресії CCR5 співрецепторів на поверхню клітин. Індивідууми, у яких відсутні CCR5 (CCR5 дельта 32 гомозиготний генотип), є фенотипічно нормальними, і резистентні у відношенні інфекції HIV-1. Проникнення вірусів можна інгібувати природними лігандами для CXCR4 (CXC хемокін SDF-1) і CCR5 (CC хемокіни RANTES. МІР-1альфа і МІР-1бета). Першою непептидною сполукою, яка взаємодіє з CCR5, але не з CXCR4, є похідне четвертинного амонію під назвою ТАК-779, яке володіє також ефективною, але змінною, анти-HIV активністю [De Clercq et al., Antivir. Chem. Chemother. 2001, 12 Suppl. 1, 19]. SCH-C (SCH 351125) є іншою малою молекулою інгібітором проникнення HIV-1 через CCR5 співрецептор, SCH-C,сполука оксим-піперидину, є специфічним антагоністом CCR5, за даними аналізів зв"язування множини рецепторів і аналізу перетворення сигналів. Вказана сполука специфічно інгібує HIV-1 інфекцію, опосередковану CCR5 в U-87 астрогліомних клітинах, але не здійснює впливу на інфікування клітин, що експресують CXCR4, [Stri zki et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98(22), 12718 і Tremblay et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, 46(5), 1336]. AD101, хімічно споріднений з SCH-C, також інгібує проникнення вірусу імунодефіциту людини типу 1 (HIV-1) через CCR5 людини. Було виявлено, що AD101 інгібує проникнення HIV-1 через CCR5 резус-макак, тоді як SCH-C не інгібує. Серед восьми залишків, які відрізняються у варіантах співрецепторів людини і макак тільки один, метіонін-198, відповідає за несприйнятливість CCR5 макак до інгібування за рахунок SCH-C. Положення 198 знаходиться у CCR5 трансмембранній (TM) спіралі 5, і не розташоване всередині визначеного раніше сайта зв'язування для AD101 і SCH-C, який включає залишки у TM спіралях 1, 2, 3 і 7. На основі результатів дослідження заміщення амінокислот у CCR5, було зроблено припущення, що ділянка CCR5 поблизу залишку 198 може впливати на конформаційний стан вказаного рецептора, [Billick et al., 2004, J. Virol., 78(8), 4134]. Ідентифікація сполук, які модулюють активність хемокінових рецепторів, являє собою бажаний конструктивний підхід до необхідної розробки фармакологічних агентів для лікування захворювань, пов'язаних з активністю хемокінових рецепторів. Сполуки даного винаходу допомагають задовольнити ці та інші запити. 16 У даному винаході запропоновані сполуки формули І: I або їх фармацевтично прийнятні солі або пролікарські форми, де значення параметрів наведені далі. У даному винаході запропоновані далі композиції, що включають сполуку формули І і фармацевтично прийнятний носій. У даному винаході запропоновані далі способи модулювання активності хемокінового рецептора, що включають здійснення взаємодії вказаного хемокінового рецептора зі сполукою формули І. У даному винаході запропоновані далі способи лікування захворювання, пов'язаного з експресією або активністю хемокінового рецептора у пацієнта, що включають введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. У даному винаході запропонована далі розкрита тут сполука для використання у терапії. У даному винаході запропонована далі розкрита тут сполука для одержання ліків для використання у терапії. Сполуки У даному винаході запропоновані, нарівні з іншими, сполуки формули І: I або їх фармацевтично прийнятні солі або пролікарські форми, де: пунктирна лінія означає необов'язковий зв'язок; W являє собою: V являє собою N, NO або CR5; X являє собою N, NO або CR2; Y являє собою N, NO або CR3; Z являє собою N, NO або CR4; де не більше ніж один з X, Y і Z являє собою NO; А являє собою O, S, CR CRD; або NRF; RA, RA1, RB і RB1 кожний незалежно являє собою H, OH, галоген, С1-6алкіл, С1-6алкеніл, С1С1-6галогеналкіл, С1-6алкокси, С16алкініл, гетероцикліл, карбоцикліл, 6галогеналкокси, NR10R12, NR10CO2R 11; NR10CONR10R 12, 10 10 12 10 NR SO2NR R , NR -SO2-R', CN, CONR10R12, CO2R10, NO2 , SR10, SOR10, SO 2R10 ; або SO2NR10R12; RС і RD кожний незалежно являє собою H, OH, галоген, С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, С1-6алкокси, С1-6галогеналкокси, С1-6тіоалкокси, гетероцикліл, карбоцикліл, карбоциклілокси, гетероциклілалкіл, 17 83142 карбоциклілалкіл, NR10R12, NR10CO2R 11; 10 10 12 10 10 12 NR CONR R , NR SO2NR R , NR10-SO2-R 11, CN, CONR10R12, CO2R10 , NO2, SR10, SOR10, SO2R 10; або SO2-NR10R12, де вказаний С 1-6алкіл необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з гідроксилу, OH, С1-6 алкокси, і С1-6галогеналкілу, і де вказаний гетероцикліл, карбоцикліл, карбоциклілокси, гетероциклілалкіл, і карбоциклілалкіл кожний необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними з С 1-6алкілу, С2-6алкенілу, C2-6алкінілу, галогену, C4 галогеналкілу, CN, NO2 , OR13, SR 13, C(O)R14, C(O)OR 13, C(O)NR 15R16, NR15R 16, 15 16 15 14 15 NR CONHR , NR C(O)R , NR C(O)OR 13, 14 14 15 16 S(O)R , S(O)2R , S(O)NR R або SO2NR15R16 ; R1 являє собою H, OH, С1-6алкіл, С1С1-6алкокси, С1-6галогеналкокси, 6галогеналкіл, гетероцикліл, карбоцикліл, карбоциклілокси, гетероциклілалкіл, карбоциклілалкіл, SOR10, SO2R10: або SO2-NR10R12, де вказаний С 1-6алкіл необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з гідроксилу, OH, С1-6алкокси, і С1-6галогеналкілу, і де вказаний гетероцикліл, карбоцикліл, карбоциклілокси, гетероциклілалкіл, і карбоциклілалкіл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними з С1-6алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, галогену, С113 13 14 4галогеналкілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , 13 15 16 15 16 15 C(O)OR , C(O)NR R , NR R , NR CONHR16, NR15C(O)R14, NR15C(O)OR 13, S(O)R14, S(O)2R 14, S(O)NR15R16 або SO 2NR15R16; R1 являє собою С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, С1-(C0-6алкіл)-О-(С1-6алкіл), -(C06гідроксіалкіл, -(C0-6алкіл)-(С3-7циклоалкіл)6алкіл)-S-(С 1-6алкіл), (С0-6алкіл), OH, OR 10, SR10, COR11, CO2R 10, CONR10R12, карбоцикліл, гетероцикліл, CN, NR10R12, NR10SO2R10, NR10COR10 , NR10CO2R 10, NR10CONR12, CR10R 11CO2R 10 або CR10R11OCOR10; R2, R3, R4 , R5 і R6 кожний незалежно являє собою H, OH, галоген, С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, С1С1-6галогеналкокси, С1-6тіоалкокси, 6алкокси, NR10R12, NR10CO2R 11; NR10CONR10R 12, NR10SO2NR10R12, NR10-SO2-R11, гетероцикліл, карбоцикліл, карбоциклілокси, гетероциклілокси, CN, NO2, COR11, CONR10R12, CO2R10 , NO2, SR10 , SOR10, SO2R10 ; або SO2-NR10R12 ; R7 являє собою H або С1-6алкіл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, OH, CO2H, CO 2-(С1-6алкілу) або С1-3алкокси: R8 і R8' кожний незалежно являє собою H, С16алкіл, С 1-6галогеналкіл, галоген, С 1-3алкокси, С 1C3-6циклоалкіл, С33галогеналкокси, 10 10 6циклоалкілокси, OH, CO2R , OCOR ; де вказаний С1-6алкіл необов'язково заміщений одним або більше із замісників, вибраних з F, С1-3алкокси, OH або CO2R10; або R7 і R8 разом утворюють місточкову С 24алкіленову або -(C 0-2алкіл)-О-(С 1-3алкіл)- групу з утворенням 5-7 членного кільця: або R8 і R8' разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7 членну спіроциклільну груп у; R9 і R9' кожний незалежно являє собою H, С1алкіл, галоген, C1-3алкокси, C1-3галогеналкокси, 6 C3-6циклоалкіл, С3-6циклоалкілокси, OH, CO2R10, OCOR10, де вказаний С 1-6алкіл необов'язково за 18 міщений одним або більше із замісників, вибраних з F, C1-3алкокси, OH або CO2R10; або R9 і R9' разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7 членну спіроциклільну груп у; або R8 і R9 разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють конденсовану 3-7 членну циклоалкільну групу або 3-7 членну гетероциклоалкільну гр упу; R10 являє собою H, С1-6алкіл, бензил, феніл і C3-6циклоалкіл, де вказаний С 1-6алкіл, бензил, феніл, або С3-6циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, OH, C1C1-3галогеналкілу, C1-3алкокси, C13алкілу, 3галогеналкокси, CO2H і CO2-(С 1-6алкілу); R11 являє собою H, OH, С1-6алкіл, С1-6алкокси, бензил, феніл, бензилокси, фенілокси, С36циклоалкіл або C 3-6 циклоалкілокси, де вказаний С1-6алкіл, С1-6алкокси, бензил, феніл, бензилокси, фенілокси, С3-6циклоалкіл або C3-6циклоалкілокси, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, OH, C 1-3алкілу, C1- 3алкокси, CO2H, CO2-(С1-6алкілу) і CF3; R12 являє собою H, С1-6алкіл, бензил, феніл, або С3-6циклоалкіл, де вказаний С 1-6алкіл, бензил, феніл або C3-6циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, OH, C1-3алкілу, C1-3галогеналкілу, C1-3алкокси, C13галогеналкокси, CO2H, і CO2-(C 1-6 алкілу); R13 і R14 кожний незалежно являє собою H, С16алкіл, С 1-6галогеналкіл, C 2-6 алкеніл, C 2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл; R15 і R16 кожний незалежно являє собою H, С16алкіл, С 1-6галогеналкіл, C 2-6алкеніл, C 2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл; або R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6 членну гетероциклільну групу; р являє собою 0 або 1; і за умови, що якщо А являє собою O і один з R8 8' і R являє собою H, інший з R8 і R8' відрізняється від C1-3алкокси, C1-3галогеналкокси, C36циклоалкілокси або OH. Уданому винаході запропоновані далі, нарівні з іншими, сполуки формули II: II або їх фармацевтично прийнятні солі або пролікарські форми, де: пунктирна лінія означає необов'язковий зв'язок; W являє собою: X являє собою N, NO або CR2; Y являє собою N, NO або CR3; Z являє собою N, NO або CR4; де не більше ніж один з X, Y і Z являє собою NO; 19 83142 А являє собою O, S, CR CRD; або NRF; RA, RA1, RB i RB1 кожний незалежно являє собою H, OH, галоген, С1-6алкіл, С1-6алкеніл, С1-6алкініл, С1-6галогеналкіл, С1-6алкокси, С1-6галогеналкокси, гетероцикліл, карбоцикліл, NR10R12, NR10CO2R 11; NR10CONR10R 12, 10 10 12 10 11 NR SO2NR R , NR -SO2-R , CN, CONR10R12, CO2R10, NO2 , SR10, SOR10, SO 2R10 ; або SO2NR10R12; RС і RD кожний незалежно являє собою H, OH, галоген, С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, С1-6алкокси, С1-6галогеналкокси, С1-6тіоалкокси, гетероцикліл, карбоцикліл, карбоциклілокси, гетероциклілалкіл, карбоциклілалкіл, NR10R12, NR10CO2R 11; 10 10 12 10 10 12 NR CONR R , NR SO2NR R , NR10SO2-R 11, CN, CONR10R12, CO2R10 , NO2, SR10, SOR10, SO2R 10; або SO2-NR10R12, де вказаний C1-6алкіл необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з гідроксилу, OH, С1-6алкокси, і С1-6галогеналкілу, і де вказаний гетероцикліл, карбоцикліл, карбоциклілокси, гетероциклілалкіл, і карбоциклілалкіл кожний необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними з С 1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, галогену, С1-4галогеналкілу, CN, NO2, OR13 , SR13, C(O)R14, C(O)OR 13, C(O)NR 15R16, NR15R 16, 15 16 15 14 15 NR CONHR , NR C(O)R , NR C(O)OR 13, 14 14 15 16 S(O)R , S(O)2R , S(O)NR R або SO2NR15R16 ; RF являє собою H, OH, С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, С1-6алкокси, С1-6галогеналкокси, гетероцикліл, карбоцикліл, карбоциклілокси, гетероциклілалкіл, карбоциклілалкіл, SOR10, SO2R10; або SO2-NR10R12, де вказаний С 1-6алкіл необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з гідроксилу, OH, С1-6алкокси, і С1-6галогеналкілу, і де вказаний гетероцикліл, карбоцикліл, карбоциклілокси, гетероциклілалкіл, і карбоциклілалкіл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними з С1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, галогену, C1-4галогеналкілу, CN, NO2, OR13, SR13 , C(O)R14, C(O)OR 13, C(O)NR 15R16 , NR15R16, NR15CONHR16, NR15C(O)R14, NR15C(O)OR 13, S(O)R14, S(O)2R 14, S(O)NR15R16 або SO 2NR15R16; R1 являє собою С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, (C0-6алкіл)-О-(С1-6алкіл), (С0-6алкіл)-S-(C1-6алкіл), (С0-6алкіл)-(С3-7циклоалкіл)-(С1-6алкіл), OH, OR 10, SR10, COR11 , CO2R10, CONR10R 12, карбоцикліл, гетероцикліл, CN, NR10R12, NR10SO2R 10, 10 10 10 10 NR COR , NR CO2R , NR10CONR12, 10 11 10 10 11 10 CR R CO2R або CR R OCOR ; R2, R3, R4 , R5 і R6 кожний незалежно являє собою H, OH, галоген, С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, С1-6алкокси, С1-6галогеналкокси, С1-6тіоалкокси, NR R12, NR10CO2R11; NR10CONR10R12 , NR10SO2NR10R 12, NR10-SO2-R11, гетероцикліл, карбоцикліл, карбоциклілокси, гетероциклілокси, CN, NO2, COR11, CONR10R12, CO2R 10, NO 2, SR10 , SOR10 , SO2R 10: або SO2-NR10R12; R7 являє собою H або С1-6алкіл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, OH, CO2H, СО 2-(С1-6алкілу), або С 1-3алкокси; R8 і R8' кожний незалежно являє собою H, C 1алкіл, галоген, С1-3алкокси, С1-3галогеналкокси, 6 С3-6циклоалкіл, С3-6циклоалкілокси, OH, CO2R10, OCOR10; де вказаний С 1-6алкіл необов'язково за 20 міщений одним або більше із замісників, вибраних з F, С1-3алкокси, OH або CO2R10; або R7 і R8 разом утворюють міс точкову С2-4алкіленову або -(C0-2алкіл)-О-(С1-3алкіл)- групу з утворенням 5-7 членного кільця; або R8 і R8' разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7 членну спіроциклільну груп у; R9 і R9' кожний незалежно являє собою H, C1-6алкіл, галоген, С1-3алкокси, C1-3галогеналкокси, C3-6циклоалкіл, С3-6циклоалкілокси, OH, CO2R10, OCOR10, де вказаний C1-6алкіл необов'язково заміщений одним або більше із замісників, вибраних з F, С1-3алкокси, OH або CO2R10; або R9 і R9' разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7 членну спіроциклільну груп у: або R8 і R9 разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють конденсовану 3-7 членну циклоалкільну групу або 3-7 членну гетероциклоалкільну гр упу; R10 являє собою H, C1-6алкіл, бензил, феніл, або C3-6циклоалкіл, де вказаний C1-6алкіл, бензил, феніл, або C3-6циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, OH, C1-3алкілу, C1-3галогеналкілу, C1-3алкокси, C1-3галогеналкокси, CO2H, і CO2-(C1-6алкілу); R11 являє собою H, OH, C1-6алкіл, C1-6алкокси, бензил, феніл, бензилокси, фенілокси, С3-6циклоалкіл або