Похідні тіазолідинкарбоксаміду як модулятори рецепторів простагландину f

1. Застосування сполуки за формулою II 2 (19) 1 3 78021 4 тину. групи, до якої входять Н, С1-С6-алкіл, С2-С62. Застосування за п.1, причому G є арильна груалкеніл, С2-С6-алкініл, арил, гетероарил, С3-С8па. циклоалкіл або гетероциклоалкіл, С1-С6-алкіларил, 3. Застосування сполук за п.1 або п.2 для пригніС1-С6-алкілгетероарил, С1-С6-алкілциклоалкіл, С1чення рецептора простагландину. С6-алкілгетероциклоалкіл, С2-С6-алкеніларил або 4. Застосування за п.3, причому згаданий рецепгетероарил, С2-С6-алкініларил або -гетероарил, тор простагландину є рецептором простагландину або R6 і R7, або R5 і B-R6 разом із відповідним атомом F2 a . азоту, до якого вони приєднані, можуть факульта5. Похідні тіазолідинкарбоксаміду за формулою (І) тивно утворювати заміщену або незаміщену гетеG' H N роциклоалкільну гр упу. S R2 R4n 9. Похідна тіазолідинкарбоксаміду за п.8, причому N O R2 є С1-С3-алкіл-A-R5, де А є О і R5 є Н, або А є NS O B-R6, де В є зв'язок, і кожний з R5 і R6 незалежно R1 O I, один від одного вибраний з групи, до якої входять а також їхні геометричні ізомери, оптично активні С1-С3-алкіл, в тому числі С 1-С 3-алкілгідрокси-, С1форми, наприклад, енантіомери, діастереомери, С3-алкілкарбоксигрупа, С1-С3-алкіламінокарбоніл, та рацемічні форми, а також їхні фармацевтично С1-С3-алкілалкоксикарбоніл, С1-С3-алкіларил, С1прийнятні солі та фармацевтично активні похідні, С3-алкілгетероарил, С1-С3-алкілциклоалкіл, С1-С3де алкілгетероциклоалкіл. G' вибраний з групи, до якої входять арил, гетеро10. Похідна тіазолідинкарбоксаміду за п.7, причоарил, С3-С8-циклоалкіл та 3-8-членний гетероцикму R2 вибраний з групи, до якої входять феніл, лоалкіл, причому згадані циклоалкільні або арильпірид-2-ил, пірид-3-ил та пірид-4-ил. ні чи гетероарильні групи можуть бути 11. Похідна тіазолідинкарбоксаміду за будь-яким із конденсовані з циклоалкільними або арильними чи пп.5-9, причому R1 є феніл, заміщений групою, гетероарильними групами; вибраною з групи, до якої входять нормальний або R1, R2, R4 і n відповідають визначенням за п.1. розгалужений С 1-С5-алкіл та арил, R2 вибраний з 6. Похідні тіазолідинкарбоксаміду за п.5, причому групи, до якої входять С 1-С3-алкіл-A-R5, де А є О і згадані сполуки мають формулу (Іа): R5 є Н, або А є N-B-R6, де В є зв'язок, і кожен з R5 і R6 незалежно один від одного вибраний з групи, до якої входять С1-С3-алкіл, С1-С3-алкіларил, С1R 3m H С3-алкілгетероарил, С1-С3-алкілгідроксигрупа. S N R2 R4n 12. Похідна тіазолідинкарбоксаміду за п.11, приN O чому R1 є біфеніл або трет-бутилфеніл, R2 є С1-С3O S R1 алкіл-A-R5, де А є О і R5 є Н, або А є N-B-R6, кожен O (Ia), із R5 і R6 незалежно один від одного є С 1-С3-алкіл, а також їхні геометричні ізомери, оптично активні С1-С3-алкіларил, С1-С3-алкілгетероарил або С1-С3форми, наприклад, енантіомери, діастереомери, алкілгідроксигрупа, В є зв'язок, R3 є фтор, m є та рацемічні форми, а також їхні фармацевтично будь-яке з чисел 0, 1 або 2, і n є 0. прийнятні солі та фармацевтично активні похідні, 13. Похідна тіазолідинкарбоксаміду за будь-яким із де R1, R2, R4 і n відповідають визначенням за п.1; попередніх пунктів, вибрана з групи, до якої вхо3 R вибраний з групи, до якої входять С1-С6-алкіл, дять: С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, арил, гетероарил, С3(2R)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(1S)-3С8-циклоалкіл або гетероциклоалкіл, С1-С6гідрокси-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-2алкіларил, С1-С6-алкілгетероарил, С1-С3карбоксамід, алкілциклоалкіл, С1-С3-алкілгетероциклоалкіл, С2(2R)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(R)С6-алкеніларил або -гетероарил, С2-С6-алкініларил феніл(2-піридиніл)метил]-1,3-тіазолідин-2або -гетероарил, карбоксил, ціаногрупа, галоген, карбоксамід, гідроксил, С1-С6-алкокси-, нітро-, ациламіно-, уреї(2R)-3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-(1S)-3до-, сульфоніламіногрупа, сульфаніл та сульфогідрокси-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-2ніл; карбоксамід, m є ціле число від 0 до 3. (2R)-N-[(1S)-3-гідрокси-1-фенілпропіл]-3-[(4-трет7. Похідна тіазолідинкарбоксаміду за п.5 або п.6, пентилфеніл)сульфоніл]-1,3-тіазолідин-21 причому R вибраний з групи, до якої входять арикарбоксамід, льна або гетероарильна група, факультативно (2S)-2-({[3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3заміщена щонайменше одним замісником, вибратіазолідин-2-іл]карбоніл}аміно)-3-фенілпропанова ним із групи, до якої входять арил, гетероарил, кислота, галоген, алкоксигрупа, сульфаніл, нормальний або (2S)-2-[({3-[(5-хлор-3-метил-1-бензотієн-2розгалужений С1-С6-алкіл. іл)сульфоніл]-1,3-тіазолідин-2-іл}карбоніл)аміно] 8. Похідна тіазолідинкарбоксаміду за будь-яким із 3-фенілпропанова кислота, 2 5 пп.5-7, причому R є гр упа С 1-С3-алкіл-A-R , де (2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-((1S)-36 А є О або гр упа формули N-B-R ; де {метил[2-(2-піридиніл)етил]аміно}-1-фенілпропіл)В вибраний з групи, до якої входять зв'язок, аміно1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 7 кислотний залишок, (С=O), (С=O)-O, (C=O)-NR та (2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(1S)-1SO2; феніл-2-пропеніл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 5 6 7 R , R і R незалежно один від одного вибрані з (2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(1S)-3 5 78021 6 (діетиламіно)-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-21,3-тiaзoлiдин-2-карбоксамід, карбоксамід, 3-([1,1'-бiфeнiл]-4-iлcyльфoнiл)-N-(3,4(2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(1S)-3дифтopбeнзил)-1,3-тiaзoлiдин-2-карбоксамід, гідрокси-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-бiфeнiл]-4-iлcyльфoнiл)-N-(3-{[(2R)-2карбоксамід, гiдpoкcи-2-фeнiлeтил]аміно}-1-фенілпропіл)-1,3(2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(R)феніл(2тіазолідин-2-карбоксамід, піридиніл)метил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{[(2S)-2(2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{(1S)-3-[(2гідроксипропіл]аміно}-1-фенілпропіл)-1,3фурилметил)(метил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,3тіазолідин-2-карбоксамід, тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{[(5-метил-2(2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{(1S)-3-[(2фурил)метил]аміно}-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідингідроксіетил)(метил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,32-карбоксамід, тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{[2-(1Н-індол(2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{(1S)-3-[2-(23-іл)етил]аміно}-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2гідроксіетил)-1-піперидиніл]-1-фенілпропіл}-1,3карбоксамід, тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{[2-(1-метил-2(2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{(1S)-3-[4-(2піролідиніл)етил]аміно}-1-фенілпропіл)-1,3метоксифеніл)-1-піперазиніл]-1-фенілпропіл}-1,3тіазолідин-2-карбоксамід, тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{[2-(4(2S)-3-[(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-[(1S)-3морфолініл)етил]аміно}-1-фенілпропіл)-1,3гідрокси-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-2тіазолідин-2-карбоксамід, карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{[2(2S)-3-феніл-2-{[(3-{[5-(2-піридиніл)-2(диметиламіно)етил]аміно}-1-фенілпропіл)-1,3тієніл]сульфоніл}-1,3-тіазолідин-2тіазолідин-2-карбоксамід, іл)карбоніл]аміно}пропанова кислота, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{[3-(2-оксо-1(2S)-N-[(1S)-3-гідрокси-1-фенілпропіл]-3-[(третпіролідиніл)пропіл]-аміно}-1-фенілпропіл)-1,3пентилфеніл)-сульфоніл]-1,3-тіазолідин-2тіазолідин-2-карбоксамід, карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{[3-(4(2S)-N-{(1S)-3-[бензил(метил)аміно]-1морфолініл)пропіл]аміно}-1-фенілпропіл)-1,3фенілпропіл}-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3тіазолідин-2-карбоксамід, тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{метил[(1R)-13-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(1-феніл-3-{[(2S)фенілетил]аміно}-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2тетрагідро-2-фуранілметил]аміно}пропіл)-1,3карбоксамід, тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{метил[(1S)-13-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(1-феніл-3-{[2-(1фенілетил]аміно}-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2піперидиніл)етил]аміно}пропіл)-1,3-тіазолідин-2карбоксамід, карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{метил[2-(23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(1-феніл-3-{[2-(2тридиніл)етил]аміно}-1-фенілпропіл)-1,3піридиніл)етил]аміно}пропіл)-1,3-тіазолідин-2тіазолідин-2-карбоксамід, карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-хлор-43-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(1-феніл-3-{[2-(3фторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, піридиніл)етил]аміно}пропіл)-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-фторбензил)карбоксамід, 1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(1-фенілпропіл)3-([1,1'-бiфeнiл]-4-iлcyльфoнiл)-N-(3-гiдpoкcи-11,3-тіазолідин-2-карбоксамід, фeнiлпpoпiл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(2,33-([1,1'-бiфeнiл]-4-iлcyльфoнiл)-N-(3-мeтилбeнзил)дифторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 1,3-тiaзoлiдин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-бiфeнiл]-4-iлcyльфoнiл)-N-(2,43-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-фенокси-1дифтopбeнзил)-l,3-тіазолідин-2-карбоксамід, фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(2,53-([1,1'-бiфeнiл]-4-iлcyльфoнiл)-N-(3дифторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, пipидинiлмeтил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(2,63-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(4-фторбензил)дифторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(2-хлор-43-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(4фторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, феноксибензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(2-фторбензил)3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(1,5-диметил1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 1Н-пірол-2-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(2-фурилметил)3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(1-оксидо-21,3-тіазолідин-2-карбоксамід, піридиніл)метил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід-13-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(2оксид, метоксибензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-бiфeнiл]-4-iлcyльфoнiл)-N-[(1R)-2-гiдpoкcи3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(2-метилбензил)1-фeнiлeтил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(1R)-3-гідрокси3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(2-фенілпропіл)1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(1S)-13-([1,1'-бiфeнiл]-4-iлcyльфoнiл)-N-(2-тiєнiлмeтил)фенілетил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 7 78021 8 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(1S)-3-гідрокси1(2Н)-піридиніл)-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-21-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(R)-{6-[23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(3-гідрокси-1(диметиламіно)етокси]-2-піридиніл}(феніл)метил]піперидиніл)-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-21,3-тіазолідин-2-карбоксамід, карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(R)-феніл(23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(3-гідрокси-1піридиніл)метил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, піролідиніл)-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(S)-феніл(2карбоксамід, піридиніл)метил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(3-метил-13-([1,1'-бiфeнiл]-4-iлcyльфoнiл)-N-[1-(2,6піперидиніл)-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-2дифтopфeнiл)-3-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-2карбоксамід, карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(4-гідрокси-13-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-(2-хлорфеніл)піперидиніл)-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-23-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-(2-фурил)-33-([1,1'-бiфeнiл]-4-iлcyльфoнiл)-N-[3-(4-гiдpoкcи-4гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, фeнiл-1-піпepидинiл)-1-фенілпропіл]-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-(3,4тіазолідин-2-карбоксамід, дихлорфеніл)-3-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(4-метил-1карбоксамід, піперазиніл)-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-(3-хлорфеніл)карбоксамід, 3-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(43-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-(3-фурил)-3морфолініл)-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-2гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, карбоксамід, 3-([1,1-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-(4-хлорфеніл)3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(діетиламіно)3-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-(43-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3хлорфеніл)етил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, (диметиламіно)-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-(4карбоксамід, фтор феніл)-3-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-гідрокси-1-(2карбоксамід, метоксифеніл)пропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-(4карбоксамід, фтор феніл)етил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-гідрокси-1-(23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-феніл-2-(1метилфеніл)пропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, піролідиніл)етил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-гідрокси-1-(33-([1,1'-бiфeнiл]-4-iлcyльфoнiл)-N-[1-фeнiл-3метоксифеніл)пропіл]-1,3-тіазолідин-2({[(1S,2R,3R,5S)-2,6,6-триметил-біцикло[3.1.1]гепткарбоксамід, 3-іл]метил}аміно)пропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-гідрокси-1-(3карбоксамід, піридиніл)пропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-феніл-3-(13-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-гідрокси-1-(4піперазиніл)пропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, метоксифеніл)пропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-феніл-3-(1карбоксамід, піперидиніл)пропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-гідрокси-1-(43-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-феніл-3-(1метилфеніл)пропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, піролідиніл)пропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[феніл(23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[2-(4піридиніл)метил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, морфолініл)-1-фенілетил]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{1-феніл-3-[(2карбоксамід, фенілетил)аміно]пропіл}-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[2карбоксамід, (диметиламіно)-1-фенілетил]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{1-феніл-3-[(2карбоксамід, фенілпропіл)аміно]пропіл}-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-((3R)-3карбоксамід, (гідроксиметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)-13-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{1-феніл-3-[(2фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, піридинілметил)аміно]-пропіл}-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-((3S)-3карбоксамід, (гідроксиметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)-13-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{1-феніл-3-[(3фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, тридинілметил)аміно]пропіл}-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(1,3-діоксокарбоксамід 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)-1-фенілпропіл]-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{1-феніл-3тіазолідин-2-карбоксамід, [(тетрагідро-2-фуранілметил)аміно]пропіл}-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(2,5-дигідротіазолідин-2-карбоксамід, 1Н-пірол-1-іл)-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{1-феніл-3-[4-(1карбоксамід, піролідиніл)-1-піперидиніл]пропіл}-1, 3-тіазолідин3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(3,5-диметил2-карбоксамід, 1-піперидиніл)-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(2карбоксамід, фурилметил)(метил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(3,6-дигідротіазолідин-2-карбоксамід, 9 78021 10 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(23-[(4'-хлор[1,1'-біфеніл]-4-іл)сульфоніл]-N-[1-(2фурилметил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,3-тіазолідинфурил)-3-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-22-карбоксамід, карбоксамід, 3-([1,1'-бiфeнiл]-4-iлcyльфoнiл)-N-{3-[(2-гiдpoкcи-23-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-N-(2-піридинілметил)фeнiлeтил)(мeтил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,31,3-тіазолідин-2-карбоксамід, тіазолідин-2-карбоксамід, 3-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-N-{4-[({[(23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(2-гідрокси-2етилгексил)аміно]карбоніл}аміно)метил]бензил}фенілетил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,3-тіазолідин-21,3-тіазолідин-2-карбоксамід, карбоксамід, 3-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-N-{4-[({[(23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(2фенілетил)аміно]карбоніл}аміно)метил]бензил}гідроксициклогексил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,31,3-тіазолідин-2-карбоксамід, тіазолідин-2-карбоксамід, 3-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-N-{4-[({[(43-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(2метилбензил)аміно]карбоніл}аміно)метил]бензил}гідроксіетил)(метил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,31,3-тіазолідин-2-карбоксамід, тіазолідин-2-карбоксамід, 3-[(4'-фтор[1,1'-біфеніл]-4-іл)сульфоніл]-N-[1-(23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(2фурил)-3-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-2гідроксіетил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,3-тіазолідинкарбоксамід, 2-карбоксамід, 3-[(4-йодфеніл)сульфоніл]-N-{4-[({[(43-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(2метилбензил)аміно]карбоніл}аміно)метил]бензил}гідроксипропіл)аміно]-1-фенілпропіл}-1,31,3-тіазолідин-2-карбоксамід, тіазолідин-2-карбоксамід, 