Застосування сполуки, що має капа опіатагоністичну активність та спосіб лікування

1 Применение соединения, обладающего каппа опиатагонистической активностью формулы (I) Лі) . где R представляет собой Аг, Сз-Суциклоалкил или С4-С8-циклоалкилалкил, R2 представляет собой Аг, или R1 и R2 вместе представляют собой R представляет собой Н, ОН, ОА или А, R4 представляет собой А или фенил, который в случае необходимости может быть однократно или двукратно замещен Hal, ОН, ОА, CF3, NO2, NH2, NHA, NHCOA, NHSO2A и/или NA2, R5 представляет собой ОН или СН2ОН, R6 и R каждый независимо друг от друга означает Н, Hal, ОН, ОА, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, NO2 или метилендиокси с оксигруппами, связанными со смежными атомами углерода в кольце, А представляет собой СгСуалкил, Аг представляет собой моно- или бициклический ароматический остаток, который в случае необходимости может содержать N-, О- или S-атом в кольце и может быть замещен однократно, двукратно или трехкратно A, Hal, ОН, ОА, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA и/или NHCONH2, D представляет собой СН2, О, S, NH, NA, -СН2СН2-, -СН=СН-, -CH2NH-, -CH2NA- или простую связь, Hal представляет собой F, CI, Вг или I, или его физиологически приемлемой соли или гликолизированного производного для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний кишечника 2 Применение соединения формулы (I) по п 1 или его физиологически приемлемой соли, или гликолизированного производного для изготовления лекарственного средства для лечения боли и сверхчувствительности к боли, возникающей при миелопатии 3 Применение соединения формулы (I) по п 1 или его физиологически приемлемой соли, или гликолизированного производного для изготовления лекарственного средства для лечения боли, сверхчувствительности к боли и воспалительных реакций при ревматических расстройствах, ожоговых травмах, солнечных ожогах или нейродермите 4 Применение соединения формулы (I) по п 1 или его физиологически приемлемой соли, или гликолизированного производного для изготовления лекарственного средства для лечения послеоперационной боли, сверхчувствительности к боли и послеоперационной кишечной непроходимости 5 Применение по любому из пп 1-4, отличающееся тем, что в соединении формулы (I) Аг представляет собой фенил, R3 обозначает Н и А обозначает метил 6 Применение по любому из пп 1-4, отличающееся тем, что в соединении формулы (I) R1 представляет собой Аг, R2 обозначает Аг и R5 обозначает ОН 7 Применение по любому из пп 1-4, отличающееся тем, что в соединении формулы (I) R1 представляет собой фенил, R2 обозначает фенил, R4 О Ю (О ю З 51615 обозначает фенил, R5 обозначает ОН и А обознавозникающей при миелопатии, боли, сверхчувстчает метил вительности к боли и воспалительных реакций при ревматических расстройствах, ожоговых 8 Применение по любому из пп 1-4, отличающеетравм, солнечных ожогов, нейродермита, послеся тем, что соединение формулы (I) представляет операционной боли, сверхчувствительности к бособой N-Me™>N-[(1 S)-1 -фенил-2-((33)-3ли и послеоперационной кишечной непроходимогидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2сти, включающий введение пациенту, дифенилацетамид гидрохлорид нуждающемуся в таком лечении, соединения 9 Способ лечения заключающийся в использоваформулы І, в случае необходимости вместе с однии соединения формулы (І) в соответствии с пп ним или более фармацевтически активными носи1-8 телями и/или наполнителями 10 Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника, боли и сверхчувствительности к боли, Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, которые используются для лечения воспалительных заболеваний кишечника и содержат, по меньшей мере, одно соединение формулы где R обозначает Аг, циклоалкил с 3-7 С-атомами или циклоалкил-алкил с 4-8 С-атомами, R2 обозначает Аг, R1 и R2 вместе также R6 Н, ОН, ОА или А, R4 обозначает А или фенил, который в случае необходимости однократно или двукратно может быть замещен через Hal, ОН, ОА, CF3, NO2, NH2, NHCOA, NHSO2A или NA2, NHA, R5 обозначает ОН, CH2OH, R6 и R7 независимо друг от друга означают Н, Hal, ОН, ОА, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, NO2 или метилендиокси, А обозначает алкил с 1-7 С-атомами, Аг обозначает моно- или бициклический ароматический остаток, который в случае необходимости может содержать Н-, О- или S-атом и может быть замещен однократно, двукратно или трехкратно на A, Hal, ОН, ОА, CF3, NH2, NHA, NA2, NCOA, и/или