Модулюючі сиртуїн сполуки імідазотіазолу

Реферат: Даний винахід стосується нових модулюючих сиртуїн сполук і способів їх застосування. Модулюючі сиртуїн сполуки можна використовувати для збільшення тривалості життя клітини, і лікування й/або запобігання широкої низки захворювань або порушень, наприклад захворювань і порушень, пов'язаних із старінням або стресом, діабету, ожиріння, нейродегенеративних захворювань, серцево-судинного захворювання, порушення згортання крові, запалення, злоякісного захворювання і/або приливів крові, а також захворювань або порушень, при яких підвищена мітохондріальна активність матиме позитивний ефект. Також описуються композиції, що містять модулюючу сиртуїн сполуку в комбінації з іншим лікарським засобом. UA 104127 C2 (12) UA 104127 C2 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Релевантні заявки Дана заявка заявляє перевагу над попередньою заявкою № 60/936633, поданою 20 червня 2007 року, вміст якої в повному обсязі включений у даний документ для інформації. Рівень техніки Сімейство інформаційних регулювальників "мовчазних" генів (SIR) представляє висококонсервативну групу генів у геномах організмів від архебактерій до різних еукаріотів (Frye, 2000). Кодовані білки SIR беруть участь у різних процесах, починаючи від регуляції сайленсингу генів до репарації ДНК. Білки, кодовані членами сімейства генів SIR, виявляють високу консервативність послідовностей в основному домені з 250 амінокислот. Добре охарактеризованим геном у даному сімействі є Sir2 S. cerevisiae, який бере участь у локусі сайленсингу HM, який містить інформацію, що визначає тип спаровування у дріжджів, ефекти положення теломери й старіння клітин (Guarente, 1999; Kaeberlein et al., 1999; Shore, 2000). Дріжджовий білок Sir2 відноситься до сімейства гістонових деацетилаз (є огляд Guarente, 2000; Shore, 2000). Гомолог Sir2, COBB, у Salmonella typhimurium функціонує як НАД(нікотинаденіндинуклеотид)залежна Адф-рибозилтрансфераза (Tsang and Escalante-Semerena, 1998). Білок Sir2 представляє деацетилазу класу III, яка використовує НАД як косубстрат (Imai et al., 2000; Moazed, 2001; Smith et al., 2000; Tanner et al., 2000; Tanny and Moazed, 2001). На відміну від інших деацетилаз, багато з яких беруть участь у сайленсингу генів, Sir2 є нечутливою до інгібіторів гістонових деацетилаз класу I і II, таких як трихостатин А (TSA) (Imai et al., 2000; Landry et al., 2000a; Smith et al., 2000). Деацетилювання ацетиллізину під дією Sir2 тісно зв'язане з гідролізом НАД, продукцією нікотинаміду й нової сполуки ацетил-АДФ-рибози (Tanner et al., 2000; Landry et al., 2000b; Tanny and Moazed, 2001). Над-залежна деацетилазна активність Sir2 важлива для прояву його функцій, які можуть пов'язати його біологічну роль з клітинним метаболізмом у дріжджів (Guarente, 2000; Imai et al., 2000; Lin et al., 2000; Smith et al., 2000). Гомологи Sir2 у ссавців мають над-залежну деацетилазну активність для гістонів (Imai et al., 2000; Smith et al., 2000). Велика частина інформації про опосередковані Sir2 функції ґрунтується на результатах досліджень, проведених на дріжджах (Gartenberg, 2000; Gottschling, 2000). Біохімічні дослідження показали, що Sir2 може легко деацетилювати амінокінцеві хвости гістонів Н3 і Н4, приводячи до утворення 1-О-ацетил-АДФ-рибози й нікотинаміду. Штами з додатковими копіями SIR2 проявляють підвищений сайленсинг рДНК, і вони мають на 30 % триваліший період існування. Недавно було показано, що додаткові копії гомолога SIR2 C. elegans, sir2-1, і гена dSir2 D. melanogaster істотно подовжують тривалість життя даних мікроорганізмів. На основі цього можна передбачити, що SIR2-залежний регуляторний шлях старіння починається в еволюції рано і є висококонсервативним. Зараз вважають, що гени Sir2 розвиваються для поліпшення статусу організму й підвищення резистентності до стресів у цілях виживання в несприятливих умовах. SIRT3 є гомологом SIRT1, який консервативний у прокаріотів і еукаріотів (P.Onyango et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99: 13653-13658 (2002)). Білок SIRT3 прямує до мітохондріальних гребінців під дією унікального домену, розташованого на N-кінці. SIRT3 має Над+-залежну деацетилазну активність і експресується повсюдно, зокрема, в метаболічно активних тканинах. Вважають, що при проходженні в мітохондрії SIRT3 перетворюється в результаті розщеплювання на невелику активну форму за рахунок дії мітохондріальної пептидази процесингу (MPP) (B.Schwer et al., J. Cell Biol., 158: 647-657 (2002)). Протягом більше ніж 70 років відомо, що обмеження у вжитку калорій сприятливо впливає на здоров'я ссавців і подовжує тривалість їх життя (Masoro, 2000). Період існування дріжджів, аналогічно багатоклітинним організмам, також подовжується при діях, що нагадують обмеження в калоріях, наприклад низький вжиток глюкози. Відкриття того, що дріжджі й мухи, в яких відсутній ген SIR2, не виживають довше при обмеженні в калоріях, служить доказом участі генів SIR2 в опосередкуванні позитивних ефектів даного типа харчування (Anderson et al., 2003; Helfand and Rogina, 2004). Крім того, мутації, які призводять до зниження активності дріжджового реактивного на глюкозу cAMP (аденозин-3",5’-монофосфат)-залежного (PKA) шляху, подовжують тривалість життя клітин дикого типа, але не мутантних штамів sir2, вказуючи, що SIR2, ймовірно, є ключовим downstream компонентом шляху обмеження в калоріях (Lin et al., 2001). Суть винаходу Даний винахід відноситься до модулюючих сиртуїн сполук і способів їх застосування. В одному аспекті винахід стосується модулюючих сиртуїн сполук структурних формул (I)(VI), детально описаних нижче. 1 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому аспекті винахід відноситься до способів застосування модулюючих сиртуїн сполук або композицій, що містять модулюючі сиртуїн сполуки. В деяких варіантах здійснення модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для різних терапевтичних застосувань, наприклад, включаючи збільшення тривалості існування клітини, й лікування і/або запобігання широкої низки захворювань або порушень, пов'язаних із старінням або стресом, діабету, ожиріння, нейродегенеративних захворювань, нейропатії, викликаної хіміотерапевтичними препаратами, нейропатії, асоційованої з ішемічною подією, очних захворювань і/або порушень, серцево-судинного захворювання, порушень згортання крові і/або приливів крові тощо. Модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, також можна використовувати для лікування захворювання або порушення в суб'єкта, при якому підвищена мітохондріальна активність надаватиме позитивну дію, для підвищення м'язової продуктивності, для збільшення рівня АТФ, або для лікування або запобігання пошкодженню м'язової тканини, що асоціюється з гіпоксією або ішемією. В інших варіантах здійснення модулюючі сиртуїн сполуки, які знижують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для різних терапевтичних застосувань, наприклад включаючи підвищення чутливості клітин до стресу, посилення апоптозу, лікування злоякісного захворювання, стимуляцію апетиту й/або стимуляцію збільшення маси тіла тощо. Як детально описано нижче, способи включають введення суб'єктові, що потребує цього, фармацевтично ефективної кількості модулюючої сиртуїн сполуки. У деяких аспектах модулюючі сиртуїн сполуки можна вводити самостійно або в комбінації з іншими сполуками, включаючи інші модулюючі сиртуїн сполуки, або інші лікарські засоби. Короткий опис фігур На фігурі 1 представлена сіль гідрохлорид сполуки 1, охарактеризована термогравіметричним аналізом (TGA) і диференціальною скануючою денситометрією (DSC). На фігурі 2 представлена вільна основа сполуки 1, охарактеризована термогравіметричним аналізом (TGA) і диференціальною скануючою денситометрією (DSC). На фігурі 3 наведена концентрація глюкози при проведенні аналізу не натщесерце в крові мишей, що представляють модель ожиріння DIO, яким уводили вільну основу сполуки 1, на 2 тижні досліду. На фігурі 4 наведена концентрація глюкози при проведенні аналізу натщесерце в крові мишей, що представляють модель ожиріння DIO, яким уводили вільну основу сполуки 1, на 3 тижні досліду. На фігурі 5 наведена концентрація глюкози при проведенні аналізу не натщесерце в крові мишей, що представляють модель ожиріння DIO, яким уводили вільну основу сполуки 1, на 4 тижні досліду. На фігурі 6 наведена концентрація глюкози при проведенні аналізу не натщесерце в крові мишей Ob/ob, що представляють модель ожиріння, яким уводили вільну основу сполуки 1, на 1 тижні досліду. На фігурі 7 наведена концентрація глюкози при проведенні аналізу натщесерце в крові мишей Ob/ob, що представляють модель ожиріння, яким уводили вільну основу сполуки 1, на 2 тижні досліду. На фігурі 8 наведена концентрація глюкози при проведенні аналізу не натщесерце в крові мишей Ob/ob, що представляють модель ожиріння, яким уводили вільну основу сполуки 1, на 3 тижні досліду. На фігурі 9 наведена концентрація глюкози при проведенні аналізу натщесерце в крові мишей Ob/ob, що представляють модель ожиріння, яким уводили вільну основу або гідрохлорид сполуки 1, на 1 тижні досліду. На фігурі 10 наведена концентрація глюкози при проведенні аналізу натщесерце в крові мишей Ob/ob, що представляють модель ожиріння, яким уводили вільну основу або гідрохлорид сполуки 1, на 2 тижні досліду. Детальний опис винаходу 1. Визначення У тому сенсі, в якому використовуються в даному документі наступні терміни й вирази, вони мають значення, розкриті нижче. Якщо не вказано інакше, то всі технічні й наукові терміни мають таке саме значення, яке зазвичай розуміють фахівці в даній галузі. У тому сенсі, в якому термін "засіб" використовується в даному документі, він означає хімічну сполуку, суміш хімічних сполук, біологічну макромолекулу (таку як нуклеїнова кислота, антитіло, білок або його фрагмент, наприклад, пептид) або екстракт, приготований з біологічного матеріалу, такого як бактерії, рослини, гриби, клітини або тканини тварин (зокрема, 2 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 клітини й тканини ссавців). Активність таких засобів може зробити їх придатними для застосування як "лікарський засіб", який є біологічно, фізіологічно або фармакологічно активною сполукою (або сполуками), яка функціонує у суб'єкта місцево або системно. Термін "біодоступна" по відношенню до сполуки, є загальновизнаним у даній галузі й стосується форми сполуки, яка сприяє всмоктуванню сполуки або частини кількості введеної сполуки, може включитися або інакше стати фізіологічно доступною для суб'єкта або пацієнта, якому її ввели. "Біологічно активний фрагмент сиртуїну" стосується фрагмента білка сиртуїну, що має біологічну активність, як-от здатність до деацетилювання. Біологічно активні фрагменти сиртуїну можуть містити основний домен сиртуїну. Біологічно активні фрагменти SIRT1 з + номером NP_036370 в GenBank, які включають сполучний Над домен і зв'язуючий субстрат домен, наприклад, можуть включати, без обмеження, амінокислоти 62-293 з номером NP_036370 в GenBank, які кодуються нуклеотидами 237-932 з номером NM_012238 в GenBank. Отже, дану ділянку інколи називають основним доменом. Інші біологічно активні фрагменти SIRT1, також інколи називані основними доменами, містять амінокислоти 216-447 з номером NP_036370 в GenBank, які кодуються нуклеотидами 834-1394 з номером NM_012238 в GenBank; амінокислоти приблизно 242-493 з номером NP_036370 в GenBank, які кодуються нуклеотидами 777-1532 з номером NM_012238 в GenBank; або амінокислоти приблизно 254-495 з номером NP_036370 в GenBank, які кодуються нуклеотидами 813-1538 з номером NM_012238 у GenBank. Термін "домашні тварини" стосується кішок і собак. У тому сенсі, в якому термін "собака(и)» використовується в даному документі, він стосується будь-якого члена видів сімейства Псові, серед яких є велика кількість різних порід. Термін "кішка(и)» стосується котячих, включаючи домашніх котів та інших членів сімейства Котячі, роду Кішки. Терміни "містить" і "що містить" означає, що можуть бути включені додаткові елементи. "Діабет" стосується стану з високим рівнем цукру в крові або кетоацидозу, а також хронічних загальних обмінних порушень, що виникають у результаті високого рівня цукру в крові протягом тривалого періоду часу або зниження толерантності до глюкози. "Діабет" включає обидві форми захворювання діабет типу I і II (інсуліннезалежний цукровий діабет або NIDDM). Фактори ризику для розвитку діабету включають наступне: об'єм талії більш ніж 40 дюймів для чоловіків і 35 дюймів для жінок, кров'яний тиск 130/85 мм.рт.