Заміщені похідні карбамоїлметиламінооцтової кислоти як інгібітори nep

Реферат: Даний винахід стосується сполуки формули (I’) або її фармацевтично прийнятної солі, у якій 1 2 3 4 6 1 2 1 значення R , R , R , R , R , А , А , X , s та m визначені у описі. Даний винахід також стосується способу одержання запропонованих сполук та їх застосування у терапії. Даний винахід додатково стосується комбінації фармакологічно активних засобів та фармацевтичної композиції. UA 107092 C2 (12) UA 107092 C2 O O A 2 A N X1 R 1 R 4 1 R 3 (R6)s (R2)m I’ UA 107092 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Ендогенні передсердні натрійуретичні пептиди (ANP), що також називаються передсердними натрійуретичними факторами (ANF), у ссавців виконують роль діуретиків, натрійуретиків та судинорозширюючих засобів. Природні пептиди ANF метаболічно інактивуються, зокрема, руйнуючим ферментом, для якого встановлено, що він відповідає ферменту нейтральній ендопептидазі (NEP) EC 3.4.24.11, також відповідальному, наприклад, за метаболічну інактивацію енкефалінів. Нейтральна ендопептидаза (EC 3.4.24.11; енкефаліназа; атріопептидаза; NEP) є металопротеазою, що містить цинк, яка розщеплює різні пептидні субстрати по амінній стороні гідрофобних залишків [див. Pharmacol Rev, Vol. 45, p. 87 (1993)]. Субстрати для цього ферменту включають, але не обмежуються тільки ними, передсердний натрійуретичний пептид (ANP, що також називається, як ANF), натрійуретичний пептид головного мозку (BNP), мет- та лейенкефалін, брадикінін, нейрокінін A, ендотелін-1 та речовину P. ANP є активним судинорозширюючим засобом та натрійуретичним засобом [див. J Hypertens, Vol. 19, p. 1923 (2001)]. Вливання ANP здоровим суб'єктам приводить до помітного відтворюваного посилення натрійурезу та діурезу, включаючи посилення фракційної екскреції натрію, швидкості сечовідділення та швидкості клубочкової фільтрації [див. J Clin Pharmacol, Vol. 27, p. 927 (1987)]. Однак ANP має малий період напіввиведення з кровотоку та показано, що в мембранах коркового шару нирок NEP є основним ферментом, що забезпечує розклад цього пептиду [див. Peptides, Vol. 9, p. 173 (1988)]. Таким чином, інгібітори NEP (інгібітори нейтральної ендопептидази, NEPi) повинні збільшувати вміст ANP у плазмі та, отже, можливо індукують натрійуретичні та діуретичні ефекти. Цей фермент приймає участь у розкладанні різних біологічно активних олігопептидів, розщеплюючи пептидні зв'язки в амінній стороні гідрофобних амінокислотних залишків. Пептиди, що піддають метаболізму, включають передсердний натрійуретичний пептид (ANP), бомбезин, брадикінін, пептид, зв'язаний з геном кальцитоніну, ендотеліни, енкефаліни, нейротензин, речовину P та вазоактивний пептид кишечнику. Деякі з цих пептидів мають активну судинорозширюючу та нейрогормональну функції, діуретичну та натрійуретичну активність або опосередкують поведінкові ефекти. КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ Задачею даного винаходу є одержання нових сполук, які застосовні як інгібітори нейтральної ендопептидази, наприклад як інгібітори розкладаючого ANF ферменту у ссавців, таким чином, що вони пролонгують та посилюють діуретичний, натрійуретичний та судинорозширюючий вплив ANF у ссавців шляхом інгібування його розкладу на менш активні метаболіти. Таким чином, сполуки, запропоновані в даному винаході, є особливо підходящими для лікування патологічних станів та порушень, що реагують на інгібування нейтральної ендопептидази (NEP) EC 3.4.24.11. Даний винахід відноситься до сполук, способів їх застосування та їх застосування, описаних в даному винаході. Приклади сполук, запропонованих в даному винаході, включають сполуки будь-якої з формул I’ та I-IV або їх фармацевтично прийнятну сіль та сполуки, приведені в прикладах. Тому даний винахід відноситься до сполуки формули (I’): I’ у якій: 1 a b a X позначає OH, -O-C1-C7-алкіл, -NR R , -NHS(O)2-C1-C7-алкіл або NHS(O)2-бензил, де R та b R в кожному випадку незалежно позначають H або C1-C7-алкіл; 1 R позначає H, C1-C6-алкіл або C6-C10-арил-C1-C6-алкіл, де алкіл необов'язково заміщений бензилоксигрупою, гідроксигрупою або C1-C6-алкоксигрупою; 2 в кожному випадку R незалежно позначає C1-C6-алкоксигрупу, гідроксигрупу, галоген, C1-C6 1 UA 107092 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 алкіл, ціаногрупу або трифторметил; 2 5 A позначає O або NR ; 4 5 R та R незалежно позначають H або C1-C6-алкіл; 1 A позначає зв'язок або C1-C3-алкіленовий ланцюг; 3 R позначає 5- або 6-членний гетероарил, C6-C10-арил або C3-C7-циклоалкіл, де кожен гетероарил, арил або циклоалкіл необов'язково заміщений однією або більшою кількістю груп, що незалежно вибрані з групи, яка включає C 1-C6-алкіл, галоген, галоген-C1-C6-алкіл, C1-C6алкоксигрупу, гідроксигрупу, CO2H та CO2C1-C6-алкіл; 6 R в кожному випадку незалежно позначає галоген, гідроксигрупу, C 1-C7-алкоксигрупу, галоген, C1-C7-алкіл або галоген-C1-C7-алкіл; або 4 1 3 4 1 3 R , A -R разом з атомом азоту, до якого приєднані R та A -R , утворюють 4-7-членний гетероцикліл або 5-6-членний гетероарил, кожен з яких необов'язково заміщений однією або більшою кількістю груп, що незалежно вибрані з групи, яка включає C 1-C6-алкіл, галоген, галоген-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупу, гідроксигрупу, CO2H та CO2C1-C6-алкіл; та m дорівнює 0 або є цілим числом, рівним від 1 до 5; s дорівнює 0 або є цілим числом, рівним від 1 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі. Даний винахід також відноситься до сполуки формули (I): I у якій: 1 X позначає OH або O-C1-C6-алкіл; 1 R позначає H, C1-C6-алкіл або C6-C10-арил-C1-C6-алкіл; 2 в кожному випадку R незалежно позначає C1-C6-алкоксигрупу, гідроксигрупу, галоген, C1-C6алкіл, ціаногрупу або трифторметил; 4 5 R та R незалежно позначають H або C1-C6-алкіл; 1 A позначає зв'язок або C1-C3-алкіленовий ланцюг; 3 R позначає 5- або 6-членний гетероарил, C6-C10-арил або C3-C7-циклоалкіл, де кожен гетероарил, арил або циклоалкіл необов'язково заміщений однією або більшою кількістю груп, що незалежно вибрані з групи, яка включає C 1-C6-алкіл, галоген, галоген-C1-C6-алкіл, C1-C6алкоксигрупу, гідроксигрупу, CO2H та CO2C1-C6-алкіл; 6 R в кожному випадку незалежно позначає галоген, гідроксигрупу, C 1-C7-алкоксигрупу, галоген, C1-C7-алкіл або галоген-C1-C7-алкіл; або 4 1 3 4 1 3 R , A -R разом з атомом азоту, до якого приєднані R та A -R , утворюють 4-7-членний гетероцикліл або 5-6-членний гетероарил, кожен з яких необов'язково заміщений однією або більшою кількістю груп, що незалежно вибрані з групи, яка включає C 1-C6-алкіл, галоген, галоген-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупу, гідроксигрупу, CO2H та CO2C1-C6-алкіл; та m дорівнює 0 або є цілим числом, рівним від 1 до 5; s дорівнює 0 або є цілим числом, рівним від 1 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі. Сполуки, запропоновані в даному винаході, шляхом інгібування нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11 можуть посилювати біологічні ефекти біологічно активних пептидів. Таким чином, ці сполуки, зокрема, застосовні для лікування цілого ряду порушень, включаючи гіпертензію, резистентну гіпертензію, легеневу гіпертензію, легеневу артеріальну гіпертензію, ізольовану систолічну гіпертензію, захворювання периферичних судин, серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, гіпертрофію лівого шлуночку, стенокардію, ренальну недостатність (діабетичну або недіабетичну), ниркову недостатність (включаючи набряк та утримання солі), діабетичну нефропатію, недіабетичну нефропатію, нефротичний синдром, гломерулонефрит, склеродермію, гломерулярний склероз, протеїнурію при первинному захворюванні нирок, нирково-судинну гіпертензію, діабетичну ретинопатію та термінальну стадію ниркової 2 UA 107092 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 недостатності (ESRD), ендотеліальну дисфункцію, діастолічну дисфункцію, гіпертрофічну кардіоміопатію, діабетичну кардіоміопатію, суправентрикулярну та вентрикулярну аритмію, фібриляцію передсердь (AF), фіброз серця, тріпотіння передсердь, руйнівне ремоделювання судин, стабілізацію бляшки, інфаркт міокарда (MI), фіброз нирок, полікистозне захворювання нирок (PKD), ниркову недостатність (включаючи набряк та утримання солі), циклічний набряк, хворобу Мен'єра, гіперальдостеронізм (первинний та вторинний) та гіперкальціурію, асцити. Крім того, внаслідок їх здатності посилювати вплив ANF, ці сполуки застосовні для лікування глаукоми. Як додатковий наслідок їх здатності інгібувати нейтральну ендопептидазу EC 3.4.24.11 сполуки, запропоновані в даному винаході, можуть проявляти активність для лікування в інших областях, включаючи, наприклад, лікування порушення менструального циклу, передчасних пологів, прееклампсії, ендометріозу та репродуктивних порушень (особливо чоловічого та жіночого безпліддя, синдрому полікистозних яєчників, відторгнення трансплантату). Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, повинні лікувати астму, обструктивне апное уві сні, запалення, лейкоз, біль, епілепсію, афективні розлади, такі як депресія, та психотичний патологічний стан, такий як слабоумство та стареча сплутаність свідомості, ожиріння та шлунково-кишкові порушення (особливо діарею та синдром подразненої товстої кишки), загоєння ран (особливо діабетичних та венозних виразок та пролежнів), септичний шок, порушення функції вироблення шлункового соку, гіперренінемію, муковісцидоз, рестеноз, діабет типу 2, метаболічний синдром, ускладнення при діабеті та атеросклероз, чоловічу та жіночу статеву дисфункцію. В кращому варіанті здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовні для лікування серцево-судинних порушень. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування у суб'єкта, який потребує такого лікування, порушень або захворювань, що реагують на інгібування нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11 (NEP), що включає: введення суб'єкту сполуки будьякої з формул I-IV або її фармацевтично прийнятної солі у ефективній кількості, таким чином, що у суб'єкта піддається лікуванню порушення або захворювання, що реагує на інгібування нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11 (NEP). У ще одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуку будь-якої з формул I-IV або її фармацевтично прийнятну сіль та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. У ще одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до комбінацій, що містять сполуку будь-якої з формул I-IV або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтичних комбінацій одного або більшої кількості терапевтично активних засобів. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11 у суб'єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єкту сполуки будь-якої з формул I-IV або її фармацевтично прийнятної солі у терапевтично ефективній кількості, таким чином, що інгібується нейтральна ендопептидаза EC 3.4.24.11. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Визначення Для роз'яснення даного опису використовуються зазначені нижче визначення, якщо не зазначено інше, і, коли це є підходящим, терміни, що використовуються у однині, включають множину, та навпаки. При використанні в даному винаході термін "алкіл" означає повністю насичений розгалужений або нерозгалужений (або такий, що має лінійний ланцюг, або лінійний) вуглеводневий фрагмент, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю. Переважно, якщо алкіл містить від 1 до 6 атомів вуглецю та більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Типові приклади алкілу включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, нгептил. Термін "C1-C6-алкіл" означає вуглеводень, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін "алкілен" означає двовалентний алкільний радикал, у якому алкіл є таким, як визначено вище. При використанні в даному винаході термін "галогеналкіл" означає алкіл, визначений в даному винаході, заміщений однією або більшою кількістю галогенідних груп, визначених в даному винаході. Краще, якщо галогеналкіл може являти собою моногалогеналкіл, дигалогеналкіл або полігалогеналкіл, включаючи пергалогеналкіл. Моногалогеналкіл може містити в алкільній групі один атом йоду, брому, хлору або фтору. Дигалогеналкільні та полігалогеналкільні групи можуть містити в алкільній групі два або більше однакових атомів галогенів або являти собою комбінацію різних галогенідних груп з алкілом. Краще, якщо полігалогеналкіл містить до 12 або 10, або 8, або 6, або 4, або 3, або 2 галогенідні групи. Типовими прикладами галогеналкілів є фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, 3 UA 107092 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил та дихлорпропіл. Пергалогеналкіл означає алкіл, у якому всі атоми водню замінені на атоми галогенів. Термін "галоген-C1-C6алкіл" означає вуглеводень, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю та заміщений однією або більшою кількістю галогенідних груп. При використанні в даному винаході термін "алкоксигрупа" означає алкіл-O-, де алкіл визначений вище в даному винаході. Типові приклади алкоксигруп включають, але не обмежуються тільки ними, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, 2-пропоксигрупу, бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, пентилоксигрупу, гексилоксигрупу, циклопропілоксигрупу, циклогексилоксигрупу та т.