NHCONH2, D обозначает СН2, О, S, NH, NA, -CH2-CH2-, CH=CH-, -CH2NH-, -CH2-NA- или связь и Hal обозначает F, СІ, Br, или J, и/или одну из их физиологически переносимых солей, и/или одно из их гликозилированных производных, а также, по меньшей мере, один физиологически совместимый носитель или вспомогательное вещество Соединения с аналогичной структурной фор мулой и с подходящими способами для их получения описаны в неакцептованной заявке ФРГ 40 34 785 Воспалительные заболевания кишечника часто приводят к болям толстой кишки, к расстройствам пищеварения и в самом плохом случае к непроходимости кишечника Последняя связана с коликообразными болями вследствие сильного раздражения при сокращении, при задержке стула и газов, при рвоте и при возрастающей продолжительности состояния дегидратации, при защитном напряжении мышц стенки живота и, наконец, при шоке Функциональные заболевания кишечника объясняются самыми различными причинами, в частности, отклонением от нормы сократительной способности гладкой мускулатуры кишечника и желудочно-кишечной моторной активности Чрезмерная сократительная активность и измененная координация моторной активности может вызывать боли в результате активации механорецептора и в результате отклонений от нормы при проходе через кишечник, которые приводят к растяжениям кишечника До сих пор эти причины предполагали также для объяснения болей в груди, происхождение которых не связано с сердцем, а также для объяснения болей синдрома раздражения кишечника или не связанной с язвой дисперсии Между тем эта зависимость поддерживалась дальше 24-часовыми регистрациями моторной функции пищевода и гастродуоденальной функции пациентов, которые не страдали от болей в груди, связанных с сердцем, и от диспепсии, связанной с язвой (Katz, P О et al Ann Intern Med (1987), 106, 593-7) Моторные отклонения от нормы у нормальных контрольных пациентов могут появляться без симптомов, но могут также исчезать, вследствие чего они могут показывать корреляцию симптомов пациента по времени (Peter, L et al Гастроэнтерология (1992) 102 А447 (абстракт) Лечение моторных отклонений от нормы самыми различными терапевтически эффективными средствами, как например, средствами, которые ускоряют движения желудочно-кишечного тракта, антихолинэргическими средствами или антагонистами каналов кальция и холецистокинина, является в большинстве случаев эффективным в коррекции моторных отклонений от нормы, однако они не всегда улучшают симптомы пациентов 51615 Поэтому задачей изобретения была разработка фармацевтически эффективных соединений, которые с успехом применяют при лечении воспалительных заболеваний кишечника, которые одновременно облегчают связанные с этими заболеванием боли и в случае обострения, угрожающего благодаря воспалительному заболеванию или вызванного непроходимостью кишечника, нормализуют моторику кишечника и снова функционируют, не вызывая ощутимых побочных действий Одновременно задача изобретения заключалась в разработке фармацевтически эффективных соединений, которые не оказывают никаких воздействий на нормальную перистальтику кишечника, однако способствуют излучению воспалительного заболевания кишечника Было найдено, что соединения формулы 1 где R обозначает Аг, циклоалкил с 3-7 С-атомами или циклоалкилалкил с 4-8 С-атомами, R2 обозначает Аг, R1 и R2 обозначают вместе также R обозначает Н, ОН, ОА или А, R4 обозначает А или фенил, который в случае необходимости однократно или двукратно может быть замещен на Hal, ОН, ОА, CF3, NO2, NH2, NHA, NHCOA, NHSO2A или NA2, R5 обозначает ОН, CH2OH, R6 и R7 соответственно обозначают независимо друг от друга Н, Hal, ОН, ОА, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, NO2 или метилендиокси, А обозначает алкил с 1-7 С-атомами, Аг обозначает моно- или бициклический ароматический остаток, который в случае необходимости может содержать N-, О- или S-атом и может быть замещен однократно, двукратно или трехкратно через A, Hal, ОН, ОА, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, и/или NHCONH2, D обозначает CH2, O, S, NH, NA, -CH2-CH2-, CH=CH-, -CH2NH-, -CH2-NA- или связь и Hal обозначает F, СІ, Br, или J, и/или их физиологически не вызывающие опасений соли, но особенно соединения формулы 1, где Аг обозначает фенил, R3 обозначает Н, и А обозначает метил, представляют фармацевтически эффективные соединения, которые применяют в качестве лекарственных средств для лечения специальным способом