ст. або вище, концентрацію тригліцеридів вищу за 150 мг/дл, концентрацію глюкози при постановці аналізу натщесерце вищу за 100 мг/дл або рівень ліпопротеїну високої щільності менший за 40 мг/дл у чоловіків або 50 мг/дл у жінок. "Прямий активатор" сиртуїну є молекулою, яка активує сиртуїн за допомогою зв'язування з ним. "Прямий інгібітор" сиртуїну представляє молекулу, яка інгібує сиртуїн за допомогою зв'язування з ним. Термін "ED50" є загальновизнаним у даній галузі. В деяких варіантах здійснення ED 50 означає дозу лікарського препарату, яка забезпечує 50 % максимального ефекту, або альтернативно дозу, яка забезпечує заздалегідь визначений ефект у 50 % тестованих осіб або препаратів. Термін "LD50" є загальновизнаним у даній галузі. В деяких варіантах здійснення LD 50 означає дозу лікарського препарату, яка викликає загибель 50 % тестованих осіб. Термін "терапевтичний індекс" є загальновизнаним у даній галузі, який стосується терапевтичного індексу препарату, визначуваного як LD50/ED50. Термін "гіперінсулінемія" відноситься до стану в індивідуума, при якому рівень інсуліну в крові перевищує норму. Термін "включаючи" використовується для позначення "включаючи, не обмежуючись цим". Вирази "включаючи" і "включаючи, не обмежуючись цим" використовуються взаємозамінно. Термін "резистентність до інсуліну" відноситься до стану, при якому нормальна кількість інсуліну викликає субнормальну біологічну реакцію в порівнянні з біологічною реакцією у суб'єкта, в якого відсутня резистентність до інсуліну. "Порушення резистентності до інсуліну", якобговорюється в даному документі, відноситься до будь-якого захворювання або стану, який викликаний або в розвиток якого робить свій внесок резистентність до інсуліну. Приклади включають діабет, ожиріння, метаболічний синдром, синдроми, пов'язані з резистентністю до інсуліну, синдром Х, резистентність до інсуліну, високий кров'яний тиск, гіпертензію, високий рівень холестерину в крові, дисліпідемію, гіперліпідемію, дисліпідемію, атеросклероз, включаючи інсульт, коронарне захворювання серця або інфаркт міокарду, гіперглікемію, гіперінсулінемію й/або гіперпроінсулінемію, порушену толерантність до глюкози, сповільнене вивільнення інсуліну, ускладнення при діабеті, включаючи коронарне захворювання серця, стенокардію, застійну серцеву недостатність, інсульт, когнітивні функції при деменції, ретинопатію, периферичну нейропатію, нефропатію, 3 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз при деяких видах злоякісних пухлин (таких як карцинома ендометрію, молочної залози, передміхурової залози й ободової кишки), ускладнення при вагітності, слабкий стан органів репродуктивної системи в жінок (як-от нерегулярність менструацій, безпліддя, нерегулярна овуляція, синдром полікістозу яєчників (PCOS)), ліподистрофію, порушення, пов'язані з холестерином, такі як камені в жовчному міхурі, холецистит і холелітіаз, подагру, обструктивний розлад дихання під час сну і проблеми з диханням, остеоартрит, і запобігання й лікування стоншування кісткової тканини, наприклад остеопороз. Термін "сільськогосподарські тварини" стосується домашніх чотириногих тварин, які включають вирощувані для виробництва м'яса й різних субпродуктів, наприклад велику рогату худобу, включаючи корів та інших членів роду Бики, свиней, включаючи домашніх свиней і інших членів сімейства роду Кабани, овець та інших членів роду Барани, домашніх кіз та інших членів роду Козли; одомашнених чотириногих тварин, які вирощуються в специфічних цілях, таких як використання як в'ючних тварин, наприклад коні, включаючи домашніх коней та інших членів сімейства Кінські, роду Коня. Термін "ссавець" відомий у даній галузі, і наведені як приклад ссавці включають людей, приматів, сільськогосподарських тварин (у тому числі, велику рогату худобу, свиней тощо), домашніх тварин (наприклад, собак, кішок тощо) і гризунів (наприклад, мишей і щурів). Суб'єкти з "ожирінням" або суб'єкти, що страждають на ожиріння, переважно являють собою суб'єктів з індексом маси тіла (BMI), рівним, щонайменше, 25 або вище. Ожиріння може бути пов'язане з резистентністю до інсуліну чи ні. Терміни "парентеральне введення" і "введені парентерально" є загальновизнаними в даній галузі й відносяться до способів введення іншим, ніж уведення всередину і місцеве введення, як правило, за допомогою ін'єкції, і включаючи, не обмежуючись цим, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньоартеріальну, інтратекальну, інтракапсулярну, внутрішньоочну, внутрішньосерцеву, внутрішньошкірну, внутрішньоочеревинну, транстрахеальну, підшкірну, субкутикулярну, внутрішньоартикулярну, субкапсулярну, субарахноїдальну, інтраспінальну й інтрастернальну ін'єкцію та інфузію. Терміни "пацієнт", "суб'єкт", "індивідуум" або "хазяїн" відносяться до людини або тварини, що не належить до людей. Термін "фармацевтично прийнятний носій" є загальновизнаним у даній галузі й стосується фармацевтично прийнятної речовини, композиції або носія, як-от рідкий або твердий заповнювач, розчинник, наповнювач, розчинник або інкапсулююча речовина, що бере участь у перенесенні або транспорті будь-якої даної композиції або її компонентів. Кожен носій має бути "прийнятним", у сенсі сумісним з даною композицією або її компонентами, і має бути нетоксичним для пацієнта. Деякі приклади речовин, які можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, включають (1) цукри, такі як лактоза, глюкоза й сахароза; (2) крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; (3) целюлозу та її похідні, такі як натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, етилцелюлозу й ацетат целюлози; (4) порошкову трагакантову камедь; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) наповнювачі, такі як какао-масло і воски для супозиторіїв; (9) масла, такі як арахісове масло, масло насіння бавовнику, сафлорове масло, кунжутне масло, оливкове масло, кукурудзяне масло і соєве масло; (10) гліколі, такі як пропіленгліколь; (11) поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт і поліетиленгліколь; (12) складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; (13) агар; (14) забуферювальні речовини, такі як гідроксид магнію й гідроксид алюмінію; (15) альгінову кислоту; (16) непірогенну воду; (17) ізотонічний сольовий розчин; (18) розчин Рінгера; (19) етиловий спирт; (20) забуферені фосфатом розчини та (21) інші нетоксичні сумісні речовини, використовувані у фармацевтичних композиціях. Термін "профілактичне" або "медикаментозне" лікування є загальновизнаним у даній галузі, й воно стосується введення лікарського препарату хазяїну. В тому випадку, коли препарат вводять до клінічного прояву небажаного стану (наприклад, захворювання або іншого небажаного стану у тварини-хазяїна), то тоді лікування є профілактичним, тобто воно захищає господаря від розвитку небажаного стану, в той час, коли препарат вводять після прояву небажаного стану, то лікування є медикаментозним (тобто воно призначене для придушення, ослаблення наявного небажаного стану або побічних ефектів, що виникають у результаті його, або для стабілізації стану). Термін "непірогенна", по відношенню до композиції, відноситься до композиції, яка не містить пірогену в кількості, яка приводить до розвитку побічних ефектів (наприклад, подразнення, лихоманки, запалення, діареї, порушення дихальної функції, ендотоксичного шоку тощо) у суб'єкта, якому вводять композицію. Наприклад, термін призначений для включення 4 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 композицій, які не містять, по суті не містять, ендотоксинів, наприклад, таких як ліпополісахарид (LPS). Вираз "реплікативна тривалість життя" клітини стосується кількості дочірніх клітин, продукованих окремою "материнською клітиною". З іншого боку, "хронологічне старіння" або "хронологічна тривалість життя" стосуються періоду часу, протягом якого популяція клітин, що не діляться, залишається життєздатною, за відсутності живильних речовин. Вирази "збільшення тривалості життя клітин" або "подовження тривалості життя клітин", по відношенню до клітин або організмів, відносяться до збільшення кількості дочірніх клітин, продукованих однією клітиною; до підвищення здатності клітин або організмів впоратися зі стресами і протистояти пошкодженню, наприклад, ДНК, білків; і/або до підвищення здатності клітин або організмів виживати й існувати в життєздатному стані протягом тривалішого періоду часу в конкретних умовах, наприклад, у стресових умовах (наприклад, в умовах теплового шоку, осмотичного стресу, радіації високої енергії, стресу, індукованого хімічними сполуками, пошкодження ДНК, неадекватної концентрації солі, неадекватного рівня азоту або неадекватного вмісту живильних речовин). Тривалість життя можна збільшити, щонайменше, приблизно на 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 % або в межах між 20 % і 70 %, 30 % і 60 %, 40 % і 60 % або більше при використанні способів, описаних у даному документі. Вираз "активуюча сиртуїн сполука" відноситься до сполуки, яка підвищує рівень білка сиртуїну і збільшує щонайменше одну активність білка сиртуїну. В наведеному як приклад варіанті здійснення активуюча сиртуїн сполука може підвищити щонайменше одну біологічну активність білка сиртуїну, щонайменше, приблизно на 10 %, 25 %, 50 %, 75 %, 100 % або більше. Наведені як приклад біологічні активності білків сиртуїнів включають деацетилювання, наприклад, гістонів і р53; збільшення тривалості життя; підвищення стабільності геному; сайленсинг при транскрипції; й регуляцію розбіжності окислених білків між материнською й дочірніми клітинами. Вираз "сполука, що інгібує сиртуїнсполука" відноситься до сполуки, яка знижує рівень білка сиртуїну й/або зменшує щонайменше одну активність білка сиртуїну. В наведеному як приклад варіанті здійснення сполука, що інгібує сиртуїн, може понизити щонайменше одну біологічну активність білка сиртуїну, щонайменше, приблизно на 10 %, 25 %, 50 %, 75 %, 100 % або більш. Наведені як приклад біологічні активності білків сиртуїнів включають деацетилювання, наприклад, гістонів і р53; збільшення тривалості життя; підвищення стабільності геному; сайленсинг при транскрипції; й регуляцію розходження окислених білків між материнською й дочірніми клітинами. Вираз "модулююча сиртуїн сполука" відноситься до сполуки структурних формул (I)-(VI), описаних у даному документі. В наведених як приклад варіантах здійснення модулююча сиртуїн сполука або позитивно регулює (наприклад, активує або стимулює), або негативно регулює (наприклад, інгібує або пригнічує), або змінює інакше функціональну здатність або біологічну активність білка сиртуїну. Модулюючі сиртуїн сполуки можуть модулювати білок сиртуїн прямо або опосередковано. В деяких варіантах здійснення модулююча сиртуїн сполука може бути активуючою сиртуїн сполукою або інгібуючою сиртуїн сполукою. Термін "білок сиртуїн" відноситься до члена сімейства білків сиртуїнів, що мають деацетилазну активність, або переважно сімейству sir2, яке включає білки: дріжджовий Sir2 (номер Р53685 у GenBank), Sir-2.1 C. elegans (номер NP_501912 в GenBank) і людський SIRT1 (номери NM_012238 і NP_036370 (або AF083106) в GenBank) і SIRT2 (номери NM_012237, NM_030593, NP_036369, NP_085096 і AF083107 у GenBank). Інші члени сімейства включають гени чотирьох додаткових дріжджових Sir2-подібних, називаних "генами HST" (гомологи Sir два) HST1, HST2, HST3 і HST4, і п'ять інших людських гомологів hSIRT3, hSIRT4, hSIRT5, hSIRT6 і hSIRT7 (Brachmann et al., (1995), Genes Dev., 9:2888 і Frye et al., (1999), BBRC, 260:273). Переважними сиртуїнуми є такі, які більшою мірою мають гомологію з SIRT1, тобто hSIRT1, і/або Sir2, ніж з SIRT2, такі як члени, що містять, щонайменше, частину N-кінцевої послідовності, наявної в SIRT1 і відсутньої в SIRT2, яка присутня в SIRT3. Термін "білок SIRT1" відноситься до члена сімейства sir2 сиртуїнів з деацетилазною активністю. В одному варіанті здійснення білок SIRT1 включає дріжджовий Sir2 (номер Р53685 у GenBank), Sir-2.1 C. elegans (номер NP_501912 в GenBank), людський SIRT1 (номери NM_012238 і NP_036370 (або AF083106) у GenBank) і людський SIRT2 (номери NM_012237, NM_030593, NP_036369, NP_085096 і AF083107 в GenBank) та їхні еквівалентні варіанти й фрагменти. В іншому варіанті здійснення білок SIRT1 включає поліпептид, що містить послідовність, що складається або переважно складається з амінокислотної послідовності з номерами NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 або Р53685 у GenBank. Білки SIRT1 включають поліпептиди, що містять всю або частину амінокислотної послідовності з номерами 5 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 або Р53685 в GenBank; амінокислотної послідовності з номерами NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 або Р53685 в GenBank з 1 до 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75 або консервативнішими амінокислотними замінами; амінокислотної послідовності, яка, щонайменше, на 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % або 99 % ідентична такій з номерами NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 або Р53685 в GenBank, та їхні функціональні фрагменти. Поліпептиди за винаходом також включають гомологи (наприклад, ортологи й паралоги), варіанти або фрагменти амінокислотної послідовності з номерами NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 або Р53685 в GenBank. Термін "білок SIRT3" відноситься до члена сімейства білків сиртуїнів деацетилаз і до гомолога білка SIRT1. В одному варіанті здійснення білок SIRT3 включає людський SIRT3 (номери AAH01042, NP_036371 або NP_001017524 в GenBank) і мишачий SIRT3 (номер NP_071878 у GenBank) білки та їхні еквівалентні варіанти й фрагменти. В іншому варіанті здійснення білок SIRT3 включає поліпептид, що містить послідовність, що складається або переважно складається з амінокислотної послідовності з номерами AAH01042, NP_036371, NP_001017524 або NP_071878 у GenBank. Білки SIRT3 включають поліпептиди, що містять всю або частину амінокислотної послідовності з номерами AAH01042, NP_036371, NP_001017524 або NP_071878 в GenBank; амінокислотної послідовності з номерами AAH01042, NP_036371, NP_001017524 або NP_071878 в GenBank з 1 до 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75 або консервативнішими амінокислотними замінами; амінокислотної послідовності, яка, щонайменше, на 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % або 99 % ідентична такій з номерами AAH01042, NP_036371, NP_001017524 або NP_071878 в GenBank та їхні функціональні фрагменти. Поліпептиди за винаходом також включають гомологи (наприклад, ортологи й паралоги), варіанти або фрагменти амінокислотної послідовності з номерами AAH01042, NP_036371, NP_001017524 або NP_071878 в GenBank. У одному варіанті здійснення білок SIRT3 включає фрагмент білка SIRT3, який утворюється в результаті розщеплювання під дією мітохондріальної пептидази процесингу (МРР) і/або мітохондріальної проміжної пептидази (MIP). Терміни "системне введення", "введений системно", "периферичне введення" і "введений периферично" є загальновизнаними в даній галузі і відносяться до введення даної композиції, лікарський або іншої речовини інакше, ніж безпосередньо в центральну нервову систему, таким чином, що вона надходить у систему пацієнта й піддається метаболізму й іншим подібним процесам. Термін "лікарський засіб" є загальновизнаним у даній галузі й відноситься до будь-якої хімічної речовини, яка є біологічно, фізіологічно або фармакологічно активною сполукою, яка діє в суб'єкта локально або системно. Термін також означає будь-яку сполуку, призначену для застосування при діагностиці, виліковуванні, ослабленні, лікуванні або запобіганні захворюванню, або в посиленні бажаного фізичного або розумового розвитку і станів у тварини або людини. Термін "терапевтична дія" є загальновизнаним терміном у даній галузі й відноситься до місцевої або системної дії у тварин, зокрема, ссавців, і конкретніше у людей, викликаної фармакологічно активною сполукою. Вираз "терапевтично ефективна кількість" означає таку кількість сполуки, яка забезпечує бажану місцеву або системну дію при розумному співвідношенні користь/ризик, застосовному для будь-якого лікування. Терапевтично ефективна кількість такої сполуки варіюватиметься залежно від суб'єкта й захворювання, яке піддається лікуванню, маси тіла й віку суб'єкта, важкості захворювання, способу введення тощо, яку може легко визначити фахівець у даній галузі. Наприклад, деякі композиції, описані в даному документі, можна вводити в достатній кількості для забезпечення бажаного ефекту при розумному співвідношенні користь/ризик, застосовному для будь-якого лікування. Термін "лікування" стану або захворювання відноситься до лікування, а також послаблення щонайменше одного симптому стану або захворювання. Термін "порушення зору" відноситься до ослабленого зору, який часто є частково оборотним або необоротним при лікуванні (наприклад, при хірургічному втручанні). Особливо важке порушення зору називається "сліпотою" або "втратою зору", яке стосується повної втрати зору, зору, гострота якого нижча за 20/200, яке неможливо поліпшити за допомогою коригуючих лінз або з кутовим полем зору меншим за 20 градусів у діаметрі (радіус 10 градусів). 