Похідні індол-2-ону, двозаміщені в положенні 3, їх одержання і їх застосування в терапії

Реферат: Об'єктом даного винаходу є похідні індол-2-ону, двозаміщені в положенні 3, загальної формули (І) UA 101162 C2 (12) UA 101162 C2 , (І) в якій R1, R2, R3, R4, R5, Ar і n такі, як визначено за п. 1 формули винаходу, спосіб одержання і застосування вказаних сполук в терапії. UA 101162 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Об'єктом даного винаходу є похідні індол-2-ону, двозаміщені в положеннях 5 і 3, їх одержання і їх застосування в терапії. Грелін являє собою пептидний гормон, що складається з 28 амінокислот, продукований головним чином в шлунку за допомогою посттрансляційного процесу після розщеплення препро-греліну (Kojima M. et al., 1999, 402:656-60). Грелін є ендогенним лігандом гіпофізного рецептора стимуляторів секреції гормону росту (GHS-R1a). GHS-R кодується двома екзонами: екзон 1 кодує трансмембранні домени (TMs) 1-5 і екзон 2 кодує ТМ6 і 7 рецептора, зв'язаного з білком G(GPCR). Обидва транскрипти були ідентифіковані в гіпофізі і в мозку: один, кодуючий GPCR повної довжини (GHS-R1a), а інший, кодуючий усічений рецептор (GHS-R1b), в якому відсутні ТМ6 і 7. Тільки підвид GHS-R1a активується греліном і міметиками греліну. GHS-R1b присутній в печінці і інших периферичних тканинах, але його функція невідома (Smith R.G. et al., Trends in Endocrinology and Metabolism, 2005, 16 № 9). Це рецептор типу родопсину з шістьма трансмембранними доменами сімейства А, спряжений з Gg/фосфоліпазою С. В деяких тканинах рецептор греліну може також зв'язуватися з шляхами Gs/протеїнкіназа А (Ueno, N. Et al. Endocrinology, 2004, 145, 4176-4184; Kim, M.S. et al., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 2004, 28:1264-1271). Цікаво, що особливістю рецептора греліну є суттєва конститутивна активність, незалежна від ліганду (Barazzoni, R. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2004, 288: E228-E235). Низькі рівні експресії греліну були відмічені в різних тканинах, таких як кишечник, підшлункова залоза, нирки, імунна система, плацента, яєчка, гіпофізні тканини, гіпоталамус (Horm. Res. 2003, 59 (3):109-17). Було показано, що грелін бере участь в почутті голоду в момент прийому їжі і в ініціації прийому їжі. Циркулюючі кількості зменшуються при прийомі їжі і підвищуються перед прийомом їжі, досягаючи концентрацій, достатніх для стимуляції почуття голоду і прийому їжі. Прийом греліну всередину швидко і на деякий час стимулює споживання їжі, головним чином змінюючи харчову поведінку у бік підвищення апетиту і більш частого прийому їжі. Грелін короткочасно стимулює споживання їжі більш ефективно, ніж будь-яка інша молекула, за винятком нейропептиду Y, з яким він має приблизно однаковий потенціал (Wren A. M., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86: 5992-5). Проте грелін унікальний по своїй здатності надавати таку дію незалежно від того, впорскується він периферично або центрально. Це також єдина речовина ссавця, яка здатна підвищувати апетит і споживання їжі при її введенні людині (Druce M. R. et al., Int. J. Obes., 2005; 29: 1130-6; Wynne K., et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2005; 16: 2111-8). Крім своєї ролі в ініціюванні споживання їжі грелін відповідає критеріям гормону, пов'язаного з ожирінням, що бере участь в довгостроковій регуляції маси тіла. Рівень вмісту греліну змінюється залежно від енергетичних запасів і показує компенсаторні зміни у відповідь на зміни маси тіла. Грелін проходить через гематоенцефалічний бар'єр і стимулює споживання їжі, впливаючи на деякі традиційні центри регуляції маси тіла, такі як гіпоталамус, задній мозок і мезолімбічна компенсаторна система. Хронічне введення греліну збільшує масу тіла шляхом різних узгоджених впливів на споживання їжі, енергетичні витрати і використання ресурсів. Природжена абляція греліну або гена рецептора греліну викликає резистентність до ожиріння, що викликається харчуванням, і фармакологічне блокування греліну зменшує споживання їжі і масу тіла. Існуючі докази свідчать на користь ролі греліну як в короткостроковій ініціації прийому їжі, так і