Терапевтично активні похідні піразолопіримідину

Реферат: Ряд піразоло[3,4-d]піримідинових похідних, заміщених в 4-положенні діаза моноциклічним, біциклічним з містковим зв'язком, або спіроциклічним фрагментом, є корисними для лікування UA 114825 C2 (12) UA 114825 C2 та/або запобігання різним людським недугам, включаючи запальні, аутоімунні та онкологічні розлади; вірусні хвороби та малярію; та відторгненню органних та клітинних трансплантатів. UA 114825 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід стосується класу конденсованих піримідинових похідних та їх використання в терапії. Більш конкретно, даний винахід передбачає піразоло[3,4-d]-піримідинові похідні, які є заміщеними в 4-положенні діаза моноциклічним, біциклічним з місточковим зв'язком, або спіроциклічним фрагментом. Ці сполуки є селективними інгібіторами активності фосфатидилінозитол-4-кінази IIIβ (PI4KIIIβ) та, відповідно, є корисними як фармацевтичні агенти, особливо при лікуванні небажаних запальних, аутоіммунних та онкологічних розладів, при лікуванні вірусних хвороб та малярії та при боротьбі з відторгненням органних та клітинних трансплантатів. Додатково, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути корисними як фармакологічні стандарти для використання при розробці нових біологічних тестів у пошуку нових фармакологічних агентів. Таким чином, сполуки за даним винаходом можуть бути корисними як радіоліганди в аналізах на детектування фармакологічно активних сполук. WO 2013/034738 розкриває, що інгібітори активності PI4KIIIβ є корисними як медикаменти для лікування аутоіммунних та запальних розладів та відторгнення органних та клітинних трансплантатів. WO 2010/103130 описує сімейство оксазоло[5,4-d]піримідинових, тіазоло[5,4-d]піримідинових, тієно[2,3-d]піримідинових та пуринових похідних, які є активними в ряді аналізів, включаючи тест на реакцію змішаних лімфоцитів (MLR), та стверджує, що вони є ефективними у лікуванні імунних та аутоімунних розладів та відторгнення органних та клітинних трансплантатів. WO 2011/147753 розкриває це саме сімейство сполук як таке, що виявляє значну антивірусну активність. Крім того, WO 2012/035423 розкриває це саме сімейство сполук як таке, що має значну протиракову активність. Міжнародні патентні заявки PCT/GB2012/051992 (опублікована 21 лютого 2013 р. як WO 2013/024291), PCT/EP2012/072130 (опублікована 16 травня 2013 р. як WO 2013/068458) та PCT/EP2013/070600 (претендує на пріоритет патентної заявки Великобританії 1217704.4), що розглядаються паралельно з даною заявкою, описують різні ряди сконденсованих піримідинових похідних, що, як стверджується, є корисними як фармацевтичні агенти, особливо при лікуванні небажаних запальних, аутоіммунних та онкологічних розладів, при лікуванні вірусних хвороб та при боротьбі з відторгненням органних та клітинних трансплантатів. Інгібітори PI4KIIIβ були ідентифіковані як молекули з ідеальним профілем активності для запобігання, лікування та знищення малярії (див. C.W. McNamara et al., Nature, 2013, 504, 248253). WO 99/51582 описує клас азотвмісних гетероциклічних сполук, що, як стверджується, виявляють активність інгібування фосфорилювання рецептора фактора росту тромбоцитів (PDGF). Однак, жоден з документів відомого на сьогодні рівня техніки не розкриває або не передбачає точного структурного класу піразоло[3,4-d]піримідинових похідних, запропонованих в даному винаході, як таких, що виявляють активність інгібіторів PI4KIIIβ. Сполуки за даним винаходом є сильними та селективними інгібіторами активності PI4KIIIβ, інгібуючи кіназну афінність людського PI4KIIIβ (IC50) в концентрації 50 мкМ чи менше, загалом 20 мкМ чи менше, звичайно 5 мкМ чи менше, типово 1 мкМ чи менше, придатно 500 нМ чи менше, ідеально 100 нМ чи менше, і краще 20 нМ чи менше (кваліфікованому фахівцю буде зрозуміло, що нмжча величина IC50 означає більш активну сполуку). Сполуки за винаходом можуть мати щонайменше 10-кратну селективну афінність, типово щонайменше 20-кратну селективну афінність, придатно щонайменше 50-кратну селективну афінність та ідеально щонайменше 100-кратну селективну афінність, до людського PI4KIIIβ у порівнянні з іншими людськими кіназами. Певні сполуки відповідно до даного винаходу є активними як інгібітори в тесті на реакцію змішаних лімфоцитів (MLR). Тест MLR є прогностичним щодо імуносупресії або імуномодуляції. Таким чином, при проведенні тесту MLR, певні сполуки за даним винаходом демонструють значення IC50 10 мкМ чи менше, загалом 5 мкМ чи менше, звичайно 2 мкМ чи менше, типово 1 мкМ чи менше, придатно 500 нМ чи менше, ідеально 100 нМ чи менше, і краще 20 нМ чи менше (знов, кваліфікованому фахівцю буде зрозуміло, що нижче значення IC50 означає більш активну сполуку). Сполуки за винаходом мають помітні переваги за показниками їх високої дієвості, спостережуваної ефективності в низьких дозах, і цінні фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості (включаючи кліренс та біодоступність). Даний винахід передбачає сполуку формули (I) або її N-оксид, або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват: 1 UA 114825 C2 Q 2 R N 1 N N N R 3 R (I) у якій Q позначає групу формули (Qa), (Qb), (Qc), (Qd) або (Qe): Y-Z Y-Z Y-Z N N V N N N N * * 1 2 A A V * (Qb) Y-Z (Qa) Y-Z (Qc) N N V N W N * 5 10 * (Qd) (Qe) де знак зірочки (*) позначає точку приєднання до решти молекули; V позначає -CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2S(O)CH2-, 4 -CH2S(O)2CH2- або -CH2N(R )CH2-; W позначає залишок C3-7-циклоалкільної або C3-7-гетероциклоалкільної групи; Y позначає ковалентний зв'язок, або лінкерну групу, вибрану з -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, 4 4 -C(O)O-, -C(O)N(R )-, -C(O)C(O)- та -S(O)2N(R )-, або лінкерну групу формули (Ya): O O N * 4 R * (Ya) 15 20 25 де знак зірочки (*) позначає точку приєднання до решти молекули; Z позначає водень; або Z позначає C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, C3-7-циклоалкіл, C3-7-циклоалкіл(C1-6)-алкіл, C3-7-гетероциклоалкіл, C3-7-гетероциклоалкіл-(C1-6)-алкіл, арил, арил-(C1-6)-алкіл, гетероарил або гетероарил-(C1-6)-алкіл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками; 1 1 A позначає водень, ціано або трифторметил; або A позначає C1-6-алкіл, необов'язково a заміщений одним чи декількома замісниками, незалежно вибраними з фтору, -OR , b c d b c 1 трифторметокси, -NR R , -CO2R та -CONR R ; або A позначає C3-7-циклоалкіл; 2 A позначає водень або C1-6-алкіл; 1 2 R та R незалежно позначають водень, галоген, ціано, нітро, гідрокси, трифторметил, a a a a b c b c c d c d трифторметокси, -OR , -SR , -SOR , -SO2R , -NR R , -CH2NR R , -NR COR , -CH2NR COR , c d b c c e e b c d d b c -NR CO2R , -NHCONR R , -NR SO2R , -N(SO2R )2, -NHSO2NR R , -COR , -CO2R , -CONR R , a b b c -CON(OR )R чи -SO2NR R ; або C1-6-алкіл, C3-7-циклоалкіл, C3-7-циклоалкіл-(C1-6)-алкіл, арил, арил-(C1-6)-алкіл, C3-7-гетероциклоалкіл, C3-7-гетероциклоалкіл-(C1-6)-алкіл, 2 UA 114825 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C3-7-гетероциклоалкеніл, гетероарил або гетероарил-(C1-6)-алкіл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками; 3 3 R позначає водень; або R позначає C1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним чи декількома атомами галогену; 4 4 R позначає водень; або R позначає C1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним чи a b c декількома замісниками, незалежно вибраними з -OR та -NR R ; a a R позначає водень; або R позначає C1-6-алкіл, арил, арил-(C1-6)-алкіл, гетероарил або гетероарил-(C1-6)-алкіл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками; b c R та R незалежно позначають водень або трифторметил; або C1-6-алкіл, C3-7-циклоалкіл, C3-7-циклоалкіл-(C1-6)-алкіл, арил, арил-(C1-6)-алкіл, C3-7-гетероциклоалкіл, C3-7-гетероциклоалкіл(C1-6)-алкіл, гетероарил або гетероарил-(C1-6)-алкіл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками; або b c R та R , разом з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, позначають азетидин-1-іл, піролідин-1-іл, оксазолідин-3-іл, ізоксазолідин-2-іл, тіазолідин-3-іл, ізотіазолідин-2-іл, піперидин1-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, піперазин-1-іл, гомопіперидин-1-іл, гомоморфолін-4-іл або гомопіперазин-1-іл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками; d R позначає водень; або C1-6-алкіл, C3-7-циклоалкіл, арил, C3-7-гетероциклоалкіл або гетероарил, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками; і e R позначає C1-6-алкіл, арил або гетероарил, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. В тих випадках, коли для будь-яких груп у сполуках формули (I) вище зазначено, що вони є необов'язково заміщеними, ця група може бути незаміщеною, або заміщеною одним чи декількома замісниками. Типово, такі групи будуть незаміщеними, або заміщеними одним чи двома замісниками. Для використання в медицині, солі сполук формули (I) будуть фармацевтично прийнятними солями. Інші солі, однак, можуть бути корисними при одержанні сполук за винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей. Придатні фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом включають кислотно-адитивні солі, які можуть, наприклад, бути утворені шляхом змішування розчину сполуки за винаходом з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, метансульфонова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, винна кислота або фосфорна кислота. Крім того, у випадках, коли сполуки за винаходом несуть кислотний фрагмент, наприклад карбокси, їх придатні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужних металів, наприклад солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад солі кальцію або магнію; та солі, утворені з придатними органічними лігандами, наприклад четвертинні амонієві солі. До обсягу даного винаходу входять сольвати сполук формули (I) вище. Такі сольвати можуть бути утворені зі звичайними органічними розчинниками, наприклад вуглеводневими розчинниками, такими як бензол або толуол; хлорованими розчинниками, такими як хлороформ або дихлорметан; спиртовими розчинниками, такими як метанол, етанол або ізопропанол; ефірними розчинниками, такими як діетиловий ефір або тетрагідрофуран; або складноефірними розчинниками, такими як етилацетат. Альтернативно, сольвати сполук формули (I) можуть бути утворені з водою, і в цьому випадку вони будуть гідратами. Придатні алкільні групи, які можуть бути присутніми в сполуках за винаходом, включають лінійні та розгалужені C1-6-алкільні групи, наприклад C1-4-алкільні групи. Типові приклади включають метильні та етильні групи і лінійні або розгалужені пропільні, бутильні, пентильні та гексильні групи. Конкретні алкільні групи включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропіл та 3-метилбутил. Похідні вирази, такі як "C1-6-алкокси", "C1-6-алкілтіо", "C1-6-алкілсульфоніл" та "C1-6-алкіламіно" слід тлумачити відповідно. Придатні C2-6-алкенільні групи включають вініл, аліл та проп-1-ен-2-іл. Придатні C3-7-циклоалкільні групи, які можуть включати їх сконденсовані з бензолом аналоги, включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, інданіл, циклогексил та циклогептил. Придатні арильні групи включають феніл та нафтил, краще феніл. Придатні арил-(C1-6)-алкільні групи включають бензил, фенілетил, фенілпропіл та нафтилметил. 3 UA 114825 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Придатні гетероциклоалкільні групи, які можуть включати їх сконденсовані з бензолом аналоги, включають оксетаніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, дигідробензофураніл, піролідиніл, індолініл, тіазолідиніл, імідазолідиніл, тетрагідропіраніл, хроманіл, піперидиніл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, піперазиніл, 1,2,3,4тетрагідрохіноксалініл, гомопіперазиніл, морфолініл, бензоксазиніл та тіоморфолініл. Приклади придатних гетероциклоалкенільних груп включають оксазолініл. Придатні гетероарильні групи включають фурильні, бензофурильні, дибензофурильні, тієнільні, бензотієнільні, дибензотієнільні, піролільні, індолільні, піроло[2,3-b]піридинільні, піроло[3,2-c]піридинільні, піразолільні, піразоло[1,5-a]піридинільні, піразоло[3,4-d]піримідинільні, індазолільні, оксазолільні, бензоксазолільні, ізоксазолільні, тіазолільні, бензотіазолільні, ізотіазолільні, імідазолільні, імідазо[2,1-b]тіазолільні, бензимідазолільні, імідазо[1,2a]піридинільні, імідазо[4,5-b]піридинільні, пуринільні, імідазо[1,2-a]піримідинільні, імідазо[1,2a]піразинільні, оксадіазолільні, тіадіазолільні, бензотіадіазолільні, триазолільні, бензотриазолільні, тетразолільні, піридинільні, хінолінільні, ізохінолінільні, нафтиридинільні, піридазинільні, цинолінільні, фталазинільні, піримідинільні, хінозолінільні, піразинільні, хіноксалінільні, птеридинільні, триазинільні та хроменільні групи. Додаткові приклади включають піразоло[4,3-c]піридиніл та бензизоксазоліл. Термін "галоген" у використовуваному в даному документі значенні повинен включати атоми фтору, хлору, брому та йоду, типово фтор, хлор або бром. У випадках, коли сполуки формули (I) мають один чи декілька асиметричних центрів, вони можуть відповідно існувати як енантіомери. У випадках, коли сполуки за винаходом мають два чи більше асиметричних центри, вони можуть додатково існувати як діастереомери. Слід розуміти, що винахід охоплює усі такі енантіомери та діастереомери та їх суміші у будь-яких пропорціях, включаючи рацемати. Формула (I) та формули, наведені далі в даному документі, мають позначати усі індивідуальні стереоізомери та усі їх можливі суміші, якщо не буде зазначено чи зображено інше. Додатково, сполуки формули (I) можуть існувати як таутомери, наприклад кето (CH2C=O) ↔ енольні (CH=CHOH) таутомери або амідно (NHC=O) ↔ гідроксіімінові (N=COH) таутомери. Формула (I) та формули, наведені далі в даному документі, мають позначати усі індивідуальн таутомери