п. Переважно, якщо алкоксигрупи містять приблизно 1-6, більш переважно приблизно 1-4 атоми вуглецю. При використанні в даному винаході термін "циклоалкіл" означає насичені або частково ненасичені моноциклічні, біциклічні або трициклічні вуглеводневі групи, що містять 3-12 атомів вуглецю, переважно 3-8 або 3-7 атомів вуглецю. В біциклічних або трициклічних циклоалкільних системах всі кільця є неароматичними. Типові моноциклічні вуглеводневі групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил та циклогексеніл. Типові біциклічні вуглеводневі групи борніл, декагідронафтил, біцикло[2.1.1]гексил, біцикло[2.2.1]гептил, біцикло[2.2.1]гептеніл, біцикло[2.2.2]октил. Типові трициклічні вуглеводневі групи включають адамантил. Термін "C3-C7-циклоалкіл" означає циклічні вуглеводневі групи, що містять від 3 до 7 атомів вуглецю. Термін "арил" означає моноциклічні або біциклічні ароматичні вуглеводневі групи, що містять в кільцевому фрагменті 6-10 атомів вуглецю. Термін "арил" також означає групу, у якій ароматичне кільце сконденсоване з циклоалкільним кільцем, де радикал або положення приєднання знаходиться на ароматичному кільці або на сконденсованому циклоалкільному кільці. Типовими прикладами арилу є феніл, нафтил, гексагідроіндил, інданіл або тетрагідронафтил. Термін "C6-C10-арил" означає ароматичні вуглеводневі групи, що містять в кільцевому фрагменті від 6 до 10 атомів вуглецю. Термін "арилалкіл" означає алкіл, заміщений арилом. Типовими прикладами арилалкілу є бензил або феніл-CH2CH2-. Термін "C6-C10-арил-C1-C6-алкіл" означає вуглеводень, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, який заміщений арилом, що містить від 6 до 10 атомів вуглецю. Термін "гетероарил" включає моноциклічний або біциклічний гетероарил, що містить 5-10 кільцевих елементів, вибраних з числа атомів вуглецю, та від 1 до 5 гетероатомів, та кожен гетероатом незалежно вибраний з O, N або S, де S та N можуть бути окислені в різні окислені стани. У біциклічній гетероарильній системі система є повністю ароматичною (тобто всі кільця є ароматичними). Типові моноциклічні гетероарильні групи включають тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4оксадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, ізотіазол-3-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, ізоксазол-3-іл, ізоксазол-4іл, ізоксазол-5-іл, 1,2,4-триазол-3-іл, 1,2,4-триазол-5-іл, 1,2, 3-триазол-4-іл, 1,2,3-триазол-5-іл, тетразоліл, пірид-2-іл, пірид-3-іл, або піридил-4-іл, піридазин-3-іл, піридазин-4-іл, піразин-3-іл, 2піразин-2-іл, піразин-4-іл, піразин-5-іл, 2-, 4- або 5-піримідин-2-іл, піримідин-4-іл, піримідин-5-іл. Термін "гетероарил" також означає групу, у якій гетероароматичне кільце сконденсоване з одним або більшою кількістю арильних кілець, де радикал або положення приєднання знаходиться на гетероароматичному кільці або на сконденсованому арильному кільці. Типовими прикладами біциклічного гетероарилу є індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, індолізиніл, пуриніл, хінолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, циннолініл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіназолініл, хіноксалініл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, бензізохінолініл, тієно[2,3-b]фураніл, фуро[3,2-b]-піраніл, 5H-піридо[2,3-d]-o-оксазиніл, 1Hпіразоло[4,3-d]-оксазоліл, 4H-імідазо[4,5-d]тіазоліл, піразино[2,3-d]піридазиніл, імідазо[2,1-b] тіазоліл, імідазо[1,2-b][1,2,4]триазиніл, 7-бензо[b]тієніл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксапініл, бензоксазиніл, 1H-піроло[1,2-b][2]бензазапініл, бензофурил, бензотіофеніл, бензотриазоліл, піроло[2,3-b]піридиніл, піроло[3,2-c]піридиніл, піроло[3,2c]піридиніл, піроло[3,2-b]піридиніл, імідазо[4,5-b]піридиніл, імідазо[4,5-c]піридиніл, піразоло[4,3d]піридиніл, піразоло[4,3-c]піридиніл, піразоло[3,4-c]піридиніл, піразоло[3,4-d]піридиніл, піразоло[3,4-b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, піразоло[1,5-a]піридиніл, піроло[1,2b]піридазиніл, імідазо[1,2-c]піримідиніл, піридо[3,2-d]піримідиніл, піридо[4,3-d]піримідиніл, піридо[3,4-d]піримідиніл, піридо[2,3-d]піримідиніл, піридо[2,3-b]піразиніл, піридо[3,4-b]піразиніл, піримідо[5,4-d]піримідиніл, піразино[2,3-b]піразиніл або піримідо[4,5-d]піримідиніл. Якщо гетероарильний фрагмент заміщений гідроксигрупою, даний винахід також відноситься до його 4 UA 107092 C2 таутомерів, що містять оксогрупу. Наприклад, оксадіазол, заміщений гідроксигрупою, також включає оксооксадіазол, також відомий під назвою оксадіазолон. Таутомеризація представляється наступним чином: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 При використанні в даному винаході термін "гетероцикліл" або "гетероцикло" означає необов'язково заміщене, насичене або ненасичене неароматичне (частково ненасичене) кільце, яке являє собою 4-, 5-, 6- або 7-членну моноциклічну систему та містить щонайменше один гетероатом, вибраний з O, S та N, де N та S також необов'язково можуть бути окислені в різні окислені стани. Для біциклічної та трициклічної гетероциклільної кільцевої системи неароматична кільцева система визначається, як така, що являє собою не повністю або частково ненасичену кільцеву систему. Тому біциклічні та трициклічні гетероциклільні кільцеві системи включають гетероциклільні кільцеві системи, у яких одне з конденсованих кілець є ароматичним, а інше (інші) є неароматичним(и). В одному варіанті здійснення гетероциклільний фрагмент являє собою насичене моноциклічне кільце, що містить 5-7 кільцевих атомів та що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з O, S або N. Гетероциклічна група може бути приєднана до гетероатому або атому вуглецю. Гетероцикліл може включать конденсовані або місткові кільця, а також спіроциклічні кільця. Приклади гетероциклів включають дигідрофураніл, діоксоланіл, діоксаніл, дитіаніл, піперазиніл, піролідин, дигідропіраніл, оксатіоланіл, дитіолан, оксатіаніл, тіоморфолінову групу, оксираніл, азиридиніл, оксетаніл, оксепаніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, морфолінову групу, піперазиніл, азепініл, оксапініл, оксаазепаніл, оксатіаніл, тієпаніл, азепаніл, діоксепаніл та діазепаніл. Термін "галоген" включає фтор, бром, хлор, йод та т.п. Термін "пергалогенований" звичайно означає фрагмент, у якому всі атоми водню замінені атомами галогенів. Термін "гетероатом" включає атоми будь-якого елементу крім вуглецю або водню. Кращими гетероатомами є азот, кисень, сірка та фосфор. У іншому варіанті здійснення гетероатоми вибрані з N, O та S. Сполуки, запропоновані в даному винаході В даному винаході описані різні варіанти здійснення даного винаходу. Слід розуміти, що характеристики, зазначені для кожного варіанту здійснення, можна об'єднати з іншими зазначеними характеристиками та отримати інші варіанти здійснення. Деякі сполуки формули I або I’ включають сполуки формули II: II 1 2 3 4 5 6 1 1 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій R , R , R , R , R , R , X , A , s та m приймають значення, приведені вище у визначенні формули I. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули I’, I або II, у якій: 1 X позначає OH або O-C1-C6-алкіл; 1 R позначає H або C1-C6-алкіл; 2 в кожному випадку R незалежно позначає C1-C6-алкоксигрупу, гідроксигрупу, галоген, C1-C6алкіл, ціаногрупу або трифторметил; 4 5 R та R незалежно позначають H або C1-C6-алкіл; 1 A позначає зв'язок або C1-C3-алкіленовий ланцюг; 3 R позначає 5- або 6-членний гетероарил або C6-C10-арил, де кожен гетероарил та арил необов'язково містить один або більше замісників, незалежно вибраних з групи, що включає C 1C6-алкіл, галоген, галоген-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупу, гідроксигрупу, CO2H та CO2C1-C6 5 UA 107092 C2 5 10 15 20 25 30 алкіл; 6 R в кожному випадку незалежно позначає галоген, гідроксигрупу, C 1-C7-алкоксигрупу, галоген, C1-C7-алкіл або галоген-C1-C7-алкіл; m дорівнює 0 або є цілим числом, рівним від 1 до 5; s дорівнює 0 або є цілим числом, рівним від 1 до 4; або їх фармацевтично прийнятної солі. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули I’, I або II, у якій: 1 X позначає OH або O-C1-C6-алкіл; 1 R позначає H або C1-C6-алкіл; 2 в кожному випадку R незалежно позначає C1-C6-алкоксигрупу, гідроксигрупу, галоген, C1-C6алкіл, ціаногрупу або трифторметил; 4 5 R та R незалежно позначають H або C1-C6-алкіл; 1 A позначає зв'язок або C1-C3-алкіленовий ланцюг; 3 R позначає 5- або 6-членний гетероарил, що необов'язково містить один або більше замісників, незалежно вибраних з групи, що включає C 1-C6-алкіл, галоген, галоген-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупу, гідроксигрупу, CO2H та CO2C1-C6-алкіл; 6 R в кожному випадку незалежно позначає галоген, гідроксигрупу, C 1-C7-алкоксигрупу, галоген, C1-C7-алкіл або галоген-C1-C7-алкіл; m дорівнює 0 або є цілим числом, рівним від 1 до 5; s дорівнює 0 або є цілим числом, рівним від 1 до 4; або їх фармацевтично прийнятної солі. Деякі сполуки формули I або I’ включають сполуки формули III: III 1 2 3 4 5 6 1 1 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій R , R , R , R , R , R , X , A та s приймають 2 значення, приведені вище у визначенні формули I, та X позначає галоген та p дорівнює 0 або є цілим числом, рівним від 1 до 4. Деякі сполуки формули I’, I, II або III включають сполуки формули IV: IV 1 2 3 4 5 6 1 1 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій R , R , R , R , R , R , X , A , X , s та p приймають значення, приведені вище у визначенні формул I, II та III. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули III або IV або їх 2 фармацевтично прийнятної солі, у якій X позначає Cl. У іншому втіленні цього варіанту здійснення p дорівнює 0. 6 UA 107092 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приведені нижче варіанти здійснення можна використовувати незалежно, разом або у будьякій комбінації або субкомбінації: В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук будь-якої з формул I’ та IIV або будь-яких сполук будь-яких інших класів або підкласів, описаних вище, або їх 1 фармацевтично прийнятної солі, у якій A позначає зв'язок або CH2. У іншому варіанті 1 здійснення A позначає зв'язок. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук будь-якої з формул I’ та IIV або будь-яких сполук будь-яких інших класів або підкласів, описаних вище, або їх 3 фармацевтично прийнятної солі, у якій R позначає необов'язково заміщений 5- або 6-членний 3 гетероарил. В одному втіленні цього варіанту здійснення R позначає 6-членний кільцевий гетероарил, вибраний з групи, що включає піразин, піридин, піримідин, піранон (наприклад, необов'язково заміщений піран-4-он, піран-2-он, такий як 3-гідроксипіран-4-он, 3-гідроксипіран-2он), піримідинон та піридинон (наприклад, необов'язково заміщений піридин-4-он або піридин-2он, такий як, наприклад, 3-гідрокси-1-метилпіридин-4-он або 1-бензилпіридин-2-он). У іншому 3 втіленні цього варіанту здійснення R позначає 5-членний кільцевий гетероарил, вибраний з групи, що включає оксазол, пірол, піразол, ізооксазол, триазол, тетразол, оксадіазол (наприклад, 1-окса-3,4-діазол, 1-окса-2,4-діазол), оксадіазолон (наприклад, оксадіазол-2-он), 3 тіазол, ізотіазол, тіофен, імідазол та тіадіазол. Іншими типовими прикладами R є оксазолон, тіазолон, оксадіазолон триазолон, оксазолон, імідазолон, піразолон. У іншому варіанті здійснення необов'язковими замісниками гетероарилу незалежно є C 1-C6-алкіл, галоген, галоген-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупа, гідроксигрупа, CO2H або CO2C1-C6-алкіл. У іншому втіленні описаного вище варіанту здійснення даний винахід відноситься до сполук будь-якої з формул I’ та I-IV, або будь-яких сполук будь-яких інших класів або підкласів, 3 описаних вище, або їх фармацевтично прийнятної солі, у якій R позначає тетразол. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук будь-якої з формул I’ та IIV або будь-яких сполук будь-яких інших класів або підкласів, описаних вище, або їх 3 фармацевтично прийнятної солі, у якій R позначає необов'язково заміщений феніл. У іншому варіанті здійснення необов'язковими замісниками фенілу незалежно є C 1-C6-алкіл, галоген, галоген-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупа, гідроксигрупа, CO2H або CO2C1-C6-алкіл. У іншому варіанті здійснення феніл заміщений CO2H та необов'язково є додатково заміщеним. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук будь-якої з формул I’ та IIV або будь-яких сполук будь-яких інших класів або підкласів, описаних вище, або їх 1 фармацевтично прийнятної солі, у якій R позначає C1-C6-алкіл (тобто метил, етил, пропіл, ізопропіл). У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук будь-якої з формул I’ та IIV або будь-яких сполук будь-яких інших класів або підкласів, описаних вище, або їх 4 фармацевтично прийнятної солі, у якій R позначає H. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук будь-якої з формул I’ та IIV або будь-яких сполук будь-яких інших класів або підкласів, описаних вище, або їх 5 фармацевтично прийнятної солі, у якій R позначає H. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук будь-якої з формул I’ та IIV або будь-яких сполук будь-яких інших класів або підкласів, описаних вище, або їх фармацевтично прийнятної солі, у якій s дорівнює 0. 