Спосіб одержання невірапіну, проміжна сполука (варіанти)

1. Спосіб одержання невірапіну, який полягає в тому, що: (а) піддають взаємодії 2-гало-3піридинкарбонітрил формули 2 3 80140 4 Невірапін являє собою ненуклеозидний інгібідію циклопропіламіну з 2-хлор-N-(2-хлор-4-метилтор зворотної транскриптази ВІЛ, який можна за3-піридиніл)-3-піридинкарбоксамідом здійснюють стосовувати при лікуванні ВІЛ-інфекції в людини. при підвищеній температурі (від 130 до 150°С) і Хімічна назва невірапіну 11-циклопропіл-5,11оскільки циклопропіламін є дуже летким, цю реакдигідро-4-метил-6Н-дипіридо[3,2-b:2',3'цію необхідно проводити в апараті високого тиску. е][1,4]діазепін-6-он. Він має таку структурну форПо-друге, 2-хлор-N-(2-хлор-4-метил-3-піридиніл)-3мулу: піридинкарбоксамід стає термічно нестабільним при температурі понад приблизно 145°С й, якщо дозволити температурі реакційної суміші піднятися вище вказаної температури, виникає ризик вибуху. Тому доцільно ретельно контролювати температуру реакційної суміші так, щоб вона залишалася нижче 145°С доти, поки не прореагує практично Вперше синтез невірапіну був описаний весь вказаний продукт. Здійснення такого строгого Hargrave й ін. в [US 5366972]. Використаний метод контролю температури реакційної суміші загалом є синтезу зображений на представленій нижче реаважким й у цьому випадку воно ще більш утр уднекційній схемі 1. не внаслідок того, що сама реакція є екзотермічною. По-третє, нейтралізуючий агент необхідно видаляти фільтрацією. Нарешті, внаслідок утворення побічних продуктів загальний вихід при такому синтезі становить лише приблизно 25%. Таким чином, існує необхідність у розробці поліпшеного способу синтезу невірапіну. У даному винаході запропонований спосіб синтезу невірапіну, який є більш безпечним, більш продуктивним і більш економічним у порівнянні з будь-яким з відомих зараз методів. Удосконалений спосіб синтезу невірапіну, який запропонований у даному винаході, проілюстрований на наведеній нижче реакційній схемі 2. Відповідно до методу, розробленому Hargrave із співавторами, 2-хлорнікотиноїлхлорид одержують шляхом взаємодії 2-хлорнікотинової кислоти з тіонілхлоридом. Потім, як проілюстровано на схемі 1, шляхом взаємодії 2-хлорнікотиноїлхлориду з 2хлор-4-метил-3-піридинаміном одержують 2-хлорN-(2-хлор-4-метил-3-піридиніл)-3піридинкарбоксамід. Його піддають взаємодії із циклопропіламіном, одержуючи N-(2-хлор-4-метил-3-піридиніл)-2(циклопропіламіно)-3-піридинкарбоксамід. Кінцева стадія, на якій одержують невірапін, являє собою реакцію циклізації, яку здійснюють шляхом обробки останнього проміжного продукту гідридом натрію. Зараз для промислового виробництва невірапіну використовують вказаний вище вдосконалений процес, який описаний Schneider й ін. в [U.S. 5569760]. У цьому вдосконаленому варіанті синтезу взаємодію 2-хлор-ТМ-(2-хлор-4-метил-3піридиніл)-3-піридинкарбоксаміду із циклопропіламіном здійснюють у присутності нейтралізуючого агента, який представляє собою оксид або гідроксид елемента другої основної групи або другої підгрупи періодичної таблиці. Переважно застосовувати як нейтралізуючий агент оксид або гідроксид лужноземельного металу або цинку, причому особливо переважним є оксид кальцію. Хоча зараз найбільш широко застосовують метод синтезу, описаний в [U.S. 5366972], він має певні суттєві недоліки. По-перше, оскільки взаємо На першій стадії реакції піридинкарбонітрил (1) формули 2-гало-З де X означає атом фтору, хлору, брому або йоду, переважно хлору або брому, піддають взаємодії із циклопропіламіном (2), одержуючи 2(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонітрил (3). Цю реакцію здійснюють в інертному органічному роз 5 80140 6 чиннику, який містить або не містить воду, при Потім 2-(циклопропіламшо)-3підвищеній температурі. Придатними органічними піридинкарбонілхлорид піддають взаємодії з 2розчинниками є С1-С6спирти із прямим або розгагало-4-метил-3-піридинаміном (6) формули луженим ланцюгом, тетрагідрофуран, диметилформамід, диглім, толуол і т.