Гетероциклічні сполуки для пригнічення кислотності шлункового секрету, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція, що їх містить (варіанти)

1. Сполука формули (I) 70932 1 3 70932 4 тим, що призначена для використання у виробде R1, R3 та R4 визначені для формули (I), а Y2 – ництві лікувального засобу для лікування чи ОН чи NН2. профілактики станів, що включають інфекцію 11. Фармацевтична композиція, що містить як акНеlісоbасtеr руlоrі слизової шлунку людини, притивний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп.1–4 у чому вказану сіль адаптовано для призначення у комбінації з фармацевтично прийнятним розріджукомбінації зі щонайменше одним антимікробним вачем чи носієм. засобом. 12. Спосіб інгібування секреції шлункової кислоти, 9. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп.1– який включає призначення потребуючому цього 4, який включає реакцію сполуки загальної форссавцю, включаючи людину, ефективної кількості мули (II) сполуки за будь-яким з пп.1– 4. 13. Спосіб лікування шлунково-кишкових запальних захворювань, який включає призначення потребуючому цього ссавцю, включаючи людину, , ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп.1– де Х1 – ОН чи NН2, зі сполукою загальної формули 4. (III) 14. Спосіб лікування чи профілактики станів, що включають інфекцію Неlісоbасtеr руlоrі слизової шлунку людини, який включає призначення потребуючому цього ссавцю, включаючи людину, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп.1–4, , причому вказану сіль призначено у комбінації зі де R1, R3 та R4 визначені для формули (I), а Y1 – щонайменше одним антимікробним засобом. відщеплювана група. 15. Фармацевтична композиція для використання 10. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп.1– при інгібуванні секреції шлункової кислоти, що 4, який включає реакцію сполуки загальної формістить як активний інгредієнт сполуку за будьмули (IV) яким з пп.1–4. 16. Фармацевтична композиція для використання при лікуванні шлунково-кишкових запальних захворювань, що містить як активний інгредієнт спо, луку за будь-яким з пп.1–4. 2 де Х – відщеплювана група зі сполукою загальної 17. Фармацевтична композиція для використання формули (V) при лікуванні чи профілактиці станів, що включають інфекцію Неlісоbасtеr руlоrі слизової шлунку людини, яка містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп.1–4 у комбінації зі щонайменше одним антимікробним засобом. , Згідно з винаходом запропоновано нові сполуки та їх терапевтично прийнятні солі, які інгібують екзогенно чи ендогенно стимульовану секрецію шлункової кислоти, а тому можуть використовуватися при попередженні та лікуванні шлунковокишкових запальних хвороб. Згідно з подальшими аспектами винаходу запропоновано сполуки згідно з винаходом для використання в терапії, спосіб їх виготовлення та фармацевтичні композиції, які містять як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку згідно з винаходом чи її терапевтично прийнятну сіль, та використання активних сполук для виробництва лікувальних засобів для визначеного вище медичного використання. Заміщені імідазо[1,2-а]піразини розкрито в ЕРА-0068378, US 4507294 та ЕР-А-0204285. Піроло[2,3-d]піридазини розкрито у WO 91/17164, WO 92/06979, WO 93/08190 та WO 95/19980. Піроло[1,2-а]піразини розкрито в US 5041442. Бензімідазольні та імідазольні похідні піридину, в яких фенільну груп у заміщено нижчим алкілом в позиції 2 та 6, які є ефективними як інгібітори шлунково-кишкової H+,K+-АТФ-ази розкрито в міжнародній патентній заявці PCT/SE97/00991 (дата подачі 5 червня 1997р.) та шведській патентній заявці №SE97/00661-3 (дата подачі 25 лютого 1997р.), відповідно. Для огляду фармакології насосу шлункової кислоти (Н+,K+-АТФ-ази) див. Such et al. (1995) Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol. 35:277-305. Несподівано було виявлено, що сполуки формули (i), які заміщено гетероциклічними сполуками, в яких фенільну групу