2. Модулятори сиртуїну У одному аспекті винахід відноситься до нових модулюючих сиртуїн сполук для лікування і/або запобігання широкому ряду захворювань або порушень, наприклад захворювань або порушень, пов'язаних із старінням або стресом, діабету, ожиріння, нейродегенеративних 6 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 захворювань, захворювань і розладів зору, серцево-судинного захворювання, порушення згортання крові, запалення, злоякісного захворювання і/або приливів крові. Модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, також можна використовувати для лікування захворювання або порушення в суб'єкта, при якому підвищена мітохондріальна активність надаватиме позитивну дію, для підвищення м'язової продуктивності, для підвищення рівня АТФ, або для лікування або запобігання пошкодженню м'язової тканини, що асоціюється з гіпоксією або ішемією. Інші сполуки, розкриті в даному документі, можуть бути придатними для застосування у фармацевтичній композиції і/або в одному або більше способах, розкритих у даному документі. У одному варіанті здійснення модулюючі сиртуїн сполуки за винаходом мають структурну формулу (I): або їх сіль, у якій Х означає N або S; Y означає S, коли Х є N, або Y означає N, коли Х є S; R означає -Н або заміщений або незаміщений алкіл; 1 R є солюбілізуючою групою; 2 R означає -Н або заміщений або незаміщений алкіл; 3 R означає заміщену або незаміщену моноциклічну арильну групу; 4 R є -Н, атомом галогену або заміщеним або незаміщеним алкілом. У деяких варіантах здійснення R означає -Н або -СН3. 2 У деяких варіантах здійснення R означає -Н або -СН3. 4 У деяких варіантах здійснення R означає -Н, атом галогену або -СН3. У деяких варіантах здійснення сполука структурної формули (I) має структурну формулу (II): 2 У деяких варіантах здійснення R і R , кожен незалежно, представляє -Н або -СН3. 3 У деяких варіантах здійснення R є заміщеною або незаміщеною гетероарильною групою, як-от заміщена або незаміщена азотовмісна гетероарильна група, зокрема, заміщений або незаміщений піридил (наприклад, незаміщений піридил). 3 У деяких варіантах здійснення R означає заміщений або незаміщений феніл, такий як метилфеніл, галогенфеніл або незаміщений феніл. 1 У деяких варіантах здійснення R означає заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, де, як правило, гетероцикліл приєднаний до алкілу через гетероатом. У деяких варіантах 1 здійснення R є заміщеним або незаміщеним гетероциклілметилом, таким як заміщений або незаміщений азотовмісний гетероциклілметил, який, наприклад, включає гетероциклілметил, що містить атом азоту й необов'язково другий гетероатом, вибраний з атома азоту й кисню. Конкретні гетероциклілалкільні групи включають морфолінометил і 1,2,4-триазолілметил. 1 Наведені як приклад замісники для гетероциклічних груп у R включають один або більше гідроксилів, атомів галогену або метилів. У деяких варіантах здійснення сполуки структурної формули (I) мають структурні формули (III) або (IV): 7 UA 104127 C2 1 5 10 3 Придатні групи R і R -R мають значення, визначені вище. Приклади сполук структурної формули (I) включають такі структурних формул (V) і (VI): Сполуки за винаходом, включаючи нові 8 сполуки за винаходом, також можна UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 використовувати в способах, описаних у даному документі. Модулюючі сиртуїн сполуки за винаходом переважно модулюють рівень і/або активність білка сиртуїну, зокрема деацетилазну активність білка сиртуїну. Окремо або на додаток до вказаних вище властивостей деякі модулюючі сиртуїн сполуки за винаходом по суті не мають одну або більше з наступних активностей: інгібування PI3-кінази, інгібування альдоредуктази, інгібування тирозинкінази, трансактивування EGFR-тирозинкінази, розширення коронарних судин або спазмолітична активність, у концентраціях сполуки, які є ефективними для модуляції деацетилазної активності білка сиртуїну (наприклад, такого, як білок SIRT1 і SIRT3). Алкільна група являє собою вуглеводневу групу з прямим, розгалуженим ланцюгом або циклічну неароматичну групу, яка є повністю насиченою. Як правило, алкільна група з прямим або розгалуженим ланцюгом містить від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю, переважно від 1 до приблизно 10, і циклічна група містить від 3 до приблизно 10 атомів вуглецю, переважно від 3 до приблизно 8. Приклади алкільних груп з прямим і розгалуженим ланцюгом включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, пентил або октил. С1С4 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом також називається в даному документі "нижчим алкілом". Ароматичні (арильні) групи включають карбоциклічні ароматичні групи, такі як феніл, нафтил і антрацил, і гетероарильні групи, такі як імідазоліл, тієніл, фурил, піридил, піримідил, піраніл, піразоліл, піроїл, піразиніл, тіазоліл, оксазоліл і тетразоліл. Ароматичні групи також включають конденсовані поліциклічні ароматичні кільцеві системи, в яких карбоциклічне ароматичне кільце або гетероарильне кільце конденсоване з одним або більше іншими гетероарильними кільцями. Приклади включають бензотієніл, бензофурил, індоліл, хінолініл, бензотіазол, бензоксазол, бензимідазол, хінолініл, ізохінолініл та ізоіндоліл. Неароматичними гетероциклічними кільцями є неароматичні карбоциклічні кільця, які містять у кільці один або більше гетероатомів, як-от атом азоту, кисню або сірки. Кільце може бути п'яти-, шести-, семи- або восьмичленним. Приклади включають тетрагідрофурил, тетрагідротіофеніл, морфоліно, тіоморфоліно, піролідиніл, піперазиніл, піперидиніл і тіазолідиніл, поряд з циклічною формою цукрів. Кільце, конденсоване з другим кільцем, містить щонайменше один загальний зв'язок. Відповідними замісниками в алкільній, неароматичній гетероциклічній або арильній групі (карбоциклічній і гетероарильній) є ті, які по суті не мають негативного впливу на здатність розкритих сполук мати одну або більше властивостей, описаних у даному документі. Замісник по суті не має негативного впливу на властивості сполуки, коли ступінь виявлення властивості знижується більше, ніж приблизно на 50 % для сполуки із замісником у порівнянні зі сполукою без замісника. Приклади придатних замісників включають -ОН, атом галогену (-Br, -Cl, -I і -F), a a a a 2 a a a b a b OR , -O-COR , -COR , -C(O)R , -CN, -NO , -COOH, -COOR , -OCO2R , -C(O)NR R , -OC(O)NR R , a a b a a a b a -SO3H, -NH2, -NHR , -N(R R ), -COOR , -CHO, -CONH2, -CONHR , -CON(R R ), -NHCOR , a a a b c c a c a b NRCOR , -NHCONH2, -NHCONR H, -NHCON(R R ), -NR CONH2, -NR CONR H, -NR CON(R R ), a a b c c a c a b C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHR , -C(=NH)-N(R R ), -C(=NR )-NH2, -C(=NR )-NHR , -C(=NR )-N(R R ), a a b c c a NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHR , -NH-C(=NH)-N(R R ), -NH-C(=NR )-NH2, -NH-C(=NR )-NHR , c a b d d a d a b d NH-C(=NR )-N(R R ), -NR H-C(=NH)-NH2, -NR -C(=NH)-NHR , -NR -C(=NH)-N(R R ), -NR c d c a d c a b a a b C(=NR )-NH2, -NR -C(=NR )-NHR , -NR -C(=NR )-N(R R ), -NHNH2, -NHNHR , -NHR R , -SO2NH2, a a b a a b c a b c a a a SO2NHR , -SO2NR R , -CH=CHR , -CH=CR R , -CR =CR R , -CR =CHR , -CCR , -SH, -SOkR (k a a d дорівнює 0, 1 або 2), -S(O)kOR (k дорівнює 0, 1 або 2) і -NH-C(=NH)-NH2. R -R , кожен незалежно, і необов'язково заміщений групою, вибраною з аліфатичної, бензольної або a d ароматичної групи, переважно алкілу, бензилу або арилу. Необов'язкові замісники в R -R вибрані з NH2, NH(C1-4-аліфатичної групи), N(C1-4аліфатичної групи)2, атома галогену, C14аліфатичної групи, ОН, О(C1-4-аліфатичної групи), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4аліфатичної групи), О(галогенC1-4аліфатичної групи) або галогенC1-4аліфатичної групи, де вказані вище C1a b 4аліфатичні групи є незаміщеними. Крім того, -NR R , взяті разом, можуть також утворювати заміщену або незаміщену неароматичну гетероциклічну групу. Неароматична гетероциклічна група, бензильна група або арильна група також можуть містити як замісник аліфатичну або заміщену аліфатичну групу. Також заміщена аліфатична група може мати як замісник неароматичне гетероциклічне кільце, заміщене неароматичне гетероциклічне кільце, бензил, заміщений бензил, арил або заміщений арил. Заміщена аліфатична, неароматична гетероциклічна група, заміщений арил або заміщений бензил можуть містити більше заодин замісник. o Типові замісники в арильному кільці вибрані з солюбілізуючої групи, атома галогену; -R ; o o o OR ; -SR ; 1,2-метилендіокси; 1,2-етилендіокси; фенілу (Ph), необов'язково заміщеного R ; 9 UA 104127 C2 o 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 o O(Ph), необов'язково заміщеного R ; -(СH2)1-2(Ph), необов'язково заміщеного R ; -СH=CH(Ph), o o o o o o необов'язково заміщеного R ; -NO2; -CN; -N(R )2; -C(O)C(O)R ; -C(O)CH2C(O)R ; -CO2R ; -C(O)R ; o o o o o o o o o -S(O)2R ; -SO2N(R )2; -S(O)R ; -NR SO2N(R )2; -NR SO2R ; -C(=S)-N(R )2 або -C(=NH)-N(R )2; або o де незалежно кожен R вибраний з атом водню, необов'язково заміщеної C 1-6аліфатичної групи, незаміщеного 5-6-членного гетероарилу або гетероциклічного кільця, фенілу, -O(Ph) або o СH2(Ph) або, попри визначення, наведене вище, незалежно два R , при тому самому заміснику o або різних замісниках, взяті разом з атомом(ами), з яким зв'язана кожна група R , утворюють 38-членний циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил з 0-3 гетероатомами, незалежно o вибраними з атома азоту, кисню або сірки. Необов'язкові замісники в аліфатичній групі R вибрані з NH2, NH(C1-4аліфатичної групи), N(C1-4аліфатичної групи)2, атома галогену, C14аліфатичної групи, ОН, О(C1-4аліфатичної групи), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4аліфатичної групи), О(галогенC1-4аліфатичної групи) або галогенC 1-4аліфатичної групи, де кожна з указаних вище C1o 4-аліфатичних груп у R є незаміщеною. Комбінаціями замісників і змінних груп, що входять у обсяг даного винаходу, є тільки ті, що приводять до утворення стабільної сполуки. В тому сенсі, в якому термін "стабільна" використовується в даному документі, - він стосується сполук, що мають стабільність, достатню для виробництва, і яка забезпечує цілісність сполуки протягом достатнього періоду часу для застосування в цілях, детально описаних у даному документі. В тому сенсі, в якому термін "солюбілізуюча група" використовується в даному документі, він стосується групи, що має гідрофільні властивості, достатні для підвищення або збільшення розчинності сполуки у воді, в яку вона включена, порівняно до сполуки-аналогу, яка не містить групу. Гідрофільні властивості можна забезпечити будь-якими засобами, як-от введення функціональних груп (наприклад, карбонових кислот, сульфонових кислот, фосфорних кислот, амінів тощо); груп, які мають постійні заряди (наприклад, груп четвертинного амонію) та/або a a гетероатоми або гетероатомні групи (наприклад, O, S, N, NH, N-(CH2)y-R , N-(CH2)y-C(O)R , Na a a a b a (CH2)y-C(O)OR , N-(CH2)y-S(O)2R , N-(CH2)y-S(O)2OR , N-(CH2)y-С(O)NR R тощо, де R вибрано з атома водню, нижчого алкілу, нижчого циклоалкілу, (С 6-С14)арилу, фенілу, нафтилу, (С7a С20)арилалкілу й бензилу, де R необов'язково заміщений; і y дорівнює цілому числу в межах від b b 0 до 6), необов'язково заміщених гетероциклічних груп (наприклад, -(CH2)n-R , -(CH2)n-C(O)-R , b b (CH2)n-O-(CH2)n-R , де R вибраний з необов'язково насиченого моноциклічного гетероциклу, необов'язково заміщеного насиченого біциклічного конденсованого гетероциклу, необов'язково заміщеного насиченого біциклічного спірогетероциклу, необов'язково заміщеного гетероарилу й необов'язково заміщеного, частково заміщеного неарильного гетероциклу; і n дорівнює цілому a b числу в межах від 0 до 2). Слід розуміти, що замісники в R і R не мають приводити до підвищення або збільшення розчинності у воді порівняно до їхніх незаміщених аналогів у обсязі даного визначення. Необхідно, щоб замісники суттєво не змінювали підвищення розчинності у a b воді, забезпеченого за рахунок незаміщених груп R і R . У одному варіанті здійснення солюбілізуюча група підвищує розчинність у воді відповідної сполуки без солюбілізуючої групи, щонайменше, в 5 разів, переважно, щонайменше, в 10 разів, переважніше, щонайменше, в 20 разів, і найпереважніше, щонайменше, в 50 разів. У одному переважному варіанті здійснення солюбілізуюча група представляє групу формули: 100 101 101 -(CH2)n-R -N(R )(R ), у якій: n вибране з 0, 1 або 2; 100 R вибраний із зв'язку, -С(О)- або -О(СН2)n; і 101 R , кожен незалежно, вибраний з а. атома водню; b. С1-С4 алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, де вказаний алкіл необов'язково заміщений атомом галогену, CN, ОН, O-(C1-C4 алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом), N(R1")(R1") або =О; 10 UA 104127 C2 або f. обидва радикали R формули 101 , узяті разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють кільце або , 5 ; або 101 10 15 20 g. обидва радикали R , узяті разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 5членне гетероарильне кільце, що містить 1-3 додаткових атоми N, де вказане гетероарильне кільце заміщене R1"; де 50 50 кожен Z незалежно вибраний з -O-, -S-, -NR1’- або -C(R )(R )-, де 50 50 щонайменше три з Z20, Z21, Z22 і Z23 представляють -C(R )(R )-; 50 50 щонайменше три з Z24, Z25, Z26, Z27 і Z28 представляють -C(R )(R )-; 50 50 щонайменше чотири з Z30, Z31, Z32 і Z33 представляють -C(R )(R )-; і 50 50 щонайменше чотири з Z34, Z35, Z36, Z37 і Z38 представляють -C(R )(R )-; кожен R1" незалежно вибраний з атома водню або С1-С3 алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщеного одним або більш замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, -CN, -OH-OCH3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2 або =O; 50 кожен R незалежно вибраний з R1", атома галогену, CN, ОН, O-(C1-C4 алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом), N(R1")(R1") =CR1", SR1" =NR1", =NOR1" або =О; 50 будь-які два придатних нециклічних R необов'язково зв'язані один з одним прямо або через С1-С2 алкіленовий, алкеніленовий або алкандііліденовий місток з одержанням біциклічного конденсованого або спіро-кільця; й 25 будь-якого з або 30 35 кільцева структура необов'язково є бензоконденсованою або конденсованою з моноциклічним гетероарилом з одержанням біциклічного кільця. Для ясного розуміння "С1-С2 алкіленовий, алкеніленовий або алкандііліденовий