в довгостроковому енергетичному гомеостазі, що робить привабливим його використання як лікарського засобу для лікування ожиріння і/або порушень при схудненні. Грелін надає також одночасно фізіологічну і фармакологічну дію на підшлункову залозу. Ацилований біоактивний грелін продукується в ε-клітині, нещодавно описаній в панкреатичних острівцях (Prado, C. L., et al., 2004, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101: 2924-2929), потенційно будучи локальним джерелом ендогенного греліну, яке впливає на клітини β-острівців. Блокування цієї функції ендогенного греліну за допомогою антагоніста його рецепторів суттєво знижує концентрацію глюкози натщесерце, пом'якшує глікемічний рух і посилює відповіді на інсулін в тестах на переносимість глюкози, вказуючи на інгібуючу роль греліну при контролі секреції інсуліну (Dezaki, K., et al. 2004, Diabetes, 53: 3142-3151). Абляція греліну у мишей (миша/грелін -/-) підвищує секрецію інсулінозалежної глюкози клітиною β підшлункової залози шляхом зниження експресії Ucp2 і підвищує чутливість до периферичного інсуліну (Sun Y. et al., 2006, Cell Metabolism, 3: 379-386). 1 UA 101162 C2 5 10 Таким чином, антагоністи рецептора греліну можуть регулювати голод, прийоми їжі і їх частоту, а також в довгостроковому періоді масу тіла, зокрема збільшення маси тіла в результаті дієт або лікувальних дієт. До того ж в рамках протидіабетичного лікування антагоністи греліну можуть бути придатні для підтримання рівноваги між інсуліном і глюкозою і для контролю діабетичної гіпералгезії. Антагоністи греліну можуть таким чином використовуватися як анорексичні агенти і/або проти ожиріння або ж в лікуванні діабету і його наслідків. У заявці на патент WO 95/18105 описані сполуки 5-хлор-3-(2-хлорфеніл)-1,3-дигідро-3-[2-(4метилпіперазин-1-іл)ацетамідо]індол-2-он і 5-хлор-3-(2-хлорацетамідо)-3-(2-хлорфеніл)-1,3дигідроіндол-2-он як проміжні продукти синтезу похідних 1,3-дигідроіндол-2-ону, які заміщені в положенні -3- азотною групою і мають спорідненість з вазопресином і/або оцитоцином. Об'єктом даного винаходу є сполуки формули (I): , 15 в якій: --- означає простий або подвійний зв'язок, 20 25 30 35 40 45 Х означає -NN- або >CH-, за умови, що щонайменше один з Х, Y означає N; Ar означає арильну або гетероарильну групу, можливо заміщену декількома замісниками, однаковими або різними, вибираними з атомів галогену, (С1-6)алкілу, (С1-6)галогеналкілу, пергалогено(С1-3)алкілу, (С1-6)алкокси, пергалогено(С1-3)алкокси, арилу; R1 означає атом водню або (С1-6)алкіл, -С(=О)(С1-6)алкіл, -С(=О)арил; R2, R3, R4, однакові або різні, що знаходяться в будь-якому з вільних положень фенільного циклу, незалежно означають атом водню, атом галогену, CN, OH, (С1-6)алкіл, можливо заміщений атомом галогену або ОН; пергалогено(С1-3)алкіл, (С1-6)алкокси, пергалогено(С13)алкокси, амінокарбоніл, (С1-6)алкіламінокарбоніл, ді(С1-6)алкіламінокарбоніл, арил, арилокси; гетероарил; арильну, арилокси або гетероарильну групу, можливо заміщену атомом галогену, CN, OH або (С1-6)алкіл, пергалогено(С1-3)алкіл або (С1-6)алкокси, за умови, що щонайменше один з R2, R3, R4 не є Н і що арильна, арилокси або гетероарильна група можливо заміщена атомом галогену, CN, OH або (С1-6)алкілом, пергалогено(С1-3)алкілом, (С1-6)алкокси; R5 означає (С1-6)алкіл або (С2-6)алкеніл; і n означає 1 або 2; за винятком 5-хлор-3-(2-хлорфеніл)-1,3-дигідро-3-[2-(4-метилпіперазин-1іл)ацетамідо]індол-2-ону. Сполуки формули (I) містять один або декілька асиметричних атомів вуглецю. Вони, таким чином, можуть бути у формі енантіомерів або діастереоізомерів. Ці енантіомери, діастереоізомери, а також їх суміші, включаючи рацемічні суміші, стосуються винаходу. Сполуки формули (I) можуть бути у вигляді основ або солей приєднання з кислотами. Такі солі приєднання стосуються винаходу. Ці солі можна одержувати за допомогою фармацевтично прийнятних кислот, але солі інших кислот, придатних, наприклад, для очищення або виділення сполук формули (I), також стосуються винаходу. У рамках даного винаходу - під атомом галогену розуміють фтор, хлор, бром або йод; - під алкілом розуміють лінійну або розгалужену насичену