C3-6циклоалкілокси, де вказаний C1-6алкіл, C1-6алкокси, бензил, феніл, бензилокси, фенілокси, C3-6циклоалкіл або C36циклоалкілокси, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, OH, C1-3алкілу, C1-3алкокси, CO2H, CO2-(C1-6алкілу) і CF3 ; R12 являє собою H, C1-6 алкіл, бензил, феніл, або C3-6 циклоалкіл, де вказаний C1-6алкіл, бензил, феніл, або C3-6циклоалкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, OH, C1-3алкілу, C1-3галогеналкілу, C1-3алкокси, C1-3галогеналкокси, CO2H, і CO2-(C1-6алкілу); R13 і R14 кожний незалежно являє собою H, C1-6алкіл, C1-6галогеналкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл; R15 і R16 кожний незалежно являє собою H, C1-6алкіл, C1-6галогеналкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл: або R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6 членну гетероциклільну групу; р являє собою 0 або 1; і за умови, що якщо А являє собою O, і один з R8 і R8' являє собою H, інший з R8 і R8' відрізняється від C1-3алкокси, C1-3галогеналкокси, С3-6циклоалкілокси або OH. У деяких варіантах W являє собою У деяких варіантах W являє собою 21 83142 У деяких варіантах V являє собою CR5. У деяких варіантах X являє собою CR2. У деяких варіантах Y являє собою CR3. У деяких варіантах Z являє собою CR4. У деяких варіантах X являє собою N. У деяких варіантах Z являє собою N. У деяких варіантах обидва X і Z являють собою N. У деяких варіантах X являє собою CR2; Y являє собою CR3; і Z являє собою CR4. У деяких варіантах V являє собою CR5, X являє собою CR2; Y являє собою CR3; і Z являє собою CR4. У деяких варіантах не більше ніж 2 з V, X, Y, і Z являють собою N. У деяких варіантах щонайменше 2 з V, X, Y, і Z відрізняються від N і NO. У деяких варіантах жоден з V, X, Y, і Z не являє собою N і NO. У деяких варіантах 1 з V, X, Y, і Z являє собою N. У деяких варіантах 2 з V, X, Y, і Z являють собою N. У деяких варіантах А являє собою O. У деяких варіантах А являє собою CRCRD. У деяких варіантах А являє собою CRCRD, один з RC і RD являє собою OH або C1-6алкокси, і інший з RC і RD являє собою гетероцикліл і карбоцикліл, де вказаний гетероцикліл і карбоцикліл необов'язково заміщені 1-4 замісниками, вибраними з C1-6алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, галогену, C1-4 галогеналкілу, CN, NO2, OR13 , SR13, C(O)R14, C(O)OR 13, C(O)NR 15R16, NR15R 16, 15 16 15 14 15 NR CONHR , NR C(O)R , NR C(O)OR 13, 14 14 15 16 S(O)R , S(O)2R , S(O)NR R або SO2NR15R16 . У деяких варіантах RA, RA1, RB і RB1 кожний незалежно являє собою H, OH, галоген, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, C1-6галогеналкіл, C1-6алкокси або C1-6галогеналкокси. A A1 B У деяких варіантах R , R , R і RB1 кожний незалежно являє собою H, OH або C1-6алкокси. У деяких варіантах RA, RA1, RB і RB1 кожний незалежно являє собою, H або OH. У деяких варіантах RA, RA1, RB і RB1 кожний незалежно являє собою H. У деяких варіантах R1 являє собою C1-6алкіл, C1-6гідроксіалкіл, -(C1-6алкіл)-O-(C1-6алкіл), або гетероцикліл (наприклад, 3-7 членну гетероциклоалкільну груп у, таку як тетрагідрофураніл). У деяких варіантах R1 являє собою (C0-6алкіл)-О-(С1-6алкіл). У деяких варіантах R1 являє собою C1-6алкіл. У деяких варіантах R1 являє собою проп-2-іл. У деяких варіантах один з R5 і R6 відрізняється від H. У деяких варіантах один з R5 і R6 являє собою C1-6галогеналкіл. У деяких варіантах R6 являє собою C1-4галогеналкіл. У деяких варіантах R6 являє собою CF3. У деяких варіантах R7 являє собою H. 22 У деяких варіантах один з R8 і R8' являє собою H і інший являє собою C1-6алкіл, C1-6алкіл або галоген. У деяких варіантах один з R8 і R8' являє собою H і інший являє собою C1-6алкіл. У деяких варіантах один з R8 і R8' являє собою H і інший являє собою метил або етил. У деяких варіантах R9 і R9' обидва являють собою H. У деяких варіантах р являє собою 0. У деяких варіантах р являє собою 1. У деяких варіантах сполуки даного винаходу мають формулу Ia: Ia У деяких варіантах сполуки даного винаходу мають формулу Ib, Ic або Id: Ib Ic Id У деяких варіантах сполуки даного винаходу мають формулу Ie або If: Ie If У деяких варіантах сполуки даного винаходу мають формулу Ig: Ig У деяких варіантах сполуки даного винаходу мають формулу Ih і Ii: 23 83142 Ih Ii У різних місцях опису, що розглядається, замісники сполук даного винаходу класифіковані по групах або інтервалах. Спеціально мається на увазі, що даний винахід включає кожну і кожну окрему субкомбінацію членів таких груп та інтервалів. Наприклад, термін "C1-6алкіл" зокрема означає метил, етил, C3 алкіл, C4 алкіл, С5 алкіл, і C6 алкіл. Для сполук даного винаходу, в яких змінні зустрічаються більше одного разу, кожна зі змінних може бути відмінним фрагментом, вибраними з групи Маркуша, що визначає змінні. Наприклад, якщо розкрита структура, що містить дві R групи, які одночасно присутні в одній і тій же сполуці, ці дві R групи можуть представляти різні фрагменти, вибрані з групи Маркуша, визначеної для R. Далі передбачається, що деякі відмітні особливості даного винаходу, які для ясності розкриті у контексті окремих варіантів, можуть також бути представлені у комбінації в одному варіанті. І навпаки, різні характеристичні особливості даного винаходу, які скорочено розкриті у контексті одного варіанту, можуть бути також представлені окремо, або у будь-якій придатній підкомбінації. Використовуваний в описі термін "алкіл" означає насичену вуглеводневу гр уп у, яка може бути нерозгалуженою або розгалуженою. Приклади алкільної групи включають метил (Me), етил (Et), пропіл (наприклад, н-пропіл та ізопропіл), бутил (наприклад, н-бутил, ізобутил, трет-бутил), пентил (наприклад, н-пентил, ізопентил, неопентил), і т. п. Алкільна група може містити від 1 до близько 20, від 2 до близько 20, від 1 до близько 10, від 1 до близько 8, від 1 до близько 6, від 1 до близько 4, або від 1 до близько 3 атомів вуглецю. Використовуваний в описі термін "алкілен" стосується двовалентної алкільної групи. Використовуваний в описі термін "С2-4алкілен" стосується алкіленових груп, що складаються з від 2 до 4 атомів вуглецю. Використовуваний в описі термін "алкеніл" стосується алкільної групи, що містить один або більше подвійних вуглець-вуглецеви х зв'язків. Приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, циклогексеніл і т. п. Використовуваний в описі термін "алкініл" стосується алкільної групи, що містить один або більше потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Приклади алкінільних груп включають етиніл, пропініл і т. п. Використовуваний в описі термін "галогеналкіл" стосується алкільної групи, що містить один або більше галогенових замісників. Приклади га 24 логеналкільної групи включають CF3, C2F5, CHF2, ССІ3, CHCl2, C2Cl5, і т. п. Використовуваний в описі термін "арил" стосується моноциклічних і поліциклічних (наприклад таких, що містять 2, 3 і 4 конденсованих кільця) ароматичних вуглеводнів, таких як, наприклад, феніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, інданіл, інденіл і т. п. У деяких варіантах арильні групи містять від 6 до близько 20 атомів вуглецю. Використовуваний в описі термін "карбоцикліл" означає групи, які є насиченими (тобто, не містять подвійних і потрійних зв'язків) або ненасиченими (тобто, містять один або більше подвійних і потрійних зв'язків) циклічними вуглеводневими фрагментами. Карбоциклільні групи можуть бути моно, полі-(наприклад, 2, 3 і 4 конденсованих кільця) або спіроциклічними. Приклади карбоциклільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопенгеніл, 1,3-циклопентадієніл, циклогексеніл, норборніл, норпиніл, норкарніл, адамантил, феніл, і т. п. Карбоциклільні групи можуть бути ароматичними (наприклад, "арил") або неароматичними (наприклад, "циклоалкіл"). У деяких варіантах, карбоциклільні групи можуть містити від близько 3 до близько 30 атомів вуглецю, від близько 3 до близько 20, від близько 3 до близько 10, або від близько 3 до близько 7 атомів вуглецю, що утворюють кільце. Використовуваний в описі термін "циклоалкіл" стосується неароматичних карбоциклів, включаючи циклізовані алкільні, алкенільні і алкінільні групи. Циклоалкільні групи можуть включати моноабо поліциклічні (наприклад такі, що містять 2, 3 і 4 конденсованих кільця) кільцеві системи, такі як спіро кільцеві системи. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатриєніл, норборніл, норпиніл, норкарніл, адамантил і т. п. Включені також у визначення циклоалкілу фрагменти, які містять одне або більше ароматичних кілець, які конденсовані (тобто, мають загальний зв'язок з) з циклоалкільним кільцем, наприклад, бензопохідні пентану, пентену, гексану і т. п. У деяких варіантах, циклоалкільні групи можуть містити від близько 3 до близько 10, від близько 3 до близько 10, або від близько 3 до близько 7 атомів вуглецю, що утворюють кільце. У деяких варіантах, циклоалкільні групи можуть містити 0, 1, 2, 3, 4 або 5 подвійних або потрійних зв'язків. У ще інших варіантах, один або більше з атомів вуглецю, що утворюють кільце, циклоалкільної групи можуть бути заміщені оксо або сульфідо групою. Використовувані в описі терміни "гетероцикліл" або "гетероцикл" стосуються насиченого або ненасиченого циклічного вуглеводню, де один або більше з атомів вуглецю, що утворюють кільце, циклічного вуглеводню замінені гетероатомом, таким як O, S або N. Гетероциклільні групи можуть бути ароматичними (наприклад, "гетероарил") або неароматичними (наприклад, "гетероциклоалкіл"). Гетероциклільні групи можуть також відповідати гідрованим або частково гідрованим гетероарильним групам. Гетероциклільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад такі, що міс 25 83142 тять 2, 3 або 4 конденсованих кільця) кільцеві системи. Гетероциклільні групи можуть бути охарактеризовані як такі, що містять 3 - 14 або 3-7 атомів, що утворюють кільце. У деяких варіантах гетероциклільні групи можуть містити, на додаток до щонайменше одного гетероатому, від близько 1 до близько 13, від близько 2 до близько 10, або від близько 2 до близько 7 атомів вуглецю, і можуть бути приєднані через атом вуглецю або гетероатом. У наступних варіантах, будь-який такий, що утворює кільце, атом вуглецю або гетероатом може бути окиснений (наприклад, може містити оксо або сульфідо замісник) або атом азоту може бути кватернізований. Приклади гетероциклільних гр уп включають морфоліно, тіоморфоліно, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, 2.3дигідробензофурил, 1,3-бензодіоксол, бензо-1,4діоксан, піперидиніл, піролідиніл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл, і т. п., також як і будь-які з груп, перераховані далі для термінів "гетероарил" і "гетероциклоалкіл". Наведені далі приклади гетероциклів включають піримідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатіїніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, 3,6-дигідропіридил, 1,2,3,6тетрагідропіридил, 1,2,5,6-тетрагідропіридил, піперидоніл, 4-піперидоніл, піпероніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазол, піридоімідазол, піридотіазол, піридиніл, піридил, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, 2Н-піроліл, піроліл, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетразоліл, 6Н-1,2,5-тіадіазиніл, 1,2,3тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіантреніл, тіазоліл, тієніл, тієнотіазоліл, тієнооксазоліл, тієноімідазоліл, тіофеніл, триазиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5триазоліл, 1,3,4-триазоліл, ксантеніл, октагідроізохінолініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, хіназолініл, хінолініл, 4Н-хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, акридиніл, азоциніл, бензимідазоліл, бензофураніл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензтриазоліл, бензтетразоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензимідазолініл, метилендіоксифеніл, морфолініл, нафтиридиніл, декагідрохінолініл, 2Н,6Н-1,5,2-дитіазиніл, дигідрофуро[2,3-b]тетрагідрофуран, фураніл, фуразаніл, карбазоліл, 4аН-карбазоліл, карболініл, хроманіл, хроменіл, цинолініл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, 1Н-індазоліл, індоленіл, індолініл, індолізиніл, індоліл, 3H-індоліл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл та ізоксазоліл. Наведені нижче приклади гетероциклів включають азетидин-1-іл, 2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл, піперидин-1-іл, піперазин-1-іл, піролідин-1-іл, ізохінол-2іл, піридин-1-іл, 3,6-дигідропіридин-1-іл, 2,3дигідроіндол-1-іл, 1,3,4,9-гетрагідрокарболін-2-іл, тієно[2,3-с]піридин-6-іл, 3,4,10,10а-тетрагідро-1Нпіразино[1,2-а]індол-2-іл, 1,2,4,4а,5,6гексагідропіразино[1,2-а]хінолін-3-іл, піразино[1,2а]хінолін-3-іл, діазепан-1-іл,1,4,5,6-тетрагідро-2Н 26 бензо[f]ізохінолін-3-іл, 1,4,4а,5,6,10b-гексагідро-2Нбензо[f]ізохінолін-3-іл, 3,3а,8,8а-тетрагідро-1Н-2аза-циклопента[а]інден-2-іл, і 2,3,4,7-тетрагідро1Н-азепін-1-іл, азепан-1-іл. Використовуваний в описі термін "гетероарильні" групи стосується ароматичного гетероциклу, що містить щонайменше один гетероатомний член кільця, такий як сірка, кисень або азот. Гетероарильні групи включають моноциклічні і поліциклічні (наприклад такі, що містять 2, 3 або 4 конденсованих кільця) системи. Приклади гетероарильних груп включають без обмежень, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, фурил (фураніл), хіноліл, ізохіноліл, тієніл, імідазоліл, тіазоліл, індоліл, пірил, оксазоліл, бензофурил, бензотієніл, бензтіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, індазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, ізотіазоліл, бензотієніл, пуриніл, карбазоліл, бензимідазоліл, індолініл і т. п. У деяких варіантах, гетероарильна група містить від 1 до близько 20 атомів вуглецю, і у наступних варіантах