та усі їх можливі суміші, якщо не буде зазначено чи зображено інше. Слід розуміти, що кожен окремий атом, присутній у формулі (I), або у формулах, наведених далі в даному документі, може насправді мати форму будь-якого з його природніх ізотопів, причому кращим є найбільш поширений ізотоп(и). Таким чином, як приклад, кожен індивідуальний атом водню, присутній у формулі (I), або у формулах, наведених далі в даному 1 2 3 1 документі, може бути атомом H, H (дейтерій) або H (тритій), краще, H. Аналогічно, як приклад, кожен індивідуальний атом вуглецю, присутній у формулі (I), або у формулах, 12 13 14 12 наведених далі в даному документі, може бути атомом C, C або C, краще, C. В конкретному варіанті втілення, Q позначає групу формули (Qa), як визначено вище. В другому варіанті втілення, Q позначає групу формули (Qb), як визначено вище. В третьому варіанті втілення, Q позначає групу формули (Qc), як визначено вище. В четвертому варіанті варіант втілення, Q позначає групу формули (Qd), як визначено вище. В п'ятому варіанті втілення, Q позначає групу формули (Qe), як визначено вище. У випадках, коли Q позначає групу формули (Qa), як визначено вище, це може бути група формули (Qa-1), (Qa-2), (Qa-3), (Qa-4), (Qa-5) або (Qa-6): Y-Z 2 A 1 A Y-Z Y-Z N N N N 1 A N 2 A 1 A N * 45 * * (Qa-1) (Qa-2) (Qa-3) 4 2 A UA 114825 C2 Y-Z Y-Z 1 A 2 N 1 A Y-Z 1 A N 2 N 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N * * (Qa-4) 5 N * A (Qa-5) 2 A N (Qa-6) A де знак зірочки (*) позначає точку приєднання до решти молекули; і 1 2 Y, Z, A та A мають вказані вище значення. В першому варіанті втілення, Q позначає групу формули (Qa-1), як визначено вище. В другому варіанті втілення, Q позначає групу формули (Qa-2), як визначено вище. В третьому варіанті втілення, Q позначає групу формули (Qa-3), як визначено вище. В четвертому варіанті варіант втілення, Q позначає групу формули (Qa-4), як визначено вище. В п'ятому варіанті втілення, Q позначає групу формули (Qa-5), як визначено вище. В шостому варіанті втілення, Q позначає групу формули (Qa-6), як визначено вище. Загалом, V позначає -CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2- або -CH2CH2CH2-. В одному варіанті втілення, V позначає -CH2- або -C(CH3)2-. В першому аспекті цього варіанта втілення, V позначає -CH2-. В другому аспекті цього варіанта втілення, V позначає C(CH3)2-. У випадках, коли Q позначає групу формули (Qb) і V позначає -CH2- або -C(CH3)2-, біциклічний фрагмент, що містить групу V э 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептановою кільцевою системою. У випадках, коли Q позначає групу формули (Qc) або (Qd) і V позначає -CH2- або C(CH3)2-, біциклічний фрагмент, що містить групу V, є 3,6-діазабіцикло[3.1.1]гептановою кільцевою системою. В іншому варіанті втілення, V позначає -CH2CH2-. У випадках, коли Q позначає групу формули (Qb) і V позначає -CH2CH2-, біциклічний фрагмент, що містить групу V, є 2,5діазабіцикло[2.2.2]октановою кільцевою системою. У випадках, коли Q позначає групу формули (Qc) або (Qd) і V позначає -CH2CH2-, біциклічний фрагмент, що містить групу V, є 3,8діазабіцикло[3.2.1]октановою кільцевою системою. В додатковому варіанті втілення, V позначає -CH2CH2CH2-. У випадках, коли Q позначає групу формули (Qb) і V позначає -CH2CH2CH2-, біциклічний фрагмент, що містить групу V, є 6,8діазабіцикло[3.2.2]нонановою кільцевою системою. У випадках, коли Q позначає групу формули (Qc) або (Qd) і V позначає -CH2CH2CH2-, біциклічний фрагмент, що містить групу V, є 7,9діазабіцикло[3,3,1]нонановою кільцевою системою. В додаткових варіантах втілення, V може позначати: (i) -CH2OCH2-; (ii) -CH2SCH2-; (iii) 4 -CH2S(O)CH2-; (iv) -CH2S(O)2CH2-; або (v) -CH2N(R )CH2-. У випадках, коли Q позначає групу формули (Qe), циклічна група, залишком якої є W, є спіро-конденсованою з прилеглим шестичленним кільцем, що містить два атоми азоту. Загалом, W позначає залишок C3-7-циклоалкільної групи. У випадках, коли W позначає залишок C3-7-циклоалкільної групи, циклічна група, залишком якої є W, вибрана з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу та циклогептилу. Придатно, циклічна група, залишком якої є W, є C4-6-циклоалкільною групою. В конкретному варіанті втілення, циклічна група, залишком якої є W, є циклобутилом. У випадках, коли W позначає залишок C3-7-гетероциклоалкільної групи, циклічна група, залишком якої є W, придатно містить щонайменше один гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту. Придатно, циклічна група, залишком якої є W, є C4-6-гетероциклоалкільною групою. Конкретні приклади циклічної групи, залишком якої є W, включають оксетаніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл та піролідиніл. Загалом, Y позначає ковалентний зв'язок, або лінкерну групу, вибрану з -C(O)-, -S(O)-, 4 4 -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)N(R )- та -S(O)2N(R )-, або лінкерну групу формули (Ya), як визначено вище. Типово, Y позначає ковалентний зв'язок, або лінкерну групу, вибрану з -C(O)-, -C(O)O- та 4 -C(O)N(R )-, або лінкерну групу формули (Ya), як визначено вище. Придатно, Y позначає ковалентний зв'язок, або лінкерну групу, вибрану з -C(O)- та 4 -C(O)N(R )-. Зокрема, Y позначає ковалентний зв'язок, або лінкерну групу, вибрану з -C(O)-, -S(O)-, 4 4 -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)N(R )- та -S(O)2N(R )-. 5 UA 114825 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4 Придатні значення Y включають -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)N(R )- та -S(O)2N(R )-. 4 Типові значення Y включають -C(O)-, -C(O)N(R )- та -C(O)C(O)-. 4 Вибрані значення Y включають -C(O)- та -C(O)N(R )-. В першому варіанті втілення, Y позначає ковалентний зв'язок. В другому варіанті втілення, Y позначає -C(O)-. В третьому варіанті втілення, Y позначає -S(O)-. В четвертому варіанті варіант втілення, Y позначає -S(O)2-. В п'ятому варіанті втілення, Y позначає -C(O)O-. В шостому 4 варіанті втілення, Y позначає -C(O)N(R )-. В сьомому варіанті втілення, Y позначає -C(O)C(O)-. У 4 восьмому варіанті втілення, Y позначає -S(O)2N(R )-. В дев'ятому варіанті втілення, Y позначає групу формули (Ya), як визначено вище. Загалом, Z позначає водень; або Z позначає C1-6-алкіл, C3-7-циклоалкіл, C3-7-циклоалкіл(C1-6)-алкіл, C3-7-гетероциклоалкіл, C3-7-гетероциклоалкіл-(C1-6)-алкіл, арил, арил-(C1-6)-алкіл, гетероарил або гетероарил-(C1-6)-алкіл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. Зокрема, Z позначає C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, C3-7-циклоалкіл, C3-7-циклоалкіл-(C1-6)-алкіл, C3-7-гетероциклоалкіл, C3-7-гетероциклоалкіл-(C1-6)-алкіл, арил, арил-(C1-6)-алкіл, гетероарил або гетероарил-(C1-6)-алкіл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. Типово, Z позначає C1-6-алкіл, C3-7-циклоалкіл, C3-7-циклоалкіл-(C1-6)-алкіл, C3-7-гетероциклоалкіл, C3-7-гетероциклоалкіл-(C1-6)-алкіл, арил, арил-(C1-6)-алкіл, гетероарил або гетероарил-(C1-6)-алкіл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. Більш типово, Z позначає C3-7-циклоалкіл, C3-7-гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. Придатно, Z позначає C3-7-циклоалкіл або арил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним чи декількома замісниками. В першому варіанті втілення, Z позначає водень. В другому варіанті втілення, Z необов'язково заміщений C1-6-алкілом. В третьому варіанті втілення, Z необов'язково заміщений C2-6-алкенілом. В четвертому варіанті варіант втілення, Z необов'язково заміщений C3-7-циклоалкілом. В п'ятому варіанті втілення, Z необов'язково заміщений C3-7-циклоалкіл-(C1-6)алкілом. В шостому варіанті втілення, Z необов'язково заміщений C3-7-гетероциклоалкілом. В сьомому варіанті втілення, Z необов'язково заміщений C3-7-гетероциклоалкіл-(C1-6)-алкілом. У восьмому варіанті втілення, Z необов'язково заміщений арилом. В дев'ятому варіанті втілення, Z необов'язково заміщений арил-(C1-6)-алкілом. В десятому варіанті втілення, Z необов'язково заміщений гетероарилом. В одинадцятому варіанті втілення, Z необов'язково заміщений гетероарил-(C1-6)-алкілом. В конкретному варіанті втілення, Z не є воднем. Типові значення Z включають метил, етил, ізопропеніл, циклопропіл, інданіл, циклопропілметил, циклопентилетил, дигідробензофураніл, піролідиніл, індолініл, дигідробензофуранілметил, морфолінілметил, морфолінілетил, феніл, бензил, фенілетил, фурил, тієніл, індоліл, піразоліл, індазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, бензотіазоліл, імідазоліл, бензимідазоліл, імідазо[1,2-a]піридиніл, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, хіноксалініл, індолілметил, тіазолілметил, імідазо[2,1-b]тіазолілметил, піридинілметил, фурилетил, бензимідазолілетил та піридинілетил, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. Додаткові значення включають бензофурил та бензотіадіазоліл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним чи декількома замісниками. Додаткові значення включають піразоло[4,3-c]піридиніл, бензизоксазоліл та бензотриазоліл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. Вибрані значення Z включають інданіл, дигідробензофураніл, феніл, бензофурил, індоліл, піразоло[4,3-c]піридиніл, індазоліл, ізоксазоліл, бензизоксазоліл, бензимідазоліл, імідазо[1,2a]піридиніл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, піридиніл, піримідиніл та піразиніл, причому будьякі з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. Ілюстративні значення Z включають інданіл, дигідробензофураніл, феніл, бензофурил, індоліл, індазоліл, бензимідазоліл, бензотіадіазоліл, піридиніл та піримідиніл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. Придатні значення Z включають інданіл та феніл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним чи декількома замісниками. В одному варіанті втілення,Z є незаміщеним. В іншому варіанті втілення, Z заміщений одним чи декількома замісниками, типово одним, двома чи трьома замісниками, придатно, 6 UA 114825 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одним чи двома замісниками. В одному аспекті цього варіанта втілення, Z є монозаміщеним. В іншому аспекті цього варіанта втілення, Z є дизаміщеним. В додатковому аспекті цього варіанта втілення, Z є тризаміщеним. Типові приклади необов'язкових замісників на Z включають один чи декілька замісників, незалежно вибраних з галогену, ціано, нітро, C1-6-алкілу, трифторметилу, ціано-(C1-6)-алкіл, (C3-7)-гетероциклоалкіл, галоїд-(C3-7)-гетероциклоалкіл, (C1-6)-алкіл-(C3-7)-гетероциклоалкіл, (C2-6)-алкоксикарбоніл-(C3-7)-гетероциклоалкіл, дигалоїд-(C3-7)-гетероциклоалкіл, (C3-7)гетероциклоалкіл-(C1-6)-алкіл, (C1-6)-алкіл-(C3-7)-гетероциклоалкіл-(C1-6)-алкіл, гетероарил, гідрокси, оксо, C1-6-алкокси, дифторметокси, трифторметокси, (C3-7)-гетероциклоалкокси, (C2-6)алкоксикарбоніл-(C3-7)-гетероциклоалкокси, (C3-7)-гетероциклоалкіл-(C1-6)-алкокси, арилокси, галоїдарилокси, (C1-6)-алкоксіарилокси, C1-3-алкілендіокси, дигалоїд-(C1-3)-алкілендіокси, арилкарбонілокси, C1-6-алкілтіо, C1-6-алкілсульфініл, C1-6-алкілсульфоніл, аміно, C1-6-алкіламіно, ді-(C1-6)-алкіламіно, ді-(C1-6)-алкіламіно-(C1-6)-алкіл, ариламіно, C2-6-алкілкарбоніламіно, C2-6алкоксикарбоніламіно, C1-6-алкілсульфоніламіно, форміл, C2-6-алкілкарбоніл, C3-6циклоалкілкарбоніл, C3-6-гетероциклоалкілкарбоніл, карбокси, C2-6-алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, амінокарбоніл, C1-6-алкіламінокарбоніл, ді-(C1-6)-алкіламінокарбоніл, аміносульфоніл, C1-6-алкіламіносульфоніл таді-(C1-6)-алкіламіносульфоніл. Додатковим прикладом є трифторетокси. Вибрані приклади необов'язкових замісників на Z включають один чи декілька замісників, незалежно вибраних з галогену, ціано, C1-6-алкілу, трифторметилу, (C3-7)-гетероциклоалкілу, дигалоїд-(C3-7)-гетероциклоалкілу, гідрокси, оксо, C1-6-алкокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторетокси, C1-6-алкілсульфонілу, C1-6-алкіламіно таді-(C1-6)-алкіламіно. Ілюстративні приклади необов'язкових замісників на Z включають один чи декілька замісників, незалежно вибраних з C1-6-алкілу, (C3-7)-гетероциклоалкілу, дигалоїд-(C3-7)гетероциклоалкілу, гідрокси, оксо, C1-6-алкокси, дифторметокси, трифторетокси, C1-6-алкіламіно та ді-(C1-6)-алкіламіно. Придатні приклади необов'язкових замісників на Z включають один чи декілька замісників, незалежно вибраних з C1-6-алкілу та C1-6-алкокси. Типові приклади конкретних замісників на Z включають фтор, хлор, бром, ціано, нітро, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, трифторметил, ціанометил, азетидиніл, піролідиніл, піперазиніл, морфолініл, фторазетидиніл, фторпіролідиніл, метилпіперазиніл, третбутоксикарбонілпіперазиніл, дифторазетидиніл, дифторпіролідиніл, дифторпіперидиніл, піролідинілметил, піперидинілметил, морфолінілметил, метилпіперазинілметил, піразоліл, імідазоліл, гідрокси, оксо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, оксетанілокси, азетидинілокси, тетрагідрофуранілокси, піролідинілокси, трет-бутоксикарбонілазетидинілокси, трет-бутоксикарбонілпіролідинілокси, тетрагідрофуранілметокси, морфолінілетокси, фенокси, хлорфенокси, метоксифенокси, метилендіокси, етилендіокси, дифторметилендіокси, бензоїлокси, метилтіо, метилсульфініл, метилсульфоніл, аміно, метиламіно, трет-бутиламіно, диметиламіно, диметиламінометил, феніламіно, ацетиламіно, метоксикарбоніламіно, метилсульфоніламіно, форміл, ацетил, циклопропілкарбоніл, азетидинілкарбоніл, піролідинілкарбоніл, піперидинілкарбоніл, піперазинілкарбоніл, морфолінілкарбоніл, карбокси, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл амінокарбоніл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, аміносульфоніл, метиламіносульфоніл та диметиламіносульфоніл. Додатковим прикладом є трифторетокси. Додатковим прикладом є етокси. Вибрані приклади конкретних замісників на Z включають фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, азетидиніл, дифторазетидиніл, гідрокси, оксо, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторетокси, метилсульфоніл, метиламіно та диметиламіно. Ілюстративні приклади конкретних замісників на Z включають метил, азетидиніл, дифторазетидиніл, гідрокси, оксо, метокси, дифторметокси, трифторетокси, метиламіно та диметиламіно. Придатні приклади конкретних замісників на Z включають метил та метокси. Вибрані значення Z включають феноксиметил, хлорфеноксиметил, метоксифеноксиметил, трет-бутоксикарбонілметил, бензилоксикарбонілметил, феноксіетил, ізопропеніл, циклопропіл, інданіл, циклопропілметил, циклопентилетил, (метил)(оксо)піролідиніл, дигідробензофураніл, метиліндолініл, дигідробензофуранілметил, морфолінілметил, морфолінілетил, феніл, нітрофеніл, метилфеніл, етилфеніл, ціанометилфеніл, морфолінілфеніл, піразолілфеніл, імідазолілфеніл, метоксифеніл, дифторметоксифеніл, трифторметоксифеніл, морфолінілетоксифеніл, етилендіоксифеніл, дифторметилендіоксифеніл, бензоїлоксифеніл, диметиламінофеніл, ацетиламінофеніл, амінокарбонілфеніл, (хлор)(метил)феніл, 7 UA 114825 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 диметилфеніл, (метил)(трифторметил)феніл, біс(трифторметил)феніл, (фторпіролідиніл)(метил)феніл, (метил)(піролідинілметил)феніл, (метил)(морфолінілметил)феніл, (метил)(метилпіперазинілметил)феніл, (фтор)(метокси)феніл, (хлор)(метокси)феніл, (ціано)(метокси)феніл, (метокси)(метил)феніл, (метокси)(трифторметил)феніл, диметоксифеніл, (дифторметокси)(метил)феніл, (метил)(оксетанілокси)феніл, (азетидинілокси)(метил)феніл, (третбутоксикарбонілазетидинілокси)(метил)феніл, (метил)(тетрагідрофуранілметокси)феніл, (метил)(морфолінілетокси)феніл, (диметиламінометил)(метил)феніл, триметоксифеніл, бензил, ціанобензил, метилбензил, метоксибензил, метилендіоксибензил, диметиламінобензил, диметоксибензил, фенілетил, фторфенілетил, метилфенілетил, (гідрокси)(феніл)етил, метоксифенілетил, метилфурил, тієніл, метиліндоліл, піразоліл, метилпіразоліл, диметилпіразоліл, індазоліл, диметилізоксазоліл, тіазоліл, метилтіазоліл, трет-бутилтіазоліл, етоксикарбонілтіазоліл, бензотіазоліл, метоксибензотіазоліл, метилімідазоліл, бензимідазоліл, метилбензимідазоліл, трифторметилбензимідазоліл, піперидинілметилбензимідазоліл, морфолінілметилбензимідазоліл, імідазо[1,2-a]піридиніл, піридиніл, хлорпіридиніл, метилпіперазинілпіридиніл, метоксипіридиніл, диметилпіридиніл, (метил)(трифторметил)піридиніл, (азетидиніл)(метил)піридиніл, (метил)(піролідиніл)піридиніл, (метил)(піперазиніл)піридиніл, (фторазетидиніл)(метил)піридиніл, (фторпіролідиніл)(метил)піридиніл, (метил)(метилпіперазиніл)піридиніл, (третбутоксикарбонілпіперазиніл)(метил)піридиніл, (дифторазетидиніл)(метил)піридиніл, (дифторпіролідиніл)(метил)піридиніл, (дифторпіперидиніл)(метил)піридиніл, (метил)(піролідинілметил)піридиніл, (метил)(морфолінілметил)піридиніл, (метил)(метилпіперазинілметил)піридиніл, (хлор)(метокси)піридиніл, (метокси)(метил)піридиніл, (метокси)(трифторметил)піридиніл, диметоксипіридиніл, (дифторметокси)(метил)піридиніл, (метил)(тетрагідрофуранілокси)піридиніл, (метил)(піролідинілокси)піридиніл, (третбутоксикарбонілазетидинілокси)(метил)піридиніл, (трет-бутоксикарбонілпіролідинілокси)(метил)піридиніл, (диметиламіно)(метил)піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, метоксипіридазиніл, піримідиніл, метоксипіримідиніл, (метокси)(метил)піримідиніл, піразиніл, метоксипіразиніл, (метокси)(метил)піразиніл, хіноксалініл, індолілметил, тіазолілметил, метилтіазолілметил, імідазо[2,1-b]-тіазолілметил, піридинілметил, фурилетил, бензимідазолілетил та піридинілетил. Додаткові значення включають метоксибензофурил, індоліл, метиліндазоліл, бензотіадіазоліл, (гідрокси)(метил)піридиніл, (метил)(трифторетокси)піридиніл, (метил)(метиламіно)піридиніл, (диметил)(оксо)піридиніл, (дифторазетидиніл)(метил)піримідиніл та (диметиламіно)(метил)піримідиніл. Додаткові значення включають дихлорфеніл, (ціано)(метил)феніл, (фтор)(трифторметокси)феніл, (хлор)(трифторметокси)феніл, (метил)(трифторметокси)феніл, (метил)(метилсульфоніл)феніл, (хлор)(фтор)(метил)феніл, метилпіразоло[4,3-c]піридиніл, етиліндазоліл, (фтор)(метил)індазоліл, (метил)(трифторметил)індазоліл, метилізоксазоліл, бензизоксазоліл, метилбензотриазоліл, (ціано)(метил)піридиніл, (фтор)(метокси)піридиніл, (етокси)(фтор)піридиніл, (етил)(метокси)піридиніл, (етокси)(метил)піридиніл, (дифторметокси)(метил)піридиніл, (метил)(трифторметокси)піридиніл та (диметиламіно)(метил)піразиніл. Конкретні значення Z включають включають інданіл, дигідробензофураніл, феніл, метоксифеніл, диметиламінофеніл, дихлорфеніл, (хлор)(метил)феніл, (ціано)-(метил)феніл, (хлор)(метокси)феніл, (метокси)(метил)феніл, (метокси)(трифторметил)феніл, (дифторметокси)(метил)феніл, (фтор)(трифторметокси)феніл, (хлор)(трифторметокси)феніл, (метил)(трифторметокси)феніл, (метил)-(метилсульфоніл)феніл, (хлор)(фтор)(метил)феніл, метоксибензофурил, індоліл, метиліндоліл, метилпіразоло[4,3-c]піридиніл, індазоліл, метиліндазоліл, етиліндазоліл, (фтор)(метил)індазоліл, (метил)(трифторметил)індазоліл, метилізоксазоліл, бензизоксазоліл, метилбензимідазоліл, імідазо[1,2-a]піридиніл, бензотіадіазоліл, метилбензотриазоліл, (ціано)(метил)піридиніл, (азетидиніл)(метил)-піридиніл, (дифторазетидиніл)(метил)піридиніл, (гідрокси)(метил)піридиніл, (фтор)-(метокси)піридиніл, (хлор)(метокси)піридиніл, (етокси)(фтор)піридиніл, (метокси)-(метил)піридиніл, (етил)(метокси)піридиніл, (етокси)(метил)піридиніл, (метокси)-(трифторметил)піридиніл, диметоксипіридиніл, (дифторметокси)(метил)піридиніл, (метил)(трифторметокси)піридиніл, (метил)(трифторетокси)піридиніл, (метил)-(метиламіно)піридиніл, (диметиламіно)(метил)піридиніл, (диметил)(оксо)піридиніл, (дифторазетидиніл)(метил)піримідиніл, (диметиламіно)(метил)піримідиніл та (диметиламіно)(метил)піразиніл. 8 UA 114825 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Типові значення Z включають інданіл, дигідробензофураніл, феніл, метоксифеніл, диметиламінофеніл, (метокси)(метил)феніл, (дифторметокси)-(метил)феніл, метоксибензофурил, індоліл, індазоліл, метиліндазоліл, метилбензимідазоліл, бензотіадіазоліл, (азетидиніл)(метил)піридиніл, (дифторазетидиніл)(метил)піридиніл, (гідрокси)(метил)піридиніл, (метокси)(метил)піридиніл, (метил)(трифторетокси)піридиніл, (метил)(метиламіно)піридиніл, (диметиламіно)(метил)піридиніл, (диметил)(оксо)піридиніл, (дифторазетидиніл)(метил)піримідиніл та (диметиламіно)(метил)піримідиніл. Ілюстративні значення Z включають включають інданіл, метоксифеніл та (метокси)(метил)феніл. Одним конкретним значенням Z є метоксифеніл, особливо 4-метоксифеніл. Іншим конкретним значенням Z є (метокси)(метил)феніл, особливо 4-метокси-2-метилфеніл або 4-метокси-3-метилфеніл. В першому варіанті втілення цього значення, Z є 4-метокси-2метилфенілом. В другому варіанті втілення цього значення, Z є 4-метокси-3-метилфенілом. Іншим конкретним значенням Z є (метил)(трифторметокси)феніл, особливо 2-метил-4трифторметоксифеніл. Іншим конкретним значенням Z є інданіл, особливо індан-5-іл. Іншим конкретним значенням Z є (дифторазетидиніл)(метил)піридиніл, особливо 6-(3,3дифторазетидин-1-іл)-2-метилпіридин-3-іл. Іншим конкретним значенням Z є (метокси)(метил)піридиніл, особливо 6-метокси-2метилпіридин-3-іл. Іншим конкретним значенням Z є (етил)(метокси)піридиніл, особливо 2-етил-6метоксипіридин-3-іл. Іншим конкретним значенням Z є (етокси)(метил)піридиніл, особливо 6-етокси-2метилпіридин-3-іл. Іншим конкретним значенням Z є диметоксипіридиніл, особливо 2,6-диметокси-піридин-3-іл. 1 1 Загалом, A позначає водень, ціано або трифторметил; або A позначає C1-6-алкіл, a необов'язково заміщений одним чи декількома замісниками, незалежно вибраними з -OR , b c d b c 1 -NR R , -CO2R та -CONR R ; або A позначає C3-7-циклоалкіл. 1 1 Типово, A позначає водень або ціано; або A позначає C1-6-алкіл, необов'язково заміщений a d b c 1 одним чи декількома замісниками, незалежно вибраними з -OR , -CO2R та -CONR R ; або A позначає C3-7-циклоалкіл. 1 1 Більш типово, A позначає водень або трифторметил; або A позначає C1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним чи декількома замісниками, незалежно вибраними з фтору та a -OR . 1 1 a Зокрема, A позначає водень; або A позначає C1-6-алкіл, необов'язково заміщений -OR . 1 Придатно, A позначає водень або C1-6-алкіл. 1 1 В першому варіанті втілення, A позначає водень. В другому варіанті втілення, A позначає 1 ціано. В третьому варіанті втілення, A позначає трифторметил. В четвертому варіанті втілення, 1 A позначає C1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним чи декількома замісниками, незалежно a b c d b c вибраними з фтору, -OR , трифторметокси, -NR R , -CO2R та -CONR R . В першому аспекті 1 цього варіанта втілення, A позначає C1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним чи декількома a b c d b c замісниками, незалежно вибраними з -OR , -NR R , -CO2R та -CONR R . В другому аспекті 1 цього варіанта втілення, A позначає C1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним чи декількома a d b c замісниками, незалежно вибраними з -OR , -CO2R та -CONR R . В третьому аспекті цього 1 варіанта втілення, A позначає C1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним чи декількома a b c замісниками, незалежно вибраними з -OR та -NR R . В четвертому аспекті цього варіанта 1 втілення, A позначає C1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним чи декількома замісниками, a 1 незалежно вибраними з фтор та -OR . В п'ятому аспекті цього варіанта втілення, A позначає незаміщений C1-6-алкіл, типово метил, етил, ізопропіл або ізобутил, особливо метил. В шостому 1 a d аспекті цього варіанта втілення, A позначає C1-6-алкіл, монозаміщений -OR , -CO2R або b c 1 -CONR R . В сьомому аспекті цього варіанта втілення, A позначає C1-6-алкіл, монозаміщений a b c 1 OR або -NR R . У восьмому аспекті цього варіанта втілення, A позначає C1-6-алкіл, a b c дизаміщений двома замісниками, незалежно вибраними з -OR та -NR R . В дев'ятому аспекті 1 цього варіанта втілення, A позначає C1-6-алкіл, тризаміщений фтором. В п'ятому варіанті 1 втілення, A позначає C3-7-циклоалкіл, особливо циклопропіл. 1 a Вибрані значення A включають водень, ціано, метил, етил, ізопропіл, ізобутил, -CH2OR , a d b c -CH2CH2OR , -CH2CO2R , -CH2CONR R та циклопропіл. Додаткові значення включають трифторметил та трифторетил. 1 Типові значення A включають водень, метил, етил, ізопропіл, ізобутил, трифторметил, a a трифторетил -CH2OR та -CH2CH2OR . 9 UA 114825 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Зокрема, значення A включають водень, метил, етил, ізопропіл, ізобутил, трифторметил, трифторетил, гідроксиметил та гідроксіетил. 1 a Ілюстративні значення A включають водень, метил та -CH2OR . 1 Конкретні значення A включають водень, метил та гідроксиметил. 1 Придатні значення A включають водень та метил. 2 2 В конкретному варіанті втілення, A позначає водень. В іншому варіанті втілення, A позначає C1-6-алкіл, особливо метил. 2 Вибрані значення A включають водень та метил. 1 Придатно, R позначає водень, галоген, ціано, нітро, гідрокси, трифторметил, a a b c b c c d c d c d трифторметокси, -OR , -SO2R , -NR R , -CH2NR R , -NR COR , -CH2NR COR , -NR CO2R , b c c e b c d d b c a b b c -NHCONR R , -NR SO2R , -NHSO2NR R , -COR , -CO2R , -CONR R , -CON(OR )R чи -SO2NR R ; 1 або R позначає C1-6-алкіл, арил або гетероарил, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. 1 b c c d 1 Типово, R позначає водень, -NR R чи -NR COR ; або R позначає C1-6-алкіл, причому ця група може бути необов'язково заміщена одним чи декількома замісниками. 1 a a a b c Типові значення R включають ціано, -OR , -SR , -SO2R та -NR R . 1 b c b c Придатні значення R включають водень та -NR R , особливо -NR R . 1 1 В першому варіанті втілення, R позначає водень. В другому варіанті втілення, R позначає 1 a 1 ціано. В третьому варіанті втілення, R позначає -OR . В четвертому варіанті втілення, R a 1 a 1 позначає -SR . В п'ятому варіанті втілення, R позначає -SO2R . В шостому варіанті втілення, R b c 1 c d позначає -NR R . В сьомому варіанті втілення, R позначає -NR COR . У восьмому варіанті 1 втілення, R позначає необов'язково заміщений C1-6-алкіл. В одному аспекті цього варіанта 1 втілення, R позначає необов'язково заміщений метил. 1 Приклади типових замісникиів на R включають один чи декілька замісників, незалежно вибраних з галогену, ціано, нітро, C1-6-алкілу, трифторметилу, арил-(C1-6)-алкілу, гідрокси, C1-6алкокси, дифторметокси, трифторметокси, арилокси, C1-4-алкілендіокси, C1-6-алкокси-(C1-6)алкіл, C1-6-алкілтіо, C1-6-алкілсульфоніл, оксо, аміно, C1-6-алкіламіно, ді-(C1-6)-алкіламіно, C2-6алкілкарбоніламіно, C2-6-алкоксикарбоніламіно, арил-(C1-6)-алкоксикарбоніламіно, C1-6алкіламінокарбоніламіно, ариламінокарбоніламіно, C1-6-алкілсульфоніламіно, форміл, C2-6алкілкарбоніл, карбокси, C2-6-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, C1-6-алкіламінокарбоніл, ді-(C1-6)алкіламінокарбоніл, аміносульфоніл, C1-6-алкіламіносульфоніл та ді-(C1-6)-алкіламіносульфоніл. 1 Конкретні приклади типових замісникиів на R включають один чи декілька замісників, незалежно вибраних з фтору, хлору, брому, ціано, нітро, метилу, етилу, трет-бутилу, трифторметилу, бензилу, гідрокси, метокси, дифторметокси, трифторметокси, фенокси, метилендіокси, етилендіокси, метоксиметилу, метилтіо, метилсульфонілу, оксо, аміно, метиламіно, диметиламіно, ацетиламіно, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, бензилоксикарбоніламіно, етиламінокарбоніламіно, бутиламінокарбоніламіно, феніламінокарбоніламіно, метилсульфоніламіно, формілу, ацетилу, карбокси, метоксикарбонілу, амінокарбонілу, метиламінокарбонілу, диметиламінокарбонілу, аміносульфонілу, метиламіносульфонілу та диметиламіносульфонілу. 