воспалительных заболеваний кишечника Было найдено, что особенно эффективными соединениями для лечения соответствующих заболеваний являются такие, где R5 представляет ОН-группу и R1 и R2 обозначают соответственно Аг Особенно эффективным является в этом отношении соединение формулы І, в которой R1, R2 и R4 обозначает фенил, А обозначает метил и R5 обозначает ОН Таким образом, предметом изобретения, наряду с применением соединений формулы 1 в качестве лекарственных средств для лечения воспалительных заболеваний кишечника, являются также препараты, которые содержат соединения формулы 1 в качестве составной части фармацевтических препаратов и применяются поэтому для эффективного лечения воспалительных заболеваний кишечника и связанных с этим симптомов болезни, а также для лечения сильных болей, особенно болевой сверхчувствительности Предметом изобретения является также применение соединений формулы 1 в качестве лекарственных средств для лечения болей и болевой сверхчувствительности, появляющихся при болезнях спины, при ожоговых повреждениях, при солнечных ожогах и при ревматических заболеваниях, а также во время появляющихся при этом воспалительных реакций Предметом изобретения является также применение этих лекарственных средств для лечения послеоперационных болей, реакций болевой сверхчувствительности, а также появляющегося часто после брюшных операций илеуса Другим предметом изобретения является применение соответствующих соединений в рецептурах лекарственных средств для лечения нейродермита Как уже указано выше, соединения с подобной структурной формулой и их получение известны из неакцептованной заявки ФРГ 40 34 785 Их терапевтическое действие, напротив, является новым Соединения формулы 1 и их физиологически переносимые соли проявляют особенно хорошие обезболивающие свойства В этой связи они антагонизируют в частности обусловленные воспалением повышенные болевые чувствительности, однако являются также эффективными в борьбе с настоящим воспалением, так что они имеют широкий спектр действия Опыты показали, что соединения по изобретению действуют в "Writhing Test" на мышах или крысах (ср Метод Siegmunde et al , Proc Soc Exp Biol 95, (1957), 729-731) Обезболивающее действие как таковое можно затем доказать в "Tail-FhckTest" на мышах или крысах (см Amour and Smith, J Pharmakol Exp Ther 72, (1941), 74-79), еще в "Hot plate test" (Schmauss and Yaksh, J Pharmakol Exp Ther 228, (1984), 1-12 и цитированная там литература) Особенно сильную активность можно наблюдать на крысах в модели повышенной болевой чувствительности, индуцированной каррагеном, (ср Bartoszyk and Wild, Neuroscience Letters 101 (1989), 95) При этом соединения не проявляют или проявляют лишь небольшую склонность к физической зависимости 51615 Кроме того, в результате соответствующих опытов, проведенных известными методами, были доказаны ярко выраженные противовоспалительные, мочегонные, противосудорожные, нейрозащитные действия Соединения показывают высокое сродство относительно связывания с проконвертин-рецепторами Соединения формулы 1 в противоположность другим соединениям с подобным спектром действия особенно пригодны для применения в фармацевтических препаратах для лечения воспалительных заболеваний кишечника, так как они наряду с обезболивающим и противовоспалительным действием могут нормализовать вызванные заболеванием нарушения моторики кишечника В частности, они могут восстанавливать моторику кишечника, когда в результате воспалительного заболевания кишечника возникает угроза закрытия просвета кишки или это уже наступило Это действие можно использовать также для лечения послеоперационной кишечной непроходимости и связанных с этим болей Эти соединения на основании вышеописанной фармакологической эффективности оказались особенно пригодными для лечения ожогов, а именно, ожогов под воздействием жара или пламени, и сильных солнечных ожогов В частности, при этих показаниях назначением подходящих фармацевтических препаратов, которые содержат активные вещества по изобретению, можно оказывать влияние не только на боли и реакции болевой сверхчувствительности, но также на воспалительные процессы Можно также предотвращать или лечить появляющуюся при самых тяжелых ожогах рефлекторную кишечную непроходимость В этой связи были обнаружены симптомы, которые указывают на выгодное действие при лечении солнечных аллергий, тем более что под влиянием соединений формулы 1 аллергические кожные реакции быстро проходят