3-[(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-(1,23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(2R)-2дифенілетил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, (гідроксиметил)піролідиніл]-1-фенілпропіл}-1,33-[(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-(1-фенілетил)тіазолідин-2-карбоксамід, 1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(2R)-23-[(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-(2,3-дигідро(метоксиметил)піролідиніл]-1-фенілпропіл}-1,31Н-інден-1-іл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, тіазолідин-2-карбоксамід, 3-[(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-(23-([1,1'-бiфeнiл]-4-iлcyльфoнiл)-N-{3-[(2S)-2фурилметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, (мeтoкcимeтил)пipoлiдинiл]-1-фенілпропіл}-1,33-[(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-(2тіазолідин-2-карбоксамід, фенілпропіл)-l,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(3,53-[(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-(3-гідрокси-1дифторбензил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,3фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, тіазолідин-2-карбоксамід, 3-[(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-(33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(3-гідрокси-3піридинілметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, фенілпропіл)(метил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,33-[(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-[2-(1Н-індол-3тіазолідин-2-карбоксамід, іл)-1-метилетил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(33-[(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-{[1-(4гідроксипропіл)аміно]-1-фенілпропіл}-1,3хлорфеніл)циклопропіл]метил}-1,3-тіазолідин-2тіазолідин-2-карбоксамід, карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(3R)-33-[(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-{4-[3гідроксипіролідиніл]-1-фенілпропіл}-1,3-тіазолідин(диметиламіно)пропокси]бензил}-1,3-тіазолідин-22-карбоксамід, карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(43-{[5-(3-ізоксазоліл)-2-тієніл]сульфоніл}-N-{4-[({[(2фторбензил)аміно]-l-фенілпропіл}-1,3-тіазолідин-2фенілетил)аміно]карбоніл}аміно)метил]бензил}карбоксамід, 1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[[3етил-{4-[(3S)-3-({[(2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4(диметиламіно)пропіл]-(метил)аміно]-1ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-іл]карбоніл}аміно)-3фенілпропіл}-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, фенілпропіл]-1-піперазиніл}ацетат, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[2метил-[[(3S)-3-({[(2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4(гідроксиметил)-1-піперидиніл]-1-фенілпропіл}-1,3ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-іл]карбоніл}аміно)-3тіазолідин-2-карбоксамід, фенілпропіл](метил)аміно]ацетат, 3-([1,1'-бiфeнiл]-4-iлcyльфoнiл)-N-{3-[3N-(2,2-дифенілетил)-3-(8-хінолінілсульфоніл)-1,3(гiдpoкcимeтил)-1-піпepидинiл]-1-фенілпропіл}-1,3тіазолідин-2-карбоксамід, тіазолідин-2-карбоксамід, N-(2-амінобензил)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[4-(21,3-тіазолідин-2-карбоксамід, гідроксіетил)-1-піперидиніл]-1-фенілпропіл}-1,3N-(3-{[2-(ацетиламіно)етил]аміно}-1-фенілпропіл)тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[4карбоксамід, (гідроксиметил)-1-піперидиніл]-1-фенілпропіл}-1,3N-(3-аміно-1-фенілпропіл)-3-([1,1'-біфеніл]-4тіазолідин-2-карбоксамід, ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[метил(2N-(3-амінобензил)-3-[(4-третфенілетил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,3-тіазолідин-2бутилфеніл)сульфоніл]-1,3-тіазолідин-2карбоксамід, карбоксамід, 3-[(3',4'-дихлор[1,1'-біфеніл]-4-іл)сульфоніл]-N-[1N-(3-гідрокси-1-фенілпропіл)-3-[(4(2-фурил)-3-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-2феноксифеніл)сульфоніл]-1,3-тіазолідин-2карбоксамід, карбоксамід, 11 78021 12 N-(4-амінобензил)-3-[(4-треттіазолідин-2-карбоксамід, бутилфеніл)сульфоніл]-1,3-тіазолідин-2N-бeнзил-3-[(4-трет-бyтилфeнiл)cyльфoнiл]-1,3карбоксамід, тiaзoлiдин-2-кapбoкcaмiд, N-[(1R-1-бензил-2-гідроксіетил]-3-([1,1'-біфеніл]-4трет-бутил-3-{[({3-[(4-трет-бутилфеніл)суль фоніл]ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 1,3-тіазолідин-2N-[(6-aмiнo-3-піpидинiл)мeтил]-3-[(4-третіл}карбоніл)аміно]метил}фенілкарбамат, бyтилфeнiл)cyльфoнiл]-1,3-тіазолідин-2трет-бутил-5-{2-[({3-[(4-треткарбоксамід, бутилфеніл)сульфоніл]-1,3-тіазолідин-2N-[1-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-3-гідроксипропіл]-3іл}карбоніл)аміно]етил}-2-піридинілкарбамат, ([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2(3S)-3-({[(2S)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3карбоксамід, тіазолідин-2-іл]карбоніл}аміно)-3-(2,6N-[1-(1-бензофуран-2-іл)-3-гідроксипропіл]-3-([1,1'дифторфеніл)пропіл-L-валінат, біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2(3S)-3-(2,6-дифторфеніл)-3-[({(2S)-3-[(2'карбоксамід, фторбіфеніл-4-іл)сульфоніл]-1,3-тіазолідин-2N-[1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл]-3-[(2'-метил[1,1'іл}карбоніл)аміно]пропіл-L-валінат, біфеніл]-4-іл)-сульфоніл]-1,3-тіазолідин-2(3S)-3-({[(2S)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3карбоксамід, тіазолідин-2-іл]карбоніл}-аміно)-3-фенілпропіл-LN-[1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл]-3-[(4'валінат, метокси[1,1'-біфеніл]-4-іл)-сульфоніл]-1,3(3S)-3-[({(2S)-3-[(2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфоніл]тіазолідин-2-карбоксамід, 1,3-тіазолідин-2-іл}-карбоніл)аміно]-3-фенілпропілN-[1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл]-3-[(4'-метил[1,1'L-валінат, біфеніл]-4-іл)-сульфоніл]-1,3-тіазолідин-2(2S)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-N-[(1S)-1-(4карбоксамід, фтор феніл)-3-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-2N-[3-(1-азепаніл)-1-фенілпропіл]-3-([1,1'-біфеніл]-4карбоксамід, ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-({[(3S)-3-({[3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3N-[3-(4-ацетил-1-піперазиніл)-1-фенілпропіл]-3тіазолідин-2-іл]карбоніл}-аміно)-3([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2фенілпропіл]аміно}сульфоніл)бензойна кислота, карбоксамід, (2S)-N-[(1S)-1-(2,6-дифторфеніл)-3N-[3-(4-бензил-4-гідрокси-1-піперидиніл)-1гідроксипропіл]-3-[(2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфоніл]фенілпропіл]-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,31,3-тіазолідин-2-карбоксамід, тіазолідин-2-карбоксамід, (2S)-3-[(2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфоніл]-N-[(R)N-[3-(ацетиламіно)-1-фенілпропіл]-3-([1,1'-біфеніл]феніл(піридин-2-іл)метил]-1,3-тіазолідин-24-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, карбоксамід, N-[3-(бензиламіно)-1-фенілпропіл]-3-([1,1'-біфеніл](2S)-3-[(2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфоніл]-N-[(S)-(14-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, метилпіперидин-4-іл)-(феніл)метил]-1,3-тіазолідинN-[4-({[(гексиламіно)карбоніл]аміно}метил)бензил]2-карбоксамід, 3-(фенілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-N-[(2-хлорпіридин-4N-[4-({[(гексиламіно)карбоніл]аміно}метил)бензил]іл)(феніл)метил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-{[5-(3-ізоксазоліл)-2-тієніл]сульфоніл}-1,33-(бiфeнiл-4-iлcyльфoнiл)-N-[(6-гiдpoкcипipидин-3тіазолідин-2-карбоксамід, iл)(фeнiл)мeтил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, N-{3-[(1-aдaмaнтилмeтил)aмiнo]-1-фeнiлпpoпiл}-3(2S)-3-[(2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфоніл]-N-[(R)([1,1'-бiфeнiл]-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2феніл(піридин-4-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2карбоксамід, карбоксамід, N-{3-[(2R)-2-(анілінометил)піролідиніл]-1(2S)-3-[(4-йодфеніл)сульфоніл]-N-[(R)фенілпропіл}-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3феніл(піридин-2-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2тіазолідин-2-карбоксамід, карбоксамід, N-{3-[(2S)-2-(анілінометил)піролідиніл]-13-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-N-[[5-(2-гідроксіетил)фенілпропіл}-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,31,2,4-оксадіазол-3-іл]-(феніл)метил]-1,3 тіазолідин-2-карбоксамід, тіазолідин-2-карбоксамід, N-{3-[бензил(2-гідроксіетил)аміно]-1-фенілпропіл}метил-2-метил-2-(4-{[2-({[(R)-феніл(піридин-23-([1,1'-біфеніл]-4-іл-сульфоніл)-1,3-тіазолідин-2іл)метил]аміно}карбоніл)-1,3-тіазолідин-3карбоксамід, іл]сульфоніл}феніл)пропаноат, N-{3-[бензил(метил)аміно]-1-фенілпропіл}-3-([1,1'3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-N-[(6-хлорпіридин-3біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2іл)(феніл)метил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, карбоксамід, (2S)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-N-{(1S)-3N-{4-[({[(2[метил(метилсульфоніл)аміно]-1-фенілпропіл}-1,3етилгексил)аміно]карбоніл}аміно)метил]бензил}-3тіазолідин-2-карбоксамід, [(4-йодфеніл)сульфоніл]-1,3-тіазолідин-23-{[4-(2-фтор-1,1-диметилетил)феніл]сульфоніл}карбоксамід, N-[(R)-феніл(піридин-2-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2N-бензгідрил-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3карбоксамід, тіазолідин-2-карбоксамід, (2S)-3-[(4-бpoмфeнiл)cyльфoнiл]-N-[(R)N-бензгідрил-3-(8-хінолінілсульфоніл)-1,3фeнiл(піpидин-2-iл)мeтил]-l,3-тіазолідин-2тіазолідин-2-карбоксамід, карбоксамід, N-бензил{3-[(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл]-1,3(3S)-3-феніл-3-[({(2S)-3-[(4-вінілфеніл)сульфоніл]тіазолідин-2-іл}метанамін, 1,3-тіазолідин-2-іл}-карбоніл)аміно]пропіл LN-бензил-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3валінат, 13 78021 14 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-N-[{5-[217. Спосіб одержання похідної тіазолідинкарбок(диметиламіно)етокси]піридин-2-іл}-(феніл)метил]саміду формули (Іа) за будь-яким із пп.6-13, який 1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, включає таку стадію: S O O S 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-N-[[6Пептидне R4n + R4n G' G' сполучення (диметиламіно)піридин-3-іл](феніл)-метил]-1,3OH N N N H тіазолідин-2-карбоксамід, R2 S O O S H2N R2 R1 R1 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-N-[феніл(1-LO O валілпіперидин-4-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2VII IV I д карбоксамід. 1 2 4 е G', R , R , R , m і n відповідають вказаному вище 14. Похідна тіазолідинкарбоксаміду за будь-яким із визначенню. пп.5-13 для застосування як лікарського засобу. 18. Проміжна сполука формули Va 15. Фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну похідну тіазолідинкарбоксаміду за будь-яким із пп.5-13 і фармацевтично прийнятні носій, розріджувач або наповнювач. 16. Спосіб одержання похідної тіазолідинкарбоксаміду формули (Іа) за будь-яким із пп.6-13, який включає таку стадію: S O S R4n G' N N H 1) Відщеп ленн я групи за хи сту N PG O Cl V O S VI 1 2 R1 , Основа PG O N H S O R1 де PG, G', R , R , R , m і n відповідають вказаному вище визначенню. Цей винахід стосується похідних тіазолідинкарбоксаміду формули (II) для терапії та/або профілактики передчасних пологів, передчасного народження життєздатного, але недоношеного, плода та дисменореї, і для припинення пологів перед розродженням шляхом кесарева розтину. Зокрема, цей винахід стосується заміщених похідних тіазолідинкарбоксаміду для модулювання, особливо пригнічення активності або функціонування, рецепторів простагландину, особливо рецепторів простагландину F2a. Крім того, цей винахід стосується нових похідних тіазолідинкарбоксаміду формули (І) і формули (Іа). Однією з найважливіших проблем у галузі акушерства є терапія передчасних пологів та передчасного народження життєздатного, але недоношеного, плода, оскільки вони являють собою головну причину перинатальної захворюваності та смертності. За останні роки нагромаджено значну кількість інформації, котра ясно свідчить, що гормон окситоцин відіграє головну роль в ініціюванні пологів у ссавців, особливо у людей. При цьому припускається, що окситоцин спричиняє згаданий ефект як прямим, так і непрямим шляхом, скорочуючи матковий міометрій та інтенсифікуючи синтез та вивільнення скорочувальних простагландинів із міометрія та децидуальної оболонки матки. Ці простагландини, крім того, можуть відігравати певну роль у процесі визрівання шийки матки. При пологах високі концентрації циркулюючого прогестерону спричиняють нерухомість матки в той час як матка набуває скорочувальної здатності. Незадовго перед терміном пологів концентрації прогестерону в плазмі спадають, експресія рецеп R2 Va, де PG є Н, R , R4, n і m відповідають визначенням за будь-яким із пп.6-13, за умови, що R 2 не може бути воднем. 19. Проміжна сполука формули VIII O S R2 R4 n OH N I 4 R3m N H 2 G' N 2) R2 N O R 4n O S R4n O S O R1 VII, де R1 є 1,1'-біфеніл або трет-бутилфеніл, а R4 і n відповідають визначенню за будь-яким із пп.6-13. торів окситоцину в матці значно підвищується, і посилюється скорочувальна активність матки. При пологах скорочення безперервно посилюються, що й викликає пологи як наслідок двох взаємодіючих контурів позитивного зворотного зв'язку. Першим таким контуром є локальний матковий контур: в самій матці продукуються та вивільнюються простагландини та інші чинники, що стимулюють скорочення матки, як реакція на скорочення матки. У другому контурі бере участь гіпоталамус: у відповідь на скорочення матки та розтягування піхви і шийки матки підвищується активність магноцелюлярних окситоцинових нейронів у гіпоталамусі, що призводить до вивільнення окситоцину з їхніх актонних закінчень у нейрогіпофізі; окситоцин, що вивільнюється, впливає на матку, стимулюючи подальше продукування простагландинів і додатково стимулюючи скорочення матки. [Рассел та ін. - Journal of Endocrinology 157, p.343-359 (1998) by J. A Russell and al.]. Для терапії передчасних пологів запропоновано декілька підходів, наприклад, застосування сульфату магнію та етанолу або лікарських засобів, що діють як b 2-адренергічні агоністи або антагоністи окситоцину: При застосуванні сульфату магнію було встановлено, що концентрації у плазмі, що перевищують терапевтичний діапазон 4-8мг/дл, можуть спричиняти пригнічення провідності серцевого м'яза та нервово-м'язового переносу збудження, пригнічення дихання та зупинку серця, що робить цей засіб непридатним, особливо в разі порушення функції нирок. Етанол є ефективним засобом запобігання передчасним пологам, однак він не викликає відпові 15 78021 16 дного зменшення частоти виникнення дихальної тин, скорочення гладких м'язів міометрія, регуляції недостатності плода. Крім того, припускається, що синтезу тестостерону клітинами Лейдига, регуляції етанол має негативний вплив на плід. скорочень війок фалопієвих труб, бронхостенозу та метаболізму кісток. Він синтезується в клітинних b 2-адренергічний рецептор, як правило, виклимембранах плода та матері і сприяє визріванню кає пригнічувальну дію у межах клітин, у яких він шийки матки та скороченню міометрія. PGF2a є експресується (м'язи, серце, матка тощо). b 2основним простагландином, який посилює скороадренергічні агоністи застосовуються для активатність матки. ції згаданої пригнічувальної дії цього рецептора. У міометрії людини експресовані рецептори Таким чином, b 2-адренергічні агоністи є симпатопростагландинів (ЕР1, ЕР2, ЕР4 і FP). Наслідком міметичними засобами, які, поряд з іншими ефекактивації рецепторів ЕР2 і ЕР4 є релаксація гладтами, пригнічують скоротність матки. Відомими b 2ких м'язів, тоді як активація селективного рецептоадренергічними агоністами для терапії передчасра PGF2a (рецептора FP) спричиняє їх скорочення. них пологів є ритодрин (Ritodrine), тербуталін (TerДійсно, рецептор простагландину F2a діє через butaline) та альбутерол (Albuterol). рецептор, сполучений з G-протеїном, пов'язаний з Антагоністи окситоцину: Окситоцин (ОТ) є пепактивацією фосфоліпази С, і підвищує рівень ІР3, тидним гормоном і викликає скорочення матки який вивільнює Са 2+ із внутрішньоклітинних депо. ссавців під час пологів. Кількість рецепторів оксиСпричинене цим підвищення рівня внутрішньоклітоцину (ОТ) різко зростає під час вагітності. Покатинного кальцію викликає посилене скорочення зано, що концентрація рецепторів ОТ корелює зі гладких м'язів внаслідок активації кінази легкого спонтанною активністю матки. Протягом кількох ланцюга міозину. Відомо також, що миші, у яких останніх років були нагромаджені дані, які дозвовідсутній рецептор FP, мають нормальну фертиляють висунути припущення, що гормон окситоцин льність, але не народжують у нормальний термін. може бути фізіологічним ініціатором пологів у кільПроте шляхом кесаревого розтину від них одержукох видів ссавців, у тому числі людей. Окрім того, вали нормальне потомство. Однією з найважливівважається, що окситоцин виявляє свій вплив двома різними шляхами: шляхом безпосереднього ших функцій PGF2a є його дія в репродуктивній скорочення міометрія матки та шляхом посилення біології як лютеолітичного агента. За відсутності синтезу та вивільнення скорочувальних простагвагітності підвищені рівні PGF2a (маткового похоландинів з ендометрія та відпадної оболонки матдження) у пульсуючій сироватці в кінці лютеальної ки. Таким чином, шляхом блокування окситоцину фази спричиняють апоптозний некроз гранульозможна досягти безпосереднього (скорочувального) них лютеїнових клітин [Мак-Кракен - Res. Reprod. та опосередкованого (посилений синтез простаг16:1-2 (1984) by McCracken]. ландину) впливів окситоцину на матку. Останнім часом отримано свідоцтва про посиПростагландини (PGs), зокрема, простагланлення активності рецептора скорочувального FP із дин F2a(PGF 2a), відіграють вирішальну роль у норпочатком та впродовж пологів. Крім того, сучасні мальній фізіології кількох тканин, в тому числі яєчпублікації вказують, що окситоцин індукує продуників, фалопієвих труб, матки, яєчок, легенів та, кування PGs у клітинах міометрія людини через можливо, очей та серця , і беруть участь у репропосередництво посилення активності СОХ-2. Тадуктивних функціях, наприклад, в овуляції, лізисі кий механізм може пояснити затримане вивільжовтого тіла та пологовій діяльності. Добре відонення PGs у тканині матки, яке сприяє пологам. Отже, існують вагомі свідоцтва, що втр учання в мо, що пологи ініціюються, коли простагландин F2a механізм дії простагландинів шляхом селективновзаємодіє з FP (рецептором простагландину F) у го блокування рецептора скорочувального FP мояєчникових клітинах жовтого тіла вагітних мишей, же затримати розвиток пологів. Тому можна приспричиняючи лізис жовтого тіла [Сугімото та ін. пустити, що сполуки, здатні блокувати взаємодію Science vol.277 p.681-687 (1997) by Yuhihiko Sugiміж PGF2a та його рецептором, тобто антагоністи moto et al]. Ефекти PGF2a опосередковуються рецептором PGF (FP), котрий являє собою сполучерецепторів PGF2a, будуть більш ефективними при ний з гетеротримерним терапії передчасних пологів, ніж сучасні засоби. гуанозинтрифосфатзв'язувальним протеїном (GОскільки PGF2a бере участь в ініціюванні полопротеїном) рецептор родопсинового типу, специгів, вже були випробувані нові інгібітори PGF2a. фічний до згаданого PG [Сугімото та ін. - Science Добре відомим інгібітором простагландину є індоvol.277, p.681-683 (1998) by Yuhihiko Sugimoto et метацин, який вже випробувано при дослідженнях al.]