1 2 3 4 5 6 1 1 2 У іншому варіанті здійснення групами R , R , R , R , R , R , X , A , X , m, s та p є групи, 1 2 3 4 5 6 1 1 2 визначені як групи R , R , R , R , R , R , X , A , X , m, s та p в приведеному нижче розділі, присвяченому прикладам. У іншому варіанті здійснення окремими сполуками, запропонованими в даному винаході, є сполуки, перераховані в приведеному нижче розділі, присвяченому прикладам, або їх фармацевтично прийнятна сіль. Слід відмітити, що структура деяких зі сполук, запропонованих в даному винаході, включає асиметричні атоми вуглецю. У відповідності з цим слід розуміти, що всі ізомери, утворення яких обумовлено такою асиметрією (наприклад, всі енантіомери та стереоізомери), входять у обсяг даного винаходу, якщо не зазначено інше. Такі ізомери можна отримати в основному у чистому вигляді за допомогою класичних методик розділення та стереохімічно контрольованим синтезом. Крім того, структури та інші сполуки та фрагменти, розглянуті в даній заявці, також включають всі їх таутомери. При використанні в даному винаході термін "ізомери" означає різні сполуки, які мають одну і ту ж молекулярну формулу, але відрізняються розташуванням та конфігурацією атомів. Крім того, при використанні в даному винаході термін "оптичний ізомер" або "стереоізомер" означає будь-яку з різних стереоізомерних конфігурацій, які можуть існувати для даної сполуки, 7 UA 107092 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 запропонованої в даному винаході, та включає геометричні ізомери. Слід розуміти, що замісник може бути приєднаний до атому вуглецю, що є хіральним центром. Тому даний винахід включає енантіомери, діастереоізомери або рацемати сполуки. "Енантіомери" являють собою пару стереоізомерів, які є дзеркальними зображеннями, що не накладаються одне на інше. Суміш двох енантіомерів складу 1:1 називається "рацемічною" сумішшю. Цей термін використовується для позначення рацемічної суміші, якщо це є підходящим. "Діастереоізомери" є стереоізомерами, які містять не менше двох асиметричних атомів, але які не є дзеркальними зображеннями один іншого. Абсолютну стереохімічну конфігурацію описують за допомогою R-S системи Кана-Інгольда-Прелога. Якщо сполука є чистим енантіомером, тоді стереохімічну конфігурацію кожного хірального атому вуглецю можна описати, як R або S. Розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких не встановлена, можна описати за допомогою символів (+) або (-) в залежності від напрямку, у якому вони обертають площину поляризації світла при довжині хвилі лінії D натрію (право- та лівообертальні). Деякі сполуки, описані в даному винаході, містять один або більше асиметричних центрів або осей та тому можуть утворювати енантіомери, діастереоізомери та інші стереоізомерні форми, абсолютну стереохімічну конфігурацію яких можна позначити, як (R)- або (S)-. В обсяг даного винаходу входять всі такі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптично чисті форми та суміші проміжного складу. Оптично активні (R)- та (S)-ізомери можна отримати за допомогою хіральних синтонів або хіральних реагентів або виділити за звичайними методиками. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, тоді замісники можуть знаходитися в E- або Z-конфігурації. Якщо сполука являє собою дизаміщений циклоалкіл, тоді замісники циклоалкілу можуть знаходитися в цисабо транс-конфігурації. Мається на увазі, що в обсяг даного винаходу входять всі таутомерні форми. Будь-який асиметричний атом (наприклад, вуглецю та т.п.) сполуки (сполук), запропонованої в даному винаході, може знаходитися в рацемічній або енантіомерно збагаченій формі, наприклад, у (R)-, (S)- або (R, S)-конфігурації. У деяких варіантах здійснення кожен асиметричний атом характеризується енантіомерним надлишком у (R)- або (S)-конфігурації, що становить не менше 50 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 60 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 70 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 80 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 90 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 95 %, або енантіомерним надлишком, що становить не менше 99 %. Замісники атомів, що утворюють кратний зв'язок, якщо це можливо, можуть знаходитися в цис- (Z)- або транс (E)-формі. Тому при використанні в даному винаході сполука, запропонована в даному винаході, може знаходитися у формі одного з можливих ізомерів, поворотних ізомерів, атропоізомерів, таутомеров або їх сумішей, наприклад, у вигляді в основному чистих геометричних (цис- або транс-) ізомерів, діастереоізомерів, оптичних ізомерів (антиподів), рацематів або їх сумішей. З використанням відмінностей фізико-хімічних характеристик компонентів всі отримані суміші ізомерів можна розділити на чисті або в основному чисті геометричні або оптичні ізомери, діастереоізомери, рацемати, наприклад, за допомогою хроматографії та/або фракційної кристалізації. Всі отримані рацемати кінцевих або проміжних продуктів можна розділити на оптичні антиподи за відомими методиками, наприклад, шляхом розділення солей їх діастереоізомерів, отриманих з оптично активною кислотою або основою, з наступним виділенням оптично активної кислоти або основи. Зокрема, таким чином можна використовувати основний фрагмент, щоб розділити сполуки, запропоновані в даному винаході, на оптичні антиподи, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації солі, утвореної з оптично активною кислотою, наприклад, винною кислотою, дибензоїлвинною кислотою, діацетилвинною кислотою, ди-O, O'п-толуїлвинною кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10сульфоновою кислотою. Рацемічні продукти також можна розділити за допомогою хіральної хроматографії, наприклад, високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з використанням хірального сорбенту. При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, які зберігають біологічну ефективність та властивості сполук, запропонованих в даному винаході, та які звичайно не є небажаними в біологічному або іншому відношенні. У багатьох випадках сполуки, запропоновані в даному винаході, можуть утворювати солі з кислотою та/або основою внаслідок наявності аміногруп та/або карбоксигруп або аналогічних їм груп. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами можна утворювати з неорганічними кислотами та з органічними кислотами, наприклад ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромід/гідробромід, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, камфорсульфонат, 8 UA 107092 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хлорид/гідрохлорид, хлортеофілонат, цитрат, етандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гіппурат, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напзилат, нікотинат, нітрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, полігалактуронат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфосаліцилат, тартрат, тозилат та трифторацетат. Неорганічні кислоти, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту та т.п. Органічні кислоти, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, толуолсульфонову кислоту, сульфосаліцилову кислоту та т.п. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з основою можна утворювати з неорганічними та органічними основами. Неорганічні основи, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, амоній та основи металів груп I-XII Періодичної системи. У деяких варіантах здійснення утворюються солі натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, срібла, цинку та міді; особливо підходящі солі включають солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію. Органічні основи, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни та основні іонообмінні смоли. Деякі органічні аміни включають ізопропіламін, бензатин, холін, діетаноламін, діетиламін, лізин, меглумін, піперазин та трометамін. Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані в даному винаході, можна синтезувати з вихідної сполуки, основного або кислотного фрагменту за звичайними хімічними методиками. Звичайно такі солі можна отримати за реакцією вільних кислотних форм цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат та т.п. Na, Ca, Mg або K) або за реакцією вільних основних форм цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Такі реакції звичайно проводять у воді або у органічному розчиннику або у їх суміші. Звичайно, якщо це можливо, кращими є неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Переліки додаткових підходящих солей приведені, наприклад, у публікаціях "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) та "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Будь-яка формула, приведена в даному винаході, також характеризує немічені форми, а також ізотопно-мічені форми сполук. Наприклад, будь-який атом водню, представлений, як "H" у 1 2 будь-якої з формул в даному винаході, означає всі ізотопні форми водню (наприклад, H, H або 3 D, H); будь-який атом вуглецю, представлений як "C" у будь-якої з формул в даному винаході 11 13 14 означає всі ізотопні форми вуглецю (наприклад, C, C, C); будь-який атом азоту, 14 15 представлений як "N", означає всі ізотопні форми азоту (наприклад, N, N). Інші приклади ізотопів, які входять у обсяг даного винаходу, включають ізотопи кисню, сірки, фосфору, фтору, 18 31 32 35 36 125 йоду та хлору, такі як F P, P, S, Cl, I. В обсяг даного винаходу входять різні ізотопномічені сполуки, запропоновані в даному винаході, наприклад, в які включені радіоактивні 3 13 14 ізотопи, такі як H, C, та C. В одному варіанті здійснення всі атоми у формулах в даному винаході мають природний ізотопний склад. У іншому варіанті здійснення один або більше 2 атомів водню можуть бути збагачені за допомогою H; або/та один або більше атомів вуглецю 11 13 14 можуть бути збагачені за допомогою C, C або C; або/та один або більше атомів азоту 14 можуть бути збагачені за допомогою N. Такі ізотопно-мічені сполуки застосовні для вивчення 14 2 3 метаболізму (що містять C), дослідження кінетики реакцій (що містять, наприклад, H або H), в методологіях детектування та візуалізації, таких як позитронна емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ), включаючи дослідження розподілення лікарського засобу або субстрату у тканинах або променеву терапію пацієнтів. Зокрема, 18 сполука, що містить F або мічена ним, може бути особливо кращою для досліджень за допомогою ПЕТ або ОФЕКТ. Ізотопно-мічені сполуки, запропоновані в даному винаході, та їх проліки звичайно можна отримати за методиками, розкритими в схемах або в прикладах та синтезах, описаних нижче, шляхом заміни реагенту, що не містить ізотопу, на легко доступний ізотопно-мічений реагент. 2 Крім того, збагачення більш важкими ізотопами, переважно дейтерієм (тобто H або D), може забезпечити деякі терапевтичні переваги, обумовлені їх більш високою метаболічною 9 UA 107092 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стабільністю, наприклад, збільшеною тривалістю напіввиведення in vivo або можливістю використання менших доз, або покращенням терапевтичного індексу. Слід розуміти, що в цьому контексті дейтерій розглядається як замісник у сполуці будь-якої з формул I-IV. Концентрацію такого більш важкого ізотопу, зокрема, дейтерію, можна визначити за допомогою коефіцієнта ізотопного збагачення. Термін "коефіцієнт ізотопного збагачення" при використанні в даному винаході означає відношення вмісту ізотопу до вмісту конкретного ізотопу у природі. Якщо замісник у сполуці, запропонованій в даному винаході, означає дейтерій, тоді така сполука характеризується коефіцієнтом ізотопного збагачення для кожного позначеного атому дейтерію, рівним не менше 3500 (вміст дейтерію для кожного позначеного атому дейтерію дорівнює 52,5 %), не менше 4000 (вміст дейтерію дорівнює 60 %), не менше 4500 (вміст дейтерію дорівнює 67,5 %), не менше 5000 (вміст дейтерію дорівнює 75 %), не менше 5500 (вміст дейтерію дорівнює 82,5 %), не менше 6000 (вміст дейтерію дорівнює 90 %), не менше 6333,3 (вміст дейтерію дорівнює 95 %), не менше 6466,7 (вміст дейтерію дорівнює 97 %), не менше 6600 (вміст дейтерію дорівнює 99 %) або не менше 6633,3 (вміст дейтерію дорівнює 99,5 %). Ізотопно-збагачені сполуки будь-якої з формул I-IV звичайно можна отримати за стандартними методиками, відомими спеціалістам в даній галузі техніки, або за методиками, аналогічними описаним в запропонованих прикладах та синтезах, шляхом використання відповідного ізотопно-збагаченого реагенту замість використовуваного раніше ізотопнонезбагаченого реагенту. Фармацевтично прийнятні сольвати у контексті даного винаходу включають такі, у яких розчинник, використовуваний при кристалізації, може бути ізотопно-заміщеним, наприклад, D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. Сполуки, запропоновані в даному винаході, тобто сполуки формули I’, I, II, III або IV, які містять групи, здатні виступати як донори та/або акцептори водневих зв'язків, можуть утворювати сумісні кристали з підходящими речовинами, що утворюють сумісні кристали. Ці сумісні кристали можна отримати зі сполук формули I’, I, II, III або IV за відомими методиками сумісної кристалізації. Такі методики включають подрібнення, нагрівання, сумісну відгонку, сумісне плавлення або взаємодію у розчині сполук формули I’, I, II, III або IV з речовинами, що утворюють сумісні кристали, за умов кристалізації з виділенням утворених таким чином сумісних кристалів. Підходящі речовини, що утворюють сумісні кристали, включають описані в WO 2004/078163. Отже, даний винахід також відноситься до сумісних кристалів, що включають сполуку формули I’, I, II, III або IV, або її фармацевтично прийнятну сіль. При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-який та всі розчинники, диспергуючі середовища, покриття, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, консерванти (наприклад, бактерицидні агенти, фунгіцидні агенти), ізотонічні агенти, агенти, що затримують всмоктування, солі, консерванти, лікарські засоби, стабілізатори лікарських засобів, зв'язуючі, інертні наповнювачі, розпушувачі, змащуючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники, аналогічні матеріали та їх комбінації, як це повинно бути відомо спеціалісту із загальною підготовкою в даній галузі техніки (див., наприклад, публікацію Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 12891329). За виключенням випадків, коли звичайний носій несумісний з активним інгредієнтом, мається на увазі його використання у терапевтичних або фармацевтичних композиціях. Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки, запропонованої в даному винаході, означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка приводить до біологічної або медичної реакції суб'єкта, наприклад, зменшення або інгібування активності ферменту або білку, або полегшує симптоми, уповільнює або затримує прогресування захворювання, або попереджає захворювання та т.п. В одному необмежуючому варіанті здійснення термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка при введенні суб'єкту ефективна (1) щонайменше для часткового ослаблення, пригнічення, попередження та/або полегшення протікання патологічного стану або порушення, або захворювання або симптому, що (i) полегшений шляхом інгібування нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11 або (ii) зв'язаний з активністю нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11, або (iii) характеризується аномальною активністю нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11; або (2) для зменшення або інгібування активності нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11; або (3) для зменшення або інгібування експресії нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11. У іншому необмежуючому варіанті здійснення термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка при введенні в клітину або тканину або у неклітинний біологічний матеріал або середовище ефективна щонайменше для часткового зменшення або інгібування активності нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11; або щонайменше для часткового зменшення або інгібування експресії 10 UA 107092 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11. При використанні в даному винаході термін "суб'єкт" означає тварину. Краще, якщо твариною є ссавець. Суб'єкт також означає, наприклад, приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб, птахів та т.п. У деяких варіантах здійснення суб'єктом є примат. У інших варіантах здійснення суб'єктом є людина. При використанні в даному винаході термін "інгібувати", "інгібування" або "пригнічення" означає ослаблення або пригнічення даного патологічного стану, симптому або порушення, або захворювання або значне ослаблення вихідної біологічної активності або процесу. При використанні в даному винаході термін "лікувати" або "лікування" будь-якого захворювання або порушення в одному варіанті здійснення означає покращення протікання захворювання або порушення (тобто уповільнення або зупинку або ослаблення розвитку захворювання або щонайменше одного з його клінічних симптомів). У іншому варіанті здійснення "лікувати" або "лікування" означає покращення щонайменше одного фізичного параметру, який може не відчуватися пацієнтом. У ще одному варіанті здійснення "лікувати" або "лікування" означає зміну протікання захворювання або порушення, фізичну (наприклад, стабілізацію симптому, що проявляється), або фізіологічну, (наприклад, стабілізацію фізикального параметру), або і те, і інше. У ще одному варіанті здійснення "лікувати" або "лікування" означає попередження або затримку початку або розвитку, або прогресування захворювання або порушення. При використанні в даному винаході суб'єкт "потребує" лікування, якщо лікування зробить на такий суб'єкт сприятливий біологічний або медичний вплив або покращить якість його життя. При використанні в даному винаході (особливо у формулі винаходу), терміни, що використовуються у однині, включають множину, та навпаки, якщо в даному винаході не зазначено інше та якщо це явно не суперечить контексту. Всі методики, описані в даному винаході, можна виконувати у будь-якому підходящому порядку, якщо в даному винаході не зазначене інше та якщо це явно не суперечить контексту. Використання будь-якого та всіх прикладів або вказівок на типові значення (наприклад, "такий як") в даному винаході призначене просто для кращого опису даного винаходу та не накладає обмеження на обсяг даного винаходу, що визначається формулою винаходу. Сполуки, запропоновані в даному винаході, отримують у вільній формі, у вигляді солі або у вигляді їх пролікарських похідних. Якщо у одній молекулі містяться одночасно основна група та кислотна група, тоді сполуки, запропоновані в даному винаході, також можуть утворювати внутрішні солі, наприклад, цвіттеріонні молекули. Даний винахід також відноситься до проліків сполук, запропонованих в даному винаході, які in vivo перетворюються у сполуки, запропоновані в даному винаході. Проліки являють собою активну або неактивну сполуку, яка після введення суб'єкту хімічно змінюється внаслідок фізіологічного впливу in vivo, такого як гідроліз, метаболізм та т.п., з перетворенням у сполуку, запропоновану в даному винаході. Методики приготування та застосування проліків та їх застосовність добре відомі спеціалістам в даній галузі техніки. Проліки можна по характеру розділити на дві неексклюзивні категорії, проліки-біологічні попередники та проліки-носії. Див. публікацію The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Звичайно проліки-біологічні попередники є сполуками, які неактивні або мають низьку активність у порівнянні з активною лікарською сполукою, та містять одну або більше захисних груп, та перетворюються у активну форму внаслідок метаболізму або сольволізу. І активна форма ліків, і будь-який вивільнений продукт метаболізму повинні мати прийнятно низьку токсичність. Проліки-носії є лікарськими сполуками, які містять фрагмент-переносник, наприклад, які покращують всмоктування або локалізують вивільнення в центрі (центрах) впливу. Для таких проліків-носіїв краще, щоб зв'язок між лікарським фрагментом та фрагментом-переносником був ковалентним, проліки були неактивними або менш активними, ніж лікарська сполука, та будь-який вивільнюваний фрагмент-переносник був у прийнятному ступені нетоксичним. У випадку проліків, для яких фрагмент-переносник призначений для посилення всмоктування, вивільнення фрагменту-переноснику звичайно повинне бути швидким. У інших випадках краще використовувати фрагмент, який забезпечує повільне вивільнення, наприклад, деякі полімери або інші фрагменти, такі як циклодекстрини. Проліки-носії, наприклад, можна використовувати для покращення однієї або більшої кількості наступних характеристик: збільшення ліпофільності, збільшення тривалості фармакологічного впливу, покращення специфічності на ділянці впливу, зменшення токсичності та побічних реакцій та/або покращення характеристик лікарського препарату (наприклад, стабільності, розчинності у воді, пригнічення небажаних 11 UA 107092 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 органолептичних або фізико-хімічних характеристик). Наприклад, ліпофільність можна збільшити шляхом етерифікації (a) гідроксигруп ліпофільними карбоновими кислотами (наприклад, карбоновою кислотою, що містить щонайменше один ліпофільний фрагмент) або (b) карбоксигруп ліпофільними спиртами (наприклад, спиртом, що містить щонайменше один ліпофільний фрагмент, наприклад, аліфатичними спиртами). Типовими проліками є, наприклад, ефіри вільних карбонових кислот та S-ацилпохідні тіолів та O-ацилпохідні спиртів або фенолів, де ацил має значення, визначене в даному винаході. Кращими є фармацевтично прийнятні складні ефіри, які шляхом гідролізу у фізіологічних умовах перетворюються у вихідну карбонову кислоту, наприклад, нижч. алкілові складні ефіри, циклоалкілові складні ефіри, нижч. алкенілові складні ефіри, бензилові складні ефіри, моно- або дизаміщені нижч. алкілові складні ефіри, такі як α-(аміно, моно- або ди-нижч.алкіламіно-, карбокси-, нижч. алкоксикарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, α-(нижч. алканоїлокси-, нижч. алкоксикарбоніл- або ди-нижч. алкіламінокарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, такі як півалоїлоксиметиловий ефір та т. п, що звичайно застосовуються у даній галузі техніки. Крім того, аміни маскують шляхом утворення похідних арилкарбонілоксиметилу, які in vivo розщеплюються естеразами з вивільненням вільного лікарського засобу та формальдегіду (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Крім того, лікарські засоби, що містять кислу групу NH, таку як імідазольну, імідну, індольну та т.п., маскують за допомогою N-ацилоксиметильних груп (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Гідроксигрупи маскують шляхом утворення складних та простих ефірів. У EP039051 (Sloan and Little) розкриті проліки, що є основами Маніха гідроксамових кислот, їх одержання та застосування. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, включаючи їх солі, також можна отримати у формі їх гідратів або з включенням інших розчинників, що використовують для їх кристалізації. Загальна схема синтезу Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна синтезувати за методиками, описаними на приведених нижче схемах, в прикладах, та за методиками, відомими в даній галузі техніки. Всі сполуки, описані в даному винаході, входять у обсяг даного винаходу як сполуки. Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна синтезувати щонайменше за однією з методик, описаних на схемах 1-3. В обсязі даного опису тільки група, що легко видаляється, яка не є компонентом конкретних кінцевих шуканих сполук, запропонованих в даному винаході, називається "захисною групою", якщо в контексті не зазначено інше. Захист функціональних груп такими захисними групами, самі захисні групи та реакції їх відщеплення описані, наприклад, у стандартних довідниках, таких як, наприклад J. F. W. McOmie, "Protective Groupsin Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, та T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999. Солі сполук, запропонованих в даному винаході, що містять щонайменше одну солеутворюючу групу, можна отримати за відомими методиками. Наприклад, солі сполук, запропонованих в даному винаході, що містять кислотні групи, можна отримати, наприклад, шляхом обробки цих сполук сполуками металів, такими як солі лужних металів підходящих органічних карбонових кислот, наприклад, натрієвою сіллю 2-етилгексанової кислоти, органічними сполуками лужних металів або лужноземельних металів, такими як відповідні гідроксиди, карбонати або гідрокарбонати, такі як гідроксид, карбонат або гідрокарбонат натрію або калію, відповідними сполуками кальцію або аміаком або підходящим органічним аміном, краще використовувати стехіометричні кількості або невеликий надлишок солеутворюючого реагенту. Солі приєднання з кислотами сполук, запропонованих в даному винаході, отримують звичайним чином, наприклад, шляхом обробки сполук кислотою або підходящим іонообмінним реагентом. Внутрішні солі сполук, запропонованих в даному винаході, що містять кислотну та основну солеутворюючі групи, наприклад, вільну карбоксигрупу та вільну аміногрупу, можна отримати, наприклад, шляхом нейтралізації солей, таких як, солі приєднання з кислотами, до ізоелектричної точки, наприклад, слабкими основами, або шляхом обробки іонообмінниками. Солі можна звичайним чином перетворити у вільні сполуки; солі металів та амонію можна перетворити, наприклад, шляхом обробки підходящими кислотами, та солі приєднання з кислотами, наприклад, шляхом обробки підходящим основним реагентом. Суміші ізомерів, що отримують у контексті даного винаходу, можна розділити за відомою методикою на окремі ізомери; діастереоізомери можна розділити, наприклад, шляхом розподілення у багатофазній суміші розчинників, перекристалізацією та/або за допомогою хроматографічного розділення, наприклад, на силікагелі, або, наприклад, за допомогою рідинної хроматографії середнього тиску на колонці з оберненою фазою, та рацемати можна 12 UA 107092 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 розділити, наприклад, шляхом утворення солей з оптично чистими солеутворюючими реагентами, та отримувану таким чином суміш діастереоізомерів розділити, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації або за допомогою хроматографії на колонках з оптично активними речовинами. Проміжні та кінцеві продукти можна обробити та/або очистити за стандартними методиками, наприклад, за допомогою хроматографічних методик, методик розподілення, (пере)кристалізації та т.