и связанный с этим зуд быстро уменьшается Соответствующие положительные результаты был получены также при лечении нейродермита В частности при этом заболевании под воздействием вышеназванных активных веществ уменьшается также зуд кожи и оказывается благоприятное влияние на появляющиеся в результате заболевания воспалительные реакции Далее, соединения формулы 1 оказались эффективными при лечении ревматических заболеваний и болей в спине Особенно предпочтительным в этой связи является то, что эти активные вещества эффективны как против связанных с этим болей, так и оказывают положительное влияние на появляющиеся при ревматических заболеваниях воспалительные процессы, причем они способствуют улучшению общего самочувствия пациента При этом преимущественно оказывалось, что не было отрицательного влияния на нормальную моторику желудочно-кишечного тракта Во всех описанных здесь областях показаний особенно эффективным оказалось, в частности, применение гидрохлорида г\1-метил-1\1-[(1 S-)-1 фенил-2-((33)-3-оксипирролидин-1-ил)-этил]-2,2дифенил-ацетамида в качестве лекарственного 8 средства в самых различных формах изготовления Кроме того, у соединений по изобретению особенно выгодным оказалось то, что они на основании своей структуры, по-видимому, не могут переходить гемато-энцефалический барьер и поэтому не имеют потенциала зависимости До сих пор не было получено также никаких данных, которые каким-нибудь образом ограничивали бы применение этих соединений Поэтому соединения общей формулы 1 и их физиологически переносимые соли можно применять для получения фармацевтических препаратов, причем их переводят в подходящую форму вместе, по меньшей мере, с одним веществомносителем или вспомогательным веществом и, если желательно, с одним или несколькими активными веществами Полученные таким образом препараты можно применять в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии В качестве веществ-носителей применяют органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (напр орального или ректального) или парентерального назначения и которые не вступают в реакции с новыми соединениями, например, вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат и другие глицериды жирной кислоты, желатин, соевый лецитин, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк или целлюлоза Для орального применения служат, в частности, таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли Особый интерес представляют таблетки с лаковым покрытием и капсулы с устойчивыми к действию желудочного сока покрытиями или оболочками Для ректального применения служат свечи, для парентерального применения растворы, преимущественно маслянистые или водные растворы, затем суспензии, эмульсии или имплантаты Заявленные по изобретению активные вещества можно также подвергать лиофилизации и образованные лиофилизаты применять напр для получения препаратов для инъекций Указанные препараты могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы и/или вещества с высокой поверхностной активностью, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буферные вещества, красящие и/или ароматические вещества Если требуется, они могут содержать также одно или несколько других активных веществ, напр один или несколько витаминов, мочегонные средства, противовоспалительные средства Соединения по изобретению формулы 1, как правило по аналогии с другими препаратами, имеющимися в продаже для заявленных показаний, назначают преимущественно в дозировках между приблизительно 1мг и 50мг, в частности между 5 и 30мг на единицу дозировки Ежедневная дозировка составляет преимущественно приблизительно между 0,02 и 20мг/кг, особенно между 0,2 и 0,4мг/кг веса тела Однако специальная доза для каждого отдельного пациента зависит от самых различных 51615 10 фаісгоров, например, от эффективности примеЕДбо-величины г\1-метил-г\1-[(13)-1-фенил-2-((33)-3ненного специального соединения, от возраста, гидроксипирролидин-1-ил)-этил]-2,2веса тела, от общего состояния здоровья, от пола, дифенилацетамид-гидрохлорида составляли 13 ± от питания, от времени и способа назначения ле4мг/кг в невоспаленном толстом кишечнике Накарства, от скорости выделения, от комбинации против, вещество для сравнения даже после прилекарственных веществ и от тяжести соответстменения 32мг/кг не показало никакой активности вующего заболевания, для которого необходима Тормозящее действие г\1-метил-1\1-[(1 S)-1 терапия Предпочитают оральное применение