заміщено нижчим С16алкілом в позиції 2 та 6, особливо ефективні як інгібітори шлунково-кишкової Н+,K+-АТФ-ази, а тому як інгібітори секреції шлункової кислоти. Згідно з першим аспектом винаходу запропоновано сполуку загальної формули (І) 5 Де R1 - С1-6алкіл, R2 - С1-6алкіл, R3 - гідроген чи галоген, а 70932 6 в яких R4 -СН3 чи СН 2 ОН, а X, n, R1 , R2, R3 , R5, R6 та R7 визначені для формули (І). Особливо кращими є сполуки, в яких R1, R2 та R3 є визначеними вище переважними замісниками. С1-6алкіл означає лінійний чи розгалужений алкіл, що має 1-6 атомів карбону. Приклади нижчих алкілів включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил є заміщеним гетероциклом, що вибраний з групи, та пентил і гексил з лінійним чи розгалуженим лаяку складають нцюгом. Галоген означає флуор, хлор, бром чи йод. Чисті енантіомери, рацемічні та нерівні суміші двох енантіомерів входять в рамки винаходу. Треба розуміти, що усі можливі діастереомерні форми (чисті енантіомери, рацемічні та нерівні суміші двох енантіомерів) входять в рамки винаходу. Включено в рамки винаходу також похідні сполук формули (І), що мають біологічні функції сполук формули (І). Залежно від умов синтезу сполуки формули (І) отримують як нейтральні чи у формі солей. Як вільні основи, так і їх солі входять в рамки винаходу. Солі приєднання кислоти нових сполук можна відомим per se способом перетворити у вільні основи такими лужними засобами, як луги, чи іонним обміном. Отримані вільні основи можуть утворювати солі з різними органічними чи неорганічними кислотами. При приготуванні солей приєднання кислоти використовують, переважно, такі кислоти, що утворюють придатні терапевтично прийнятні солі. Прикладами таких кислот є така гідрогалогенідна де кислота, як гідрохлоридна, сульфатна, фосфатна, 4 R - Н, СН3, СН2ОН чи CH2CN, нітратна, аліфатичні, ароматичні, аліциклічні чи R5 - Η чи С 1-6алкіл, гетероциклічні карбоксильні чи сульфонові кисло6 R - Н, С1-6алкіл, арил, арилалкіл з 1-2 атомати, як-то мурашина, оцтова, пропіонова, янтарна, ми карбону в алкільній частині, С2-6алкеніл, галогліколева, молочна, яблучна, винна, лимонна, ас2-6 ген-С алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл або корбінова, малеїнова, гідроксималеїнова, пірувингалоген-С1-6алкіл, на, п-гідроксибензойна, ембонова, метансульфо7 R - Η, галоген, С1-6алкіл, С1-6алкілтіогрупа чи нова, етансульфонова, гідроксіетансульфонова, тіоціаногрупа, галогенбензолсульфонова, толуолсульфонова чи N - 1 чи 2, а нафталінсульфонова. X - ΝΗ чи О. Згідно з винаходом запропоновано також нижКращими є сполуки згідно з винаходом, в яких ченаведені способи А та В виготовлення сполук 1 R - СН3 чи СН 2СН3, загальної формули (І). R2 - СН3 чи СН 2СН3, а Спосіб А 3 R -H, Вr, СІ чи F. Спосіб А виготовлення сполук загальної форІншими кращими сполуками згідно з винахомули (І) включає наступні етапи: дом є Сполуки загальної формули (II) де X1 - ОН чи NH2, можуть реагувати зі сполуками загальної формули (III) де R1, R3 та R4 визначені для формули (І), a Y' - відщеплювана група, як-то галогенідна, тозилоксильна чи мезоксильна, з утворенням сполуки фо 7 70932 8 рмули (І). У препараті фармацевтичної композиції, що Зручно проводити реакцію в інертному розмістить сполуки згідно з винаходом, у формі дозочиннику, наприклад, ацетоні, ацетонітрилі, димеваних одиниць для перорального застосування, токсіетані, метанолі, етанолі, ксилолі чи диметилвибрану сполуку можна змішува ти з такими тверформаміді з основою чи без неї. дими порошковими інгредієнтами, як лактоза, саОсновою є, наприклад, гідроксид лужного мехароза, сорбіт, маніт, крохмаль, амілопектин, похіталу, як-то натрію чи калію, алкоголят натрію, якдні целюлози, желатин, чи інші придатні то метоксид чи етоксид, гідрид лужного металу, якінгредієнти, а також такими дезінтегрувальними та то натрію чи калію, карбонат лужного металу, як-то змащувальними засобами, як-то стеарат магнію, натрію чи калію, або