місток" означає полівалентні структури -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=, =CH-, -CH=CH- або =CH-CH=. Дві групи 50 R , які необов'язково зв'язані одна з одною, можуть знаходитися в одному атомі вуглецю або в різних атомах вуглецю. В першому випадку утворюється спіробіциклічне кільце, тоді як в останньому випадку утворюється конденсоване біциклічне кільце. Фахівці в даній галузі, 50 очевидно, розуміють, що коли два R зв'язані один з одним з утворенням кільця (прямо або 50 через один зі вказаних вище містків), то один або більше кінцевих атомів водню в кожному R 11 UA 104127 C2 50" 5 відсутні. Отже, "придатна нециклічна група R , доступна для утворення кільця, є нециклічною 50 R , яка містить щонайменше один кінцевий атом водню. В іншому переважному варіанті здійснення солюбілізуюча група представляє групу 101 101 формули: -(CH2)n-О-R , в якій n і R мають значення, вказані вище. У ще одному переважному варіанті здійснення солюбілізуюча група представляє групу формули: -(CH2)n-C(O)-R1", у якій n і R1" мають значення, вказані вище. 102 У переважнішому варіанті здійснення солюбілізуюча група вибрана з -(CH2)n-R , де n 102 дорівнює 0, 1 або 2; і R вибраний з 10 12 UA 104127 C2 або 5 10 15 де групи R1" мають значення, визначені вище. У ще переважнішому варіанті здійснення солюбілізуюча група вибрана з 2диметиламіноетилкарбамоїлу, піперазин-1-ілкарбонілу, піперазинілметилу, диметиламінометилу, 4-метилпіперазин-1-ілметилу, 4-амінопіперидин-1-ілметилу, 4фторпіперидин-1-ілметилу, морфолінометилу, піролідин-1-ілметилу, 2-оксо-4-бензилпіперазин1-ілметилу, 4-бензилпіперазин-1-ілметилу, 3-оксопіперазин-1-ілметилу, піперидин-1-ілметилу, піперазин-1-ілетилу, 2,3-діоксопропіламінометилу, тіазолідин-3-ілметилу, 4-ацетилпіперазин-1ілметилу, 4-ацетилпіперазин-1-ілу, морфоліно, 3,3-дифторазетидин-1-ілметилу, 2Н-тетразол-5ілметилу, тіоморфолін-4-ілметилу, 1-оксотіоморфолін-4-ілметилу, 1,1-діоксотіоморфолін-4ілметилу, 1Н-імідазол-1-ілметилу, 3,5-диметилпіперазин-1-ілметилу, 4-гідроксипіперидин-1ілметилу, N-метил(1-ацетилпіперидин-4-іл) амінометилу, N-метилхінуклідин-3-іламінометилу, 1Н-1,2,4-триазол-1-ілметилу, 1-метилпіперидин-3-ілоксиметилу або 4-фторпіперидин-1-ілу. До тієї міри, до якої включається в будь-яке з визначень, наведених вище, термін "солюбілізуюча група" також включає групи, розкриті в даному документі, як приєднані до положення 7 в 1-циклопропіл-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбонової кислоті 13 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 (ципрофлоксацин) та її похідних, описаних у публікаціях РСТ WO 2005/026165, WO 2005/049602 і WO 2005/033108, і публікаціях Європейських патентів 0343524, 0688772, 0153163, 0159174; а також включає "солюбілізуючі у воді групи", описані в публікації патенту США № 2006/0035891. Розкриття кожної з даних патентних публікацій включено в даний документ для інформації. Сполуки, розкриті в даному документі, включають частково або повністю дейтеровані варіанти. У деяких варіантах здійснення наявні один або більше атомів дейтерію, наприклад, для проведення кінетичних досліджень. Фахівець у даній галузі може вибрати місця, в яких мають знаходитися такі атоми дейтерію. Також в обсяг даного винаходу входять солі, зокрема фармацевтично прийнятні солі модулюючих сиртуїн сполук, описаних у даному документі. Сполуки за даним винаходом, які мають у достатній мірі кислі, в достатній мірі основні групи або обидва види груп, можна піддати взаємодії з будь-яким рядом неорганічних основ і неорганічних і органічних кислот з утворенням солі. Альтернативно сполуки, які у своїй основі заряджені, такі як з четвертинним атомом азоту, можуть утворити сіль з відповідним протиіоном (наприклад, галогенідом, таким як бромід, хлорид або фторид, особливо бромід). Сполуки та їхні солі, описані в даному документі, також включають гідрати (наприклад, гемигідрат, моногідрат, дигідрат, тригідрат, тетрагідрат) і сольвати сполук та їхні солі. Як правило, відповідні розчинники для одержання сольватів і гідратів може вибрати фахівець у даній галузі. Сполуки та їхні солі можуть знаходитися в аморфній або кристалічній (у тому числі, співкристалічній і поліморфній) формах. Кислоти, які зазвичай застосовують для одержання адитивних солей кислоти, являють собою неорганічні кислоти, такі як соляна кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота й т.п., й органічні кислоти, такі як птолуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, щавлева кислота, пбромфенілсульфонова кислота, вугільна кислота, янтарна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, оцтова кислота й т.п. Приклади таких солей включають сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, фосфат, вторинний кислий фосфат, первинний кислий фосфат, метафосфат, пірофосфат, хлорид, бромід, йодид, ацетат, пропіонат, деканоат, каприлат, акрилат, форміат, ізобутират, капроат, гептаноат, пропіолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, бутин-1,4-діоат, гексин-1,6-діоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенілацетат, фенілпропіонат, фенілбутират, цитрат, лактат, гаммагідроксибутират, гліколят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталін-1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат, манделат і т.п. Адитивні солі основи включають такі, одержані з неорганічних основ, таких як гідроксиди амонію або лужних або лужноземельних металів, карбонати, бікарбонати й т.п. Такі основи, придатні для одержання солей за даним винаходом, включають гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид амонію, карбонат калію й т.п. За іншим варіантом здійснення даний винахід відноситься до способу одержання вказаних вище модулюючих сиртуїн сполук. Сполуки можна синтезувати з використанням звичайних способів. Переважно дані сполуки зазвичай синтезують з широко доступних речовин. У одному варіанті здійснення деякі сполуки за винаходом одержують наступним способом. Спочатку сполуки наступної формули: 45 , 100 50 у якій R представляє групу, яку можна перетворити на алкіл (наприклад, метил), заміщений відхідною групою, як-от алкоксикарбоніл (наприклад, етоксикарбоніл), піддають взаємодії з 2-відхідною групою, 2’-нітроацетофеноном (наприклад, 2-галогеном, 2’нітроацетофеноном, де галоген, як правило, є атомом брому або хлору), з одержанням наступної сполуки: 14 UA 104127 C2 . 100 5 10 1 Потім дану сполуку піддають взаємодії з перетворенням -R у -R . У тих варіантах 100 здійснення, коли -R представляє алкоксикарбоніл, потім зазвичай групу перетворюють на карбонову кислоту (наприклад, з використанням основи, як-от гідроксид лужного металу, такий як NаOH або KOH), і потім відновлюють у гідроксиметил з використанням відповідного 1 відновника (наприклад, NaBH4). Потім групу перетворюють на -R взаємодією гідроксиметильної 3 групи з R і, якщо необхідно, через проміжну стадію для підвищення реакційної здатності гідроксиметильної групи (наприклад, перетворенням гідроксиметилу на хлорметил з 3 використанням SOCl2 або метансульфонілхлориду) перед взаємодією з R . Наведені як приклад 3 значення R включають морфолін і 1Н-1,2,4-тіазол. Після даних стадій сполука має наступну формулу: . 15 Нітрогрупу відновлюють взаємодією з придатним відновником, як-от Pd/H2 або гідросульфід натрію, з одержанням наступної сполуки: . 20 25 30 35 40 2 3 Дану сполуку піддають взаємодії з бажаною R ,R -замещеною тіазолкарбоновою кислотою (наприклад, 4-метил-2-піридил-3-ілтіазолкарбоновою кислотою), як правило, за наявності каталізатора (наприклад, SOCl2) з одержанням продукту сполуки. Синтетичні хімічні способи перетворень і методики, придатні для синтезу модулюючих сиртуїн сполук, описаних у даному документі, відомі в даній галузі і вони включають, наприклад, описані R.Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d Ed., (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (1994); і L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995). У наведеному як приклад варіанті здійснення модулююча сиртуїн сполука може проходити через цитоплазматичну мембрану клітини. Наприклад, сполука може мати проникністю в клітини, що складає щонайменше приблизно 20 %, 50 %, 75 %, 80 %, 90 % або 95 %. Модулюючі сиртуїн сполуки, описані в даному документі, також можуть мати одну або більше з наступних властивостей: сполука може бути по суті нетоксичною для клітини або суб'єкта; модулююча сиртуїн сполука може представляти органічну молекулу або невелику молекулу з молекулярною масою 2000 атомних одиниць маси або менше, 1000 атомних одиниць маси або менше; сполука може мати період напіврозпаду в умовах нормального атмосферного тиску, що становить щонайменше приблизно 30 діб, 60 діб, 120 діб, 6 місяців або 1 рік; сполука може мати період напіврозпаду в розчині, що дорівнює щонайменше приблизно 30 доби, 60 доби, 120 доби, 6 місяців або 1 рік; модулююча сиртуїн сполука може бути стабільнішою в розчині в порівнянні з ресвератролом, щонайменше, приблизно на 50 %, удвічі, в 5 разів, 10 разів, 30 разів, 50 разів або 100 разів; модулююча сиртуїн сполука може підсилювати деацетилювання фактора репарації ДНК Ku70; модулююча сиртуїн сполука може підсилювати деацетилювання RelA/p65; сполука може підвищувати швидкість загального обміну 15 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 й підвищувати чутливість клітин до індукованого TNF апоптозу. У деяких варіантах здійснення модулююча сиртуїн сполука не має якої-небудь значної здатності інгібувати гістонову деацетилазу класу I (HDAC), HDAC класу II або HDAC класу III в концентраціях (наприклад, в умовах in vivo), ефективних для модуляції деацетилазної активності сиртуїну. Наприклад, у переважних варіантах здійснення модулююча сиртуїн сполука є активуючою сиртуїн сполукою й вибрана з таких з EC 50 відносно активації деацетилазної активності сиртуїну, яка, щонайменше, у 5 разів нижча в порівнянні зі значенням EC 50 для HDAC I і/або HDAC II, і ще переважніше, щонайменше, в 10 разів, 100 разів або навіть в 1000 разів нижча. Методи визначення активності HDAC I і/або HDAC II добре відомі в даній галузі, й набори для здійснення таких тестів є промислово доступними. Див., наприклад, BioVision, Inc. (Mountain View, CA; world wide web в biovision.com) і Thomas Scientific (Swedesboro, NJ; world wide web в tomassci.com). У деяких варіантах здійснення модулююча сиртуїн сполука не має якої-небудь істотної здатності модулювати гомологи сиртуїну. В одному варіанті здійснення активатор людського білка сиртуїну може не виявляти якої-небудь значної здатності активувати білок сиртуїн нижчих еукаріотів, зокрема, дріжджів або патогенів людини, в концентраціях (наприклад, в умовах in vivo), ефективних для активації деацетилазної активності людського сиртуїну. Наприклад, активуюча сиртуїн сполука може бути вибрана з таких з EC 50 відносно деацетилазної активності людського сиртуїну, такого як SIRT1 і/або SIRT3, яка, щонайменше, в 5 разів нижча в порівнянні із значенням EC50 для активації дріжджового сиртуїну, такого як Sir2 (наприклад, Candida, S. cerevisiae і так далі) і ще переважніше, щонайменше, в 10 разів, 100 разів або навіть у 1000 разів нижча. У ще одному варіанті здійснення інгібітор білка сиртуїну нижчих еукаріотів, зокрема, дріжджів або патогенів людини, не має якої-небудь значної здатності інгібувати людський білок сиртуїн у концентраціях (наприклад, в умовах in vivo), ефективних для інгібування деацетилазної активності білка сиртуїну нижчих еукаріотів. Наприклад, інгібуюча сиртуїн сполука може бути вибрана з таких з IC50 відносно інгібування деацетилазної активності людського сиртуїну, такого як SIRT1 і/або SIRT3, яка, щонайменше, в 5 разів нижча в порівнянні зі значенням IC50 для інгібування дріжджового сиртуїну, такого як Sir2 (наприклад, Candida, S. cerevisiae і так далі) і ще переважніше, щонайменше, в 10 разів, 100 разів або навіть у 1000 разів нижча. У деяких варіантах здійснення модулююча сиртуїн сполука може мати здатність модулювати один або більше гомологів білка сиртуїну, таких як, наприклад, один або більше людських SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 або SIRT7. У одному варіанті здійснення модулююча сиртуїн сполука може виявляти здатність модулювати обидва білки SIRT1 і SIRT3. У інших варіантах здійснення модулятор SIRT1 не має якої-небудь істотної здатності модулювати гомологи білка сиртуїну, наприклад, такі як один або більше людських SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 або SIRT7, у концентраціях (наприклад, в умовах in vivo), ефективних для модуляції деацетилазної активності людського SIRT1. Наприклад, модулююча сиртуїн сполука може бути вибрана з таких з ED 50 відносно модуляції деацетилазної активності людського SIRT1, яка, щонайменше, в 5 разів нижча в порівнянні із значенням ED 50 для модуляції одного або більше людських SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 або SIRT7, і ще переважніше, щонайменше, в 10 разів, 100 разів або навіть у 1000 разів нижча. В одному варіанті здійснення модулятор SIRT1 не має якої-небудь істотної здатності модулювати білок SIRT3. У ще одних варіантах здійснення модулятор SIRT3 не має якої-небудь істотної здатності модулювати інші гомологи білка сиртуїну, наприклад, такі як один або більш з людських SIRT1, SIRT2, SIRT4, SIRT5, SIRT6 або SIRT7, у концентраціях (наприклад, в умовах in vivo), ефективних для модуляції деацетилазної активності людського SIRT3. Наприклад, модулююча сиртуїн сполука може бути вибрана з таких з ED 50 відносно модуляції деацетилазної активності людського SIRT3, яка, щонайменше, в 5 разів нижча в порівнянні із значенням ED 50 для модуляції одного або більше людських SIRT1, SIRT2, SIRT4, SIRT5, SIRT6 або SIRT7, і ще переважніше, щонайменше, в 10 разів, 100 разів або навіть у 1000 разів нижча. В одному варіанті здійснення модулятор SIRT3 не має якої-небудь істотної здатності модулювати білок SIRT1. У деяких варіантах здійснення модулююча сиртуїн сполука може мати афінність зв'язування -9 -10 -11 -12 для білка сиртуїну, рівну приблизно 10 М, 10 М, 10 М, 10 М або нижчу. Модулююча сиртуїн сполука може знижувати (активатор) або підвищувати (інгібітор) значення припущеної Km білка сиртуїну для його субстрата або Над+ (або іншого кофактора), щонайменше, приблизно в 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 50 або 100 разів. У деяких варіантах здійснення значення Km визначають з використанням методу мас-спектрометрії, описаного в даному документі. 