Похідні піролу як позитивні алостеричні модулятори метаботропних глутаматних рецепторів

1. Сполука загальної формули І: UA (21) a200714061 (22) 17.05.2006 (24) 10.11.2010 (86) PCT/IB2006/002047, 17.05.2006 (31) 0510141.5 (32) 18.05.2005 (33) GB (46) 10.11.2010, Бюл.№ 21, 2010 р. (72) ГАГЛІАРДІ СТЕФАНІЯ, IT, ЛЬО ПУЛ ЕМАНЮЕЛ, CH, ЛІНГАРД ЛЕЙН, GB, ПАЛОМБІ ДЖОВАННІ, IT, ПОЛІ СОНЯ МАРІЯ, IT, РОШЕ ЖАН-ФІЛІП, CH (73) АДДЕКС ФАРМА СА, CH (56) WO2005009988 A 03.02.2005 WO2004058754 A 15.07.2004 WO2004029044 A 08.04.2004 WO2004014902 A2 19.02.2004 WO03093236 A 13.11.2003 WO2004048334 A 10.06.2004 WO03093297 A2 13.11.2003 WO03037888 A 08.05.2003 WO03027080 A 03.04.2003 EP1300396 A1 09.04.2003 WO03087304 A2 23.10.2003 DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1989, VASVARIDEBRECZY, LELLE ET AL: "Nitrogen bridgehead compounds. Part 74. Cyclization of 2-[(2pyridylamino)methylene]succinates in ethanolic sodium ethoxide. Part 2. Michael addition of pyridyldihydropyrrolones" XP002413099 retrieved from STN Database accession no. 1989:75220 & JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY (1972-1999) , (7), 2019-22 CODEN: JCPRB4; ISSN: 0300-922X, 1988, 2 (19) 1 3 R R44 R4 R5 R R33 92494 R R55 R4 N N R3 N H H R R44 N N N N R5 R R66 R R77 R6 N , R5 R R44 R R33 H H , R R33 D , H H R6 R6 R4 F N H H , H , F G F G K K LL E E G F D D K NL N ,, N N ;; E D , NH H R3 H H N ; R3 R4 S , D E N H S S , R5 R5 F R5 , ; NR9-, -NR8S(=O)2-, -C(=O)NR8-, -O-C(=O)NR8-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=O)-O-, -OC(=O)-, -C(=NR8)NR9-, -C(=NOR8)NR9-, NR8C(=NOR9)-, =N-O-, -O-N=CH- або арильну або гетероарильну групу формули R3, R4, R5, R6 і R7 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; D, Е, F, G і Н в Q незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; А являє собою -N=N- в азогрупі, етил, етеніл, етиніл, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)-O-, -NR8C(=O)R3 R3 H С3)алкіларил) або -N((C0-С6)алкіл)((С0-С3H )алкілгетероарил); R8, R9, R10 незалежно один від одного являють собою: водень, -(С1-С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, (С2-С6)алкеніл, (С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; кожен з яких, можливо, заміщений 1-5 групами, кожна з яких незалежно являє собою: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл, -О-(С0-С6)алкіл, -О-(С3С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), О(гетероарил), N((С0-С6)алкіл)2, -N((С0-С6)алкіл)((С3С7)циклоалкіл) або -N((С0-С6)алкіл)(арил); D, Е, F, G, К і L в Р незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; Q означає циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу формули R3 , D D E ,, N R7 R5 ,, F F E E H R3, R4, R5, R6 і R7 незалежно один R3 одного яввід ляють собою: водень, галоген, -NO2, H -(С1С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, -(С3С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл, арил, -OR8, -NR8R9, C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, -NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(O)-O-R8, C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 або -C(=NOR8)R9; при цьому, можливо, два замісники разом з атомами, що знаходяться між ними, утворюють біциклічне гетероциклоалкільне, арильне або гетероарильне кільце; причому кожне кільце, можливо, додатково заміщене 1-5 групами, кожна з яких незалежно являє собою: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл, -О-(С0С6)алкіл, -О-(С3-С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), О(гетероарил), -О-(С1-С3)алкіларил, -О(С1С3)алкілгетероарил, -N((-С0-С6)алкіл)((С0 R4 N N N H R6 R3 R3 , N N R4 N R R3 3 R R66 R R44 ,, N N N N N N N N N N H H ,, H H R R55 R5 H R R55 R7 R4 N N H H R R55 N R R33 ,, 3 R H H , R R4 4 R4 R R55 R5 N N N N R R33 , ,R3 4 R3 N R6 R4 R5 R6 , N N R4 R3 N , N , , N O , R5 R3 N , N N O N N O , N R3 R4 O D E N N N , N N H , G F ; 5 92494 R3, R4, R5 i R6 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; D, Е, F, G і Н в А незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- або -S-; R3, R4, R5 і R6 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; В являє собою одинарний зв'язок, -С(=О)-(С0С2)алкіл-, -С(=О)-(С2-С6)алкеніл-, -С(=О)-(С2С6)алкініл-, -С(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)алкіл-, 6 C(=NR8)NR9-, -S(=О)-(С0-С2)алкіл-, -S(=О)2-(С0С2)алкіл-, -S(=O)2NR8-(C0-С2)алкіл-, -С(=NR8)-(СоС2)алкіл-, -С(=NОR8)-(С0-С2)алкілабо C(=NOR8)NR9-(C0-C2)алкіл-; R8 і R9 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; будь-який N може являти собою N-оксид; або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати зазначеної сполуки. 2. Сполука за п. 1, що має формулу 1-А P A N N R1 R3 N R3 R3 H N , , N , H H R4 , R3 H R3, R4, R5, R6 і R7 незалежно один від одного являють собою: водень, галоген, -NO2, -(С1С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, -(С3С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл, арил, -OR8, -NR8R9, C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, -NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(O)-O-R8, C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 або -C(=NOR8)R9; при цьому, можливо, два замісники разом з атомами, що знаходяться між ними, утворюють біциклічне гетероциклоалкільне, арильне або гетероарильне кільце; причому кожне кільце, можливо, додатково заміщене 1-5 групами, кожна з яких незалежно являє собою: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл, -О-(С0С6)алкіл, -О-(С3-С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), О(гетероарил), -О-(С1-С3)алкіларил, -О-(С1С3)алкілгетероарил, -N((-С0-С6)алкіл)((С0 D F G F E N , N R6 R5 R4 R3 H H R7 N N N , R6 R5 N N H R4 R5 , R5 ти (С3-С7)циклоалкільне кільце, карбонільний зв'язок С=О або вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок; Р являє собою (С5-С7)гетероциклоалкільне, (С5С7)гетероциклоалкенільне кільце або гетероарильную групу формули R4 N R3 , I-A R2 де: R1 й R2 незалежно один від одного являють собою водень, -(С1-С6)алкіл, -(С2-С6)алкеніл -(С2С6)алкініл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гідроксил, аміногрупу, аміноалкіл, гідроксіалкіл, -(С1С6)алкоксил, або R1 й R2 разом можуть утворюваR5 Q J H R4 B E N H , D K L N ; H С3)алкіларил) або -N((C0-С6)алкіл)((С0-С3)алкілгетероарил); R8, R9, R10 незалежно один від одного являють собою: водень, -(С1-С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, (С2-С6)алкеніл, (С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; кожен з яких, можливо, заміщений 1-5 незалежними замісниками: галоген, -CN, -(С1С6)алкіл, -О-(С0-С6)алкіл, -О-(С3С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), N((C0-С6)алкіл)2, -N((С0-С6)алкіл)((С3С7)циклоалкіл) або -N((C0-C6)алкіл)(арил); D, Е, F, G, К й L в Р незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; Q означає циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу формули 7 92494 R7 R3 R3 R3 R6 R4 R6 R4 , R5 8 R3 R4 S , H F S S , R5 R5 D E N R5 , ; NR9-, -NR8S(=O)2-, -C(=O)NR8-, -O-C(=O)NR8-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=O)-O-, -OC(=O)-, -C(=NR8)NR9-, -C(=NOR8)NR9-, NR8C(=NOR9)-, =N-O-, -O-N=CH- або арильну або гетероарильну групу формули R3, R4, R5, R6 і R7 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; D, Е, F, G і Н в Q незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; А являє собою -N=N- в азогрупі, етил, етеніл, етиніл, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)-O-, -NR8C(=O)R3 R 3 N R6 R4 R5 , N N N N R6 R4 , , N , N O , R5 R3 N , N O N N O N , V1 P , O R4 R3 R3 R3, R4, R5 i R6 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; D, Е, F, G і Н в А незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; R3, R4, R5 i R6 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; В являє собою одинарний зв'язок, -С(=О)-(С0С2)алкіл-, -С(=О)-(С2-С6)алкеніл-, -С(=О)-(С2С6)алкініл-, -С(=О)-О-, -C(=O)NR8-(C0-C2)алкіл-, C(=NR8)NR9-, -S(=О)-(С0-С2)алкіл-, -S(=О)2-(С0С2)алкіл-, -S(=O)2NR8-(C0-С2)алкіл-, -C(=NR8)-(C0C2)алкіл-, -C(=NOR8)-(C0-C2)алкілабо С(=NОR8)NR9-(С0-С2)алкіл-; R8 і R9 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; D E N N N N N H , G F ; J являє собою одинарний зв'язок, -C(R10, R11)-, О-, -N(R10)- або -S-; R10, R11 незалежно один від одного являють собою водень, -(С1-С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; кожен з яких, можливо, заміщений 1-5 групами, кожна з яких незалежно являє собою: галоген, -CN, -(С1С6)алкіл, -O(С0-С6)алкіл, -O(С3С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), N((С0-С6)алкіл)((С0-С6)алкіл), -N((С0-С6)алкіл)((С3С7)циклоалкіл) або -N((С0-С6)алкіл)(арил); будь-який N може являти собою N-оксид; або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати зазначеної сполуки. 3. Сполука за п. 1 або 2, що має формулу І-В V2 V5 V4 N H де: R1 і R2 незалежно один від одного являють собою водень, -(С1-С6)алкіл, -(С2-С6)алкеніл -(С2С6)алкініл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гідроксил, аміногрупу, аміноалкіл, гідроксіалкіл, -(С1С6)алкоксил, або R1 і R2 разом можуть утворюва V3 N B Q J R1 R2 , I-B ти (С3-С7)циклоалкільне кільце, карбонільний зв'язок С=О або вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок; Р являє собою (С5-С7)гетероциклоалкільне, (С5С7)гетероциклоалкенільне кільце або гетероарильну групу формули 9 R4 92494 R4 R5 R3 N R3 R7 , R3 R3 R3 R5 R6 , R4 , H R5 R3, R4, R5, R6 i R7 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; D, Е, F, G й Н в Q незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; V1, V2, V3, V4 й V5 незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -С(=О)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; В являє собою одинарний зв'язок, -С(=О)-(С0С2)алкіл-, -С(=О)-(С2-С6)алкеніл-, -С(=О)-(С2С6)алкініл-, -С(=О)-О-, -C(=O)NR8-(C0-C2)алкіл-, C(=NR8)NR9-, -S(=O)-(C0-C2)алкіл-, -S(=О)2-(С0С2)алкіл-, -S(=O)2NR8-(C0-С2)алкіл-, -C(=NR8)-(C0C2)алкіл-, -C(=NOR8)-(Co-C2)алкілабо C(=NOR8)NR9-(C0-C2)алкіл-; R8 і R9 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; E D , N K L N ; H С3)алкіларил) або -N((C0-С6)алкіл)((С0-С3)алкілгетероарил); R8, R9, R10 незалежно один від одного являють собою: водень, -(С1-С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, (С2-С6)алкеніл, (С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; кожен з яких, можливо, заміщений 1-5 групами, кожна з яких незалежно являє собою: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл, -O-(С0-С6)алкіл, -О-(С3С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), О(гетероарил), N((С0-С6)алкіл)2, -N((С0-С6)алкіл)((С3С7)циклоалкіл) або -N((С0-С6)алкіл)(арил); D, Е, F, G, К й L в Р незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; Q означає циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу формули R7 R6 F G H H R3, R4, R5, R6 і R7 незалежно один від одного являють собою: водень, галоген, -NO2, -(С1С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, -(С3С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл, арил, -OR8, -NR8R9, C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, -NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(O)-O-R8, C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 або -C(=NOR8)R9; при цьому, можливо, два замісники разом з атомами, що знаходяться між ними, утворюють біциклічне гетероциклоалкільне, арильне або гетероарильне кільце; причому кожне кільце, можливо, додатково заміщене 1-5 групами, кожна з яких незалежно являє собою: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл, -О-(С0С6)алкіл, -О-(С3-С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), О(гетероарил), -О-(С1-С3)алкіларил, -О-(С1С3)алкілгетероарил, -N((-С0-С6)алкіл)((С0 R4 D , R3 R3 , F E R4 H N H N , N R6 R5 R4 R3 N H H R6 N N N , , R5 R5 N N H R4 R5 N R3 10 , R3 R4 S R5 D E N , H S S R5 F , ; J являє собою одинарний зв'язок, -C(R10, R11)-, О-, -N(R10)- або -S-; R10, R11 незалежно один від одного являють собою: водень, -(С1-С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; кожен з яких можливо заміщений 1-5 групами, кожна з яких незалежно являє собою: галоген, -CN, -(С1С6)алкіл, -O(С0-С6)алкіл, -O(С3С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), N((С0-С6)алкіл)((С0-С6)алкіл), -N((С0-С6)алкіл)((С3С7)циклоалкіл) або -N((С0-С6)алкіл)(арил); будь-який N може являти собою N-оксид; або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати зазначеної сполуки. 