від близько 3 до близько 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах, гетероарильна група містить від 3 до близько 14, від 3 до близько 7 або від 5 до 6 атомів, які утворюють кільце. У деяких варіантах гетероарильна група містить від 1 до близько 4, від 1 до близько 3 або від 1 до 2 гетероатомів. Використовуваний в описі термін "гетероциклоалкіл" стосується неароматичних гетероциклів, включаючи циклізовані алкільні, алкенільні і алкінільні групи, в яких один або більше з атомів вуглецю, що утворюють кільце, замінені гетероатомом, таким як O, N або S атом. Приклади "'гетероциклоалкільних'" груп включають морфоліно, тіоморфоліно, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, 2,3-дигідробензофурил, 1,3бензодіоксол, бензо-1,4-діоксан, піперидиніл, піролідиніл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл і т. п. Включені також у визначення гетероциклоалкілу фрагменти, які містять одне або більше з ароматичних кілець, конденсованих (тобто таких, що мають спільний зв'язок з) з неароматичним гетероциклічним кільцем, наприклад фталімідил, нафталімідил, і бензопохідні гетероциклів, такі як індоленові або ізоіндоленові групи. У деяких варіантах гетероциклоалкільна група містить від 1 до близько 20 атомів вуглецю, і у наступних варіантах від близько 3 до близько 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах гетероциклоалкільна група містить від 3 до близько 14, від 3 до близько 7, або від 5 до 6 атомів, які утворюють кільце. У деяких варіантах гетероциклоалкільна група містить від 1 до близько 4, від 1 до близько 3 або від 1 до 2 гетероатомів. У деяких варіантах ге тероциклоалкільна група містить 0-3 подвійних зв'язки. У деяких варіантах гетероциклоалкільна група містить 0 - 2 подвійних або потрійних зв'язки. Використовуваний в описі термін "спіроцикліл"' стосується 3 - 14 членної циклоалкільної і 3 - 14 членної гетероциклоалкільної групи, один атом якої є також атомом іншої циклоалкільної або гетероциклоалкільної групи, до якої вона приєднана. Використовуваний в описі термін "гало" або "галоген" включає фтор, хлор, бром і йод. 27 83142 Використовуваний в описі термін "алкокси" стосується -О-алкільної групи. Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси та ізопропокси), трет-бутокси і т. п. Використовуваний в описі термін "тіоалкокси" стосується -S-алкільної групи. Використовуваний в описі термін "галогеналкокси" стосується О-галоген-алкільної групи. Прикладом галогеналкокси групи є OCF3 . Використовуваний в описі термін "'карбоциклілокси" стосується О-карбо-циклілу. Використовуваний в описі термін "циклоалкілокси'" стосується О-цикло-алкілу. Використовуваний в описі термін "карбоциклілалкіл" стосується алкілу, заміщеного карбоциклілом. Використовувані в описі терміни "'аралкіл" і "арилалкіл"' стосуються алкільної групи, заміщеної арильною групою. Використовуваний в описі термін "циклоалкілалкіл'" стосується алкільної групи, заміщеної циклоалкільною групою. Використовуваний в описі термін "гетероциклілалкіл" стосується алкільного фрагмента, заміщеного гетерокарбоциклільною групою. Приклади гетероциклілалкільних гр уп включають "гетероарилалкіл" (алкіл, заміщений гетероарилом) і "гетероциклоалкілалкіл" (алкіл, заміщений гетероциклоалкілом). У деяких варіантах гетероциклілалкільні групи містять від 3 до 24 атомів вуглецю на додаток до щонайменше одного гетероатома, що утворює кільце. Використовуваний в описі термін "'оксо'" стосується =0. Розкриті тут сполуки можуть бути асиметричними (наприклад такими, що містять один або більше стереоцентрів). Маються на увазі всі стереоізомери, такі як енантіомери і діастереоізомери, якщо немає інших вказівок. Сполуки даного винаходу, які містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формах. Способи одержання оптично активних форм з оптично активних початкових матеріалів відомі фахівцям, до них відносяться такі, як розділення рацемічних сумішей або стереоселективний синтез. Багато геометричних ізомерів олефінів, C=N подвійні зв'язки і т. п. також можуть бути присутніми у розкритих тут сполуках, і всі такі стабільні ізомери включені у даний винахід. Цис і транс геометричні ізомери сполук даного винаходу розкриті, і їх можна виділити у вигляді суміші ізомерів або у вигляді виділених ізомерних форм. Розділення рацемічних сумішей сполук можна здійснити будь-яким з численних способів, відомих фа хівцям. Приклад способу включає фракційну перекристалізацію, використовуючи ''хіральну розділяючу кислоту", яка є оптично активною органічною кислотою, що утворює сіль. Придатними поділяючими агентами для способів фракційної перекристалізації є, наприклад, оптично активні кислоти, такі як D і L форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдалевої кислоти, яблучної кислоти, молочної кис 28 лоти і різних оптично активних камфорсульфонових кислот, таких як βкамфорсульфонова кислота. Інші поділяючі агенти, придатні для способів фракційної кристалізації, включають стереоізомерно чисті форми αметилбензиламіну (наприклад, S i R форми або діастереоізомерно чисті форми), 2фенілгліцинолу, норефедрину, ефедрину, Nметилефедрину, циклогексилетиламіну, 1,2діаміноциклогексану і т. п. Розділення рацемічних сумішей можна також здійснити, використовуючи елюювання на колонці заповненій оптично активним поділяючим агентом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином). Придатні для елюювання композиції розчинників можуть визначити фахівці. Сполуки даного винаходу включають також таутомерні форми, такі як кетоенольні таутомери. Сполуки даного винаходу можуть включати також всі ізотопи атомів, що зустрічаються у проміжних або кінцевих сполуках. Ізотопи включають атоми з одним і тим же атомним номером, але з різними масовими числами. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій. Вираз "фармацевтично прийнятний", у тому значенні, як тут використано, стосується таких сполук, матеріалів, композицій і/або дозових форм, які, з точки зору об'єму медичних знань, придатні для використання у контакті з тканинами людей або тварин, не викликаючи надмірної токсичності, подразнення, алергічних реакцій або інших проблем або ускладнень, порівнянних з розумним співвідношенням перевага/ризик. Даний винахід включає також фармацевтично прийнятні солі розкритих тут сполук. У тому значенні, як тут використаний термін "фармацевтично прийнятні солі", він стосується похідних розкритих тут сполук, де початкову сполуку модифікують, перетворюючи існуючі кислотні або лужні фрагменти в їх сольові форми. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але ними не обмежуються, солі мінеральних або органічних кислот лужних залишків, таких як аміни; солі лугів і органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; і т. п. Фармацевтично прийнятні солі даного винаходу включають звичайні нетоксичні солі і солі четвертинного амонію початкових сполук, утворених, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі даного винаходу можна синтезувати з початкових сполук, які містять лужні або кислотні фрагменти, звичайними хімічними способами. Звичайно такі солі можна одержати, здійснюючи взаємодію форми вільної кислоти або основи вказаних сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або у суміші цих дво х; звичайно переважні неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, е танол, ізопропанол і ацетонітрил. Список придатних солей можна знайти у [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418 і у Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)], які включені сюди для посилання у своїй повноті. 29 83142 Даний винахід включає також пролікарські форми розкритих тут сполук. У тому значенні як тут використаний термін "пролікарські форми", він стосується будь-яких ковалентно зв'язаних носіїв, які виділяють активні початкові ліки після введення ссавцеві. Пролікарські форми можна одержати, модифікуючи присутні у сполуках функціональні групи таким чином, що вказані модифікації розщеплюються або внаслідок рутинних маніпуляцій, або in vivo до початкових сполук. Пролікарські форми включають сполуки, в яких гідроксильна, аміно, сульфгідрильна або карбоксильна групи зв'язані з будь-якою групою, яка, після введення в організм ссавця, відщеплюється з утворенням вільної гідроксильної, аміно, сульфгідрильної або карбоксильної групи, відповідно. Приклади пролікарських форм включають, але ними не обмежуються, ацетатні, форміатні і бензоатні похідні спиртових і амінних функціональних груп сполук даного винаходу. Одержання і використання пролікарських форм обговорюється [T. Higuchi і V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, і у Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987], які включені сюди для посилання в їх повноті. Синтез Сполуки даного винаходу, включаючи їх солі, гідрати і сольвати, можна одержати, використовуючи відомі способи органічного синтезу, і можна синтезувати відповідно до будь-якого з численних можливих способів синтезу. Реакції для одержання сполук даного винаходу можна вести у придатних розчинниках, які легко може вибрати фахівець у галузі органічного синтезу. Придатні розчинники можуть бути практично не взаємодіючими з початковими матеріалами (реагентами), проміжними сполуками і продуктами при температурах, при яких відбувається реакція, наприклад, при температурах, які знаходяться в інтервалі від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Вказану реакцію можна вести в одному розчиннику або у суміші двох або більше розчинників. В залежності від конкретної стадії реакції можна вибрати розчинники, придатні для цієї конкретної стадії реакції. Одержання сполук даного винаходу може включати захист різних хімічних груп і видалення вказаних захисних груп. Необхідність введення і видалення захисних груп і вибір відповідних захисних гр уп може легко здійснити фахівець у даній галузі. Хімію захисних гр уп можна знайти, наприклад, [у книзі T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)], яка включена сюди для посилання в її повноті. За ходом реакції можна стежити, використовуючи будь-який придатний відомий фахівцям спосіб. Наприклад, утворення продукту можна контролювати, використовуючи спектроскопічні мето 30 ди, такі як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, 1H або 13C), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, УФвидима), мас-спектрометрія або хроматографія, така як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія. Приклади способів одержання сполук даного винаходу наведені на схемах 1-13 далі, де складові члени представлених формул визначені тут. 3-амінопентанкарбонові кислоти формул 1 - 5 можна одержати, використовуючи протокол, представлений на схемі 1. Комерційно доступні карбонові кислоти 1 - 1 можна перетворити у складні ефіри, такі як метиловий ефір, обробляючи їх сумішшю йодометан/карбонат калію у ДМФ. Одержаний складний ефір 1 - 2 можна піддати алкілуванню галогенідом, таким як йодид (R1I), використовуючи основу, таку як гексаметилдисилазид літію (LHMDS), одержуючи алкілований продукт 1 - 3 у ви гляді суміші цис і транс діастереоізомерів (співвідношення 4:1). Транс діастереоізомер, що знаходиться у меншій кількості, можна видалити, використовуючи кристалізацію з подальшим гідролізом складного ефіру до кислоти. Одержану енантіомерно чисту кислоту 1 - 4 можна піддати гідруванню, використовуючи каталізатор, такий як Pd-C, одержуючи насичену карбонову кислоту 1 - 5. Циклопентанкарбонові кислоти формули 2 - 5 можна одержати, використовуючи методику, зображену на схемі 2. Комерційно доступні 3оксоциклопентанкарбонові кислоти 2 - 1 можна перетворити у складні ефіри, такі як метиловий ефір. Кетон одержаного складного ефіру 2 - 2 можна захистити, обробляючи триметилортоформіатом у присутності кислотного каталізатора, такого як паратолуолсульфонова кислота. Алкілування одержаного кеталю 2 - 3 алкілйодидом (R1I) можна здійснити, використовуючи основу, таку як LHMDS. Внаслідок гідролізу алкілованого складного ефіру 2 - 4 основою, такою як LiOH, NaOH або KOH, одержують карбонові кислоти формули 2 - 5. 31 83142 32 фторметилпіридину формули 5 - 5. Видалення Вос за допомогою кислоти, такої як HCl у діоксані і TFA приводить до одержання похідних піперазину формули 5 - 6. Похідні піперазину можна одержати, використовуючи спосіб, представлений на схемі 3. У результаті реакції приєднання похідного піперазину формули 3 - 2 і похідного йодобензолу формули 3 - 1 у присутності йодиду міді(І) і фосфату калію одержують проміжну сполуку 3 - 3. Після видалення Вос групи, використовуючи кислоту, таку як HCl у діоксані або TFA, одержують похідні піперазину формули 3 - 4. Похідні піперидину і тетрагідропіридину можна синтезувати як представлено на схемі 6. Літіювання похідного бром- або йодобензолу формули 6 - 1 алкіллітієм, таким як н-бутиллітій або третбутиллітій з подальшим гасінням похідного кетону формули 6-2 приводить до одержання третинного спирту формули 6 - 3. Після дегідратації за допомогою дегідратуючих агентів, таких як тіонілхлорид/піридин, одержаний олефін 6 - 4 можна відновити гідруванням, використовуючи каталізатор, такий як Pd на вугіллі. Обробка 6 - 3, 6 - 4 або 6 - 5 кислотою, такою як HCl у діоксані або TFA приводить до одержання сполук формул 6 - 6, 6 - 7 і 6 8. В іншому варіанті похідні піперазину (формула 4 - 3) можна одержати, замінюючи похідне 2хлорпіридину або 2-хлорпіримідину формули 4 - 1 похідним піперазину формули 4 - 2. В іншому варіанті похідні піперазину можна одержати, використовуючи послідовність реакцій, представлену на схемі 5. Комерційно доступний 3,5-дибромпіридин 5 - 1 можна перетворити у 3бром-5-йодопіридин 5 - 2 шляхом обробки ізопропілмагнійбромідом і йодом. Реакцію приєднання одержаного йоду і похідного піперазину формули 3 - 2 можна здійснити, використовуючи йодид міді (І) і фосфа т калію. Після перетворення брому одержаної проміжної сполуки 5 - 3 в йод за допомогою ізопропілмагнійброміду і йоду, йод можна замінити трифторметилом шляхом обробки Me3SiCF3 /CuI/KF/ДMФ, одержуючи похідне три В іншому варіанті похідні піперидину і тетрагідропіридину можна синтезувати як представлено на схемі 7. Комерційно доступні похідні 2хлорпіридину або 2-хлорпірилідину формули 4 - 1 можна перетворити у похідні 2-бромпіридину формули 7 - 1, використовуючи обробку BrSiMe3. Використовуючи аналогічні способи, представлені на схемі 6, можна одержати похідні піперидину і тетрагідропіридину формул 7 - 5 і 7 - 6 з 7 - 1. 