такий органічний амін, як трістеарат кальцію, стеарилфумарат натрію та поліетиламін. етиленгліколеві воски. Суміш далі перетворюють в Спосіб В гранули чи пресують в таблетки. Спосіб В виготовлення сполук загальної форМ'які желатинові капсули можна виготовити як мули (І) включає наступні етапи: капсули, що містять суміш активної сполуки чи Сполуки загальної формули (IV) сполуки згідно з винаходом, рослинної олії, жиру чи іншого придатного середовища для м'яких желатинових капсул. Тверді желатинові капсули можуть містити гранули активної сполуки. Тверді желатинові капсули можуть містити також активну сполуку в комбінації з такими твердими порошко2 де X - відщеплювана група, як-то галогенідна, вими інгредієнтами, як лактоза, сахароза, сорбіт, можуть реагувати зі сполуками загальної формули маніт, картопляний крохмаль, кукурудзяний крох(V) маль, амілопектин, похідні целюлози чи желатин. Дозовані одиниці для ректального призначення можна виготовити (і) у формі супозиторієв, що містять активну речовину у суміші з нейтральною жировою основою, (іі) у формі ректальних желатинових капсул, що містять активну речовину у суміші з рослинною олією, парафіновим маслом чи де R1, R3 та R4 визначені для формули (І), a Y1 іншими придатними середовищами для ректаль- ОН чи NH2, з утворенням сполуки загальної форних желатинових капсул, (ііі) у формі готових для мули (І). застосування мікроклізм, або (iv) у формі сухої Зручно проводити реакцію в інертному розкомпозиції для мікроклізм, яку відтворюють придачиннику, наприклад, ацетоні, ацетонітрилі, диметним розчинником одразу перед застосуванням. токсіетані, метанолі, етанолі, ксилолі чи диметилРідкі препарати для перорального призначенформаміді з основою чи без неї. ня можна виготовити у формі сиропів чи суспензій, Основою є, наприклад, гідроксид лужного менаприклад, розчинів чи суспензій з масовою частталу, як-то натрію чи калію, алкоголят натрію, яккою активного інгредієнту 0,1-20%, а решта - цукор то метоксид чи етоксид, гідрид лужного металу, якчи солодкий спирт та суміш етанолу, води, гліцето натрію чи калію, карбонат лужного металу, як-то рину, пропіленгліколю та поліетиленгліколю. За натрію чи калію, або такий органічний амін, як трібажанням такі рідкі препарати можуть містити баетиламін. рвники, смакувальні засоби, сахарин та карбоксиФармацевтичні композиції метилцелюлозу чи інший загущувальний засіб. Згідно з подальшим аспектом винаходу запроРідкі препарати для перорального призначення поновано фармацевтичні композиції, що містять як можна виготовити також у формі сухи х порошків, активний інгредієнт щонайменше одну сполуку що відтворюють придатним розчинником перед згідно з винаходом чи її терапевтично прийнятну використанням. сіль. Розчини для парентерального призначення Сполуки згідно з винаходом можна також виможна виготовити як розчин сполуки згідно з винакористовувати в композиціях разом з іншими актиходом у фармацевтично прийнятному розчиннику, вними інгредієнтами, наприклад, антибіотиками, переважно в концентрації 0,1-10% за масою. Такі як-то амоксилін. розчини можуть також містити стабілізатори та/або Для клінічного використання сполуки згідно з буферні засоби та бути розподіленими на одиничвинаходом формують у фармацевтичні композиції ні дози у формі ампул чи склянок. Розчини для для перорального, ректального, парентерального парентерального призначення можна виготовити чи інших способів призначення. Фармацевтична також як сухі препарати, що відтворюють придаткомпозиція містить сполуку згідно з винаходом у ним розчинником безпосередньо перед викорискомбінації з одним чи більше фармацевтично пританням. йнятних інгредієнтів. Носії можуть бути у формі Типові добові дози активної речовини варіютвердого, напівтвердого чи рідкого розріджувача, ють в широких межах і залежать від таких різних або капсулами. Ці фармацевтичні композиції є факторів, як наприклад, індивідуальної потреби подальшим об'єктом винаходу. Звичайно, масова пацієнта, шляху призначення та хвороби. Взагалі, частка активної сполуки в препараті знаходиться в пероральні та парентеральні дози знаходяться в межах 0,1-95%, переважно, 0,1-20% у препаратах межах 5-1000 мг/добу активної речовини. для парентерального застосування, переважно, Сполуки згідно з винаходом можна також ви0,1-50% у препаратах для перорального застосукористовувати у композиціях разом з іншими активання. 