4. Сполука за п. 1 або 2, що має формулу І-С 11 92494 12 N O P N N N R1 вати (С3-С7)циклоалкільне кільце, карбонільний зв'язок С=О або вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок; Р являє собою (С5-С7)гетероциклоалкільне, (С5С7)гетероциклоалкенільне кільце або гетероарильну групу формули R4 R5 R5 N N N N N R3 N R7 R3 R4 R7 R3 R3 R6 R5 R6 , R4 R5 R3, R4, R5, R6 i R7 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; D, Е, F, G і Н в Q незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; В являє собою одинарний зв'язок, -С(=O)-(С0С2)алкіл-, -С(=О)-(С2-С6)алкеніл-, -С(=О)-(С2 F G F E D , N K L N ; H С3)алкіларил) або -N((С0-С6)алкіл)((С0-С3)алкілгетероарил); R8, R9, R10 незалежно один від одного являють собою: водень, (С1-С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, (С2-С6)алкеніл, (С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; кожен з яких, можливо, заміщений 1-5 групами, кожна з яких незалежно являє собою: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл, -О-(С0-С6)алкіл, -О-(С3С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), О(гетероарил), N((С0-С6)алкіл)2, -N((С0-С6)алкіл)((С3С7)циклоалкіл) або -N((С0-С6)алкіл)(арил); D, Е, F, G, К і L в Р незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4), -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N= -N(R3)- або -S-; Q означає циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу формули H R3, R4, R5, R6 i R7 незалежно один від одного являють собою: водень, галоген, -NO2, -(С1С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, -(С3С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл, арил, -OR8, -NR8R9, C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, -NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(O)-O-R8, C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 або -C(=NOR8)R9; при цьому, можливо, два замісники разом з атомами, що знаходяться між ними, утворюють біциклічне гетероциклоалкільне, арильне або гетероарильне кільце; причому кожне кільце, можливо, заміщене 1-5 групами, кожна з яких незалежно являє собою: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл, -О-(С0-С6)алкіл, О-(С3-С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), О(гетероарил), -О-(С1-С3)алкіларил, -О-(С1С3)алкілгетероарил, -N((-C0-С6)алкіл)((С0 R4 , H R3 R3 D , H H H E N , , N R6 R5 R4 N , H H R6 R5 R3 N N , , H , I-C R2 де: R1 і R2 незалежно один від одного являють собою водень, -(С1-С6)алкіл, -(С2-С6)алкеніл -(С2С6)алкініл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гідроксил, аміногрупу, аміноалкіл, гідроксіалкіл, -(С1С6)алкоксил, або R1 й R2 разом можуть утворюR4 R4 R5 R3 Q J H R3 B , R3 R4 S R5 D E N , S H S F R5 , ; С6)алкініл-, -С(=О)-О-, -C(=O)NR8-(C0-C2)алкіл-, C(=NR8)NR9-, -S(=О)-(С0-С2)алкіл-, -S(=О)2-(С0С2)алкіл-, -S(=O)2NR8-(C0-С2)алкіл-, -C(=NR8)-(C0C2)алкіл-, -C(=NOR8)-(C0-C2)алкілабо C(=NOR8)NR9-(C0-C2)алкіл-; R8 і R9 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; 13 92494 14 J являє собою одинарний зв'язок, -C(R10, R11)-, О(С3-С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), О-, -N(R10)- або -S-; О(гетероарил), -N((С0-С6)алкіл)((С0-С6)алкіл), R10, R11 незалежно один від одного являють соN((С0-С6)алкіл)((С3-С7)циклоалкіл) або -N((С0бою водень, -(С1-С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, С6)алкіл)(арил); (С3-С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2будь-який N може являти собою N-оксид; С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, геабо фармацевтично прийнятні солі, гідрати або тероарилалкіл, арилалкіл або арил; кожен з яких, сольвати зазначеної сполуки. можливо, заміщений 1-5 незалежними замісни5. Сполука за п. 1 або 2, що має формулу I-D ками: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл, -О(С0-С6)алкіл, O N O P N N N R1 H вати (С3-С7)циклоалкільне кільце, карбонільний зв'язок С=О або вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок; Р являє собою (С5-С7)гетероциклоалкільне, (С5С7)гетероциклоалкенільне кільце або гетероарильну групу формули R4 R5 R3 N R3 N R7 H R3 R6 , E R4 R5 R3, R4, R5, R6 i R7 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; D , N R3 R3 R5 H , K L N ; H С3)алкіларил) або -N((C0-С6)алкіл)((С0-С3)алкілгетероарил); R8, R9, R10 незалежно один від одного являють собою: водень, (С1-С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, (С2-С6)алкеніл, (С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; кожен з яких, можливо, заміщений 1-5 групами, кожна з яких незалежно являє собою: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл, -О-(С0-С6)алкіл, -О-(С3С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), О(гетероарил), N((С0-С6)алкіл)2, -N((С0-С6)алкіл)((С3С7)циклоалкіл) або -N((С0-С6)алкіл)(арил); D, Е, F, G, К й L в Р незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; Q означає циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу формули R7 R6 F G H H R3, R4, R5, R6 i R7 незалежно один від одного являють собою: водень, галоген, -NO2, -(С1С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, -(С3С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С1С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл, арил, -OR8, -NR8R9, C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, -NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(O)-O-R8, C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 або -C(=NOR8)R9; при цьому, можливо, два замісники разом з атомами, що знаходяться між ними, утворюють біциклічне гетероциклоалкільне, арильне або гетероарильне кільце; причому кожне кільце, можливо, додатково заміщене 1-5 групами, кожна з яких незалежно являє собою: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл, -О-(С0С6)алкіл, -О-(С3-С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), О(гетероарил), -О-(С1-С3)алкіларил, -O-(C1С3)алкілгетероарил, -N((-С0-С6)алкіл)((С0 R4 D , R3 R3 , F E R4 H N H N , N R6 R5 R4 R3 N , , R6 N N N H H R5 N , R5 R4 R5 N R3 , I-D R2 де: R1 і R2 незалежно один від одного являють собою водень, -(С1-С6)алкіл, -(С2-С6)алкеніл -(С2С6)алкініл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гідроксил, аміногрупу, аміноалкіл, гідроксіалкіл, -(С1С6)алкоксил, або R1 й R2 разом можуть утворюR4 Q J , R3 R4 S R5 D E N , S H S F R5 , ; D, Е, F, G і Н в Q незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; 15 92494 16 J являє собою одинарний зв'язок, -C(R10, R11)-, незалежно являє собою: галоген, -CN, -(С1О-, -N(R10)- або -S-; С6)алкіл, -O(С0-С6)алкіл, -O(С3R10, R11 незалежно один від одного являють соС7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), бою водень, -(С1-С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, N((С0-С6)алкіл)((С0-С6)алкіл), -N((С0-С6)алкіл)((С3(С3-С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С7)циклоалкіл) або -N((С0-С6)алкіл)(арил); С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, геабо фармацевтично прийнятні солі, гідрати або тероарилалкіл, арилалкіл або арил; кожен з яких, сольвати зазначеної сполуки. можливо, заміщений 1-5 групами, кожна з яких 6. Сполука за п. 1 або 2, що має формулу ІІ-А O N P B N N N R1 H ти (С3-С7)циклоалкільне кільце, карбонільний зв'язок С=О або вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок; Р являє собою (С5-С7)гетероциклоалкільне, (С5С7)гетероциклоалкенільне кільце або гетероарильну групу формули R4 R5 R3 N R3 N R7 H R3 R3 R3 R5 R6 , R4 , H R5 K E D , N L N ; H С3)алкіларил) або -N((C0-С6)алкіл)((С0-С3)алкілгетероарил); R8, R9, R10 незалежно один від одного являють собою: водень, -(С1-С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, (С2-С6)алкеніл, (С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; кожен з яких, можливо, заміщений 1-5 групами, кожна з яких незалежно являє собою: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл, -О-(С0-С6)алкіл, -О-(С3С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), О(гетероарил), N((С0-С6)алкіл)2, -N((С0-С6)алкіл)((С3С7)циклоалкіл) або -N((С0-С6)алкіл)(арил); D, Е, F, G, К і L в Р незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, C(=O)-, -C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; Q означає циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу формули R7 R6 F G H H R3, R4, R5, R6 i R7 незалежно один від одного являють собою: водень, галоген, -NO2, -(С1С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, -(С3С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл, арил, -OR8, -NR8R9, C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, -NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(O)-O-R8, C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 або -C(=NOR8)R9; при цьому, можливо, два замісники разом з атомами, що знаходяться між ними, утворюють біциклічне гетероциклоалкільне, арильне або гетероарильне кільце; причому кожне кільце, можливо, додатково заміщене 1-5 групами, кожна з яких незалежно являє собою: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл, -О-(С0С6)алкіл, -О-(С3-С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), О(гетероарил), -О-(С1-С3)алкіларил, -О-(С1С3)алкілгетероарил, -N((-С0-С6)алкіл)((С0 R4 D , R3 R3 , F E R4 H N H N , N R6 R5 R4 R3 N , , R6 N N N H H R5 N , R5 R4 R5 N R3 , II-A R2 де: R1 і R2 незалежно один від одного являють собою водень, -(С1-С6)алкіл, -(С2-С6)алкеніл -(С2С6)алкініл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гідроксил, аміногрупу, аміноалкіл, гідроксіалкіл, -(С1С6)алкоксил, або R1 і R2 разом можуть утворюваR4 Q J , R3 R4 S R5 D E N , H S S R5 F , ; 17 92494 18 R3, R4, R5, R6 i R7 незалежно один від одного явR10, R11 незалежно один від одного являють соляють собою групи, визначені вище; бою водень, -(С1-С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, D, Е, F, G і Н в Q незалежно один від одного яв(С3-С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2ляють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, геC(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; тероарилалкіл, арилалкіл або арил; кожен з яких, В являє собою одинарний зв'язок, -С(=О)-(С0можливо, заміщений 1-5 групами, кожна з яких С2)алкіл-, -С(=О)-(С2-С6)алкеніл-, -С(=О)-(С2незалежно являє собою: галоген, -CN, -(С1С6)алкініл-, -С(=О)-О-, -С(=О)NR8-(С0-С2)алкіл-, С6)алкіл, -O(С0-С6)алкіл, -O(С3C(=NR8)NR9-, -S(=О)-(С0-С2)алкіл-, -S(=О)2-(С0С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), С2)алкіл-, -S(=O)2NR8-(C0-С2)алкіл-, -С(=NR8)-(С0N((С0-С6)алкіл)((С0-С6)алкіл), -N((С0-С6)алкіл)((С3С2)алкіл-, -C(=NOR8)-(C0-C2)алкілабо С7)циклоалкіл) або -N((С0-С6)алкіл)(арил); C(=NOR8)NR9-(C0-C2)алкіл-; будь-який N може являти собою N-оксид; R8 і R9 незалежно один від одного являють собою або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або групи, визначені вище; сольвати зазначеної сполуки. J являє собою одинарний зв'язок, -C(R10, R11)-, 7. Сполука за п. 1 або 2, що має формулу ІІ-В О-, -N(R10)- або -S-; O O N P N N N R1 H R3 N R3 N R7 , H , , N , H H R4 , R3 H R3, R4, R5, R6 i R7 незалежно один від одного являють собою: водень, галоген, -NO2, -(С1С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, -(С3С7)циклоалкілалкіл, -(С1-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл, арил, -OR8, -NR8R9, C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, -NR8CO2R9, NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, S(=O)2R8, -S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(O)-O-R8, C(=O)NR8R9, -C(=NR8)R9 або -C(=NOR8)R9; при цьому, можливо, два замісники разом з атомами, що знаходяться між ними, утворюють біциклічне гетероциклоалкільне, арильне або гетероарильне кільце; причому кожне кільце, можливо, додатково заміщене 1-5 групами, кожна з яких незалежно являє собою: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл, -О-(С0С6)алкіл, -О-(С3-С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), О(гетероарил), -О-(С1-С3)алкіларил, -О-(С1С3)алкілгетероарил, -N((-С0-С6)алкіл)((С0 D F G F E N R3 N R6 R5 R4 N R3 N H H R6 R5 R5 N N , , H R4 R5 N N R3 вати (С3-С7)циклоалкільне кільце, карбонільний зв'язок С=О або вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок; Р являє собою (С5-С7)гетероциклоалкільне, (С5С7)гетероциклоалкенільне кільце або гетероарильну групу формули R4 R5 , II-B R2 де: R1 і R2 незалежно один від одного являють собою водень, -(С1-С6)алкіл, -(С2-С6)алкеніл -(С2С6)алкініл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гідроксил, аміногрупу, аміноалкіл, гідроксіалкіл, -(С1С6)алкоксил, або R1 й R2 разом можуть утворюR4 Q J E N H , D K L N ; H С3)алкіларил) або -N((C0-С6)алкіл)((С0С3)алкілгетероарил); R8, R9, R10 незалежно один від одного являють собою: водень, -(С1-С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, (С2-С6)алкеніл, (С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; кожен з яких, можливо, заміщений 1-5 незалежними замісниками: галоген, -CN, -(С1С6)алкіл, -О-(С0-С6)алкіл, -О-(С3С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), N((C0-С6)алкіл)2, -N((С0-С6)алкіл)((С3С7)циклоалкіл) або -N((С0-С6)алкіл)(арил); D, E, F, G, К й L в Р незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; Q означає циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу формули 19 92494 R7 R3 R3 R3 R6 R4 R5 R6 , 20 R4 R5 R3, R4, R5, R6 i R7 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; D, Е, F, G і Н в Q незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; J являє собою одинарний зв'язок, -C(R10, R11)-, -О-, -N(R10)- або -S-; R10, R11 незалежно один від одного являють собою: водень, -(С1-С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; кожен з яких, можливо, заміщений 1-5 групами, кожна з яких незалежно являє собою: галоген, -CN, -(С1С6)алкіл, -O(С0-С6)алкіл, -O(С3-С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), -N((С0-С6)алкіл)((С0С6)алкіл), -N((С0-С6)алкіл)((С3-С7)циклоалкіл) або N((С0-С6)алкіл)(арил); будь-який N може являти собою N-оксид; або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати зазначеної сполуки. 8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, що може існувати у виді оптичних ізомерів, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою або рацемічну суміш, або індивідуальний оптичний ізомер. 9. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, яка відрізняється тим, що зазначену сполуку вибирають з: (4-фторфеніл)-{(S)-3-[3-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (2,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[3-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (3,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[3-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (6-фторпіридин-3-іл)-{(S)-3-[3-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (3,4-дифторфеніл)-{3-[5-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (2,4-дифторфеніл)-{3-[5-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (4-фторфеніл)-{3-[5-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (6-фторпіридин-3-іл)-{3-[5-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (4-фтор-2-метилфеніл)-{3-[5-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (3,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[5-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (4-фторфеніл)-{3-[5-(1Н-індол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (2,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[3-(1Н-індол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (4-фторфеніл)-{3-[5-(2Н-піразол-3-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (3,4-дифторфеніл)-{3-[5-(2Н-піразол-3-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (4-фторфеніл)-{3-[5-(1Н-імідазол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; , R3 R4 S R5 D E N , H S S R5 F , ; (3,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[3-(1Н-індол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (4-фторфеніл)-{(S)-3-[3-(1Н-індол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (3,4-дифторфеніл)-{3-[5-(1Н-імідазол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; {(S)-3-[3-(1Н-індол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]піперидин-1-іл}-(5-метилізоксазол-4-іл)-метанону; (5-метилізоксазол-4-іл)-{(S)-3-[3-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (6-фторпіридин-3-іл)-{(S)-3-[5-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (6-фторпіридин-3-іл)-{3-[5-(1Н-індол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (4-фторфеніл)-{(S)-3-[3-(1Н-імідазол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (3,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[3-(1Н-імідазол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; {3-[5-(1Н-індол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]піперидин-1-іл}-(5-метилізоксазол-4-іл)-метанону; (4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(4-метил-1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (6-фторпіридин-3-іл)-{(S)-3-[5-(4-метил-1Н-пірол-2іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}метанону; (5-метилізоксазол-4-іл)-{(S)-3-[5-(4-метил-1Нпірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}метанону; (2-фторпіридин-4-іл)-{(S)-3-[5-(4-метил-1Н-пірол-2іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}метанону; (4-фторфеніл)-{(S)-3-[3-(4-метил-1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (3,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[3-(4-метил-1Н-пірол-2іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}метанону; (6-фторпіридин-3-іл)-{(S)-3-[3-(4-метил-1Н-пірол-2іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}метанону; (2-фторпіридин-4-іл)-{(S)-3-[3-(4-метил-1Н-пірол-2іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}метанону; (5-метилізоксазол-4-іл)-{(S)-3-[3-(4-метил-1Нпірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}метанону; (4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(4-нітро-1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (4-фторфеніл)-{(R)-3-[3-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(5-метил-1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; {(S)-3-[5-(4-xлop-1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]-піперидин-1-іл}-(4-фторфеніл)-метанону; {(S)-3-[5-(4-xлop-1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3іл]-піперидин-1-іл}-(6-фторпіридин-3-іл)-метанону; 21 92494 22 {(S)-3-[5-(4-xлop-1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3{(S)-3-[3-(4-бpoм-1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5іл]-піперидин-1-іл}-(2-фторпіридин-4-іл)-метанону; іл]-піперидин-1-іл}-(3-фторпіридин-4-іл)-метанону; {(S)-3-[5-(4-хлор-1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3(3-фторпіридин-4-іл)-{(S)-3-[3-(4-фтор-1Н-пірол-2іл]-піперидин-1-іл}-(5-метилізоксазол-4-іл)іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}метанону; метанону; {(S)-3-[3-(4-xлop-1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5(3-фторпіридин-4-іл)-{(S)-3-[3-(4-метил-1Н-пірол-2іл]-піперидин-1-іл}-(4-фторфеніл)-метанону; іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}{(S)-3-[5-(4-бpoм-1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3метанону; іл]-піперидин-1-іл}-(6-фторпіридин-3-іл)-метанону; (4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(4-ціано-1Н-пірол-2-іл){(S)-3-[3-(4-бpoм-1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; іл]-піперидин-1-іл}-(4-фторфеніл)-метанону; 5-{3-[(S)-1-(6-фторпіридин-3-карбоніл)-піперидин{(S)-3-[3-(4-бpoм-1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-53-іл]-[1,2,4]оксадіазол-5-іл}-1Н-пірол-3іл]-піперидин-1-іл}-(6-фторпіридин-3-іл)-метанону; карбонітрилу; (4-фторфеніл)-{3-фтор-3-[3-(1Н-пірол-2-іл)5-{3-[(S)-1-(2-фторпіридин-4-карбоніл)-піперидин[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; 3-іл]-[1,2,4]оксадіазол-5-іл}-1Н-пірол-3{3,3-дифтор-5-[3-(1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазолкарбонітрилу; 5-іл]-піперидин-1-іл}-(4-фторфеніл)-метанону; 5-{3-[(S)-1-(3-фторпіридин-4-карбоніл)-піперидин{3,3-диметил-5-[3-(1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол3-іл]-[1,2,4]оксадіазол-5-іл}-1Н-пірол-35-іл]-піперидин-1-іл}-(4-фторфеніл)-метанону; карбонітрилу; (4-фторфеніл)-{(S)-3-[3-(4-фтор-1Н-пірол-2-іл)(4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(4-трифторметил-1Н-пірол[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; 2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}(3,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[3-(4-фтор-1Н-пірол-2-іл)метанону; [1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; (3-фторпіридин-4-іл)-{(S)-3-[5-(4-трифторметил-1Н(6-фторпіридин-3-іл)-{(S)-3-[3-(4-фтор-1Н-пірол-2пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}метанону; метанону; (6-фторпіридин-3-іл)-{(S)-3-[5-(4-трифторметил-1Н(2-фторпіридин-4-іл)-{(S)-3-[3-(4-фтор-1Н-пірол-2пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}метанону; метанону; (3,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[3-(4-метил-1Н-імідазол(4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(1Н-пірол-2-іл)-тетразол-22-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}іл]-піперидин-1-іл}-метанону; метанону; (4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(4-трифторметил-1Н{(S)-3-[5-(4-хлор-1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3імідазол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1іл]-піперидин-1-іл}-піридин-4-ілметанону; іл}-метанону; (6-фторпіридин-3-іл)-{(S)-3-[3-(4-трифторметил-1Н(6-фторпіридин-3-іл)-{(S)-3-[5-(4-ізопропіл-1Нпірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}метанону. метанону; 10. Фармацевтична композиція, що містить тера(4-фторфеніл)-{3-[3-(1Н-пірол-2-іл)певтично ефективну кількість сполуки за будь[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піролідин-1-іл}-метанону; яким із пп. 1-9 і фармацевтично прийнятний носій (3-фторпіридин-4-іл)-{(S)-3-[5-(4-метил-1Н-пірол-2та/або наповнювач. іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}11. Спосіб лікування або запобігання стану в ссавметанону; ця, включаючи людину, на лікування або запобі{(S)-3-[5-(4-xлop-1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3гання якого впливає або полегшує його нейромоіл]-піперидин-1-іл}-(3-фторпіридин-4-іл)-метанону; дуляторна дія алостеричних модуляторів mGlu5, (2-фторпіридин-4-іл)-{(S)-3-[5-(4-фтор-1Н-пірол-2який включає введення ссавцеві, що потребує іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}зазначеного лікування або запобігання, ефективметанону; ної кількості сполуки або композиції за будь-яким із {(S)-3-[5-(4-бpoм-1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3пп. 1-10. іл]-піперидин-1-іл}-(3-фторпіридин-4-іл)-метанону; 12. Спосіб лікування або запобігання стану в ссав(3-фторпіридин-4-іл)-{(S)-3-[5-(4-фтор-1Н-пірол-2ця, включаючи людину, на лікування або запобііл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}гання якого впливає або полегшує його нейромометанону; дуляторна дія позитивного алостеричного (4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(4-фтор-1Н-пірол-2-іл)модулятора mGlu5, що виступає в ролі посилюю[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанону; чого агента, який включає введення зазначеному (6-фторпіридин-3-іл)-{(S)-3-[5-(4-фтор-1Н-пірол-2ссавцеві, що потребує лікування або запобігання, іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}ефективної кількості сполуки або композиції за метанону; будь-яким із пп. 1-10. {(S)-3-[3-(4-хлор-1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-513. Спосіб лікування або запобігання розладу іл]-піперидин-1-іл}-(6-фторпіридин-3-іл)-метанону; центральної нервової системи, вибраному із групи, {(S)-3-[3-(4-хлор-1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5що включає тривожні розлади: агорафобію, генеіл]-піперидин-1-іл}-(2-фторпіридин-4-іл)-метанону; ралізований тривожний розлад (ГТР), обсесивно{(S)-3-[3-(4-xлop-1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5компульсивний розлад (ОКР), панічний розлад, іл]-піперидин-1-іл}-(3-фторпіридин-4-іл)-метанону; посттравматичний стресовий розлад (ПТСР), соці{(S)-3-[3-(4-xлop-1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5офобію, інші фобії, тривожний розлад, пов'язаний іл]-піперидин-1-іл}-(5-метилізоксазол-4-іл)із вживанням психоактивних речовин, який вклюметанону; 23 92494 24 чає введення ефективної кількості сполуки або 19. Спосіб лікування або запобігання розладу композиції за будь-яким із пп. 1-10. центральної нервової системи, вибраному із групи, 14. Спосіб лікування або запобігання розладу що включає розлади особистості: обсесивноцентральної нервової системи, вибраному із групи, компульсивний розлад особистості, шизоїдний що включає розлади у дітей, зокрема синдром розлад особистості, шизотипальний розлад особидефіциту уваги з гіперактивністю, який включає стості, який включає введення ефективної кількосвведення ефективної кількості сполуки або компоті сполуки або композиції за будь-яким із пп. 1-10. зиції за будь-яким із пп. 1-10. 20. Спосіб лікування або запобігання розладу 15. Спосіб лікування або запобігання розладу центральної нервової системи, вибраному із групи, центральної нервової системи, вибраному із групи, що включає розлади, пов'язані із вживанням псищо включає розлади харчової поведінки: нервову хоактивних речовин: зловживання алкоголем, аланорексію й нервову булімію, який включає ввекогольну залежність, алкогольну абстиненцію, сидення ефективної кількості сполуки або композиції ндром відміни алкоголю з делірієм, алкогольний за будь-яким із пп. 1-10. психотичний розлад, амфетамінову залежність, 16. Спосіб лікування або запобігання розладу амфетамінову абстиненцію, кокаїнову залежність, центральної нервової системи, вибраному із групи, кокаїнову абстиненцію, нікотинову залежність, ніщо включає розлади настрою: біполярні розлади (І котинову абстиненцію, опіоїдну залежність, опіоїді II типу), циклотимічний розлад, депресію, дистину абстиненцію, який включає введення ефективмічний розлад, великий депресивний розлад, розної кількості сполуки або композиції за будь-яким із лад настрою, пов'язаний із вживанням психоактипп. 1-10. вних препаратів, який включає введення 21. Спосіб лікування або запобігання запальному ефективної кількості сполуки або композиції за захворюванню центральної нервової системи, вибудь-яким із пп. 1-10. браному з форм розсіяного склерозу, таких як до17. Спосіб лікування або запобігання розладу броякісний розсіяний склероз, ремітуючий розсіяцентральної нервової системи, вибраному із групи, ний склероз, вторинно прогресуючий розсіяний що включає психотичні розлади: шизофренію, масклероз, первинно прогресуючий розсіяний склеревний розлад, шизоафективний розлад, шизофроз, рецидивуючий розсіяний склероз, при цьому реноформний розлад, психотичний розлад, пов'язазначений спосіб включає введення ефективної заний із вживанням психоактивних речовин, який кількості сполуки або композиції за будь-яким із пп. включає введення ефективної кількості сполуки 1-10. або композиції за будь-яким із пп. 1-10. 22. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-10 18. Спосіб лікування або запобігання розладу для виробництва ліків для лікування або запобіцентральної нервової системи, вибраному із групи, гання захворюванню або стану, зазначеному в що включає когнітивні розлади: делірій, персистубудь-якому з пп. 13-21. ючий делірій, пов'язаний із вживанням психоакти23. Застосування композиції за п. 10 для виробнивних речовин, деменцію, деменцію, викликану ВІЛ, цтва ліків для лікування або запобігання захворюдеменцію, викликану хореєю Гентінгтона, деменванню або стану, зазначеному в будь-якому із пп. цію, викликану хворобою Паркінсона, деменцію 13-21. типу Альцгеймера, персистуючу деменцію, пов'я24. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-9 зану із вживанням психоактивних речовин, помірні для готування індикаторів для одержання зобракогнітивні порушення, який включає введення жень метаботропних глутаматних рецепторів. ефективної кількості сполуки або композиції за будь-яким із пп. 1-10. Галузь дії винаходу Даний винахід відноситься до нових сполук формули І як позитивних алостеричних модуляторів метаботропних рецепторів - підтипу 5 («mGluR5») які придатні для лікування або запобігання розладів центральної нервової системи, таких як, наприклад зниження пізнавальних функцій, як позитивні, так i негативні симптоми шизофренії, а також різні інші розлади центральної або периферичної нервової системи, у які залучені глутаматні метаботропні рецептори підтипу mGluR5. Даний винахід також спрямований на фармацевтичні сполуки й композиції для запобігання або лікування зазначених захворювань, у які залучені mGluR5. Передумови винаходу Глутамат, основний амінокислотний трансмітер у центральній нервовій системі (ЦНС) ссавців, опосередковує збудливу синаптичну нейротрансмісію завдяки активації рецепторних каналів ioнотропних глутаматних рецепторів (iGluRs, а саме NMDA, АМРА i каiнатних) i метаботропних глутаматних рецепторів (mGluRs) iGluRs відповідають за швидку збудливу трансмісію (Nakanishi S et al., (1998) Brain Res. Rev., 26:230-235), тоді як mGluRs мають більш моделюючу роль, що сприяє тонкому настроюванню синаптичної ефективності. Глутамат здійснює численні фізіологічні функції, такі як довгострокове потенціювання (LTP), про 25 92494 26 цес, що, як вважають, лежить в основі навчання й підтипу NMDA глутаматних рецепторів можуть пам'яті, а також серцево-судинної регуляції, чуттєпороджувати повний спектр симптомів, а також вого сприйняття й розвитку синаптичної пластичпсихологічних проявів шизофренії, таких як гіпофності. Крім того, глутамат відіграє важливу роль у ронтальність, порушене преімпульсне інгібування патофізіології різних неврологічних i психіатричних й підвищене звільнення дофаміну в підкірці. Крім захворювань, особливо якщо спостерігається дистого, клінічні дослідження дозволяють припустити, баланс у глутаматергічній нейротрансмісії. що частота алелей mGluR5 пов'язана із шизофреmGluRs складаються із семи трансмембраннією в деяких групах населення (Devon RS et al. них рецепторів, пов'язаних з G-білками. Вісім чле(2001) Mol. Psychiatry., 6:311-4), i що збільшення нів сімейства розділені на три групи (Групи І, II & сигналу mGluR5 виявлено в шарах пірамідальних III) відповідно до гомології їхніх амінокислотних клітин кори головного мозку хворих шизофренією послідовностей й їхніх фармакологічних властиво(Ohnuma Τ et al. (1998) Brain Res. Mol. Brain Res., стей (Schoepp DD et al. (1999) Neuropharmacology, 56:207-17). 