п. Переважними розчинниками є етанол й 1-пропанол, які містять або не містять воду. Як акцептор кислоти необов'язково можна додавати органічну або неорганічну основу, де X означає атом фтору, хлору, брому або таке як триетиламін, діізопропілетиламін, фосфат йоду, переважно хлору або брому. Найбільш пекалію, карбонат натрію, карбонат калію й т.п. Реареважним реактантом є 2-хлор-4-метил-3кцію можна здійснювати при температурі від темпіридинамін. У результаті одержують N-2-гало-4ператури навколишнього середовища до темпераметил-3-піридиніл)-2-(циклопропіламіно)-3тури дефлегмації, але переважно при температурі піридинкарбоксамід (7), де X означає атом фтору, від 77 до 100°С. хлору, брому або йоду, переважно хлору або броПотім 2-(циклопропіламіно)-3му. Важливо, насамперед, видаляти будь-який піридинкарбонітрил гідролізують, одержуючи 2хлорувальний агент, що залишився, оскільки він (циклопропіламіно)-3-піридинкарбонову кислоту може взаємодіяти з піридинаміном. Якщо хлору(4), яка присутня в основному у вигляді цвітер-іона вальний агент, який має високу леткість, такий як при виділенні за допомогою описаних процесів, які тіонілхлорид, застосовують у чистому вигляді, його представлені на схемі 2. Виділення нітрилу перед можна видаляти шляхом випарювання, одержуючи здійсненням гідролізу є необов'язковим. Гідроліз як залишок хлорангідрид (5) у вигляді твердої ренітрилу з утворенням карбонової кислоти можна човини. Якщо хлорування здійснюють у розчинниздійснювати стандартним методом з використанку, то переважно застосовувати розчинник з висоням розчину сильної кислоти або сильної основи. кою температурою кипіння, так, щоб хлорувальний Гідроліз переважно здійснюють із використанням агент можна було видаляти випарюванням, зберіводної суміші перекису водню й сильної основи, гаючи хлорангідрид у розчиненому вигляді в розтакої як гідроксид натрію або калію, або водної чиннику. У будь-якому випадку хлорангідрид (5) суміші сильної основи, такої як гідроксид натрію слід підтримувати в безводних умовах. Хлорангідабо калію, і спирту, який містить 1-6 атомів вуглерид (5) і піридинамін (6) піддають взаємодії шляцю. Найбільш переважно гідроліз здійснюють із хом розчинення в придатному безводному розчинвикористанням водного розчину 1-пропанолу й нику, такому, наприклад, як ацетонітрил, гідроксиду калію. При нагріванні до температури тетрагідрофуран, диглім, диметилформамід, діокдефлегмації швидкість гідролізу підвищується. сан, метиленхлорид або толуол. До реакційної Потім з реакційної суміші виділяють 2суміші необов'язково можна додавати як акцептор (циклопропіламіно)-3-піридинкарбонову кислоту. кислоти основу, або органічну, або неорганічну, Це, як правило, здійснюють шляхом доведення таку як триетиламін, діізопропілетиламін, фосфат значення рН до ізоелектричної точки, яка відповікалію, вторинний кислий фосфат калію, карбонат дає приблизно рН 6. У результаті утворюється натрію, гідроксид натрію, гідроксид калію або т.п. продукт, що представляє собою цвітер-іон, який Швидкість реакції можна підвищува ти шляхом наосаджується і який потім відокремлюють фільтрагрівання аж до температури кипіння розчинника. цією й сушать. Якщо для здійснення гідролізу заНарешті, карбоксамід (7) циклізують, одержустосовують водний спирт і основу, то спочатку ючи невірапін. Циклізацію індукують шля хом оброшляхом дистиляції видаляють спирт. бки карбоксаміду (7) сильною основою, такою як Потім 2-(циклопропіламіно)-3гідрид натрію (NaH) або гексаметилдисилазан напіридинкарбонову кислоту обробляють хлорувальтрію (NaHMDS) в інертному безводному органічним агентом, одержуючи 2-(циклопропіламіно)-3ному розчиннику, такому як диглім, толуол або піридинкарбонілхлорид (5). Придатними хлоруватетрагідрофуран, при температурі від -30 до льними агентами є, наприклад, тіонілхлорид, окси130°С. хлорид фосфору, трихлорид фосфор у, пентахлоСинтез проміжного продукту 2рид фосфору, фосген й оксалілхлорид. (циклопропіламіно)-3-піридинкарбонітрилу шляхом Хлорування здійснюють методом, відомим фахіввзаємодії 2-хлор-3-піридинкарбонітрилу із циклопцям в галузі органічного синтезу. Як правило, перопіламіном описаний в [G. E. Hardtmann й ін., J. реважно здійснюють кип'ятіння із зворотним холоMed. Chem. 17, 1974, стор. 636]. дильником карбонової кислоти (4) з хлорувальним Проміжні продукти 2-(циклопропіламіно)-3агентом, який застосовують або в чистому вигляді, піридин карбонова кислота (4) і 2або в розчині в придатному апротонному розчин(циклопропіламіно)-3-піридинкарбонілхлорид (5) є нику, такому, наприклад, як толуол, ацетонітрил, новими й вони є об'єктами винаходу. тетрагідрофуран або т.