2 c d d d Загалом, R позначає водень, ціано, гідрокси, трифторметил, -NR CO2R , -COR , -CO2R , b c a b -CONR R або -CON(OR )R ; або C1-6-алкіл, C3-7-циклоалкіл, арил, C3-7-гетероциклоалкіл, C3-7гетероциклоалкеніл або гетероарил, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. 2 2 Зокрема, R позначає водень або трифторметил; або R позначає C1-6-алкіл, арил чи гетероарил, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. 2 2 В першому варіанті втілення, R позначає водень. В другому варіанті втілення, R позначає 2 2 ціано. В третьому варіанті втілення, R позначає гідрокси. В четвертому варіанті втілення, R 2 c d позначає трифторметил. В п'ятому варіанті втілення, R позначає -NR CO2R . В шостому 2 d 2 d варіанті втілення, R позначає -COR . В сьомому варіанті втілення, R позначає -CO2R . У 2 b c 2 восьмому варіанті втілення, R позначає -CONR R . В дев'ятому варіанті втілення, R позначає a b 2 CON(OR )R . В десятому варіанті втілення, R позначає необов'язково заміщений C1-6-алкіл. В 2 першому аспекті цього варіанта втілення, R позначає незаміщений C1-6-алкіл. В другому аспекті 2 цього варіанта втілення, R позначає монозаміщений C1-6-алкіл. В третьому аспекті цього 2 2 варіанта втілення, R позначає дизаміщений C1-6-алкіл. В одинадцятому варіанті втілення, R позначає необов'язково заміщений C3-7-циклоалкіл. В першому аспекті цього варіанта втілення, 2 2 R позначає незаміщений C3-7-циклоалкіл. В другому аспекті цього варіанта втілення, R 2 позначає монозаміщений C3-7-циклоалкіл. В третьому аспекті цього варіанта втілення, R 2 позначає дизаміщений C3-7-циклоалкіл. В дванадцятому варіанті втілення, R позначає 10 UA 114825 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 необов'язково заміщений арил. В першому аспекті цього варіанта втілення, R позначає 2 незаміщений арил. В другому аспекті цього варіанта втілення, R позначає монозаміщений 2 арил. В третьому аспекті цього варіанта втілення, R позначає дизаміщений арил. В 2 тринадцятому варіанті втілення, R позначає необов'язково заміщений C3-7-гетероциклоалкіл. В 2 першому аспекті цього варіанта втілення, R позначає незаміщений C3-7-гетероциклоалкіл. В 2 другому аспекті цього варіанта втілення, R позначає монозаміщений C3-7-гетероциклоалкіл. В 2 третьому аспекті цього варіанта втілення, R позначає дизаміщений C3-7-гетероциклоалкіл. В 2 чотирнадцятому варіанті втілення, R позначає необов'язково заміщений C3-72 гетероциклоалкеніл. В першому аспекті цього варіанта втілення, R позначає незаміщений C3-72 гетероциклоалкеніл. В другому аспекті цього варіанта втілення, R позначає монозаміщений 2 C3-7-гетероциклоалкеніл. В третьому аспекті цього варіанта втілення, R позначає дизаміщений 2 C3-7-гетероциклоалкеніл. В п'ятнадцятому варіанті втілення, R позначає необов'язково 2 заміщений гетероарил. В першому аспекті цього варіанта втілення, R позначає незаміщений 2 гетероарил. В другому аспекті цього варіанта втілення, R позначає монозаміщений гетероарил. 2 В третьому аспекті цього варіанта втілення, R позначає дизаміщений гетероарил. 2 У випадках, коли R позначає необов'язково заміщений C1-6-алкіл, придатні значення включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил та трет-бутил, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. Вибрані значення включають метил, гідроксиметил, хлорпропіл та ізобутил. Конкретні значення включають метил та ізобутил, особливо метил. 2 У випадках, коли R позначає необов'язково заміщений C3-7-циклоалкіл, придатним значенням є циклогексил, необов'язково заміщений одним чи декількома замісниками. 2 У випадках, коли R позначає необов'язково заміщений арил, придатним значенням є феніл, необов'язково заміщений одним чи декількома замісниками. Вибрані значення включають феніл, фторфеніл, хлорфеніл та метоксифеніл. 2 У випадках, коли R позначає необов'язково заміщений C3-7-гетероциклоалкіл, типові значення включають азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл та тіоморфолініл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. 2 У випадках, коли R позначає необов'язково заміщений C3-7-гетероциклоалкеніл, a типовим значенням є оксазолініл, необов'язково заміщений одним чи декількома замісниками. Придатні значення включають оксазолініл, метилоксазолініл, ізопропілоксазолініл та диметилоксазолініл. 2 У випадках, коли R позначає необов'язково заміщений гетероарил, типові значення включають піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, тетразоліл та триазиніл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. Придатні значення включають оксадіазоліл та піридиніл, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним чи декількома замісниками. Вибрані значення включають метилоксадіазоліл, ізопропілоксадіазоліл, трет-бутилоксадіазоліл та піридиніл. 2 У вибраному варіанті втілення, R позначає водень, ціано, гідрокси, трифторметил, c d d d b c a b 2 -NR CO2R , -COR , -CO2R , -CONR R або -CON(OR )R ; або R позначає C1-6-алкіл, циклогексил, феніл, оксазолініл, оксадіазоліл або піридиніл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. 2 В конкретному аспекті цього варіанта втілення, R позначає водень або трифторметил; або 2 R позначає C1-6-алкіл, феніл чи піридиніл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. 2 Типові приклади необов'язкових замісників на R включають один чи декілька замісників, незалежно вибраних з галогену, ціано, нітро, C1-6-алкілу, трифторметилу, гідрокси, C1-6-алкокси, дифторметокси, трифторметокси, C1-6-алкілтіо, C1-6-алкілсульфінілу, C1-6-алкілсульфонілу, аміно, C1-6-алкіламіно, ді-(C1-6)-алкіламіно, C2-6-алкілкарбоніламіно, C2-6-алкоксикарбоніламіно, C1-6-алкілсульфоніламіно, формілу, C2-6-алкілкарбонілу, карбокси, C2-6-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, C1-6-алкіламінокарбонілу, ді-(C1-6)-алкіламінокарбонілу, аміносульфонілу, C1-6алкіламіносульфонілу та ді-(C1-6)-алкіламіносульфонілу. 2 Придатні приклади необов'язкових замісників на R включають галоген. 2 Типові приклади конкретних замісників на R включають один чи декілька замісників, незалежно вибраних з фтору, хлору, брому, ціано, нітро, метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, трифторметилу, гідрокси, метокси, ізопропокси, дифторметокси, трифторметокси, метилтіо, метилсульфінілу, метилсульфонілу, аміно, метиламіно, диметиламіно, ацетиламіно, метоксикарбоніламіно, метилсульфоніламіно, формілу, ацетилу, карбокси, метоксикарбонілу, 11 UA 114825 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 амінокарбонілу, метиламінокарбонілу, диметиламінокарбонілу, аміносульфонілу, метиламіносульфонілу та диметиламіносульфонілу. 2 Типові приклади конкретних замісників на R включають фтор. 2 c d d Типові значення R включають водень, ціано, гідрокси, трифторметил, -NR CO2R , -COR , d b c a b -CO2R , -CONR R , -CON(OR )R , метил, гідроксиметил, хлорпропіл, ізобутил, циклогексил, феніл, фторфеніл, хлорфеніл, метоксифеніл, оксазолініл, метилоксазолініл, ізопропілоксазолініл, диметилоксазолініл, метилоксадіазоліл, ізопропілоксадіазоліл, третбутилоксадіазоліл та піридиніл. 2 Вибрані значення R включають водень, трифторметил, метил, фторфеніл та піридиніл. 2 Типово, R позначає водень, трифторметил або C1-6-алкіл. 2 Ілюстративні значення R включають водень, трифторметил та метил. 2 Придатно, R позначає водень. 3 3 Загалом, R позначає водень; або R позначає C1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним чи двома атомами галогену. 3 Типово, R позначає водень або C1-6-алкіл. 3 Придатні значення R включають водень та метил. 3 3 В одному варіанті втілення, R позначає водень. В іншому варіанті втілення, R позначає C1-6-алкіл, особливо метил. 4 Придатно, R позначає водень або C1-6-алкіл. 4 Придатні значення R включають водень та метил. 4 4 В одному варіанті втілення, R позначає водень. В іншому варіанті втілення, R позначає C1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним чи декількома замісниками, незалежно вибраними з a b c 4 OR та -NR R . В одному аспекті цього варіанта втілення, R позначає незаміщений C1-6-алкіл, 4 особливо метил. В іншому аспекті цього варіанта втілення, R позначає C1-6-алкіл, a b c 4 монозаміщений -OR або -NR R . В додатковому аспекті цього варіанта втілення, R позначає a b c C1-6-алкіл, дизаміщений двома замісниками, незалежно вибраними з -OR та -NR R . a b c d e Типові приклади придатних замісників на R , R , R , R або R , або на гетероциклічному b c фрагменті -NR R , включають галоген, C1-6-алкіл, C1-6-алкокси, дифторметокси, трифторметокси, C1-6-алкокси-(C1-6)-алкіл, C1-6-алкілтіо, C1-6-алкілсульфініл, C1-6-алкілсульфоніл, гідрокси, гідрокси-(C1-6)-алкіл, аміно-(C1-6)-алкіл, ціано, трифторметил, оксо, C2-6-алкілкарбоніл, карбокси, C2-6-алкоксикарбоніл, C2-6-алкілкарбонілокси, аміно, C1-6-алкіламіно, ді-(C1-6)алкіламіно, феніламіно, піридиніламіно, C2-6-алкілкарбоніламіно, C2-6-алкілкарбоніламіно-(C1-6)алкіл, C2-6-алкоксикарбоніламіно, C1-6-алкілсульфоніламіно, амінокарбоніл, C1-6алкіламінокарбоніл та ді-(C1-6)-алкіламінокарбоніл. a b c d e Типові приклади конкретних замісників на R , R , R , R або R , або на гетероциклічному b c фрагменті -NR R , включають фтор, хлор, бром, метил, етил, ізопропіл, метокси, ізопропокси, дифторметокси, трифторметокси, метоксиметил, метилтіо, етилтіо, метилсульфініл, метилсульфоніл, гідрокси, гідроксиметил, гідроксіетил, амінометил, ціано, трифторметил, оксо, ацетил, карбокси, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, ацетокси, аміно, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, феніламіно, піридиніламіно, ацетиламіно, ацетиламінометил, трет-бутоксикарбоніламіно, метилсульфоніламіно, амінокарбоніл, метиламінокарбоніл та диметиламінокарбоніл. a a Типово, R позначає водень; або R позначає C1-6-алкіл, арил-(C1-6)-алкіл або гетероарил(C1-6)-алкіл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. a Придатно, R позначає C1-6-алкіл, арил-(C1-6)-алкіл або гетероарил-(C1-6)-алкіл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. a Зокрема, значення R включають водень; та метил, етил, бензил або ізоіндолілпропіл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. a Вибрані значення R включають метил, етил, бензил та ізоіндолілпропіл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. a Вибрані приклади придатних замісників на R включають C1-6-алкокси та оксо. a Вибрані приклади конкретних замісників на R включають метокси та оксо. a a В одному варіанті втілення, R позначає водень. В іншому варіанті втілення, R позначає a необов'язково заміщений C1-6-алкіл. В одному аспекті цього варіанта втілення, R ідеально a позначає незаміщений C1-6-алкіл, особливо метил. В іншому аспекті цього варіанта втілення, R a ідеально позначає заміщений C1-6-алкіл, наприклад метоксіетил. В іншому варіанті втілення, R a позначає необов'язково заміщений арил. В одному аспекті цього варіанта втілення, R позначає a незаміщений арил, особливо феніл. В іншому аспекті цього варіанта втілення, R позначає 12 UA 114825 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 монозаміщений арил, особливо метилфеніл. В іншому варіанті втілення, R позначає необов'язково заміщений арил-(C1-6)-алкіл, ідеально незаміщений арил-(C1-6)-алкіл, особливо a бензил. В додатковому варіанті втілення, R позначає необов'язково заміщений гетероарил. В a додатковому варіанті втілення, R позначає необов'язково заміщений гетероарил-(C1-6)-алкіл, наприклад діоксоізоіндолілпропіл. a Конкретні значення R включають метил, метоксіетил, бензил та діоксоізоіндолілпропіл. a Зокрема, R позначає водень або C1-6-алкіл. a Індивідуальн значення R включають водень та метил. b В конкретному аспекті, R позначає водень або трифторметил; або C1-6-алкіл, C3-7циклоалкіл, C3-7-циклоалкіл-(C1-6)-алкіл, арил, арил-(C1-6)-алкіл, C3-7-гетероциклоалкіл, C3-7гетероциклоалкіл-(C1-6)-алкіл, гетероарил або гетероарил-(C1-6)-алкіл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. b Вибрані значення R включають водень; або C1-6-алкіл, арил-(C1-6)-алкіл, C3-7гетероциклоалкіл або C3-7-гетероциклоалкіл-(C1-6)-алкіл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. b Типові значення R включають водень та C1-6-алкіл. b Ілюстративно, R позначає водень чи трифторметил; або метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, 2-метилпропіл, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, феніл, бензил, фенілетил, азетидиніл, тетрагідрофурил, тетрагідротієніл, піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, морфолініл, азетидинілметил, тетрагідрофурилметил, піролідинілметил, піролідинілетил, піролідинілпропіл, тіазолідинілметил, імідазолідинілетил, піперидинілметил, піперидинілетил, тетрагідрохінолінілметил, піперазинілпропіл, морфолінілметил, морфолінілетил, морфолінілпропіл, піридиніл, індолілметил, піразолілметил, піразолілетил, імідазолілметил, імідазолілетил, бензимідазолілметил, триазолілметил, піридинілметил або піридинілетил, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. b Характерні значення R включають водень; або метил, етил, н-пропіл, бензил, піролідиніл або морфолінілпропіл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. b Вибрані приклади придатних замісників на R включають C1-6-алкокси, C1-6-алкілтіо, C1-6алкілсульфініл, C1-6-алкілсульфоніл, гідрокси, ціано, C2-6-алкоксикарбоніл, ді-(C1-6)-алкіламіно та C2-6-алкоксикарбоніламіно. b Вибрані приклади конкретних замісників на R включають метокси, метилтіо, метилсульфініл, метилсульфоніл, гідрокси, ціано, трет-бутоксикарбоніл, диметиламіно та третбутоксикарбоніламіно. b Конкретні значення R включають водень, метил, метоксіетил, метилтіоетил, метилсульфінілетил, метилсульфонілетил, гідроксіетил, ціаноетил, диметиламіноетил, третбутоксикарбоніламіноетил, дигідроксипропіл, бензил, піролідиніл, третбутоксикарбонілпіролідиніл та морфолінілпропіл. b b В одному варіанті втілення, R позначає водень. В іншому варіанті втілення, R