38:1431-1476). Активація mGluRs приводить до Залучення mGluR5 у неврологічні й психіатривеликої розмаїтості внутрішньоклітинних відгуків й чні захворювання підтверджують дані, що показуактивації різних трансдукційних каскадів. Серед ють, що активація in vivo mGluRs групи І викликає членів mGlu підтип mGluR5 становить найбільший потенціювання функції рецепторів NMDA у багаінтерес для врівноважування недоліку або надлитьох областях головного мозку, головним чином за шку нейротрансмісії при нейропсихіатричних зарахунок активації рецепторів mGluR5 (Mannaioni G хворюваннях mGluR5 є членом Групи І i його актиet al. (2001) Neurosci., 21:5925-34; Awad Η et al. вація ініціює клітинні відгуки за допомогою (2000) J. Neurosci., 20:7871-7879; Pisani A et al. опосередкованих G-білком механізмів mGluR5 (2001) Neuroscience, 106:579-87; Benquet Ρ et al. зв'язується з фосфоліпазою С і стимулює фосфоі(2002) J. Neurosci, 22:9679-86). нозитидний гідроліз i внутрішньоклітинну мобілізаРоль глутамату в процесах пам'яті також твецію кальцію. рдо встановлена протягом останнього десятиліття Доведено, що білки mGluR5 локалізовані в по(Martin SJ et al. (2000) Annu. Rev. Neurosci., 23:649стсинаптичних елементах, які граничать із постси711; Baudry Μ and Lynch G. (2001) Neurobiol. Learn. наптичними ущільненням (Lujan R et al. (1996) Eur. Mem., 76:284-297). Використання мишей з нульоJ. Neurosci., 8:1488-500; Lujan R et al. (1997) J. вою мутацією по mGluR5 сильно підтримало роль Chem. Neuroanat, 13:219-41), i їх рідко відзначають mGluR5 у навчанні й пам'яті. Зазначені миші покау пресинаптичних елементах (Romano С et al. зують виборчу невдачу у двох завданнях на прос(1995) J. Comp. Neurol., 355:455-69). Рецептори торове навчання й пам'ять, i знижене LTP у зоні mGluR5 можуть внаслідок цього змінювати постСА1 гіпокампу (Lu et al. (1997) J. Neurosci., синаптичні відгуки на нейротрансмітер або регу17:5196-5205; Schulz В et al. (2001) лювати вивільнення нейротрансмітеру. Neuropharmacology, 41:1-7; Jia Ζ et al. (2001) У ЦНС рецептори mGluR5 широко поширені, в Physiol. Behav., 73:793-802; Rodngues et al. (2002) основному, на всьому протязі кори, гіпокампу, кауJ. Neurosci., 22:5219-5229). дато-путамену (хвостатого ядра й шкарлупи, раВиявлення, що mGluR5 відповідає за потенцізом формуючих смугасте тіло) i прилеглого ядра. ацію опосередкованих рецепторами NMDA струОскільки було показано, що зазначені галузі голомів, підвищує ймовірність того, що агоністи зазнавного мозку залучені в прояві емоцій, мотиваційні чених рецепторів можуть бути корисні як засоби, процеси й численні аспекти когнітивної функції, що поліпшують когнітивну функцію, а також як нові прогнозують, що модулятори mGluR5 можуть антипсихотичні засоби, що діють завдяки селектипредставляти великий терапевтичний інтерес. вному поліпшенню функції рецепторів NMDA. Припускають, що створення підтипу селективАктивація NMDARs може потенціювати гіпоних модуляторів mGlu може виявитися корисним функцюнальні NMDARs у нейронному ланцюзі, для безлічі потенційних клінічних показань. Такі характерні для шизофренії. Останні дані in vivo показання включають епілепсію, нейропатичну й рішуче навели на думку, що активація mGluR5 запальну біль, численні психіатричні розлади (наможе являти собою новий й ефективний підхід до приклад, тривога й шизофренія), рухові порушення лікування зниження когнітивної функції i як позити(наприклад, хвороба Паркінсона), нейропротективних, так i негативних симптомів шизофренії вна дія (інсульт або травма голови), мігрень i зви(Kinney GG et al. (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther., кання/наркотична залежність (для огляду див. 306(1):116-123). Brauner-Osborne Η et al. (2000) J. Med. Chem., Тому рецептор mGluR5 розглядають як потен43:2609-45; Bordi F and Ugolini A. (1999) Prog. ційну лікарську мішень для лікування психіатричNeurobiol., 59:55-79; Spooren W et al. (2003) Behav. них i неврологічних розладів, включаючи виліковні Pharmacol., 14:257-77). захворювання, якими в даному контексті є тривожГіпотеза про гіпофункції глутаматергічної сисні розлади, порушення уваги, харчові порушення, теми, що відбивається гіпофункцією рецептора розлади настрою, психотичні розлади, когнітивні NMDA, як передбачувана причина шизофренії, розлади, розлади особистості й розладу смислової одержала в останні кілька років зростаючу підтрисфери. мку (Goff DC and Coyle JT (2001) Am. J. Psychiatry, Більшість існуючих у цей час модуляторів фу158:1367-1377; Carlsson A et al. (2001) Annu. Rev. нкції mGluR5 минулого розроблені як структурні Pharmacol. Toxicol., 41:237-260 як огляд). Свідченаналоги глутамату, квисквалату або фенілгліцину ня залученої дисфункції глутаматергічної нейрот(Schoepp DD et al. (1999) Neuropharmacology, рансмісії підтримує те відкриття, що антагоністи 38:1431-1476) i вкрай перспективно розробити in 27 92494 28 vivo активні й селективні модулятори mGluR5, що Були розкриті деякі класи арильних i гетероадіють на глутаматний центр зв'язування. Новий рилоксадіазольних сполук US 04/106607, WO шлях розробки селективних модуляторів полягає в 03/056823, WO 02/72570, GB 1164572, FR 6671). ідентифікації молекул, що діють по алостеричних Ніякі конкретні описані сполуки не зв'язані механізмах, модулюючи рецептор шляхом зв'язуструктурно із сполуками згідно з даним винаходом. вання із центром, відмінним від висококонсерватиДаний винахід відноситься до способу лікувного ортостеричного центра зв'язування. вання або запобігання стану у ссавця, включаючи Позитивні алостеричні модулятори mGluRs людину, на лікування або запобігання якого впливиявлені недавно як нові лікарські форми, що проває або полегшує його нейромодуляторну дію появляють зазначену привабливу можливість. Зазитивних алостеричних модуляторів mGluR5. значений тип молекул був виявлений для mGluR1, Фігури mGluR2, mGluR4, i mGluR5 (Knoflach F et al. (2001) Фігура показує дію 10 Μ речовини із ПриклаProc. Natl. Acad. Sci. U S A , 98:13402-13407; да # 1 даного винаходу на культуру первинних O'Brien JA et al. (2003) Mol. Pharmacol., 64:731-40; кортикальних клітин, експресуючих mGluR5, у відJohnson K et al. (2002) Neuropharmacology, 43:291; сутності або в присутності 300 нМ глутамату. Johnson MP et al. (2003) J. Med. Chem., 46:3189-92; Докладний опис винаходу Marino MJ et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, Згідно зданим винаходом, представлені нові 100(23):13668-73; як огляд див. Mutel V (2002) сполуки загальної формули І Expert Οpin. Ther. Patents, 12:1-8; Kew JN (2004) Pharmacol. Ther., 104(3):233-44; Johnson MP et al. (2004) Biochem. Soc. Trans., 32:881-7) DFB i родинні молекули описані як позитивні алостеричні модулятори mGluR5 in vitro, однак вони мають низьку активність (O'Brien JA et al. (2003) Mol. Pharmacol. 64:731-40). Були запатентовані похідні бензаміду (WO 2004/087048, O'Brien JA (2004) J. Pharmacol. Exp. Ther. 309:568-77), а недавно як або фармацевтично прийнятні солі, гідрати позитивні алостеричні модулятори mGluR5 минуабо сольвати зазначених сполук у яких лого описані похідні амінопіразолу (Lindsley et al. W являє собою (С4-С7)циклоалкільне, (С3(2004) J. Med. Chem. 47:5825-8; WO 2005/087048). С7)гетероциклоалкільне, (С3-С7)гетероциклоалкілСеред похідних амінопіразолу, CDPPB (3-циано-N(С1-С3)алкільне або (С3-С7)гетероциклоалкенілове (1,3-дифеніл-1H-піразол-5-iл)бензамід) виявив при кільце; дії in vivo ефект, подібний антипсихотичному в R1 й R2 являють собою незалежно один від моделях поводження пацюків (Kinney GG et al. одного водень, -(С1-С6)алкіл, -(С2-С6)алкеніл-(С2(2005) J. Pharmacol. Exp. Ther. 313:199-206). Цей С6)алкініл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гідроксил, звіт узгоджується з гіпотезою, що алостеричне аміногрупу, аміноалкіл, гідроксиалкіл, -(С1потенціювання mGluR5 може забезпечити новий С6)алкоксил, або R1 й R2 разом можуть утворювапідхід до розробки антипсихотичних засобів. Нети (С3-С7)циклоалкільне кільце, карбонільний зв'ядавно була описана нова серія позитивних алосзок С=О або вуглець-вуглецевий подвійний зв'ятеричних модуляторів рецепторів mGluR5 (WO зок; 2005/044797). Міжнародна публікація № WO Ρ являє собою (С5-С7)гетероциклоалкільне, 99/45006, зареєстрована Pfizer Inc., розкриває по(С5-С7)гетероциклоалкенільне кільце, або гетероахідні оксадіазолил-піперидину як інгібітори фермерильну групу формули нту ротамази. R3, R4, R5, R6, i R7 незалежно один від одного являють собою наступні замісники: водень, галоген, -ΝΟ2, -(С1-С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, -(С3С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гете роарилалкіл, арилалкіл, арил, -OR8, -NR8R9, C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, -NR8CO2R9, -NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(O)-O-R8, -C(=O)NR8R9, C(=NR8)R9, або -C(=NOR8)R9; при цьому, можливо, 29 92494 30 два замісники разом з атомами, що перебувають С6)алкеніл, (С2-С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, між ними, утворюють біциклічне гетероциклоалкігетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, льне, арильне або гетероарильне кільце; причому арилалкіл або арил; кожний з яких, можливо, закожне кільце, можливо, додатково заміщене 1-5 міщений 1-5 незалежними замісниками: галоген, групами, незалежно обраними серед наступних: CN, -(С1-С6)алкіл -О-(С0-С6)алкіл, -О-(С3галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл -О-(С0-С6)алкіл, -О-(С3С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), -О-(N((С0-С6)алкіл)2, -N((С0-С6)алкіл)((С3С1 С3)алкіларил, -О-(С1-С3)алкілгетероарил, -N((С7)циклоалкіл) або -N((С0-С6)алкіл)(арил); С0-С6)алкіл)((С0-С3)алкіларил) або -N((C0D, Е, F, G, K й L в Ρ незалежно один від одного С6)алкіл)((С0-С3. )алкілгетероарил); являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, R8, R9, R10o кожен незалежно один від одного C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; являють собою водень, (С1-С6)алкіл, (С3Q позначає циклоалкільну, арильну або гетеС6)циклоалкіл (С3-С7)циклоалкілалкіл, (С2роарильну групу формули R3, R4, R5, R6, i R7 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; D, E, F, G й Н в Q незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; А являє собою -N=N- в азогрупі, етил, етеніл, етиніл, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)-O-, -NR8C(=O)-NR9-, -NR8S(=O)2-, -C(=O)NR8-, -O-C(=O)NR8-, -S-, S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=NR8)NR9-, -C(=NOR8)NR9-, -NR8C(=NOR9)-, =NO-, -O-N=CH- або арильну або гетероарильну групу формули R3, R4, R5 й R6 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; D, Е, F, G й Η в А незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; R3, R4, R5 й R6 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; В являє собою одинарний зв'язок, -С(=О)-(С0С2)алкіл-, -С(=О)-(С2-С6)алкеніл-, -С(=О)-(С2С6)алкініл-, -С(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)алкіл-, C(=NR8)NR9-, -S(=О)-(С0-С2)алкіл-, -S(=O)2-(C0С2)алкіл-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)алкіл-, -С(=NR8)-(С0С2)алкіл-, -C(=NOR8)-(C0-C2)aлкiлабо C(=NOR8)NR9-(C0-C2)алкіл-; R8 й R9, незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; Будь-який N може бути N-оксид. Даний винахід включає обидва можливі стереоізомери, а також включає як рацемічні сполуки, так й індивідуальні енантіомери. Щоб уникнути сумнівів, варто розуміти, що в даному описі «(С1-С6)» позначає вуглецеву групу, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю «(С0 С6)» позначає вуглецеву групу, що містить 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Уданому описі "С" позначає атом вуглецю. У наведеному вище визначенні термін «(С1С6)алкіл» включає такі групи, як метил, етил, пропил, ізо-пропил, бутил, ізо-бутил, втор-бутил, третбутил, пентил, iзо-пентил, нео-пентил, третпентил, гексил, або тому подібнею «(С2-С6)алкеніл» включає такі групи, якетеніл, 1-пропенил, аліл, ізо-пропеніл, 1-бутеніл, 3бутеніл, 4-пентеніл, тощо. «(С2-С6)алкініл» включає такі групи, як етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, тощо. «Галоген» включає такі атоми, як фтор, хлор, бром i йод. «Циклоалкіл» відноситься до, можливо, заміщеного карбоциклу, не утримуючому гетероатомов, включаючи моно-, бі- i трициклічні насичені карбоцикли, а також системи з конденсованими кільцями. Зазначені системи з конденсованими кільцями можуть включати одне повністю або частково ненасичене кільце, таке як бензольне кільце, з утворенням систем з конденсованими кільцями, 31 92494 32 таких як карбоцикли, конденсовані з бензольним «Гетероарилалкіл» включає гетероарил-(С1кільцем. Циклоалкіл включає такі системи з конС3)алкільну групу, причому приклади гетероарила денсованими кільцями, як спиро-конденсировані ті ж самі, що й наведені у визначенні вище, такі як кільцеві системи. Приклади циклоалкілів включа2-фурилметильна група, 3-фурилметильна група, ють циклопропил, циклобутил, циклопентил, цик2-тиенілметильна група, 3-тиенілметильна група, логексил, декагідронафталін, адамантан, індан, 1-імідазолилметильна група, 2флуорен, 1,2,3,4-тетрагідронафталін, тощо. імідазолилметильна група, 2-тиазолілметильна «Гетероциклоалкіл» відноситься до, можливо, група, 2-піридилметильна група, 3заміщеного карбоциклу, що містить, щонайменше, піридилметильна група, 1-хінолілметильна група, один гетероатом, обраний незалежно серед О, N, або тому подібне. S. Цей термін включає моно-, бі- i трицикличні на«Сольват» відноситься до комплексу непосичені карбоцикли, а також системи з конденсовастійної стехіометрії, утвореному розчиненою речоними кільцями. Зазначені системи з конденсовавиною (наприклад, сполуки формули І) i розчинниними кільцями можуть включати одне повністю ком. Розчинник являє собою фармацевтично або частково ненасичене кільце, таке як бензольприйнятний розчинник, переважно, такий як вода не кільце, з утворенням систем з конденсованими зазначений розчинник не повинен впливати на кільцями, таких як карбоцикли, конденсовані з бебіологічну активність розчиненої речовини. нзольним кільцем. Приклади гетероциклоалкілiв «Можливо» означає, що описане після поди(й) включають піперидин, піперазин, морфолін, тетраможе відбуватися або не відбуватися, i включає гідротиофен, індолін, ізохинолін, тощо. обидва випадки, коли подія(і) відбувається, i коли «Арил» включає (С6-С10)арильну групу, таку як подія(і) не