п. Переважно хлорування Переважно як вихідний продукт (1) використоздійснюють при кип'я тінні із зворотним холодильвують 2-хлор-З-піридинкарбонітрил, оскільки меником з використанням чистого тіонілхлориду, тод синтезу цієї сполуки відомий і вона надходить будь-який надлишок якого пізніше можна легко у продаж. Аналогічним методом можна легко синвидаляти шляхом випарювання. Оскільки більтезувати інші 2-гало-3-піридинкарбонітрили. шість хлор у вальних агентів приводять до одерЦиклопропіламін, який представляє собою вижання соляної кислоти, продукт (5) на цій стадії хідний продукт (2), також надходить у продаж. реакції на схемі 2 представлений у вигляді гідрохлориду. 7 80140 8 Як реагент (6) переважно застосовувати 2ла досить густою. Після додавання всієї кількості хлор-4-метил-3-піридинамін, оскільки синтез цієї кислоти твердий продукт збирали фільтрацією, сполуки описаний у [патентах US 6399781, використовуючи 90мл холодної води для відми5686618, 5668287, 5654429 й 5200522]. Аналогічвання реакційної посудини від осаду на фільтрі. ним методом можна легко синтезувати інші 2-галоПродукт сушили, одержуючи 68,12г цвітер-іона. 4-метил-3-піридинаміни. Приклад 3. Одержання 2-(циклопропіламіно)У наведених нижче прикладах більш докладно 3-піридинкарбонілхлориду проілюстроване одержання невірапіну за допомоТіонілхлорид (25мл, 40,8г, 0,343моля) вносили гою удосконаленого способу, запропонованого в слабким струменем в 9,00г, 0,048моля 2даному винаході. Хоча кожну стадію послідовності (циклопропіламіно)-3-піридинкарбонової кислоти, реакцій можна здійснювати, виділяючи спочатку отриманої відповідно до методу, описаному в припродукт, одержуваний на попередній стадії, деякі кладі 2, в ацетонітрилі. Суміш витримували при зі стадій реакції можна здійснювати послідовно в температурі дефлегмації протягом 30 хв. С уміші одній реакційній посудині без виділення проміжнодавали охолонути й тіонілхлорид відганяли при го продукту, який утворюється на попередній ста40°С/23 дюйма рт. стовпа доти, поки вміст резердії, зменшуючи тим самим вартість, пов'язану із вуара не ставало густим. Додавали толуол (25мл) тривалістю використання посудини, її очищенням, і продовжували здійснювати відгін тіонілхлориду й і трудовитрати. У наведених нижче прикладах 1-6 толуолу при 40°С доти, поки не відганяли приблипроілюстрований підхід, при якому виділяють прозно половину рідини. Розчину, який залишився, міжний продукт, який утворюється після завердавали охолонути і його перемішували для активішення кожної стадії. У прикладах 7 й 8 проілюстзації кристалізації. До суміші при перемішуванні ровано як деякі реакційні стадії можна здійснювати додавали гептан (25мл) і суміш фільтрували в атпослідовно в одній реакційній посудині без видімосфері азоту, одержуючи вказану в заголовку лення проміжного продукту, який утворився на сполуку. попередній стадії. Приклад 4. Одержання N-(2-хлор-4-метил-3Приклад 1. Одержання 2-(циклопропіламіно)піридиніл)-2-(циклопропіламіно)-33-піридинкарбонітрилу піридинкарбоксаміду У реакційну колбу, обладнану механічною міРозчин 2-хлор-4-метил-3-піридинаміну (5,70г, шалкою, регулятором температури, конденсато0,040моля) в 10мл ацетонітрилу швидко додавали ром і краплинною лійкою, завантажували 2-хлор-3по краплях до суміші, яка містить хлорангідрид, піридинкарбонітрил (69,25г, 0,50моля), 300мл етаотриманий відповідно до методу, описаному в нолу й 200мл води. При перемішуванні протягом прикладі З, подрібнений безводний фосфат калію 30хв. при температурі