. Ці простагландини належать до групи ейкозаможливих способів дії простагландинів [Чаттерджі ноїдів, які продукуються внаслідок ферментатив- Prostaglandins, 12(6) p.1053-9 (1976) by Chatterjee ної активності циклооксигенази. Разом із тромбоΑ.. Уільямс та ін. J. Reprod. Fertil, 116(1), p.103-111 ксанами простагландини складають простаноїдну (1999) by Williams B.J. et al.] виявили, що флуксипідгрупу ейкозаноїдів. Простагландини (PGs) опонін-меглумін змінює нормальний профіль 13,14середковують різноманітні фізіологічні процеси, дигідро-15-кетопростагландину F2a, проте не спринаприклад, підвищення температури та запаленчиняє повного припинення синтезу простагландиня. Дія аспірину та аналогічних лікарських засобів нів або затримки початку пологів у піддослідних ґрунтується на інгібуванні біосинтезу PG. тварин. Ма ттос та ін. [Mattos R. et al. (Rev. Reprod., PGF2a синтезується з різною інтенсивністю 5(1), p.38-45 (2000)] застосовували поліненасичені майже всіма тканинами організму і є стимулятожирні кислоти, наприклад, лінолеву, ліноленову, ром кількох різних типів фізіологічних функцій, в ейкозапентаєнову та докозагексаєнову кислоти, тому числі некрозу гранульозних лютеїнових кліздатні інгібувати простагландин F2a. 17 78021 18 Нещодавно була випробувана похідна феноплода і для припинення пологів перед розродженлу, відома як інгібітор р38, (4-[5-(4-фторфеніл)-4ням шляхом кесарева розтину. (4-піридил)-імідазол-2-іл]фенол), і виявлено, що Сполуки за цим винаходом також корисні при згадана сполука інгібувала як продукування прослікуванні дисменореї, яку можна визначити як періодичні болі, пов'язані з менструацією, на протязі тагландину F2a, так і експресію СОХ-2, індуковану овуляторних циклів. Вважається, що ці болі є насстимуляцією інтерлейкіном IL-1b [Чіба - Biochem. лідком скорочень матки та ішемії, опосередковаBiophys. Res. Commun., 288(5), p.1155-1161 (2001) by Chuo-ku Chiba]. них, можливо, впливом простагландинів, продукованих у секреторному ендометрії. Внаслідок Фірма Tsumura & Co запропонувала інгібітор блокування обох ефектів простагландину F2a на простагландину F2a, який сприяє релаксації гладматку, антагоніст FP є більш ефективним при лікуких м'язів матки та ефективно послаблює болі в ванні дисменореї, ніж сучасні засоби. живкті, викликані викиднем, передчасними полоЗокрема, сполуки за цим винаходом корисні гами та дисфункцією, при застосуванні похідної при лікуванні га профілактиці пов'язаних із простафталіду як активного компонента (JP-01050818). [У гландинами розладів у ссавців і особливо у людей. патенті США №6,271,201 на ім'я Board of Regents, Метою цього винаходу є запропонувати спосіб the University of Texas System] описано спосіб репротидії функціям простагландинів, особливо прогулювання продукування тромбоксану та PGF2a стагландину F2a, при хворобливих станах у ссавклітинами плаценти; спосіб включає обробку кліців. Іншою метою цього винаходу є створення спотин плаценти фармакологічно ефективною кількіссобу профілактики або лікування розладів, тю аналогічного інсуліноподібного фактора росту І, достатньою для інгібування продукування тромбопов'язаних із простагландином F2a, шляхом протидії зв'язуванню згаданого простагландину з його ксану та простагландину F2a, без втручання у прорецептором. дукування простацикліну або простагландину Е2. У подальших параграфах подано визначення Цей винахід стосується застосування похідних різних хімічних фрагментів, з яких складаються тіазолідинкарбоксаміду формули (II), сполуки за цим винаходом, що призначені для однозначного застосування у рамках опису та фо(II) рмули винаходу, якщо інше чітко сформульоване визначення не надає відповідному терміну ширшого обсягу. а також їхніх фармацевтично прийнятних соТермін "C1-С6-алкіл" означає одновалентні аллей, для виготовлення фармацевтичних композикільні групи, що містять 1-6 атомів вуглецю. Прицій для терапії та/або профілактики передчасних кладами таких груп є метил, етил, я-пропіл, ізопологів, передчасного народження життєздатного, пропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-гексил але недоношеного плода, дисменореї та для притощо. пинення пологів перед розродженням шляхом кеТермін "арил" означає ненасичену ароматичну сарева розтину. Сполуки за цим винаходом є інгікарбоциклічну групу із кількістю атомів вуглецю від біторами рецепторів простагландину, зокрема, 6 до 14, що містить один цикл (наприклад, феніл) рецепторів простагландину F2a (FP). або кілька конденсованих циклів (наприклад, нафЦей винахід також стосується нових похідних тил). До арилів, яким віддається перевага, налетіазолідинкарбоксаміду формули (І), де група G' є жать феніл, нафтил, фенантрил тощо. арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалТермін "C1-С6-алкіларил" означає C1-С6кіл. алкільні групи, що мають арильний замісник, в тому числі бензил, фенетил тощо. Термін "гетероарил" означає моноциклічну або (I) конденсовану біциклічну чи трициклічну гетероароматичну групу. Окремими прикладами гетероароматичних груп є факультативно заміщені піриЗокрема, цей винахід стосується нових похіддил, піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, них тіазолідинкарбоксаміду формули (Іа): ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4(Ia) оксадіазоліл, 1,3,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, бензофурил, [2,3-дигідро]бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, бензотриазоліл, ізобензотієніл, індоНа цей час встановлено, що сполуки за цим ліл, ізоіндоліл, 3Н-індоліл, бензимідазоліл, імідавинаходом є модуляторами рецепторів простаглазо[1,2-а]піридил, бензотіазоліл, бензоксазоліл, ндинів, зокрема, функції рецептора простагландихінолізиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, цінолініл, нафтиридин, піридо [3,4-b] піридил, піну F2a (FP). Коли рецептор простагландину F2a ридо[3,2-b]піридил, піридо[4,3-b]піридил, хіноліл, (FP) зв'язаний сполуками за цим винаходом, взаєізохіноліл, тетразоліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, модія PGF2a з відповідним рецептором блокована, 5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, і, таким чином, він нездатний спричиняти біологічні карбазоліл, ксантеніл та бензохіноліл. або фармакологічні ефекти. Сполуки за цим винаТермін "C1-С6-алкілгетероарил" означає C1-С6ходом є, таким чином, корисними при терапії та алкільні групи, що мають гетероарильний заміспрофілактиці передчасних пологів, передчасного ник, в тому числі 2-фурилметил, 2-тієнілметил, 2народження життєздатного, але недоношеного, 19 78021 20 (1Н-індол-3-іл)етил тощо. ксигрупу, в тому числі 2-(ацетилокси)етил тощо. Термін "C2-С6-алкеніл" означає алкенільні груТермін "алкокси(група)" означає групу -O-R, де пи, які за варіантом, якому віддається перевага, R є "C1-С6-алкіл", "арил", "гетероарил", "C1-С6містять від 2 атомів до 6 атомів вуглецю та мають алкіларил" або "C1-С6-алкілгетероарил". До алкокщонайменше 1 ділянку чи 2 ділянки алкенільної сигруп, яким віддається перевага, належать, наненасиченості. До алкенільних груп, яким віддаприклад, метокси-, етокси-, феноксигрупа тощо. ється перевага, належать етеніл (-СН=СН 2), н-2Термін "С1-С5-алкілалкокси(група)" означає С1пропеніл (аліл, -СН2СН=СН2) тощо. С5-алкільні групи, що мають алкоксильні замісниТермін "C2-С6-алкеніларил" означає С2-С6ки, в тому числі 2-етоксіетил тощо. алкенільні групи, що мають арильний замісник, в Термін "алкоксикарбоніл" означає групу тому числі 2-фенілвініл тощо. C(O)OR, де R є Η, "С1-С6-алкіл", "арил", "гетероТермін "С2-С6-алкенілгетероарил" означає С2арил", "С1-С6-алкіларил" або "C1-С6С6-алкенільні групи, що мають гетероарильний алкілгетероарил". замісник, в тому числі 2-(3-піридиніл)вініл тощо. Термін "С1-С5-алкілалкоксикарбоніл" означає Термін "С2-С6-алкініл" означає алкінільні групи, C1-С5-алкільні групи, що мають алкоксикарбонільякі містять за варіантом, якому віддається переваний замісник, в тому числі 2-(бензилоксига, від 2 атомів до 6 атомів вуглецю і мають щокарбоніл)етил тощо. найменше 1-2 ділянки алкінільної ненасиченості. Термін "амінокарбоніл" означає групу До алкінільних груп, яким віддається перевага, C(O)NRR', де кожний R, R' незалежно один від одного є водень, C1-С6-алкіл, арил, гетероарил, належать етиніл (-CºCH), пропаргіл (-СН2СºСН) "C1-С6-алкіларил" або "C1-С6-алкілгетероарил". тощо. Термін "C1-С5-алкіламінокарбоніл" означає C1Термін "С2-С6-алкініларил" означає С2-С6алкінільні групи, що мають арильний замісник, в С5-алкільні групи, що мають амінокарбонільний замісник, в тому числі 2тому числі фенілетиніл тощо. (диметиламінокарбоніл)етил тощо. Термін "С2-С6-алкінілгетероарил" означає С2Термін "ациламіно(група)" означає групу С6-алкінільні групи, що мають гетероарильний заNRC(O)R', де кожний з R, R' є незалежно один від місник, в тому числі 2-тієнілетиніл тощо. Термін "С3-С8-циклоалкіл" означає насичену одного водень, "C1-С6-алкіл", "арил", "гетероарил", "C1-С6-алкіларил" або "C1-С6-алкілгетероарил". карбоциклічну групу із кількістю атомів вуглецю від Термін "С1-С5-алкілациламіно(група)" означає 3 до 8, що включає один цикл (наприклад, циклоС1-С5-алкільні групи, що мають як замісник ацилагексил) або кілька конденсованих циклів (наприміногрупу, в тому числі 2-(пропіоніламіно)етил токлад, норборніл). До циклоалкілів, яким віддається перевага, належать циклопентил, циклогексил, що. Термін "уреїдо(група)" означає групу норборніл тощо. NRC(O)NR'R", де кожний з R, R', R" є незалежно Термін "гетероциклоалкіл" означає С3-С8від інших водень, "C1-С6-алкіл", "арил", "гетероциклоалкільну груп у, що відповідає визначенню, арил", "C1-С6-алкіларил" або "C1-С6наведеному вище, в якій до 3 атомів вуглецю замінені на гетероатоми, вибрані з групи, до якої алкілгетероарил", "циклоалкіл" або "гетероциклоалкіл", та де R' і R" спільно з атомом азоту, до якого входять О, S, NR, де R визначається як водень вони приєднані, можуть факультативно утворюваабо метил. До гетероциклоалкілів, яким віддається ти 3-8-членну гетероциклоалкільну груп у. перевага, належать піролідин, піперидин, піпераТермін "С1-С5-алкілуреїдо(група)" означає C1зин, 1-метилпіперазин, морфолін тощо. Термін "C1-С6-алкілциклоалкіл" означає C1-С6С5-алкільні групи, що мають як замісник уреїдогрупу, в тому числі 2-(N'-метилуреїдо)етил тощо. алкільні групи, що мають циклоалкільний замісник, Термін "аміно(група)" означає групу -NRR', де в тому числі циклогексилметил, циклопентилпрокожний R, R' є незалежно один від одного водень, піл тощо. "C1-С6-алкіл", "арил", "гетероарил", "C1-С6Термін "C1-С6-алкілгетероциклоалкіл" означає C1-С6-алкільні групи, що мають гетероциклоалкіалкіларил", "C1-С6-алкілгетероарил", "циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", та де R і R' спільно з атомом льний замісник, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил, азоту, до якого вони приєднані, можуть факульта4-морфолінілметил, (1-метил-4-піперидиніл)метил тивно утворювати 3-8-членну гетероциклоалкільну тощо. груп у. Термін "карбокси(л)" означає групу -С(О)ОН. Термін "С1-С5-алкілкарбокси(л)" означає С1-С5Термін "С1-С5-алкіламіно(група)" означає С1С5-алкільні групи, що мають як замісник аміногруалкільні групи, що мають карбоксильний замісник, пу, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил тощо. в тому числі 2-карбоксіетил тощо. Термін "амоній" означає позитивно заряджену Термін "ацил" означає групу -C(O)R, де R є груп у -N+RR'R", де кожний з R, R', R" є незалежно "C1-С6-алкіл", "арил", "гетероарил", "C1-С6алкіларил" або "C1-С6-алкілгетероарил". від інших "C1-С 6-алкіл", "C1-С6-алкіларил", "C1-С6алкілгетероарил", "циклоалкіл" або "гетероциклоаТермін "С1-С5-алкілацил" означає C1-С5лкіл", та де R і R' спільно з атомом азоту, до якого алкільні групи, що мають ацильний замісник, в вони приєднані, можуть факультативно утворюватому числі 2-ацетилетил тощо. ти 3-8-членну гетероциклоалкільну груп у. Термін "ацилокси(група)" означає групу OC(O)R, де R є "C1-С6-алкіл", "арил", "гетероарил", Термін "галоген" означає атоми фтору, хлору, брому та йоду. "C1-С6-алкіларил" або "C1-С6-алкілгетероарил". Термін "сульфонілокси(група)" означає групу Термін "С1-С5-алкілацилокси(група)" означає OSO2-R, де R вибраний з групи, до якої входять Н, C1-С5-алкільні групи, що мають як замісник ацило 21 78021 22 "C1-С6-алкіл", "C1-С6-алкіл", заміщений галогенами комплекси" означає солі або комплекси визначе(наприклад, групу -OSO2-CF 3), "арил", "гетероних нижче сполук формули (І) та формули (II), що арил", "C1-С6-алкіларил" або "C1-С6-алкіл гетерозберігають необхідну біологічну активність. Необарил". межувальними прикладами таких солей є солі, Термін "С1-С5-алкілсульфонілокси(група)" одержані реакціями з кислотами (солі з кислотаозначає С1-С5-алкільні групи, що мають як замісми), які одержують із застосуванням неорганічних ник сульфонілоксигрупу, в тому числі 2кислот (наприклад, хлористоводневої кислоти, (метилсульфонілокси)етил тощо. бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фоТермін "сульфоніл" означає групу "-SO2-R", де сфорної кислоти, азотної кислоти тощо), та солі, R вибраний з групи, до якої входять Н, "арил", "геодержані реакціями з органічними кислотами, натероарил", "C1-С6-алкіл", "C1-С6-алкіл", заміщений приклад, із застосуванням оцтової кислоти, щавгалогенами (наприклад, групу -SO2-CF 3), "C1-С6левої кислоти, винної кислоти, бурштинової кислоалкіларил" або "C1-С6-алкілгетероарил". ти, яблучної кислоти, фумарової кислоти, Термін "C1-С5-алкілсульфоніл" означає C1-С5малеїнової кислоти, аскорбінової кислоти, бензоалкільні групи, що мають сульфонільний замісник, йної кислоти, дубильної кислоти, памової кислоти, в тому числі 2-(метилсульфоніл)етил тощо. альгінової кислоти, поліглутамінової кислоти, нафТермін "сульфініл" означає групу "-S(O)-R", де талінсульфонової кислоти, нафталіндисульфоноR вибраний з групи, до якої входять Н, "C1-С6вої кислоти та полігалактуронової кислоти. Згадані алкіл", "C1-С6-алкіл", заміщений галогенами (насполуки можна вживати також у формі фармацевприклад, групу -SO-CF3), "арил", "гетероарил", "C1тично прийнятних солей з четвертинними основаС6-алкіларил" або "C1-С6-алкілгетероарил". ми, відомих фахівцю у цій галузі, до яких, зокрема, Термін "С1-С5-алкілсульфініл" означає С 1-С5належить сіль четвертинного амонію формули алкільні групи, що мають сульфінільний замісник, NR,R',R"+Z-, де R, R', R" незалежно один від одного в тому числі 2-(метилсульфініл)етил тощо. є водень, алкіл або бензил, C1-С6-алкіл, C2-C6Термін "сульфаніл" означає групи -S-R, де R є алкеніл, С2-С6-алкініл, C1-С6-алкіларил, C1-С6"C1-С6-алкіл", "арил", "гетероарил", "C1-С6алкілгетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, a алкіларил" або "C1-С6-алкілгетероарил". До сульZ- протиіон, в тому числі хлорид, бромід, йодид, фанільних гр уп, яким віддається перевага, налеО-алкіл, толуолсульфонат, метилсульфонат, сужать метил сульфаніл, етил сульфаніл то що. льфонат, фосфат або карбоксилат (наприклад, Термін "С1-С5-алкілсульфаніл" означає С 1-С5бензоат, сукцинат, ацетат, гліколят, малеат, маалкільні групи, що мають сульфанільний замісник, лат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, циннав тому числі 2-(етилсульфаніл)етил тощо. моат, манделоат та дифеніл ацетат). Термін "сульфоніламіно(група)" означає групу Вираз "фармацевтично активна похідна" озна-NRSO2-R', де кожний R, R' є незалежно водень, чає будь-яку сполуку, яка, після введення в орга"C1-С6-алкіл", "арил", "гетероарил", "C1-С6нізм реципієнта, здатна виявляти, безпосередньо алкіларил" або "C1-С6-алкілгетероарил". або опосередковано, активність, розкриту у цьому Термін "С1-С5-алкілсульфоніламіно(група)" описі. означає C1-С5-алкільні групи, що мають як замісТермін "енантіомерний надлишок" (ее) стосуник сульфоніламіногрупу, в тому числі 2ється продуктів, які одержують шляхом асиметри(етилсульфоніламіно)етил тощо. чного синтезу, тобто синтезу із застосуванням неТермін "заміщений або незаміщений": У разі рацемічних ви хідних матеріалів та/або реагентів відсутності інших обмежень, що встановлюються або синтезу, який включає щонайменше одну енавизначенням окремого замісника, вищезгадані нтіоселективну стадію, завдяки чому одержують групи, наприклад, "алкіл", "алкеніл", "алкініл", надлишок одного енантіомеру щонайменше при"арил", "гетероарил" тощо, можуть бути факультаблизно 52%. тивно заміщені 1-5 замісниками, вибраними з груЗагальна формула охоплює також таутомери, пи, до якої входять "C1-С6-алкіл", "C2-С6-алкеніл", геометричні ізомери, оптично активні форми, на"С2-С6-алкініл", "циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", приклад, енантіомери, діастереомери та рацемічні "C1-С6-алкіл арил", "C1-С6-алкілгетероарил", "C1форми представлених нею сполук, а також їхні С6-алкілциклоалкіл", "C1-С6фармацевтично прийнятні солі. Фармацевтично алкілгетероциклоалкіл", "аміногрупа", "амоній", прийнятними солями формули (І), яким віддається "ацил", "ацилоксигрупа", "ациламіногрупа", "аміноперевага, є солі з кислотами, які одержують із закарбоніл", "алкоксикарбоніл", "уреїдогр упа", стосуванням фармацевтично прийнятних кислот, "арил", "гетероарил", "сульфініл", "сульфоніл", наприклад, гідрохлорид, гідробромід, сульфат або "алкоксигрупа", "сульфаніл", "галоген", "карбокбісульфат, фосфат або гідрофосфат, ацетат, бенсил", тригалоїдметил, ціаногрупа, гідроксил, мерзоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, капто-, нітрогрупа тощо. За альтернативним варіатартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульнтом, згадане заміщення може також включати фонат та пара-толуолсульфонат. ситуації, коли сусідні замісники піддані реакції заПерший аспект цього винаходу полягає в замикання циклу, особливо у разі залучення сусідніх стосуванні сполук формули (II) функціональних груп, з одержанням, таким чином, наприклад, лактамів, лактонів, циклічних ангідри(II) дів, але також ацеталів, тіоацеталів, аміналів, що утворюються при замиканні циклу, наприклад, із метою одержання групи захисту. їхні х геометричних ізомерів, оптично активних Вираз "фармацевтично прийнятні солі або 23 78021 24 форм, наприклад, енантіомерів, діастереомерів та незаміщений