п. Приведене нижче в цілому відноситься до всіх способів, зазначених вище та нижче в даному винаході. Всі стадії способу, описані вище, можна виконати за відомих умов проведення реакцій, включаючи спеціально зазначені, за відсутності або звичайно в присутності розчинників або розріджувачів, включаючи, наприклад, розчинники або розріджувачі, які інертні по відношенню до використовуваних реагентів та розчиняють їх, за відсутності або у присутності каталізаторів, конденсуючих реагентів або нейтралізуючих реагентів, наприклад, іонообмінників, таких як + катіонообмінники, наприклад, у H формі, в залежності від природи реакції та/або реагентів при зниженій, нормальній або підвищеній температурі, наприклад, при температурі в діапазоні від приблизно -100 до приблизно 190 °C; включаючи наприклад, від приблизно -80 до приблизно 150 °C, наприклад, від -80 до 60 °C, при кімнатній температурі, від -20 до 40 °C або при температурі кипіння використовуваного розчиннику, при атмосферному тиску або в закритій посудині, коли це доцільно, то під тиском та/або у інертній атмосфері, наприклад, у атмосфері аргону або азоту. На всіх стадіях реакцій утворювані суміші ізомерів можна розділити на окремі ізомери, наприклад, діастереоізомери або енантіомери, або на будь-яку необхідну суміш ізомерів, наприклад, рацемати або суміші діастереоізомерів, наприклад, за методиками, аналогічними описаним в розділі "Додаткові стадії способу". Розчинники, з числа яких можна вибрати розчинники, які є підходящими для будь-якої конкретної реакції, включають зазначені спеціально або, наприклад, воду, складні ефіри, такі як (нижч.) алкіл-(нижч.) алканоати, наприклад, етилацетат, прості ефіри, такі як аліфатичні прості ефіри, наприклад, діетиловий ефір, або циклічні прості ефіри, наприклад, тетрагідрофуран або діоксан, рідкі ароматичні вуглеводні, такі як бензол або толуол, спирти, такі як метанол, етанол або 1- або 2-пропанол, нітрили, такі як ацетонітрил, галогеновані вуглеводні, такі як метиленхлорид або хлороформ, аміди кислот, такі як диметилформамід або диметилацетамід, основи, такі як гетероциклічні азотисті основи, наприклад, піридин або N-метилпіролідин-2-он, ангідриди карбонових кислот, такі як ангідриди (нижч.) алканових кислот, наприклад, оцтовий ангідрид, циклічні, лінійні або розгалужені вуглеводні, такі як циклогексан, гексан або ізопентан, метилциклогексан або суміші цих розчинників, наприклад, водні розчини, якщо в описі способів не зазначено інше. Такі суміші розчинників також можна використовувати при обробці, наприклад, за допомогою хроматографії або розподілення. Сполуки, включаючи їх солі, також можна отримати у вигляді гідратів або їх кристали можуть, наприклад, включати розчинник, що застосовується для кристалізації. Можуть міститися різні кристалічні форми. Даний винахід також відноситься до таких варіантів здійснення способу, у яких сполука, отримувана на будь-якій стадії способу як проміжний продукт, використовується як вихідна речовина, а потім виконується решта стадій способу, або у яких вихідна речовина утворюється за умов проведення реакції або використовується у вигляді похідної, наприклад, у захищеній формі або у формі солі, або сполуку, отримувану за способом, запропонованим у даному винаході, отримують за умов проведення реакції та потім обробляють in situ. Всі вихідні речовини, структурні фрагменти, реагенти, кислоти, основи, дегідратуючі реагенти, розчинники та каталізатори, використовувані для синтезу сполук, запропонованих в даному винаході, є у продажу або їх можна отримати за методиками органічного синтезу, th відомими спеціалісту із загальною підготовкою в даній галузі техніки (Houben-Weyl 4 Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Звичайно сполуки формул та I-IV можна отримати у відповідності з приведеними нижче схемами 1-7. 1 Запропоновані в даному винаході сполуки формули I’ або I, у якій X позначає гідроксигрупу, 1 1 2 3 4 можна отримати шляхом гідролізу проміжного продукту A, у якому A , R , R , R , R та m 1 приймають значення, приведені вище у визначенні формули I’ або I; та P позначає відповідну захисну групу, вибрану з групи, що включає, але не обмежуючись тільки ними, метил, етил або трет-бутил, або метоксибензил, або бензил. 13 UA 107092 C2 5 10 15 20 Гідроліз проміжного продукту A можна провести за стандартними методиками з використанням основи, вибраної з групи, що включає, але не обмежуючись тільки ними, NaOH, KOH або LiOH, або кислоти, вибраної з групи, що включає, але не обмежуючись тільки ними, 1 ТФК, HCl або BCl3. Якщо P позначає бензил або метоксибензил, тоді кращою методикою видалення захисної групи є гідрування в присутності каталізатору, такого як, але не обмежуючись тільки ним, паладій на вугіллі. В деяких випадках не потрібно проводити гідроліз проміжного продукту A; наприклад, якщо 1 проміжний продукт A є запропонованою в даному винаході сполукою формули I’ або I, у якій X позначає O-алкіл. Схема 1 ілюструє синтез проміжного продукту A. Проміжний продукт A можна отримати за 1 1 1 2 3 приведеними нижче загальними методиками, представленими на схемі 1, де A , P , R ,R , R , 4 5 6 R , R , R , s та m є такими, як визначено вище. Схема 1 На стадії 1a проміжний продукт 3A можна отримати за реакцією перехресного сполучення 2 проміжного продукту 1A, у якому P позначає відповідну захисну групу, вибрану з групи, що включає, але не обмежуючись тільки ними, трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, 1 флуоренілметилоксикарбоніл, бензил або метоксибензил, та у якому LG позначає відхідну групу, вибрану з групи, що включає, але не обмежуючись тільки ними, галоген (наприклад, бром, хлор або йод) або трифторметансульфонілоксигрупу, та проміжного продукту 2A, у якому 2 R та m є такими, як описано вище, та у якому BG позначає відповідну групу, вибрану з групи, 14 UA 107092 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 що включає, але не обмежуючись тільки ними, боронову кислоту, трифторборат або ефір боронової кислоти. Можна використовувати відомі методики проведення реакції сполучення, включаючи реакцію сполучення Судзукі-Міяура проміжного продукту 1A та проміжного продукту 2A з використанням паладійвмісних сполук, таких як, але не обмежуючись тільки ними, Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf), Pd(PPh3)2Cl2 або Pd(OAc)2, з фосфіновим лігандом, таким як PPh3, dppf, PCy3 або P(t-Bu)3, та основи, такої як, але не обмежуючись тільки ними, Na 2CO3, K3PO4, K2CO3, KF, CsF, NaO-t-Bu або KO-t-Bu. На стадії 2a проміжний продукт 4A можна отримати шляхом проведеного за відповідною 3 методикою введення захисної групи в проміжний продукт 3A, у якому P позначає захисну групу, таку як, але не обмежуючись тільки ними, трет-бутил, метил, бензил, флуоренілметил, аліл або 2 метоксибензил; з наступним видаленням захисної групи P за відповідною методикою. На стадії 3a проміжний продукт 5A можна отримати за реакцією проміжного продукту 4A, у 2 5 6 3 1 якому R , R , R , s, m, та P є такими, як визначено вище, з проміжним продуктом 6A, у якому R 1 2 та P є такими, як визначено вище, та у якому LG позначає відхідну групу, вибрану з групи, що включає, але не обмежуючись тільки ними, трифторметансульфонілоксигрупу, толуолсульфонілоксигрупу, метансульфонілоксигрупу, йод, бром та хлор, з наступним 3 видаленням захисної групи P за відповідною методикою. Альтернативно, проміжні продукти 5A 1 можна отримати за реакцією проміжного продукту 4A з проміжним продуктом 6B, у якому R та 1 3 P є такими, як визначено вище, з наступним видаленням захисної групи P за відповідною методикою. Можна використовувати відомі методики проведення реакції сполучення, включаючи алкілування проміжного продукту 4A проміжним продуктом 6A з використанням основи, такої як, але не обмежуючись тільки ними, третинний амін (наприклад, триетиламін або N, N-діізопропілетиламін), піридин або K2CO3; або відновне амінування проміжного продукту 4A проміжним продуктом 6B при таких умовах, як гідрування в присутності каталізатору, такого як паладій на вугіллі, або відновлення з використанням відновного реагенту (наприклад, NaBH 4, NaBH(OAc)3 або NaBH3CN) в присутності або за відсутності кислоти, такої як оцтова кислота, ТФК або Ti(i-PrO)4. На стадії 4a проміжний продукт A можна отримати за реакцією сполучення проміжного 1 1 2 5 6 продукту 5A, у якому P , R , R , R , R , s та m є такими, як описано вище, та проміжного 1 3 4 продукту 7A, у якому A , R , та R є такими, як описано вище. Можна використовувати відомі методики проведення реакції сполучення, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, перетворення проміжного продукту 5A у відповідний оксазолідин-2,5-діон з використанням таких реагентів, як трифосген, карбонілдіімідазол, 4-нітрофенілхлорформіат або дисукцинімідилкарбонат, перетворення проміжного продукту 5A у відповідний галогенангідрид кислоти з використанням таких реагентів, як тіонілхлорид або оксалілхлорид, або перетворення проміжного продукту 5A у відповідний змішаний ангідрид з використанням таких реагентів, як ClC(O)O-ізобутил, 2,4,6-трихлорбензоїлхлорид або циклічний тример ангідриду пропілфосфонової кислоти (T3P), з наступною реакцією оксазолідин-2,5-діону, галогенангідриду кислоти або змішаного ангідриду з проміжним продуктом 7A в присутності або за відсутності основи, такої як третинний амін (наприклад, триетиламін або N, N-діізопропілетиламін) або K2CO3. Альтернативно, проміжний продукт 5A можна ввести в реакцію сполучення з проміжним продуктом 7A з використанням реагентів для конденсації пептидів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, дициклогексилкарбодіімід (ДЦК), діізопропілкарбодіімід (ДІК), 1-етил3-(3-диметиламінопропіл)-карбодіімідгідрохлорид (EDCHCl), бензотриазол-1-ілокси-тріспіролідинофосфонійгексафторфосфат (PyBOP), або бензотриазол-1-ілокси-тріс(диметиламіно)-фосфонійгексафторфосфат (BOP), в присутності або за відсутності такого реагенту, як 1-гідроксибензотриазол, 1-гідрокси-7-азабензотриазол, або диметиламінопіридин. Схема 2 ілюструє синтез проміжного продукту 5A. Проміжний продукт 5A також можна 1 2 1 отримати за приведеними нижче методиками, представленими на схемі 2, де BG, LG , LG , P , 3 1 2 P , R , R та m є такими, як визначено вище. 15 UA 107092 C2 Схема 2 5 10 15 20 25 30 На стадії 1b проміжний продукт 9A можна отримати за реакцією проміжного продукту 8A, у 1 5 6 3 1 1 якому LG , R , R , s та P є такими, як описано вище, з проміжним продуктом 6A, у якому R , P 2 3 та LG є такими, як описано вище, з наступним видаленням захисної групи P за відповідною методикою. Альтернативно, проміжні продукти 9A можна отримати за реакцією проміжного 1 1 продукту 8A з проміжним продуктом 6B, у якому P та R є такими, як описано вище, з 3 наступним видаленням захисної групи P за відповідною методикою. Можна використовувати відомі методики проведення реакції, включаючи алкілування проміжного продукту 8A проміжним продуктом 6A з використанням основи, такої як, але не обмежуючись тільки ними, третинний амін (наприклад, триетиламін або N, N-діізопропілетиламін), піридин, або K2CO3, або відновне амінування проміжного продукту 8A проміжним продуктом 6B, при таких умовах, як гідрування в присутності каталізатору, такого як паладій на вугіллі, або відновлення з використанням відновного реагенту (наприклад, NaBH4, NaBH(OAc)3 або NaBH3CN) у присутності або за відсутності кислоти, такої як оцтовакислота, ТФК або Ti(i-PrO)4. На стадії 2b проміжний продукт 5A можна отримати за реакцією перехресного сполучення 1 1 5 6 1 проміжного продукту 9A, у якому LG , P , R , R , R та s є такими, як описано вище, та 2 проміжного продукту 2A, у якому BG, m та R є такими, як описано вище. Можна використовувати відомі методики проведення реакції сполучення, включаючи реакцію сполучення Судзукі-Міяура проміжного продукту 9A та проміжного продукту 2A з використанням паладійвмісних сполук, таких як, але не обмежуючись тільки ними, Pd(PPh 3)4, PdCl2(dppf) або Pd(OAc)2, з фосфіновим лігандом, таким як PPh3, dppf, PCy3 або P(t-Bu)3, та основи, такої як, але не обмежуючись тільки ними, Na2CO3, K3PO4, K2CO3, KF, CsF, NaO-t-Bu або KO-t-Bu. Проміжні продукти 9A також можна отримати за приведеними нижче загальними 1 1 3 5 6 1 методиками, представленими на схемі 3, де LG , P , P , R , R , R та s є такими, як описано вище. Схема 3 На стадії 1c проміжний продукт 9A можна отримати шляхом відновного амінування 1 6 3 проміжного продукту 10A, у якому LG , R , s та P є такими, як описано вище, проміжним 16 UA 107092 C2 1 5 5 1 продуктом 11A, у якому P , R та R є такими, як описано вище. Можна використовувати відомі методики проведення реакції відновного амінування, включаючи умови, такі як, але не обмежуючись тільки ними, гідрування в присутності каталізатору, такого як паладій на вугіллі, або відновлення з використанням відновного реагенту, такого як, але не обмежуючись тільки ними, NaBH4, NaBH(OAc)3 або NaBH3CN, в присутності або за відсутності кислоти, такої як оцтова кислота, ТФК або Ti(i-PrO)4. Проміжний продукт 10A можна отримати за описаною в літературі методикою. Ілюстративний приклад такої методики описаний у WO2006015885. Проміжний продукт 5A також можна отримати за приведеними нижче загальними 1 3 1 2 методиками, представленими на схемі 4, де m, P , P , R та R є такими, як описано вище. 10 Схема 4 15 20 25 На стадії 1d проміжний продукт 5A можна отримати шляхом відновного амінування 3 5 6 2 проміжного продукту 12A, у якому m, P , R , R , s, m та R є такими, як описано вище, проміжним 1 5 1 продуктом 11A, у якому P , R та R є такими, як описано вище. Можна використовувати відомі методики проведення реакції відновного амінування, включаючи умови, такі як, але не обмежуючись тільки ними, гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, або відновлення з використанням відновного реагенту, такого як, але не обмежуючись тільки ними, NaBH4, NaBH(OAc)3 або NaBH3CN, в присутності або за відсутності кислоти, такої як оцтова кислота, ТФК, або Ti(i-PrO)4. Проміжні продукти 12A можна отримати за описаною в літературі методикою. Ілюстративний приклад такої методики описаний в WO2006015885. Проміжний продукт A також можна отримати по приведеними нижче методиками, 1 2 1 2 1 2 3 4 5 6 представленими на схемі 5, де A , LG , P , P , R ,R , R , R , R , R , s та m є такими, як описано вище. 17 UA 107092 C2 Схема 5 5 10 15 20 25 30 На стадії 1e проміжний продукт 13A можна отримати за реакцією сполучення проміжного продукту 3A та проміжного продукту 7A. Можна використовувати відомі методики проведення реакції сполучення, включаючи але не обмежуючись тільки ними, перетворення проміжного продукту 3A у відповідний оксазолідин-2,5-діон з використанням таких реагентів, як трифосген, карбонілдіімідазол, 4-нітрофенілхлорформіат або дисукцинімідилкарбонат, перетворення проміжного продукту 3A у відповідний галогенангідрид кислоти з використанням таких реагентів, як тіонілхлорид або оксалілхлорид, або перетворення проміжного продукту 3A у відповідний змішаний ангідрид з використанням таких реагентів, як ClC(O)O-ізобутил або 2,4,6трихлорбензоїлхлорид, з наступною реакцією оксазолідин-2,5-діону, галогенангідриду кислоти або змішаного ангідриду з проміжним продуктом 7A в присутності або за відсутності основи, такої як третинний амін (наприклад, триетиламін або N, N-діізопропілетиламін) або