позначає C1-6-алкіл, особливо метил. c Вибрані значення R включають водень; або C1-6-алкіл, C3-7-циклоалкіл або C3-7гетероциклоалкіл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. c В конкретному аспекті, R позначає водень, C1-6-алкіл або C3-7-циклоалкіл. c Характерні значення R включають водень; або метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагідропіраніл та піперидиніл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. c Вибрані приклади придатних замісників на R включають C2-6-алкілкарбоніл та C2-6алкоксикарбоніл. c Вибрані приклади конкретних замісників на R включають ацетил та трет-бутоксикарбоніл. c Конкретні значення R включають водень, метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагідропіраніл, ацетилпіперидиніл та трет-бутоксикарбонілпіперидиніл, c c Придатно, R позначає водень або C1-6-алкіл. В одному варіанті втілення, R позначає c водень. В іншому варіанті втілення, R позначає C1-6-алкіл, особливо метил або етил, зокрема c метил. В додатковому варіанті втілення, R позначає C3-7-циклоалкіл, наприклад циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. b c Альтернативно, фрагмент -NR R може придатно позначати азетидин-1-іл, піролідин-1-іл, оксазолідин-3-іл, ізоксазолідин-2-іл, тіазолідин-3-іл, ізотіазолідин-2-іл, піперидин-1-іл, морфолін 13 UA 114825 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4-іл, тіоморфолін-4-іл, піперазин-1-іл, гомопіперидин-1-іл, гомоморфолін-4-іл або гомопіперазин1-іл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. b c Вибрані приклади придатних замісників на гетероциклічному фрагменті -NR R включають C1-6-алкіл, C1-6-алкілсульфоніл, гідрокси, гідрокси-(C1-6)-алкіл, аміно-(C1-6)-алкіл, ціано, оксо, C2-6алкілкарбоніл, карбокси, C2-6-алкоксикарбоніл, аміно, C2-6-алкілкарбоніламіно, C2-6алкілкарбоніламіно-(C1-6)-алкіл, C2-6-алкоксикарбоніламіно, C1-6-алкіл-сульфоніламіно та амінокарбоніл. b c Вибрані приклади конкретних замісників на гетероциклічному фрагменті -NR R включають метил, метилсульфоніл, гідрокси, гідроксиметил, амінометил, ціано, оксо, ацетил, карбокси, етоксикарбоніл, аміно, ацетиламіно, ацетиламінометил, трет-бутоксикарбоніламіно, метилсульфоніламіно та амінокарбоніл. b c Конкретні значення фрагмента -NR R включають азетидин-1-іл, гідроксиазетидин-1-іл, гідроксиметилазетидин-1-іл, (гідрокси)(гідроксиметил)азетидин-1-іл, амінометилазетидин-1-іл, ціаноазетидин-1-іл, карбоксиазетидин-1-іл, аміноазетидин-1-іл, амінокарбонілазетидин-1-іл, піролідин-1-іл, амінометилпіролідин-1-іл, оксопіролідин-1-іл, ацетиламінометилпіролідин-1-іл, трет-бутоксикарбоніламінопіролідин-1-іл, оксооксазолідин-3-іл, гідроксіізоксазолідин-2-іл, тіазолідин-3-іл, оксотіазолідин-3-іл, діоксоізотіазолідин-2-іл, піперидин-1-іл, гідроксипіперидин-1іл, гідроксиметилпіперидин-1-іл, амінопіперидин-1-іл, ацетиламінопіперидин-1-іл, третбутоксикарбоніламінопіперидин-1-іл, метилсульфоніламінопіперидин-1-іл, морфолін-4-іл, піперазин-1-іл, метилпіперазин-1-іл, метилсульфонілпіперазин-1-іл, оксопіперазин-1-іл, ацетилпіперазин-1-іл, етоксикарбонілпіперазин-1-іл та оксогомопіперазин-1-іл. d Придатно, R позначає водень; або C1-6-алкіл, арил чи гетероарил, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. d Вибрані приклади придатних значень для R включають водень, метил, етил, ізопропіл, 2метилпропіл, трет-бутил, циклопропіл, циклобутил, феніл, тіазолідиніл, тієніл, імідазоліл та тіазоліл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи декількома замісниками. d Вибрані приклади придатних замісників на R включають галоген, C1-6-алкіл, C1-6-алкокси, оксо, C2-6-алкілкарбонілокси та ді-(C1-6)-алкіламіно. d Вибрані приклади конкретних замісників на R включають фтор, метил, метокси, оксо, ацетокси та диметиламіно. d d В одному варіанті втілення, R позначає водень. В іншому варіанті втілення, R позначає d необов'язково заміщений C1-6-алкіл. В одному аспекті цього варіанта втілення, R ідеально позначає незаміщений C1-6-алкіл, наприклад метил, етил, ізопропіл, 2-метилпропіл або третd бутил, особливо метил чи етил, зокрема метил. В іншому аспекті цього варіанта втілення, R ідеально позначає заміщений C1-6-алкіл, наприклад, заміщений метил або заміщений етил, d включаючи ацетоксиметил, диметиламінометил та трифторетил. В іншому варіанті втілення, R d позначає необов'язково заміщений арил. В одному аспекті цього варіанта втілення, R позначає d незаміщений арил, особливо феніл. В іншому аспекті цього варіанта втілення, R позначає d монозаміщений арил, особливо метилфеніл. В додатковому аспекті цього варіанта втілення, R d позначає дизаміщений арил, наприклад, диметоксифеніл. В додатковому варіанті втілення, R позначає необов'язково заміщений гетероарил, наприклад, тієніл, хлортієніл, метилтієніл, d метилімідазоліл або тіазоліл. В іншому варіанті втілення, R позначає необов'язково заміщений d C3-7-циклоалкіл, наприклад, циклопропіл або циклобутил. В додатковому варіанті втілення, R позначає необов'язково заміщений C3-7-гетероциклоалкіл, наприклад, тіазолідиніл або оксотіазолідиніл. d Вибрані приклади конкретних значень R включають водень, метил, етил, ацетоксиметил, диметиламінометил, етил, трифторетил, ізопропіл, 2-метилпропіл, трет-бутил, циклопропіл, циклобутил, феніл, диметоксифеніл, тіазолідиніл, оксотіазолідинілу, тієніл, хлортієніл, метилтієніл, метилімідазоліл та тіазоліл. d Зокрема, R позначає водень або C1-6-алкіл. d Індивідуальні значення R включають водень та метил. d Конкретним значенням R є етил. e Придатно, R позначає C1-6-алкіл або арил, причому будь-яка з цих груп може бути необов'язково заміщена одним чи декількома замісниками. e Вибрані приклади придатних замісників на R включають C1-6-алкіл, особливо метил. e В одному варіанті втілення, R позначає необов'язково заміщений C1-6-алкіл, ідеально незаміщений C1-6-алкіл, наприклад, метил або пропіл, особливо метил. В іншому варіанті e втілення, R позначає необов'язково заміщений арил. В одному аспекті цього варіанта втілення, 14 UA 114825 C2 e 5 e R позначає незаміщений арил, особливо феніл. В іншому аспекті цього варіанта втілення, R e позначає монозаміщений арил, особливо метилфеніл. В додатковому варіанті втілення, R позначає необов'язково заміщений гетероарил. e Вибрані значення R включають метил, пропіл та метилфеніл. В конкретному аспекті, даний винахід передбачає сполуку формули (IA), або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват: Q 12 R N N N N H2N 13 R (IA) 10 15 у якій Q має значення, вказане вище; 12 R позначає водень, трифторметил або C1-6-алкіл; і 13 R позначає водень або C1-6-алкіл. 12 Придатно, R позначає водень або C1-6-алкіл. 12 Придатні значення R включають водень, трифторметил та метил. 12 12 В першому варіанті втілення, R позначає водень. В другому варіанті втілення, R позначає 12 трифторметил. В третьому варіанті втілення, R позначає C1-6-алкіл, особливо метил. 13 Придатні значення R включають водень та метил. 13 13 В одному варіанті втілення, R позначає водень. В іншому варіанті втілення, R позначає C1-6-алкіл, особливо метил. Один підклас сполук відповідно до винаходу представлений сполуками формули (IIA) та їх фармацевтично прийнятними солями та сольватами: H O N Z N 11 A N 12 R N H2N N N N 13 R 20 25 30 35 (IIA) у якій 11 a a A позначає водень, ціано, C1-6-алкіл, трифторметил, -CH2CF3, -CH2OR , -CH2CH2OR , d b c -CH2CO2R , -CH2CONR R або C3-7-циклоалкіл; і 12 13 a b c d Z, R , R , R , R , R та R мають вказані вище значення. 11 11 В першому варіанті втілення, A позначає водень. В другому варіанті втілення, A позначає 11 ціано. В третьому варіанті втілення, A позначає C1-6-алкіл, типово метил, етил, ізопропіл чи 11 ізобутил, зокрема метил чи етил, особливо метил. В четвертому варіанті втілення, A позначає 11 трифторметил. В п'ятому варіанті втілення, A позначає -CH2CF3. В шостому варіанті втілення, 11 a 1 a A позначає -CH2OR . В сьомому варіанті втілення, A позначає -CH2CH2OR . У восьмому 11 d 11 варіанті втілення, A позначає -CH2CO2R . В дев'ятому варіанті втілення, A позначає b c 11 CH2CONR R . В десятому варіанті втілення, A позначає C3-7-циклоалкіл, особливо циклопропіл. 11 a a d Загалом, A позначає водень, ціано, C1-6-алкіл, -CH2OR , -CH2CH2OR , -CH2CO2R , b c -CH2CONR R або C3-7-циклоалкіл. 11 a Вибрані значення A включають водень, ціано, метил, етил, ізопропіл, ізобутил, -CH2OR , a d b c -CH2CH2OR , -CH2CO2R , -CH2CONR R та циклопропіл. 15 UA 114825 C2 11 5 10 a Придатно, A позначає водень, C1-6-алкіл, трифторметил, -CH2CF3, -CH2OR або a -CH2CH2OR . 11 Придатні значення A включають водень, метил, етил, ізопропіл, ізобутил, трифторметил, -CH2CF3, гідроксиметил та гідроксіетил. 11 a Типово, A позначає водень, C1-6-алкіл або -CH2OR . 11 Конкретні значення A включають водень, метил та гідроксиметил. 11 Придатні значення A включають водень та метил. 11 У вибраному варіанті втілення, A позначає метил, етил або гідроксіетил. В першому 11 аспекті цього варіанта втілення, A позначає метил. В другому аспекті цього варіанта втілення, 11 11 A позначає етил. В третьому аспекті цього варіанта втілення, A позначає гідроксіетил. Інший підклас сполук відповідно до винаходу представлений сполуками формули (IIB) та їх фармацевтично прийнятними солями і сольватами: Z O N 11 A N 12 R N H2N N N N 13 R (IIB) 11 15 20 25 30 35 40 45 12 13 у якій Z, A , R та R мають вказані вище значення. Конкретні нові сполуки відповідно до даного винаходу включають усі сполуки, одержання яких описано в супровідних Прикладах, та їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. Сполуки відповідно до даного винаходу є корисними для лікування та/або запобігання різних людських недуг. Вони включають запальні, аутоіммунні та онкологічні розлади; вірусні хвороби та малярію; і відторгнення органних та клітинних трансплантатів. Запальні та аутоіммунні розлади включають системні аутоіммунні розлади, аутоіммунні ендокринні розлади та орган-специфічні аутоіммунні розлади. Системні аутоіммунні розлади включають системний червоний вовчак (SLE), псоріаз, васкуліт, поліміозит, склеродермію, множинний склероз, анкілозивний спондилоартрит, ревиатоїдний артрит та синдром ГужероШегрена. Аутоіммунні ендокринні розлади включають тиреоїдит. Орган-специфічні аутоіммунні розлади включають хворобу Аддісона, гемолітичну або злоякісну анемію, гломерулонефрит (включаючи синдром Гудпасчера), хворобу Грнйвса, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, інсулінзалежний цукровий діабет, ювенільний діабет, увеїт, запальну хворобу кишечнику (включаючи хворобу Крона та виразковий коліт), пухирчатку, атопічний дерматит, аутоіммунний гепатит, первинний біліарний цироз, аутоіммунний пневмоніт, аутоіммунний кардит, тяжка міастенія та спонтанна безплідність. Онкологічні розлади, які можуть бути гострими або хронічними, включають прліферативні розлади, особливо рак, у тварин, включаючи ссавців, особливо людей. Конкретні категорії раку включають гематологічну злоякісність (включаючи лейкоз та лімфому) та негематологічну злоякісність (включаючи солідні ракові пухлини, саркому, менінгіому, мультиформну гліобластому, нейробластому, меланому, шлункову карциному та нирковоклітинну карциному). Хронічний лейкоз може бути мієлоїдним або лімфоїдним. Різновиди лейкозу включають лімфобластний T-клітинний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз (CML), хронічний лімфоцитарний/лімфоїдний лейкоз (CLL), волосатоклітинний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз (ALL), гострий мієлогенний лейкоз (AML), мієлодиспластичний синдром, хронічний нейтрофільний лейкоз, гострий лімфобластний T-клітинний лейкоз, плазмацитому, імунобластичний великоклітинний лейкоз, мантійноклітинний лейкоз, множинна мієлома, гострий мегакаріобластичний лейкоз, гострий мегакаріоцитарний лейкоз, промієлоцитарний лейкоз та еритролейкоз. Різновиди лімфоми включають злоякісну лімфому, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, лімфобластну T-клітинну лімфому, лімфому Беркітта, фолікулярну лімфому, лімфому MALT1 та лімфому маргінальної зони. Різновиди негематологічної злоякісності включають рак простати, легені, молочної залози, прямої кишки, ободової кишки, 16 UA 114825 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 лімфатичних вузлів, сечового міхура, нирки, підшлункової залози, печінки, яєчника, матки, шийки сатки, мозку, шкіри, кістки, шлунку та м'язів. Вірусні хвороби включають інфекції, спричинені різними сімействами вірусів, включаючи Retroviridae, Flaviviridae, Picornaviridae. Різні роди сімейства Retroviridae включають Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Gammaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus, Lentivirus та Spumavirus. Члени роду Lentivirus включають вірус імунодефіциту людини 1 (ВІЛ-1) та вірус імунодефіциту людини 2 (ВІЛ-2). Різні роди сімейства Flaviviridae включають Flavivirus, Pestivirus, Hepacivirus та вірус гепатиту G. Члени роду Flavivirus включають вірус лихоманки денге, вірус жовтої лихоманки, вірус енцефаліту Західного Нилу та вірус японського енцефаліту. Члени роду Pestivirus включають вірус бичачої вірусної діареї (BVDV), вірус класичної лихоманки свиней та вірус прикордонної хвороби 2 (BDV-2). Члени роду Hepacivirus включають вірус гепатиту C (HCV). Члени роду вірус гепатиту G включають вірус гепатиту G. Різни роди сімейства Picornaviridae включають Aphthovirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Enterovirus, Erbovirus, Hepatovirus, Kobuvirus, Parechovirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus та Tremovirus. Члени роду Enterovirus включають поліовірус, вірус коксакі A, вірус коксакі B та риновірус. Відторгнення трансплантатів органів включає відторгнення трансплантованих або пересаджених органів чи клітин (як алотрансплантатів, так і ксенотрансплантатів), включаючи хворобу реакції "трансплантат проти хазяїна". Термін "орган" у використовуваному в даному документі значенні означає усі органи або частини органів у ссавців, зокрема людей, включаючи нирку, легеню, кістковий мозок, волоси, роговицю, око (склоподібне тіло), серце, серцевий клапан, печінку, підшлункову залозу, кровоносні судини, шкіру, м'язи, кістку, кишечник та шлунок. Термін "відторгнення" у використовуваному в даному документі значенні означає усі реакції організму реципієнта або трансплантованого органа, які в кінцевому підсумку приводять до загибелі клітин або тканини трансплантованого органа, або небажано впливають на функціональну здатність та життєздатність трансплантованого органа або реципієнта. Зокрема, це означає гострі та хронічні реакції відторгнення. Відторгнення клітинних трансплантатів включає відторгнення клітинних трансплантатів та ксенотрансплантацію. Головною перешкодою при ксенотрансплантації є те, що навіть до активації T-лімфоцитів (відповідальних за відторгнення алотрансплантатів), активується вроджена імунна система (особливо T-незалежні B-лімфоцити та макрофаги). Це спричинює два типи тяжкого та раннього гострого відторгнення, що називаються надгострим відторгненням та судинним відторгненням, відповідно. Звичайні імуносупресорні лікарськ засоби, включаючи циклоспорин A, є неефективними при ксенотрансплантації. Сполуки відповідно до даного винаходу не мають цього недоліку. Здатність сполук за даним винаходом пригнічувати Tнезалежне продукування ксеноантитіл, а також активацію макрофагів, може бути продемонстрована на прикладі їх здатності запобігати відторгненню ксенотрансплантатів у безтимусних T-дефіцитних мишей з пересадженими ксеногенними трансплантатами серця хом'ячка. Даний винахід також передбачає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку відповідно до винаходу, як описано вище, або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват, разом з одним чи декількома фармацевтично прийнятними носіями. Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу можуть мати форму, придатну для орального, букального, парентерального, назального, місцевого, очного або ректального введення, або форму, придатну для введення шляхом інгаляції чи інсуфляції. Для орального введення, фармацевтичні композиції можуть мати форму, наприклад, таблеток, пастилок або капсул, виготовлених звичайними засобами з фармацевтично прийнятними ексципієнтами, такими як зв'язуючі агенти (наприклад, пептизований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлоза); наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або гідрофосфат кальцію); змащувальні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк або діоксид кремнію); розпушувачі (наприклад, картопляний крохмаль або гліколят натрію); або змочувальні агенти (наприклад, лаурилсульфат натрію). Таблетки можуть мати покриття, нанесені методами, добре відомими фахівцям. Рідкі препарати для перорального введення можуть мати форму, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути представлені сухим продуктом для відновлення водою або іншим придатним носієм перед застосуванням. Такі рідкі препарати можуть бути виготовлені звичайними засобами з фармацевтично прийнятними домішками, такими як суспендувальні агенти, емульгувальні агенти, неводні носії або консерванти. Препарати можуть також містити буферні солі, смакові агенти, барвні речовини або підсолоджувачі, при необхідності. 17 UA 114825 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Препарати для перорального введення можуть бути придатно складені таким чином, щоб забезпечити контрольоване вивільнення активної сполуки. Для букального введення, композиції можуть мати форму таблеток або пастилок, складених у звичайний спосіб. Можуть бути складені композиції сполук формули (I) для парентерального введення ін'єкцією, наприклад, болюсною ін'єкцією або інфузією. Композиції для ін'єкції можуть бути представлені в стандартних лікарських формах, наприклад, в скляних ампулах або багатодозових контейнерах, наприклад, скляних флаконах. Композиції для ін'єкції можуть мати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії в масляному або водному носії, і можуть містити фармакопейні агенти, такі як суспендувальні, стабілізувальні, консервувальні та/або диспергувальні агенти. Альтернативно, активний інгредієнт може мати форму порошку для відновлення придатним носієм, наприклад, стерильною апірогенною водою, перед застосуванням. На додаток до композицій, описаних вище, сполуки формули (I) можуть бути також складені у вигляді препарату депо. Такі довгодіючі композиції можуть бути введені шляхом імплантації або внутрішньом'язовою ін'єкцією. Для назального введення або введення інгаляцією, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути зручно доставлені у формі аерозольного спрея, призначеного для аерозольної упаковки або розпилювача, з використанням придатного пропелента, наприклад, дихлордифторметан, фтортрихлорметан, дихлортетрафторетан, діоксид вуглецю або інший придатний газ чи суміш газів. Композиції можуть, якщо бажано, бути представлені в упаковці або дозуючому пристрої, які можуть містити одну чи декілька стандартних доз лікарської форми, що містить активний інгредієнт. Упаковка або дозуючий пристрій можуть супроводжуватися інструкцією з введення. Для місцевого введення сполуки, придатні для застосування в даному винаході, можуть бути зручно складені у вигляді придатної рідкої мазі, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному чи декількох фармацевтично прийнятних носіях. Конкретні носії включають, наприклад, мінеральне масло, вазелінове масло (liquid petroleum), пропіленгліколь, поліоксіетилен, поліоксипропілен, емульгувальний віск та воду. Альтернативно, сполуки, придатні для застосування в даному винаході, можуть бути складені у вигляді придатного лосьйону, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному чи декількох фармацевтично прийнятних носіях. Конкретні носії включають, наприклад, мінеральне масло, сорбітанмоностеарат, полісорбат 60, віск на основі складних ефірів цетилового спирту, цетеариловий спирт, бензиловий спирт, 2-октилдодеканол та воду. Для очного введення сполуки, придатні для застосування в даному винаході, можуть бути зручно складені у вигляді мікронізованих суспензій в ізотонічному стерильному сольовому розчині з встановленим значенням pH, з консервантом чи без нього, таким як бактеріцидний чи фунгіцидний агент, наприклад, фенілртутьнітрат, бензилалконію хлорид або хлоргексидину ацетат. Альтернативно, для очного введення сполуки можуть бути складені у вигляді рідкої мазі, такої як у вазеліні. Для ректального введення сполуки, придатні для застосування в даному винаході, можуть бути зручно складені як супозиторії. Вони можуть бути приготовлені шляхом змішування активного компонента з придатним неподразнюючим ексципієнтом, що є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальній температурі, і тому буде плавитися у прямій кишці, вивільняючи активний компонент. Такі матеріали включають, наприклад, олію какао, бджоліний віск та поліетиленгліколі. Кількість сполуки для використання у винаході, потрібна для профілактики або лікування конкретного стану, буде мінятися в залежності від вибраної сполуки та стану пацієнта, що потребує лікування. Загалом, однак, денні дози можуть складати від приблизно 10 нг/кг до 1000 мг/кг, типово від 100 нг/кг до 100 мг/кг, наприклад, від приблизно 0,01 мг/кг до 40 мг/кг ваги тіла, для орального або букального введення, від приблизно 10 нг/кг до 50 мг/кг ваги тіла для парентерального введення та від приблизно 0,05 мг до приблизно 1000 мг, наприклад, від приблизно 0,5 мг до приблизно 1000 мг, для назального введення або введення шляхом інгаляції або інсуфляції. Сполуки наведеної вище формули (I) можуть бути одержані у спосіб, який включає проведення реакції сполуки формули (III) зі сполукою формули (IV): 18 UA 114825 C2 1 L 2 R N 1 N N N R Q-H 3 R (IV) (III) 1 5 10 2 3 1 у яких Q, R , R та R мають вказані вище значення, і L позначає придатну відхідну групу. 1 Відхідна група L є типово атомом галогену, наприклад, хлором. Реакція загалом проводиться в присутності основи, типово органічного аміну, такого як N, Nдіізопропілетиламін. Реакція зручно проводиться при температурі навколишнього середовища або підвищеній температурі в придатному розчиннику, наприклад, в розчиннику типу циклічного ефіру, такому як 1,4-діоксан, або в біполярному апротонному розчиннику, такому як N, Nдиметилформамід, або в C1-6-алканолі, такому як н-бутанол. В іншій процедурі, сполуки наведеної вище формули (I), у якій Y позначає -C(O)-, -S(O)2- або 2 -C(O)O-, можуть бути одержані у спосіб, який включає проведення реакції сполуки формули L 2 2 C(O)-Z, L -S(O)2-Z або L -C(O)O-Z, відповідно, зі сполукою формули (VA), (VB), (VC), (VD) або (VE): H H N V N 1 2 A A N 2 1 R N 2 N R R N N (VB) H (VA) H 1 R 3 R 2 R N N 1 3 V N N N N N R N H R N N (VC) N 3 R N N V N N 1 R N 20 25 2 R N N (VD) 15 N 2 R W 1 N R N N N 3 3 R 1 (VE) 2 1 2 R 3 2 у якій V, W, Z, A , A , R , R та R мають вказані вище значення і L позначає придатну відхідну групу. 2 Відхідна група L є типово атомом галогену, наприклад, хлором. Реакцію is зручно ефектed при температурі навколишнього середовища в придатному розчиннику, наприклад, ефірному розчиннику, такому як 1,4-діоксан, або хлорованому розчиннику, такому як дихлорметан, типово, в присутності основи. Придатною основою для використання в реакції може бути органічна основа, така як N, N-діізопропілетиламін, або неорганічна основа, така як карбонат калію. 2 Альтернативно, відхідною групою L може бути 2-метил-3-(трифторметилсульфоніл)-1Hімідазол-3-ій-1-іл, і в цьому випадку реакція може бути зручно проведена при температурі навколишнього середовища в органічному розчиннику, такому як ацетонітрил. 19 UA 114825 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У варіанті процедури, сполуки наведеної вище формули (I), у якій Y позначає -C(O)-, можуть бути одержані у спосіб, який включає проведення реакції сполуки формули (VA), (VB), (VC), (VD) або (VE), як визначено вище, зі сполукою формули Z-CO2H. Аналогічно, сполуки наведеної вище формули (I), у якій Y позначає -C(O)C(O)-, можуть бути одержані у спосіб, який включає проведення реакції сполуки формули (VA), (VB), (VC), (VD) або (VE), як визначено вище, зі сполукою формули Z-C(O)CO2H. Реакцію зручно проводять при температурі навколишнього середовища в придатному розчиннику, наприклад, в біполярному апротонному розчиннику, такому як N, Nдиметилформамід, типово в присутності реагенту сполучення та основи. Придатним реагентом сполучення для використання в реакції може бути O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N,N′,N′тетраметилуронію гексафторфосфат (HATU). Придатною основою для використання в реакції може бути органічна основа, така як N, N-діізопропілетиламін. В іншій процедурі, сполуки наведеної вище формули (I), у якій Y позначає -C(O)NH-, можуть бути одержані у спосіб, який включає проведення реакції сполуки формули (VA), (VB), (VC), (VD) або (VE), як визначено вище, з похідним ізоціанату формули Z-N=C=O, у якій Z має значення, вказані вище. Реакцію зручно проводять при придатній температурі, наприклад, при температурі навколишнього середовища або при температурі близько 0 °C, в придатному розчиннику або суміші розчинників. Такий розчинник або розчинники можуть типово бути вибрані, при необхідності, з ефірного розчинника, такого як 1,4-діоксан або тетрагідрофуран, хлорованого розчинника, такого як дихлорметан, нітрилвмісного розчинника, такого як ацетонітрил, та біполярного апротонного розчинника, такого як N, N-диметилформамід. Реакція може необов'язково бути проведена в присутності основи, наприклад, органічної основи, такої як діізопропіламін, N, N-діізопропілетиламін або триетиламін. Альтернативно, сполуки наведеної вище формули (I), у якій Y позначає -C(O)NH-, можуть бути одержані у спосіб, який включає проведення реакції сполуки формули (VA), (VB), (VC), (VD) або (VE), як визначено вище, зі сполукою формули Z-NH2, у якій Z має значення, вказані вище, в присутності трифосгену або 1,1′-карбонілдіімідазолу. Реакцію зручно проводять при температурі навколишнього середовища в придатному розчиннику, наприклад, хлорованому розчиннику, такому як дихлорметан, або біполярному апротонному розчиннику, такому як N, N-диметилформамід, типово в присутності основи, наприклад, органічної основи, такої як N, N-діізопропілетиламін. Альтернативно, сполуки наведеної вище формули (I), у якій Y позначає -C(O)NH-, можуть бути одержані за допомогою двостадійного способу, який включає: (i) проведення реакції сполуки формули Z-NH2, у якій Z має значення, вказані вище, з фенілхлороформіатом; та (ii) проведення реакції одержаного при цьому матеріалу зі сполукою формули (VA), (VB), (VC), (VD) або (VE), як визначено вище. Стадія (i) вищевказаного способу зручно проводиться при придатній температурі, наприклад, температурі навколишнього середовища або температурі близько 0 °C, в придатному розчиннику, наприклад, розчиннику типу циклічного простого ефіру, такому як тетрагідрофуран, або хлорованому розчиннику, такому як дихлорметан, або нітрилвмісному розчиннику, такому як ацетонітрил, типово в присутності основи, наприклад, органічної основи, такої як піридин або триетиламін. Стадія (ii) зручно проводиться при температурі навколишнього середовища чи підвищеній температурі в придатному розчиннику, наприклад, сульфоксидному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, або нітрилвмісному розчиннику, такому як ацетонітрил, типово в присутності основи, наприклад, органічної основи, такої як N, Nдіізопропілетиламін. В наступній процедурі, сполуки наведеної вище формули (I), у якій Y позначає -S(O2)NH-, можуть бути одержані за допомогою двостадійного способу, який включає: (i) проведення реакції сполуки формули (VA), (VB), (VC), (VD) або (VE), як визначено вище, з метилтрифторметансульфонатом; та (ii) проведення реакції одержаного при цьому матеріалу зі сполукою формули Z-NH2, у якій Z має значення, вказані вище. Стадія (i) вищевказаного способу зручно проводиться при температурі, близькій 0 °C, в придатному розчиннику, типово хлорованому розчиннику, такому як дихлорметан. Стадія (ii) зручно проводиться при підвищеній температурі в придатному розчиннику, наприклад, нітрилвмісному розчиннику, такому як ацетонітрил. В наступній процедурі, сполуки наведеної вище формули (I), у якій Y позначає ковалентний зв'язок і Z позначає необов'язково заміщений C1-6-алкіл, необов'язково заміщений C3-7циклоалкіл-(C1-6)-алкіл, необов'язково заміщений C3-7-гетероциклоалкіл-(C1-6)-алкіл, необов'язково заміщений арил-(C1-6)-алкіл або необов'язково заміщений гетероарил-(C1-6)-алкіл, 20 UA 114825 C2 5 10 15 20 25 можуть бути одержані у спосіб, який включає проведення реакції сполуки формули (VA), (VB), 1 3 1 (VC), (VD) або (VE), як визначено вище, зі сполукою формули Z -L у якій Z позначає C1-6-алкіл, C3-7-циклоалкіл-(C1-6)-алкіл, арил-(C1-6)-алкіл, C3-7-гетероциклоалкіл-(C1-6)-алкіл або гетероарил(C1-6)-алкіл, причому будь-які з цих груп можуть бути необов'язково заміщені одним чи 3 декількома замісниками, і L позначає придатну відхідну групу. 