33 83142 34 Похідні тетрагідропірану можна одержати, як детально представлено на схемі 9 (де R8 являє собою алкіл; X являє собою галоген). Комерційно доступний тетрагідропіранон 9 - 1 можна алкілувати алкілгалогенідом, використовуючи основи, такі як LDA, одержуючи тетрагідропіронон формули 9 2. Кетон 9 - 2 можна перетворити в амін формули 9 - 4, використовуючи відновне амінування за допомогою амінодифенілметану, використовуючи відновний агент, такий як триацетоксиборгідрид натрію, з подальшим гідруванням, використовуючи каталізатор, такий як гідроксид паладію. В іншому варіанті похідні піперидину і тетрагідропіридину можна синтезувати як представлено на схемі 8. 3-нітро-5-трифторметилпіридин-2-ол можна одержати шляхом нітрування комерційно доступного 5-трифторметилпіридин-2-олу (8 - 1). Після перетворення гідроксигрупи в 8 - 2 у хлор, одержану хлорвмісну сполуку 8 - 3 гідрують, використовуючи каталізатор, такий як Pd на вугіллі, одержуючи З-аміно-5-трифторметилпіридин 8 - 4, діазотування 8 - 4, використовуючи NaNО2/HBr у присутності Cu(I)Br приводить до одержання 3аміно-5-трифторметилпіридину 8 - 5. Після проведення методики, представленої на схемі 6. 8 - 5 можна перетворити у похідні піперидину або тетрагідропіридину формул 8 - 9 і 8 - 10. Похідні циклогексану формули 10 - 6 можна одержати, використовуючи послідовність реакцій, представлену на схемі 10. Гетероцикл 11 - 1 (RD-X; де X являє собою H або галоген) можна літіювати, обробляючи бутиллітієм, і одержаний аніон можна погасити моно-етиленкеталем 1,4-циклогексанону, одержуючи спирт 10 - 2. Обробка 10 - 2 водним розчином кислоти, такої як HCl у воді, перетворює кеталь у кетон. Алкілування одержаного кетону 10 - 3 обробкою LDA з подальшим гасінням алкілгалогенідом, таким як R8І, приводить до одержання похідних циклогексанону формули 10 - 4. Замісники у гетероциклі можуть бути присутніми до літіювання, або їх можна ввести у результаті іншого літіювання перед перетворенням ацеталю 10 - 2 у кетон 10 - 3. Перетворення кетону 10 - 4 в аміни формули 10 - 6 можна здійснити відповідно до схеми 9. Кінцеві сполуки формули І можна зібрати, використовуючи спосіб, представлений на схемі 11. Карбонову кислоту формули 1 - 5 можна конденсува ти з аміном 11 - 1, використовуючи стандартний агент амідування, такий як BOP або PyBrop (агент сполучення). Після видалення Вос за допомогою кислоти, такої як HCl або TFA, одержаний амін 11 - 3 піддають відновному амінуванню кето 35 83142 ном формули 11 - 4, використовуючи відновлювальний агент, такий як триацетоксиборгідрид натрію, і одержуючи кінцеві сполуки формули 11 - 5. В іншому варіанті сполуки даного винаходу можна зібрати відповідно до схеми 12. Внаслідок реакції сполучення карбонової кислоти формули 2 - 5 і аміну формули 11 - 1, використовуючи стандартний спосіб утворення аміду, одержують амід формули 12 - 1. Подальше перетворення кеталю у кетон за допомогою водної кислоти і відновного амінування одержаного кетону 12 - 2 аміном формули 12 - 3 за допомогою відновлювального агента, такого як триацетоксиборгідрид натрію, приводить до одержання сполуки формули 12 - 4. Методи У деяких варіантах сполуки даного винаходу можуть модулювати активність одного або більше хемокінових рецепторів. Мається на увазі, що термін "модулює" стосується здатності підвищува ти або знижувати активність рецептора. Відповідно, сполуки даного винаходу можна використовувати у способах модулювання хемокінового рецептора шляхом контактування вказаного рецептора з однією або більше з розкритих тут сполук або композицій. У деяких варіантах сполуки даного винаходу можуть діяти як інгібітори хемокінових рецепторів. У наступних варіантах сполуки даного винаходу можна використовувати для модулювання активності хемокінового рецептора у індивідуума, який 36 потребує модулювання рецептора, шляхом введення модулюючої кількості сполуки формули І. Хемокінові рецептори, з якими зв'язуються і/або які модулюють сполуки даного винаходу, включають будь-які хемокінові рецептори. У деяких варіантах хемокіновий рецептор належить до CC сімейства хемокінових рецепторів включаючи, наприклад, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 і CCR10. У деяких варіантах, хемокіновим рецептором є CCR2. Сполуки даного винаходу можуть бути селективними. Під терміном "селективний" мають на увазі, що сполука зв'язується з хемокіновим рецептором та інгібує хемокіновий рецептор з великою спорідненістю і ефективністю, відповідно, у порівнянні з щонайменше одним іншим хемокіновим рецептором. Сполуки даного винаходу можуть бути селективними інгібіторами або зв'язуючими CCR2, що має на увазі, що сполуки даного винаходу можуть зв'язуватися з CCR2 або інгібувати CCR2 з більшою спорідненістю і ефективністю, відповідно, ніж інший хемокіновий рецептор, такий як щонайменше один з CCR1, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 і CCR10. У деяких варіантах, сполуки даного винаходу володіють більшою селективністю зв'язування або інгібування у відношенні CCR2 ніж у відношенні CCR5. У деяких варіантах сполуки даного винаходу володіють більшою селективністю зв’язування або інгібування у відношенні CCR2 ніж у відношенні CCR1. У деяких варіантах сполуки даного винаходу володіють більшою селективністю зв'язування або інгібування у відношенні CCR2 ніж у відношенні будь-яких інших CCR. Вказана селективність може бути щонайменше приблизно 10-кратною щонайменше приблизно 20-кратною щонайменше приблизно 50кратною щонайменше приблизно 100-кратною щонайменше приблизно 200-кратною щонайменше приблизно 500-кратною, або щонайменше приблизно 1000-кратною. Спорідненість зв'язування або інгібіторну ефективність можна виміряти рутинними способами, відомими фахівцям, такими як представлені далі аналізи. У даному винаході далі запропоновані способи лікування захворювань або порушень, пов'язаних з хемокіновими рецепторами у індивідуума (наприклад, пацієнта) шляхом введення потребуючому такого лікування індивідууму терапевтично ефективної кількості або дози сполуки даного винаходу або її фармацевтичної композиції. Пов'язані з хемокіновими рецепторами захворювання можуть включати будь-яке захворювання, порушення або стан, що безпосередньо або опосередковано пов'язаний з експресією або активністю хемокіну або хемокінового рецептора. Захворювання, пов'язані з хемокінами або хемокіновими рецепторами, можуть також включати будь-яке захворювання, порушення або стан, яким можна запобігти, полегшити або вилікувати, модулюючи активність хемокінового рецептора. Приклади захворювань, порушень або станів, пов'язаних з хемокінами або хемокіновими рецепторами, включають запалення або запальні захворювання, метаболічні захворювання, імунні пору 37 83142 шення і рак. У деяких варіантах захворювання, пов'язане з хемокіновим рецептором, є вірусною інфекцією, такою як HIV інфекція. Приклади запальних захворювань включають захворювання, що включають запальну компоненту, такі як астма, сезонні або такі, що зберігаються цілий рік, алергічні риніти, синусити, кон'юнктивіт, вікову плямисту дегенерацію шкіри, алергію на їжу, скомброїдне отруєння, псоріаз, кропивницю, свербіж, екзему, запальне захворювання кишечнику, тромботичне захворювання, середній отит, цироз печінки, серцеве захворювання, хвороба Альцгеймера, сепсис, рестеноз, атеросклероз, діабет II типу, метаболічний синдром, розсіяний склероз, хвороба Крона, виразковий коліт, хвороба гіперчутливості легенів, викликаний ліками легеневий фіброз, хронічне обструктивне захворювання легенів (COPD), ревматоїдний артрит, нефрит, виразковий коліт, атопічний дерматит, удар, гостре нервове порушення, саркоїдоз, гепатит, ендометріоз, невропатичний біль, гіперчутливий пневмоніт, еозинофільні пневмонії, гіперчутливість уповільненого типу, інтерстиціальна хвороба легенів (ILD) (наприклад, ідіопатичний пульмонарний фіброз або ILD пов'язаний з ревматоїдним артритом, системний вовчак, анкілозуючий спондиліт, системний склероз, синдром Шегрена, поліміозит або дерматоміозит) і т. п. Приклади імунних порушень включають ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, системний вовчак, тяжку міастенію, ювенільний діабет; гломерулонефрит, аутоімунний тиреоїдіт, відторгнення трансплантованих органів, включаючи відторгнення алотрансплантату і реакцію трансплантатпроти-хазяїна. Приклади ракових захворювань включають такі ракові захворювання, як рак молочної залози, рак яєчників, множинна мієлома і т. п., які характеризуються інфільтрацією макрофагів (наприклад, пов'язаних з пухлинами макрофагів, TAMs) у п ухлини або хворі тканини. Використовуваний в описі термін "'к онтактування" стосується з’єднання разом вказаних фрагментів у системі in vitro, або у системі in vivo. Наприклад, "контактування" хемокінового рецептора зі сполукою даного винаходу включає введення сполуки даного винаходу індивідууму або пацієнту, такому як людина, який володіє хемокіновим рецептором, також як, наприклад, введення сполуки даного винаходу у зразок, що містить клітинний або чистий препарат, що містить хемокіновий рецептор. Використовувані в описі терміни ''індивідуум" і "пацієнт", що використовуються взаємозамінно, стосуються будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно мишей, щурів, інши х гризунів, кроликів, собак, котів, свиней, великої рогатої худоби, овець, коней і приматів, і найбільш переважно людей. Використовуваний в описі вираз "терапевтично ефективна кількість" стосується такої кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або медичну реакцію, у тканинах, у системі, у тварині, в індивідуумі або людині, яка розглядається як значима дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом, і яка включає одне або більше з наступного: 38 (1) профілактику захворювання; наприклад, профілактику захворювання, стану або порушення у індивідуума, який може бути схильний до вказаного захворювання, стану або порушення, але досі не мав або не демонстрував патологію або симптоматику вказаного захворювання (необмежувальними прикладами є профілактика легеневого захворювання гіперчутливості, викликаного ліками пульмонарного фіброзу, хронічного обструктивного легеневого захворювання (COPD), захворювання трансплантат-проти-хазяїна і/або відторгнення алотрансплантату після трансплантації, вірусної інфекції, резистентності до інсуліну, атеросклерозу, або профілактика алергічних реакцій, таких як атопічний дерматит, гіперчутливість уповільненого типу і сезонні або цілорічні алергічні риніти); (2) інгібування захворювання або його розвитку; наприклад, інгібування захворювання, стану або порушення у індивідуума, який має або демонструє патологію або симптоматику захворювання, стану або порушення (тобто, зупинку подальшого розвитку патології і/або симптоматики), такі як інгібування запальної або аутоімунної реакції при легеневих захворюваннях гіперчутливості, легеневого фіброзу, викликаного ліками, хронічного обструктивного легеневого захворювання (COPD), ревматоїдного артриту, вовчака або псоріазу, або інгібування прогресування розвитку атеросклеротичних бляшок, хвороби Альцгеймера, плямистої дегенерації шкіри або прогресування резистентності до інсуліну до стану діабету, або інгібування росту пухлини або стабілізація кількості вірусів у випадку вір усної інфекції; і (3) ослаблення захворювання; наприклад, полегшення захворювання, стану або порушення у індивідуума, який має або демонструє патологію або симптоматику захворювання, стану або порушення (тобто, зміну у кращий бік патології і/або симптоматики), такого як ослаблення аутоімунної реакції при легеневому захворюванні гіперчутливості, викликаний ліками пульмонарний фіброз, хронічне обструктивне пульмонарне захворювання (COPD), ревматоїдний артрит, вовчак або псоріаз, або скорочення пухлини, пов'язаної з раковим захворюванням, або зменшення кількості вірусів у випадку вірусної інфекції. Один або більше з фармацевтичних агентів, таких як, наприклад, противірусні агенти, антитіла, протизапальні агенти, стимулюючі секрецію агенти і сенсибілізатори інсуліну, агенти, що модулюють ліпіди сироватки і носії ліпідів і/або імуносупресори можна використовувати у комбінації зі сполуками даного винаходу для лікування захворювань порушень або станів, пов'язаних з хемокіновими рецепторами. Агенти можна комбінувати зі сполуками даного винаходу в окремій або безперервній дозовій формі, або агенти можна вводити одночасно або послідовно у вигляді окремих дозових форм. Придатні противірусні агенти, придатні для використання зі сполуками даного винаходу, можуть включати нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (NRTIs), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NNRTIs), інгібітори протеази, інгібітори вбудовування, інгібітори 39 83142 злиття, інгібітори визрівання та інші противірусні ліки. Приклади придатних NRTIs включають зидовудин (AZT); диданозин (ddl); залцитабін (ddC); ставудин (d4T); ламівудин (3ТС); абакавір (1592U89); адефовір дипівоксил [біс(РОМ)-РМЕА]; лобукавір (BMS-180194); ВСН-10652; емітрицитабін [(-)-FTC]; бета-L-FD4 (який також називають бета-L-D4C або називають бета-L-2',3'-диклеокси5-фторцитиден); DAPD, ((-)-бета-D-2,6,діамінопурин діоксолан) і лоденозин (FddA). Типові придатні NNRTIs включають невірапін (BI-RG-587); делавірадин (BHAP, U-90152); ефавіренц (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; МKС-442 (1-(етокси-метил)-5-(1-метилетил)-6-(фенілметил)(2,4(1Н,3Н)-піримідиндіон); і (+)-каланолід A (NSC675451) і В. Типові придатні інгібітори протеази включають саквінавір (Ro 31-8959); ритонавір (АВТ-538); індинавір (МK-639); нелфнавір (AG-1343); ампренавір (141W94); лазинавір (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; АВТ-378; і AG-I 549. Інші противірусні агенти включають гідроксисечовину, рибавірин, IL-2, IL-12, пентафузид, енфувіртид, С-34, циклотриазадисульфонамід CADA, РА-457 і Yissum Project No. 11607. У деяких варіантах, прозапальні або анальгезуючі агенти, придатні для використання у комбінації зі сполуками даного винаходу, можуть включати, наприклад, агоністи опіатів, інгібітори ліпоксигенази, такі як інгібітор 5-ліпоксигенази, інгібітори циклооксигенази, такі як інгібітор циклооксигенази-2, інгібітори інтерлейкіну, такі як інгібітор інтерлейкіну-1, інгібітори TNF, такі як інфліксимаб, етанерцепт або адалімумаб, антагоніст NNMA, інгібітор оксиду азоту або інгібітор синтезу оксиду азоту, нестероїдний протизапальний агент, або протизапальні агенти, що придушують цитокіни, наприклад, такі як ацетамінофен, аспірин, кодеїн, фентаніл, ібупрофен, індометацин, кетодолак, морфін, напроксен, фенацетин, піроксикам, стероїдний анальгетик, суфентаніл, санліндак, тенідап і т. п. Аналогічно, сполуки, що розглядаються, можна вводити з агентами, які полегшують біль; потенціаторами, такими як кафеїн, Н2-антагоніст, симетикон, гідроксиди алюмінію або магнію; агентами проти набряків , такими як фенілеприн, фенілпропаноламін, псевдофедрин, оксиметазолін, епінефрин, нафазолін, ксилометазолін, пропілгкседфін або леводезоксіефедрин; агентами проти кашлю, такими як кодеїн, гідрокодон, караміфен, карбетапентан або декстраметорфан; діуретиками; і седативними або неседативними антигістаміновими агентами. У деяких варіантах, фармацевтичні агенти, придатні для використання у комбінації зі сполуками даного винаходу, можуть включати, але ними не обмежуються, (a) VLA-4 антагоністи такі як розкриті у [патентах США 5,510,332, WO 95/15973, WO 96/01644, WO 96/06108, WO 96/20216, WO 96/229661, WO 96/31206, WO 96/4078, WO 97/030941, WO 97/022897 WO 98/426567 WO 98/53814, WO 98/53817, WO 98/538185, WO 98/54207, іWO 98/58902]; (b) стероїди, такі як беклометазон, метилпреднізолон, бетаметазон, 40 преднізон, дексаметазон і гідрокортизон; (с) імуносупресанти, такі як циклоспорин, такролімус, рапаміцин та інші імуносупресанти типу FK506; (d) антигістаміни (антагоністи НІ-гістаміну) такі як бромфенірамін, хлорфенірамін, дексхлорфенірамін, трипролідин, клемастин, дифенгідрамін, дифенілпіралін, трипеленамін, гідроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолін, фенірамін піриламін, астернізол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, дезеарбоетоксилоратадин і т. п.; (е) нестероїдні протиастматичні агенти, такі як тербуталін, метапротеренол, фенотеренол, ізоеталін, албутерол, бітолтерол, пірбутерол, тео філін, натрійкромолін, атропін, іпратропіум бромід, антагоністи лейкотриєну (наприклад, зафірлукаст, монтелукаст, пранлукаст, іралукаст, побілукаст, SKB-106,203), інгібітори біосинтезу лейкотриєну (наприклад, зилеутон, BAY-1005); (f) нестероїдні протизапальні агенти (NSAIDs), такі як похідні пропіонової кислоти (наприклад, алмінопрофен, беноксапрофен, буклоксинова кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, індопрофен, кетопрофен, міропрофен, напроксен, оксапрозин, пірпрофен, пранопрофен, супрофен, тіапрофенова кислота і тіоксапрофен), похідні оцтової кислоти (наприклад, індометацин, ацернетацин, алклофенак, кліданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозинова кислота, фентіазак, фурофенак, ібуфенак, ізоксепак, окспінак, суліндак, тіопінак, толметин, зидометацин і зомепірак), похідні фенамінової кислоти (флуфенамінова кислота, меклофенамінова кислота, мефенамінова кислота, ніфлумінова кислота і толфенамінова кислота), похідні біфенілкарбоксилової кислоти (дифлунізал і флуфенізал), оксиками (ізоксикам, піроксикам, судоксикам і теноксикам), саліцилати (ацетилсаліцилова кислота, сульфасалазин) і піразолони (апазон, безпіперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенілбутазон); (g) інгібітори циклооксигенази-2 (СОХ-2); (h) інгібітори фосфодіестерази типу IV (PDE-IV); (і) інші антагоністи хемокінових рецепторів, особливо CXCR-4, CCR1, CCR2, CCR3 і CCR5; (j) агенти, що знижують вміст холестерину, такі як інгібітори HMG-CoA редуктази (ловастатин, симівастатин і правастатин, флувастатин, аторвастатин, та інші статини), секвестранти (холестерамін і холестирол), нікотинова кислота, похідні фенофібринової кислоти (гемфіброзил, клофібрат, фенофібрат і бензафібрат) і пробукол; (k) протизапальні біологічні агенти, такі як агенти проти-TNF терапії, анти-IL-l рецептор, CTLA-4Ig, анти-СD20, і антиVL A4 антитіла; (l) протидіабетичні агенти, такі як інсулін, сульфонілсечовини, бігуаніди (метформін), інгібітори U-глюкозидази (акарбоза) і орлітазони (троглітазон і піоглітазон); (m) препарати бетаінтерферону (інтерферон бета-lо., інтерферон бета-1P); (n) інші сполуки, такі як аміносаліцилові кислоти, антиметаболіти, такі як азатіоприн і 6меркаптопурин, і цитотоксичні ракові хемотерапевтичні агенти. Вагове співвідношення сполуки даного винаходу до другого активного інгредієнту може змінюватися, і буде залежати від ефективної дози кожного з інгредієнтів. 41 83142 Наприклад, антагоніст CCR2 можна використовувати у комбінації з протизапальним фармацевтичним агентом при лікуванні запалення, метаболічного захворювання, аутоімунного захворювання, раку або вірусної інфекції для посилення реакції на лікування у порівнянні з реакцією на один тільки терапевтичний агент, без посилення його токсичних ефектів. Ади тивний або синергічний ефекти є бажаними результатами комбінації антагоніста CCR2 даного винаходу з додатковим агентом. Фармацевтичні композиції і дозові форми Якщо сполуки формули І використовують як лікарські препарати, їх можна вводити у формі фармацевтичних композицій. Вказані композиції можна одержати способом, який добре відомий фа хівцям, і їх можна вводити різними способами в залежності від того, необхідне локальне або системне лікування, і від ділянки, що підлягає лікуванню. Введення може бути зовнішнім (включаючи офтальмічне або нанесення на мембрани слизової, включаючи інтраназальне, вагінальне або ректальне введення), пульмонарним (наприклад, шляхом інгаляцій або вдувань порошків або аерозолів, включаючи спосіб з використанням аерозольного апарату; інтратрахеальне, інтраназальне, епідермальне або трансдермальне), пероральним або парентеральним. Парентеральне введення включає внутрішньовенне, інтраартеріальне, підшкірне, внутрішньочеревинне, внутрішньом'язове або шляхом ін'єкцій або вливань; або інтракраніальне, наприклад, інтратекальне або інтравентрикулярне введення. Парентеральне введення може бути у формі одиничних болюсних доз, або може здійснюватися, наприклад, за допомогою безперервних перфузійних насосів. Фармацевтичні композиції і форми для зовнішнього застосування можуть включати трансдермальні пластирі, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини і порошки. Можуть виявитися необхідними або бажаними звичайні фармацевтичні носії, водні розчини, порошки або масляні основи, загусники і т. п. Можуть виявитися корисними кондоми, рукавички і т. п. Даний винахід включає також фармацевтичні композиції, які містять, як активний інгредієнт, одну або більше з наведених вище сполук формули І, у комбінації з одним або більше з фармацевтично прийнятних носіїв. При приготуванні композицій даного винаходу активний інгредієнт звичайно змішують з ексципієнтом, розбавляють ексципієнтом або вміщують всередину такого носія у формі, наприклад, капсул, саше, паперових або інших контейнерів. Якщо ексципієнт служить розріджувачем, він може бути твердою речовиною, напівтвердим або рідким матеріалом, який діє як носій, переносник або середовище для активного інгредієнта. Так, композиції можуть бути у формі таблеток, пілюль, порошків, пастилок, саше, облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (як тверда речовина або у рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, аж до 10% від ваги активної сполуки, м'якої або твердої желатинової капсули, супозиторіїв, стерильних 42 розчинів для ін'єкцій і стерильних упакованих порошків. При приготуванні композицій активну сполуку можна подрібнити, забезпечивши відповідний розмір частинок, до об'єднання з іншими інгредієнтами. Якщо активна сполука практично нерозчинна, її можна подрібнити до розміру частинок менше ніж 200 меш. Якщо активна сполука добре розчиняється у воді, розмір частинок при подрібненні можна встановити таким, щоб забезпечити практично однорідний розподіл у композиції, наприклад, близько 40 меш. Деякі приклади придатних ексципієнтів включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі, смолу акації, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп і метилцелюлозу. Композиції можуть додатково включати: змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат магнію і мінеральне масло; змочувальні агенти; емульгатори і суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил- або пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі і смакові агенти. Композиції даного винаходу можна приготувати таким чином, щоб забезпечити швидке, тривале або уповільнене виділення активного інгредієнта після його введення пацієнту за допомогою відомих фахівцям способів. Композиції можна приготувати у вигляді одиничних дозових форм, причому кожна доза може містити від близько 5 до близько 1000мг (1г), звичайно частіше від близько 100 до близько 500мг активного інгредієнта. Термін "одиничні дозові форми" стосується фізично дискретних одиниць, які придатні як унітарні дози для пацієнтів-людей та інших ссавців, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного матеріалу, розраховану для забезпечення необхідного терапевтичного ефекту, разом з придатним фармацевтичним ексципієнтом. У деяких варіантах сполуки або композиції даного винаходу містять від близько 5 до близько 50мг активного інгредієнта. Фахівцю повинно бути зрозуміло, що таке визначення включає сполуки і композиції, що містять від близько 5 до близько 10, від близько 10 до близько 15, від близько 15 до близько 20, від близько 20 до близько 25, від близько 25 до близько 30, від близько 30 до близько 35, від близько 35 до близько 40, від близько 40 до близько 45 і від близько 45 до близько 50мг активного інгредієнта. У деяких варіантах сполуки або композиції даного винаходу містять від близько 50 до близько 500мг активного інгредієнта. Фахівцю повинно бути зрозуміло, що таке визначення включає сполуки і композиції, що містять від близько 50 до близько 75, від близько 75 до близько 100, від близько 100 до близько 125, від близько 125 до близько 150, від близько 150 до близько 175, від близько 175 до близько 200, від близько 200 до близько 225, від близько 225 до близько 250, від близько 250 до близько 275, від близько 275 до близько 300, від близько 300 до близько 325, від близько 325 до близько 350, від близько 350 до близько 375, від близько 375 до близько 400, від близько 400 до 43 83142 близько 425, від близько 425 до близько 450, від близько 450 до близько 475, і від близько 475 до близько 500мг активного інгредієнта. У деяких варіантах сполуки або композиції даного винаходу містять від близько 500 до близько 1000мг активного інгредієнта. Фахівцю повинно бути зрозуміло, що таке визначення включає сполуки або композиції, що містять від близько 500 до близько 550, від близько 550 до близько 600, від близько 600 до близько 650, від близько 650 до близько 700, від близько 700 до близько 750, від близько 750 до близько 800, від близько 800 до близько 850, від близько 850 до близько 900, від близько 900 до близько 950, і від близько 950 до близько 1000мг активного інгредієнта. Активна сполука може бути ефективною у широкому інтервалі величин доз, і її звичайно вводять у фармацевтично ефективній кількості. Однак потрібно розуміти, що кількість сполуки, яку реально вводять пацієнту, звичайно визначає лікар відповідно до супутніх обставин, включаючи стан, що підлягає лікуванню, вибраний спосіб введення, сполуку, що реально вводиться, вік, вагу і реакцію конкретного пацієнта, тяжкість симптомів у пацієнта і т. п. Для приготування твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним ексципієнтом , одержуючи тверду попередню форму композиції, що містить гомогенну суміш сполуки даного винаходу. Коли згадують вказані попередні форми композиції як гомогенні, активний інгредієнт звичайно рівномірно диспергований у всій композиції, так що вказану композицію можна легко розділити на рівно ефективні одиничні дозові форми, такі як таблетки, пілюлі і капсули. Таку тверду попередню форму композиції потім ділять на одиничні дозові форми вказаного вище типу, що містять, наприклад, від 0,1 до близько 1000мг активного інгредієнта даного винаходу. Таблетки або пілюлі даного винаходу можна взяти в оболонку, або компаундувати іншим способом, одержуючи дозові форми, що забезпечують переваги пролонгованої дії. Наприклад, таблетки або пілюлі можуть включати внутрішні дозові і зовнішні дозові компоненти, причому останні являють собою оболонку, в яку вміщені перші. Вказані дві компоненти можуть бути розділені