фенил-2-((33)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-этил]Ниже приводят примеры, которые служат для 2,2-дифенилацетамид-гидрохлорида вызывается наглядности изобретения, однако изобретение не поэтому, очевидно, активированием проконверограничено указанными примерами тин/опиат-рецепторов на чувствительных концах нервов, в то время как ICI 204 488 не оказывает Температуры указаны ниже в °С никакого действия на эти рецепторы Пример 1 Ы-метил-Ы-П S)-1 -фенил-2-((33)-3Нижеследующие примеры относятся к фароксипирролидин-1-ил)-этил]-2,2мацевтическим препаратам дифенилацетамид, гидрохлорид Пример А стеклянные пузырьки В аппаратуру объемом 500мл помещают 22г Раствор ЮОг активного вещества формулы 1 (23)-2-М-карбоксиэтил-2-фенилглицин-г\1,1\1-[(33)-3и 5г динатрийгидрофосфата стерильно фильтруют гидрокси- тетраметиламида] и растворяют в в Зл двукратно дистиллированной воды с рН 6,5, 150мл тетрагидрофурана При перемешивании установленной при помощи 2н соляной кислоты, прикалывают при 10 - 20°С в течение одного часа разливают в пузырьки для инъекций, подвергают раствор, состоящий из 150мл тетрагидрофурана и лиофилизации при стерильных условиях и сте24,1 г дифенилацетилхлорида, причем в начале рильно закупоривают Каждый пузырек для инъекобразуется осадок, который однако в ходе реакций содержит 5мг активного вещества ции снова растворяется К концу реакции снова Пример В свечи образуется осадок Перемешивают еще 12 часов Расплавляют смесь 20г активного вещества при комнатной температуре Затем охлаждают формулы с ЮОг соевого лецитина и 1400г масла приблизительно до 5°С и отсасывают осажденный какао, разливают в формы и охлаждают Каждая продукт Отделенный продукт промывают приблисвеча содержит 20мг активного вещества зительно 100мл тетрагидрофурана и сушат Таким Пример С раствор образом получают 39г сырого продукта ПоследПриготавливают раствор из 1г активного вений перекристаллизовывают приблизительно из щества формулы 1, 9,38г NaH2PO4 • 2Н2О, 28,48г 250мл этанола и 1 г активированного угля NA2HPO4 12НгО и 1 г бензальконхлорида в 940мл Выход ЗЗг (73,2% от теории) двукратно дистиллированной воды Устанавливают величину рН 6,8, наполняют до 1л и стерилиФармацевтическая активность веществ по зуют облучением изобретению при лечении воспалительных заболеваний кишечника была исследована по методу, Припер В мазь описанному в European J of Pharmacology Смешивают 500мг активного вещества фор271(1994)245-251 мулы 1 с 99,5г вазелина при асептических условиБыло исследовано действие воздействующих ях на периферии проконвертин-агонистов на активПример Е таблетки ность обслуживающих толстый кишечник нервов, Смесь 1кг активного вещества формулы 1,4кг как здорового, так и воспаленного толстого килактозы, 1,2кг картофельного крахмала, 0,2кг шечника С этой целью всего от 14 чувствительталька и 0,1кг стеарата магния формуют обычным ных нервных волокон, у которых речь шла о 8 Собразом в таблетки, так чтобы каждая таблетка волокнах (медленно проводящих) и 6-А-волокнах содержала 10мг активного вещества (быстро проводящих), регистрировали ответы на Пример F драже циклические изменения давления По аналогии с примером Е формуют таблетки, Воспаления в области толстого кишечника на которые затем наносят обычным способом побыли вызваны применением тринитробензолкрытые из сахарозы, картофельного крахмала, сульфокислоты Измерения проводили через 4 талька, траганта и красителя дня после применения этого вещества Пример С капсулы Действие 1\1-метил-1\1-[(1 S)-1 -фенил-2-((33)-32кг активного вещества формулы 1 вводят гидроксипирролидин-1-ил)-этил]-2,2обычным способом в капсулы из твердой желатидифенилацетамид-гидрохлорида на разрядки ны, так что каждая капсула содержит 20мг активнервов сравнивали, например, со стандартным ного вещества сравнительным веществом ICI 204 488 N-метилПример Н ампулы N-[(1 S)-1 -фенил-2-((33)-гидроксипирролидин-1 Раствор 1кг активного вещества формулы 1 ил)-этил]-2,2-дифенилацетамид-гидрохлорид торстерильно фильтруют в 60л двукратно дистиллимозил в зависимости от дозы ответ нервов на рованной воды, разливают в ампулы, подвергают циклические повышения давления В невоспаленлиофилизации в стерильных условиях и стерильном толстом кишечнике ответ после приема всего но закупоривают Каждая ампула содержит 10мг 32мг/кг тормозил на 75,5% В воспаленном кишечактивного вещества нике эта доза тормозила действие даже на 99,8% 11 51615 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 12