K2CO3, та 2 видалення захисної групи P за відповідною методикою. Альтернативно, проміжний продукт 3A можна ввести в реакцію сполучення з проміжним продуктом 7A з використанням реагентів для конденсації пептидів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, дициклогексилкарбодіімід (ДЦК), діізопропілкарбодіімід (ДІК), 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодіімідгідрохлорид (EDCHCl), бензотриазол-1-ілокси-тріс-піролідинофосфонійгексафторфосфат (PyBOP) або бензотриазол-1-ілокси-тріс-(диметиламіно)-фосфонійгексафторфосфат (BOP), в присутності або за відсутності такого реагенту, як 1-гідроксибензотриазол, 1-гідрокси-7-азабензотриазол 2 або диметиламінопіридин, з наступним видаленням захисної групи P за відповідною методикою. На стадії 2e проміжний продукт A можна отримати за реакцією проміжного продукту 13A з 2 проміжним продуктом 6A, у якому LG є такою, як описано вище. Альтернативно, проміжні продукти A можна отримати за реакцією проміжного продукту 13A з проміжним продуктом 6B. Можна використовувати відомі методики проведення реакції, включаючи алкілування проміжного продукту 13A проміжним продуктом 6A з використанням основи, такої як, але не обмежуючись тільки ними, третинний амін (наприклад, триетиламін або N, Nдіізопропілетиламін), піридин або K2CO3, або відновне амінування проміжного продукту 13A проміжним продуктом 6B за умов, таких як, але не обмежуючись тільки ними, гідрування в присутності каталізатору, такого як паладій на вугіллі, або відновлення з використанням 18 UA 107092 C2 5 реагенту, такого як, але не обмежуючись тільки ними, NaBH4, NaBH(OAc)3 або NaBH3CN, в присутності або за відсутності кислоти, такої як оцтова кислота, ТФК або Ti(i-PrO)4. Проміжні продукти A також можна отримати за приведеними нижче методиками, 1 1 1 1 2 3 4 5 6 представленими на схемі 6, де A , BG, LG , P , R , R , R , R , R , R , s та m є такими, як описано вище. Схема 6 10 15 20 25 30 35 На стадії 1f проміжний продукт 14A можна отримати за реакцією сполучення проміжного 1 1 5 6 1 продукту 9A, у якому LG , P , R , R , m, s та R є такими, як описано вище, та проміжного продукту 7A. Можна використовувати відомі методики проведення реакції сполучення, включаючи але не обмежуючись тільки ними, перетворення проміжного продукту 9A у відповідний оксазолідин-2,5-діон з використанням таких реагентів, як трифосген, карбонілдіімідазол, 4-нітрофенілхлорформіат або дисукцинімідилкарбонат, перетворення проміжного продукту 9A у відповідний галогенангідрид кислоти з використанням таких реагентів, як тіонілхлорид або оксалілхлорид, або перетворення проміжного продукту 9A у відповідний змішаний ангідрид з використанням таких реагентів, як ClC(O)O-ізобутил або 2,4,6трихлорбензоїлхлорид, з наступною реакцією оксазолідин-2,5-діону, галогенангідриду кислоти або змішаного ангідриду з проміжним продуктом 7A в присутності або за відсутності основи, такої як третинний амін (наприклад, триетиламін або N, N-діізопропілетиламін) або K2CO3. Альтернативно, проміжний продукт 9A можна ввести в реакцію сполучення з проміжним продуктом 7A з використанням реагентів для конденсації пептидів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, дициклогексилкарбодіімід (ДЦК), діізопропілкарбодіімід (ДІК), 1-етил3-(3-диметиламінопропіл)-карбодіімідгідрохлорид (EDCHCl), бензотриазол-1-ілокси-тріспіролідинофосфонійгексафторфосфат (PyBOP) або бензотриазол-1-ілокси-тріс-(диметиламіно)фосфонійгексафторфосфат (BOP), в присутності або за відсутності такого реагенту, як 1гідроксибензотриазол, 1-гідрокси-7-азабензотриазол або диметиламінопіридин. На стадії 2f проміжний продукт A можна отримати за реакцією перехресного сполучення 1 1 1 1 3 5 6 4 проміжного продукту 14A, у якому A , LG , P , R , R , R , R , m, s та R є такими, як описано 2 вище, та проміжного продукту 2A, у якому R , m та BG є такими, як описано вище. Можна використовувати відомі методики проведення реакції сполучення, включаючи реакцію сполучення Судзукі-Міяура проміжного продукту 14A та проміжного продукту 2A з використанням паладійвмісних сполук, таких як, але не обмежуючись тільки ними, Pd(PPh 3)4, PdCl2(dppf), або Pd(OAc)2, з фосфіновим лігандом, таким як PPh3, dppf, PCy3 або P(t-Bu)3, та основи, такої як, але не обмежуючись тільки ними, Na2CO3, K3PO4, K2CO3, KF, CsF, NaO-t-Bu або KO-t-Bu. Проміжні продукти 14A також можна отримати за приведеними нижче методиками, 19 UA 107092 C2 1 1 2 1 2 1 2 3 4 5 6 представленими на схемі 7, де A , LG , LG , P , P , R , R , R , R , R , R , s та m є такими, як описано вище. 5 10 15 20 25 30 35 40 Схема 7 На стадії 1g проміжний продукт 15A можна отримати за реакцією сполучення проміжного 2 5 6 1 продукту 1A, у якому P , R , R , s та LG є такими, як описано вище, та проміжного продукту 7A, 1 3 4 2 у якому A , R та R є такими, як описано вище, з наступним видаленням захисної групи P за відповідною методикою. Можна використовувати відомі методики проведення реакції сполучення, включаючи але не обмежуючись тільки ними, перетворення проміжного продукту 1A у відповідний оксазолідин-2,5-діон з використанням таких реагентів, як трифосген, карбонілдіімідазол, 4-нітрофенілхлорформіат або дисукцинімідилкарбонат, перетворення проміжного продукту 1A у відповідний галогенангідрид кислоти з використанням таких реагентів, як тіонілхлорид або оксалілхлорид, або перетворення проміжного продукту 1A у відповідний змішаний ангідрид з використанням таких реагентів, як ClC(O)O-ізобутил або 2,4,6трихлорбензоїлхлорид, з наступною реакцією оксазолідин-2,5-діону, галогенангідриду кислоти або змішаного ангідриду з проміжним продуктом 7A в присутності або за відсутності основи, такої як третинний амін (наприклад, триетиламін або N, N-діізопропілетиламін) або K2CO3. Альтернативно, проміжний продукт 1A можна ввести в реакцію сполучення з проміжним продуктом 7A з використанням реагентів для конденсації пептидів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, дициклогексилкарбодіімід (ДЦК), діізопропілкарбодіімід (ДІК), 1-етил3-(3-диметиламінопропіл)-карбодіімідгідрохлорид (EDCHCl), бензотриазол-1-ілокси-тріспіролідинофосфонійгексафторфосфат (PyBOP) або бензотриазол-1-ілокси-тріс-(диметиламіно)фосфонійгексафторфосфат (BOP), в присутності або за відсутності такого реагенту, як 1гідроксибензотриазол, 1-гідрокси-7-азабензотриазол або диметиламінопіридин. На стадії 2g проміжний продукт 14A можна отримати за реакцією проміжного продукту 15A, у 1 1 3 5 6 4 якому A , LG , R , R , R , s та R є такими, як визначено вище, з проміжним продуктом 6A, у 1 1 2 якому R , P та LG є такими, як визначено вище. Альтернативно, проміжні продукти 14A можна 1 1 3 5 6 4 отримати за реакцією проміжного продукту 15A, у якому A , LG , R , R , R , s та R є такими, як 1 1 визначено вище, з проміжним продуктом 6B, у якому R та P є такими, як описано вище. Можна використовувати відомі методики проведення реакції, включаючи алкілування проміжного продукту 15A проміжним продуктом 6A з використанням основи, такої як, але не обмежуючись тільки ними, третинний амін (наприклад, триетиламін або N, N-діізопропілетиламін), піридин або K2CO3, або відновне амінування проміжного продукту 15A проміжним продуктом 6B за умов, таких як, але не обмежуючись тільки ними, гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, або відновлення з використанням реагенту, такого як, але не обмежуючись тільки ними, NaBH4, NaBH(OAc)3 або NaBH3CN, в присутності або за відсутності кислоти, такої як оцтова кислота, ТФК або Ti(i-PrO)4. Даний винахід також включає будь-який варіант описаних способів, у якому проміжний продукт, отримуваний на будь-який його стадії, використовують як вихідну речовину та 20 UA 107092 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 проводять решту стадій, або у якому вихідні речовини утворюються in situ за умов проведення реакції, або у якому компоненти реакції використовують у вигляді їх солей або оптично чистих антиподів. Сполуки, запропоновані в даному винаході, та проміжні продукти також можна перетворити одну в іншу за методиками, звичайно відомими спеціалістам в даній галузі техніки. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить сполуку, запропоновану в даному винаході, або її фармацевтично прийнятну сіль, та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. Фармацевтичну композицію можна приготувати для конкретних шляхів введення, таких як пероральне введення, парентеральне введення та ректальне введення та т.п. Крім того, фармацевтичні композиції, запропоновані в даному винаході, можна приготувати у твердій формі (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, капсули, таблетки, пігулки, гранули, порошки або супозиторії) або в рідкій формі (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, розчини, суспензії або емульсії). Фармацевтичні композиції можна піддати звичайній фармацевтичній обробці, такій як стерилізація, та/або вони можуть містити звичайні інертні розріджувачі, змащуючі агенти або буферні агенти, а також допоміжні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, змочуючі агенти, емульгатори та буферні агенти та т.п. Звичайно фармацевтичні композиції є таблетками або капсулами з желатину, що включають активний інгредієнт, а також: a) розріджувачі, наприклад, лактозу, декстрозу, сахарозу, маніт, сорбіт, целюлозу та/або гліцин; b) змащуючі агенти, наприклад, діоксид кремнію, тальк, стеаринову кислоту, її магнієву або кальцієву сіль та/або поліетиленгліколь; для таблеток також: c) зв'язуючі, наприклад, алюмосилікат магнію, крохмальна паста, желатин, трагакантову камедь, метилцелюлозу, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози та/або полівінілпіролідон; за необхідності d) розпушувачі, наприклад, крохмалі, агар, альгінову кислоту або її натрієву сіль, або шипучі суміші; та/або e) абсорбенти, барвники, ароматизатори та підсолоджувачі. На таблетки за методиками, відомими в даній галузі техніки, можна нанести плівкове покриття або ентеросолюбільне покриття. Композиції, підходящі для перорального введення, включають сполуку, запропоновану в даному винаході, у ефективній кількості у вигляді таблеток, коржів, водних або масляних суспензій, диспергуємих порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул або сиропів, або еліксирів. Композиції, призначені для перорального застосування, отримують за будь-якою методикою, відомою в даній галузі техніки для приготування фармацевтичних композицій, та такі композиції можуть містити один або більше агентів, вибраних з групи, що включає підсолоджувачі, ароматизатори, барвники та консерванти, щоб одержати фармацевтично привабливі препарати, що мають приємний смак. Таблетки можуть містити активний інгредієнт в суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними інертними наповнювачами, які є підходящими для виготовлення таблеток. Цими інертними наповнювачами є, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі агенти та розпушувачі, наприклад кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язуючі агенти, наприклад крохмаль, желатин або камедь акації; та змащуючі агенти, наприклад стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки не містять покриття або на них за відомими методиками наносять покриття для затримки розкладу та всмоктування в шлунково-кишковому тракті, що забезпечує безперервний вплив впродовж більш тривалого періоду часу. Наприклад, можна використовувати таку уповільнюючу речовину, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Препарати для перорального застосування також можуть являти собою капсули з твердого желатину, в яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або капсули з м'якого желатину, в яких активний інгредієнт змішаний з водою або масляним середовищем, наприклад арахісовим маслом, рідким парафіном або оливковим маслом. Деякі композиції для ін'єкцій являють собою ізотонічні водні розчини або суспензії, а супозиторії переважно готують з емульсій або суспензій жирів. Зазначені композиції можна стерилізувати та/або додавати до них допоміжні речовини, такі як консервуючі, змочуючі або емульгуючі агенти, стимулятори розчинення, солі для регулювання осмотичного тиску та/або буферні агенти. Крім того, вони також можуть містити інші терапевтично цінні речовини. 21 UA 107092 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Зазначені композиції отримують за звичайними технологіями змішування, гранулювання або нанесення покриттів та вони містять приблизно 0,1-75 %, переважно приблизно 1-50 % активного інгредієнту. Композиції, підходящі для крізьшкірного введення, включають сполуку, запропоновану в даному винаході, у ефективній кількості з підходящим носієм. Носії, підходящі для крізьшкірного введення, включають вбирувані фармакологічно прийнятні розчинники, що сприяють проникненню через шкіру реципієнта. Наприклад, пристрої для крізьшкірного введення являють собою пов'язку, що включає захисний шар, резервуар, що містить сполуку необов'язково разом з носіями, необов'язково бар'єр, що регулює доставку сполуки через шкіру реципієнта з регульованою та раніше заданою швидкістю протягом тривалого періоду часу, та засоби закріплення пристрої на шкірі. Композиції, підходящі для місцевого введення, наприклад, на шкіру та в очі, включають водні розчини, суспензії, мазі, креми, гелі або розпорошувані композиції, наприклад для подачі у вигляді аерозолю та т.