16 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Переважні активуючі сполуки знижують значення Km сиртуїну для його субстрату або кофактора більшою мірою в порівнянні з ресвератролом, при використанні в тій самій концентрації, або знижують значення Km сиртуїну для його субстрату або кофактора аналогічно ресвератролу, але в нижчій концентрації. Модулююча сиртуїн сполука може підвищувати значення Vmax білка сиртуїну, щонайменше, приблизно в 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 50 або 100 разів. Модулююча сиртуїн сполука може мати значення ED50 відносно модуляції деацетилазної активності білка SIRT1 і/або SIRT3, яке нижче, ніж приблизно 1 нМ, нижче, ніж приблизно 10 нМ, нижче, ніж приблизно 100 нМ, нижче, ніж приблизно 1 мкМ, нижче, ніж приблизно 10 мкМ, нижче, ніж приблизно 100 мкМ, або в межах приблизно 1-10 нМ, приблизно 10-100 нМ, приблизно 0,1-1 мкМ, приблизно 1-10 мкМ або приблизно 10-100 мкМ. Модулююча сиртуїн сполука може модулювати деацетилазну активність білка SIRT1 і/або SIRT3, щонайменше, приблизно в 5, 10, 20, 30, 50 або 100 разів за даними клітинного тесту або тесту на основі клітин. Активуюча сиртуїн сполука може викликати щонайменше приблизно 10 %, 30 %, 50 %, 80 %, 2-, 5-, 10-, 50- або 100-кратне підвищення деацетилазної активності білка сиртуїну в порівнянні з аналогічною концентрацією ресвератролу. Модулююча сиртуїн сполука може мати значення ED50 відносно модуляції SIRT5, яке, щонайменше, приблизно в 10, 20, 30, 50 разів вище в порівнянні з такою для модуляції SIRT1 і SIRT3. 3. Приблизні застосування У деяких аспектах винахід відноситься до способів модуляції рівня й/або активності білка сиртуїну й способам його застосування. У деяких варіантах здійснення винахід відноситься до способів застосування модулюючих сиртуїн сполук, у яких модулюючі сиртуїн сполуки активують білок сиртуїн, наприклад, підвищують рівень або активність білка сиртуїну. Модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можуть бути придатними для різних терапевтичних застосувань, включаючи, наприклад, підвищення тривалості життя клітини, й лікування й/або запобігання широкому ряду захворювань і порушень, у тому числі, наприклад, захворювань і порушень, що асоціюються зі старінням або стресом, діабету, ожиріння, нейродегенеративних захворювань, серцево-судинного захворювання, порушення згортання крові, запалення, злоякісного захворювання й/або приливів крові тощо. Способи включають введення суб'єктові, що потребує цього, фармацевтично ефективної кількості модулюючої сиртуїн сполуки, наприклад активуючої сиртуїн сполуки. Заявники даного винаходу вважають, що активатори за даним винаходом можуть взаємодіяти з сиртуїном у тому самому положенні всередині білка сиртуїну (наприклад, в активному сайті або сайті, що має вплив на значення Km або Vmax активного сайту). Вважають, що це і є причиною того, що деякі групи активаторів і інгібіторів сиртуїну можуть мати значну структурну аналогію. У деяких варіантах здійснення модулюючі сиртуїн сполуки, описані в даному документі, можна використовувати самостійно або в комбінації з іншими сполуками. В одному варіанті здійснення суміш два або більше модулюючих сиртуїн сполук можна вводити суб'єктові, що потребує цього. В іншому варіанті здійснення модулюючу сиртуїн сполуку, яка приводить до підвищення рівня і/або активності білка сиртуїну, можна вводити з одним або більш з наступних сполук: ресвератролом, бутеїном, фісетином, піцеатанолом або кверцетином. У наведеному як приклад варіанті здійснення модулюючу сиртуїнсполуку, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну, можна вводити в комбінації з нікотиновою кислотою. В ще одному варіанті здійснення модулюючу сиртуїн сполуку, яка призводить до зниження рівня й/або активності білка сиртуїну, можна вводити з однією або більше з наступних сполук: нікотинамідом (NAM), суранімом; NF023 (антагоністом G-протеїну); NF279 (антагоністом пуринергічного рецептора); тролоксом (6-гідрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновою кислотою); (-)-епігалокатехіном (гідроксильованим у положеннях 3,5,7,3",4",5"); (-)-епігалокатехіном галатом (гідроксильованим у положеннях 5,7,3",4",5" і галатовий ефір у положенні 3); ціанідинхлоридом (3,5,7,3",4’пентагідроксифлавілієм хлоридом); делфінідинхлоридом (3,5,7,3",4",5’-гексагідроксифлавілієм хлоридом); мірицетином (канабісцетином; 3,5,7,3",4",5’-гексагідроксифлавоном); 3,7,3",4",5’пентагідроксифлавоном; госипетином (3,5,7,8,3",4’-гексагідроксифлавоном), сиртинолом і сплітоміцином. У ще одному варіанті здійснення одну або більше модулюючих сиртуїн сполук можна вводити з одним або більш лікарським засобом для лікування або запобігання різним захворюванням, включаючи, наприклад, злоякісне захворювання, діабет, нейродегенеративні захворювання, серцево-судинне захворювання, порушення згортання крові, запалення, приливи крові, ожиріння, старіння, стрес тощо. В різних варіантах комбіновані лікарські засоби, що містять модулюючі сиртуїн сполуки, можуть належати до (1) фармацевтичних композицій, які містять одну або більше модулюючих сиртуїн сполук у комбінації з одним або більше лікарським 17 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 засобом (наприклад, одним або більше лікарським засобом, описаним у даному документі) і (2) спільного введення одного або більше модулюючих сиртуїн сполук з одним або більш лікарським засобом, де модулююча сиртуїн сполука й лікарський засіб не формульовані в тих самих композиціях (але можуть знаходитися в тому самому наборі або упаковці, такий як блістер або інша багатокамерна упаковка; сполучених, окремо закритих контейнерах (наприклад, у вакуумних упаковках з фольги), які може розділити користувач; або в наборі, в якому модулююча сиртуїн сполука(и) та інший лікарський засіб(и) знаходяться в окремих резервуарах. У разі вживання окремих композицій модулюючу сиртуїн сполуку можна вводити одночасно, з перервами, при чергуванні, до, після, або в комбінаціях указаного вище, по відношенню до введення іншого лікарського засобу. У деяких варіантах здійснення способи придушення, запобігання або лікування захворювань або порушень з використанням модулюючої сиртуїн сполуки також можуть включати підвищення рівня білка сиртуїну, такого як людський SIRT1, SIRT2 і/або SIRT3, або їхніх гомологів. Підвищення рівня білка можна досягти введенням у клітину однієї або більше копії нуклеїнової кислоти, яка кодує сиртуїн. Наприклад, рівень сиртуїну можна підвищити в клітині ссавця введенням у клітину ссавця нуклеїнової кислоти, кодуючої сиртуїн; наприклад, підвищення рівня SIRT1 можна забезпечити введенням нуклеїнової кислоти, що кодує амінокислотну послідовність, наявну в GenBank під номером NP_036370, і/або підвищення рівня SIRT3 можна забезпечити введенням нуклеїнової кислоти, що кодує амінокислотну послідовність з номером Аан01042 в GenBank. Нуклеїнова кислота, яку вводять у клітину для підвищення рівня білка сиртуїну, може кодувати білок, який, щонайменше, на 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 98 % або 99 % ідентичний послідовності сиртуїну, наприклад, білка SIRT1 і/або SIRT3. Наприклад, нуклеїнова кислота, що кодує білок, можливо, щонайменше, приблизно на 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 98 % або 99 % ідентична нуклеїновій кислоті, що кодує білок SIRT1 (наприклад, у GenBank під номером NM_012238) і/або білок SIRT3 (у GenBank під номером Вс001042). Нуклеїнова кислота також може представляти нуклеїнову кислоту, яка гібридизується переважно за важких умов з нуклеїновою кислотою, кодуючою сиртуїн дикого типа, наприклад, білок SIRT1 і/або SIRT3. Жорсткі умови гібридизації можуть включати гібридизацію й відмивання в 0,2SSC при 65С. При використанні нуклеїнової кислоти, яка кодує білок, який відрізняється від білка сиртуїну дикого типа, такого як білок, який є фрагментом сиртуїну дикого типа, білок переважно є біологічно активним, наприклад, здатним до деацетилювання. Лише є необхідним експресувати в клітині фрагмент сиртуїну, який є біологічно активним. Наприклад, білок, який відрізняється від білка SIRT1 дикого типа з номером NP_036370 у GenBank, переважно містить його основну структуру. В деяких випадках основна структура належить до амінокислот 62-293 послідовності з номером NP_036370 у GenBank,які кодовані нуклеотидами 237-932 з номером NM_012238 у GenBank, яка включає домени зв'язування з НАД, а також домени зв'язування з субстратом. Основний домен SIRT1 також може належати до амінокислот приблизно 261-447 з номером NP_036370 у GenBank, які кодовані нуклеотидами 834-1394 з номером NM_012238 у GenBank; до амінокислот приблизно 242-493 з номером NP_036370 у GenBank, які кодовані нуклеотидами 777-1532 з номером NM_012238 у GenBank; або до амінокислот приблизно 254-495 з номером NP_036370 у GenBank, які кодовані нуклеотидами 813-1538 з номером NM_012238 у GenBank. Наскільки білок зберігає біологічну функцію, наприклад, здатність до деацетилювання, можна визначити з використанням способів, відомих у даній галузі. У деяких варіантах здійснення способи придушення, запобігання або лікування захворювань або порушень з використанням модулюючої сиртуїн сполуки також можуть включати зниження рівня білка сиртуїну, такого як людський SIRT1, SIRT2 і/або SIRT3, або їхніх гомологів. Зниження рівня білка можна досягти з використанням способів, відомих у даній галузі. Наприклад, у клітині можна експресувати siPHK, антисмислову нуклеїнову кислоту, або рибозим, спрямований на сиртуїн. Також можна використовувати домінантно-негативний мутант сиртуїну, наприклад мутант, не здатний до деацетилювання. Наприклад, можна використовувати мутант SIRT1, H363Y, описаний, наприклад, Luo et al., (2001), Cell, 107:137. Альтернативно можна використовувати засоби, що інгібують транскрипцію. Способи модуляції рівня білка сиртуїну також включають способи модуляції транскрипції генів, кодуючих сиртуїни, способи стабілізації/дестабілізації відповідних мРНК, та інші способи, відомі в даній галузі. Старіння/стрес У одному варіанті здійснення винахід відноситься до способу збільшення тривалості життя клітини, збільшення проліферативної здатності клітини, уповільнення старіння клітини, підвищення виживаності клітини, уповільнення клітинного старіння в клітині, мімікрії ефекту 18 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обмеження калорій, підвищення резистентності клітини до стресу або запобігання апоптозу клітини, контактуванням клітини з модулюючою сиртуїн сполукою за винаходом, яке підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну. В наведеному як приклад варіанті здійснення способи включають контактування клітини з активуючою сиртуїн сполукою. Способи, описані в даному документі, можна використовувати для підвищення періоду часу, протягом якого клітини, зокрема, первинні клітини (тобто клітини, одержані з організму, наприклад, людини) можуть зберігати життєздатність у клітинній культурі. Ембріональні стволові клітини (ES) і плюрипотентні клітини, й клітини, що піддаються диференціюванню з них, також можна обробити модулюючою сиртуїн сполукою, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну, для підтримки клітин або їх потомства, в культурі протягом триваліших періодів часу. Такі клітини також можна використовувати для трансплантації суб'єктові, наприклад, після модифікації за умов ex vivo. У одному варіанті здійснення клітини, які призначаються для зберігання протягом тривалих періодів часу, можна обробити модулюючою сиртуїн сполукою, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну. Клітини можуть знаходитися в суспензії (наприклад, клітини крові, сироватка, біологічні культуральні середовища тощо) або в тканинах або органах. Наприклад, клітини, відібрані в суб'єкта для трансплантації, можна обробити модулюючою сиртуїн сполукою, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну, для збереження клітин крові протягом триваліших періодів часу. Додатково кров для застосування в судовій медицині також можна консервувати з використанням модулюючої сиртуїн сполуки, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну. Інші клітини, які можна обробити для збільшення тривалості їх існування або захистити від апоптозу, включають клітини для вживання в їжу, наприклад, клітини від ссавців, відмінних від людини (наприклад, у м'ясі) або рослинні клітини (такі як у овочах). Модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, також можна застосовувати під час фаз розвитку й росту у ссавців, рослин, комах або мікроорганізмів, наприклад, для зміни, затримки або прискорення процесу розвитку і/або росту. У ще одному варіанті здійснення модулюючі сиртуїн сполуки, рівень, що підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для обробки клітин, придатних для трансплантації або клітинної терапії, включаючи, наприклад, трансплантати твердих тканин, трансплантати органів, клітинні суспензії, стволові клітини, клітини кісткового мозку тощо. Клітини або тканина можуть являти собою аутотрансплантат, алотрансплантат, синотрансплантат або ксенотрансплантат. Клітини або тканину можна обробити модулюючою сиртуїн сполукою перед уведенням/імплантацією, одночасно з уведенням/імплантацією і після введення/імплантації. Клітини або тканину можна обробити до відбору клітин від донора, після витягання клітин і тканини від донора за умов ex vivo або після імплантації реципієнтові. Наприклад, донора або реципієнта можна обробити модулюючою сиртуїн сполукою системно або групу клітин/тканини можна обробити модулюючою сиртуїн сполукою місцево, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну. В деяких варіантах здійснення клітини або тканину (донора/реципієнта) можна додатково обробити іншим лікарським засобом, придатним для подовження виживаності трансплантата, наприклад, як-от імуносупресор, цитокін, ангіогенний фактор тощо. У ще одних варіантах здійснення клітини можна обробити модулюючою сиртуїн сполукою, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну за умов in vivo, наприклад, для збільшення тривалості їх існування або запобігання апоптозу. Наприклад, шкіру можна захистити від старіння (наприклад, від появи зморшок, втрати еластичності тощо) обробкою шкіри або епітеліальних клітин модулюючою сиртуїн сполукою, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну. В наведеному як приклад варіанті здійснення шкіру піддають контактуванню з фармацевтичною або косметичною композицією, що містить модулюючу сиртуїн сполуку, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну. Наведені як приклад ураження шкіри, які можна успішно лікувати з використанням способів, описаних у даному документі, включають порушення або захворювання, що асоціюються з або викликані запаленням, дією сонячних променів або природним старінням. Наприклад, композиції знайдуть застосування в запобіганні або лікуванні контактного дерматиту (включаючи контактний дерматит роздратування й алергічний контактний дерматит), атопічного дерматиту (також відомого