відбувається. феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, тощо. Термін «заміщений» відноситься до заміщення «Арилалкіл» включає (С6-С10)арил-(С1зазначеним замісником або замісниками, множинні С3)алкільну групу, таку як бензильна група, 1ступені заміщення припустимі, якщо не визначено фенілетильна група, 2-фенілетильна група, 1інакше. фенілпропильна група, 2-фенілпропильна група, 3Переважні сполуки згідно даному винаходу є фенілпропильна група, 1-нафтилметильна група, сполуки формули I-А, зображеної нижче 2-нафтилметильна група, або тому подібне. «Гетероарил» включає 5 - 10-членну гетероциклічну групу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, обраних серед кисню, азоту або сірки, з утворенням такого кільця, як фурил (фуранове кільце), бензофураніл (бензофуранове кільце), тиеніл (тиофенове кільце), бензотиеніл (бензотиофенове кільце), піроліл (пірольне кільце), імідазоліл (імідазольне кільце), піразоліл (піразольне кільце), тиазоліл (тиазольне кільце), ізотиазоліл (ізотиазольне кільце), триазоліл (триазольне кільце), тетразоліл (тетразольне кільце), піридил (піридинове кільце), або фармацевтично прийнятні солі, гідрати піразиніл (піразинове кільце), піримідил (піримідиабо сольвати зазначених сполук. нове кільце), піридазил (піридазинове кільце), інУ яких доліл (індольне кільце), ізоіндоліл (ізоіндольне R1 й R2 являють собою незалежні один від одкільце), бензоімідазоліл (бензоімідазольне кільце), ного водень, -(С1-С6)алкіл, -(С2-С6)алкеніл -(С2пуриніл (пуринове кільце), хіноліл (хінолінове кільС6)алкініл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гідроксил, це), фталазиніл (фталазинове кільце), нафтириаміногрупу, аміноалкіл, гідроксиалкіл, -(С1диніл (нафтиридинове кільце), хіноксалиніл (хінокС6)алкоксил, або R1 й R2 разом можуть утворювасалинове кільце), циноліл (цинолінове кільце), ти (С3-С7)циклоалкільне кільце, карбонільний зв'яптеридиніл (птеридинове кільце), оксазоліл (оксазок С=О або вуглець-вуглецевий подвійний зв'язольне кільце), ізоксазоліл (ізоксазольне кільце), зок; бензоксазоліл (бензоксазольне кільце), бензотиаΡ являє собою (С5-С7)гетероциклоалкільне, золіл (бензотиазольне кільце), фуразаніл (фура(С5-С7)гетероциклоалкенільне кільце, або гетероазанове кільце), тощо. рильну групу формули 33 92494 34 R3, R4, R5, R6, i R7 незалежно один від одного являють собою наступні замісники: водень, галоген, -ΝΟ2, -(С1-С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, -(С3С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл, арил, -OR8, -NR8R9, C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, -NR8CO2R9, -NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(O)-O-R8, -C(=O)NR8R9, C(=NR8)R9, або -C(=NOR8)R9, при цьому, можливо, два замісники разом з атомами, що перебувають між ними, утворюють біцикличне гетероциклоалкільне, арильне або гетероарильне кільце; причому кожне кільце, можливо, додатково заміщене 1-5 групами, незалежно обраними серед наступних: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл -О-(С0-С6)алкіл, -О-(С3С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), -О-(С1-С3)алкіларил, -О-(С1-С3)алкілгетероарил, -N(( С0-С6)алкіл)((С0-С3)алкіларил) або -N((C0С6)алкіл)((С0-С3)алкілгетероарил); R8, R9, R10 кожен незалежно один від одного являють собою водень, (С1-С6)алкіл, (С3С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, (С2С6)алкеніл (С2-С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; кожний з яких, можливо, заміщений 1-5 незалежними замісниками: галоген, CN, -(С1-С6)алкіл -О-(С0-С6)алкіл, -О-(С3С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), N((С0-С6)алкіл)2, -N((С0-С6)алкіл)((С3С7)циклоалкіл) або -N((С0-С6)алкіл)(арил); D, Е, F, G, K й L в Ρ незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; Q позначає циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу формули R3, R4, R5, R6, i R7 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; D, Е, F, G й Η в Q незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; А являє собою -N=N- в азогрупі, етил, етеніл, етиніл, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)-O-, -NR8C(=O)-NR9-, -NR8S(=O)2-, -C(=O)NR8-, -O-C(=O)NR8-, -S-, S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=NR8)NR9-, -C(=NOR8)NR9-, -NR8C(=NOR9)-, =NO-, -O-N=CH- або арильну або гетероарильну групу формули 35 92494 36 R3, R4, R5 й R6 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; D, Е, F, G й Η в А незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)- -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; R3, R4, R5 й R6 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; В являє собою одинарний зв'язок, -С(=О)-(С0С2)алкіл-, -С(=О)-(С2-С6)алкеніл-, -С(=О)-(С2С6)алкініл-, -С(=O)-O-, -C(=O)NR8-(C0-C2)алкіл-, C(=NR8)NR9-, -S(=O)-(C0-C2)алкіл-, -S(=O)2-(C0С2)алкіл-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)алкіл-, -C(=NR8)-(C0C2)алкіл-, -C(=NOR8)-(C0-C2)алкілабо C(=NOR8)NR9-(C0-C2)алкіл-; R8 й R9, незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; J являє собою одинарний зв'язок, -C(R10, R11)-, -О-, -N(R10)- або -S-; R10, R11 незалежно один від одного являють собою водень, -(С1-С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил, кожний з яких, можливо, заміщений 1-5 незалежними замісниками: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл -О(С0-С6)алкіл, О(С3-С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), О(гетероарил), -N((С0-С6)алкіл)((С0-С6)алкіл), N((С0-С6)алкіл)((С3-С7)циклоалкіл) або -N((C0С6)алкіл)(арил); будь-який N може бути N-оксид; Даний винахід включає обидва можливих стереоізомери, а також включає як рацемічні сполуки, так й індивідуальні енантіомери. Особливо переважні сполуки згідно з даним винаходом являють собою сполуки формули І-В R3, R4, R5, R6, i R7 незалежно один від одного являють собою наступні замісники: водень, галоген, -ΝΟ2, -(С1-С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, -(С3С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл, арил, -OR8, -NR8R9, C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, -NR8CO2R9, -NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(O)-O-R8, -C(O)NR8R9, C(=NR8)R9, або -C(=NOR8)R9, при цьому, можливо, два замісники разом з атомами, що перебувають між ними, утворюють біциклічене гетероциклоалкільне, арильне або гетероарильне кільце, причому кожне кільце, можливо, додатково заміщене 1-5 групами, незалежно обраними серед наступних: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл -О-(С0-С6)алкіл, -О-(С3С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), -О-(С1-С3)алкіларил, -О-(С1-С3)алкілгетероарил, -N(( С0-С6)алкіл)((С0-С3)алкіларил) або -N((C0С6)алкіл)((С0-С3)алкілгетероарил); R8, R9, R10 кожен незалежно один від одного являють собою водень, (С1-С6)алкіл, (С3С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, (С2С6)алкеніл, (С2-С6)алкініл, галоген-(С1-С6)aлкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил, кожний з яких, можливо, заміщений 1-5 незалежними замісниками: галоген, CN, -(С1-С6)алкіл -О-(С0-С6)алкіл, -О-(С3С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), N((С0-С6)алкіл)2, -N((С0-С6)алкіл)((СзС7)циклоалкіл) або -N((С0-С6)алкіл)(арил); D, Ε, F, G, K й L в Ρ незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; Q позначає циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу формули у яких R1 й R2 являють собою незалежно один від одного водень, -(С1-С5)алкіл, -(С2-С6)алкеніл -(С2С6)алкініл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гідроксил, аміногрупу, аміноалкіл, гідроксиалкіл, -(С1С6)алкоксил, або R1 й R2 разом можуть утворювати (С3-С7)циклоалкільне кільце, карбонільний зв'язок С=О або вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок; Ρ являє собою (С5-С7)гетероциклоалкільне, (С5-С7)гетероциклоалкенільне кільце, або гетероарильну групу формули 37 92494 38 R3, R4, R5, R6, i R7 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; D, Е, F, G й Η в Q незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; V1, V2, V3, V4 й V5 незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- або -S-; В являє собою одинарний зв'язок, -С(=О)-(С0С2)алкіл-, -С(=О)-(С2-С6)алкеніл-, -С(=О)-(С2С6)алкініл-, -С(=О)-О-, -C(=O)NR8-(C0-C2)алкіл-, C(=NR8)NR9-, -S(=О)-(С0-С2)алкіл-, -S(=O)2-(C0С2)алкіл-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)алкіл-, -C(=NR8)-(C0C2)aлкiл-, -C(=NOR8)-(C0-C2)aлкiлабо C(=NOR8)NR9-(Co-C2)алкіл-, R8 й R9, незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; J являє собою одинарний зв'язок, -C(R10, R11)-, -О-, -N(R10)- або -S-; R10, R11 незалежно один від одного являють собою водень, -(С1-С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил, кожний з яких, можливо, заміщений 1-5 незалежними замісниками: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл -О(С0-С6)алкіл, О(С3-С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), О(гетероарил), -N((С0-С6)алкіл)((С0-С6)алкіл), N((С0-С6)алкіл)((С3-С7)циклоалкіл) або -N((C0С6)алкіл)(арил); Будь-який N може бути N-оксид; Даний винахід включає обидва можливих стереоізомери, а також включає як рацемічні сполуки, так й індивідуальні енантіомери. Більш переважними сполуками згідно з даним винаходом є сполуки формули І-С R3, R4, R5, R6, i R7 незалежно один від одного являють собою наступні замісники: водень, галоген, -ΝΟ2, -(С1-С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, -(С3С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл, арил, -OR8, -NR8R9, C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, -NR8CO2R9, -NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(O)-O-R8, -C(=O)NR8R9, C(=NR8)R9, або -C(=NOR8)R9, при цьому, можливо, два замісники разом з атомами, що перебувають між ними, утворюють біциклічне гетероциклоалкі льне, арильне або гетероарильне кільце, причому кожне кільце, можливо, додатково заміщене 1-5 групами, незалежно обраними серед наступних: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл -О-(С0-С6)алкіл, -О-(С3С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), -О-(С1-С3)алкіларил, -О-(С1-С3)алкілгетероарил, -N((С0-С6)алкіл)((С0-С3)алкіларил) або -N((C0С6)алкіл)((С0-С3)алкілгетероарил); R8, R9, R10 кожен незалежно один від одного являють собою водень, (С1-С6)алкіл, (С3С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, (С2С6)алкеніл, (С2-С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати зазначених сполук. У яких R1 й R2 являють собою незалежно один від одного водень, -(С1-С6)алкіл, -(С2-С6)алкеніл -(С2С6)алкініл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гідроксил, аміногрупу, аміноалкіл, гідроксиалкіл, -(С1С6)алкоксил, або R1 й R2 разом можуть утворювати (С3-С7)циклоалкільне кільце, карбонільний зв'язок С=О або вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок; Ρ являє собою (С5-С7)гетероциклоалкільне, (С5-С7)гетероциклоалкенільне кільце, або гетероарильну групу формули 39 92494 40 гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, D, Е, F, G, K й L в Ρ незалежно один від одного арилалкіл або арил, кожний з яких, можливо, заявляють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, міщений 1-5 незалежними замісниками: галоген, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; CN, -(С1-С6)алкіл -О-(С0-С6)алкіл, -О-(С3Q позначає циклоалкільну, арильну або гетеС7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), роарильну групу формули N((С0-С6)алкіл)2, -N((С0-С6)алкіл)((С3С7)циклоалкіл) або -N((С0-С6)алкіл)(арил); R3, R4, R5, R6, i R7 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; D, Е, F G й Η в Q незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; В являє собою одинарний зв'язок, -С(=О)-(С0С2)алкіл-, -С(=О)-(С2-С6)алкеніл-, -С(=О)-(С2С6)алкініл-, -С(=О)-О-, -С(=О)NR8-(С0-С2)алкіл-, C(=NR8)NR9- -S(=О)-(С0-С2)алкіл-, -S(=O)2-(C0С2)алкіл-, -S(=О)2NR8-(С0-С2)алкіл-, -C(=NR8)-(C0C2)aлкiл-, -C(=NOR8)-(C0-C2)алкілабо C(=NOR8)NR9-(C0-C2)алкіл-; R8 й R9, незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; J являє собою одинарний зв'язок, -C(R10, R11)-, -О-, -N(R10)- або -S-; R10, R11 незалежно один від одного являють собою водень, -(С1-С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил, кожний з яких, можливо, заміщений 1-5 незалежними замісниками: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл, -О(С0С6)алкіл, -О(С3-С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), О(гетероарил), -N((С0-С6)алкіл)((С0-С6)алкіл), N((С0-С6)алкіл)((С3-С7)циклоалкіл) або -N((C0С6)алкіл)(арил); Будь-який N може бути N-оксид; Даний винахід включає обидва можливих стереоізомери, а також включає як рацемічнні сполуки, так й індивідуальні енантіомери. З іншого боку сполуки згідно з даним винаходом представлені сполуками формули (I-D) або його фармацевтично прийнятною сіллю R3, R4, R5, R6, i R7 незалежно один від одного являють собою наступні замісники: водень, галоген, -ΝΟ2, -(С1-С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, -(С3С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл, арил, -OR8, -NR8Rg, C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, -NR8CO2R9, -NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(O)-O-R8, -C(=O)NR8R9, C(=NR8)R9, або -C(=NOR8)R9, при цьому, можливо, два замісники разом з атомами, що перебувають між ними, утворюють біциклічне гетероциклоалкі або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати зазначених сполук. У яких R1 й R2 являють собою незалежно один від одного водень, -(С1-С6)алкіл, -(С2-С6)алкеніл -(С2С6)алкініл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гідроксил аміногрупу аміноалкіл, гідроксиалкіл, -(С1С6)алкоксил, або R1 й R2 разом можуть утворювати (С3-С7)циклоалкільне кільце, карбонільний зв'язок С=О або вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок; Ρ являє собою (С5-С7)гетероциклоалкільне, (С5-С7)гетероциклоалкенільне кільце, або гетероарильну групу формули 41 92494 42 льне, арильне або гетероарильне кільце, причому гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, кожне кільце, можливо, додатково заміщене 1-5 арилалкіл або арил, кожний з яких, можливо, загрупами, незалежно обраними серед наступних: міщений 1-5 незалежними замісниками: галоген, галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл -О-(С0-С6)алкіл, -O-(С3CN, -(С1-С6)алкіл -О-(С0-С6)алкіл, -О-(С3С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), -O-(С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), С1-С3)алкіларил, -О-(С1-С3)алкілгетероарил, -N((N((С0-С6)алкіл)2, -N((С0-С6)алкіл)((С3С0-С6)алкіл)((С0-Сз)алкіларил) або -N((C0С7)циклоалкіл) або -N((С0-С6)алкіл)(арил); С6)алкіл)((С0-С3)алкілгетероарил); D, Е, F G, K й L в Ρ незалежно один від одного R8, R9 R10 кожен незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, являють собою водень, (С1-С6)алкіл, (С3C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, (С2Q позначає циклоалкільну, арильну або гетеС6)алкеніл, (С2-С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, роарильну групу формули R3, R4, R5, R6, i R7 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; D, Е, F, G й Η в Q незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; J являє собою одинарний зв'язок, -C(R10, R11)-, -О-, -N(R10)- або -S-; R10, R11 незалежно один від одного являють собою водень, -(С1-С66)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, -(С3-С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил, кожний з яких, можливо, заміщений 1-5 незалежними замісниками: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл, -О(С0С6)алкіл, -О(С3-С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), О(гетероарил), -N((С0-С6)алкіл)((С0-С6)алкіл), N((С0-С6)алкіл)((С3-С7)циклоалкіл) або -N((C0С6)алкіл)(арил); будь-який N може бути N-оксид; Даний винахід включає обидва можливих стереоізомери, а також включає як рацемічні сполуки, так й індивідуальні енантіомери. Інший аспект даного винаходу становлять сполуки формули ІІ-А R3, R4, R5, R6, i R7 незалежно один від одного являють собою наступні замісники: водень, галоген, -NO2, -(С1-С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, -(С3С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл, арил, -OR8, -NR8R9, або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати зазначених сполук. У яких R1 й R2 являють собою незалежно один від одного водень, -(С1-С6)алкіл, -(С2-С6)алкеніл-(С2С6)алкініл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гідроксил, аміногрупу, аміноалкіл, гідроксиалкіл, -(С1С6)алкоксил, або R1 й R2 разом можуть утворювати (С3-С7)циклоалкільне кільце, карбонільний зв'язок С=О або вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок; Ρ являє собою (С5-С7)гетероциклоалкільне, (С5-С7)гетероциклоалкенільне кільце, або гетероарильну групу формули C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, -NR8CO2R9, -NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(O)-O-R8, -C(=O)NR8R9, C(=NR8)R9, або -C(=NOR8)R9, при цьому, можливо, два замісники разом з атомами, що перебувають між ними, утворюють біциклічне гетероциклоалкі 43 92494 44 льне, арильне або гетероарильне кільце, причому гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, кожне кільце, можливо, додатково заміщене 1-5 арилалкіл або арил, кожний з яких, можливо, загрупами, незалежно обраними серед наступних: міщений 1-5 незалежними замісниками: галоген, галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл -О-(С0-С6)алкіл, -O-(С3CN, -(С1-С6)алкіл -О-(С0-С6)алкіл, -О-(С3С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), -O-(С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил) С1-С3)алкіларил, -О-(С1-С3)алкілгетероарил, -N((N((С0-С6)алкіл)2, -N((С0-С6)алкіл)((С3С0-С6)алкіл)((С0-С3)алкіларил) або -N((C0С7)циклоалкіл) або -N((С0-С6)алкіл)(арил); С6)алкіл)((С0-С3)алкілгетероарил); D, Ε, F, G, K й L в Ρ незалежно один від одного R8, R9, R1 кожен незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, являють собою водень, (С1-С6)алкіл, (С3C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, (С2Q позначає циклоалкільну, арильну або гетеС6)алкеніл, (С2-С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, роарильну групу формули R3, R4, R5, R6, i R7 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; D, Е, F, G й Η в Q незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; В являє собою одинарний зв'язок, -С(=О)-(С0С2)алкіл-, -С(=О)-(С2-С6)алкеніл-, -С(=О)-(С2С6)алкініл-, -С(=О)-О-, -С(=О)NR8-(С0-С2)алкіл-, C(=NR8)NR9-, -S(=О)-(С0-С2)алкіл-, -S(=O)2-(C0С2)алкіл-, -S(=O)2NR8-(C0-C2)алкіл-, -C(=NR8)-(C0C2)aлкiл-, -C(=NOR8)-(C0-C2)алкілабо C(=NOR8)NR9-(C0-C2)алкіл-; R8 й R9, незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; J являє собою одинарний зв'язок, -C(R10, R11)-, -О-, -N(R10)- або -S-; R10, R11 незалежно один від одного являють собою водень, -(С1-С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С5)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил кожний з яких, можливо, заміщений 1-5 незалежними замісниками: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл, -О(С0С6)алкіл, -О(С3-С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), О(гетероарил), -N((С0-С6)алкіл)((С0-С6)алкіл), N((С0-С6)алкіл)((С3-С7)циклоалкіл) або -N((C0С6)алкіл)(арил); будь-який N може бути N-оксид; Даний винахід включає обидва можливих стереоізомери, а також включає як рацемічні сполуки, так й індивідуальні енантіомери. Варіант реалізації даного винаходу включає сполуки формули ІІ-В або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати зазначених сполук. У яких R1 й R2 являють собою незалежно один від одного водень, -(С1-С6)алкіл, -(С2-С6)алкеніл -(С2С6)алкініл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гідроксил, аміногрупу, аміноалкіл, гідроксиалкіл, -(С1С6)алкоксил, або R1 й R2 разом можуть утворювати (С3-С7)циклоалкільне кільце, карбонільний зв'язок С=О або вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок; Ρ являє собою (С5-С7)гетероциклоалкільне, (С5-С7)гетероциклоалкенільне кільце, або гетероарильну групу формули 45 92494 46 R3, R4, R5, R6, i R7 незалежно один від одного являють собою наступні замісники: водень, галоген, -ΝΟ2, -(С1-С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, -(С3С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл, арил, -OR8, -NR8R9, C(=NR10)NR8R9, -NR8COR9, -NR8CO2R9, -NR8SO2R9, -NR10CONR8R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, S(=O)2NR8R9, -C(=O)R8, -C(O)-O-R8, -C(=O)NR8R9, C(=NR8)R9, або -C(=NOR8)R9; при цьому, можливо, два замісники разом з атомами, що перебувають між ними, утворюють біциклічне гетероциклоалкільне, арильне або гетероарильне кільце; причому кожне кільце, можливо, додатково заміщене 1-5 групами, незалежно обраними серед наступних: галоген, -CN, -(С1-С6)aлкіл, -О-(С0-С6)алкіл, -О-(С3С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), -О-(С1-С3)алкіларил, -О-(С1-С3)алкілгетероарил, -N(( С0-С6)алкіл)((С0-С3)алкіларил) або -N((C0С6)алкіл)((С0-С3-)алкілгетероарил); R8, R9, R10 кожен незалежно один від одного являють собою: водень, (С1-С6)алкіл, (С3С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, (С2С6)алкеніл, (С2-С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил, кожний з яких, можливо, заміщений 1-5 незалежними замісниками: галоген, CN, -(С1-С6)алкіл -О-(С0-С6)алкіл, -О-(С3С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), -О(гетероарил), N((С0-С6)алкіл)2, -N((С0-С6)алкіл)((С3С7)циклоалкіл) або -N((С0-С6)алкіл)(арил); D, Е, F, G, K й L в Ρ незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; Q позначає циклоалкільну, арильну або гетероарильну групу формули R3, R4, R5, R6, i R7 незалежно один від одного являють собою групи, визначені вище; D, Е, F, G й Η в Q незалежно один від одного являють собою -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=O)-, C(=S)-, -О-, -N=, -N(R3)- або -S-; J являє собою одинарний зв'язок, -C(R10, R11)-, -О-, -N(R10)- або -S-; R10, R11 незалежно один від одного являють собою водень, -(С1-С6)алкіл, -(С3-С6)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкілалкіл, -(С2-С6)алкеніл, -(С2С6)алкініл, галоген-(С1-С6)алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил, кожний з яких, можливо, заміщений 1-5 незалежними замісниками: галоген, -CN, -(С1-С6)алкіл, -О(С0-С6)алкіл, O(С3-С7)циклоалкілалкіл, -О(арил), О(гетероарил), -N((С0-С6)алкіл)((С0-С6)алкіл), N((С0-С6)алкіл)((С3-С7)циклоалкіл) або -N((C0С6)алкіл)(арил); будь-який N може бути N-оксид; Даний винахід включає обидва можливих стереоізомери, а також включає як рацемічні сполуки, так й індивідуальні енантіомери. Особливо переважними сполуками є: (4-фторфеніл)-{(S)-3-[3-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (2,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[3-(1H-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (3,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[3-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (6-фторпіридин-3-іл)-{(S)-3-[3-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (3,4-дифторфеніл)-{3-[5-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (2,4-дифторфеніл)-{3-[5-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (4-фторфеніл)-{3-[5-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (6-фторпіридин-3-іл)-{3-[5-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (4-фтор-2-метилфеніл)-{3-[5-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (3,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[5-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (4-фторфеніл)-{3-[5-(1Н-індол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (2,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[3-(1Н-індол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (4-фторфеніл)-{3-[5-(2Н-піразол-3-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (3,4-дифторфеніл)-{3-[5-(2Н-піразол-3-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (4-фторфеніл)-{3-[5-(1Н-імідазол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (3,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[3-(1Н-індол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (4-фторфеніл)-{(S)-3-[3-(1Н-індол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (3,4-дифторфеніл)-{3-[5-(1Н-імідазол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон {(S)-3-[3-(1Н-індол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]піперидин-1-іл}-(5-метилізоксазол-4-іл)-метанон (5-метилізоксазол-4-іл)-{(S)-3-[3-(1Н-пірол-2іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (6-фторпіридин-3-іл)-{(S)-3-[5-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (6-фторпіридин-3-іл)-{3-[5-(1Н-індол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (4-фторфеніл)-{(S)-3-[3-(1Н-імідазол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (3,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[3-(1Н-імідазол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон {3-[5-(1Н-індол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]піперидин-1-іл}-(5-метилізоксазол-4-іл)-метанон 47 92494 48 (4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(4-метил-1Н-пірол-2(3,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[3-(4-фтор-1Н-піроліл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон 2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}(6-фторпіридин-3-іл)-{(S)-3-[5-(4-метил-1Нметанон пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}(6-фторпіридин-3-іл)-{(S)-3-[3-(4-фтор-1Нметанон пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}(5-метилізоксазол-4-іл)-{(S)-3-[5-(4-метил-1Нметанон пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}(2-фторпіридин-4-іл)-{(S)-3-[3-(4-фтор-1Нметанон пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}(2-фторпіридин-4-іл)-{(S)-3-[5-(4-метил-1Нметанон пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}(4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(1Н-пірол-2-іл)метанон тетразол-2-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (4-фторфеніл)-{(S)-3-[3-(4-метил-1Н-пірол-2(4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(4-трифторметил-1Ніл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон імідазол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1(3,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[3-(4-метил-1Н-піроліл}-метанон 2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}(6-фторпіридин-3-іл)-{(S)-3-[5-(4-ізопропил-1Нметанон пірол-2-іл)-[12,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}(6-фторпіридин-3-іл)-{(S)-3-[3-(4-метил-1Нметанон пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}(4-фторфеніл)-{3-[3-(1Н-пірол-2-іл)метанон [1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піролідин-1-іл}-метанон (2-фторпіридин-4-іл)-{(S)-3-[3-(4-метил-1Н(3-фторпіридин-4-іл)-{(S)-3-[5-(4-метил-1Нпірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}метанон метанон (5-метилізоксазол-4-іл)-{(S)-3-[3-(4-метил-1Н{(S)-3-[5-(4-хлор-1Н-пірол-2-іл)пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-(3метанон фторпіридин-4-іл)-метанон (4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(4-нітро-1Н-пірол-2-іл)(2-фторпіридин-4-іл)-{(S)-3-[5-(4-фтор-1Н[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}(4-фтopфeнiл)-{(R)-3-[3-(1H-пipoл-2-iл)метанон [1,2,4]oкcaдiaзoл-5-iл]-пiпepидин-1-iл}-мeтaнoн {(S)-3-[5-(4-бром-1Н-пірол-2-іл)(4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(5-метил-1Н-пірол-2[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-(3іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон фторпіридин-4-іл)-метанон {(S)-3-[5-(4-хлор-1Н-пірол-2-іл)(3-фторпіридин-4-іл)-{(S)-3-[5-(4-фтор-1Н[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-(4пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}фторфеніл)-метанон метанон {(S)-3-[5-(4-хлор-1Н-пірол-2-іл)(4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(4-фтор-1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-(6[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон фторпіридин-3-іл)-метанон (6-фторпіридин-3-іл)-{(S)-3-[5-(4-фтор-1Н{(S)-3-[5-(4-хлор-1Н-пірол-2-іл)пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-(2метанон фторпіридин-4-іл)-метанон {(S)-3-[3-(4-хлор-1Н-пірол-2-іл){(S)-3-[5-(4-хлор-1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-(6[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-(5фторпіридин-3-іл)-метанон метилізоксазол-4-іл)-метанон {(S)-3-[3-(4-хлор-1Н-пірол-2-іл){(S)-3-[3-(4-хлор-1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-(2[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-(4фторпіридин-4-іл)-метанон фторфеніл)-метанон {(S)-3-[3-(4-хлор-1Н-пірол-2-іл){(S)-3-[5-(4-бром-1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-(3[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-(6фторпіридин-4-іл)-метанон