С2-С6-алкеніл, заміщений або незарацемічних форм, а також їхніх фармацевтично міщений С2-С6-алкініл. прийнятних солей та їхніх фармацевтично активn є ціле число від 0 до 2. них похідних, для виготовлення лікарського засобу За одним із варіантів здійснення винаходу, G є для терапії та/або профілактики передчасних поарил, наприклад, заміщений або незаміщений фелогів, передчасного народження життєздатного, ніл, можливо, біфеніл. але недоношеного плода, дисменореї та для приСполуки, що відповідають формулі (II), є особпинення пологів перед розродженням шляхом келиво корисними для терапії, в тому числі терапії сарева розтину. гострих випадків, та профілактики передчасних Замісники в формулі (II) визначені нижче: пологів. G вибраний з групи, до якої входять заміщений За одним варіантом здійснення цього винахоабо незаміщений C1-C6-алкіларил, заміщений або ду, сполуки, що відповідають формулі (II), придатні незаміщений C1-C6-алкілгетероарил, заміщений для модулювання, особливо пригнічення, активноабо незаміщений C1-C6-алкілциклоалкіл, заміщесгі простагландинів і, зокрема, простагландину F2a. ний або незаміщений C1-C6-алкілгетероарил, заТаким чином, вважається, що сполуки за цим виміщений або незаміщений арил, заміщений або находом також особливо корисні для терапії незаміщений гетероарил, заміщений або незаміта/або профілактики розладів, опосередкованих щений С3-С8-циклоалкіл або -гетероциклоалкіл, простагландином F2a. Згадана терапія включає причому згадані циклоалкільні або арильні чи гемодулювання - особливо пригнічення або регулютероарильні групи можуть бути конденсовані з вання за типом негативного (зворотного) зв'язку циклоалкільними або арильними чи гетероарильфункції простагландину. ними групами. Ще один аспект цього винаходу полягає в ноR1 вибраний з групи, до якої входять заміщевих похідних тіазолідинкарбоксаміду формули (І), ний або незаміщений арил, заміщений або незаде G' є заміщений або незаміщений арил, заміщеміщений гетероарил, заміщений або незаміщений ний або незаміщений гетероарил, заміщений або С3-С8-циклоалкіл або -гетероциклоалкіл, причому незаміщений С3-C8-циклоалкіл або згадані (гетеро)циклоалкільні або арильні чи гетегетероциклоалкіл, причому згадані циклоалкільні роарильні групи можуть бути конденсовані з (гетеабо арильні чи гетероарильні групи можуть бути ро) -циклоалкільними або арильними чи гетероконденсовані з циклоалкільними або арильними чи арильними групами. гетероарильними групами. R2 є Н, карбоксил, ацил, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, заміщений або незаміщений С 1-С5(I) алкілкарбоксил, заміщений або незаміщений C1C5-алкілацил, заміщений або незаміщений C1-C5алкілалкоксикарбоніл, заміщений або незаміщений Сполуки, яким віддається більша перевага, C1-C5-алкіламінокарбоніл, заміщена або незамімають формулу (Іа): щена C1-C5-алкілацилоксигрупа, заміщена або незаміщена C1-C5-алкілациламіногрупа, заміщена або незаміщена С 1-С5-алкілуреїдогрупа, заміщена або незаміщена C1-C5-алкіламіногрупа, заміщена (Ia) або незаміщена C1-C5-алкілалкоксигрупа, заміщений або незаміщений С 1-С5-алкілсульфаніл, заміщений або незаміщений С 1-С5-алкілсульфініл, Формули (І), (Іа) і (II) охоплюють також геометзаміщений або незаміщений C1-C5-алкілсульфоніл, ричні ізомери, оптично активні форми, в тому числі заміщена або незаміщена C1-C5енантіомери, діастереомери, та рацемічні форми алкілсульфоніламіногрупа, заміщена або незаміпредставлених ними сполук, а також їхні фармащена С1-С5-алкілсульфонілоксигрупа, заміщений цевтично прийнятні солі і фармацевтично активні або незаміщений C1-C6-алкіл, заміщений або непохідні. заміщений С2-С6-алкеніл, заміщений або незаміЗамісники в формулах (І) та/або (Іа) визначені щений С2-С6-алкініл, заміщений або незаміщений нижче: арил, заміщений або незаміщений гетероарил, R1 вибраний з групи, до якої входять заміщезаміщений або незаміщений С 3-С8-циклоалкіл, ний або незаміщений арил, заміщений або незазаміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, міщений гетероарил, заміщений або незаміщений заміщений або незаміщений C1-C6-алкіларил, заС3-C8-циклоалкіл або -гетероциклоалкіл, причому міщений або незаміщений С 2-С6-алкілгетероарил, згадані (гетеро)циклоалкільні або арильні чи гетезаміщений або незаміщений С 1-С6роарильні групи можуть бути конденсовані з (гетеалкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений C1ро)циклоалкільними або арильними чи гетероариC6-алкілгетероциклоалкіл, заміщений або незамільними групами. щений С2-С6-алкеніларил, заміщений або незаміЗа варіантом здійснення цього винаходу, якощений С2-С6-алкенілгетероарил, заміщений або му віддається більша перевага, R1 вибраний з грунезаміщений С2-С6-алкініларил чи заміщений або пи, до якої входять арил або гетероарил, факульнезаміщений С2-С6-алкінілгетероарил. тативно заміщений одним або декількома За альтернативним варіантом, R2 і G можуть замісниками, вибраними з групи, до якої входять утворювати С3-С8-циклоалкільну груп у. арил, гетероарил, галоген, алкоксигрупа, сульфаR4 вибраний з групи, до якої входять заміщеніл, нормальний або розгалужений С1-С6-алкіл. ний або незаміщений C1-C6-алкіл, заміщений або R2 вибраний з групи, до якої входять Н, карбо 25 78021 26 ксил, ацил, заміщений або незаміщений алкоксиС2-С6-алкеніл, заміщений або незаміщений С 2-С6карбоніл, заміщений або незаміщений амінокаралкініл, заміщений або незаміщений арил, замібоніл, заміщена або незаміщена С 1-С5щений або незаміщений гетероарил, заміщений алкілкарбоксигрупа, заміщений або незаміщений або незаміщений С 3-С8-циклоалкіл або гетероцикС1-С5-алкілацил, заміщений або незаміщений С 1лоалкіл, заміщений або незаміщений С 1-С6С5-алкілалкоксикарбоніл, заміщений або незаміалкіларил, заміщений або незаміщений С 1-С6щений С1-С5-алкіламінокарбоніл, заміщена або алкілгетероарил, заміщений або незаміщений С 1незаміщена С1-С5-алкілацилоксигрупа, заміщена С6-алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений або незаміщена С 1-С5-алкілациламіногрупа, заміС1-С6-алкілгетероциклоалкіл, заміщений або нещена або незаміщена С 1-С5-алкілуреїдогругіа, зазаміщений С2-С6-алкеніларил чи гетероарил, заміщена або незаміщена С 1-С5-алкіламіногрупа, міщений або незаміщений С 2-С6-алкініларил чи заміщена або незаміщена С 1-С5гетероарил. алкілалкоксигрупа, заміщений або незаміщений R5 і B-R6 (зокрема, якщо В є зв'язок), і, аналоС1-С5-алкілсульфаніл, заміщений або незаміщений гічно, R6 і R7 (якщо В є (C=O)-NR 7) спільно з відпоС1-С5-алкілсульфініл, заміщений або незаміщений відними атомами азоту, до яких вони приєднані, С1-С5-алкілсульфоніл, заміщена або незаміщена можуть факультативно утворювати заміщені або С1-С5-алкілсульфоніламіногрупа, заміщена або незаміщені гетероциклоалкіли. незаміщена С1-С5-алкілсульфонілоксигрупа, заміЗа варіантом здійснення цього винаходу, якощений або незаміщений С 1-С5-алкіл, заміщений му віддається ще більша перевага, R2 є С1-С3або незаміщений С2-С6-алкеніл, заміщений або алкіл-A-R5, де А є О, a R5 є Н, або А є N-B-R6, принезаміщений С2-С6-алкініл, заміщений або незачому В є зв'язок, а кожний з R5 і R6 незалежно міщений арил, заміщений або незаміщений гетеодин від одного вибраний з групи, до якої входять роарил, заміщений або незаміщений С3-С8заміщений або незаміщений С 1-С3-алкіл, наприциклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклад С 1-С3-алкілгідроксил, С1-С3-алкілкарбоксил, клоалкіл, заміщений або незаміщений С 1-С6С1-С3-алкіламінокарбоніл, С1-С3алкіларил, заміщений або незаміщений С 2-С6алкілалкоксикарбоніл, заміщений або незаміщений алкілгетероарил, заміщений або незаміщений С 1С1-С3-алкіларил, заміщений або незаміщений С 1С6-алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С3-алкілгетероарил, заміщений або незаміщений С1-С6-алкілгетероциклоалкіл, заміщений або неС1-С3-алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщезаміщений С 2-С6-алкеніларил, заміщений або нений С1-С3-алкілгетероциклоалкіл, заміщений або заміщений С2-С6-алкенілгетероарил, заміщений незаміщений С1-С3-алкілгідроксил, заміщений або або незаміщений С2-С6-алкініларил чи заміщений незаміщений С1-С3-алкілкарбоксил, заміщений або або незаміщений С2-С6-алкінілгетероарил. незаміщений С1-С3-алкіламінокарбоніл, заміщений За варіантом здійснення цього винаходу, якоабо незаміщений С1-С3-алкілалкоксикарбоніл. му віддається перевага, R2 вибраний з групи, до Відповідно до ще одного варіанта здійснення якої входять карбоксил, ацил, заміщений або нецього винаходу, якому віддається перевага, R2 є заміщений алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, замізаміщений або незаміщений феніл, пірид-2-іл, піщений або незаміщений С 1-С5-алкілкарбоксил, рид-3-іл або пірид-4-іл. заміщений або незаміщений С 1-С5-алкілацил, заЗгадані феніл, пірид-2-іл, пірид-3-іл або піридміщений або незаміщений С 1-С54-іл можуть факультативно бути заміщені щонайалкілалкоксикарбоніл, заміщений або незаміщений менше одним замісником, вибраним з групи, до С1-С5-алкіламінокарбоніл, заміщена або незаміякої входять Н, гідроксил, галоген, карбоксил, щена С1-С5-алкілацилоксигрупа, заміщена або ацил, амінокарбоніл, ациламіногрупа, С1-С3незаміщена С1-С5-алкілациламіногрупа, заміщена алкіламіногрупа, С1-С3-алкілалкоксигрупа, С1-С3або незаміщена С 1-С5-алкілуреїдогрупа, заміщена алкілкарбоксигрупа, С1-С3-алкілацил, С1-С3або незаміщена С 1-С5-алкіламіногрупа, заміщена алкіламінокарбоніл, С1-С3-алкілацил аміногрупа, або незаміщена С 1-С5-алкілалкоксигрупа, заміщеС1-С3-алкілуреїдогрупа, С1-С3-алкілсульфаніл, С1ний або незаміщений С 1-С5-алкілсульфаніл, заміС3-алкілсульфініл, С1-С3-алкілсульфоніл, С1-С3щений або незаміщений С 1-С5-алкілсульфініл, алкілсульфоніламіногрупа. Замісниками, яким відзаміщений або незаміщений С 1-С5-алкілсульфоніл, дається більша перевага, є метоксигрупа, карбокзаміщена або незаміщена С 1-С5симетоксигрупа, гідроксиметил, карбоксиметил, алкілсульфоніламіногрупа, заміщена або незамісульфонілоксиметил, диметиламінометил, 4щена С1-С5-алкілсульфонілоксигрупа, заміщений морфолінілметил, 1-піперидинілметил, 1або незаміщений арил, заміщений або незаміщепіролідинілметил, (4-метил-1-піперазиніл)-метил, ний гетероарил. етокси-, 2-метоксіетокси-, 2-гідроксіетокси-, 2Більш конкретно, R2 може бути групою С1-С3карбоксіетокси-, 2-сульфонілоксіетокси-, 2алкіл-A-R5, де: (диметиламіно)етокси-, 2-(4-морфолініл)етокси-, 2А є О або N-B-R 6. (1-піролідиніл)етокси-, 2-(1-піперидиніл)етокси-, 2В є зв'язок, залишок амінокислоти (наприклад, (4-метил-1-піперазиніл)етоксигрупи, 2-гідроксіетил, аланіну, фенілаланіну, валіну, лейцину, ізолейци2-метоксіетил, 2-карбоксіетил, 2ну, проліну, гліцину, метіоніну, триптофану, треосульфонілоксіетил, 2-(диметиламіно)етил, 2-(4ніну, серину тощо), (С=О), (С=О)-О, (C=O)-NR 7 або морфолініл)етил, 2-(1-піролідиніл)етил, 2-і 1SO2. піперидиніл)етил, 2-(4-метил-1-піперазиніл)етил, R5, R6 і R 7 незалежно один від одного вибрані пропокси-, 3-метоксипропокси-, 3з групи, до якої входять Н, заміщений або незамігідроксипропокси-, 3-карбоксипропокси-, 3щений С1-С6-алкіл, заміщений або незаміщений сульфонілоксипропокси-, 3 27 78021 28 (диметиламіно)пропокси-, 3-(43-гідрокси-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-2морфолініл)пропокси-, 3-(1-піролідиніл)пропокси-, карбоксамід 3-(1-піперидиніл)пропокси-, 3-(4-метил-1(2R)-N-[(1S)-3-гідрокси-1-фенілпропіл]-3-[(4піперазиніл)пропоксигрупа, 3-гідроксипропіл, 3трет-пентилфеніл)-сульфоніл]-1,3-тіазолідин-2метоксипропіл, 3-карбоксипропіл, 3карбоксамід сульфонілоксипропіл, 3-(диметиламіно)пропіл, 3(2S)-2-({[3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3(4-морфолініл)пропіл, 3-(1-піролідиніл)-пропіл, 3тіазолідин-2-іл]карбоніл}-аміно)-3-фенілпропанова (1-піперидиніл)пропіл, 3-(4-метил-1кислота піперазиніл)пропіл. (2S)-2-[({3-[(5-хлор-3-метил-1-бензотієн-2R3 вибраний з групи, до якої входять заміщеіл)сульфоніл]-1,3-тіазолідин-2-іл}карбоніл)аміно]-3ний або незаміщений С 1-С6-алкіл, заміщений або фенілпропанова кислота незаміщений С2-С6-алкеніл, заміщений або неза(2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-((1S)-3міщений С2-С6-алкініл, заміщений або незаміще{метил[2-(2-піридиніл)-етил]аміно}-1-фенілпропіл)ний арил, гетероарил, заміщений або незаміщений 1,3-тіазолідин-2-карбоксамід С3-С8-циклоалкіл чи заміщений або незаміщений (2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(1S)-1гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С 1феніл-2-пропеніл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід С6-алкіларил, заміщений або незаміщений С 1-С6(2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(1S)-3алкілгетероарил, заміщений або незаміщений С 1(діетиламіно)-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-2С3-алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений карбоксамід С1-С3-алкілгетероциклоалкіл, заміщений або не(2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(1S)-3заміщений С 2-С6-алкеніларил чи -гетероарил, загідрокси-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-2міщений або незаміщений С 2-С6-алкініларил чи карбоксамід гетероарил, карбоксил, ціаногрупа, галоген, гідро(2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(R)кси-, алкокси-, нітро-, ациламіно-, уреїдо-, сульфофеніл(2-піридиніл)метил]-1,3-тіазолідин-2ніламіногрупа, сульфаніл та сульфоніл. карбоксамід m є ціле число від 0 до 3, а n є ціле число від 0 (2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{(1S)-3до 2. [(2-фурилметил)(метил)-аміно]-1-фенілпропіл}-1,3R4 вибраний з групи, до якої входять заміщетіазолідин-2-карбоксамід ний або незаміщений С 1-С6-алкіл, заміщений або (2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{(1S)-3незаміщений С2-С6-алкеніл, заміщений або неза[(2-гідроксіетил)(метил)-аміно]-1-фенілпропіл}-1,3міщений С2-С6-алкініл. тіазолідин-2-карбоксамід За варіантом здійснення цього винаходу, яко(2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфошл)-N-{(1S)-3му віддається особлива перевага, R1 є феніл, за[2-(2-гідроксіетил)-1-піперидиніл]-1-фенілпропіл}міщений групою, вибраною з групи, до якої вхо1,3-тіазолідин-2-карбоксамід дять нормальний або розгалужений С 1-С5-алкіл (2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{(1S)-3або арил, R2 вибраний з групи, до якої входять С 1[4-(2-метоксифеніл)-1-піперазиніл]-1-фенілпропіл}С3-алкіл-А-R5, де А є О, a R5 є Н, або А є N-B-R6, 1,3-тіазолідин-2-карбоксамід причому В є зв'язок, а кожен з R 5 і R6 незалежно (2S)-3-[(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-[(1S)один від одного вибраний з групи, до якої входять 3-гідрокси-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-2С1-С3-алкіл, С1-С3-алкіларил, С1-С3карбоксамід алкілгетероарил, С1-С3-алкілгідроксил. (2S)-3-феніл-2-{[(3-{[5-(2-тридиніл)-2За варіантом здійснення цього винаходу, якотієніл]сульфоніл}-1,3-тіазолідин-2му віддається ще більш особлива перевага, R1 є іл)карбоніл]аміно}пропанова кислота біфеніл або трет-бутилфеніл, R2 є С1-С3-алкіл-A(2S)-N-[(1S)-3-гідрокси-1-фенілпропіл]-3-[(4R5, де А є О, a R5 є Н, або А є N-B-R6, кожен з R5 і тpет-пентилфеніл)-сульфоніл]-1,3-тіазолідин-2R6 незалежно один від одного є С 1-С3-алкіл, С1-С3карбоксамід алкіларил, С1-С3-алкілгетероарил або С1-С3(2S)-N-{(1S)-3-[бeнзил(мeтил)aмiнo]-1алкілгідроксил, В є зв'язок, R3 є фтор, m є 0, 1 або фeнiлпpoпiл}-3-([1,1'-бiфeнiл]-4-ілсульфоніл)-1,32, а n є 0. тіазолідин-2-карбоксамід За іншим варіантом здійснення цього винахо3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(1-феніл-3ду, якому віддається ще більш особлива перевага, {[(2S)-тетрагідро-2-фуранілметил]аміно}-пропіл)R1 є біфеніл або тpет-бутилфеніл, R2 є пірид-2-іл, 1,3-тіазолідин-2-карбоксамід заміщений одним або декількома замісниками, 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(1-феніл-3вибраними з групи, до якої входять Н, ОН, алкок{[2-(1-піперидиніл)етил]-аміно}пропіл)-1,3си-, С1-С3-алкіламіно-, С1-С3-алкілгідрокси-, С1-С3тіазолідин-2-карбоксамід алкілкарбокси-, С1-С3-алкілсульфонілоксигрупа, R3 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(1-феніл-3є фтор, m є 0, 1 або 2, а n є О. {[2-(2-піридиніл)етил]-аміно}пропіл)-1,3-тіазолідинКонкретні приклади сполук за цим винаходом 2-карбоксамід наведені нижче: 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(1-феніл-3(2R)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(1S)-3{[2-(3-пірвдиніл)етил]-аміно}пропіл)-1,3-тіазолідингідрокси-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-22-карбоксамід карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(1(2R)-3-([1,1'-бiфeнiл]-4-iлcyльфoнiл)-N-[(R)фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід фeнiл(2-пipидинiл)мeтил]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(2,3карбоксамід дифторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (2R)-3-[(4-тpет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-[(1S)3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(2,4 29 78021 30 дифторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-бiфeнiл]-4-iлcyльфoнiл)-N-(2,53-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3дифтopбeнзил)-1,3-тiaзoлiдин-2-карбоксамід піридинілметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(2,63-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(4дифторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід фторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(2-хлор-43-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(4фторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід феноксибензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(1,5фторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід диметил-1H-пірол-2-іл)метил]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(2карбоксамід фурилметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(1-оксидо-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(2піридиніл)метил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід-1метоксибензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід оксид 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(1R)-2метилбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід гідрокси-1-фенілетил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(1R)-3фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід гідрокси-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(2карбоксамід тієнілметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(1S)-13-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3,4фенілетил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід дифторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(1S)-33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{[(2R)-2гідрокси-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-2гідрокси-2-фенілетил]-аміно}-1-фенілпропіл)-1,3карбоксамід тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(R)-{6-[23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{[(2S)-2(диметиламіно)етокси]-2-піридиніл}-(феніл)метил]гідроксипропіл]аміно}-1-фенілпропіл)-1,31,3-тіазолідин-2-карбоксамід тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(R)-феніл(23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{[(5піридиніл)метил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід метил-2-фурил)метил]аміно}-1-фенілпропіл)-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[(S)-феніл(2тіазолідин-2-карбоксамід піридиніл)метил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{[2-(1Н3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-(2,6індол-3-іл)етил]аміно}-1-фенілпропіл)-1,3дифторфеніл)-3-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-2тіазолідин- 2-карбоксамід карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{[2-(13-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-(2метил-2-піролідиніл)етил]-аміно}-1-фенілпропіл)хлорфеніл)-3-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-21,3-тіазолідин-2-карбоксамід карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{[2-(43-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-(2-фурил)морфолініл)етил]аміно}-1-фенілпропіл)-1,33-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-(3,43-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{[2дихлорфеніл)-3-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-2(диметиламіно)етил]аміно}-1-фенілпропіл)-1,3карбоксамід тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-(33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{[3-(2хлорфеніл)-3-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-2оксо-1-піролідиніл)пропіл]-аміно}-1-фенілпропіл)карбоксамід 1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-(3-фурил)3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{[3-(43-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід морфолініл)пропіл]аміно}-1-фенілпропіл)-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-(4тіазолідин-2-карбоксамід хлорфеніл)-3-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3карбоксамід {метил[(1R)-1-фенілетил]аміно}-1-фенілпропіл)3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-(41,3-тіазолідин-2-карбоксамід хлорфеніл)етил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-бiфeнiл]-4-iлcyльфoнiл)-N-(33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-(4{мeтил[(1S)-1-фeнiлeтил]aмiнo}-1-фенілпропіл)фтор феніл)-3-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-21,3-тіазолідин-2-карбоксамід карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-{метил[23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-(4(2-піридиніл)етил]аміно}-1-фенілпропіл)-1,3фтор феніл)етил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-феніл-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-хлор-4(1-піролідиніл)етил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід фторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-феніл-33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3({[(1S,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбіцикло-[3.1.1]гептфторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-іл]метил}аміно)пропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-гідрокси-1карбоксамід фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-феніл-33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3(1-піперазиніл)пропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід метилбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-феніл-33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-(3-фенокси(1-піперидиніл)пропіл]-1,3-тіазолідин-2 31 78021 32 карбоксамід (4-метоксифеніл)пропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[1-феніл-3карбоксамід (1-піролідиніл)пропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-гідрокси-13-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[2-(4(4-метилфеніл)пропіл]-1,3-тіазолідин-2морфолініл)-1-фенілетил]-1,3-тіазолідин-2карбоксамід карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[феніл(23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[2піридиніл)метил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (диметиламіно)-1-фенілетил]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{1-феніл-3карбоксамід [(2-фенілетил)аміно]пропіл}-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-((3R)-3карбоксамід (гідроксиметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)-13-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{1-феніл-3фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід [(2-фенілпропіл)аміно]пропіл}-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-((3S)-3карбоксамід (гідроксиметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)-13-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{1-феніл-3фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід [(2-піридинілметил)аміно]пропіл}-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(1,3карбоксамід діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндо;і-2-іл)-1-фенілпропіл]3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{1-феніл-31,3-тіазолідин-2-карбоксамід [(3-піридинілметил)аміно]пропіл}-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(2,5карбоксамід дигідро-1H-пірол-1-іл)-1-фенілпропіл]-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{1-феніл-3тіазолідин-2-карбоксамід [(тетрагідро-2-фуранілметил)аміно]-пропіл}-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(3,5тіазолідин-2-карбоксамід диметил-1-піперидиніл)-1-фенілпропіл]-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{1-феніл-3тіазолідин-2-карбоксамід [4-(1-піролідиніл)-1-піперидиніл]пропіл}-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(3,6тіазолідин-2-карбоксамід дигідро-1(2Н)-піридиніл)-1-фенілпропіл]-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(2тіазолідин-2-карбоксамід фурилметил)(метил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(3тіазолідин-2-карбоксамід гідрокси-1-піперидиніл)-1-фенілпропіл]-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-інсульфоніл)-N-{3-[(2тіазолідин-2-карбоксамід фурилметил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,3-тіазолідин3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(32-карбоксамід гідрокси-1-піролідиніл)-1-фенілпропіл]-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(2тіазолідин-2-карбоксамід гідрокси-2-фенілетил)(метил)аміно]-13-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(3-метилфенілпропіл}-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 1-піперидиніл)-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(2карбоксамід гідрокси-2-фенілетил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(4тіазолідин-2-карбоксамід гідрокси-1-піперидиніл)-1-фенілпропіл]-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(2тіазолідин-2-карбоксамід гідроксициклогексил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(4тіазолідин-2-карбоксамід гідрокси-4-феніл-1-піперидиніл)-1-фенілпропіл]3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(21,3-тіазолідин-2-карбоксамід гідроксіетил)(метил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(4-метилтіазолідин-2-карбоксамід 1-піперазиніл)-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(2карбоксамід гідроксіетил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,3-тіазолідин3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-(42-карбоксамід морфолініл)-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(2карбоксамід гідроксипропіл)аміно]-1-фенілпропіл}-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3тіазолідин-2-карбоксамід (діетиламіно)-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(2R)-2карбоксамід (гідроксиметил)піролідиниі]-1-фенілпропіл}-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3тіазолідин-2-карбоксамід (диметиламіно)-1-фенілпропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(2R)-2карбоксамід (метоксиметил)піролідиніл|-1-фенілпропіл}-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-гідрокси-1тіазолідин-2-карбоксамід (2-метоксифеніл)пропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(2S)-2карбоксамід (метоксиметил)піролідиніл|-1-фенілпропіл}-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-гідрокси-1тіазолідин-2-карбоксамід (2-метилфеніл)пропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(3,5карбоксамід дифторбензил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-гідрокси-1тіазолідин-2-карбоксамід (3-метоксифеніл)пропіл]-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(3карбоксамід гідрокси-3-фенілпропіл)(метил)аміно]-13-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-гідрокси-1фенілпропіл}-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (3-піридиніл)пропіл]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[3-гідрокси-1гідроксипропіл)аміно]-1-фенілпропіл}-1,3 33 78021 34 тіазолідин-2-карбоксамід 3-[(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-{[1-(43-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[(3R)-3хлорфеніл)циклопропіл]-метил}-1,3-тіазолідин-2гідроксипіролідиніл]-1-фенілпропіл}-1,3-тіазолідинкарбоксамід 2-карбоксамід 3-[(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-{4-[33-([1,1'-біфеніл]-4-інсульфоніл)-N-{3-[(4(диметиламіно)пропокси]-бензил}-1,3-тіазолідин-2фторбензил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,3-тіазолідинкарбоксамід 2-карбоксамід 3-{[5-(3-ізоксазоліл)-2-тієніл]сульфоніл}-N-{43-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[[3[({[(2-фенілетил)аміно](диметиламіно)пропіл](метил)-аміно]-1карбоніл}аміно)метил]бензил}-1,3-тіазолідин-2фенілпропіл}-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід карбоксамід 3-([1,1-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[2етил-{4-[(3S)-3-({[(2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4(гідроксиметил)-1-піперидиніл]-1-фенілпропіл}-1,3ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-іл]карбоніл}-аміно)-3тіазолідин-2-карбоксамід фенілпропіл]-1-піперазиніл}ацетат 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[3метил-[[(3S)-3-({[(2S)-3-([1,1'-біфеніл]-4(гідроксиметил)-1-піперидиніл]-1-фенілпропіл}-1,3ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-іл]карбоніл}-аміно)-3тіазолідин-2-карбоксамід фенілпропіл](метил)аміно]ацетат 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[4-(2N-(2,2-дифенілетил)-3-(8-хінолінілсульфоніл)гідроксіетил)-1-піперидиніл]-1-фенілпропіл}-1,31,3-тіазолідин-2-карбоксамід тіазолідин-2-карбоксамід N-(2-амінобензил)-3-([1,1'-біфеніл]-43-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[4ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (гідроксиметил)-1-піперидиніл]-1-фенілпропіл}-1,3N-(3-{[2-(ацетиламіно)етил]аміно}-1тіазолідин-2-карбоксамід фенілпропіл)-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,33-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-{3-[метил(2тіазолідин-2-карбоксамід фенілетил)аміно]-1-фенілпропіл}-1,3-тіазолідин-2N-(3-аміно-1-фенілпропіл)-3-([1,1'-біфеніл]-4карбоксамід ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-[(3',4'-дихлор[1,1'-біфеніл]-4-іл)сульфоніл]-NN-(3-амінобензил)-3-[(4-трет[1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-2бутилфеніл)сульфоніл]-1,3-тіазолідин-2карбоксамід карбоксамід 3-[(4'-хлор[1,1'-біфеніл]-4-іл)сульфоніл]-N-[1-(2N-(3-гідрокси-1-фенілпропіл)-3-[(4фурил)-3-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-2феноксифеніл)сульфоніл]-1,3-тіазолідин-2карбоксамід карбоксамід 3-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-N-(2N-(4-амінобензил)-3-[(4-третпіридинілметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід бутилфеніл)сульфоніл]-1,3-тіазолідин-23-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-N-{4-[({[(2карбоксамід етилгексил)аміно]карбоніл}аміно)-метил]бензил}N-[(1R)-1-бензил-2-гідроксіетил]-3-([1,1'1,3-тіазолідин-2-карбоксамід біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-23-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-N-{4-[({[(2карбоксамід фенілетил)аміно]карбоніл}аміно)-метил]бензил}N-[(6-аміно-3-піридиніл)метил]-3-[(4-трет1,3-тіазолідин-2-карбоксамід бутилфеніл)сульфоніл]-1,3-тіазолідин-23-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-N-{4-[({[(4карбоксамід метилбензил)аміно]карбоніл}N-[1-(1,3-бензодюксол-5-іл)-3-гідроксипропіл]аміно)метил]бензил}-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-23-(4'-фтор[1,1'-біфеніл]-4-іл)сульфоніл]-N-[1-(2карбоксамід фурил)-3-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-2N-[1-(1-бензофуран-2-іл)-3-гідроксипропіл]-3карбоксамід ([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-23-[(4-йодфеніл)сульфоніл]-N-{4-[({[(4карбоксамід метилбензил)аміно]карбоніл}-аміно)метил]N-[1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл]-3-[(2'бензил}-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід метил[1,1'-біфеніл]-4-іл)-сульфоніл]-1,3-тіазолідин3-[(4-тpет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-(1,22-карбоксамід дифенілетил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід N-[1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл]-3-[(4'3-[(4-тpет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-(1метокси[1,1'-біфеніл]-4-іл)-сульфоніл]-1,3фенілетил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід тіазолідин-2-карбоксамід 3-[(4-треАи-бутилфеніл)сульфоніл]-N-(2,3N-[1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл]-3-[(4'дигідро-1Н-інден-1-іл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід метил[1,1'-біфеніл]-4-іл)-сульфоніл]-1,3-тіазолідин3-[(4-тpет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-(22-карбоксамід фурилметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід N-[3-(1-азепаніл)-1-фенілпропіл]-3-([1,1'3-[(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-(2біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід карбоксамід 3-[(4-тpет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-(3N-[3-(4-ацетил-1-піперазиніл)-1-фенілпропіл]гідрокси-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-23-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2карбоксамід карбоксамід 3-[(4-тpет-бутилфеніл)сульфоніл]-N-(3N-[3-(4-бензил-4-гідрокси-1-піперидиніл)-1піридинілметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід фенілпропіл]-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,33-[(4-трет-бyтилфeнiл)cyльфoнiл]-N-[2-(1Нтіазолідин-2-карбоксамід iндoл-3-iл)-1-мeтилетил]-1,3-тіазолідин-2N-[3-(ацетиламіно)-1-фенілпропіл]-3-([1,1'карбоксамід біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2 35 78021 36 карбоксамід карбоксамід N-[3-(бензиламіно)-1-фенілпропіл]-3-([1,1'(2S)-3-[(2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфоніл]-N-[(S)біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2(1-метилпіперидин-4-іл)-(феніл)метил]-1,3карбоксамід тіазолідин-2-карбоксамід N-[43-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-N-[(2-хлорпірвдин-4({[(гексиламіно)карбоніл]аміно}метил)бензил]-3іл)(феніл)метил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (фенілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-Ν-[(6N-[4гідроксипіридин-3-іл)(феніл)метил]-1,3-тіазолідин({[(гексиламіно)карбоніл]аміно}метил)бензил]-3-{[52-карбоксамід (3-ізоксазоліл)-2-тієніл]сульфоніл}-1,3-тіазолідин(2S)-3-[(2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфоніл]-N-[(R)2-карбоксамід феніл(піридин-4-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2N-{3-[(1-адамантилметил)аміно]-1карбоксамід фенілпропіл}-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3(2S)-3-[(4-йодфеніл)сульфоніл]-N-[(R)тіазолідин-2-карбоксамід феніл(піридин-2-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2N-{3-[(2R)-2-(анілінометил)піролідиніл]-1карбоксамід фенілпропіл}-3-([1,1-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,33-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-N-[[5-(2тіазолідин-2-карбоксамід гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]-(феніл)метил]N-{3-[(2S)-2-(анілінометил)піролідиніл]-11,3-тіазолідин-2-карбоксамід фенілпропіл}-3-([1,1-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3метил-2-метил-2-(4-{[2-({[(R)-феніл(піридин-2тіазолідин-2-карбоксамід іл)метил]аміно}карбоніл)-1,3-тіазолідин-3N-{3-[бензил(2-гідроксіетил)аміно]-1іл]сульфоніл}феніл)пропаноат фенілпропіл}-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3(2S)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-N-[(1S)-1-(4тіазолідин-2-карбоксамід фтор феніл)-3-гідроксипропіл]-1,3-тіазолідин-2N-{3-[бензил(метил)аміно]-1-фенілпропіл}-3карбоксамід ([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-23-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-N-[(6-хлорпіридин-3карбоксамід іл)(феніл)метил]-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід N-{4-[({[(2(2S)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-N-{(1S)-3етилгексил)аміно]карбоніл}аміно)метил]бензил}-3[метил(метилсульфоніл)аміно]-1-фенілпропіл}-1,3[(4-йодфеніл)-сульфоніл]-1,3-тіазолідин-2тіазолідин-2-карбоксамід карбоксамід 3-{[4-(2-фтор-1,1N-бензгідрил-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)диметилетил)феніл]сульфоніл}-N-[(R)1,3-тіазолідин-2-карбоксамід феніл(піридин-2-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2N-бензгідрил-3-(8-хінолінілсульфоніл)-1,3карбоксамід тіазолідин-2-карбоксамід (2S)-3-[(4-бромфеніл)сульфоніл]-N-[(R)N-бензил{3-[(4-тpет-бутилфеніл)сульфоніл]феніл(піридин-2-іл)метил]-1,3-тіазолідин-21,3-тіазолідин-2-іл}метанамін карбоксамід N-бензил-3-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-1,3(3S)-3-феніл-3-[({(2S)-3-[(4тіазолідин-2-карбоксамід вінілфеніл)сульфоніл]-1,3-тіазолідин-2-іл}N-бензил-3-[(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл]карбоніл)аміно]-пропіл-L-валінат 1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-N-[{5-[2тpет-бутил-3-{[({3-[(4-трет(диметиламіно)етокси]піридин-2-іл}-(феніл)метил]бутилфеніл)сульфоніл]-1,3-тіазолідин-21,3-тіазолідин-2-карбоксамід іл}карбоніл)аміно]-метил}фенілкарбамат 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-N-[[6трет-бутил-5-{2-[({3-[(4-трет(диметиламіно)піридин-3-іл](феніл)-метил]-1,3бутилфеніл)сульфоніл]-1,3-тіазолідин-2тіазолідин-2-карбоксамід іл}карбоніл)аміно]-етил}-2-піридинілкарбамат 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-N-[феніл(1-L(3S)-3-({[(2S)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3валілпіперидин-4-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2тіазолідин-2-іл]карбоніл}-аміно)-3-(2,6карбоксамід. дифторфеніл)пропіл-L-валінат Ще один аспект цього винаходу стосується за(3S)-3-(2,6-дифторфеніл)-3-[({(2S)-3-[(2'стосування нових сполук формули (І) як лікарських фторбіфеніл-4-іл)сульфоніл]-1,3-тіазолідин-2засобів. іл}карбоніл)аміно]пропіл-L-валінат Ще однією подальшою метою цього винаходу (3S)-3-({[(2S)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3є спосіб одержання похідних 1,3-тіазолідин-2тіазолідин-2-іл]карбоніл}-аміно)-3-фенілпропіл-Lкарбоксаміду формули (І). валінат Згадані похідні 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду, (3S)-3-[({(2S)-3-[(2'-фторбіфеніл-4приклади яких наведене у цьому описі, можна іл)сульфоніл]-1,3-тіазолідин-2-іл}-карбоніл)аміно]одержувати з легкодоступних ви хідних матеріалів 3-фенілпропіл-L-валінат із застосуванням описаних нижче загальних мето3-({[(3S)-3-({[3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3дів та процедур. Слід розуміти, що у випадках, тіазолідин-2-іл]карбоніл}-аміно)-3коли вказано типові експериментальні умови або фенілпропіл]аміно}сульфоніл)бензойна кислота експериментальні умови, яким віддається перева(2S)-Ν-[(1S)-1-(2,6-дифторфеніл)-3га (тобто температури реакцій, тривалість реакцій, гідроксипропіл]-3-[(2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфоніл]молярні співвідношення реагентів, розчинники 1,3-тіазолідин-2-карбоксамід тощо), при відсутності спеціального застереження (2S)-3-[(2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфоніл]-N-[(R)можуть застосовуватись також інші експериментафеніл(піридин-2-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2льні умови. Оптимальні умови реакцій можуть ва 37 78021 38 ріювати у залежності від конкретних застосованих дами (VI) з подальшим омиленням групи складнореагентів або розчинників, однак фахівці у цій гаго ефіру із застосуванням стандартних реагентів, лузі можуть визначати такі умови шляхом станданаприклад, NaOH, HCl, триброміду бору, ртних процедур оптимізації. KОSі(СН3)3 або інших, виділяючи відповідні проміВзагалі, похідні 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду жні карбонові кислоти (VIII). Останні вводять в реза цим винаходом можна одержувати кількома акцію з амінами (IV) із застосуванням стандартних способами із застосуванням методик як рідкофаумов амідного сполучення, добре відомих спеціазового, так і твердофазового хімічного синтезу. лістам в цій галузі, одержуючи продукти загальної За одним зі способів, показаним на наведеній формули (І). нижче Схемі 1, похідні 1,3-тіазолідин-2карбоксаміду загальної формули (І), де R1, R2, R4, G' та n відповідають вищенаведеним визначенням, можуть бути одержані з відповідних карбонових кислот (III), амінів (IV) і сульфонілхлоридів (VI) за допомогою методик рідкофазового синтезу, добре відомих спеціалістам в цій галузі. Проміжні сполуки формули V, де PG - відповідна група захисту N (наприклад, Вос, Fmoc, Cbz та інші), можуть бути одержані з відповідних карбонових кислот (III) та Рацемічні похідні 1,3-тіазолідин-2-карбонової амінів (IV) із застосуванням стандартних умов амікислоти (III), (VII) і (IX), представлені на Схемах 1дного сполучення, добре відомих спеціалістам в 3, або одержують із комерційних джерел, або вицій галузі. Відщепленням групи захисту N (наприготовляють із наявних на ринку вихідних матеріаклад, якщо PG є Вос, із застосуванням розбавлелів за стандартними способами, детально описаної TFA у DC M або НСl у сумішах діоксан/DCM) із ними в літературі. подальшою обробкою сульфонілхлоридами (VI) в Сульфонілхлориди (VI), представлені на Схекомбінації з придатною основою (наприклад, TEA, мах 1-3, де R1 відповідає поданому вище визнаDIEA, піридином тощо) одержують продукти загаченню, або наявні на ринку, або їх одержують стальної формули (І). ндартними способами, добре відомими спеціалістам в цій галузі, наприклад, обробкою відповідних сульфокислот (X) хлоруючими агентами, наприклад, SO2CI2, SOCl 2, хлорид диметилфосгенімінію та іншими, або обробкою відповідної сполуки-попередника (XI) хлорсуль фонуючим реагентом, наприклад, ClSO3H (дивись Схему 4). За іншим способом, показаним на наведеній нижче Схемі 2, похідні 1,3-тіазолідин-2-карбонової кислоти (VII) можна ввести в реакцію із сульфонілхлоридами (VI) із застосуванням добре відомих методик рідкофазового синтезу, наприклад, таких як методика Шоттен-Бауманна (SchottenBaumann), і одержати проміжні сполуки загальної формули (VIII). Останні можна потім ввести в реакцію з амінами (IV) із застосуванням стандартних умов пептидного сполучення, добре відомих спеціалістам в цій галузі, і одержати продукти загальної формули (І). За ще одним способом, показаним на Схемі 3, складні ефіри - похідні 1,3-тіазолідин-2-карбонової кислоти (IX) вводять в реакцію із сульфонілхлори Сульфокислоти (X) та попередники (XI) або одержують із комерційних джерел, або синтезують із наявних на ринку вихідних матеріалів, використовуючи стандартні способи, добре відомі фахівцям; приклади деяких із цих способів подано на Схемі 5 і описано нижче у Прикладах. Так, наприклад, бромбензолсульфонати (XII) можна ввести в реакцію з борними кислотами (Хlll) у присутності паладієвого каталізатора і одержати сульфокислоти (X). За альтернативним варіантом, бромбензолсульфонати (Xll) можна перетворити у відповідні складні ефіри сульфонових кислот (XIV) обробкою, наприклад, тіонілхлоридом, а потім 2-метил-1пропанолом. Складні ефіри сульфонових кислот (XIV) можна потім перетворити у відповідні похідні борної кислоти (XV), використовуючи, наприклад, триізопропілборат у причутності я-бутиллітію. Каталізоване паладієм (0) міжмолекулярне сполучення похідних борної кислоти (XV) і відповідних заміщених або незаміщених галогенарилів або галогенгетероарилів дає бажані сульфокислоти (X). 39 78021 40 Як інший приклад, один із таких способів показано на Схемі 7 та описано нижче у Прикладах. Похідні амінів (IV), представлені на Схемах 13, де R2 і G' відповідають вищенаведеним визначенням, або одержують із комерційних джерел, або виготовляють із наявних на ринку вихідних матеріалів, застосовуючи стандартні способи, добре відомі фахівцям, як показано на поданих нижче Схемах і описано нижче у Прикладах. У випадках, коли R2 і G' є заміщені або незаміщені арили або гетероарили, похідні амінів сполуки (IV) можна одержати, застосовуючи, наприклад, спосіб, показаний на Схемі 6. За цим способом, заміщені або незаміщені ароматичні або гетероароматичні альдегіди (XVI) вводять в реакцію з наявними на ринку аміноспиртами (XVII) і одержують відповідні іміни (XVlII), з подальшим доданням карбаніонних сполук (XIX), наприклад, реагентів Гріньяра, органічних похідних купратів або літійорганічних реагентів, або інших сполук аналогічного характеру, у стандартних умовах, добре відомих фахівцям. Одержані вторинні аміни (XX) можна потім перетворити у відповідні первинні аміни (IV) шля хом окиснювального розщеплення, наприклад, йодною кислотою, як описано нижче у Прикладах. Цей спосіб дозволяє також одержати оптично чисті аміни (IV*) шляхом застосування оптично активних аміноспиртів (XVIl*), як показано нижче на Схемі 6. Заміщені або незаміщені арил- і гетероарилальдегіди (XVI або XVI*) або одержують із комерційних джерел, або виготовляють за одним із численних придатних для цього способів, детально описаних в літературі і добре відомих фахівцям. Як приклад, один із таких способів показано на Схемі 7 та описано нижче у Прикладах. Інші заміщені або незаміщені арил- і гетероарилальдегіди (XVI*) або одержують із комерційних джерел, або виготовляють за одним із численних придатних для цього способів, детально описаних в літературі і добре відомих фахівцям. У випадках, коли R2 і G' є заміщені або незаміщені арили або гетероарили або гетероциклічні групи, похідні амінів (IV) можна одержати, застосовуючи, наприклад, спосіб, показаний на Схемі 9. За цим способом, заміщені або незаміщені ароматичні сполуки (XVII*) вводять у реакцію з ацилхлоридами (XVIII*) і одержують відповідні кетони (XIX*). Для цієї мети можна також використати реакцію заміщених або незаміщених літійвмісних ароматичних сполук (ХХХХІ*) із нітрилами (ХХХХІІ*). Кетони (XIX*) потім обробляють гідроксил аміном, одержуючи відповідні оксими (ХХХХІІl'). Подальшим відновленням оксимів (ХХХХІІl') із застосуванням придатного відновлювача у стандартних умовах, добре відомих фахівцям, можна одержати аміни (IV), як описано нижче у Прикладах Аміни (IV), де R2 і G' - заміщені або незаміщені арили або гетероарили або гетероциклічні групи, можна одержати з кетонів XIX*, як показано нижче на Схемі 10, шляхом реакції з відповідним аміном (XXXXV), і після нуклеофільного заміщення одержати сполуку XXXXVI Після подальшої обробки, показаної вище на Схемі 9, відповідні аміни IV виділяють у вигляді чисти х сполук. Аміни (IV), показані на Схемах 1-3, де R2 є група загальної структури С 1-С6-алкіл-A-R5, причому 41 78021 42 замісники А і R5 відповідають вищенаведеним визначенням, або є наявними на ринку, або можуть бути одержані із застосуванням, наприклад, одного зі способів, показаних на Схемах 7-9 і описаних нижче у Прикладах. Спосіб, якому віддається особлива перевага, полягає в перетворенні функціональної групи (R2) в іншу гр уп у (R2) із використанням будь-якого відомого способу взаємоперетворення функціональних груп.Як показано на Схемі 11 і описано нижче у Прикладах, такі взаємоперетворення функціональних груп можна здійснювати або на рівні вільних амінів (IV, IV'), або на амінах, відповідним чином захищених (XXIV, XXIV'), або на похідних 1,3-тіазолідин-2За способами, представленими на показаних карбоксаміду (V, V') або (І, l'). Вибір оптимальної вище схемах, зокрема, на Схемах 1-3, при застометодики синтезу залежить від природи функціосуванні рацемічних вихідних матеріалів (III), (IV), нальних груп, які треба піддати взаємоперетво(VIl) та/або (IX) одержують, як правило, суміші ренню, та від сумісності необхідних умов реакції з стереоізомерів, наприклад, діастереомерів та/або іншими функціональними групами, присутніми у енантіомерів, внаслідок присутності щонайменше відповідних сполуках, як зрозуміло фахівцю. До одного, а найчастіше двох та у деяких випадках вихідних матеріалів (IV) та відповідних похідних трьох або більше, асиметричних атомів вуглецю в (XXIV), (V) і (І), яким віддається найбільша перевасполуках загальної формули (І). Чисті стереоізо2 га, належать сполуки, де R є -СООН та/або мери можна одержати із сумішей відомими спосоСН2СООН, тобто альфата/або бетабами розділення, в тому числі, наприклад, флешамінокислоти, котрі або одержують із комерційних хроматографією, РХВЕ, кристалізацією та іншими. джерел, або виготовляють за одним із численних За іншим способом, суміші стереоізомерів способів, описаних в літературі. З проміжних спобільш простого складу і навіть чисті стереоізомери лук (XXV), де R відповідає визначенню за Схемою можна одержати, застосовуючи відповідні оптично 11, можна одержати широке різноманіття похідних, чисті вихідні матеріали (IIl*), (IV*), (VIl*) та/або (IX*) 4 5 6 7 наприклад, (XXVI)-(XXXVI), де R , R , R , R , n, G' і для синтезів, показаних на поданих вище схемах, В відповідають вищенаведеним визначенням, зокрема, на Схемах 1-3. Оптично чисті аміни (IV*) шляхом проведення послідовних реакцій, в тому або одержують з комерційних джерел, або виготочислі реакцій окиснення, відновлення, О- і Nвляють звичайними способами, відомими фахівалкілувания, відновлювального алкілування та цям, в тому числі методами стереоселективного амінування, подовження ланцюга, реакцій Міцунохімічного синтезу, хімічного розділення, ферментбу, ацилювання, відщеплення групи ВОС, реакцій ного розділення або їх комбінаціями, як показано Віттіга, сульфонілування і та інших придатних пена Схемі 12 та описано нижче у Прикладах. Так, ретворень, результатом яких є взаємоперетвооптично чисті аміни (IV*) можна одержати, наприрення функціональних гр уп; деякі з таких реакцій клад, шляхом коригування способу, показаного подано як приклади у С хемі 11. Приклади синтезів, вище на Схемі 6, застосовуючи хіральні допоміжні показані на Схемі 11, призначено для ілюстрації агенти (XVII*), наприклад, валінол або інші, які принципів взаємоперетворення функціональних можна одержати в оптично чистій формі або з когруп стосовно до сполук загальних формул (IV), мерційних джерел, або за стандартними способа2 (XXIV), (V) та (І), де R, R і G' відповідають визнами, описаними в літературі (Схеми 7-9, Приклад ченням, описаним вище та показаним на Схемі 11, А). За альтернативним варіантом, як показано на і їх не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг Схемі 12 (Приклад В), хіральні аміни (IV*) можна згаданого принципу синтезу. одержати ферментним розділенням відповідних рацемічних попередників (IV), після чого перетворити їх в інші хіральні аміни (IV'*) стандартними способами взаємоперетворення функціональних груп, наприклад, показаними вище на Схемі 11. Аналогічно, для одержання енантіомерно чистих амінів (IV*) можна одержати оптично чисті похідні 1,3-тіазолідин-2-карбонової кислоти (IIl*), (VIl*) та/або (IX*) шляхом стереоселективного хімічного синтезу, хімічного розділення, ферментного розділення або комбінаціями цих способів. Приклади, подані вище та показані на Схемі 12, призначено для ілюстрації одержання оптично чистих вихідних матеріалів, і їх не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг згаданого принципу синтезу. 43 78021 44 ми (VI) у присутності основи, одержуючи прищеплені до смоли проміжні сполуки загальної формули (XXXIX). З метою одержання кінцевої сполуки загальної формули (І), зв'язок зі смолою розщеплюють шляхом тривалої обробки амінами (IV) та, в деяких випадках, розбавленим розчином слабкої кислоти, наприклад, НОАс. Інші похідні формули (І) одержують, застосовуючи відомі модифікації або варіанти послідовності реакцій, показаної на Схемі 14. Окрім вищезгаданої оксимної смоли Кайзера, для твердофазового синтезу сполук загальної формули (І) можна застосовувати інші придатні реагенти, особливо смоли, відомі фахівцям. Згідно із ще одним способом, показаним на Схемі 13, проміжні сполуки - карбонові кислоти (VIII) можна ввести в реакцію з амінами (IV) і одержати відповідні проміжні сполуки - карбонові кислоти (Іа). Первинний амід (Іb) виділяють після одержання змішаного ангідриду карбонової кислоти (Іа) і оброблення його надлишком аміаку. Дегідруванням первинного аміду (Іb) хлорангідридом ціанурової кислоти можна одержати нітрил (Іс), який потім обробляють гідроксиламіном, одержуючи амідоксим (Id). Цей проміжний амідоксим (Id) потім вводять у реакцію з придатною карбоновою кислотою із застосуванням стандартних умов амідного сполучення і нагрівають, забезпечуючи циклізацію та одержання кінцевої сполуки - похідної оксадіазолу, в умовах, добре відомих фахівцям у цій галузі, і одержуючи продукти загальної формули (І). Способи, описані вище, стосуються синтезів похідних 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду загальної формули (І) у рідкій фазі (розчині). Згідно з іншим принципом, похідні 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду формули (І), де замісники R1, R2, R4, G' і n відповідають вищенаведеним визначенням, одержують за методиками твердофазового синтезу, показаними, наприклад, на Схемі 14 і описаними нижче у Прикладах. В таких випадках, зафарбовані кружки означають гранули смоли, до якої відповідні сполуки залишаються прищепленими впродовж твердофазового синтезу. Так, відповідно захищені при атомі N 1,3-тіазолідин-2-карбонові кислоти (III) вводять у реакцію, наприклад, з оксимною смолою Кайзера, застосовуючи, наприклад, стандартні умови сполучення, опосередкованого карбодіімідом, добре відомі спеціалістам в цій галузі, з подальшим відщепленням захисної групи. Одержані проміжні сполуки обробляють сульфонілхлорида Якщо представлені вище загальні методи синтезу не є придатними для одержання сполук, що відповідають формулі (І), та/або проміжних сполук, необхідних для синтезу сполук формули (І), то слід застосовувати придатні способи одержання, відомі фа хівцям. Як правило, способи синтезу будь-якої індивідуальної сполуки формули (І) залежать від конкретних замісників у кожній молекулі та від доступності необхідних проміжних сполук; ці обставини також можуть бути вра ховані пересічним фахівцем. Способи введення та відщеплення груп захисту описані в літературі, дивись роботи Коценського [Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 та Гріні і Вутса Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, 1991]. Сполуки за цим винаходом можна виділяти у сполученні з молекулами розчинника шляхом кристалізації при випарюванні придатного розчинника. Фармацевтично прийнятні солі з кислотами сполук формули II, які містить основний центр, можна одержати звичайним способом. Наприклад, розчин вільної основи можна обробити придатною кислотою, нерозбавленою або у відповідному розчиннику, і одержану сіль виділити фільтруванням або випарюванням розчинника у вакуумі. Фармацевтично прийнятні солі з основами можна одержати аналогічним способом шляхом обробки розчину сполуки формули І відповідною основою. Обидва типи солей можна одержувати або взаємно перетворювати, використовуючи способи із застосуванням іонообмінних смол. Нарешті, одним з аспектів цього винаходу є проміжні сполуки формули (Va) — де G' є феніл, застосовувані у способі, показаному на Схемі 1, зокрема, для одержання сполук формули (Іа). 