як алергічна екзема), актинічного кератозу, порушень кератинізації (включаючи екзему), бульозного епідермолізису (включаючи пенфігус), екзофоліативного дерматиту, себорейного дерматиту, еритеми (включаючи мультиформну еритему й нодозну еритему), пошкоджень, викликаних сонячними променями або іншими джерелами світла, дискоїдного еритематозного вовчаку, дерматоміозиту, псоріазу, раку шкіри й наслідків природного старіння. В ще одному варіанті 19 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 здійснення модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для лікування ран і/або опіків для прискорення загоєння, включаючи, наприклад, опіки першого, другого або третього ступеня й термічні, хімічні або електричні опіки. Композиції можна застосовувати місцево, на шкіру або слизові оболонки. Композиції для місцевого застосування, що містять одну або більше модулюючих сиртуїн сполук, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, також можна використовувати як профілактичні, наприклад, композиції для хіміопопередження. В разі застосування в способі хіміопопередження чутливу шкіру обробляють перед появою видимого патологічного стану в конкретного суб'єкта. Модулюючі сиртуїн сполуки можна вводити суб'єктові місцево або системно. В одному варіанті здійснення модулюючу сиртуїн сполуку вводять місцево на тканину або орган у суб'єкта ін'єкцією, за допомогою композиції для місцевого застосування тощо. У ще одному варіанті здійснення модулюючу сиртуїн сполуку, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для лікування або запобігання захворюванню або стану, викликаному або загостюваному під дією старіння клітин суб'єкта; у способах зниження швидкості старіння суб'єкта, наприклад, після початку старіння; у способах збільшення тривалості життя суб'єкта; у способах лікування або запобігання захворюванню або стану, пов'язаному з тривалістю життя; у способах лікування або запобігання захворюванню або стану, пов'язаному з проліферативною активністю клітин; і в способах лікування або запобігання захворюванню або стану, викликаному пошкодженням або загибеллю клітин. У деяких варіантах здійснення спосіб не функціонує за допомогою придушення швидкості розвитку захворювань, які приводять до скорочення тривалості життя суб'єкта. В деяких варіантах здійснення спосіб не функціонує через зниження летальності, викликаної захворюванням, як-от злоякісне захворювання. У ще одному варіанті здійснення модулюючу сиртуїн сполуку, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну, можна вводити суб'єктові зазвичай для підвищення тривалості існування його клітин і для захисту його клітин від стресу й/або апоптозу. Вважається, що лікування суб'єкта за допомогою сполуки, описаної в даному документі, аналогічно дії на суб'єкт гормезису, тобто м'якого стресу, який має позитивний вплив на організми й може приводити до збільшення тривалості життя. Модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна вводити суб'єктові для запобігання старінню й пов'язаним із старінням наслідкам або захворюванням, як-от інсульт, серцеве захворювання, серцева недостатність, артрит, високий кров'яний тиск і хвороба Альцгеймера. Інші патологічні стани, які можна лікувати, включають захворювання очей, наприклад, пов'язані із старінням очей, такі як катаракти, глаукома й макулярна дегенерація. Модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, також можна вводити суб'єктам для лікування захворювань, наприклад хронічних захворювань, що асоціюються із загибеллю клітин, для захисту клітин від загибелі. Наведені як приклад захворювання включають пов'язані із загибеллю нейронів, дисфункцією нейронів або загибеллю або дисфункцією м'язових клітин, такі як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, розсіяний склероз, аміотрофічний бічний склероз і м'язова дистрофія; СНІД; швидкоплинний гепатит; захворювання, пов'язані з дегенерацією мозку, такі як хвороба Крейцфельда-Якоба; пігментний ретиніт і дегенерація кори мозочка; мієлодисплазія, така як апластична анемія; ішемічне захворювання, таке як інфаркт міокарду й інсульт; захворювання печінки, такі як гепатит у результаті зловживання алкоголем, гепатит В і гепатит С; захворювання суглобів, такі як остеоартрит; атеросклероз; алопеція; пошкодження шкіри, викликане дією уф-променів; червоний плоский лишай; атрофія шкіри; катаракта й відторгнення трансплантата. Загибель клітин також може бути викликана хірургічною операцією, терапією лікарськими препаратами, дією хімічних речовин або радіації. Модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, також можна вводити суб'єктові, що страждає на гостре захворювання, що виникло, наприклад, у результаті пошкодження органу або тканини, наприклад, суб'єктові, що страждає на інсульт або інфаркт міокарду, або суб'єктові, що страждає на пошкодження спинного мозку. Модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, також можна використовувати для відновлення печінці в осіб, що страждають на алкоголізм. Серцево-судинне захворювання У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до способу лікування і/або запобігання серцево-судинному захворюванню введенням суб'єктові, що потребує цього, модулюючої сиртуїн сполуки, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну. Серцево-судинні захворювання, що їх можна лікувати або запобігати з використанням 20 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 модулюючих сиртуїн сполук, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, включають кардіоміопатію або міокардит; як-от ідіопатична кардіоміопатія, метаболічна кардіоміопатія, кардіоміопатія в результаті зловживання алкоголем, викликана лікарськими препаратами кардіоміопатія, ішемічна кардіоміопатія й кардіоміопатія в результаті гіпертензії. Також піддаються лікуванню й запобіганню з використанням сполук і способів, описаних у даному документі, атероматозні порушення крупних кровоносних судин (макроваскулярне захворювання), таких як аорта, коронарні артерії, сонні артерії, цереброваскулярні артерії, ниркові артерії, клубові артерії, стегнові артерії й підколінні артерії. Інші судинні захворювання, яким можна лікувати або запобігати, включають такі, пов'язані з агрегацією тромбоцитів, нирковими артеріолами, гломерулярними артеріолами, судинами нервів, серцевими артеріолами і зв'язаними капілярними руслами ока, нирок, серця й центральною й периферичною нервової систем. Модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, також можна використовувати для підвищення вмісту ЛНЩ у плазмі крові в суб'єкта. Ще одні порушення, які можна лікувати модулюючими сиртуїн сполуками, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, включають рестеноз, наприклад, після втручання на коронарних артеріях, і порушення, що відносяться до аномального рівня холестерину високої щільності й низької щільності. У одному варіанті здійснення модулюючу сиртуїн сполуку, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну, можна вводити як компонент комбінованої терапії з іншим серцевосудинним препаратом. У одному варіанті здійснення модулюючу сиртуїн сполуку, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну, можна вводити як компонент комбінованої терапії з лікарським засобом проти аритмії. В ще одному варіанті здійснення модулюючу сиртуїн сполуку, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну, можна вводити як компонент комбінованої терапії з іншим серцево-судинним препаратом. Загибель клітин/злоякісне захворювання Модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна вводити суб'єктам, що недавно отримали або які отримуватимуть дію радіації або токсину. В одному варіанті здійснення одержання дози радіації або токсину пов'язане з характером роботи або лікувальним втручанням, наприклад, при введенні як профілактична міра. В іншому варіанті дія радіації або токсину є невмисною. В такому разі сполуку краще вводити якомога раніше після дії для придушення апоптозу й подальшого розвитку гострого радіаційного синдрому. Модулюючі сиртуїн сполуки також можна використовувати для лікування і/або запобігання злоякісному захворюванню. В деяких варіантах здійснення модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна застосовувати для лікування й запобігання злоякісному захворюванню. Обмеження в калоріях асоціюється із зниженням частоти розвитку зв'язаних з віком порушень, у тому числі злоякісного захворювання. Отже, підвищення рівня і/або активності білка сиртуїну може бути корисним для лікування і/або запобігання частоті вияву вікових порушень, наприклад, таких як рак. Наведені як приклад злоякісні захворювання, які можна лікувати з використанням модулюючої сиртуїн сполуки, представляють злоякісні пухлини мозку й нирок; гормонзалежні злоякісні пухлини, включаючи карциноми молочної залози, передміхурової залози, яєчок і яєчника; лімфоми й лейкемії. При злоякісних захворюваннях, що асоціюються з солідними пухлинами, модулюючу сполуку можна вводити безпосередньо в пухлину. Злоякісні захворювання крові, наприклад лейкемію, можна лікувати введенням модулюючої сполуки в кров'яне русло або в кістковий мозок. Також можна впливати на доброякісний ріст клітин, наприклад, лікувати бородавки. Інші захворювання, які можна лікувати, включають аутоімунні захворювання, наприклад системний червоний вовчак, склеродерму й артрит, при яких слід елімінувати аутоімунні клітини. Також можна лікувати вірусні інфекції, такі як герпес, ВІЛ, аденовірусна інфекція і HTLV-1, пов'язані із злоякісними й доброякісними порушеннями, введенням модулюючої сиртуїн сполуки. Альтернативно клітини, отримані від суб'єкта, можна обробити в умовах ex vivo для видалення небажаних клітин, наприклад злоякісних клітин, і ввести назад тому самому або іншому суб'єктові. Хіміотерапевтичні препарати можна вводити спільно з модулюючими сполуками, описаними в даному документі, як такі, що мають протипухлинну активність, наприклад сполуками, які індукують апоптоз, сполуками, які зменшують тривалість існування клітин, або сполуками, які роблять клітини чутливими до стресу. Хіміотерапевтичні препарати можна застосовувати самі по собі з модулюючою сиртуїн сполукою, описаною в даному документі, як такі, що індукують загибель або знижують тривалість існування клітин, що підвищують чутливість клітин до стресу і/або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. На додаток до звичайних хіміотерапевтичних препаратів модулюючі сиртуїн сполуки, описані в даному документі, також 21 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можна використовувати разом з антисмисловою РНК, iРНК або іншими полінуклеотидами для інгібування експресії клітинних компонентів, що беруть участь у небажаній клітинній проліферації. Комбіновані схеми лікування, що включають модулюючі сиртуїн сполуки і звичайний хіміотерапевтичний препарат, можуть мати переваги в порівнянні з комбінованими схемами лікування, відомими в даній галузі, оскільки поєднане введення дозволяє хіміотерапевтичному препарату виявляти більший ефект у нижчих дозах. У переважному варіанті здійснення ефективна доза (ED50) для хіміотерапевтичного препарату або комбінації хіміотерапевтичних препаратів, при використанні в поєднанні з модулюючою сиртуїн сполукою, буде, щонайменше, вдвічі нижчою порівняно до ED50 для одного хіміотерапевтичному препарату й ще переважніше в 5, 10 і навіть 25 разів нижча. На противагу терапевтичний індекс (TI) для хіміотерапевтичного препарату або комбінації таких хіміотерапевтичних препаратів, при використанні в поєднанні з модулюючою сиртуїн сполукою, буде, щонайменше, вдвічі вищий у порівнянні з TI для одного хіміотерапевтичного препарату і ще переважніше в 5, 10 і навіть 25 разів вищий. Нервові захворювання/порушення У деяких аспектах модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для лікування пацієнтів, що страждають на нейродегенеративні захворювання, й травматичні та механічні пошкодження органів центральної нервової системи (ЦНС), спинного мозку або периферичної нервової системи (ПНС). Як правило, нейродегенеративні захворювання включають зниження маси й об'єму мозку людини в результаті атрофії і/або загибелі клітин мозку, які істотно більш виражені в порівнянні з цими явищами у здорової людини, коли причиною є старіння. Нейродегенератівні захворювання можуть розвиватися поступово, після тривалого періоду нормального функціонування мозку, в результаті прогресуючої дегенерації (наприклад, дисфункції й загибелі нервових клітин) у специфічних ділянках мозку. Альтернативно нейродегенеративні захворювання можуть мати раптовий початок, наприклад, як це відбувається при травмі або дії токсинів. Фактичний початок розвитку дегенерації мозку може передувати клінічному прояву протягом багатьох років. Приклади нейродегенеративних захворювань включають, не обмежуючись цим, хворобу Альцгеймера (AD), хворобу Паркінсона (PD), хворобу Гантінгтона (HD), аміотрофічний бічний склероз (ALS; хвороба Луї Гехріга), хворобу дифузних тілець Леві, хорею-акантоцитоз, первинний бічний склероз, очні хвороби (неврит зорового нерва), викликані хіміотерапією нейропатії (наприклад, у результаті вживання вінкристину, паклітакселу, бортезомібу), викликані діабетом нейропатії й атаксію Фрідріха. Модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для лікування даних та інших порушень, описаних нижче. AD є порушенням ЦНС, яке приводить до втрати пам'яті, аномальної поведінки, змін особистості й зниження розумових здібностей. Дані зміни є результатом загибелі клітин мозку певних типів і руйнування зв'язків і підтримуючої мережі (наприклад, гліальних клітин) між ними. Найраніші симптоми включають утрату пам'яті на недавні події, неправильну думку й зміни особистості. PD є порушенням ЦНС, наслідки якого виявляються в неконтрольованих рухах тіла, ригідності, треморі й дискінезії, й воно асоційоване із загибеллю клітин мозку в ділянках мозку, які продукують дофамін. ALS (моторно-нейронний розлад) являє собою порушення ЦНС, при якому атаці піддаються моторні нейрони, компоненти ЦНС, що пов'язують мозок із скелетними м'язами. HD є ще одним нейродегенеративним захворюванням, яке викликає появу неконтрольованих рухів, утрату інтелектуальних здібностей і емоційне порушення. Хвороба Тай-Сакса й хвороба Сандхоффа являють собою хвороби накопичення гліколіпідів, при яких GM2-гангліозид і зв'язані гліколіпідні субстрати β-гексозамінідази акумулюються в нервовій системі і "запускають" гостру нейродегенерацію. Добре відомо, що апоптоз грає роль у патогенезі СНІД в імунній системі. Проте ВІЛ-1 також викликає неврологічне захворювання, яке можна лікувати модулюючою сиртуїн сполукою за винаходом. Втрата нейронів також є характерною ознакою пріонових захворювань, таких як хвороба Крейцфельда-Якоба