кишковим шаром, який служить для перешкоджання дезінтеграції у шлунку, і дозволяє внутрішній компоненті проходити цілісною у дванадцятипалу кишку і забезпечити уповільнене виділення. Різні матеріали можна використовувати для таких кишкових шарів і покриттів, причому такі матеріали включають ряд полімерних кислот і суміші полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози. Рідкі форми, в які можна включити сполуки і композиції даного винаходу, для перорального введення або введення шляхом ін'єкцій, включають водні розчини, сиропи з відповідними смаковими агентами, водні або масляні суспензії і емульсії зі смаковими агентами з харчовими оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова 44 олія або арахісова олія, а також еліксири і аналогічні фармацевтичні носії. Композиції для інгаляцій або вдувань включають розчини і суспензії у фармацевтично прийнятних, водних або органічних розчинниках або в їх сумішах, і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні ексципієнти, як вказано вище. У деяких варіантах композиції вводять, використовуючи пероральний або назальний респіраторний спосіб для досягнення локального або системного ефекту. Композиції можна розпилювати, використовуючи інертні гази. Розчини, що розпилюються, можна вдихати безпосередньо з розпилювального пристрою, або вказаний розпилювальний пристрій може бути приєднаний до тенту лицьової маски, або до установки штучного ди хання у режимі пульсуючого позитивного тиску. Композиції у вигляді розчинів, суспензій або порошків можна вводити перорально або назально, використовуючи пристрої, які забезпечують доставку композиції відповідним чином. Кількість сполуки або композиції, що вводиться пацієнту, буде змінюватися в залежності від того, що підлягає введенню, від цілей введення, таких як профілактика або терапія, від стану пацієнта, способу введення, і т. п. При терапевтичних застосуваннях композиції можна вводити пацієнту, який вже хворий, у такій кількості, якої досить для лікування, і яка щонайменше частково купірує симптоми захворювання і його ускладнення. Ефективні дози будуть залежати від хворобливого стану, що підлягає лікуванню, а також від точки зору лікуючого лікаря, в залежності від таких факторів, як тяжкість захворювання, вік, вага і загальний стан пацієнта, і т. п. Композиції, що вводяться пацієнту, можуть бути у формі описаних вище фармацевтичних композицій. Вказані композиції можна стерилізувати, використовуючи звичайні методи стерилізації, або можна використовувати стерильне фільтрування. Водні розчини можна упаковувати як вони є, або ліофілізувати, причому ліофілізовані препарати об'єднують зі стерильним водним носієм безпосередньо перед введенням. Величина рН препаратів сполук звичайно складає від 3 до 11, більш переважно від 5 до 9, і найбільш переважно від 7 до 8. Слід враховува ти, що використання деяких з вказаних вище ексципієнтів, носіїв або стабілізаторів приведе до утворення фармацевтичних солей. Терапевтичні дози сполук даного винаходу можуть варіюватися, наприклад, відповідно до конкретного випадку, який підлягає лікуванню, до способу введення сполуки, до загального стану здоров'я і конкретного стану пацієнта, і думки лікаря, який призначає лікування. Пропорція і концентрація сполуки даного винаходу у фармацевтичній композиції може змінюватися в залежності від ряду факторів, включаючи величину дози, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) і спосіб введення. Наприклад, сполуки даного винаходу можна представити у водному фізіологічному буферованому розчині, що містить від близько 0,1 до близько 10% вага/об'єм сполуки для парентерального введення, деякі типові інтервали доз склада 45 83142 ють від близько 1мкг/кг до близько 1г/кг ваги тіла на день. У деяких варіантах дозовий інтервал складає від близько 0,01мг/кг до близько 100мг/кг ваги тіла на день. Величина дози, очевидно, залежить від таких змінних як тип і ступінь розвитку захворювання або порушення, від загального стану здоров'я конкретного пацієнта, від відносної біологічної ефективності вибраної сполуки, форми ексципієнта і від способу його введення. Ефективні дози можна екстраполювати на основі кривих доза-реакція, одержаних у тестови х системах in vitro або у моделях на тваринах. Сполуки даного винаходу можна також приготувати у комбінації з одним або більше з додаткових активних інгредієнтів, які можуть включати будь-які фармацевтичні агенти, такі як антитіла, імуносупресанти, протизапальні агенти, хіміотерапевтичні агенти, агенти, що знижують вміст ліпідів, агенти, що підвищують вміст HDL, агенти, що сприяють виділенню інсуліну, і сенсибілізатори, ліки, які використовують для лікування ревматоїдного артриту, і т. п. Схема лікування ревматоїдного артриту (RA) Пацієнти з ревматоїдним артритом (RA), які піддаються агресивному лікуванню агентами, що модифікують захворювання (метотрексат, протималярійні агенти, золото, пеніциламін, сульфасалазин, дапсон, лефлунамід і біологічні агенти), можуть досягти різних ступенів контролю захворювання, включаючи повну ремісію. Такі клінічні реакції пов’язані з поліпшенням стандартизованих оцінок активності захворювання, причому специфічні ACR критерії включають: біль, функцію, число хворобливих суглобів, число опухли х суглобів, загальну оцінку пацієнта, загальну оцінку лікаря, лабораторні дослідження запалення (CRP і ESR), і радіологічну оцінку структурного пошкодження суглоба. Існуючі у наш час ліки, що модифікують захворювання, (DMARD) потребують безперервного введення для підтримки оптимальної переваги. Хронічне введення доз вказаних агентів пов'язане з компромісом між значною токсичністю і безпечністю для пацієнта. Крім того, пацієнти часто виявляються несприйнятливими до конкретної терапії, і потрібна альтернативна схема. З цих причин нова, ефективна терапія, яка дозволяє відмовитися від стандартних DMARD виявилася б клінічно важливим досягненням. Пацієнтів з істотною реакцією на анти-TNF терапії (інфліксимаб, етанерцепт, адалімумаб), антиIL-1 терапію (кінарет) та інші протиревматичні ліки, що модифікують захворювання, (DMARD), включаючи, але ними не обмежуючись, метотрексат, циклоспорин, солі золота, протималярійні агенти, пеніциламін і лефлунамід, які досягли клінічної ремісії захворювання, можна лікувати речовиною, яка інгібує експресію і/або активність CCR2, включаючи, наприклад, нуклеїнові кислоти (наприклад, антисмислові або siPHK молекули), білки (наприклад, анти-CCR2 антитіла), інгібітори невеликих молекул (наприклад, розкриті тут сполуки та інші інгібітори хемокінових рецепторів, відомі фахівцям). У деяких варіантах речовиною, яка інгібує експресію і/або активність CCR2, є невеликі молеку 46 ли, CCR2 інгібітори (або антагоністи). Антагоністи CCR2 можна дозовано вводити перорально q.d. або b.i.d у дозі, яка не перевищує близько 500мг на день. Пацієнтам можна відмінити або зменшити дозу їх поточної терапії, і підтримувати лікування, використовуючи CCR2 антагоністи. Лікування пацієнтів комбінацією CCR2 антагоніста і їх поточною терапією можна здійснювати, наприклад, протягом від близько одного до близько двох днів, перед припиненням або зменшенням дози DMARD і продовженням лікування CCR2 антагоністом. Переваги заміни традиційних DMARD на CCR2 антагоністів численні. Традиційні DMARD володіють серйозними кумулятивними побічними ефектами, що обмежують дози, причому більшість з них звичайно ушкоджує печінку, а також володіє імуносупресивними властивостями. Очікується, що CCR2 антагонізм володіє поліпшеним тривалим безпечним профілем, і не буде володіти імуносупресивними властивостями, аналогічними властивостям, пов'язаним з традиційними DMARD. Крім того, строк напіврозпаду біологічних агентів звичайно складає дні і тижні, що є ви ходом, коли мають справу зі шкідливими реакціями. Очікують, що строк напіврозпаду біодоступного при пероральному введенні антагоніста CCR2 повинен бути близько годин, так що ризик безперервного експонування ліків після шкідливого ефекту мінімальний у порівнянні з біологічними агентами. Крім того, біологічні агенти (інфліксимаб, етанерцепт, адалімумаб, кінарет), що використовуються у наш час, які звичайно вводять або внутрішньовенно, або підшкірно, потребують введення лікарем або самостійно пацієнтом. Це приводить до можливості виникнення реакції на вливання або реакції сайта ін'єкції. Ці проблеми можна обійти, використовуючи пероральне введення CCR2 антагоніста. Схема лікування діабету і резистентності до інсуліну Діабет 2 типу є однією з основних причин захворюваності і смертності у західних суспільствах. У більшості пацієнтів захворювання характеризується дисфункцією бета-клітин підшлункової залози, що супроводжується резистентністю до інсуліну у печінці та у периферичних тканинах. На основі первинних механізмів, які пов'язані із захворюванням, два загальних класи для пероральної терапії доступні для лікування діабету 2 типу: агенти, що сприяють виділенню інсуліну (сульфонілсечовини, такі як глібурид) та інсулінові сенсибілізатори (метформін і тіазолідиндіони, такі як розиглітазон). Як було показано, комбінована терапія, яка адресована до обох механізмів, виправляє метаболічні дефекти вказаного захворювання, і у багатьох випадках можна показати, що зменшується необхідність у введенні екзогенного інсуліну. Однак, з часом резистентність до інсуліну часто прогресує, що приводить до необхідності подальшого доповнення інсуліну. Крім того, переддіабетичний стан, що іменується метаболічним синдромом, як було продемонстровано, характеризується ослабленою толерантністю до глюкози, особливо у зв'язку з тучністю. Більшість пацієнтів, у яких розвивається діабет 2 типу, починають з розвитку резистентності до інсуліну, причому гіперглікемія 47 83142 спостерігається, коли такі пацієнти не можуть далі підтримувати ступінь гіперінсулінемії, необхідний для запобігання втраті глюкозного гомеостазу. Виникнення компоненти стійкості до інсуліну є істотно передбачуваним фактором у відношенні настання хвороби, і пов'язане з підвищенням ризику розвитку діабету 2 тип у, гіпертензії і коронарної хвороби серця. Однією з найсильніших кореляцій ослабленої толерантності до глюкози і прогресування від стану резистентності до інсуліну до діабету 2 типу є наявність «центральної тучності». Більшість пацієнтів з діабетом 2 типу є тучними, і сама по собі тучність пов'язана з резистентністю до інсуліну. Очевидно, що «центральна тучність» є основним фактором ризику для розвитку резистентності до інсуліну, що приводить до діабету 2 типу, що дозволяє припустити, що сигнали від вісцерального жиру здійснюють внесок у розвиток резистентності до інсуліну і подальшої прогресії до захворювання. На додаток до факторів секретованого білка, тучність індукує клітинні запальні реакції, в яких макрофаги, одержані з кісткового мозку, акумулюються в адипозних депо, перетворюючись у макрофаги адипозних тканин. Макрофаги адипозних тканин накопичуються в адипозній тканині пропорційно до ступеня адипозності. Макрофаги, що інфільтрують тканини, є джерелом багатьох запальних цитокінів, які, як було показано, викликають резистентність до інсуліну в адипоцитах. Адипозні тканини продукують MCP-1 пропорційно до адипозності, що дозволяє припустити, що їх активність за рахунок передачі сигналу через CCR2 також може грати важливу роль у накопиченні макрофагів в адипозній тканині. Невідомо, чи є взаємодія MCP-1/CCR2 безпосередньо відповідальною за рекрутинг моноцитів в адипозну тканину, або знижений рекрутинг макрофагів в адипозну тканину у людей безпосередньо приводить до зниження продукування прозапальних молекул, і чи пов'язано безпосередньо продукування прозапальних молекул з резистентністю до інсуліну. Пацієнтів, які демонструють резистентність до інсуліну або переддіабетично (нормоглікемічно) або діабетично (гіперглікемічно), можна лікувати речовинами, які інгібують експресію і/або активність CCR2, включаючи, наприклад, нуклеїнові кислоти (наприклад, антисмислові та siPHK молекули), білки (наприклад, анти-CCR2 антитіла), інгібітори невеликих молекул (наприклад, розкриті тут сполуки та інші інгібітори хемокінових рецепторів, відомі фахівцям). У деяких варіантах речовинами, які інгібують експресію і/або активність CCR2, є інгібітори невеликих молекул CCR2 (або антагоністи). Антагоністи CCR2 можна вводити перорально q.d. і b.i.d у дозах, які не перевищують близько 500мг на день. Пацієнтам можна відмінити або зменшити дозу терапії, що проводиться їм, і продовжувати лікування, використовуючи антагоністи CCR2. В іншому варіанті лікування антагоністами CCR2 можна використовувати для доповнення терапії, що проводиться їм, для підвищення її ефективності або для запобігання подальшому прогресуванню залежності від інсуліну. 