45 78021 46 ня. Термін "дозовані одиниці" означає фізично Va дискретні одиниці, придатні як одиничні дози для людей та інших ссавців, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного У згаданій формулі (Va) PG є Н, R2, R3 , R4, m і матеріалу, розраховану на досягнення бажаного n відповідають поданим вище визначенням, однак терапевтичного ефекту, в поєднанні з відповідним за умови, що R2 не може бути воднем. Цей винахід фармацевтичним наповнювачем. До типових доохоплює також проміжні сполуки формули (VIII) зованих одиниць належать заздалегідь наповнені ампули або шприци з рідкими композиціями або Vlll пілюлі, таблетки, капсули тощо у випадку твердих композицій. В таких композиціях згадана похідна де R1 – 1,1'-біфеніл або трет-бутилфеніл, і R4 тіазолідинкарбоксаміду звичайно є неосновним та n відповідають вищенаведеним визначеням. компонентом (від приблизно 0,1% (мас.) до приПри застосуванні похідних тіазолідинкарбокблизно 50% (мас.) або за варіантом, якому віддасаміду за цим винаходом як лікарських засобів ється перевага, від приблизно 1% (мас.) до привони вживаються, як правило, у формі фармацевблизно 40% (мас.)), решту складають різноманітні тичних композицій. Таким чином, цей винахід охосередовища або носії та допоміжні речовини, що плює також фармацевтичні композиції, які містять сприяють утворенню бажаної дозованої форми. сполуку формули (II) та фармацевтично прийнятРідкі форми, придатні для перорального заний носій, розріджувач або наповнювач. Фахівцю в стосування, можуть містити придатне водне або галузі відомі усі різноманітні носії, розріджувачі неводне середовище з буферами, суспендувальабо наповнювачі, придатні для створення фарманими речовинами та диспергаторами, барвниками, цевтичних композицій. ароматизаторами тощо. Тверді форми можуть Сполукам за цим винаходом, разом зі звичаймістити, наприклад, будь-які з перелічених нижче но застосовуваними допоміжними речовинами, інгредієнтів або сполуки аналогічного характеру: носіями, розріджувачами або наповнювачами, мов'яжучі, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, же бути надана форма фармацевтичних композитрагакантову камедь або желатин; наповнювач, цій та дозованих одиниць таких композицій, і таку наприклад, крохмаль або лактозу, дезінтегратор, форму згаданих сполук можна застосовувати у наприклад, альгінову кислоту, Primogel або кукувигляді твердих речовин, наприклад, таблеток або рудзяний крохмаль; змащувальний агент, напризаповнених капсул, або рідин, наприклад, розчиклад, стеарат магнію; ковзний агент, наприклад, нів, суспензій, емульсій, еліксирів або капсул, заколоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, наприповнених такими рідинами, для перорального заклад, сахарозу або сахарин; або смакоароматичну стосування, або у вигляді ін'єкційних розчинів для домішку, наприклад, м'яту, метилсаліцилат або парентерального (в тому числі підшкірного) застоапельсиновий ароматизатор. сування. Такі фармацевтичні композиції та їх доКомпозиції для ін'єкцій, як правило, виготовзовані одиниці можуть містити інгредієнти у звиляються на основі стерильного сольового розчину чайних співвідношеннях, із домішками або без для ін'єкцій або сольового розчину з фосфатним домішок додаткових активних сполук або компобуфером, або інших ін'єкційних носіїв, відомих у нентів, і такі дозовані одиниці можуть містити галузі. Як вказано вище, похідні тіазолідинкарбокбудь-яку придатну ефективну кількість активного саміду формули (І) в таких композиціях є, як праінгредієнта, співмірну з необхідним діапазоном вило, неосновним компонентом, частка якого часзастосовуваних добових доз. то лежить у межах від 0,05% (мас.) до 10% (мас), Фармацевтичні композиції, які містять похідні решту складає носій для ін'єкцій тощо. тіазолідинкарбоксаміду за цим винаходом, можна Вищезазначені компоненти композицій для виготовляти способами, добре відомими в галузі перорального застосування та для ін'єкцій є лише фармації, і вони можуть містити щонайменше одну типовими прикладами. Додаткові матеріали, а таактивну сполуку. Як правило, сполуки за цим викож способи виготовлення тощо описані в Розділі находом вводяться в організм у фармацевтично 8 монографії Remington's Pharmaceutical Sciences, ефективній кількості. Реальну кількість застосову17th Edition, 1985, Marck Publishing Company, ваної сполуки, як правило, визначає лікар-куратор Easton, Pennsylvania, яку включено до цього опису з урахуванням релевантних обставин, в тому числі шляхом посилання. стану, що підлягає терапії, обраного шляху ввеСполуки за цим винаходом можна застосовудення, конкретної застосовуваної сполуки, віку, вати також у формах із модифікованим вивільненмаси тіла та реакції індивідуального пацієнта, тяжням або у складі терапевтичних систем із модифікості симптомів розладу у пацієнта тощо. кованим вивільненням. Опис типових матеріалів з Фармацевтичні композиції за цим винаходом модифікованим вивільненням можна також знайти можна вводити в організм різноманітними шляхав монографії Remington's Pharmaceutical Sciences. ми, в тому числі пероральним, ректальним, череНижче цей винахід буде ілюстровано деякими зшкірним, підшкірним, внутрішньовенним, внутріприкладами, які не слід розглядати як такі, що обшньом'язовим та назальним. Композиції для межують обсяг винаходу. В описах прикладів заперорального застосування можуть мати форму стосовано подані нижче абревіатури: недозованих рідких розчинів або суспензій, або хв (хвилина), нерозфасованих порошків. Однак більш поширегод (година), ним є виготовлення композицій у вигляді дозоваг (грам), них одиниць із метою спрощення точного дозуванммоль (мілімоль), 47 78021 48 т.пл. (температура плавлення), стежували за допомогою рідинної хроматографії з екв. (еквівалент), мас-спектроскопічним детектуванням (LC/MS). мл (мілілітр), Суміш перемішували при цій температурі протягом мкл (мікролітр), 2год. 25хв. MgSO 4 відфільтровували, a DCM видаACN (ацетонітрил), ляли випарюванням, одержуючи бажаний продукт Вос (бутоксикарбоніл), (XVIII*), наприклад, (2R)-3-метил-2-{[(E)-2Cbz (карбоксибензил), піридинілметиліден]аміно}-1-бутанол у вигляді CDCI3 (дейтерований хлороформ), жовтуватого масла (19,23г, вихід кількісний). 1 сНех (циклогексан), H ЯМР (300МГц, DMSO); Основний таутомер: dba (дибензиліден ацетон), 0,88 (m, 6Н, СН(СН 3)2); 1,88 (m, 1Н, СН(СН 3)2); 3,03 DCM (дихлорметан), (m, 2Н); 3,66 (m, 1Н); 4,51 (t, J=6,0Гц, 1Н); 7,43 (m, DEAD (діетилазодикарбоксилат), 1Н); 7,85 (m, Ш); 7,96 (m, 1Н); 8,23 (s, 1H); 8,62 (m, DIC (діізопропілкарбодіімід), 1H). M+(ESI+): 193. DIEA (діізопропілетиламін), b) Методика силілування проміжних сполук DMAP (4-диметиламінопіридин), (XVIII)/(XVIII*); наприклад, (2R)-3-метил-N-[(Е)-2DMF (диметилформамід), піридинілметиліден]-1-[(триметилсиліл)окси]-2DMSO (диметилсульфоксид), бутанаміну OMSO-d6 (дейтерований диметилсульфоксид), EDC (1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімід, гідрохлорид), EtOAc (етилацетат), Імін (XVIII*), одержаний на попередній стадії, Et2O (діетиловий ефір), наприклад, (2R)-3-метил-2-{[(E)-2Fmoc (9-флуоренілметоксикарбоніл), піридинілметиліден]аміно}-1-бутанол (100ммоль), HOBt (1-гідроксибензотриазол), розчиняли у безводному DCM (100мл). TEA K2СО3 (карбонат калію), (15,3мл, 110ммоль, 1,1екв.), і при перемішуванні MgSO4 (сульфат магнію), додавали до розчину хлортриметилсілан (13,9мл, MsCl (метилсульфонілхлорид), 110ммоль, 1,1екв.). Хід реакції відстежували за МТВЕ (трет-бутилметиловий простий ефір), допомогою LC/MS. Через 2год. 30хв. реакцію приNaH (гідрид натрію), пиняли. Розчинник видаляли у вакуумі, одержаний NaHCО3 (бікарбонат натрію), залишок змішували з 500мл суміші Еt2ОnBuLi (N-бутиллітій), циклогексан (1:1), і тверду фазу відфільтровували. РСС (хлорхромат піридинію), Органічний розчин концентрували у вакуумі, одерPet Ether (петролейний ефір), жуючи бажаний продукт, наприклад, (2R)-3-метилQCl (тетрабутиламоній-хлорид), N-[(Е)-2-піридинілметиліден]-1к.т. (rt) (кімнатна температура), [(триметилсиліл)окси]-2-бутанамін у вигляді жовTBTU (тетрафторборат О-бензотриазолілтуватого масла (25,5г, 96%). Ν,Ν,Ν',Ν' -тетраметилуронію), 1 H ЯМР (300МГц, CDCl3); 0,0 (s, 9Н, Si(CH3)3); TEA (триетиламін), 0,89 (s, 6H, CH(CH3)2); 1,93 (m, 1Н, CH(CH3)2); 3,03 TFA (трифтороцтова кислота), (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 7,25 (m, 1H); THF (тетрагідрофуран), 7,68 (m, 1H); 8,0 (m, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,60 (m, 1H). TMOF (триметилортоформіат), M+(ESI+): 265. TMAD (Ν,Ν,Ν',Ν'c) Асиметричне приєднання реагентів Гріньятетраметилазодикарбоксамід), ра; наприклад, одержання (2R)-3-метил-2-{[(R)TosCl (толуолсульфонілхлорид). феніл(2-піридиніл)метил]аміно}-1-бутанолу Приклади (ХХ)/(ХХ*) Проміжна сполука 1: Одержання амінів загальної формули (IV)/(IV*); наприклад, (R)-феніл (2піридиніл)метанаміну Метод А: a) Методика одержання проміжних імінів (XVIII)/(XVIII*); наприклад, (2R)-3-метил-2-{[(Е)-2піридинілметиліден]аміно}-1-бутанолу Безводний MgSO4 (50г, 415ммоль, 4,15екв.) і заміщений арил або гетероарилкарбоксальдегід, наприклад, 2-піридинкарбоксальдегід (9,5мл, 100ммоль, 1екв.), додавали до розчину (R)-(-)-2аміно-3-метил-1-бутанолу (10,32г, 100ммоль) у безводному DCM (150мл) при 0°С. Хід реакції від Силілований імін з попередньої стадії, наприклад, (2R)-3-метил-N-[(E)-2-піридинілметиліден]-1[(триметилсиліл)окси]-2-бутанамін, розчиняли у безводному THF (500мл), і одержаний розчин охолоджували до -78С. Додавали краплями 1М розчин фенілмагнійброміду у THF (200мл, 200ммоль, 2екв.), при перемішуванні суміші за допомогою магнітної мішалки. Суміш перемішували протягом ще 2год. при -78°С. Потім температуру повільно підвищували до кімнатної температури протягом ночі. Пробу рекційної сумші гасили водним розчином NaHCO3 і аналізували методом LC/MS для виявлення О-силілованих продуктів. Через одну ніч суміш гасили доданням 1М НСl (250мл) і перемішували при кімнатній температурі до завершення десилілування (через 1год., аналіз методом 49 78021 50 LC/MS). Водну фазу додатково підкислювали довідфільтровували, промивали і сушили, одержуюданням 5Μ розчину НСl (20мл). Водну фазу прочи неочищений [3-(4-тозилокси)]-6-метилпіридин мивали 300мл суміші циклогексан/Еt2О (2:1), після (102г, 75%) у вигляді твердої речовини білого кочого підлуговували доданням 60мл 5М NaOH при льору. Одержаний неочищений продукт викорис0°С, і одержані органічні продукти екстрагували товували у наступній реакції без будь-якого очиEt2O, сушили (MgSO4) і концентрували, одержуючи щення. бажаний продукт (XX*), наприклад, (2R)-3-метил-2До розчину [3-(4-тозилокси)]-6-метилпіридину {[(R)-феніл(2-піридиніл)метил]аміно}-1-бутанол у (100г, 0.38моль) у безводному СНСІ3 (2л) додававигляді жовтуватого масла (22,9г, 85% вихід, діасли однією порцією МСРВА (50% (об'єми.), 200г, терєомерний надлишок d.e.=99%, визначено за 0,57моль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним даними 1H ЯМР). холодильником протягом 4 год, охолоджували до 1 H ЯМР (300МГц, CDCl3); 0,81 (m, 6Н, кімнатної температури, і тверду речовину відфільСН(СH3)2); 1,76 (m, 1H, СH(СН3)2); 2,29 (m, 1Н); тровували. Одержаний фільтрат промивали 20% 2,72 (br s, 2H); 3,23-3,60 (m, 2H, CH 2OH); 4,87(d, розчином Na2CO3 (3´1л), сушили над Na2SO4 і 1H, NCHAr2); 6,97 (m, 2H, Η аром.); 7,17 (m, 5H, Η концентрували, одержуючи 6-метил-3-(4аром.); 7,41 (m, 1H, Η аром.); 8,42 (s, 1H, Η аром, тозилокси)піридин-N-оксид (85г, 80%) у вигляді основний діастереомер, 99,5%), 8,70 (s, 1Н, Η твердої речовини. Одержаний неочищений проаром, неосновний діастереомер, 0,5%). M+(ESI+): дукт використовували на наступній стадії без до271. даткового очищення. d) Методика відщеплення захисної групи від До розчину оцтового ангідриду (500мл), нагріамінів (ХХ)/(ХХ*); наприклад, одержання (R)того до 90°С, додавати невеликими порціями 6феніл(2-піридиніл)метанаміну метил-3-(4-тозилокси)піридин-N-оксид (80г) протягом 2год. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16год в атмосфері N2. Оцтовий ангідрид видаляли дистиляцією. Одержаний неочищений продукт очищали хроматографією на колонці із силікагелем (петролейний До розчину вторинних амінів (ХХ)/(ХХ*), одерефір/СН2Сl2, градієнт від 7:3 до 3:7), одержуючи 3жаних на попередній стадії, наприклад, (2R)-3тозилокси-6-ацетоксиметилпіридин (55г, 57%) у метил-2-{[(R)-феніл(2-піридиніл)метил]аміно}-1вигляді рідини. бутанолу (2,9г, 10,73ммоль), у 25мл суміші Суміш 3-тозилокси-6-ацетоксиметилпіридину MeOH/THF (9/1) додавали 40% водний розчин ме(50г, 0,148моль) і NaOH (25г, 0,62моль) у 150мл тиламіну (10,2мл, 118ммоль, 11екв.). До переміводи нагрівали зі зворотним холодильником прошуваного розчину повільно додавали при 0°С водтягом 15год. Реакційну суміш охолоджували до ний розчин йодної кислоти (8,3г у 25мл води). Цей кімнатної температури і нейтралізували концентгустий розчин витримували при помішуванні при рованою НСl. Розчинник випарювали у вакуумі, кімнатній температурі протягом ночі. Хід реакції одержуючи твердий залишок, який суспендували в відстежували за допомогою LC/MS. Через одну ніч етилацетаті (750мл) і нагрівали до 60°С протягом додавали воду (25мл), суміш фільтрували, і амін 30хв. при перемішуванні. Суспендований матеріал тричі екстрагували Et2 O. Одержану органічну фазу відфільтровували, і одержаний фільтрат концентпотім сушили над MgSO4 і випарювали, одержуюрували, одержуючи 5-гідрокси-2чи бажані продукти (IV)/(IV*), наприклад, (R)гідроксиметилпіридин (15г, 80%) у ви гляді світлофеніл(2-піридиніл)метанамін у вигляді жовтува тожовтої твердої речовини. Цю сполуку використого масла (2,1г, 95% вихід). Цей неочищений первували на наступній стадії без додаткового очивинний амін використовували без додаткового щення. очищення. Суміш 5-гідрокси-2-гідроксиметилпіридину 1 H ЯМР (300МГц, CDCl3); 2,19 (br s, 2H, NH2); (14г) і МnО2 (100г) в ізопропіловому спирті (600мл) 5,26 (m, 1H, NCHAr,); 7,15-7,44 (m, 7H, Η аром.); перемішували в атмосфері N2 протягом 20год. 7,62 (m, 1H, Η аром.); 8,58 (s, 1H, Η аром.). Реакційну суміш фільтрували, а фільтрат концент+ + M (ESI ): 185. рували у вакуумі, одержуючи неочищений продукт Метод В: у вигляді твердої речовини (12г). Його суспендуа) Методика одержання проміжних альдегідів вали у суміші ацетон/ацетонітрил (по 25мл кожно(XVI*); наприклад, 5-[2го), а твердий залишок відфільтровували. Його (диметиламіно)етокси]піридин-2-карбоксальдегіду промивали холодною сумішшю аце(Схема 8) тон/ацетонітрил (1:1), одержуючи чистий 5гідроксипіридин-2-карбоксальдегід (3 г) у вигляді твердої речовини. Суміш вищезгаданого 5-гідроксипіридин-2карбоксальдегіду (4г, 0,032моль) та K2СО3 (14г, 0,097моль) у THF (100мл) нагрівали при 60°С протягом 2 год в атмосфері N2. Одержували свіжоприСуміш 3-гідрокси-6-метилпіридину (57,5г, готований 2-диметиламіноетилхлорид з відповід0,529моль), 4-тозилхлориду (110г, 0,58моль) та ного гідрохлориду (9,4г, 0,06моль), до якого TEA (100мл) у безводному DMF (400мл) нагрівали додавали краплями 20% розчин NaOH (2екв.) при при 110°С в атмосфері N2 протягом 16год. Реак0°С. Потім його додавали краплями до вищезгаційну суміш охолоджували до кімнатної темпераданої реакційної суміші при 60°С. Реакційну суміш тури і розбавляли водою (3л). Одержаний осад 51 78021 52 витримували при перемішуванні 6год. при тій савигляді жовтуватого масла (3,884г, 67% вихід). Цю мій температурі. Після завершення реакції суміш сполуку використовували на наступній стадії без охолоджували до кімнатної температури, тверду додаткового очищення. 1 речовину відфільтровували, а одержаний фільтрат Н ЯМР (300МГц, CDCl3); 7,41-7,57 (m, 3Н, Η концентрували у вакуумі, одержуючи очікуваний аром.); 7,64 (m, 1Η, Η аром.); 7,73-7,83 (m, 2Η, Η неочищений продукт. Його потім очищали хромааром.); 8,08 (dd, J=3,0Гц, 9,0Гц, 1Η, Η піридин.); тографією на колонці із силікагелем (мета8,76 (d, J=3,0Гц, 1H, Η піридин). M+(ESI+): 218. нол/хлороформ, градієнт від 0,1% до 2%), одерb) Методика одержання проміжних оксимів жуючи бажаний альдегід (XVI*), наприклад, 5-[2(ХХХХIII*); наприклад, оксиму (6-хлорпіридин-3(диметиламіно)етокси]-піридин-2-карбоксальдегід іл)(феніл)метанону (3,25г, 51%) у ви гляді безбарвної рідини. b) Методика одержання амінів (IV і IV*); наприклад, [2-({6-[(R)-аміно(феніл)метил]піридин-3іл}окси)етил]диметиламіну Стадії а) - d), описані в методі А застосували до альдегіду (XVI*) з попередньої стадії, наприклад, 5-[2-(диметиламіно)етокси]піридин~2карбоксальдегіду, одержуючи бажаний амін (IV, IV*), наприклад, [2-({6-[(R)аміно(феніл)метил]піридин-3іл}окси)етил]диметиламін (165мг, вихід 96%). Цей неочищений первинний амін використовували без додаткового очищення. M+(ESI+): 271. Проміжна сполука 2: Одержання рацемічних амінів загальної формули (IV); наприклад. [(6хлорпіридин-3-іл)(феніл)метил]аміну; [(2хлорпіридин-4-іл)(феніл)метил]аміну; 5[аміно(феніл)метил]піридин-2-олу; 5-[аміно(феніл)метил]-N,N-диметилпіридин-2-аміну; [(1метилпіперидин-4-іл)(феніл)метил]-аміну Метод А: а) Методика одержання проміжних кетонів (XIX*); наприклад, (6-хлорпіридин-3іл)(феніл)метанону Карбонову кислоту, наприклад, 6хлорнікотинову кислоту (3,151г, 20ммоль) розчиняли у безводному DCM. Суміш охолоджували до 0°С. Додавали послідовно оксалілхлорид (2,58мл, 30ммоль) та DMF (77мл). Суміш перемішували при 0°С протягом 1год. 30хв., потім при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинники випарювали. Одержаний неочищений продукт розчиняли в толуолі, і розчинники знову випарювали, одержуючи відповідний хлорангідрид (XVIII*), наприклад, 6хлорнікотиноїлхлорид (2,886г, 82% вихід). Його розчиняли в бензолі (50мл) і додавали АІСІ3 (5,248г, 39,4ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при 80°С. Після охолодження до кімнатної температури додавали воду. Дві одержані фази розділяли, і водний шар двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розсолом і сушили над MgSO4, фільтрували і концентрували, одержуючи бажаний продукт (XIX*), наприклад, (6-хлорпіридин-3-іл)(феніл)метанон у Кетон, одержаний на попередній стадії (XIX*), наприклад, (6-хлорпіридин-3-іл)(феніл)метанон (435мг, 2ммоль), розчиняли в EtOH (40мл). Додавали DIEA (1,027мл, 6ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (417мг; 6ммоль). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Розчинники видаляли. Одержану неочищену суміш розчиняли в етилацетаті (40мл) і тричі промивали водою. Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випароввали, одержуючи бажаний продукт (ХХХХIII*), наприклад, оксим (6хлорпіридин-3-іл)(феніл)метанону (413мг, 89% вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 1 H ЯМР (300МГц, CDCl3); 7,22-7,52 (m, 6Н, Η аром.); 7,75 (m, 1H, Η аром.); 8,45 (d, J=3,0Гц, 1Н, Η піридин). M+(ESI+): 233. M-(ESI-): 231. c) Ме тодика відновлення оксиму до проміжного первинного аміну (IV); наприклад, одержання [(6-хлорпіридин-3-іл)(феніл)метил]аміну Оксим,, одержаний на попередній стадії (XIX*), наприклад, окcим (6-хлорпіридин-3іл)(феніл)метанону (368мг, 1,58ммоль) розчиняли в льодяній оцтовій кислоті (20мл). Додавали частинами металічний Zn (1,034г, 15,8ммоль) при кімнатній температурі. Хід реакції відстежували за допомогою LC/MS. Після завершення відновлення функціональної групи оксиму реакційну суміш фільтрували, і розчинники випарювали. Неочищений залишок розчиняли у DCM і тричі промивали насиченим розчином NaHCO3. Потім його сушили над MgSO4 , фільтрували і випарювали. Залишок додатково очищали хроматографією на колонці із силікагелем (DCM/MeOH 20:1 із 2% NH4OH), одержуючи бажаний продукт (IV), наприклад, [(6хлорпіридин-3-іл)(феніл)метил]амін (188 мг, 54% вихід). 1 H ЯМР (300МГц, CDCl3); 5,18 (s, 1H, CHNH 2); 7,14-7,32 (m, 6H, Η аром.); 7,61 (dd, J=3,0Гц, 6,0Гц, 1Н, Η піридин.); 8,37 (d, J=3,0Гц, 1H, Η піридин). M+(ESI+): 219. Метод В: а) Методика заміщення проміжних сполук (XIX*) в ароматичному циклі, наприклад, (6хлорпіридин-3-іл)(феніл)метанону алкоголятом натрію, з одержанням проміжного кетону (XIX*); наприклад, (6-трет-бутоксипіридин-3 53 78021 54 рохвильовій печі при 180°С. Після завершення реакції додавали воду. Водний розчин підлуговували NaOH 5M до рН8. Його потім тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над MgSO4, фільтрували і випарювали, одержуючи очікуваний продукт (XXXXVI), наприклад, (6-N,N-диметиламінопіридин-3В колбу місткістю 5мл для проведення реакції іл)(феніл)метанон (88мг, 39% вихід). 