фторпіридин-3-іл)-метанон {(S)-3-[3-(4-хлор-1Н-пірол-2-іл){(S)-3-[3-(4-бром-1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-(5[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-(4метилізоксазол-4-іл)-метанон фторфеніл)-метанон {(S)-3-[3-(4-бром-1Н-пірол-2-іл){(S)-3-[3-(4-бром-1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-(3[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-(6фторпіридин-4-іл)-метанон фторпіридин-3-іл)-метанон (3-фторпіридин-4-іл)-{(S)-3-[3-(4-фтор-1Н(4-фторфеніл)-{3-фтор-3-[3-(1Н-пірол-2-іл)пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон метанон {3,3-дифтор-5-[3-(1Н-пірол-2-іл)(3-фторпіридин-4-іл)-{(S)-3-[3-(4-метил-1Н[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-(4пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}фторфеніл)-метанон метанон {3,3-диметил-5-[3-(1Н-пірол-2-іл)(4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(4-циано-1Н-пірол-2[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-(4іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-метанон фторфеніл)-метанон 5-{3-[(S)-1-(6-фторпіридин-3-карбоніл)(4-фторфеніл)-{(S)-3-[3-(4-фтор-1Н-пірол-2-іл)піперидин-3-іл]-[1,24]оксадіазол-5-іл}-1Н-пірол-3[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон карбонітрил 49 92494 50 5-{3-[(S)-1-(2-фторпіридин-4-карбоніл)частково описано в наступних схемах синтезу. У піперидин-3-іл]-[1,24]оксадіазол-5-іл}-1Н-пірол-3всіх описаних нижче схемах варто розуміти, що карбонітрил захисні групи для чутливих або реакційноздатних 5-{3-[(S)-1-(3-фторпіридин-4-карбоніл)груп застосовують, якщо буде потреба, відповідно піперидин-3-іл]-[1,24]оксадіазол-5-іл}-1H-пірол-3до загальних принципів хімії. На захисні групи карбонітрил впливають у відповідності зі стандартними спосо(4-фторфеніл)-{(S)-3-[5-(4-трифторметил-1Нбами органічного синтезу (Green T.W. and Wuts пірол-2-іл)-[12,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}P.G.M. (1991) Protecting Groups in Organic метанон Synthesis, John Wiley et Sons). Зазначені групи (3-фторпіридин-4-іл)-{(S)-3-[5-(4видаляють на підходящій стадії синтезу сполуки з трифторметил-1Н-пірол-2-іл)[1,2,4]оксадіазол-3використанням способів, очевидних для фахівців у іл]-піперидин-1-іл}-метанон даній галузі. Вибір процесу, як й умов реакції й (6-фторпіридин-3-іл)-{(S)-3-[5-(4порядку їхнього виконання, повинен відповідати трифторметил-1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3готуванню сполук формули І. іл]-піперидин-1-іл}-метанон Сполуки формули І можуть бути представлені (3,4-дифторфеніл)-{(S)-3-[3-(4-метил-1Ну виді суміші енантіомерів, яку можна розділити на імідазол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1індивідуальні чисті R- або S-енантіомери. Якщо, іл}-метанон наприклад, обраний конкретний енантіомер сполу{(S)-3-[5-(4-хлор-1Н-пірол-2-іл)ки формули І, його можна одержати шляхом аси[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-піперидин-1-іл}-піридин-4метричного синтезу, або одержанням з викорисілметанон танням хіральної допоміжної речовини при цьому (6-фторпіридин-3-іл)-{(S)-3-[3-(4розділяють отриману суміш диастереомерів i витрифторметил-1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5даляють допоміжну групу, щоб одержати чисті іл]-піперидин-1-іл}-метанон. обрані енантіомери. Як варіант, якщо молекула Даний винахід відноситься до фармацевтично містить основну функціональну групу, таку як аміприйнятних солей, утворених приєднанням кислот ногрупа, або кислотну функціональну групу, таку до сполук формули І або до фармацевтично прияк карбоксил, зазначений поділ легко можна здійсйнятних носив або розріджувачів. нити шляхом часткової кристалізації з різних розДаний винахід відноситься до способу лікучинників солей сполук формули І й оптично активвання або запобігання стану в ссавця, включаючи них кислот, або іншими відомими в літературі людину, на лікування або запобігання якого вплиспособами, наприклад, хірально-колоночною хроває або полегшує його нейромодуляторну дію поматографією. зитивних алостеричних модуляторів mGluR5. Поділ кінцевого продукту й проміжної або виДаний винахід відноситься до способу, придахідної речовини можна здійснювати будь-яким тного для лікування або запобігання різних розлапідходящим способом, відомим у даній галузі, як дів периферичної й центральної нервової системи, описано ЕІіеІ Ε.L., Wilen S.H. and Mander L.N. таких як толерантність або залежність, тривога, (1984) Stereochemistry of Organic Compounds, депресія, психіатричне захворювання, таке як псиWiley-lnterscience. хоз, запальна або нейропатичний біль, погіршення Безліч гетероциклічних сполук формули І мопам'яті, хвороба Альцгеймера, ішемія, зловживанжна одержати, використовуючи широко відомі в ня й схильність до наркотиків. даній галузі синтетичні підходи (Katnzky A.R. and Даний винахід відноситься до фармацевтичRees С.W. (1984) Comprehensive Heterocyclic них композицій, які забезпечують від приблизно Chemistry, Pergamon Press). 0,01 до 1000 мг активного компонента на окрему Продукт реакції можна виділити й очистити, дозу. Зазначені композиції можна вводити будьзастосовуючи стандартні методики, такі як екстраяким підходящим способом. Наприклад, орально у кція, хроматографія, кристалізація, перегонка, тоформі капсул, парентерально у формі розчинів що. для ін'єкцій поверхово у формі мазей або лосьоСполуки формули І, у яких W являє собою 3нів, через очі у формі очної примочки, ректально у заміщене піперидинове кільце, яке можна одержаформі супозиторіїв. ти відповідно до послідовності синтезу, показаної Фармацевтичні композиції згідно з даним вина Схемах 1-4. находом можна виготовити загальноприйнятими в При цьому даній галузі способами, тип застосовуваних фарΡ являє собою гетероциклічне кільце з функцімацевтичних композицій може залежати від обраональною групою Ν-Η, як визначено вище Q являє ного способу введення. Загальна добова доза засобою арил або гетероарил, як описано вище звичай варіює від приблизно 0,05 до 2000 мг. В являє собою -С(=О)-(С0-С2)алкіл-. Способи синтезу Вихідну речовину амідоксим можна одержати Сполуки загальної формули І можна одержати способами, відомими в органічному синтезі, як це способами, відомими в органічному синтезі, як це частково описує наступна схема синтезу Схема 1. 51 92494 52 Схема 1 У свою чергу нітрильна похідна (наприклад, 4-фторбензонітрил) реагує з гідроксиламіном у нейтральному або лужному середовищі, такому як триетиламін, ди-ізо-пропілетиламін, карбонат натрію, гідроксид натрію, тощо, у підходящому розчиннику (наприклад, метиловий спирт, етиловий спирт). Реакція, як правило, протікає при повільному підвищенні температури реакційної суміші від кімнатної температури до температури в діапазоні від 70°C до 80°C включно за час у діа пазоні від приблизно 1 години до 48 годин включно (див. наприклад, Lucca, George V. De; Kim, Ui Τ.; Liang, Jing; Cordova, Beverly; Klabe, Ronald Μ.; et al.; J. Med. Chem.; EN; 41; 13; 1998; 2411-2423, Lila, Christine; Gloanec, Philippe; Cadet Laurence; Herve, Yolande; Fournier, Jean; et al.; Synth Commun.; EN; 28; 23; 1998; 4419-4430 i див. Sendzik, Martin; Hui, Hon C.; Tetrahedron Lett.; EN; 44; 2003; 8697-8700 i наведені тут посилання на реакцію в нейтральному середовищі). Схема 2 Заміщене похідне амідоксиму (описана на Схемі 1) можна перетворити в похідне ациламідоксиму з використанням методу, наміченого на Схемі 2 На Схемі 2, PG1 являє собою амінозахисну групу, таку як трет-бутилоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, етоксикарбоніл, бензил, тощо. Реакцію сполучення можна прискорити за допомогою агентів сполучення, відомих в галузі органічного синтезу, таких як КДІ (1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімід), ДЦК (Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиімід), у присутності підходящої основи, такої як триетиламін, ди-ізопропілетиламін, у підходящому розчиннику (наприклад, тетрагідрофуран, дихлорметан, Ν,Νдиметилформамід, діоксан). Зазвичай в реакційній суміші може також бути присутнім сокаталізатор, такий як НОВТ (гідроксибензотриазол), НОАТ (1-гідрокси-7-азабензотриазол) Реакцію за зазвичай проводять у температурному діапазоні від кімнатної температури до 60°C включно протягом інтервалу часу від приблизно 2 годин до 12 годин, щоб одержати проміжні сполуки ациламідоксим. Реакцію циклізації можна викликати термічно в діапазоні температур від приблизно 80°C до приблизно 150°C протягом інтервалу часу від приблизно 2 годин до 18 годин (див. наприклад, Suzuki, Takeshi; Iwaoka, Kiyoshi; Imanishi, Naoki; Nagakura, Yukinori; Miyata, Keiji; et al.; Chem. Pharm. Bull.; EN; 47; 1; 1999; 120-122). Продукт реакції можна виділити й очистити з використанням стандартних методик, таких як екстракція хроматографія, кристалізація, перегонка, тощо. Кінцеву стадію можна здійснювати або способом, описаним на Схемі 3, або способом, описаним на Схемі 4. Схема 3 Як показано на Схемі 3, захисні групи PG1 видаляють із використанням стандартних способів На Схемі 3, В визначено вище, X являє собою галоген, наприклад, похідна піперидину взаємодіє з арил- або гетероарил-ацилхлоридом з використанням способу, легко зрозумілого фахівцеві. Реакцію можна прискорити за допомогою основи, такої як триетиламін, ди-ізо-пропіламін, піридин, у підходящому розчиннику (наприклад, тетрагідрофуран, дихлорметан). Реакцію зазвичай проводять при повільному підвищенні температури реакційної суміші від 0°C до кімнатної температури протягом інтервалу часу від приблизно 4 годин до 12 годин. 53 92494 54 Схема 4 Як показано на Схемі 4, захисні групи PG1 видаляють із використанням стандартних способів. Реакцію з'єднання можна прискорити за допомогою агентів з'єднання, відомих в галузі органічного синтезу, таких як КДІ (1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімід), ДЦК (Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиімід), або за допомогою агентів з'єднання на полімерному носії, таких як карбодиімід на полімерному носії (PS-DCC, ex Argonaut Technologies), у присутності підходящої основи, такої як триетиламін, ди-ізопропілетиламін, у підходящому розчиннику (наприклад, тетрагідрофуран, дихлорметан, Ν,Νдиметилформамід, діоксан). Зазвичай в реакційній суміші може також бути присутній со каталізатор, такий як НОВТ (гідроксибензотриазол), НОАТ (1-гідрокси-7-азабензотриазол). Реакцію зазвичай проводять при кімнатній температурі протягом інтервалу часу від приблизно 2 годин до 12 годин. Сполуки формули ІІ-В, у яких J являє собою CH2, a R1, R2 являють собою Н, можна одержати відповідно до послідовності синтезу, показаної на Схемі 5. При цьому Ρ являє собою гетероциклічне кільце з функціональною групою Ν-Η, як визначено вище Q являє собою арил або гетероарил, як описано вище В являє собою -С(=О)-(С0-С2)алкіл-. Оксадіазольне кільце, описане нижче, одержують відповідно до шляхів синтезу, добре відомих в даній галузі (Katnzky A.R. and Rees С.W. (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press). Схема 5 Вихідна нітрильна похідна взаємодіє з гідроксиламіном у нейтральному або лужному середовищі, такому як триетиламін, ди-ізопропілетиламін, карбонат натрію, гідроксид натрію, тощо, у підходящому розчиннику (наприклад, метиловий спирт, етиловий спирт). Як правило, у процесі реакції реакційній суміші дозволяють повільно нагріватися від кімнатної температури до температури в діапазоні від 70°C до 80°C включно за проміжок часу в діапазоні від приблизно 1 години до 48 годин включно (див., наприклад, Lucca, George V. De; Kim, Ui Τ.; Liang, Jing; Cordova, Beverly; Klabe, Ronald Μ.; et al.; J. Med. Chem.; EN; 41; 13; 1998; 2411-2423, Lila, Christine; Gloanec, Philippe; Cadet, Laurence; Herve, Yolande; Fournier, Jean; et al.; Synth Commun.; EN; 28; 23; 1998; 4419-4430 i див.: Sendzik, Martin; Hui, Hon C.; Tetrahedron Lett.; EN; 44; 2003; 8697-8700 i посилання тут на реакцію в нейтральному середовищі). Заміщене похідне амідоксиму (описана на Схемі 5) можна перетворити в похідне ациламідоксиму за допомогою підходу, наміченого на Схемі 1. На Схемі 1, PG1 являє собою амінозахисну групу, таку як трет-бутилоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, етоксикарбоніл, бензил, тощо. Реакцію з'єднання можна прискорити за допомогою агентів з'єднання, відомих в органіч 55 92494 56 ному синтезі, таких як КДІ (1-(3ран, дихлорметан). Як правило, у процесі реакції диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімід), ДЦК реакційної суміші дозволяють повільно нагрівати(Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиімід), у присутності ся від 0°C до кімнатної температури протягом підходящої основи, такої як триетиламін, ди-ізопроміжку часу від приблизно 4 до 12 годин. пропілетиламін, у підходящому розчиннику (наЯкщо X являє собою ОН, реакцію з'єднання приклад, тетрагідрофуран, дихлорметан, N,Nможна прискорити за допомогою відомих в оргадиметилформамід, діоксан). Зазвичай в реакційнічному синтезі агентів з'єднання, таких як КДІ (1ній суміші може також бути присутній сокаталіза(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімід), ДЦК тор, такий як НОВТ (гідроксибензотриазол), НО(Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиімід), або агентів АТ (1-гідрокси-7-азабензотриазол). Реакція, як з'єднання на полімерному носії, такому як карбоправило, протікає в діапазоні температур від кімдиімід на полімерному носії (PS-DCC, ex Argonaut натної температури до 60°C включно протягом Technologies), у присутності підходящої основи, проміжку часу в діапазоні від приблизно 2 годин такої як триетиламін, ди-ізо-пропілетиламін, у до 12 годин, щоб одержати проміжну сполуку підходящому розчиннику (наприклад, тетрагідацил-амідоксим. Реакцію циклізації можна виклирофуран, дихлорметан, Ν,Ν-диметилформамід, кати термічно в діапазоні температур від приблидіоксан). Зазвичай в реакційній суміші може тазно 80°C до приблизно 150°C протягом проміжку кож бути присутнім сокаталізатор, такий як НОВТ часу від приблизно 2 годин до приблизно 18 го(гідроксибензотриазол), НОАТ (1-гідрокси-7дин (див., наприклад, Suzuki, Takeshi; Iwaoka, азабензотриазол), тощо. Реакція, як правило, Kiyoshi; Imanishi, Naoki; Nagakura, Yukinon; протікає при кімнатній температурі протягом проMiyata, Keiji; et al.; Chem. Pharm. Bull.; EN; 47; 1; міжку часу в діапазоні від приблизно 2 годин до 1999; 120-122). В іншому випадку ацил-амідоксим 12 годин. можна виділити й очистити з використанням стаСполуки формули І що мають основну приндартних методик, а потім піддати циклізації. Рероду, можуть утворювати широкий спектр різних акцію циклізації зазвичай проводять у лужному фармацевтично прийнятних солей з різними орсередовищі, такому як триетиламін, ди-ізоганічними й неорганічними кислотами. Зазначені пропілетиламін, карбонат натрію, гідроксид насолі легко одержати обробкою основних сполук, трію, тощо, у підходящому розчиннику (напривласне кажучи, еквівалентною кількістю обраної клад, ацетонітрил, діоксан). Реакція, як правило, мінеральної або органічної кислоти в підходящопротікає в діапазоні температур від приблизно му органічному розчиннику, такому як метанол, 80°C до приблизно 150°C протягом проміжку часу етанол або ізо-пропанол (див. Stahl Ρ.