48 Переваги заміни або доповнення традиційних агентів антагоністами CCR численні. Такі агенти можуть виявитися корисними, наприклад, для запобігання розвитку переддіабетичного стану резистентності до інсуліну у діабетичний стан. Такі агенти можуть знизити або замінити необхідність у використанні сенсибілізаторів інсуліну з властивою їм токсичністю. Такі агенти можуть також зменшити необхідність у додатковому введенні екзогенного інсуліну, або продовжити проміжок часу за який виникне необхідність у додатковому введенні екзогенного інсуліну. Схема лікування атеросклерозу Атеросклероз являє собою стан, що характеризується відкладенням жирних речовин на стінках артерій. Бляшки включають таке відкладення жирних речовин, холестерину, продуктів життєдіяльності клітин, кальцію та інших речовин, які вбудовуються у внутрішній вистильний шар артерії. Бляшки можуть розростися досить сильно, так що можуть значно зменшити потік крові через артерію. Однак, більш значні пошкодження відбуваються тоді, коли бляшка стає нестабільною і відривається. Бляшки, які відриваються, утворюють згустки крові, які можуть блокувати потік крові і можуть руйнува тися і переміщуватися в інші частини тіла. Якщо тромб блокує кровоносну судину, яка живить серце, він викликає серцевий напад. Якщо він блокує кровоносну судину, яка живить мозок, він викликає удар. Атеросклероз є повільним, комплексним захворюванням, яке звичайно починається у дитинстві, і часто прогресує у міру того, як людина стає старше. Високі рівні холестерину у крові є основним фактором ризику для коронарної хвороби серця. Базуючись на холестерині, як головній складовій бляшок, з прогресом утворення бляшок справлялися, зменшуючи кількість циркулюючого холестерину і підвищуючи кількість ліпопротеїнів високої щільності (HDL), що переносять холестерин. Циркуляцію холестерину можна зменшити, наприклад, інгібуючи його синтез у печінці, або зменшуючи його надходження з їжі. Такі медикаменти, які діють відповідно до таких механізмів, можуть включати ліки, які використовують для зниження високих рівнів холестерину: агенти, що абсорбують жовчні кислоти, інгібітори синтезу ліпопротеїнів, інгібітори синтезу холестерину і похідні фібринової кислоти. Циркуляцію HDL можна додатково підвищити шля хом введення, наприклад, пробуколу або високих доз ніацину. Було показано, що терапія, адресована до множинних механізмів, сповільнює розвиток захворювання і його прогресію до стадії відриву бляшок. Атеросклероз звичайно супроводжується запальною клітинною реакцією, при якій макрофаги, одержані з кісткового мозку, накопичуються у смужках жиру вздовж стінок судин, перетворюючись у пінні клітини. Пінні клітини є джерелом багатьох запальних цитокінів, які, як було показано, індукують розвиток бляшок, і ферментів, які можуть промотувати дестабілізацію бляшок. Атеросклеротичні тканини також продукують MCP-1, що дозволяє припустити, що їх активність за рахунок подачі сигналів через CCR2 також може грати важливу 49 83142 роль у накопиченні макрофагів у вигляді пінних клітин у бляшках. Було показано, що CCR2-/- миші володіють значно зменшеною кількістю макрофагів у смужках жиру, що утворюються внаслідок дієти з високим вмістом жиру або генетично зміненого метаболізму ліпідів. Пацієнтів, які демонструють високі рівні циркулюючого холестерину, низькі рівні HDL, і підвищені рівні циркулюючих CRP або присутність бляшок на стінках судин, або будь-які інші докази наявності атеросклерозу, можна лікувати речовинами, які інгібують експресію і/або активність CCR2, включаючи, наприклад, нуклеїнові кислоти (наприклад, антисмислові або siPHK молекули), білки (наприклад, анти-CCR2 антитіла), інгібітори невеликих молекул (наприклад, розкриті тут сполуки та інші інгібітори хемокінових рецепторів, відомі фахівцям). У деяких варіантах речовинами, які інгібують експресію і/або активність CCR2, є інгібітори невеликих молекул CCR2 (або антагоністи), такі як сполуки даного винаходу. Ан тагоністи CCR2 можна вводити перорально q.d. і b.i.d у дозах, які не перевищують близько 500мг на день. Пацієнтам можна відмінити або зменшити дозу терапії, що проводиться їм, і продовжувати лікування, використовуючи антагоністи CCR2. В іншому варіанті лікування антагоністами CCR2 можна використовувати для доповнення терапії, що вже проводиться для підвищення її ефективності, наприклад, для запобігання розвитку бляшок, стабілізації бляшок, що вже утворилися, або індукування регресії бляшок. Переваги заміни або доповнення традиційних агентів антагоністами CCR2 численні. Такі агенти можна використовувати, наприклад, для запобігання розвитку бляшок до стадії нестабільності, коли існує пов'язаний з цим ризик відриву бляшок. Такі агенти можуть зменшувати або замінювати необхідність у використанні ліків, які модифікують холестерин, або ліків, які підвищують рівні HDL, з супроводжуючими їх токсичностями, включаючи, але ними не обмежуючись, гіперемію, пошкодження печінки і м'язові пошкодження, такі як міопатія. Такі агенти можуть також зменшувати необхідність у хірургічному втр учанні для очищення стінок судин або продовжувати проміжок часу до такого втр учання, або до необхідності використання антикоагулянтів, щоб звести до мінімуму пошкодження, пов'язані з потенційним відривом бляшок. Мічені сполуки і методи аналізу Інший аспект даного винаходу стосується флуоресцентних барвників, спінових міток, важких металів або радіо-мічених сполук формули І, які були б корисні не тільки для одержання зображень, але також і в аналізах, як in vitro, так і in vivo, для локалізації і кількісного визначення хемокінових рецепторів у зразках тканин, включаючи людину, і для ідентифікації лігандів хемокінових рецепторів шляхом інгібування зв'язування мічених сполук. Відповідно, даний винахід включає аналізи хемокінових рецепторів, які містять такі мічені сполуки. Даний винахід включає далі мічені ізотопами сполуки формули І, "Ізотопно" або "радіо-мічена" сполука є сполукою даного винаходу, в якій один 50 або більше з атомів замінений або заміщений атомом, з атомною масою або масовим числом, відмінним від атомної маси або масового числа звичайної природної сполуки (тобто, що з устрічається у природі). Придатні радіонукліди, які можна включати у сполуки даного винаходу, включають, але ними не обмежуються, H (який позначають як D для дейтерію), 3H (який позначають ще як T для тритію), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36 Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I і 131I. Радіонукліди, які включають у радіо-мічені сполуки, що розглядаються, залежать від специфічного застосування вказаної радіо-міченої сполуки. Наприклад, для in vitro міток хемокінового рецептора і конкурентного аналізу звичайно бувають найбільш корисні сполуки з включеними 3H, 14C, 82Br, 125I, 131 1, 35S, для одержання зображень за допомогою радіо-міток звичайно найбільш зручні 11C, 18F, 125І, 123 124 131 75 I, I, І, Br, 76Br і 77Br. Потрібно розуміти, що терміни "радіо-мічена" або "мічена сполука" означають сполуки, в які включений щонайменше один радіонуклід. У деяких варіантах радіонуклід вибирають з групи, що складається з 3H, 14C, 125I, 35S і 82Br. Синтетичні методи для введення радіоізотопів в органічні сполуки застосовні до сполук даного винаходу і добре відомі фахівцям. Радіо-мічені сполуки даного винаходу можна використовува ти в аналізах скринінгу для ідентифікації/оцінки сполук. Загалом, знову синтезовані або ідентифіковані сполуки (тобто, сполуки, що тестуються) можна оцінити за їх здатністю зменшувати зв'язування радіо-мічених сполук даного винаходу з хемокіновими рецепторами. Відповідно, здатність сполуки, що тестується, конкурува ти з радіо-міченою сполукою за зв’язування з хемокіновим рецептором безпосередньо корелює з його зв'язувальною афінністю. Комплекти Даний винахід включає також фармацевтичні комплекти, придатні, наприклад, для лікування або профілактики пов'язаних з хемокінами захворювань, які включають один або більше контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули І. Такі комплекти можуть включати далі, за бажанням, один або більше з різних звичайних фармацевтичних компонентів комплекту, таких як, наприклад, контейнер з одним або більше з фармацевтично прийнятних носіїв, додаткові контейнери, і т.д., що легко зрозуміти фахі вцеві у даній галузі. Інстр укції, або у вигляді вкладишів, або у вигляді ярликів, що вказують кількості компонентів, які підлягають введенню, вказівки відносно введення, і/або вказівки відносно змішування компонентів також включаються у комплект. Даний винахід буде розкритий більш детально за допомогою конкретних прикладів. Наведені далі приклади запропоновані тільки з ілюстративною метою, і жодним чином не обмежують даний винахід. Фа хівцям будуть очевидні різні некритичні параметри, які можна змінити або модифікувати, щоб одержати практично ті ж результати. Приклади Приклад 1 51 83142 Одержання Н-[((1R,3S)-3-ізопропіл-3-9{4-[3(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну Стадія А-1 Метил (1R,4S)-4-[(третбутоксикарбоніл)аміно]циклопент-2-ен-1карбоксилат До розчину (1R,4S)-4-[(третбутоксикарбоніл)аміно]циклопент-2-ен-1карбонової кислоти (10,0г, 44ммоль) у ДМФ (25мл) додають карбонат калію (6,33г, 45,8ммоль), а потім метилйодид (4,0мл, 64ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі, реакційну суміш розбавляють EtOAc. Вказаний розчин промивають водою чотири рази і сольовим розчином один раз, сушать (MgSO4) і концентрують. Одержаний залишок сушать у високому вакуумі протягом ночі, одержуючи вказану у заголовку сполуку (11г, 99%). MC обчислено для C12H19NO4: (М+Н)+ 242; знайдено 142,1 (М-Вос+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 5.86 (м, 2Н), 4,90 (м, 1H), 4,80 (м, 1H), 3.72 (с, 3H), 3.50 (м, 1H), 2,51 (м, 1H), 1,86 (м, 1H), 1,42 (с, 9Н). Стадія А-2 Метил (1R,4S)-4-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]1-ізопропілциклопент-2-ен-1-карбоксилат До 1,00M розчину літійгексаметилдисилазиду у ТГФ (202мл) при -78°С додають розчин метил (1R,4S)-4-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]циклопент2-ен-1-карбоксилату (22,10г, 91,59ммоль) у ТГФ (36,2мл) протягом 10хв. Вказаний розчин перемішують при -78°С протягом 30хв. перед тим, як однією порцією додають ізопропілйодид (10,0мл, 100ммоль). Одержану суміш переносять у морозильник при -24°C і витримують протягом ночі. Реакцію гасять, використовуючи водний амонійхлорид, і одержаний розчин тричі екстрагують ефіром. Ефірні шари сушать над сульфатом натрію і випарюють у вакуумі. Одержаний залишок очищають, використовуючи флеш-хроматографію на силікагелі, елююючи сумішшю 10% етилацетат/гексан, одержуючи вказану у заголовку сполуку (20,2г). MC обчислено для C15H25NO4: (М+Н)+ 284; знайдено 184,2 (М-Вос+Н)+. Стадія А-3 (1R,4S)-4-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]-1ізопропілциклопент-2-ен-1-карбонова кислота 52 До розчину метил (1R,4S)-4-[(третбутоксикарбоніл)аміно]-1-ізопропілциклопент-2-ен1-карбоксилату (1R,42г, 65ммоль) у ТГФ (500мл), метанолу (500мл) і води (100мл) додають моногідрат гідроксиду літію (5,00г, 119ммоль). Одержану суміш нагрівають при кип’ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Через 18 годин, за даними ТШХ залишаються слідові кількості початкової речовини. Органічні розчинники видаляють у вакуумі, і водний шар екстрагують ефіром (200мл) для видалення початкової речовини, що не прореагувала. Водний шар підкисляють концентрованою HCl до рН=4, охолоджуючи при цьому реакційну суміш на бані з льодом. Одержаний розчин тричі екстрагують метиленхлоридом. Одержані екстракти сушать над MgSO4 і концентрують, одержуючи тверду речовину (17г). Тверду речовину розчиняють у гарячому етилацетаті (22мл), і до одержаного розчину додають гексани (550мл). Вказаний розчин охолоджують до кімнатної температури, перш ніж вмістити у морозильник при температурі від -22 до -24°С. Через два дні кристали видаляють, і рідину випарюють у вакуумі, одержуючи потрібний продукт у вигляді твердої пінистої речовини білого кольору (9,78г, 56%). MC обчислено для C14H23NO 4: (М+Н)+270; знайдено 170,1 (М-Вос+Н)+. Стадія А-4 (1R,3R)-3-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]-1ізопропілциклопентанкарбонова кислота До розчину (1R,4S)-4-[(третбутоксикарбоніл)аміно]-1-ізопропілциклопент-2-ен1-карбонової кислоти (9,78г, 36,3ммоль) в етанолі (250мл) додають 10% паладій-на-вугіллі (550мг). Одержану суміш струшують в а тмосфері водню при 55 psi протягом ночі і фільтрують через целіт. Одержаний фільтрат випарюють у вакуумі, одержуючи вказану у заголовку сполуку (9,45г, 96%). MC обчислено для C14H25NO4: (М+Н)+272; знайдено 172,1 (М-Вос+Н)+. Стадія В Трет-бутил [(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[3(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]карбамат До розчину (1R,3R)-3-[(третбутоксикарбоніл)аміно]-1-ізопропілциклопентанкарбонової кислоти (100мг, 0,37ммоль), N-3трифторметил)фенілпіперазину (85мг, 0,37ммоль) і триетиламіну (0,1мл, 0,74ммоль) у метиленхлориді (5мл) додають бензотриазол-1ілокситрис(диметиламіно)фосфоній гексафторфосфат (160мг, 0,37ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш розбавляють EtOAc і промивають насиченим NaHCO3. Водний шар тричі екстрагують EtOAc. Об'єднані органічні шари сушать (MgSO4), концентрують і очищають на силікагелі, елююючи 53 83142 54 сумішшю 50% ЕtOАс/гексани до 100% EtOAc, одержуючи 86мг (52%) потрібного продукту. MC обчислено для C25H36F3N3 O3 : (М+Н) 484; знайдено 384,2 (М-Вос+1). Стадія C Приклад 3 Одержання N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[2(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну Біс(трифторацетат) (1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4[3-(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентанаміну Трет-бутил [(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[3(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]карбамат (82мг, 0,18ммоль) обробляють трифтороцтовою кислотою (3мл) у метиленхлориді (3мл) протягом 1 години при кімнатній температурі. Одержану суміш концентрують і використовують на наступній стадії без очищення. MC обчислено для C2OH2SF3N3O: (М+Н) 383; знайдено 383,2. Стадія D Вказану у заголовку сполуку одержують способом, аналогічним способу прикладу 1, ви ходячи з N-(2-трифторметилфеніл)піперазину. MC обчислено для C25H36F 3N3O 2: (М+Н) 468; знайдено 468,2. Приклад 4 Одержання N-[(1R,3S)-3-({4-[3,5біс(трифторметил)феніл]піперазин-1-іл}карбоніл)3-ізопропілциклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[3(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4амін До розчину біс(трифторацетат) (1R,3S)-3ізопропіл-3-({4-[3-(трифторметил)феніл]піперазин1-іл}карбоніл)циклопентанаміну (98мг, 0,16ммоль), тетрагідро-4Н-піран-4-ону (0,044мл, 0,48ммоль) і триетиламіну (0,067мл, 0,48ммоль) у метиленхлориді (5мл) додають триацетоксиборгідрид натрію (68мг, 0,32ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі, реакційну суміш розбавляють EtOAc і промивають насиченим Na2CO3. Водний шар тричі екстрагують EtOAc. Об'єднані органічні шари сушать (MgSO4), концентрують і очищають на силікагелі, елююючи EtOAc до 1% Et3N/EtОAc, одержуючи 63мг (84%) потрібного продукту, які далі очищають, використовуючи ВЕРХ, одержуючи продукт у вигляді диТБЛ солі. MC обчислено для C25H36F3N3 O2: (М+Н) 468; знайдено 468,2. Приклад 2 Одержання N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[4(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну Вказану у заголовку сполуку одержують способом, аналогічним способу, вказаному у прикладі 1, виходячи з N-(4трифторметилфеніл)піперазину. MC обчислено для C25H36F 3N3O 2: (M+H) 468; знайдено 468,2. Вказану у заголовку сполуку одержують способом, аналогічним способу прикладу 1, ви ходячи з N-(3,5-бістрифторметилфеніл)піперазину. MC обчислено для C26H35F6N3O2: (M+H) 536; знайдено 536,2. Приклад 5 Одержання N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[3(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]-3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-аміну Стадія А 3-метилтетрагідро-4Н-піран-4-он До розчину N,N-дизопропіламіну (3,8мл, 27ммоль) у ТГФ (80мл), охолодженого на бані з льодом, додають 1,6M розчин н-бутиллітію у гексанах (17мл). Після перемішування протягом 15хв., температуру знижують до -78°C, і додають тетрагідро-4Н-піран-4-он (2,24г, 22,4ммоль) у ТГФ (60мл) і гексаметилфосфорамід (4мл, 20ммоль). Одержану суміш перемішують при -78°С протягом 30хв., перед тим, як додають метилйодид (7мл, 100ммоль). Реакційну суміш залишають нагрітися до 0°C, і перемішування продовжують при 0°C протягом 1,5 години, і при кімнатній температурі ще протягом 30 хвилин. Після повторного охолоджування до 0°C реакцію гасять насиченим водним NH4CI. Одержаний розчин тричі екстрагують EtOAc. Об'єднані екстракти сушать над MgSO4 і концентрують у вакуумі. Внаслідок очищення за 55 83142 допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (80% гексани/20% EtOAc до 50% гексани/50% EtOAc) одержують потрібний продукт. 1H ЯМР (CDCl3) δ 4,30-4,10 (2Н, м), 3,75-3,65 (1H, м), 3,353,30 (1H, м), 2,70-2,60 (1H, м). 2,42-2,35 (2Н, м), 1,00 (3Н, д, J=5Гц). Стадія В N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[3(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]-3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-амін До розчину (1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[3(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентанаміну (80мг, 0,2ммоль), 3метилтетрагідро-4Н-піран-4-ону (71мг, 0,62ммоль) і триетиламіну (0,12мл, 0,83ммоль) у ди хлорметані (10мл) додають триацетоксиборгідрид натрію (130мг, 0,62ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі, вказаний розчин розбавляють дихлорметаном. Одержаний розчин промивають NaHCO3 і сольовим розчином, сушать над MgSO4 і концентрують. Одержаний залишок очищають на силікагелі, одержуючи потрібний продукт, який виділяють далі, використовуючи хіральну ВЕРХ, і одержуючи чотири ізомери. MC обчислено для O26H38F 3N3O2 : (М+Н) 482, знайдено 482,2 для чотирьох ізомерів. Приклад 6 Одержання 3-етил-N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4[3-(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну 56 Вказану у заголовку сполуку одержують способом, аналогічним способу прикладу 5. MC обчислено для C27H40F3N3 O2 : (М+Н) 496; знайдено 496,2. Приклад 7 Одержання N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[3(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]-3(метоксиметил)тетрагідро-2Н-піран-4-аміну Стадія А 3-(метоксиметил)тетрагідро-4Н-піран-4-он До розчину діізопропіламіну (6,1г, 60ммоль) у ТГФ (100мл), охолодженого на бані з льодом, додають 1,6M розчин н-бутилітію у гексанах (37мл, 60ммоль). Одержаний розчин охолоджують до 78°C. До цього розчину додають тетрагідро-4Нпіран-4-он (5г, 50ммоль), потім фосфоргексаметилтриамід (10мл, 55ммоль). Через 10хв. додають розчин бромметилметилового ефіру (25г, 200ммоль) у ТГФ (50мл). Перемішування продовжують при 0°C протягом 1 години, і при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію гасять, додаючи насичений розчин амонійхлориду у воді. Одержаний розчин тричі екстрагують ефіром. Об'єднані екстракти сушать над MgSO4 і концентрують. Внаслідок обробки за допомогою флешхроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю 20% ефір/петролейний ефір, одержують потрібний продукт (0,9г, масло). 1H ЯМР (CDCl3) δ 4,2 (2Н, м), 4,1 (3Н, с), 3,6-3,4 (4Н, м), 2,4-2,3 (3Н, м). Стадія В Стадія А 3-етилтетрагідро-4Н-піран-4-он Вказану у заголовку сполуку одержують, використовуючи спосіб, аналогічний способу, розкритому для 3-метилтетрагідро-4Н-піран-4-ону. 1H ЯМР (CDCl3) δ 4,20-3,40 (4Н, м), 2,60-2,40 (3Н, м), 1,40-0,80 (5Н, м). Стадія В 3-етил-N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[3(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4амін N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[3(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]-3(метоксиметил)тетрагідро-2Н-піран-4-амін Вказану у заголовку сполуку одержують у результаті відновного амінування 3(метоксиметил)тетрагідро-4Н-піран-4-ону, використовуючи (1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[3(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентанамін і спосіб, аналогічний способу прикладу 5. MC обчислено для C27H40F 3N3O 3: (M+H) 512; знайдено 512,2. Приклад 8 Одержання N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]-3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-аміну 57 83142 Стадія А 1-[4-(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин Розчин 2-хлор-4-(трифторметил)піридину (2,0г, 11ммоль), піперазину (3г, 30ммоль) і триетиламіну (3,1мл, 22ммоль) у ДМФ (10мл) нагрівають при 1000C протягом ночі і концентрують у вакуумі. Одержаний залишок очищають, використовуючи хроматографічну колонку з силікагелем, (EtOAc до EtOAc/MeOH/Et 3N=9/1/0,5), одержуючи 1,09г (43%) чистого продукту. MC обчислено для C10H12F3N3: (М+Н) 232; знайдено 232,1. Стадія В Трет-бутил [(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]карбамат До розчину 1-[4-(трифторметил)піридин-2іл]піперазину (145мг, 0,627ммоль), (1R,3R)-3[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]-1ізопропілциклопентан-карбонової кислоти (140мг, 0,52ммоль) у метиленхлориді (10мл) додають бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфоній гексафторфосфат (253мг, 0,572ммоль), потім додають триетиламін (0,156мл, 1,12ммоль). Після перемішування протягом ночі, реакційну суміш розбавляють EtOAc і промивають насиченим NaHCO3. Водний шар тричі екстрагують EtOAc. Об'єднані органічні шари сушать (MgSO4), концентрують і очищають, використовуючи флешхроматографію на силікагелі (20% EtOAc/гексани до 40% ЕtOАс/гексани), одержуючи 0,15г потрібного продукту. MC обчислено для C24H35 F3N4 O3: (М+Н) 485; знайдено 385,2 (М-Вос+Н). Стадія C 58 N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]-3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-амін До розчину дигідрохлориду (1R,3S)-3ізопропіл-3-({4-[4-(трифторметил)піридин-2іл]піперазин-1-іл}карбоніл)циклопентанаміну (140мг, 0,31ммоль), 3-метилтетрагідро-4Н-піран-4ону (70мг, 0,61ммоль) і триетиламіну (0,21мл, 1,5ммоль) у метиленхлориді (10мл) додають триацетоксиборгідрид натрію (190мг, 0,92ммоль). Після перемішування протягом ночі, реакційну суміш розбавляють EtOAc і промивають насиченим Na2CO3. Водний шар тричі екстрагують EtOAc. Об'єднані органічні шари сушать (MgSO4), концентрують і очищають, використовуючи флешхроматографію на силікагелі (EtOAc до 1% Et3N/EtOAc до 5% Et3N/EtOAc), одержуючи 101мг продукту. Продукт виділяють далі, використовуючи хіральну ВЕРХ і одержуючи ізомер 1 і ізомер 2. MC обчислено для C25H37F3N4 O2 (M+1) 483; знайдено 483,2. Приклад 9 Одержання 3-етил-N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4[4-(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]тетрагідро-2Н-піран-4аміну Вказану у заголовку сполуку одержують, використовуючи спосіб, аналогічний способу прикладу 8. MC обчислено для C26H39F 3N4O 2 (M+1) 497; знайдено 497,2. Приклад 10 Одержання N-[(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[5(трифторметил)піридин-3-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]-3-метилтетрагідро-2Нпіран-4-аміну Стадія A-1 (1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентанамін Трет-бутил [(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]карбамат (150мг, 0,31ммоль) обробляють 4,0M розчином HCl у 1,4діоксані (10мл) при кімнатній температурі протягом 1 години і концентрують при зниженому тиску, одержуючи продукт, який використовують на наступній стадії без очищення. MC обчислено для C19H27F 3N4O: (М+Н) 385; знайдено 385.2. Стадія D 3-бром-5-йодопіридин До розчину 3,5-дибромпіридину (48г, 200ммоль) у ТГФ (200мл) додають 2M розчин ізопропілмагнійхлориду у ТГФ (80мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, вказаний розчин охолоджують до -78°С. До нього додають заздалегідь охолоджений розчин йоду (51г, 200ммоль) у ТГФ (100мл). Одержану суміш розбавляють ефіром і промивають насиченим розчином амонійхлориду, 2M розчином тіосульфату натрію і сольовим розчином. Одержаний органічний шар сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують. Внаслідок кристалізації з етанолу одержують 33,5г (58%) потрібного продукту. 1H 59 83142 ЯМP (CDCl3) δ 8,75 (1H, с), 8,60 (1H, с), 8,20 (1H, с). Стадія А-2 Трет-бутил 4-(5-бромпіридин-3-іл)піперазин-1карбоксилат Розчин 3-бром-5-йодопіридину (13,0г, 45,8ммоль), трет-бутил піперазин-1-карбоксилату (8,53г, 45,8ммоль), йодиду міді (І) (0,871г, 4,57ммоль), K3PO4 (19,46г, 91,68ммоль), 1,2етандіолу (5,1мл, 91ммоль) в ізопропіловому спирті (80мл) у запаяній ампулі нагрівають при 80°C на масляній бані протягом 2 днів. Після охолоджування при кімнатній температурі, реакційну суміш фільтрують через целіт. Одержаний фільтрат концентрують у вакуумі. Одержаний залишок вміщують в EtOAc, і вказаний розчин промивають насиченим NaHCO3, сушать (MgSO 4) і концентрують. Внаслідок очищення, використовуючи флешхроматографію на силікагелі (20% EtOAc/гексани до 30% EtOAc/гексани) одержують 5,75г (37%) потрібного продукту. MC обчислено для C14H2OBrN3O 2: (М+Н) 343; знайдено 342,0, 344,0. Стадія А-3 Трет-бутил 4-(5-йодопіридин-3-іл)піперазин-1карбоксилат До розчину трет-бутил 4-(3бромфеніл)піперазин-1-карбоксилату (2,0г, 5,9ммоль) у ТГФ (20мл) додають 2 M розчин ізопропілмагнійхлориду у ТГФ (5мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин вказаний розчин охолоджують до -78°С. До цього додають заздалегідь охолоджений розчин йоду (3,0г, 12ммоль) у ТГФ (2мл). Після перемішування при -78°С протягом 30хв. і при кімнатній температурі протягом ще 30хв., одержану суміш розбавляють етилацетатом, промивають насиченим розчином амонійхлориду, 2M розчином тіосульфату натрію і сольовим розчином, сушать (MgSO 4) і концентрують. Одержаний залишок очищають, використовуючи флеш-хроматографію на силікагелі (20% EtOAc/гексани до 50% ЕtOАс/гексани), одержуючи потрібний продукт (1,40г) з 75% чистоти. MC обчислено для C15H21IN2 O2 : (М+Н) 390; знайдено 390,0. Стадія А-4 Трет-бутил 4-[5-(трифторметил)піридин-3іл]піперазин-1-карбоксилат Йодид міді (І) (0,49г, 2,6ммоль) і фторид калію (0,15г, 2,6ммоль) у колбі нагрівають полум'ям при обережному струшуванні і у високому вакуумі до появи зеленуватого кольору. Додають розчин трет-бутил 4-(3-йодофеніл)піперазин-1карбоксилату (0,5г, 1,0ммоль) і (трифторме 60 тил)триметилсилану (0,37г, 2,6ммоль) у ДМФ (5мл). Розчин коричневого кольору перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Додають ще (три фторметил)триметилсилан (0,37г). Одержану суміш нагрівають при 50°C протягом ночі, розбавляють EtOAc і промивають насиченим амонійхлоридом. Водний шар тричі екстрагують EtOAc. Об'єднані органічні шари сушать (MgSO4), концентрують і очищають, використовуючи флешхроматографію на силікагелі (20% до 40% ЕtOАс/гексани), Одержуючи 120мг Потрібного Продукту. MC обчислено для C15H20F3N3 O2: (М+Н) 332; знайдено 332,1. Стадія А-5 1-[5-(трифторметил)піридин-3-іл]піперазин Трет-бутил 4-[5-(трифторметил)піридин-3іл]піперазин-1-карбоксилат (0,24г, 0,25ммоль) обробляють 4,0M розчином HCl у 1,4-діоксані (7мл) при кімнатній температурі протягом 1 години і концентрують. Одержаний залишок використовують на наступній стадії без подальшого очищення. MC обчислено для C10H12F 3N3: (М+Н) 232; знайдено 232,1. Стадія В Трет-бутил [(1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[5(трифторметил)піридин-3-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентил]карбамат До розчину тригідрохлориду 1-[5(трифторметил)піридин-3-іл]піперазину (0,22г, 0,23ммоль), (1R,3R)-3-[(третбутоксикарбоніл)аміно]-1-ізопропілциклопентанкарбонової кислоти (0,18г, 0,66ммоль) у метиленхлориді (10мл) додають бензотриазол-1ілокситрис(диметиламіно)фосфоній гексафторфосфат (0,338г, 0,764ммоль), а потім триетиламін (0,22мл, 1,6ммоль). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і розбавляють EtOAc. Вказаний розчин промивають насиченим NaHСО3, сушать (MgSO 4) і концентрують. Одержаний залишок очищають, використовуючи флеш-хроматографію на силікагелі (20% ЕtOАс/гексани до 40%ЕtOАс/гексани), одержуючи 0,19г (61%) потрібного продукту. MC обчислено для C24H35F 3N4O 3: (М+Н) 485; знайдено 485,2. Стадія C (1R,3S)-3-ізопропіл-3-({4-[5(трифторметил)піридин-3-іл]піперазин-1іл}карбоніл)циклопентанамін