9 70932 10 1 вними інгредієнтами, наприклад, при лікуванні чи Н ЯМР (СDСІ3) δ 2,35 (s, 3Н), 2,40 (s, 3Н), 2,45 профілактиці станів, що включають інфекцію (s, 6Н), 5,60 (s, 2Н), 6,95 -7,15 (m, 3Н), 7,35-7,45 Helicobacter pylori слизової шлунку людини. Таки(m, 2H). ми іншими активними інгредієнтами можуть бути Біологічні тести антимікробні засоби, зокрема: 1. Експеримент in vitro. Інгібування секреції китакі b-лактамні антибіотики, як амоксилін, амслоти в ізольованій шлунковій залозі кроля. Інгібупіцилін, цефалотин, цефаклор чи цефіксим, вальний вплив на секрецію кислоти в ізольованій такі макроліди, як еритроміцин чи кларитромішлунковій залозі кроля вимірювали як описано цин, Berglindh et al. (1976) Acta Physiol.Scand. 97:401такі тетрацикліни, як тетрациклін чи доксицик414. лін, Визначення активності Н+,K+-АТФ-ази Мемтакі аміноглікозиди, як гентаміцин, канаміцин бранні везикули (2,5-5мкг) інкубували протягом 25 чи амікацин, хвилин при 37°С 118мМ буфері Pipes/Tris з рН7,4, такі хінолони, як норфлокацин, ципрофлокащо містив 2мМ МgСІ2 , 10мМ KСІ та 2мМ АТФ. Акцин чи еноксацин, тивність АТФ-ази оцінювали за вивільненням нетакі інші, як метронідазол, нітрофурантоїн чи органічного фосфату з АТФ, як описано LeBel et al. хлорамфенікол, або (1978) Anal.Biochem. 85:86-89. препарати, що містять такі солі бісмуту, як Сполука з прикладу 1 мала величину ІK50 субцитрат, субсаліцилат, субкарбонат, субнітрат 0,16мкМ, а сполука з прикладу 1 мала величину чи субгалат. IK50 2,78мкМ. Приклади 2. Експеримент in vivo. Інгібування секреції киПриклад 1,1 Синтез 2,3-диметил-8-(2,6слоти у самиць щурів. Використовували самиць диметилбензиламіно)імідазо[1,2-а]піразину щурів Sprague-Dawly, яких опоряджували канюльованими фістулами у шлунку (порожнина) та вищій частині дванадцятипалої кишки для збирання секретів шлунку та уведення тест-сполуки, відповідно. Відновлювальний період після операції до тестування 14 діб. До секреторного тестування тварин позбавляли їжі, але не води, протягом 20 годин. Шлунок кількаразово промивали через шлункову канюлю Суміш 8-хлор-2,3-диметилімідазо1,2водопровідною водою (37°С) та підшкірно вводили а]піразину (0,5г, 2,8ммоль) та 2,66мл Рінгер-глюкози. Секрецію кислоти стимулювадиметилбензиламіну (0,41г, 3,0ммоль) у ксилолі ли інфузією протягом 2,5-4 годин (1,2мл/год., підгріли при перемішуванні під зворотним холодильшкірно) пентагастрину та карбахолу (20 та ником протягом 24 годин, випарювали під зниже110нмоль/кг/год., відповідно), протягом цього часу ним тиском, розчиняли в дихлорметані (20мл) та секрети шлунку збирали 30-хвилинними фракціяпромивали 5% розчином NaНСО3 у воді (20мл). ми. Тест-сполуки чи середовище для них давали Органічний шар відділяли та випарювали під зничерез 60 хвилин після початку стимуляції (внутріженим тиском, а залишок очищали хроматографішньовенним чи інтрадуоденальним дозуванням, єю на колонці з силікагелем. Кристалізацією з пен1мл/кг), або за 2 години до початку стимуляції (петану отримали 90мг (23%) титульної сполуки. 