аліфатичну групу. Як приклади можна назвати (С1-6)алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, більш конкретно (С1-4)алкіл, який може означати метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, третбутил; 2 UA 101162 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - під алкенілом розуміють моно- або поліненасичену лінійну або розгалужену аліфатичну групу, що містить, наприклад, один або два ненасичені зв'язки і містить від 2 до 6 атомів вуглецю; - під галогеноалкілом розуміють алкільну групу, один або декілька атомів водню якої заміщені атомом галогену; наприклад, фторалкіл: алкільну групу, один або декілька атомів водню якої заміщені атомом фтору; - під пергалогеноалкілом розуміють алкільну групу, всі атоми водню якої заміщені атомом галогену; наприклад, перфторалкіл: алкільну групу, всі атоми водню якої заміщені атомом фтору; - під алкоксигрупою розуміють -О-алкіл, в якому алкільна група така, як визначено вище; - під пергалогеноалкоксигрупою розуміють -О-пергалогеноалкіл, де пергалогеноалкільна група така, як визначено вище; як приклад можна навести триформетокси; - під арилом розуміють ароматичну циклічну групу, що містить від 6 до 10 атомів вуглецю. Як приклади арилів можна назвати феніл або нафтил; - під гетероарилом розуміють ароматичну циклічну групу, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і містить від 1 до 3 гетероатомів, таких як азот, кисень або сірка. Як приклади гетероарильних груп можна назвати фураніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тієніл, оксадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, фуразаніл, тіадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, а також відповідні групи, які утворюються в результаті злиття з фенільною групою, такою, наприклад, як бензотіофен, бензофуран, бензотіазол, … Зі сполук формули (I), що є об'єктом винаходу, група сполук складається із сполук, в яких: Ar означає арил або гетероарил, можливо заміщений одним або декількома замісниками, однаковими або різними, вибираними з атомів галогену, (С1-6)алкілу, пергалогено(С1-3)алкілу, (С1-6)алкокси, арилу; R1 означає атом водню або (С1-6)алкіл, -С(=О)(С1-6)алкіл, -С(=О)арил; R2, R3, R4, однакові або різні, що знаходяться в будь-якому з вільних положень фенільного циклу, незалежно означають атом водню, атом галогену, CN, OH, (С1-6)алкіл, пергалогено(С13)алкіл, (С1-6)алкокси, пергалогено(С1-3)алкокси, амінокарбоніл, (С1-6)алкіламінокарбоніл, ді(С1-6)алкіламінокарбоніл, арил, арилокси; гетероарил, за умови, що щонайменше один з R2, R3, R4 не є Н; R5 означає (С1-6)алкіл. Зі сполук формули (I), об'єктів винаходу, група сполук складається із сполук, в яких: --- означає простий або подвійний зв'язок і/або Х означає -NN- або >CH-; і/або за умови, що щонайменше один з Х, Y означає N; і/або Ar означає арил, можливо заміщений одним або декількома замісниками, вибираними з атомів галогену, переважно хлору або брому, і (С1-6)алкокси, (С1-6)алкілу, арилу, трифторметилу, тифторметокси; і/або R1 означає атом водню або -С(=О)(С1-6)алкіл, -С(=О)арил, (С1-6)алкіл; і/або R2, R3, R4, однакові або різні, що знаходяться в будь-якому з вільних положень фенільного циклу, незалежно означають атом водню, атом галогену, переважно хлор або бром, або (С16)алкіл, або трифторметил, за умови, що щонайменше один з R2, R3, R4 не є Н; і/або R5 означає (С1-6)алкіл; і/або n означає 1 або 2; у вигляді основи або солі приєднання з кислотою. Зі сполук формули (I), об'єктів винаходу, інша група сполук складається із сполук, в яких: --- означає простий або подвійний зв'язок; і/або X означає -NCH-; і/або за умови, що щонайменше один з Х, Y означає N; і/або Ar означає феніл або нафтил, можливо заміщений одним або декількома замісниками, вибираними з атомів галогену, переважно хлору або брому, і метокси, метилу, третбутилу, фенілу, трифторметилу, трифторметокси; і/або R1 означає атом водню або -С(=О)метил, -С(=О)феніл, метил; і/або R2, R3, R4, однакові або різні, що знаходяться в будь-якому з вільних положень фенільного циклу, незалежно означають атом водню, атом галогену, переважно хлор або бром, або метил, або трифторметил, за умови, що