3 Відхідна група L є типово атомом галогену. Реакцію зручно проводять при температурі навколишнього середовища в придатному розчиннику, наприклад, біполярному апротонному розчиннику, такому як N, Nдиметилформамід, або хлорованому розчиннику, такому як дихлорметан, типово в присутності основи. Придатною основою для використання в реакції може бути органічна основа, така як триетиламін, або неорганічна основа, така як карбонат цезію. У варіанті процедури, сполуки наведеної вище формули (I), у якій Y позначає ковалентний зв'язок і Z позначає необов'язково заміщений C1-6-алкіл, необов'язково заміщений C3-7циклоалкіл-(C1-6)-алкіл, необов'язково заміщений C3-7-гетероциклоалкіл-(C1-6)-алкіл, необов'язково заміщений арил-(C1-6)-алкіл або необов'язково заміщений гетероарил-(C1-6)-алкіл, можуть бути одержані за допомогою двостадійного способу, який включає: (i) проведення реакції сполуки формули (VA), (VB), (VC), (VD) або (VE), як визначено вище, зі сполукою 2 2 1 формули Z -CHO, у якій Z -CH2- відповідає групі формули Z -, як визначено вище; та (ii) проведення реакції одержаного при цьому матеріалу з відновлювальним агентом. Стадії (i) та (ii) вищевказаного способу зручно проводять при температурі навколишнього середовища в придатному розчиннику, наприклад, C1-4-алканолі, такому як метанол. Стадію (i) типово здійснюють в присутності основи, наприклад, органічної основи, такої як триетиламін. Відновлювальний агент для використання на стадії (ii), може придатно бути боргідридом лужного металу, таким як боргідрид натрію. Сполуки наведеної вище формули (I), у якій Y позначає лінкерну групу формули (Ya), як визначено вище, можуть бути одержані у спосіб, який включає проведення реакції сполуки формули (VA), (VB), (VC), (VD) або (VE), як визначено вище, зі сполукою формули (VI): O O 4 L N-Z 4 R (VI) 4 30 35 4 у якій Z та R мають вказані вище значення і L позначає придатну відхідну групу. 4 Відхідна група L типово є C1-4-алкоксигрупою, наприклад, етокси. Реакцію зручно проводять при температурі навколишнього середовища в придатному розчиннику, наприклад, нижчому алканолі, такому як етанол, типово в присутності основи, наприклад, органічної основи, такої як триетиламін. Проміжні сполуки наведених вище формул (VA), (VB), (VC), (VD) або (VE) можуть бути одержані шляхом проведення реакції сполуки формули (III), як визначено вище, зі сполукою формули (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) або (VIIE): p p p R R R N N V N N N N H H H (VIIA) (VIIB) (VIIC) 1 2 A A V 21 UA 114825 C2 p p R R N N V N N W H H (VIID) (VIIE) 1 5 10 15 20 25 2 p у яких V, W, A та A мають вказані вище значення і R позначає водень або N-захисну групу; p з подальшим, у разі потреби, видаленням N-захисної групи R . p N-Захисна група R типово є трет-бутоксикарбонілом (BOC). Альтернативно, N-захисн група p R може типово бути бензилом. Реакцію між сполукою (III) та сполукою (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) або (VIIE) зручно проводять за умов, аналогічних описаним вище для реакції між сполуками (III) та (IV). Альтернативно, реакція між сполукою (III) та сполукою (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) або (VIIE) може бути проведена при придатній температурі (навколишнього середовища або підвищеній) у розчинінику, такому як ацетонітрил або N, N-диметилформамід, ідеально в присутності агента сполучення, такого як бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію гексафторфосфат (BOP) або (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонію гексафторфосфат (PyBOP), та основи, наприклад, органічної основи, такої як 1,8-діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU). p У випадках, коли N-захисною групою R є BOC, подальше видалення групи BOC може типово здійснюватися шляхом обробки кислотою, наприклад, мінеральною кислотою, такою як хлористоводнева кислота, або органічною кислотою, такою як трифтороцтова кислота. Альтернативно, група BOC може бути видалена шляхом обробки триметилсилілтрифторметансульфонатом та 2,6-лутидіном, типово при температурі навколишнього середовища в придатному розчиннику, наприклад, хлорованому розчиннику, такому як дихлорметан. p У випадках, коли N-захисною групою R є бензил, подальше видалення бензильної групи може типово здійснюватися шляхом обробки каталізатором гідрування, таким як паладій на вугіллі, придатно при підвищеній температурі в присутності форміату амонію. Проміжні сполуки формули (III) вище можуть бути одержані шляхом проведення реакції 3 сполуки формули R -N(H)NH2 зі сполукою формули (VIII): 1 2 L R N 1 R O 5 N L (VIII) 1 30 35 2 3 1 5 у якій R , R , R та L мають вказані вище значення і L позначає придатну відхідну групу. 5 Відхідна група L є типово атомом галогену, наприклад, хлору. Реакція загалом проводиться в присутності основи, типово органічного аміну, такого як триетиламін. Реакцію зручно проводять при температурі навколишнього середовища чи підвищеній температурі в придатному розчиннику, наприклад, в розчиннику типу циклічного простого ефіру, такому як тетрагідрофуран. Аналогічно, проміжні сполуки наведених вище формул (VA), (VB), (VC), (VD) або (VE) 3 можуть бути одержані шляхом проведення реакції сполуки формули R -N(H)NH2 зі сполукою формули (IXA), (IXB), (IXC), (IXD) або (IXE): 22 UA 114825 C2 p p R 2 A A 2 R N 1 5 V 2 R N O N 1 L N N N O N R N V N 1 R p R R 5 (IXA) O N 1 L N 2 R R N 5 L (IXC) (IXB) p p R R N N V 2 R N 1 R 5 1 L N R 5 10 15 20 25 30 5 L N (IXD) 1 O N O N 2 R N W (IXE) 2 1 2 3 p 5 у якій V, W, A , A , R , R , R , R та L мають вказані вище значення; за умов, аналогічних 3 описаним вище для реакції між R -N(H)NH2 та сполукою (VIII); з подальшим видаленням, у разі p потреби, N-захисної групи R , як описано вище. Проміжні сполуки наведених вище формул (IXA), (IXB), (IXC), (IXD) або (IXE) можуть бути одержані шляхом проведення реакції сполук формул (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) або (VIIE), як визначено вище, зі сполукою формули (VIII), як визначено вище; за умов, аналогічних описаним вище для реакції між сполукою (III) та сполукою формули (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) або (VIIE). Слід розуміти, що проміжні сполуки формул (VA), (VB), (VC), (VD) та (VE) відповідають сполукам згідно з даним винаходом, у яких Y позначає ковалентний зв'язок і Z є воднем. p Аналогічно, проміжні сполуки формул (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) або (VIIE), у яких R є воднем, відповідають проміжним сполукам формули (IV), у якій Y позначає ковалентний зв'язок і Z позначає водень. Аналогічно, проміжні сполуки формул (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) або (VIIE), у p яких R позначає BOC, відповідають проміжним сполукам формули (IV), у якій Y позначає C(O)O- і Z є трет-бутилом. Проміжні сполуки формул (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID) або (VIIE), у яких p R є бензилом, відповідають проміжним сполукам формули (IV), у якій Y позначає ковалентний зв'язок і Z є бензилом. У випадках, коли вони не є комерційно доступними, вихідні матеріали формули (IV), (VI), (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID), (VIIE) та (VIII) можуть бути одержані методами, аналогічними описаним в супровідних Прикладах, або стандартними методами, добре відомими фахівцям. Слід розуміти, що будь-яка сполука формули (I), одержана спочатку будь-яким з вищевказаних способів, коли це доцільно, може бути згодом перетворена на додаткову сполуку формули (I) методами, відомими фахівцям. Як приклад, сполука формули (I), що містить фрагмент N-BOC, може бути перетворена на відповідну сполуку, що містить фрагмент N-H, шляхом обробки кислотою, наприклад, мінеральною кислотою, такою як хлористоводнева кислота, або органічною кислотою, такою як трифтороцтова кислота. 1 a Сполука формули (I), у якій R позначає -SR , може бути перетворена на відповідну сполуку, 1 a у якій R позначає -SO2R , шляхом обробки окисним агентом, типово 3-хлорпероксибензойною кислотою (MCPBA). 1 a Сполука формули (I), у якій R позначає -SO2R , наприклад, метилсульфоніл, може бути 1 a перетворена на відповідну сполуку, у якій R позначає -OR , шляхом обробки натрієвою сіллю a 1 a формули NaOR . Аналогічно, сполука формули (I), у якій R позначає -SO2R , наприклад, 1 метилсульфоніл, може бути перетворена на відповідну сполуку, у якій R позначає ціано, 23 UA 114825 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 шляхом обробки ціанідною сіллю, наприклад, ціанідною сіллю лужного металу, такою як ціанід 1 a натрію. Аналогічно, сполука формули (I), у якій R позначає -SO2R , наприклад, 1 b c метилсульфоніл, може бути перетворена на відповідну сполуку, у якій R позначає -NR R , b c шляхом обробки аміном формули H-NR R . 2 Сполука формули (I), у якій R позначає галоген, наприклад, бром, може бути перетворена 2 на відповідну сполуку, у якій R позначає необов'язково заміщений арильний або гетероарильний фрагмент шляхом обробки придатно заміщеною арилабо гетероарилбороновою кислотою або її циклічним складним ефіром, утвореним з органічним діолом, наприклад, пінаколом, 1,3-пропандіолом або неопентилгліколем. Реакцію типово проводять в присутності каталізатора на основі перехідного металу, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) або [1,1′-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладію(II), та основи, наприклад, неорганічної основи, такої як карбонат натрію чи карбонат калію, або фосфат калію. 2 d d Сполука формули (I), у якій R позначає -CO2R , де R не є воднем, може бути перетворена 2 на відповідну сполуку, у якій R позначає карбокси (-CO2H), шляхом обробки основою, типово, 2 гідроксидом лужного металу, таким як гідроксид натрію. Сполука формули (I), у якій R позначає 2 b c карбокси (-CO2H), може бути перетворена на відповідну сполуку, у якій R позначає -CONR R a b b c a b або -CON(OR )R , шляхом обробки придатним реагентом формули H-NR R або H-N(OR )R відповідно, типово в присутності агента сполучення, такого як 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду гідрохлорид (EDC), та домішки, такої як 1-гідроксибензотриазолу гідрат (HOBT), необов'язково в присутності основи, наприклад, органічної основи, такої як N, Nдіізопропілетиламін. 2 Сполука формули (I), у якій R позначає карбокси (-CO2H), може бути перетворена на 2 відповідну сполуку, у якій R позначає -CONH2, шляхом обробки хлоридом амонію, типово в присутності агента сполучення, такого як EDC, та домішки, такої як HOBT, придатно в присутності основи, наприклад, органічної основи, такої як діізопропіламін або N, N2 діізопропілетиламін. Сполука формули (I), у якій R позначає -CONH2, може бути перетворена 2 на відповідну сполуку, у якій R позначає ціано (-CN), шляхом обробки оксихлоридом фосфору. 2 Альтернативно, сполука формули (I), у якій R позначає -CONH2, може бути перетворена на 2 відповідну сполуку, у якій R позначає ціано, шляхом двостадійної процедури, яка включає: (i) обробку хлорангідридом ціанурової кислоти; та (ii) обробку одержаного при цьому матеріалу водою. 2 Сполука формули (I), у якій R позначає карбокси (-CO2H), може бути перетворена на 2 відповідну сполуку, у якій R позначає гідроксиметил (-CH2OH), шляхом двостадійної процедури, яка включає: (i) обробку етилхлорформіатом та триетиламіном; і (ii) обробку одержаного при цьому матеріалу відновлювальним агентом, типово боргідридом лужного металу таким як боргідрид натрію. 2 Сполука формули (I), у якій R позначає карбокси (-CO2H), може бути перетворена на 2 відповідну сполуку, у якій R позначає гідрокси, шляхом двостадійної процедури, яка включає: (i) обробку дифенілфосфорилазидом; та (ii) обробку одержаного при цьому матеріалу водою. 2 Сполука формули (I), у якій R позначає карбокси (-CO2H), може бути перетворена на 2 d d відповідну сполуку, у якій R позначає -NHCO2R , де R не є воднем, за допомогою двостадійної процедури, яка включає: (i) обробку дифенілфосфорилазидом; та (ii) обробку одержаного при d цьому матеріалу придатним реагентом формули R -OH. 2 Сполука формули (I), у якій R позначає карбокси (-CO2H), може бути перетворена на 2 відповідну сполуку, у якій R позначає 3-заміщений 1,2,4-оксадіазол-5-ільний фрагмент, шляхом двостадійної процедури, яка включає: (i) обробку придатно заміщеного похідного N′гідроксіамідину, типово в присутності агента сполучення, такого як O-(7-азабензотриазол-1-іл)N, N,N′,N′-тетраметилуронію гексафторфосфат (HATU), придатно в присутності основи, наприклад, органічної основи, такої як N, N-діізопропілетиламін; та (ii) обробку одержаного при цьому матеріалу сильною основою, придатно сильною неорганічною основою, наприклад, третбутоксидом лужного металу, таким як трет-бутоксид калію. 