1 роральне дозування, 5мл/кг, при закритій шлункоН ЯМР (CDCI3) δ 2,35 (s, 6Н), 2,45 (s, 6Н), 4,70 вій канюлі. Інтервал часу між дозуванням та сти(d, 2Н), 5,60 (bs, 1Н), 7,05-7,20 (m, 3Н), 7,25 (d, 1Η), муляцією можна збільшува ти для вивчення 7,40 (d, 1H). тривалості дії. Зразки шлункового соку титр ували Приклад 1.2 Синтез 2,3-диметил-8-(2,6до рН7,0 0,1Μ NaOH, та розраховували виробку диметилбензилокси)імідазо[1,2-а]піразину кислоти на основі об'єму та концентрації титранту. Подальші розрахунки базуються на отриманих від 4-6 щурів гр упових значеннях. У випадку призначення протягом стимуляції виробку кислоти у період після отримання тест-сполуки чи середовища для неї виражали як фракційні реакції, приймаючи виробку кислоти у 30-хвилинний період до отримання за 1,0. Процент інгібування розраховували з обумовлених тест-сполукою та середовиГідрид натрію (0,15г, 3,0ммоль) (50% в маслі) щем для неї фракційних реакцій. У випадку придодали при перемішуванні до розчину 2,6значення до стимуляції процент інгібування диметилбензилового спирту в ацетонітрилі (10мл). Додали 8-хлор-2,3-димєтилімідазо[1,2-а]піразин розраховували безпосередньо за визначеною після тест-сполуки чи середовища для неї виробкою (0,4г, 3,0ммоль) та гріли під зворотним холодилькислоти. ником протягом 20 годин, розчинник випарювали Біоефективність у щурів. Використовували допід зниженим тиском, залишок розчиняли в дихлорослих щурів виду Sprague-Dawly. За 1-3 доби до рметані та промивали водою. Органічний шар випарювали під зниженим тиском, а залишок очищаексперименту усім щурам канюлювали під анестезією ліву сонну артерію. Щурів, що використовували хроматографією на колонці з силікагелем. ли для внутрішньовенних експериментів, також Кристалізацією з петролейного ефіру отримали канюлювали яремну вену (Popovic. (1960) 420мг (50%) титульної сполуки. 11 70932 12 J.Appl.Physiol. 15:727-728). Канюлі виводили на без їжі, але з водою, приблизно 18 годин. Секрезадню частину шиї. цію шлункової кислоти стимулювали інфузією до Зразки крові (0,1-0,4г) відбирали з сонної ар6,5 годин гідрохлориду гістаміну (12мл/год.) в дозі, терії кількаразово з інтервалами до 5,5 годин після що продукує приблизно 80% індивідуальної макотриманої дози. Зразки заморожували до аналізу симальної секреторної реакції, а шлунковий сік на тест-сполуку. збирали послідовними 30-хвилинними фракціями. Біоефективність визначали розрахунком частТест-сполуку чи середовища для неї давали пероки для площі (AUC) під кривою концентрації в крорально, інтрадуоденально чи внутрішньовенно ві/плазмі після (і) інтрадуоденального (id) чи перочерез 1 чи 1,5 години після початку інфузії гістамірального (по) призначення з щурів чи собак, ну в об'ємі 0,5мл/кг маси тіла. Спід зауважити, що відповідно. Площу під кривою залежності конценту випадку перорального призначення тест-сполуку рації в крові від часу (AUC) визначали за вводили до головної частини шлунку, що секретує лог/лінійним трапеціодальним правилом та ексткислоту, собак з кишенею Гейденхейма. раполювали у безкінечність поділенням останньої Кислотність зразків шлункового соку визначавизначеної концентрації в крові оцінюванням консли титруванням до рН7,0 та розраховували виробтанти швидкості в заключній фазі. Системну біоку кислоти. Виробку кислоти в період після отриефективність (F%) після інтрадуоденального (id) мання тест-сполуки чи середовища для неї чи перорального (по) призначення розраховували виражали як фракційні реакції, приймаючи виробку як кислоти у фракції до отримання за 1,0. Процент інгібування розраховували з обумовлених тестF%=(AUC(no чи id)/AUC(iv))´100 сполукою та середовищем для неї фракційних Інгібування секреції шлункової кислоти та біореакцій. ефективність у притомних собаках Використовували мисливських лабрадорів чи собак Harrier Зразки крові для визначення концентрації у плазмі тест-слолуки збирали з інтервалами до 4г обох статей. їх опоряджували дуоденальними фіспісля дозування. Плазму відділяли та заморожутулами для подачі тест-сполуки чи середовища вали в межах 30 хвилин після збору і потім аналідля неї та канюльованими шлунковими фістулами зували. Системну біоефективність (F%) після печи кишенями Гейденхейма для збирання шлункового секрету. рорального чи інтрадуоденального призначення розраховували як описано вище для щурів. Перед секреторним тестом тварин тримали Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601