щонайменше один з R2, R3, R4 не є Н; і/або R5 означає метил, етил або 2-пропіл; і/або 3 UA 101162 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 n означає 1 або 2; у вигляді основи або солі приєднання з кислотою. Зі сполук формули (I), об'єктів винаходу, інша група сполук складається із сполук, в яких: Ar означає гетероарил, можливо заміщений одним або декількома замісниками, однаковими або різними, вибираними з атомів галогену, (С1-6)алкілу, пергалогено(С1-3)алкілу, (С16)алкокси, арилу. Зі сполук формули (I), об'єктів винаходу, можна, зокрема, назвати наступні сполуки: (+)N-[5,6-дихлор-3-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-2-(4-метилпіперазин-1іл)ацетамід; (+)N-[4,6-дихлор-3-(4-трифторметилфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-2-(1етилпіперидин-4-іл)ацетамід; N-[4,6-дихлор-3-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-2-(4-метилпіперазин-1іл)ацетамід; N-[4-трифторметил-6-ціано-3-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-2-(4етилпіперазин-1-іл)ацетамід; (+)N-[1-бензоїл-5,6-дихлор-3-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-2-(4метилпіперазин-1-іл)ацетамід; 3-(4-хлорфеніл)-3-[2-(4-етилпіперазин-1-іл)ацетиламін]-2-оксо-4-трифторметил-2,3-дигідро1Н-індол-6-карбоксамід; N-[6-хлор-3-(4-хлорфеніл)-1,5-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-2-(4метилпіперазин-1-іл)ацетамід; (+)N-[4,6-дихлор-3-(4-трифторметилфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-2-(1-етил1,2,3,6-тетрагідропірид-4-ил)ацетамід; N-[4,6-дихлор-3-(3,4-дихлорфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-2-(4-етилпіперазин-1іл)ацетамід; N-[4,6-дихлор-3-(3-фтор-4-хлорфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-2-(4-етилпіперазин1-іл)ацетамід; N-[4,6-дихлор-3-(3-трифторметил-4-хлорфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-2-(4етилпіперазин-1-іл)ацетамід; N-[4,6-дихлор-1-етил-3-(2-метилбензо[b]тіофен-5-іл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-2-(1етилпіперидин-4-іл)ацетамід; N-[4,6-дихлор-1-етил-3-(2-метилбензофуран-5-іл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-2-(4етилпіперазин-1-іл)ацетамід; N-[4,6-дихлор-3-(4-трифторметоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]-2-(4етилпіперазин-1-іл)ацетамід; у вигляді основи або солі приєднання з кислотою. Далі в тексті під захисною групою Pg розуміють групу, яка дозволяє, з одного боку, захищати реактивну функціональну групу, таку як гідрокси або амін, під час синтезу, а, з іншого боку, регенерувати інтактну функціональну групу в кінці синтезу. Приклади захисних груп, а також nd способи захисту і зняття захисту наведені в Protective Groups in Orgnic Synthesis, Green et al., 2 Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). Під відщеплюваною групою далі в тексті розуміють групу, яку можна легко відщепити від молекули шляхом розриву гетеролітичного зв'язку з відділенням електронної пари. Цю групу можна, таким чином, легко замінювати іншою групою в процесі реакції заміщення, наприклад. Такими відщеплюваними групами є, наприклад, галогени або активована гідроксигрупа, така як метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат і т. д. Приклади відщеплюваних груп, а також інформація про їх одержання наведені в Advances in Organic rd Chemistry, J. March, 3 Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. Згідно з винаходом сполуки загальної формули (I) можна одержувати наступним способом: 4 UA 101162 C2 Схема 1 5 10 15 Сполуки формули (I), в якій R1 не є Н і ---, R2, R3, R4, R5, Ar, X, Y і n такі, як визначено відносно загальної формули (I), можна одержувати шляхом взаємодії сполуки формули (I), в якій R1=Н, із сполукою формули (II): R1-Hal, (II) в якій R1, що не є Н, має те ж визначення, що і у формулі (I), і Hal означає атом галогену, наприклад, хлор, способами, відомими фахівцеві, наприклад, в присутності основи, такої як - + K2CO3, NaH, t-BuO K , в розчиннику, такому як диметилформамід (DMF), тетрагідрофуран (THF), диметоксіетан, диметилсульфоксид (DMSO). Сполуку загальної формули (I), в якій R1=Н, можна одержувати за одним або іншим з наступних варіантів. Якщо X=-N