п. Такі пристрої місцевої дії є особливо підходящими для впливу на шкіру. Тому вони є особливо підходящими для використання в засобах місцевої дії, включаючи косметичні, добре відомих в даній галузі техніки. Вони можуть містити солюбілізатори, стабілізатори, агенти, що регулюють тонічність, буферні агенти та консерванти. При використанні в даному винаході місцеве введення також може являти собою інгаляційне або назальне введення. Звичайно введення проводять у вигляді сухого порошку (окремо або у вигляді суміші, наприклад, сухої суміші з лактозою, у вигляді сумішей з компонентами, наприклад, з фосфоліпідами) за допомогою інгалятора для сухих порошків або у вигляді аерозольного спрею, що подають з контейнера, який знаходиться під тиском, за допомогою насосу, розпорошуючого пристрою, атомізатору або пристрою типу небулайзер з використанням або без використання підходящого пропеленту. Даний винахід також відноситься до безводних фармацевтичних композицій та дозованих форм, що включають сполуки, запропоновані в даному винаході, як активні інгредієнти, оскільки вода може полегшувати розклад деяких сполук. Безводні фармацевтичні композиції та дозовані форми, запропоновані в даному винаході, можна отримати з використанням безводних або маючих низьку вологість інгредієнтів в умовах низької вологості. Безводну фармацевтичну композицію можна готувати та зберігати таким чином, щоб вона залишалась безводною. У відповідності з цим безводні композиції переважно упаковують в матеріали, для яких відомо, що вони захищають від впливу води, таким чином, щоб їх було можна включити в підходящі набори препаратів. Приклади підходящих пакувальних засобів включають, але не обмежуються тільки ними, фольгу, що герметично запаюється, пластмаси, контейнери для разових доз (наприклад, флакони), блістерні упаковки та стрічкові упаковки. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій та дозованих форм, які включають один або більше агентів, які зменшують швидкість, з якою буде розкладатися сполука, запропонована в даному винаході як активний інгредієнт. Такі агенти, які в даному винаході називають "стабілізаторами", включають, але не обмежуються тільки ними, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, буферні агенти, регулюючі pH, та сольові буферні агенти та т.п. Сполуки будь-якої з формул I-IV у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі мають цінні фармакологічні характеристики, наприклад, здатність модулювати нейтральну ендопептидазу EC 3.4.24.11, наприклад як показують дослідження in vitro та in vivo, описані в наступних розділах, та тому застосовні для терапії. Сполуки, запропоновані в даному винаході, або їх фармацевтично прийнятна сіль можуть бути застосовні для лікування захворювання, вибраного з групи, що включає гіпертензію, резистентну гіпертензію, легеневу гіпертензію, легеневу артеріальну гіпертензію, ізольовану систолічну гіпертензію, захворювання периферичних судин, серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, гіпертрофію лівого шлуночку, стенокардію, ренальну недостатність (діабетичну та недіабетичну), ниркову недостатність (включаючи набряк та утримання солі), діабетичну нефропатію, недіабетичну нефропатію, нефротичний синдром, гломерулонефрит, склеродермію, гломерулярний склероз, протеїнурію при первинному захворюванні нирок, нирково-судинну гіпертензію, діабетичну ретинопатію та термінальну стадію ниркової недостатності (ESRD), ендотеліальну дисфункцію, діастолічну дисфункцію, гіпертрофічну кардіоміопатію, діабетичну кардіоміопатію, суправентрикулярну та вентрикулярну аритмію, фібриляцію передсердь (AF), фіброз серця, тріпотіння передсердь, руйнівне ремоделювання судин, стабілізацію бляшки, інфаркт міокарда (MI), фіброз нирок, полікистозне захворювання нирок (PKD), ниркову недостатність (включаючи набряк та утримання солі), циклічний набряк, 22 UA 107092 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хворобу Мен'єра, гіперальдостеронізм (первинний та вторинний) та гіперкальціурію, асцити, глаукому, порушення менструального циклу, передчасні пологи, прееклампсію, ендометріоз та репродуктивні порушення (особливо чоловіче та жіноче безпліддя, синдром полікистозних яєчників, відторгнення трансплантату), астму, обструктивне апное уві сні, запалення, лейкоз, біль, епілепсію, афективні розлади, такі як депресія, та психотичний патологічний стан, такий як слабоумство та стареча сплутаність свідомості, ожиріння та шлунково-кишкові порушення (особливо діарею та синдром подразненої товстої кишки), загоєння ран (особливо діабетичних та венозних виразок та пролежнів), септичний шок, порушення функції вироблення шлункового соку, гіперренінемію, муковісцидоз, рестеноз, діабет типу 2, метаболічний синдром, ускладнення при діабеті та атеросклероз, чоловічу та жіночу статеву дисфункцію. Таким чином, у іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування сполуки формули I’, I, II, III або IV або її фармацевтично прийнятної солі. У іншому варіанті здійснення проводять лікування захворювання, вибраного з числа захворювань, які зв'язані з активністю нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11. У іншому варіанті здійснення захворювання вибране з приведеного вище переліку, ним переважно є гіпертензія, резистентна гіпертензія, легенева гіпертензія, легенева артеріальна гіпертензія, ізольована систолічна гіпертензія, захворювання периферичних судин, серцева недостатність, застійна серцева недостатність, гіпертрофія лівого шлуночку, стенокардія, ренальна недостатність, ниркова недостатність (включаючи набряк та утримання солі), діабетична нефропатія, недіабетична нефропатія, діабет типу 2 та ускладнення при діабеті та найбільш переважно серцево-судинні порушення, такі як гіпертензія, ренальна недостатність, включаючи набряк, та застійна серцева недостатність. Таким чином, у іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування сполуки формули I’, I, II, III або IV або її фармацевтично прийнятної солі для лікування. У іншому варіанті здійснення проводять лікування захворювання, вибраного з числа захворювань, які можна лікувати шляхом інгібування активності нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування захворювання, яке зв'язане з активністю нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11, що включає введення сполуки формули I’, I, II, III або IV або її фармацевтично прийнятної солі у терапевтично ефективній кількості. У ще одному варіанті здійснення захворювання вибране з приведеного вище переліку, ним переважно є гіпертензія, резистентна гіпертензія, легенева гіпертензія, легенева артеріальна гіпертензія, ізольована систолічна гіпертензія, захворювання периферичних судин, серцева недостатність, застійна серцева недостатність, гіпертрофія лівого шлуночку, стенокардія, ренальна недостатність, ниркова недостатність (включаючи набряк та утримання солі), діабетична нефропатія, недіабетична нефропатія, діабет типу 2 та ускладнення при діабеті та найбільш переважно серцево-судинні порушення, такі як гіпертензія, ренальна недостатність, включаючи набряк, та застійна серцева недостатність. Фармацевтична композиція або комбінація, запропонована в даному винаході, може містити в разовій дозі приблизно 1-1000 мг активного інгредієнту (інгредієнтів) для суб'єкта масою приблизно 50-70 кг, або приблизно 1-500 мг, або приблизно 1-250 мг, або приблизно 1-150 мг, або приблизно 0,5-100 мг, або приблизно 1-50 мг активних інгредієнтів. Терапевтично ефективна доза сполуки, фармацевтичної композиції або їх комбінацій залежить від виду суб'єкта, маси тіла, віку та індивідуального стану, порушення або захворювання, що піддається лікуванню, та його важкості. Лікар, клініцист або ветеринар із загальною підготовкою повинен легко визначити ефективну кількість кожного з активних інгредієнтів, необхідну для попередження, лікування або пригнічення прогресування порушення або захворювання. Зазначені вище характеристики доз можна визначити за допомогою проведених in vitro та in vivo досліджень з використанням підходящих ссавців, наприклад, мишей, щурів, собак, мавп або ізольованих органів, тканин та їх препаратів. Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна використовувати in vitro у вигляді розчинів, наприклад, переважно водних розчинів, та in vivo ентерально, парентерально, переважно внутрівенно, наприклад, у вигляді суспензії або водного розчину. Доза in vitro може знаходитися в діапазоні концентрацій, що становить -3 -9 приблизно від 10 до 10 М. Терапевтично ефективна кількість in vivo в залежності від шляху введення може знаходитися в діапазоні, що становить приблизно 0,1-500 мг/кг, або приблизно 1-100 мг/кг. Активність сполуки, запропонованої в даному винаході, можна оцінити за допомогою проведених in vitro та in vivo методик та/або за допомогою описаних нижче проведених in vitro та in vivo методик, детально описаних в даній галузі техніки. Див. основане на часі життя флуоресценції інгібітору протеази дослідження профілю людського калікреїну 7, Doering K, Meder G, Hinnenberger M, Woelcke J, Mayr LM, Hassiepen U Biomol Screen. 2009 Jan; 14(1):1-9. Зокрема, інгібування in vitro рекомбінантної нейтральної ендопептидази людини (NEP, EC 23 UA 107092 C2 5 10 15 3.4.24.11) можна вивчити наступним чином: Рекомбінантну нейтральну ендопептидазу людини (експресовану в клітинах комах та очищену за стандартними методиками, кінцева концентрація 7 пМ) попередньо інкубують з досліджуваними сполуками при різних концентраціях впродовж 1 години при кімнатній температурі в 10 мМ буфері на основі фосфату натрію при pH 7,4, що містить 150 мМ NaCl та 0,05 % (мас./об.) CHAPS. Ферментативну реакцію ініціюють шляхом додавання синтетичного пептидного субстрату Cys(PT14)-Arg-Arg-Leu-Trp-OH до кінцевої концентрації, рівної 0,7 мкМ. Гідроліз субстрату приводить до збільшення часу життя флуоресценції (FLT) PT14, вимірюваного за допомогою зчитуючого пристрою FLT, як це описано в публікації Doering et al. (2009). Вплив сполуки на ферментативну активність визначають після проведеної впродовж 1 години (t=60 хвил.) інкубації при кімнатній температурі. Значення IC50, що відповідають концентраціям інгібітору, що приводять до зменшення на 50 % значений FLT, виміряним за відсутності інгібітору, розраховують за залежністю вираженою у відсотках ступеню інгібування від концентрації інгібітору за допомогою програмного забезпечення для лінійної регресії. За даними дослідження (описаного вище) сполуки, запропоновані в даному винаході, характеризуються ефективністю інгібування, приведеною в представленій нижче таблиці 1. Таблиця 1 Інгібуюча активність сполук Сполуки: приклад № Приклад 3-1 Приклад 3-2 Приклад 3-4 Приклад 3-7 Приклад 3-10 Приклад 3-12 Приклад 3-13 20 25 30 35 40 45 IC50 (нМ) для NEP людини 0,09 0,3 11 2,4 91 0,2 0,2 Сполуку, запропоновану в даному винаході, можна вводити одночасно щонайменше з одним іншим терапевтичним засобом, або до або після його введення. Сполуку, запропоновану в даному винаході, та інші засоби можна вводити окремо однаковими або різними шляхами або разом в одній фармацевтичній композиції. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до продукту, що містить сполуку формули I’, I, II, III або IV або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один інший терапевтичний засіб, у вигляді об'єднаного препарату для одночасного, окремого або послідовного застосування для лікування. В одному варіанті здійснення лікуванням є лікування захворювання або патологічного стану, зв'язаного з активністю нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11. Продукти, що поставляють у вигляді комбінованого препарату, містять композицію, що включає сполуку формули I’, I, II, III або IV або її фармацевтично прийнятну сіль та інший терапевтичний засіб (засоби) в одній і тій же фармацевтичній композиції, або сполука формули I’, I, II, III або IV або її фармацевтично прийнятну сіль та інший терапевтичний засіб (засоби) в окремих формах, наприклад, у формі набору. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули I’, I, II, III або IV або її фармацевтично прийнятну сіль та інший терапевтичний засіб (засоби). Фармацевтична композиція необов'язково може включати фармацевтично прийнятний інертний наповнювач, описаний вище. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до набору, що включає дві або більше окремих фармацевтичних композицій, щонайменше одна з яких містить сполуку формули I’, I, II, III або IV або її фармацевтично прийнятну сіль. В одному варіанті здійснення набір включає пристрій для окремого зберігання зазначених композицій, такий як контейнер, розділений флакон або розділений пакет з фольги. Прикладом такого набору є блістерне упакування, яке звичайно використовують для упаковки таблеток, капсул та т.п. Набір, запропонований в даному винаході, можна застосовувати для введення різних дозованих форм, наприклад, перорально та парентерально, для введення окремих композицій з різними інтервалами, або для попередження впливу окремих композицій однієї на іншу. Щоб сприяти дотриманню пацієнтом режиму лікування, набір, запропонований в даному винаході, звичайно включає настанови з введення. 