Η., від приблизно 2 годин до приблизно 18 годин. Wermuth С.G., Handbook of Pharmaceuticals Salts, Продукт реакції можна виділити й очистити з виProperties, Selection and Use, Wiley, 2002). користанням стандартних методик, таких як екстНаступні не обмежуючі приклади призначені ракція, хроматографія, кристалізація, перегонка, проілюструвати даний винахід. Фізичні дані, натощо. ведені для сполук, що служать прикладами, узгоПотім захисні групи PG1 видаляють із викориджуються із установленою структурою зазначестанням стандартних способів. На Схемі 5, В виних сполук. значено вище, X являє собою галоген або гідрокПриклади сил, наприклад, похідне піперидину взаємодіє з Якщо не обговорене інше, всі вихідні речовиарил- або гетероарил-ацилхлоридом, за допомони отримані від промислових постачальників i гою способів, легко зрозумілих фахівцям. Реакцію використані без подальшого очищення. можна прискорити за допомогою основи, такої як Зокрема, наступні скорочення можуть бути триетиламін, ди-ізо-пропіламін, піридин, у підховикористані в прикладах i протягом опису. дящому розчиннику (наприклад, тетрагідрофуг (грами) мг (міліграми) мл (мілілітри) л (мікролітри) Μ (молярний) МГц (мегагерц) ммоль (мілімолі) хв (хвилини) AcOEt (етилацетат) K2СО3 (карбонат калію) CDCI3 (дейтрований хлороформ) КДІ.НСІ (1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімід, гідрохлорид) EtOH (етиловий спирт) % (відсоток) ДХМ (дихлорметан) DIEA (ди-ізо-пропілетиламін) Τ.пл. (температура плавлення) КТ (кімнатна температура) МеОН (метанол) Гц (Герц) РХ-МС (Рідинна Хроматографія Масспектрометрія) ВЕРХ (Високо Ефективна Рідинна Хроматографія) ЯМР (Ядерний Магнітний Резонанс) 1Н (протон) Na2SO4 (сульфат натрію) MgSO4 (сульфат магнію) НОВТ (1-гідроксибензотриазол) RT (час утримання) NaOH (гідроксид натрію) год (година) НСІ (соляна кислота) n-BuLi (н-бутилітий) ТГФ (тетрагідрофуран) 57 Всі посилання на розчин солі відносяться до насиченого водяного розчину NaCI. Якщо не зазначено інше, всі температури виражені в °С (градуси Цельсію). Всі реакції проводять в інертній атмосфері при кімнатній температурі, якщо не визначене інше. 1 Н ЯМР спектри записують на приладі Brucker 500 МГц або на Brucker 300 Мгц. Хімічні зрушення виражені в мільйонних частках (м. буд., одиниці ). Константи взаємодії виражені в герцах (Гц). Структури розщеплення описують видимі мультиплетності й позначені яке (синглет), д (дублет), τ (триплет), кв (квадруплет), квинт (квинтуплет), м (мультиплет). РХ-МС записують у наступних умовах: Спосіб А) Прилад Waters Alliance 2795 НТ Micromass ZQ. Колонка Waters XTerra MS C18 (50 4,6 мм, 2,5 Μ). Витрата 1 мл/хв. Рухлива фаза: фаза А=вода/СН3СN 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/CH3CN=5/95+0,05% ТФУК. 0-1 хв (А: 95%, В: 5%), 1-4 хв (А: 0%, В: 100%), 4-6 хв (А: 0%, В: 100%), 6-6,1 хв (А: 95%, В: 5%). Τ=35°C; УФдетектування: Waters Photodiode array 996, 200400 нм. Спосіб В) Прилад Waters Alliance 2795 НТ Micromass ZQ. Колонка Waters XTerra MS C18 (50 4,6 мм, 2,5 Μ). Витрата 1,2 мл/хв. Рухлива фаза: фаза А=вода/СН3СN 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/CH3CN=5/95+0,05% ТФУК. 0-0,8 хв (А: 95%, В: 5%), 0,8-3,3 хв (А: 0%, В: 100%), 3,3-5 хв (А: 0%, В: 100%), 5-5,1 хв (А: 95%, В: 5%). Τ=35°C; УФ-детектування: Waters Photodiode array 996, 200-400 нм. Спосіб С) Pump 515, 2777 Sample Manager, Micromass ZQ Single quadrupole (Waters). Колонка 2,1*50 мм нержавіюча сталь, заповнена 3,5 M SunFire RP C-18 (Waters); витрата 0,25 мл/хв, коефіцієнт поділу MS:відходи/1:4; рухлива фаза: фаза А=вода/ацетонітрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонітрил 5/95+0,1% ТФУК 0-1,0 хв (A: 98%, B: 2%), 1,0-5,0 хв (A: 0%, B: 100%), 5,0-9,0 хв (A: 0%, B: 100%), 9,1-12 хв (A: 98%, B: 2%); УФдетектування: довжина хвилі 254 нм; Об'єм 5 л. Спосіб D) Прилад Waters Alliance 2795 НТ Micromass ZQ. Колонка Waters Symmetry C18 (75 4,6 мм, 3,5 м). Витрата 1,5 мл/хв. Рухлива фаза: фаза А=вода/СН3СN 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН3СN=5/95+0,05% ТФУК. 0-0,5 хв (A: 95%, B: 5%), 0,5-7 хв (A: 0%, B: 100%), 7-8 хв (A: 0%, B: 100%), 8-8,1 хв (A: 95%, B: 5%). Τ=35°C; УФдетектування: Waters Photodiode array 996, 200400 нм. Спосіб Ε) Прилад Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Колонка Waters Symmetry C18 (75 4 6 мм, 3,5 м). Витрата 1,5 мл/хв. Рухлива фаза: фаза А=вода/СН3СN 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/CH3CN=5/95+0,05% ТФУК. 0-0,1 хв (A: 95%, B: 5%), 6 хв (A: 0%, B: 100%), 6-8 хв (A: 0%, B: 100%), 8,1 хв (A: 95%, B: 5%). Τ=35°C; УФдетектування: Waters Photodiode array 996, 200400 нм. Спосіб F) Прилад Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Колонка Waters Symmetry C18 (75 4,6 мм, 3,5 м). Витрата 1,0 мл/хв. Рухлива 92494 58 фаза: фаза А=вода/СН3СN 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН3СN=5/95+0,05% ТФУК. 0-1 хв (A: 95%, B: 5%), 11 хв (A: 0%, B: 100%), 11-12 хв (A: 0%, B: 100%), 12,1 хв (A: 95%, B: 5%). Τ=35°C; УФдетектування: Waters Photodiode array 996, 200400 нм. Спосіб G) Прилад Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Колонка Waters Atlantis C18 (75 4,6 мм, 3 0 м). Витрата 1,5 мл/хв. Рухлива фаза: фаза А=вода/СН3СN 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН3СN=5/95+0,05% ТФУК. 0-0,5 хв (A: 95%, B: 5%), 5,5 хв (A: 0%, B: 100%), 5,5-8 хв (A: 0%, B: 100%), 8,1 хв (A: 95%, B: 5%). Τ=35°C, УФдетектування: Waters Photodiode array 996, 200400 нм. Спосіб Η) система ЗВЕРХ: Waters Acquity, Micromass ZQ2000 Single quadrupole (Waters). Колонка 2,1*50 мм нержавіюча сталь, заповнена 1,7 м Acquity UPLC-BEH; витрата 0,50 мл/хв.; рухлива фаза: фаза А=вода/ацетонітрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонітрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-0,1 хв (A: 95%, B: 5%) 1,6 хв (A: 0%, B: 100%), 1,6-1,9 хв (A: 0%, B: 100%), 2,4 хв (A: 95%, B: 5%); УФ-детектування: довжина хвилі 254 нм. Спосіб І) система ЗВЕРХ: Waters Acquity, Micromass ZQ2000 Single quadrupole (Waters). Колонка 2,1*50 мм нержавіюча сталь, заповнена 1,7 м Acquity UPLC-BEH; витрата 0,5 мл/хв, рухлива фаза: фаза А=вода/ацетонітрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонітрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-0,3 хв (A: 95%, B: 5%), 3,3 хв (A: 0%, B: 100%), 3,3-3,9 хв (A: 0%, B: 100%), 4,4 хв (A: 95%, B: 5%); УФдетектування: довжина хвилі 254 нм. Спосіб L) система ЗВЕРХ: Waters Acquity, Micromass ZQ2000 Single quadrupole (Waters). Колонка 2,1*50 мм нержавіюча сталь, заповнена 1,7 м Acquity UPLC-BEH; витрата 0,50 мл/хв.; рухлива фаза: фаза А=вода/ацетонітрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонітрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-0,1 хв (A: 95%, B: 5%), 3,1 хв (A: 0%, B: 100%), 3,1-3,9 хв (A: 0%, B: 100%), 4,4 хв (A: 95%, B: 5%); УФ-детектування: довжина хвилі 254 нм. Спосіб Μ) Прилад Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. Колонка Waters Symmetry C18 (75 4,6 мм, 3,5 м). Витрата 1,0 мл/хв. Рухлива фаза: фаза А=вода/СН3СN 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/CH3CN=5/95+0,05% ТФУК. 0-0,1 хв (A: 95%, B: 5%), 9 хв (A: 0%, B: 100%), 9-12 хв (A: 0%, B: 100%), 12,1 хв (A: 95%, B: 5%). Τ=35°C; УФдетектування: Waters Photodiode array 996, 200400 нм. Спосіб Ν) система ВЕРХ: Waters Acquity, MS детектор Waters ZQ2000. Колонка Acquity UPLCBEH C18 50 2,1 мм 1,7 Μ; витрата 0,4 мл/хв.; рухлива фаза: фаза А=вода/ацетонітрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонітрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-0,25 хв (A: 98%, B: 2%), 0,25 4,0 хв (A: 0%, B: 100%), 4,0-5,0 хв (A: 0%, B: 100%), 5,1-6 хв (A: 98%, B: 2%); УФ-детектування: довжина хвилі 254 нм. Спосіб О) система ВЕРХ: Waters Acquity, MS детектор: Waters ZQ2000. Колонка Acquity UPLCBEH C18 50 2,1 мм 1,7 Μ; витрата 0,6 мл/хв.; рухлива фаза: фаза А=вода/ацетонітрил 59 92494 60 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонітрил Високошвидкісну колонкову хроматографію вико5/95+0,1% ТФУК. 0-0,25 хв (A: 98%, B: 2%), 3,30 хв нували на силікагелі (220-440 меш, Fluka). Визна(A: 0%, B: 100%), 3,3-4,0 хв (A: 0%, B: 100%), 4,1 хв чення температури плавлення виконували на при(A: 98%, B: 2%); УФ-детектування: довжина хвилі ладі Buchi B-540. 254 нм. Використовувана мікрохвильова піч являє соСпосіб Ρ) система ВЕРХ: Waters Acquity, MS бою пристрій фірми Biotage (Optimizer ), обладдетектор: Waters ZQ2000. Колонка: Acquity UPLCнаний внутрішнім датчиком, що стежить за темпеBEH C18 50 2,1 мм 1,7 Μ; витрата 0,3 мл/хв.; ратурою й тиском у реакції, та підтримує обрану рухлива фаза: фаза А=вода/ацетонітрил температуру за допомогою комп'ютерного керу95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонітрил вання. 5/95+0,1% ТФУК. 0-0,5 хв (A: 98%, B: 2%), 2,0 хв Приклад 1 (A: 20%, B: 80%), 6,0 хв (A: 0%, B: 100%), 6,0-9,5 хв (4-фторфеніл)-{(S)-3-[3-(1Н-пірол-2-іл)(A: 0%, B: 100%), 9,6 хв (A: 98%, B: 2%), 9,6-11,0 хв [1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-іл}-метанон (A: 98%, B: 2%); УФ-детектування: довжина хвилі 254 нм. Спосіб Q) Pump 1525u (Waters), 2777 Sample Manager, Micromass ZQ2000 Single quadrupole (Waters); детектор PDA: 2996 (Waters). Колонка 2,1*30 мм нержавіюча сталь, заповнена 3,0 м Luna C18; витрата 0,25 мл/хв, коефіцієнт поділу MS:відходи/1:4; рухлива фаза: фаза 1(А) трет-бутиловий ефір (S)-3-[3-(1Н-пірол-2А=вода/ацетонітрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-карбонової В=вода/ацетонітрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-1,0 хв (A: кислоти 98%, B: 2%), 1,0-5,0 хв (A: 0%, B: 100%), 5,0-9,0 хв До розчину 1Н-пірол-2-карбонітрилу (0,110 мл, (A: 0%, B: 100%), 9,1-12 хв (A: 98%, B: 2%); УФ1,3ммоль) в EtOH (2 мл) додають при кімнатній детектування: довжина хвилі 254 нм; Об'єм заколу температурі гідроксиламін (50% вес. водяний роз5 л. чин, 0,318 мл, 5,2 ммоль) i кип'ятять розчин зі звоСпосіб R) Pump 1525u (Waters), 2777 Sample ротним холодильником при перемішуванні протяManager, Micromass ZQ2000 Single quadrupole гом 2 годин. Видаляють розчинник при зниженому (Waters); детектор PDA 2996 (Waters). Колонка тиску, щоб одержати N-гідрокси-1Н-пірол-2Fusion RP-C18, 20 2 мм 2 м; витрата 0,25 мл/хв, карбоксамідин, який негайно використовують на коефіцієнт поділу MS:відходи/1:4; рухлива фаза: наступній стадії. фаза А=вода/ацетонітрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза Суміш N-гідрокси-1Н-пірол-2-карбоксамідину В=вода/ацетонітрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-1,0 хв (A: (1,3 ммоль), S-1-Вос-піперидин-3-кабонової кисло98%, B: 2%), 1,0-5,0 хв (A: 0%, B: 100%), 5,0-9,0 хв ти (0,3 г, 1,3 ммоль), КДІ.НСІ (0,374 г, 1,95 ммоль) i (A: 0%, B: 100%), 9,1-12 хв (A: 98%, B: 2%); УФΗΟΒΤ (0,2 г, 1,3 ммоль) у діоксані (6 мл) перемідетектування: довжина хвилі 254 нм; Об'єм заколу шують протягом 2 годин при кімнатній температу5 л. рі, в атмосфері азоту, а потім кип'ятять реакційну Спосіб S) Pump 1525u (Waters), 2777 Sample суміш зі зворотним холодильником протягом 7 Manager, Micromass ZQ2000 Single quadrupole годин. Розчинник випаровують при зниженому (Waters); детектор PDA 2996 (Waters). Колонка тиску. Отриманий залишок розбавляють водою (20 Acquity UPLC-BEH C18 50 2,1 мм 1,7 м; витрата мл) i ДХМ (20 мл), розділяють фази й промивають 0,25 мл/хв, коефіцієнт поділу MS:відходи/1:4; рухорганічний шар послідовно водою (20 мл 2 рази) i лива фаза: фаза А=вода/ацетонітрил 95/5+0,1% NaOH 1 Ν (20 мл х 2 рази). Органічний шар висуТФУК, фаза В=вода/ацетонітрил 5/95+0,1% ТФУК. шують над Na2SO4 i концентрують при зниженому 0-1,0 хв (A: 98%, B: 2%), 1,0-5,0 хв (A: 0%, B: тиску. Очищення за допомогою високошвидкісної 100%), 5,0-9,0 хв (A: 0%, B: 100%), 9,1-12 хв (A: хроматографії (силікагель, елюент: ДХМ/МеОН 98%, B: 2%); УФ-детектування: довжина хвилі 254 99/1) дає 0,11г трет-бутилового ефіру (S)-3-[3-(1Hнм; Об єм заколу 5 л. пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1Спосіб Т) Pump 1525u (Waters), 2777 Sample карбонової кислоти. Manager, Micromass ZQ2000 Single quadrupole Вихід: 26%; (коричневе масло); РХ-МС (RT): (Waters); детектор PDA: 2996 (Waters). Колонка: 5,45 хв (Спосіб А); МС (ES+) дає m/z:: 318,2 (МН+). Ascentis 100 2,1 мм 3 м, витрата 0,3 мл/хв; рух1(В) (S)-3-[3-(1Н-пірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5лива фаза: фаза А=вода/ацетонітрил 95/5+0,1% іл]-піперидину гідрохлорид ТФУК, фаза В=вода/ацетонітрил 5/95+0,1% ТФУК. Трет-бутиловий ефір (S)-3-[3-(1H-пірол-2-іл)0-0,5 хв (A: 98%, B: 2%), 2,0 хв (A: 20%, B: 80%), [1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидин-1-карбонової кис6,0 хв (A: 0%, B: 100%), 6,0-9,5 хв (A: 0%, B: 100%), лоти (0,11 г, 0,35 ммоль) розчиняють у діоксані (2 9,6 хв (A: 98%, B: 2%), 9,6-11,0 хв (A: 98%, B: 2%); мл) i додають по краплях 2 мл НСІ 4Ν (діоксановий УФ-детектування: довжина хвилі 254 нм. розчин) при 0°C. Отриману суміш перемішують Всі мас-спектри зняті способами електророзпри кімнатній температурі протягом 1 години. Випилювальної іонізації (ESI). паровують розчинник при зниженому тиску, щоб За більшістю реакцій спостерігали за допомоодержати 76 мг (вихід: кількісний) (S)-3-[3-(1Нгою тонкошарової хроматографії на 0,25 мм пласпірол-2-іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-піперидину гідротинах силікагелю Macherey-Nagel (60F-2254), візухлориду у виді білої твердої речовини. алізація за допомогою УФ висвітлення.