1 у мікрохвильовій печі додавали NaH (55-65% у H ЯМР (300МГц, CDCl3); 3,19 (s, 6Н, NMe2); маслі, 192мг, 4,4ммоль) і безводний THF (2мл), а 6,56 (d, J=9,0Гц, 1Н, Η аром.); 7,40-7,49 (m, 2Н, Η потім спирт, наприклад, трет-бутанол. Суміш нааром.); 7,53 (m, 1H, Η аром.); 7,68-7,76 (m, 2H, Η грівали протягом 30хв. при 60°С. Проміжні сполуки аром.); 8,04 (dd, J=3,0, 9,0Гц, 1H, Η піридин.); 8,60 (XIX*); наприклад, (6-хлорпіридин-3-іл)(феніл)(d, J=3,0Гц, 1Н, Η піридин). М+(ESI+): 227. метанон (435мг, 2ммоль) розчиняли у безводному b) Методика одержання проміжних первинних THF (2мл), і додавали до заздалегідь приготованоамінів (IV); наприклад, 5-[аміно(феніл)метил]-N,Nго розчину алкоголяту. Цю суміш нагрівали 40хв. у диметилпіридин-2-аміну мікрохвильовій печі при 100°С. Після завершення реакції додавали воду і етилацетат. Одержані фази розділяли, і водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над MgSO4 , фільтрували і випарювали, одержуючи очікуваний продукт (XIX*), наприклад, (6-третМетодику, описану в Методі А, стадії b) і с), бутоксипіридин-3-іл)(феніл)метанон (191мг, вихід застосували до проміжної сполуки (XXXXVI); на37%). приклад, (6-N,N-диметиламінопіридин-31 Н ЯМР (300МГц, CDCl3); 1,62 (s, 9Н, tВu); 6.72 іл)(феніл)метанону, одержуючи бажаний амін (IV), (d, J=6,0Гц, 1H, Η аром.); 7,42-7,53 (m, 2Н, Η наприклад, 5-[аміно(феніл)метил]-N,Nаром.); 7,58 (m, 1Н, Η аром.); 7,71-7,80 (m, 2Η, Η диметилпіридин-2-амін (136мг, вихід 83%). Цей аром.); 8,05 (dd, J=3,0Гц, 9,0Гц, 1Н, Η піридин.); неочищений первинний амін використовували без 8,37 (d, J=3,0Гц, 1Η, Η піридин). [M-tBu+H]+ (ESI+): додаткового очищення. 1 200. M (ESl ): 255. H ЯМР (300МГц, CDCl3); 2,13 (br s, 2H, NH2); b) Методика одержання проміжних первинних 2,99 (s, 6H, NMe2); 5,06 (s, 1H, CHNH 2), 6,41 (d, амінів (IV); наприклад, 5J=9,0Гц, 1H, Η аром.); 7,10-7,41 (m, 6H, Η аром.); [аміно(феніл)метил]піридин-2-олу 8,09 (d, J=3,0Гц, 1H, Η піридин). М+(ESI+): 228. Метод D: а) Методика одержання захищених ВОС проміжних амінокетонів (ΧΙX*); наприклад, феніл(піперидин-4-іл)метанону іл)(феніл)метанону Методику, описану в Методі А, стадії b) та с), застосовували до проміжної сполуки (XIX*), наприклад, (6-тpет-бутоксипіридин-3-іл)(феніл)метанону, одержуючи бажаний амін (IV), наприклад, 5[аміно(феніл)метил]піридин-2-ол (160мг, кількісний вихід). Протягом стадії відновлення Zn у АсОН трет-бутильна група відщеплювалась, при цьому безпосередньо утворювався відповідний піридин2-ол. Цей неочищений первинний амін використовували без додаткового очищення. M+(ESI+): 201. Метод С: а) Методика заміщення проміжних сполук (XIX*) в ароматичному циклі, наприклад, (6хлорпіридин-3-іл)(феніл)метанону аміном, з одержанням проміжних кетонів (XIX*); наприклад, (6N,N-диметиламінопіридин-3-іл) (феніл)метанону У колбу місткістю 5мл для проведення реакції у мікрохвильовій печі додавали проміжну сполуку (XIX*); наприклад, (6-хлорпіридин-3іл)(феніл)метанон (217мг, 1ммоль), разом із безводним THF (1,5мл) і 2Μ розчином диметиламіну в THF (3мл, 6екв.). Цю суміш нагрівали 120хв. У мік Проміжний амінокетон XIX*, наприклад, гідрохлорид феніл(піперидин-4-іл)метанону (1,129г, 5ммоль), суспендували у DC M (25мл). Додавали DIEA (0,94мл, 5,5ммоль), і одержану неоднорідну суміш охолоджували до ОС. Додавали ди-третбутилдикарбонат (1,20г, 5,5ммоль) у вигляді твердої речовини. Суміш перемішували 5хв. при 0°С і 1год. при кімнатній температурі. Після завершення реакції суміш промивали 1-н. водним розчином НСl, потім насиченим NaHCO3, розсолом і сушили над MgSO4. Після фільтрування і випарювання одержали очікуваний продукт (XIX*), наприклад, трет-бутил-4-бензоїлпіперидин-1-карбоксилат (1,333г, вихід 92%) у вигляді твердої речовини білого кольору. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCl3); 1,44 (s, 9Н, Воc); 1,59-1,76 (m, 2H); 1,76-1,88 (m, 2H), 2,87 (m, 2H); 3,38 (m, 1H); 4,14 (m, 2H); 7,41-7,49 (m, 2H, Η аром.); 7,55 (m, 1H, Η аром.); 7,88-7,95 (m, 2H, Η аром.). [M-tBu+H]+ (ESI+): 234. M-(ESI-): 288. b) Методика одержання проміжного оксиму (ХХХХllІ*); наприклад, трет-бутил-4-[(Z)(гідроксііміно)(феніл)метил]піперидин-1карбоксилату 55 78021 56 (5мл) і Н2О (5мл). Одержану суспензію екстрагувати етилацетатом, сушили над MgSO4 і випарювали, одержуючи неочищений продукт. Його додатково очищали флеш-хроматографією (DCM/MeOH 20:1 з 2% NH4OH), одержуючи третинний амін Методику, описану в Методі А, стадія b), заXXXII, наприклад, 1-(1-метилпіперидин-4-іл)-1стосували до вихідної проміжної сполуки XVIII*, фенілметанамін (444,6мг, ви хід 63%). 1 наприклад, тpет-бутил-4-бензоїлпіперидин-1H ЯМР (300МГц, CDCl3); 1,12-1,53 (m, 4Н); карбоксилату (1,0г, 3,46ммоль), одержуючи бажа1,62 (br s, 2H, NH 2); 1,77 (m, 1H); 1,83-2,03 (m, 2H); ний продукт ХХХХlll*, наприклад, тpет-бутил-4-[(Z)2,22 (s, 3H, CH 3); 2,75 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,60 (d, (гідроксііміно)(феніл)метил]піперидин-1J=6,0Гц, 1H); 7,18-7,35 (m, 5H, Η аром.). М+(ESI+): карбоксилат із виходом 94% і чистотою 97% за 204. даними HPLC. Цю сполуку використовували на e) Розділення енантіомерів проміжної сполуки наступній стадії без додаткового очищення. (XXXII); наприклад, 1-(1-метилпіперидин-4-іл)-11 Н ЯМР (300МГц, CDCl3); 1,42 (s, 9Н, Вое); фенілметанаміну, хроматографією на хіральному 1,35-1,58 (m, 2H); 1,58-1,84 (m, 2H), 2,62 (m, 1H, сорбенті основний ізомер), 2,63-2,82 (m, 2Н); 3,39 (m, 1H, Обидва енантіомери проміжної сполуки XXXII, неосновний ізомер); 4,12 (m, 2Н); 7,20-7,51 (m, 5Н, наприклад, 1-(1-метилпіперидин-4-іл)-1+ + Η аром.). [M-tBu+FH] (ESI ): 249. M (ESI ): 303. фенілметанаміну (5,00г), розділяли на колонці з с) Методика відновлення проміжного оксиму хіральним сорбентом (Chiralcell OD-H, ХXХХIII* до первинного аміну (IV); наприклад, до 250мм´20мм; розмір зерна 5мкм, виробник Chiral трет-бутил-4-[аміно(феніл)метил]піперидин-1Technologies Europe). Поділені на 35 проб енантікарбоксилату омер (R) (2,344г, час затримання=5,897хв.) і енантіомер (S) (2,552г, час затримання=7,898хв.) були розділені обидва з е.е.>99,8% (визначено на аналітичній колонці Chiralcell OD-H, 250´4,6мм, розмір зерна 5мкм, виробник Chiral Technologies Europe) та 98% виходом. Абсолютну конфігурацію кожного енантіомеру встановлювали за кореляцією з біоПроміжний оксим ХХХХІІl*, наприклад, третлогічною активністю кінцевих продуктів: відомо, що бутил-4-[(Z)-(гідроксііміно)(феніл)метил]піперидинпродукти XXXII, що містять (S)-2-заміщений бен1-карбоксилат, розчиняли у МеОН. Додавали Pd/C зиламін, є більш активними, ніж ті, що містять (R)(10%), і суміш витримували у атмосфері Н 2 під 2-заміщений бензиламін. тиском 30 бар (3МПа) протягом ночі. Після завер1-(2-хлорпіридин-4-іл)-1-фенілметанамін шення відновлення розчин фільтрували через цеЗастосовуючи загальний Метод А і використоліт, і розчинники випарювали, одержуючи неочивуючи як вихідну сполуку 2-хлорізонікотинову кисщений первинний амін. Його розчиняли у Et 2O і лоту, одержали вказану в заголовку сполуку (ви хід тричі екстрагували 1-н. НСl. Об'єднані кислотні 62%). фракції промивали один раз Et2O. Потім їх підлуговували 5-н. NaOH. Підлуговану водн у фаз у тричі екстрагували ефіром. Об'єднані органічні фази сушили над MgSO4, фільтрували і випарювали, 1 одержуючи первинний амін IV, наприклад, третH ЯМР (300МГц, CDCl3); 1,69 (s, 2H, NH2); бугил-4-[аміно(феніл)метил]піперидин-15,08 (s, 1H, CHNH2); 7,12-7,31 (m, 6H, Η аром.); карбоксилат (729мг, 68% вихід), який використову7,34 (br s, 1H, Η піридин.); 8,20 (d, J=6,0Гц, 1Н, Η вали на наступній стадії без додаткового очипіридин). M+(ESI+): 219. M-(ESI-): 217. щення. Проміжна сполука 3: Одержання аміноспиртів 1 H ЯМР (300МГц, CDCl3); 0,93-1,30 (m, 2H); загальної формули (XXVI); наприклад, 3-аміно-31,42 (s, 9H, Воc); 1,62 (га, 1Н); 1,82-1,98 (m, 2H); (2,4-диметилфеніл)-1-пропанолу; 3-аміно-3-(22,59 (m, 2H), 3,61 (d, J=9,0Гц, 1H); 4,10 (m, 2H); фтор феніл)-1-пропанолу; 3-аміно-3-(4-фторфеніл)+ + 7,19-7,35 (m, 5H, Η аром.). М (ESI ): 291. 1-пропанолу: 3-аміно-3-(2,6-дифторфеніл)-1d) Методика відновлення групи ВОС до трепропанолу; 3-аміно-3-(2-метилфеніл)-1-пропанолу; тинного аміну (XXXII); наприклад, 1-(13-аміно-3-(2-метоксифеніл)-1-пропанолу; 3-амінометилпіперидин-4-іл)-1-фенілметанаміну 3-(4-метилфеніл)-1-пропанолу; 3-аміно-3-(2,3дифторфеніл)-1-пропанолу; 3-аміно-3-(4метилфеніл)-1-пропанолу: 3-аміно-3-(4метоксифеніл)-1-пропанолу; 3-аміно-3-(2,4диметилфеніл)-1-пропанолу Проміжну сполуку XXXI, наприклад, третМетод А: бутил-4-[аміно(феніл)метил]піперидин-1До суспензії боргідриду натрію (0,585г, карбоксилат (1,0г, 3,44ммоль), розчиняли у безво15,47ммоль) у безводному THF (20мл) додавали дному THF (50мл). Додавали частинами LiАІH4 відповідну амінокислоту (XXV), наприклад, 3-(2,4(261мг, 6,89ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі диметилфеніл)-р-аланін (1,25г, 6,45ммоль) у беззворотним холодильником протягом ночі. Після водному THF (20мл). Реакційну суміш перемішузавершення реакції суміш гасили доданням крапвали в інертній атмосфері і охолоджували до 0°С лями води (5мл), а потім додавали 1-н. NaOH на льодяній бані. Додавали краплями розчин йоду 57 78021 58 (1,64г, 6,45ммоль) у безводному THF (10мл), просуспендували в MeOH/ACN 3:1, фільтрували і контягом 30хв., що супроводжувалось інтенсивним центрували, одержуючи чисту S-3-аміно-3-(2,4виділенням водню. Після заверешення додання дифторфеніл)-1-пропіонову кислоту у вигляді дуже йоду та припинення виділення газу колбу нагрівабілого порошку (1Н-ЯМР (D2О): 7,43 (q, 1H); 7,00 ли зі зворотним холодильником протягом 18год. і (m, 2H); 4,93 (s, 1H); 3,25 (s, 2H); 3,00 (m, 2H). Енапотім охолоджували до кімнатної температури і нтіомерну чистоту кислоти контролювали одеробережно додавали метанол (100мл), доки суміш жанням метилового складного ефіру з TMSставала прозорою. Після додаткового перемішудіазометаном та аналізом методом HPLC на хіравання протягом 30хв. розчинник видаляли, одерльному сорбенті із використанням колонки жуючи білу пасту, яку розчиняли в 150мл 20% воCHIRALCEL OD-H та елююванням сумішшю гекдного розчину КОН. Розчин перемішували сан/ізопропіловий спирт/триетиламін (95:5:0.1). Час затримання (8-енантіомер)=10,0хв.; час запротягом 4год. і екстрагували DCM (3´150мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію і контримання (R-енантіомер)=9,4хв.; ее описаного вище 8-енантіомеру=95,5%. центрували у вакуумі, одержуючи бажані аміноb) відновлення до спирту спирти (XXVI), наприклад, 3-аміно-3-(2,4(S)-3-аміно-3-(2,4-дифторфеніл)-1-пропанол диметилфеніл)-1-пропанол у вигляді жовтува того масла (0,85г, 74%). 1 H ЯМР (300МГц, CDCl3): 1,82 (m, 1Н), 2,00 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,50 (brs, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=7,9 Гц, 1H). Метод В: Розчин алюмогідриду літію (2,5мл 1Μ розчину у THF) повільно додавали до амінокислоти (XXV), наприклад, 3-(2-фторфеніл)-р-аланіну (272мг, 1,65 ммоль) у THF (4мл) при 0°С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 8год. і гасили доданням 0,6мл води, потім додавали 0,6мл 1-н. NaOH і 0,6мл води. Одержану суспензію фільтрували, сушили картриджем із Na2SO4 і концентрували під зниженим тиском. Цей неочищений продукт (XXVI), наприклад, 3-аміно-3-(2-фторфеніл)-1пропанол (131мг, 69%), безпосередньо використовували на наступній стадії. Метод С: Одержання амінів загальної формули (ІV*)/ІV'* ферментним розділенням; наприклад, (S)-3-аміно3-(2,4-дифторфеніл)-1-пропанолу та (R)-3-аміно-3(2,4-дифторфеніл)-1-пропанолу а) Ферментне розділення: Етил-3-аміно-3-(2,4-дифторфеніл)-1-пропаноат (5,3г, 23ммоль) суспендували у фосфатному буфері (15мл, рН=8,2) і обережно перемішували, після чого додавали ліпазу Amano PS (313мг). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі, підтримуючи рН8,2 шляхом додавання 1-н. NaOH за необхідності. Омилювання контролювали за допомогою HPLC на хіральному сорбенті (колонка CHIRALPAK AD; гексан/ISOH/TEA 95:5:0.1), і реакцію зупиняли якраз перед завершенням споживання S-енантіомеру. Суміш фільтрували, і до одержаного фільтрату додавали 1-н. NaOH, потім фільтрат двічі екстрагували DCM. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 2,72г чистого R-етил-3-аміно-3-(2,4дифторфеніл)-1-пропаноату (HPLC на хіральному сорбенті: час затримання=9,8хв.; ее=99%); 1HЯМР (CDCI3): 7 ,40 (m, 1Н); 6,80 (m, 2Н); 4,60 (m, 1H); 4,10 (m, 2Н); 1,93 (m, 2Н); 1,25 (m, 3Н)). Водну фазу ліофілізували і повторно розчиняли в 1-н. НСl. Розчин фільтрували через картридж із SCX, (S)-3-аміно-3-(2,4-дифторфеніл)-1-пропанол одержали, застосовуючи загальний метод С, описаний для проміжної сполуки 2, з (S)-3-аміно-3(2,4-дифторфеніл)-1-пропіонової кислоти. 1 H ЯМР (CDCl3): 7,30 (m, 1Н); 6,83 (m, 2H); 4,37 (m, 1H) ; 3,82 (m, 2H); 1,90 (m, 4H). (R)-3-аміно-3-(2,4-дифторфеніл)-1-пропанол (R)-3-аміно-3-(2,4-дифторфеніл)-1-пропанол одержали, застосовуючи загальний метод В, описаний для проміжної сполуки 2, з етил-(R)-3-аміно3-(2,4-дифторфеніл)-1-пропаноату. Метод D: Амінокислоту (XXV), наприклад, 3-(4фтор феніл)-р-аланін (1екв.), розчиняли у безводному THF (30 об'ємів) і додавали BH3DMS (2,5екв.). Суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом від 2год. до 24год., до повного вичерпання вихідного матеріалу за даними аналізу методом LC-MS. Потім реакцію гасили, повільно додаючи МеОН, і суміш перемішували протягом 1год. при кімнатній температурі. Розчинники потім видаляли випарюванням, і до залишку додавали 15мл водного розчину КОН (20%). Сполуки потім екстрагували DCM, сушили над Na2SO4, фільтр ували і видаляли DCM. Виходи бажаних сполук (XXVI), наприклад, 3-(4фтор феніл)-β-аланіну, варіювали від 70% до 90%. 1 H ЯМР (360МГц, D MSO); 1,53 (s, 9Н), 3,623,63 (d, 2Н), 5,33-5,44 (s, 2Н) 7,10(t, 1H), 8,94 (s, 1H). Подібним чином, застосовуючи один із цих трьох методів і використовуючи як вихідні продукти придатні наявні на ринку амінокислоти (XXV), одержували нижчеописані, відповідні проміжні аміноспирти (XXVI): 3-аміно-3-(2,6-дифторфеніл)-1-пропанол: 59 78021 60 Застосовуючи загальний Метод В і використоним розчином бікарбонату (50мл). Після розділенвуючи як вихідну сполуку 3-(2,6-дифторфеніл)-рня органічний шар промивали насиченим розчиаланін, одержали вказану в заголовку сполуку ном бікарбонату (50мл) і розсолом (50мл). (60% вихід). Об'єднані органічні шари потім сушили над сульфатом натрію, фільтрували і видаляли розчинник у вакуумі. Бажані вторинні аміни, наприклад, 2-[(2фурилметил)аміно]етанол, одержували у вигляді жовтуватого масла (1,82г, 62%). 1 H ЯМР (300МГц, CDCl3): 1,71 (d, J=13,9Гц, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,44 (d, J=10,5Гц, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,19 (m, 1H). 3-аміно-3-(2-метилфеніл)-1-пропанол: Застосовуючи загальний Метод В і використовуючи як вихідну сполуку 3-(2-метилфеніл)-раланін, одержали вказану в заголовку сполуку (вихід 80%). 1 H ЯМР (300МГц, CDCl3): 1,84 (m, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 3,07 (brs, 2H), 3,77 (m, 2Н), 4,35 (dd, J=9,0Гц і 3,8Гц, 1H), 7,08-7,38 (m, 4H). 3-аміно-3-(2метоксифеніл)-1-пропанол: Застосовуючи загальний Метод В і використовуючи як вихідну сполуку 3-(2-метоксифеніл)-bаланін, одержали вказану в заголовку сполуку (вихід 70%). 1 H ЯМР (300МГц, CDCl3): 1,77 (m, 1Н), 2,10 (m, 1H), 3,50 (brs, 2H), 3,78 (m, 5H), 4,39 (dd, J=9,8Гц і 3,8Гц, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,20 (m, 2H). 3-аміно-3-(2,4-диметилфеніл)-1-пропанол: Застосовуючи загальний Метод В і використовуючи як вихідну сполуку 3-(2,4-диметилфеніл)-раланін, одержали вказану в заголовку сполуку (88% вихід). 1 H ЯМР (300МГц, CDCl3): 1,82 (m, 1Н), 2,00 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,50 (brs, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02 (d, J=7,9Гц, 1Н), 7,34 (d, J=7,9Гц, 1H). Проміжна сполука 4: Одержання відсутніх на ринку вторинних амінів; наприклад. 2-[(2фурилметил)аміно]етанолу; метил-3(метиламіно)пропаноату Метод А: Альдегід, наприклад, 2-фур фуральдегід (2г, 20,82ммоль), і амін, наприклад, 2-аміноетанол, (1,65г, 27,06ммоль) вливали разом у суміш 1:1 TMOF:DCE (50мл), і реакційну суміш охолоджували до 0°С. Додаваш чотирма послідовними порціями протягом періоду 5хв відновлювальний агент NaBH(OAc)3 (6,18г, 29,14ммоль), реакційну суміш поступово охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 16год. Розчинники видаляли з реакційної суміші у вакуумі, а залишок розподіляли між дихлорметаном (150мл) і насиче 1 H ЯМР (300МГц, CDCl3); 2,71 (m, CH2N, 2H), 3,25 (s, CH2N, 2H), 3,65 (m, CH 2O, 2H), 4,98 (s, NH, 1H), 6,16 (s широкий, СН=, 1Н), 6,25 (s широкий, CH=, 1H), 7,3 (s широкий, СН=, 1Н); M+(ESI+): 142,5; M-(ESI-): 140,1. Метод В: Метилакрилат (3,1г, 1екв., 36ммоль) розчиняли у СНСl3 (50мл), і додавали однією порцією метиламін (1,68г, 1,5екв., 56 ммоль). Реакційну суміш перемішували і нагрівали при 40°С протягом 12год. Розчинники випарювали при відкачуванні, одержуючи жовтувате масло, метил-3(метиламіно)пропаноат (3,6г, 85,3% вихід). 1 H ЯМР (300МГц, CDCl3); 2,50 (s, CH3N, 3Н), 2,51 (m, CH2N, 2H), 2,85 (m, CH2C(O), 2H), 3,69 (s, CH3O, 3H). Проміжна сполука 5: Одержання відсутніх на ринку сульфонілхлоридів (VI) та/або суль фокислот (X); наприклад. 4'-метокси[1,1'-біфеніл]~4сульфонілхлориду; 4'-хлор[1,1'-біфеніл]-4сульфонілхлориду; 3'-хлор-1,1'-біфеніл]-4сульфонілхлориду; 3'-метил[1,1'-біфеніл]-4сульфонілхлориду; 2'-хлор[1,1'-біфеніл]-4сульфоніл хлориду; 2'-метил[1,1'-біфенілі-4сульфонілхлориду; 4'-метил[1,1'-біфеніл]-4сульфонілхлориду; 4'-метокси[1,1'-біфенілі-4сульфонілхлориду; 4'-метокси[1,1'-біфеніл]-4сульфонілхлориду; 4-(3піридиніл)бензолсульфонату натрію Метод А: а) 4-метоксифенілборна кислота: До розчину 4-броманізолу (100г, 0,53моль) у безводному THF (1л) повільно додавали BuLi (494мл, 0,64моль) при -78°С і перемішували протягом 2год. До суміші повільно додавали нбутилборат (147г, 0,64моль) протягом 30хв. і перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. Після завершення реакції суміш гасили водою (400мл), підкислювали 1,5-н. НСl, і відфільтровували твердий осад. Тверду речовину промивали водою і сушили, одержуючи 4метоксифенілборну кислоту (75г, 92%). b) 4'-метокси[1,1'-біфеніл]-4-сульфокислота: Суміш 4-метоксифенілборної кислоти (35г, 0,23моль), 4-бромбензол-сульфонату натрію (50г, 0,19моль) і Na2CO3 (200г) розчиняли в толуолі (1000мл) і воді (500мл). До цієї суміші додавали Pd(PPh3)4 (11г, 0,011моль), і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12год. у атмосфері N2. Реакційну суміш охолоджували, відфільтровували твердий залишок, проми