24 UA 107092 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В комбінованій терапії, запропонованій в даному винаході, сполука, запропонована в даному винаході, та інший терапевтичний засіб можуть бути виготовлені та/або приготовлені одним і тим же або різними виробниками. Крім того, сполука, запропонована в даному винаході, та інший терапевтичний засіб можуть бути об'єднані в комбінованому засобі: (i) до передачі комбінованого продукту лікарям (наприклад, у випадку набору, що включає сполуку, запропоновану в даному винаході, та інший терапевтичний засіб); (ii) самими лікарями (або під керівництвом лікаря) незадовго до введення; (iii) в самому пацієнті, наприклад, під час послідовного введення сполуки, запропонованої в даному винаході, та іншого терапевтичного засобу. У відповідності з цим даний винахід відноситься до застосування сполуки формули I’, I, II, III або IV або її фармацевтично прийнятної солі для лікування захворювання або патологічного стану, зв'язаного з активністю нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11, де лікарський засіб приготовлений для введення разом з іншим терапевтичним засобом. Даний винахід також відноситься до застосування іншого терапевтичного засобу для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання або патологічного стану, зв'язаного з активністю нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11, де лікарський засіб приготовлено для введення із сполукою формули I’, I, II, III або IV або її фармацевтично прийнятною сіллю. Даний винахід також відноситься до сполуки формули I’, I, III, III або IV або її фармацевтично прийнятної солі, призначеної для застосування в способі лікування захворювання або патологічного стану, зв'язаного з активністю нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11, у якому сполука формули I’, I, II, III або IV або її фармацевтично прийнятна сіль приготовлені для введення разом з іншим терапевтичним засобом. Даний винахід також відноситься до іншого терапевтичного засобу, призначеного для застосування в способі лікування захворювання або патологічного стану, зв'язаного з активністю нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11, у якому інший терапевтичний засіб приготовлено для введення разом із сполукою формули I’, I, II, III або IV або її фармацевтично прийнятною сіллю. Даний винахід також відноситься до сполуки формули I’, I, II, III, або IV або її фармацевтично прийнятної солі, призначеної для застосування в способі лікування захворювання або патологічного стану, зв'язаного з активністю нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11, у якому сполуку формули I’, I, II, III або IV або її фармацевтично прийнятну сіль вводять разом з іншим терапевтичним засобом. Даний винахід також відноситься до іншого терапевтичного засобу, призначеного для застосування в способі лікування захворювання або патологічного стану, зв'язаного з активністю нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11, у якому інший терапевтичний засіб вводять разом із сполукою формули I’, I, II, III або IV або її фармацевтично прийнятною сіллю. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули I’, I, II, III або IV або її фармацевтично прийнятної солі для лікування захворювання або патологічного стану, зв'язаного з активністю нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11, при якому пацієнту попередньо (наприклад, не пізніше, ніж за 24 год.) вводили інший терапевтичний засіб. Даний винахід також відноситься до застосування іншого терапевтичного засобу для лікування захворювання або патологічного стану, зв'язаного з активністю нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11, при якому пацієнту попередньо (наприклад, не пізніше, ніж за 24 год.) вводили сполуку формули I’, I, II, III або IV або її фармацевтично прийнятну сіль. В одному варіанті здійснення інший терапевтичний засіб вибрано з групи, що включає інгібітор HMG-Co-A редуктази, блокатор ангіотензинового рецептору (ARBs, антагоніст ангіотензинового рецептору II), інгібітор ангіотензинконвертуючого ферменту (ACE), блокатор кальцієвих каналів (CCB), антагоніст ендотеліну, інгібітор реніну, діуретик, міметик ApoA-I, протидіабетичний засіб, засіб, що зменшує ожиріння, блокатор альдостеронового рецептору, блокатор ендотелінового рецептору, інгібітори альдостеронсинтази (ASI), інгібітор CETP або інгібітор фосфодіестерази типу 5 (PDE5). Термін "у комбінації з" другим засобом або препаратом включає сумісне введення сполуки, запропонованої в даному винаході (наприклад, сполуки будь-якої з формул I-IV або сполуки, іншим чином описаної в даному винаході), разом із другим засобом або препаратом, спочатку введення сполуки, запропонованої в даному винаході, а потім введення другого засобу або препарату або спочатку введення другого засобу або препарату, а потім введення сполуки, запропонованої в даному винаході. Термін "другий засіб" включає будь-який засіб, який відомий в даній галузі техніки та застосовується для лікування, попередження або ослаблення симптомів порушення або захворювання, описаного в даному винаході, наприклад, порушення або захворювання, що реагує на інгібування нейтральної ендопептидази, такого як, наприклад, гіпертензія, резистентна гіпертензія, легенева гіпертензія, легенева артеріальна гіпертензія, ізольована 25 UA 107092 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 систолічна гіпертензія, захворювання периферичних судин, серцева недостатність, застійна серцева недостатність, гіпертрофія лівого шлуночку, стенокардія, ренальна недостатність (діабетична або недіабетична), ниркова недостатність (включаючи набряк та утримання солі), діабетична нефропатія, недіабетична нефропатія, нефротичний синдром, гломерулонефрит, склеродермія, гломерулярний склероз, протеїнурія при первинному захворюванні нирок, нирково-судинна гіпертензія, діабетична ретинопатія та термінальна стадія ниркової недостатності (ESRD), ендотеліальна дисфункція, діастолічна дисфункція, гіпертрофічна кардіоміопатія, діабетична кардіоміопатія, суправентрикулярна та вентрикулярна аритмія, фібриляція передсердь (AF), фіброз серця, тріпотіння передсердь, руйнівне ремоделювання судин, стабілізація бляшки, інфаркт міокарда (MI), фіброз нирок, полікистозне захворювання нирок (PKD), ниркова недостатність (включаючи набряк та утримання солі), циклічний набряк, хворобу Мен'єра, гіперальдостеронізм (первинний та вторинний) та гіперкальціурія, асцити, глаукома, порушення менструального циклу, передчасні пологи, прееклампсія, ендометріоз та репродуктивні порушення (особливо чоловіче та жіноче безпліддя, синдром полікистозних яєчників, відторгнення трансплантату), астма, обструктивне апное уві сні, запалення, лейкоз, біль, епілепсія, афективні розлади, такі як депресія, та психотичний патологічний стан, такий як слабоумство та стареча сплутаність свідомості, ожиріння та шлунково-кишкові порушення (особливо діарея та синдром подразненої товстої кишки), загоєння ран (особливо діабетичних та венозних виразок та пролежнів), септичний шок, модуляція секреції шлункового соку, гіперренінемія, муковісцидоз, рестеноз, діабет типу 2, метаболічний синдром, ускладнення при діабеті та атеросклероз, чоловіча та жіноча статева дисфункція. Приклади других засобів включають інгібітори HMG-Co-A редуктази, антагоністи ангіотензинового рецептору II, інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту (ACE), блокатори кальцієвих каналів (CCB), антагоністи ендотеліну, інгібітори реніну, діуретики, міметики ApoA-I, протидіабетична засоби, засоби, що зменшують ожиріння, блокатори альдостеронового рецептору, блокатори ендотелінового рецептору, інгібітори альдостеронсинтази (ASI) та інгібітори CETP. Термін "інгібітор HMG-Co-A редуктази" (що також називається інгібіторами бетагідроксибета-метилглутарил-коферменту-A редуктази) включає активні засоби, які можна використовувати для зниження вмісту ліпідів, включаючи холестерин, у крові. Приклади включають аторвастатин, церивастатин, компактин, далвастатин, дигідрокомпактин, флуіндостатин, флувастатин, ловастатин, пітавастатин, мевастатин, правастатин, ривастатин, симвастатин та велостатин або їх фармацевтично прийнятні солі. Термін "інгібітор ACE" (що також називається інгібіторами ангіотензинконвертуючого ферменту) включає молекули, які перешкоджають ферментативному перетворенню ангіотензину I в ангіотензин II. Такі сполуки можна використовувати для регулювання артеріального тиску та для лікування застійної серцевої недостатності. Приклади включають алацеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, еналаприл, енаприлат, фозиноприл, імідаприл, лізиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хінаприл, раміприл, спіраприл, темокаприл та трандолаприл або їх фармацевтично прийнятні солі. Термін "антагоніст ендотеліну" включає босентан (див. EP526708A), тезосентан (див. WO96/19459) або їх фармацевтично прийнятні солі. Термін "інгібітор реніну" включає дитекірен (хімічна назва: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1диметилетокси)карбоніл]-L-проліл-L-феніл-аланіл-N-[2-гідрокси-5-метил-1-(2-метилпропіл)-4[[[2-метил-1-[[(2-піридиніл-метил)аміно]карбоніл]бутил]аміно]карбоніл]гексил]-N-альфа-метил-Lгістидин-амід); терлакірен (хімічна назва: [R-(R*,S*)]-N-(4-морфолінілкарбоніл)-L-фенілаланіл-N[1-(циклогексилметил)-2-гідрокси-3-(1-метилетокси)-3-оксо-пропіл]-S-метил-L-цистеїнамід); аліскірен (хімічна назва: (2S, 4S, 5S, 7S)-5-аміно-N-(2-карбамоїл-2,2-диметилетил)-4-гідрокси-7{[4-метокси-3-(3-метокси-пропокси)феніл]метил}-8-метил-2-(пропан-2-іл)нонанамід) та занкірен (хімічна назва: [1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(циклогексилметил)-2,3-дигідрокси-5-метилгексил]альфа-[[2-[[(4-метил-1-піперазиніл)сульфоніл]метил]-1-оксо-3-фенілпропіл]-аміно]-4триазолпропанамід) або їх гідрохлориди, або SPP630, SPP635 та SPP800, розроблені фірмою Speedel, або RO 66-1132 та RO 66-1168 формули (A) та (B): 55 26 UA 107092 C2 H N H N O HO O O O O O O 10 O O O (A) 5 O O (B) та або їх фармацевтично прийнятні солі. Термін "аліскірен", якщо він спеціально не визначений, означає і вільну основу і його сіль, переважно його фармацевтично прийнятну сіль, найбільш переважно його геміфумарат. Антагоніст ангіотензинового рецептору II або його фармацевтично прийнятна сіль означає активні інгредієнти, які зв'язуються з підтипом AT 1 рецептору ангіотензину II, але не приводять до активації рецептору. Внаслідок інгібування рецептору AT 1 ці антагоністи можна, наприклад, використовувати як гіпотензивні засоби або для лікування застійної серцевої недостатності. Клас антагоністів рецептору AT 1 включає сполуки, що мають різну структуру, особливо кращими є непептидні сполуки. Наприклад, можна відмітити сполуки, які вибрані з групи, що включає валсартан, лосартан, кандесартан, епросартан, ірбесартан, саприсартан, тазосартан, телмісартан, сполуку, позначувану як E-1477, наступної формули N N N COOH 15 , сполуку, позначувану як SC-52458, наступної формули N N N N N N 20 та сполуку, позначувану як ZD-8731, наступної формули 27 NH N , UA 107092 C2 N O N N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 NH N , або у кожному випадку її фармацевтично прийнятна сіль. Кращими антагоністами рецептору AT 1 є такі засоби, які є у продажу, найбільш кращим є валсартан або його фармацевтично прийнятна сіль. Термін "блокатор кальцієвих каналів (CCB)" включає дигідропіридини (DHP) та сполуки, що не представляють собою DHP (наприклад, CCB типу дилтіазема та типу верапамілу). Приклади включають амлодипін, фелодипін, ріозидин, ісрадипін, лацидипін, нікардипін, ніфедипін, нігулдипін, нілудипін, німодипін, нісолдипін, нітрендипін та нівалдипін та переважно, якщо він є представником сполук, що не являють собою DHP, вибраним з групи, що включає флунаризин, преніламін, дилтіазем, фендилін, галлопаміл, мібефрадил, аніпаміл, тіапаміл та верапаміл або їх фармацевтично прийнятні солі. CCB можна використовувати як гіпотензивні, протистенокардитичні або протиаритмічні лікарські засоби. Термін "діуретик" включає похідні тіазиду (наприклад, хлортіазид, гідрохлортіазид, метилклотіазид та хлорталідон). Термін "міметик ApoA-I’ включає пептиди D4F (наприклад, формули D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-AE-K-F-K-E-A-F). Термін "протидіабетичний засіб" включає засоби, що посилюють секрецію інсуліну, які стимулюють секрецію інсуліну -клітинами панкреатичних острівків. Приклади включають похідні бігуаніду (наприклад, метформін), сульфонілсечовини (СМ) (наприклад, толбутамід, хлорпропамід, толазамід, ацетогексамід, 4-хлор-N-[(1-піролідиніламіно)карбоніл]бензолсульфонамід (глікопірамід), глібенкламід (глібурид), гліклазид, 1-бутил-3метанілілсечовина, карбутамід, глібонурид, гліпізид, гліхідон, глізоксепід, глібутіазол, глібузол, глігексамід, глімідин, гліпінамід, фенбутамід та толілцикламід) або їх фармацевтично прийнятні солі. Інші приклади включають похідні фенілаланіну (наприклад, натеглінід [N-(транс-4ізопропілциклогексилкарбоніл)-D-фенілаланін] (див. EP196222 та EP526171) формули O H N H O H O ; репаглінід [(S)-2-етокси-4-{2-[[3-метил-1-[2-(1-піперидиніл)феніл]-бутил]аміно]-2оксоетил}бензойна кислота] (див. EP589874, EP147850A2, зокрема, приклад 11 на стор. 61, та EP207331A1); дигідрат (2S)-2-бензил-3-(цис-гексагідро-2-ізоіндолінілкарбоніл)-пропіонату кальцію (наприклад, мітиглінід (див. EP 507534)) та глімепірід (див. EP31058). Інші приклади включають інгібітори DPP-IV, агоністи GLP-1 та GLP-1. DPP-IV забезпечує інактивацію GLP-1. Точніше, DPP-IV забезпечує вироблення антагоністу рецептору GLP-1 та тим самим зменшує тривалість фізіологічної реакції на GLP-1. GLP-1 є основним стимулятором секреції інсуліну підшлунковою залозою та робить безпосередньо сприятливий вплив на видалення глюкози. Інгібітор DPP-IV може бути пептидним або, переважно, непептидним. Інгібітори DPP-IV, в кожному випадку в загальному вигляді та зокрема розкриті, наприклад, у WO98/19998, DE19616486 A1, WO00/34241 та WO95/15309, у кожному випадку, зокрема, у змісти пунктів формули винаходу, що відносяться до сполук, та в кінцевих продуктах робочих прикладів, описах кінцевих продуктів, фармацевтичних препаратів та формулі винаходу включені в даний винахід як посилання на ці публікації. Кращими є ті сполуки, які спеціально розкриті у прикладі 3 у WO98/19998 та у прикладі 1 у WO00/34241 відповідно. GLP-1 є інсулінотропним білком, який описаний, наприклад, у публікації W.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707 та в US5705483. Термін "агоністи GLP-1" при використанні в даному винаході означає варіанти та аналоги 28