3 Сполука формули (I), у якій R позначає водень, може бути перетворена на відповідну 3 сполуку, у якій R позначає C1-6-алкіл, наприклад, метил, шляхом обробки C1-6-алкілгалогенідом, наприклад, йодметаном, звичайно в присутності основи, придатно сильної неорганічної основи, наприклад, гідриду натрію. У випадках, коли в результаті будь-якого з описаних вище способів синтезу сполук одержують суміш продуктів відповідно до винаходу, бажаний продукт може бути виділений з неї на придатній стадії звичайними методами, такими як препаративна ВЕРХ; або колонкова 24 UA 114825 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 хроматографія з використанням, наприклад, діоксиду кремнію та/або оксиду алюмінію у сполученні з придатною системою розчинника. У випадках, коли вищеописані способи одержання сполук відповідно до винаходу дають суміші стереоізомерів, ці ізомери можуть бути виділені звичайними методами. Зокрема, якщо бажано одержати конкретний енантіомер сполуки формули (I), він може бути видобутий з відповідної суміші енантіомерів з використанням будь-якої придатної звичайної процедури розділення енантіомерів. Таким чином, наприклад, діастереомерні похідні, наприклад, солі, можуть бути одержаня шляхом проведення реакції суміші енантіомерів формули (I), наприклад, рацемату, та придатної хіральної сполуки, наприклад, хіральної основи. Діастереомери можуть потім бути виділені будь-якими зручними засобами, наприклад, шляхом кристалізації, і бажаний енантіомер виділений, наприклад, шляхом обробки кислотою у випадку, якщо діастереомер є сіллю. В іншому способі розділення рацемат формули (I) може бути виділений з використанням хіральної ВЕРХ. Крім того, якщо бажано, конкретний енантіомер може бути одержаний шляхом використання придатної хіральної проміжної сполуки в одному зі способів, описаних вище. Альтернативно, конкретний енантіомер може бути одержаний шляхом проведення енантіомерспецифічної ферментативної біотрансформації, наприклад, гідролізу складного ефіру з використанням естерази, і потім очистки лише енантіомерно чистої гідролізованої кислоти від непрореагованого антипода складного ефіру. Хроматографія, перекристалізація та інші звичайн процедури розділення можуть бути також використані для проміжних сполук або кінцевих продуктів, якщо бажано одержати конкретний геометричний ізомер за винаходом. В ході проведення будь-якої з описаних вище послідовностей синтезу може бути необхідно та/або бажано захистити чутливі або реакційноздатнй групи на будь-якій з молекул, про які йде мова. Це може бути досягнуто за допомогою звичайних захисних груп, таких як описані в Protective Groups in Organic Chemisтry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; та T.W. Greene rd and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 3 edition, 1999. Захисні групи можуть бути видалені на будь-якій зручній стадії далі з використанням методів, відомих фахівцям. Наведені далі Приклади ілюструють одержання сполук відповідно до винаходу. Сполуки відповідно до даного винаходу потенційно інгібують активність людського PI4KIIIβ. Аніліз інгібування ферменту PI4KIIIβ Процедура A Сполуки аналізують з використанням реагентів, придбаних у фірм Invitrogen та Promega. Сполуки піддають скринінгу в 1 % ДМСО (кінцева) з 3-кратними серійними розведеннями вихідної концентрації, рівної 20 мкМ. Готували 2,5× реагент PI4Kβ, 2,5× суміш субстрату ліпіідкінази PI/АТФ (ATP) та 5× сполуки в 20 мМ Tris, pH 7,5, 0,5 мМ EGTA, 2 мМ DTT, 5 мМ MgCl2, 0,4 % Triton. Кінцева кіназна реакція, 25 мкл, складалася з: 4 нМ PI4Kβ, 100 мкМ субстрату ліпіідкінази PI (обидва Invitrogen) та сполуки. Кінцева концентрація АТФ в аналізі становила 10 мкМ. Реагенти детектування складалися з реагенту ADP-Glo™ та реагенту ADPGlo™ Detect (Promega). Стисло, сполуку додають до PI4Kβ, а потім додають суміш АТФ/субстрату ліпіідкінази PI. Реакційну суміш інкубують протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Додають реагент ADP-Glo™ і планшет інкубують протягом 40 хвилин при кімнатній температурі, а потім додають реагент ADP-Glo™ Detect. Планшет інкубують протягом ще 120 хвилин та зчитують на планшетридері Luminescence. Дані апроксимують за допомогою прикладної програми XLfiт з IDBS з використанням моделі № 205. Процедура B Сполуки оцінюють з використанням аналізу PI4Kbeta Adapta. Сполуки піддають скринінгу в 1 % ДМСО (кінцева) при 3-кратних серійних розведеннях з вихідної концентрації 10 мкМ. Суміш 2× PI4KB (PI4K-бета)/ліпідкіназного субстрату PI готують в 50 мМ HEPES, pH 7,5, 0,1 % CHAPS, 1 мМ EGTA, 4 мМ MgCl2. Кінцева 10 мкл кіназна реакція складається з 7,5-60 нг PI4Kβ та 100 мкМ ліпідкіназного субстрату PI в 32,5 мМ HEPES, pH 7,5, 0,05 % CHAPS, 0,5 мМ EGTA, 2 мМ MgCl2. Кінцева концентрація АТФ в аналізі становить 10 мкМ. Суміш для детектування складається з ЕДТА (30 мМ), Eu-анти-АДФ антитіло (6 нМ) та радіоактивний індикатор АДФ (ADP). Суміш для детектування містить EC60 концентрацію радіоактивного індикатора для 5-150 мкМ АТФ. Стисло, АТФ додають до сполуки, а потім додають суміш PI4Kβ/ліпідкіназний субстрат PI. Планшет струшують протягом 30 секунд для перемішування, потім недовго центрифугують. Реакційну суміш інкубують протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Додають суміш для детектування, потім планшет струшують та центрифугують. Планшет інкубують проотягом 60 25 UA 114825 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 хвилин при кімнатній температурі та зчитують на флуоресцентному планшет-ридері. Дані апроксимують за допомогою прикладної програми XLfiт з IDBS з використанням моделі № 205. При тестуванні за допомогою описаного вище аналізу (Процедура A або Процедура B) було знайдено, що усі сполуки відповідно до супровідних Прикладів мають значення IC50 інгібування активності людського PI4KIIIβ, що дорівнюють 50 мкМ, чи краще. Певні сполуки відповідно до даного винаходу є сильними інгібіторами при проведенні вимірювань з використанням тесту MLR, описаного нижче. Тест на реакцію змішаних лімфоцитів (MLR) Мононуклеарні клітини людської периферичної крові (PBMC) були виділені з лейкоцитної плівки, одержаної з крові здорових донорів шляхом центрифугування в градієнті густини Ficoll (Lymphoprep, Axis-Shield PoC AS, Oslo, Norway). Клітини на поверхні поділу Ficoll-плазма промивають три рази та використовують як імунокомпетентні ("Responder") клітини. Клітини RPMI 1788 (ATCC, N° CCL-156) обробляють мітоміцином C (Kyowa, Nycomed, Brussels, Belgium) 6 та використовують як клітини-стимулятори ("Stimulator"). Імунокомпетентні клітини (0,12×10 ), 6 клітини- стимулятори (0,045×10 ) та сполуки (в різних концентраціях) культивують разом притягом 6 днів в середовищі RPMI 1640 (BioWhittaker, Lonza, Belgium) з домішкою 10 % сироватки плоду корови, 100 Од./мл генетицину (Gibco, LifeTechnologies, UK). Клітини культивують разом в трьох паралельних досліідах на плоскодонних 96-лункових мікротитрувальних пленшетах для культур тканин (TTP, Switzerland). Через 5 днів, до клітин 3 додають 1 мкКі метил- H тимідину (MP Biomedicals, USA), збирають через 18 год. на фільтрувальному папері зі скловолокна та підраховують. Значення проліферації виражають як число імпульсів за хвилину (cpm) та перераховують на % інгібування по відношенню до холостого тесту MLR (ідентичний, але без доданої сполуки). Величину IC50 визначають за графіком із щонайменше чотирма точками, кожна з яких є середнім для 2 експериментів. Значення IC50 є найнижчою концентрацією тестової сполуки (вираженою в мкМ), яка приводить до 50 % інгібування MLR. Було знайдено, що певні сполуки відповідно до супровідних Прикладів дають значення IC50 в тесті MLR, що дорівнюють 10 мкМ чи краще. Приклади Скорочення ТГФ: тетрагідрофуран MeOH: метанол ДМФ: N, N-диметилформамід ДМСО: диметилсульфоксид DCM: дихлорметан DIPEA: N, N-діізопропілетиламін TFA: трифтороцтова кислота EtOAc: етилацетат MCPBA: 3-хлорпероксибензойна кислота DMAP: 4-(диметиламіно)піридин IPA: ізопропіловий спирт IMS: промисловий метилований спирт HATU: O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N,N′,N′-тетраметилуронію гексафторфосфат Pd(dppf)Cl2: [1,1′-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II) год.: година МС: мас-спектрометрія M: маса RT: час утримання к.т.: кімнатна температура LCMS: рідинна хроматографія-мас-спектрометрія ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія Аналітичні методи Метод 1 Високий pH (приблизно pH 9,5) Колонка: Waters XBridge, C18, 2,1 × 20 мм, 2,5 мкМ Розчинник A: 10 мМ форміат амонію у воді + 0,1 % розчин аміаку Розчинник B: ацетонітрил + 5 % розчинник A+0,1 % розчин аміаку Градієнтна програма: 26 UA 114825 C2 Час 0,00 1,50 2,50 3,00 5 A% 95,0 5,0 5,0 95,0 B% 5,0 95,0 95,0 5,0 Метод 2 Високий pH (приблизно pH 9,5) Колонка: Waters XBridge, C18, 2,1 × 20 мм, 2,5 мкМ Розчинник A: 10 мМ форміат амонію у воді + 0,1 % розчин аміаку Розчинник B: ацетонітрил + 5 % розчинник A+0,1 % розчин аміаку Градієнтна програма: Час 0,00 4,00 5,00 5,10 A% 95,0 5,0 5,0 95,0 B% 5,0 95,0 95,0 5,0 10 15 Метод 3 Низький pH (приблизно pH 3) Колонка: Waters XBridge, C18, 2,1 × 20 мм, 2,5 мкМ Розчинник A: 10 мМ форміат амонію у воді + 0,1 % розчин мурашиної кислоти Розчинник B: ацетонітрил + 5 % розчинник A+0,1 % розчин мурашиної кислоти Градієнтна програма: Час 0,00 1,50 2,50 3,00 20 A% 95,0 5,0 5,0 95,0 B% 5,0 95,0 95,0 5,0 Метод 4 Низький pH (приблизно pH 3) Колонка: Waters XBridge, C18, 2,1 × 20 мм, 2,5 мкМ Розчинник A: 10 мМ форміат амонію у воді + 0,1 % розчин мурашиної кислоти Розчинник B: ацетонітрил + 5 % розчинник A+0,1 % розчин мурашиної кислоти Градієнтна програма: 25 Час 0,00 4,00 5,00 5,10 30 A% 95,0 5,0 5,0 95,0 B% 5,0 95,0 95,0 5,0 Метод 5 Високий pH (приблизно pH 9,5) Колонка: Waters XBridge, C18, 2,1 × 20 мм, 2,5 мкМ Розчинник A: 10 мМ форміат амонію у воді + 0,1 % розчин аміаку Розчинник B: ацетонітрил + 5 % розчинник A+0,1 % розчин аміаку Градієнтна програма: Час 0,00 3,00 4,00 5,00 A% 95,0 5,0 5,0 95,0 B% 5,0 95,0 95,0 5,0 27 UA 114825 C2 5 Метод 6 Waters Acquity-SQD Розчинник A: 10 мМ форміат амонію + 0,1 % аміаку Розчинник B: 95 % ацетонітрил + 5 % води + 0,1 % аміаку Градієнтна програма: Час 0,00 0,50 1,75 2,00 2,25 10 15 20 25 30 35 40 45 50 A% 95,0 95,0 5,0 5,0 95,0 B% 5,0 5,0 95,0 95,0 5,0 Проміжна сполука 1 6-Аміно-4-хлор-1H-піразоло[3,4-d]піримідин До суспензії 2-аміно-4,6-дихлорпіримідин-5-карбальдегіду (1,92 г, 10 ммоль) та триетиламіну (1,59 мл, 11,5 ммоль) в суміші ТГФ (40 мл) та H2O (4 мл) додають гідразин (64 %, 486 мкл, 10 ммоль) по краплях при к.т. (кімнатній температурі). Реакційну суміш безперервно перемішують протягом 4 год., потім леткий матеріал видаляють під вакуумом. Залишок осаджують за допомогою H2O. Осад промивають H2O та сушать під вакуумом, одержуючи названу в заголовку 13 сполуку (1,8 г, кількісно) у вигляді жовтої твердої речовини. C ЯМР δ (ДМСО-d6, 75 МГц) 161,5 + (C-2), 157,5 (C-4), 153,2 (C-7a), 132,7 (C-5), 105,8 (C-4a). MS (m/z) 170 [M+H] . Проміжна сполука 2 6-Аміно-4-(піперазин-1-іл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин До суспензії проміжної сполуки 1 (169 мг, 1 ммоль) та піперазину (86 мг, 1 ммоль) в ДМФ (4 мл) додають DIPEA (345 мкл, 2 ммоль) при к.т. і реакційну суміш безперервно перемішують протягом ночі. Леткий матеріал випаровують при зниженому тиску і залишок осаджують в холодному DCM, одержуючи названу в заголовку сполуку (240 мг, кількісно) у вигляді жовтої 13 твердої речовини. C ЯМР δ (ДМСО-d6, 75 МГц) 161,4 (C-2), 158,7 (C-4), 156,9 (C-7a), 133,4 (C+ 5), 94,3 (C-4a), 42,6 (NCH2), 42,8 (NCH2). MS (m/z) 220 [M+H] . Проміжна сполука 3 6-Аміно-4-[2-(S)-метил-4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл]-1H-піразоло[3,4-d]-піримідин До суспензії проміжної сполуки 1 (804 мг, 4,74 ммоль) та 2-(S)-метил-4-(третбутоксикарбоніл)піперазину (949 мг, 4,74 ммоль) в ДМФ (10 мл) додають DIPEA (1,2 мл, 7,11 ммоль) при к.т. і реакційну суміш нагрівають при 100 °C протягом 36 год. Леткий матеріал випаровують при зниженому тиску і залишок осаджують у воді, одержуючи названу в заголовку сполуку (1,2 г, 76 %) у вигляді жовтої твердої речовини. δH (ДМСО-d6, 300 МГц) 1,16 (д, J 6 Гц, 3H), 1,43 (с, 9H), 3,01-3,22 (м, 3H), 3,79-3,94 (м, 2H), 4,39-4,77 (м, 2H), 6,03 (с, 2H), 7,91 (с, 1H), + 12,58 (с, 1H). MS (m/z) 334 [M+H] . Проміжна сполука 4 (метод A) 6-Аміно-4-[2-(S)-метилпіперазин-1-іл]-1H-піразоло[3,4-d]піримідин Розчин проміжної сполуки 3 (193 мг, 0,58 ммоль) в суміші DCM (3 мл) та трифтороцтової кислоти (3 мл) перемішують при к.т. протягом 1 год. Реакційну суміш випаровують in vacuo та випаровують спільно з розчином NH3-MeOH до сухого залишку. Названу в заголовку сполуку одержують у вигляді сирового продукту, який використовують в наспупних реакціях без + додаткової очистки. MS (m/z) 234 [M+H] . Проміжна сполука 5 2-Аміно-6-хлор-4-[2-(S)-метил-4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл]піримідин-5карбальдегід До суспензії 2-аміно-4,6-дихлорпіримідин-5-карбальдегіду (1,92 г, 10 ммоль) та DIPEA (3,4 мл, 20 ммоль) в ДМФ (30 мл) додають 2-(S)-метил-4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин (2 г, 10 ммоль) і реакційну суміш перемішують при к.т. протягом 24 год. Леткий матеріал випаровують і залишок осаджують у воді, одержуючи названу в заголовку сполуку (3,37 г, 94 %) 13 у вигляді жовтої твердої речовини. C ЯМР δ (ДМСО-d6, 75 МГц) 183,5 (CHO), 166,6 (C-6), 162,9 (C-4), 161,2 (C-2), 154,3 (C=O), 103,7 (C-5), 78,9 (OC), 50,6 (NCH), 43,4 (NCH), 27,9 (Me), 14,8 + (Me). MS (m/z) 356 [M+H] . Проміжна сполука 6 6-Аміно-4-[2-(S)-метил-4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл]-1-метилпіразоло[3,4d]піримідин 28