в людини, BSE у великої рогатої худоби ("коров'ячий сказ"), губчастий енцефаліт у овець і спонгіформна енцефалопатія (FSE) у кішок. Модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можуть бути придатними для лікування або запобігання втраті нейронів у результаті вказаних вище захворювань. У іншому варіанті здійснення модулюючу сиртуїн сполуку, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для лікування й запобігання будь-якому захворюванню або порушенню, яке включає аксонопатію. Дистальна аксонопатія представляє 22 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тип периферичної нейропатії, яка виникає в результаті деяких метаболічних або токсичних пошкоджень нейронів периферичної нервової системи (ПНС). Це найбільш загальна відповідна реакція нервів на метаболічні або токсичні порушення, й вони можуть бути викликані обмінними захворюваннями, такими як діабет, ниркова недостатність, синдроми дефіциту, такі як порушення харчування й алкоголізм, або дією токсинів або лікарських препаратів. Такі при дистальних аксонопатиях зазвичай мають місце з симетричними сенсорно-моторними порушеннями. Рефлекси глибоких сухожиль і функції вегетативної нервової системи (АНС) також зникають або знижуються в уражених зонах. Діабетичні нейропатії представляють нейропатичні розлади, які пов'язані з цукровим діабетом. Відносно поширені стани, які можуть бути асоційовані з діабетичною нейропатією, включають параліч трьох нервів; мононейропатію; мононеврит; діабетичну аміотрофію; хворобливу полінейропатію; вегетативну нейропатію й торакоабдомінальну нейропатію. Периферична нейропатія є медичним терміном, який позначає пошкодження нервів периферичної нервової системи, викликане хворобами нервів або що є побічним ефектом системного захворювання. Основні причини периферичної нейропатії включають судоми, нестачу харчування і ВІЛ, хоча найчастішою причиною є діабет. У наведеному як приклад варіанті здійснення модулюючу сиртуїн сполуку, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для лікування або запобігання розсіяному склерозу (MS), у тому числі рецидивуючого MS і моносимптоматичного MS та інших демієнілізуючих станів, наприклад таких, як хронічна запальна демієнілізуюча полінейропатія (CIDP), або симптомів, що асоціюються з ними. У ще одному варіанті здійснення модулюючу сиртуїн сполуку, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну, можна застосовувати для лікування травми нервів, включаючи травми, захворювання, що виникають у результаті захворювання, пошкодження (в тому числі хірургічного втручання), або травми за рахунок навколишнього середовища (наприклад, у результаті дії нейротоксинів, алкоголізму тощо). Модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, також можуть бути придатними для запобігання, лікування й послаблення симптомів різних порушень ПЦС. Термін "периферична нейропатія" включає широку низку розладів, при яких пошкодженню піддаються нерви поза головним і спинним мозком, – периферичні нерви. Периферичну нейропатію також можна розглядати як периферичний неврит, або, якщо уражено багато нервів, то можна використовувати терміни "полінейропатія" і "поліневрит". Захворювання ПЦС, що піддаються лікуванню модулюючими сиртуїн сполуками, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, включають діабет, проказу, хворобу ШаркоМарі-Туса, синдром Гійома-Барре й нейропатії плечового сплетення (захворювання шийного й першого грудного корінців, нервових стволів, тяжей і компонентів периферичних нервів плечового сплетення). У ще одному варіанті здійснення активуючу сиртуїн сполуку можна використовувати для лікування або запобігання поліглутаміновій хворобі. Наведені як приклад поліглутамінові хвороби включають спинобульбарну м'язову атрофію (хвороба Кенеді), хворобу Гантінгтона (HD), дентаторубро-паллідольюїсову атрофію (синдром річки Хо), спиноцеребелярну атаксію типу 1, спиноцеребелярну атаксію типу 2, спиноцеребелярну атаксію типу 3 (хвороба МачадоЖозефа), спиноцеребелярну атаксію типу 6, спиноцеребелярну атаксію типу 7 і спиноцеребелярну атаксію типу 17. У деяких варіантах здійснення винахід відноситься до способу лікування клітин центральної нервової системи для запобігання пошкодженню у відповідь на зниження потоку крові до клітин. Як правило, важкість пошкодження, яку можна попередити, залежатиме від міри зниження потоку крові до клітин і тривалості зниження. В одному варіанті здійснення загибелі апоптичних або некротичних клітин можна запобігти. В ще одному варіанті здійснення можна попередити опосередковане ішемією пошкодження, таке як цитотоксичний набряк або аноксемія тканин центральної нервової системи. В кожному варіанті здійснення клітини центральної нервової системи можуть бути клітинами спинного мозку або клітинами головного мозку. Інший аспект включає введення суб'єктові активуючої сиртуїн сполуки для лікування ішемічного стану центральної нервової системи. Низку ішемічних станів центральної нервової системи можна піддати лікуванню активуючими сиртуїн сполуками, описаними в даному документі. В одному варіанті здійснення ішемічний стан являє собою інсульт, який виникає при будь-якому ішемічному пошкодженні центральної нервової системи, такому як загибель апоптичних або некротичних клітин, цитотоксичний набряк або аноксія тканин центральної нервової системи. Інсульт може вражати будь-яку ділянку мозку або мати будь-яку етіологію, про яку відомо, що вона приводить до розвитку інсульту. В одній альтернативі даного варіанту 23 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 здійснення інсульт представляє інсульт стовбура мозку. В іншій альтернативі даного варіанту здійснення інсульт є церебелярним інсультом. У ще одній альтернативі даного варіанту здійснення інсульт представляє емболічний інсульт. У ще одній альтернативі інсульт є геморагічним інсультом. У додатковому варіанті здійснення інсульт представляє тромботичний інсульт. У ще одному аспекті активуючу сиртуїн сполуку можна вводити для зменшення об'єму інфаркту в корі з ішемією після ішемічного стану центральної нервової системи. Крім того, активуючу сиртуїн сполуку також переважно вводити для зниження розміру "ішемічної півтіні" або проміжної зони після ішемічного стану центральної нервової системи. У одному варіанті здійснення комбінована схема лікування може включати лікарські препарати або сполуки для терапії або запобігання нейродегенеративним порушенням або вторинним порушенням, пов'язаним з даними станами. Таким чином, комбінована схема лікування може включати застосування одного або більше активаторів сиртуїну й одного або більше лікарських засобів проти нейродегенерації. Порушення згортання крові У інших аспектах модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для лікування або запобігання порушенням згортання крові (або гемостатичних порушень). У тому сенсі, в якому взаємозамінно використовуються терміни "гемостаз", "згортання крові" і "згортання крові" в даному документі, то вони відносяться до контролю кровотечі, включаючи фізіологічні властивості звуження судин і коагуляцію. Згортання крові допомагає зберігати цілісність системи кровообігу у ссавців після пошкодження, запалення, захворювання, вроджених дефектів, дисфункції та інших порушень. Проте утворення кров'яних згустків не лише зупиняє кровотечу в разі травми (гемостаз), але також може привести до серйозного пошкодження й загибелі органів при атеросклерозних захворюваннях за допомогою оклюзії важливої артерії або вени. Таким чином, тромбоз представляє утворення кров'яного згустку в неправильний час і в неправильному місці. Отже, даний винахід відноситься до антикоагуляційної й противотромбічної терапії, направленої на придушення утворення кров'яних згустків у цілях запобігання або лікування порушень згортання крові, таких як інфаркт міокарду, інсульт, утрата кінцівки при захворюванні периферичних артерій або емболії легенів. У тому сенсі, в якому взаємозамінно використовуються терміни "модуляція або модуляція гемостазу" й "регулювання або регуляція гемостазу" в даному документі, то вони включають індукцію (наприклад, стимуляцію або підвищення) гемостазу, а також інгібування (наприклад, зниження або зменшення) гемостазу. У одному аспекті винахід відноситься до способу зниження або придушення гемостазу в суб'єкта введенням модулюючої сиртуїн сполуки, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну. Композиції й способи, розкриті в даному документі, є придатними для лікування або запобігання тромботичним ускладненням. У тому сенсі, в якому використовується термін "тромботичне ускладнення" в даному документі, то він включає будь-яке порушення або стан, для якого характерне надлишкове або небажане згортання або гемостатична активність, або стан гіперкоагуляції. Тромботичні ускладнення включають захворювання або порушення, в розвитку яких беруть участь адгезія тромбоцитів і утворення тромбу, і вони можуть виражатися в підвищеній схильності до утворення тромбів, наприклад підвищеній кількості тромбів, тромбозу в дитячому віці, наявності фамільної тенденції до тромбозу й утворення тромбів у незвичайних місцях. У іншому варіанті здійснення комбінована схема лікування може включати лікарські препарати й сполуки для терапії й запобігання порушенням згортання крові або вторинним порушенням, що асоціюються з даними станами. Таким чином, комбінована схема лікування може включати застосування однієї або більше модулюючих сиртуїн сполук, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, й одного або більш лікарських антикоагуляційних або противотромботичних засобів. Контроль маси тіла У ще одному аспекті модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для лікування або запобігання підвищенню маси тіла або ожирінню в суб'єкта. Наприклад, модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для лікування або запобігання спадковій формі ожиріння, харчового ожиріння, пов'язаного з гормонами ожиріння, ожиріння, розвинутого в результаті введення лікарських препаратів, для зниження маси тіла в суб'єкта, або зниження або запобігання збільшенню маси тіла в суб'єкта. Суб'єкт, що потребує такого лікування, може бути суб'єктом, що страждає на ожиріння, в якого є вірогідність розвитку ожиріння, суб'єктом з 24 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 надлишковою масою тіла або вірогідністю появи надлишкової маси тіла. Суб'єктів, у яких є вірогідність появи ожиріння або надлишкової маси тіла, можна встановити, наприклад, ґрунтуючись на фамільному анамнезі, генетичних даних, раціоні, рівні активності, прийомі лікарських препаратів або їх різних комбінацій. У ще одних варіантах здійснення модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна вводити суб'єктам, що страждають на різні інші захворювання й стани, які можна лікувати або запобігати за допомогою посилення втрати маси тіла. Такі захворювання включають, наприклад, високий кров'яний тиск, гіпертензію, високий рівень холестерину, дисліпідемію, діабет типу 2, резистентність до інсуліну, інтолерантність до глюкози, гіперінсулінемію, коронарне захворювання серця, стенокардію, застійну серцеву недостатність, інсульт, камені в жовчному міхурі, холецистит і холелітіаз, подагру, остеоартрит, обструктивну зупинку дихання під час сну і проблеми з диханням, деякі типи злоякісних пухлин (такі як карциноми ендометрію, молочної залози, передміхурової залози й ободової кишки), ускладнення під час вагітності, проблеми з репродуктивною системою в жінок (такі як нерегулярність менструацій, безпліддя, нерегулярна овуляція), проблеми з сечовим міхуром (такі як нетримання сечі при стресах), уратний нефролітіаз, психічні розлади (такі як депресія, розлади з прийомом їжі, спотворене зображення тіла й низька самооцінка). Нарешті, в пацієнтів зі СНІДом може розвинутися ліподистрофія або резистентність до інсуліну у відповідь на комбіновану терапію СНІДу. В інших варіантах здійснення модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для придушення адипогенезу або жирового клітинного переродження в умовах in vitro або in vivo. Такі способи можна використовувати для лікування або запобігання ожирінню. У ще одних варіантах здійснення модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для зниження апетиту й/або появи відчуття ситості із забезпеченням тим самим зниження маси тіла й уникнення збільшення маси тіла. Суб'єкт, що потребує такого лікування, може бути суб'єктом з надлишковою масою тіла, ожирінням і суб'єктом, в якого є вірогідність мати надлишкову масу тіла або ожиріння. Спосіб може включати введення суб'єктові дози сполуки, наприклад, у вигляді пілюлі щодня, через день або раз на тиждень. Доза може представляти "дозу, що знижує апетит" сполуки. В наведеному як приклад варіанті здійснення модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна застосовувати у вигляді комбінованої терапії для лікування й запобігання збільшенню маси тіла або ожиріння. Наприклад, одна або більше модулюючих сиртуїн сполук, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна вводити в комбінації з одним або більше засобів проти ожиріння. У ще одному варіанті здійснення модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна вводити для придушення викликаного лікарськими препаратами підвищення маси тіла. Наприклад, модулюючу сиртуїн сполуку, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну, можна застосовувати у вигляді комбінованої терапії з лікарськими препаратами, які можуть стимулювати апетит або викликати збільшення маси тіла, зокрема, збільшення маси тіла за рахунок факторів, інших, ніж затримка води. Метаболічні порушення/діабет У іншому аспекті модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для лікування або запобігання метаболічному порушенню, такому як резистентність до інсуліну, переддіабетичний стан, діабет типа II і його ускладнення. Введення модулюючих сиртуїн сполук, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можуть приводити до підвищення чутливості до інсуліну й знижувати рівень інсуліну в суб'єкта. Суб'єкт, що потребує такого лікування, може бути суб'єктом, у якого є резистентність до інсуліну або інший симптом, передуючий діабету типа II, або якому поставлений діагноз діабету типу II, або в якого є вірогідність розвитку даних патологічних станів. Наприклад, суб'єкт може представляти суб'єкта з резистентністю до інсуліну, наприклад, у якого є високі концентрації інсуліну в крові й/або асоційовані стани, такі як гіперліпідемія, порушення ліпогенезу, гіперхолестеролемія, аномальна толерантність до глюкози, високий рівень цукру глюкози в крові, інші прояви синдрому Х, гіпертензія, атеросклероз і ліподистрофія. У наведеному як приклад варіанті здійснення модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна застосовувати у вигляді комбінованої терапії для лікування або запобігання метаболічному порушенню. Наприклад, одна або більше модулюючих сиртуїн сполук, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна вводити в комбінації з одним або більш антидіабетичним засобом. Запальні захворювання 25 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У інших аспектах модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для лікування або запобігання захворюванню або порушенню, яке асоційоване із запаленням. Модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна вводити до, під час або після початку розвитку запалення. При використанні в профілактичних цілях сполуки переважно слід застосовувати заздалегідь, до вияву якої-небудь запальної відповідної реакції або симптому. Введення сполук може попередити або послабити запальні реакції або симптоми. У ще одному варіанті здійснення модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для лікування або запобігання алергічним і респіраторним захворюванням, що включають астму, бронхіт, фіброз легенів, алергічний риніт, кисневе отруєння, емфізему, хронічний бронхіт, гострий респіраторний дистрес-синдром і будьяке хронічне обструктивне захворювання легенів (COPD). Сполуки можна використовувати для лікування хронічного гепатиту, в тому числі, гепатиту В і гепатиту С. Крім того, модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для лікування аутоімунних захворювань, і/або запалення, що асоціюється з аутоімунними захворюваннями, такими як органотканинні аутоімунні захворювання (наприклад, синдром Рейно), склеродерма, важка псевдопаралітична міастенія, відторгнення трансплантата, ендотоксичний шок, сепсис, псоріаз, екзема, дерматит, розсіяний склероз, аутоімунний тиреоїдит, увеїт, системний червоний вовчак, хвороба Аддісона, аутоімунне поліграндулярне захворювання (також відоме як поліграндулярний синдром) і хвороба Граве. У деяких варіантах здійснення одну або більше модулюючих сиртуїн сполук, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна застосовувати самостійно або в комбінації з іншими сполуками, придатними для лікування або запобігання запаленню. Приливи крові У ще одному аспекті модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для зменшення частоти або важкості приливів крові й/або гарячих приливів, які є симптомами порушення. Наприклад, спосіб включає застосування модулюючих сиртуїн сполук, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, самостійно або в комбінації з іншими засобами, в цілях зниження частоти або важкості приливів і гарячих приливів у пацієнтів із злоякісним захворюванням. У ще одних варіантах здійснення спосіб відноситься до застосування модулюючих сиртуїн сполук, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну в цілях зниження частоти або важкості приливів крові й/або гарячих приливів у жінок у періоді менопаузи й після менопаузи. У ще одному аспекті модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для терапії в цілях зниження частоти або важкості приливів крові й/або гарячих приливів, які є побічними ефектами терапії іншим лікарським засобом, наприклад приливів, що викликаються лікарськими препаратами. В деяких варіантах здійснення спосіб лікування і запобігання приливам, що викликаються лікарськими препаратами, включає введення пацієнтові, що потребує цього, композиції, що містить щонайменше одну сполуку, що викликає приливи, і щонайменше одну модулюючу сиртуїн сполуку, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну. В інших варіантах здійснення спосіб лікування й/або запобігання приливам, викликаним лікарським препаратом, включає роздільне введення однієї або більше сполук, що викликають приливи, і однієї або більше модулюючих сиртуїн сполук, наприклад, коли модулююча сиртуїн сполука й лікарський препарат, що викликає приливи, не формульовані в тих самих композиціях. У разі застосування окремих композицій модулюючу сиртуїн сполуку можна вводити (1) одночасно з лікарським засобом, що викликає приливи; (2) з інтервалами з лікарським засобом, що викликає приливи; (3) в чергуванні з лікарським засобом, що викликає приливи; (4) перед введенням лікарського засобу, що викликає приливи; (5) після введення лікарського засобу, що викликає приливи, і (6) в різних комбінаціях указаного. Наведені як приклад лікарські засоби, що викликають приливи, наприклад, включають ніацин, фалоксифен, антидепресанти, антипсихотичні препарати, хіміотерапевтичні препарати, блокатори кальцієвих каналів і антибіотики. У одному варіанті здійснення модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для придушення побічних ефектів у вигляді приливів у судинорозширювальних препаратів і антиліпемічних засобів (включаючи засоби проти підвищеного вмісту холестерину й ліпотропні препарати). В наведеному як приклад варіанті здійснення модулюючу сиртуїн сполуку, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для зменшення приливів крові, що асоціюються з уведенням ніацину. 26 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до способу лікування й запобігання гіперліпідемії з послабленням побічних ефектів у вигляді приливів. У ще одному показовому варіанті здійснення спосіб включає застосування модулюючої сиртуїн сполуки, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну, для придушення побічних ефектів у вигляді приливів у ралоксифену. У ще одному показовому варіанті здійснення спосіб включає застосування модулюючої сиртуїн сполуки, яка підвищує рівень і/або активність білка сиртуїну, для послаблення побічних ефектів у вигляді приливів у антидепресантів або антипсихотичних препаратів. Наприклад, модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати у поєднанні з інгібітором повторного захвату серотоніну або антагоніста рецептора 5НТ2. У деяких варіантах здійснення модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати як компонент терапії з інгібітором повторного захвату серотоніну (SRI) для послаблення приливів. У ще одному показовому варіанті здійснення модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для придушення побічних ефектів у вигляді приливів у хіміотерапевтичних препаратів, таких як циклофосфамід і тамоксифен. У ще одному варіанті здійснення модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна застосовувати для зменшення побічних ефектів у вигляді приливів у блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін. У ще одному варіанті здійснення модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати для послаблення побічних ефектів у вигляді приливів у антибіотиків. Наприклад, модулюючі сиртуїн сполуки, які підвищують рівень і/або активність білка сиртуїну, можна використовувати в комбінації з левофлоксацином. Очні хвороби Одним аспектом даного винаходу є спосіб придушення, зниження або лікування іншим чином порушення зору введенням пацієнтові терапевтичної дози модулятора сиртуїну, вибраного зі сполук, розкритих у даному документі, або його фармацевтично прийнятної солі, проліків або метаболіту. В деяких аспектах винаходу порушення зору викликане пошкодженням зорового нерва або патологій центральної нервової системи. В конкретних варіантах здійснення пошкодження зорового нерва викликане високим внутрішньоочним тиском, як це відбувається при розвитку глаукоми. В інших конкретних варіантах здійснення пошкодження зорового нерва пов'язане з набуханням нерва, яке часто пов'язане з інфекцією або імунною(наприклад, аутоімунною) відповіддю, як це має місце при невриті зорового нерва. У деяких аспектах винаходу порушення зору викликане пошкодженням сітківки. В конкретних варіантах здійснення пошкодження сітківки викликане порушенням припливу крові до ока (наприклад, як це має місце при атеросклерозі, васкуліті). В конкретних варіантах здійснення пошкодження сітківки викликане пошкодженням жовтої плями (наприклад, при ексудативній або неексудативній макулярній дегенерації). Наведені як приклад захворювання сітківки включають ексудативну вікову макулярну дегенерацію, неексудативну вікову макулярну дегенерацію, електронний простезис сітківки й трансплантаційну вікову макулярну дегенерацію RPE, гостру мультифокальну плакоїдну пігментну епітеліопатію, гострий некроз сітківки, хворобу Беста, оклюзію гілки центральної артерії сітківки, оклюзію гілки центральної вени сітківки, ретинопатії, асоційовані із злоякісною пухлиною й аутоімунним захворюванням, оклюзію центральної артерії сітківки, оклюзію центральної вени сітківки, центральну важку хоріоретинопатію, хворобу Ілса, епімакулярну фіброзну мембрану, сітчасту дегенерацію сітківки, макроаневризму, діабетичний набряк жовтої плями, макулярний набряк Ірвіна-Гасса, макулярний отвір, неоваскулярні мембрани під сітківкою, дифузний унілатеральний підгострий нейроретиніт, непсевдофакічний цистоїдний макулярний набряк, синдром передбачуваного окулярного гістоплазмозу, ексудативне відшаровування сітківки, постопераційне відшаровування сітківки, проліферативне відшаровування сітківки, регматогенне відшаровування сітківки, тракційне відшаровування сітківки, пігментний ретиніт, ретиніт, викликаний CMV, ретинобластому, ретинопатію в недоношених дітей, ретинопатію Бердшота, фонову діабетичну ретинопатію, проліферативну діабетичну ретинопатію, ретинопатію при гемоглобінопатії, ретинопатію Пурчера, ретинопатію Вальсальви, юнацький ретиношиз, старечий ретиношиз, синдром Терсона й синдром білої плями. Інші наведені як приклад захворювання включають очні бактерійні інфекції (наприклад, кон'юнктивіт, кератит, туберкульоз, сифіліс, гонорею), вірусні інфекції (наприклад, інфекції очей, викликані вірусом герпесу простого, вірусом вітряної віспи, ретиніт, викликаний 27 UA 104127 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цитомегаловірусом, вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), а також прогресуючий некроз зовнішніх шарів сітківки, вторинний ВІЛ або інші ВІЛ-асоційовані інфекції), та інші асоційовані з імунодефіцитом очні захворювання. Крім того, очні хвороби включають грибкові інфекції (наприклад, хороїдит, викликаний Candida, гістоплазмоз), протозойні інфекції (наприклад, токсоплазмоз) та інші, такі як очний токсокароз і саркоїдоз. Одним аспектом винаходу є спосіб придушення, зниження або лікування порушення зору в суб'єкта, що піддався лікуванню хіміотерапевтичним препаратом (наприклад, нейротоксичним препаратом, препаратом, що приводить до підвищення внутрішньоочного тиску, таким як стероїд) хіміотерапії, введенням суб'єктові, що потребує такого лікування, терапевтичної дози модулятора сиртуїну, розкритого в даному документі. Іншим аспектом винаходу є спосіб придушення, зниження або лікування порушення зору в суб'єкта, підданого хірургічній операції, включаючи хірургічну операцію на очах та інші, проведені на зв'язаних внутрішніх органах, такі як хірургічна операція на спинному мозку, введенням суб'єктові, що потребує такого лікування, терапевтичної дози модулятора сиртуїну, розкритого в даному документі. Очні хірургічні операції включають операції з приводу катаракти, іридотомії та заміни кришталика. Ще одним аспектом винаходу є лікування, включаючи придушення й профілактичне лікування, пов'язаних з віком очних хвороб, у тому числі катаракти, сухого ока, вікової макулярної дегенерації (AMD), пошкодження сітківки й т.п., введенням суб'єктові, що потребує такого лікування, терапевтичної дози модулятора сиртуїну, розкритого в даному документі. Ще одним аспектом винаходу є запобігання або лікування пошкодження ока, викликаного стресом, інсульту в результаті дії хімічних речовин або радіації, введенням суб'єктові, що потребує такого лікування, терапевтичної дози модулятора сиртуїну, розкритого в даному документі. Радіаційне або електромагнітне пошкодження ока може включати такі, викликані CRT або дією сонячного світла або УФ. У одному варіанті здійснення комбінована схема лікування може включати лікарські препарати й сполуки для лікування або запобігання очним порушенням або вторинним захворюванням, що асоціюються з даними патологічними станами. Таким чином, комбінована схема лікування може включати один або більше активаторів сиртуїну й один або більше лікарських засобів для лікування захворювання очей. У одному варіанті здійснення модулятор сиртуїну можна вводити у поєднанні з терапією для зниження внутрішньоочного тиску. В іншому варіанті здійснення модулятор сиртуїну можна вводити у поєднанні з терапією, використовуваною для лікування і/або запобігання глаукомі. У ще одному варіанті здійснення модулятор сиртуїну можна вводити у поєднанні з терапією, використовуваною для лікування і/або запобігання невриту зорового нерва. В ще одному варіанті здійснення модулятор сиртуїну можна вводити у поєднанні з терапією, використовуваною для лікування і/або запобігання ретинопатії, викликаної цитомегаловірусом. У ще одному варіанті здійснення модулятор сиртуїну можна вводити у поєднанні з терапією, використовуваною для лікування і/або запобігання розсіяному склерозу. Асоційовані з мітохондріями захворювання й порушення У деяких варіантах здійснення винахід відноситься до способів лікування захворювань або порушень, при яких підвищена мітохондріальна активність надаватиме позитивну дію. Способи включають введення суб'єктові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості активуючої сиртуїн сполуки. Підвищена мітохондріальна активність відноситься до підвищеної активності мітохондрій, при збереженні загальної кількості мітохондрій (наприклад, мітохондріальної маси), підвищеної кількості мітохондрій, тим самим, підвищеної мітохондріальної активності (наприклад, за допомогою стимуляції біогенезу мітохондрій) або комбінацій вказаного. В деяких варіантах здійснення захворювання й порушення, при яких підвищена мітохондріальна активність надаватиме позитивну дію, включають захворювання й порушення, що асоціюються з дисфункцією мітохондрій. У деяких варіантах здійснення способи лікування захворювань або порушень, при яких підвищена мітохондріальна активність надаватиме позитивну дію, можуть включати ідентифікацію суб'єкта, в якого є дисфункція мітохондрій. Способи діагностики дисфункції мітохондрій включають методи молекулярної генетики, патологічні й/або біохімічні аналізи. Захворювання й порушення, що асоціюються з дисфункцією мітохондрій, включають захворювання й порушення, при яких недолік активності мітохондріального дихального ланцюга робить свій внесок у розвиток патофізіології таких захворювань і порушень у ссавця. Захворювання й порушення, при яких підвищена мітохондріальна активність надаватиме позитивну дію, включають, наприклад, захворювання, при яких порушення окислення, опосередкованого вільними радикалами, приводить до дегенерації тканин, розвитку 28