Сполуки для нормалізації циклу сон/неспання

1. Спосіб нормалізації циклу сон/неспання у ссавця, який включає пероральне введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки, котра вибирається із групи, яка складається із сполуки, що містить цитидин, сполуки, що містить цитозин, та сполуки, що містить уридин, нормалізуючи у такий спосіб цикл сон/неспання у зазначеного ссавця, при цьому зазначений ссавець не потерпає від безсоння. C2 2 (19) 1 3 У спорідненому аспекті даний винахід змальовує спосіб лікування розладу сну шляхом введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки, що містить цитидин, що містить цитозин, що містить креатин, що містить уридин, що містить аденозин, або сполуки, що підвищує рівень аденозину. Ілюстративні розлади сну включають безсоння, напади конструктивного або обструктивного апное у ві сні, синдром стомлених ніг, періодичні рухи кінцівок, проблемну сонливість, або нарколепсію. Ссавець, що потерпає від розладу сну, може також потерпати від розладу, зумовленого зловживанням речовин, наприклад, алкогольної, кофеїнової або кокаїнової залежності чи вживання. Даний винахід також змальовує спосіб підсилення пізнавальної функції у ссавця, що потерпає від депривації сну шляхом введення даному ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки, що містить цитидин, що містить цитозин, що містить креатин, що містить уридин, що містить аденозин, або сполуки, що підвищує рівень аденозину. Будь-яка зі сполук, що містить цитидин, що містить цитозин, що містить креатин, що містить уридин, що містить аденозин, або сполука, що підвищує рівень аденозину, може застосовуватись окремо або у комбінації з іншими речовинами. У варіантах, яким віддається перевага, сполука, що містить цитидин, являє собою цитидин, CDP або CDP-холін; зазначена сполука, що містить цитидин, включає холін; і даним ссавцем є дитина, підліток, доросла людина або людина похилого віку. В інших варіантах, яким віддається перевага, CDPхолін застосовується перорально, і це застосування має затяжний характер, наприклад, лікування відбувається протягом періоду часу, що перевищує 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21, 30, 60, 90 або 180 діб, або навіть перевищує один рік. В інших варіантах, яким віддається перевага, даному ссавцеві призначається також мозковий фосфоліпід (наприклад, лецитин) або попередник мозкового фосфоліпіду (наприклад, жирна кислота або ліпід). В інших варіантах, яким віддається перевага, ссавцеві призначається також антидепресант. Під "розладом сну" мається на думці розлад, що впливає на якість, тривалість або хронометраж режиму сну. Під "циклом сон/неспання" мається на думці цикл періодів., протягом яких даний суб'єкт спить і періодів, коли даний суб'єкт не спить. Нормальний шле сон/неспання включає сон уночі та неспання протягом дня, хоча можливі й інші цикли сну/неспання. Наприклад, сон протягом дні та роботу вночі. Під виразом "депривація сну" мається на думці відсутність нормальної кількості сну. Наприклад, дорослі люди сплять у середньому приблизно вісім годин вночі, і доросла людина, що отримує менше восьми годин сну вночі, таким чином у середньому позбавлена сну. Під "якістю сну" мається на думці міра фактичного відпочинку, отриманого від сну, на відмінність від тривалості часу, протягом якого даний ссавець спить. 88869 4 Під виразом "зловживання" мається на думці надлишкове уживання речовини, зокрема такої, що може змінити тілесні функції. Під виразом "залежність" мається на думці будь-яка форма поведінки, котра вказує на змінену або знижену здатність приймати рішення, що спричинена, принаймні частково, уживанням деякої речовини. Характерні форми залежної поведінки можуть приймати форму антисоціальної або неадекватної поведінки та включають такі типи поведінки, що спрямовані на бажання, планування, придбання та застосування даної речовини. Цей вираз також включає фізичне прагнення до даної речовини, що може або може не супроводжуватись фізіологічною залежністю, так само як і стан, в якому є примус щодо уживання даної речовини, безперервно або періодично, з метою відчути її фізичні ефекти або уникнути дискомфорту, зумовленого відсутністю цієї речовини. Форми залежності включають привикання, тобто емоційну або фізіологічну залежність від речовини для послаблення напруження та емоційного дискомфорту; толерантність, тобто прогресуюча потреба у підвищенні доз для досягнення та підтримання потрібного ефекту; схильність, тобто фізична або фізіологічна залежність, що знаходиться поза добровільним контролем; і вживання даної речовини для запобігання симптомам відміни. На цю залежність може впливати ряд факторів, включаючи фізичні характеристики споживача (наприклад, генетична схильність, вік, стать або вага), індивідуальність або соціально-економічний клас. Під виразом "лікування" мається на думці медичне керування пацієнтом з наміром лікування, послаблення, стабілізації або запобігання захворюванню, патологічному стану або розладу. Цей вираз включає активне лікування, тобто лікування, що спрямоване специфічно у напрямку послаблення захворювання, патологічного стану або розладу, і також включає етнотропну терапію, тобто лікування, що спрямоване у напрямку вилучення причини даної хвороби, патологічного стану або розладу. Крім того, цей вираз включає паліативне лікування, тобто лікування, що має на метілослаблення симптомів, а не лікування самої хвороби, патологічного стану або розладу; превентивне лікування, тобто лікування, спрямоване на запобігання даній хворобі, патологічному стану або розладу; та підтримувальну терапію, тобто терапію, котра застосовується для доповнення іншої специфічної терапії, що спрямована на послаблення даної хвороби, патологічного стану або розладу. Вираз "лікування" також включає симптоматичне лікування, тобто лікування, що спрямоване у напрямку конституціональних симптомів даної хвороби, патологічного стану або розладу. Під виразом "терапевтично ефективна кількість" мається на думці така кількість сполуки, що містить цитидин, що містить цитозин, що містить уридин, що містить креатин, що містить аденозин та сполуку, що підвищує рівень аденозину, котра є достатньою, щоб викликати цілющий, лікувальний, профілактичний, стабілізуючий або поліпшуючий ефект у ссавця, що потерпає від розладу сну, 5 аномального циклу сон/неспання або депривації сну. Під виразом "сполука, що містить цитидин" мається на думці будь-яка сполука, що включає як компонент цитидин, CMP, CDP, СТР, dCMP, dCDP або dCTP. Сполуки, що містять цитидин, можуть включати аналоги цитидину. Сполуки, що містять цитидин, яким віддається перевага, включають, без будь-яких обмежень, CDP-холін та цитидин 5'дифосфохолін, котрий часто готують як цитидин 5'-дифосфохолін [натрієва сіль], відомий також як цитиколін. Під виразом "сполука, що містить цитозин" мається на думці будь-яка сполука, котра включає як компонент цитозин. Сполуки, що містять цитозин, можуть також включати аналоги цитозину. Під виразом "сполука, що містить аденозин" мається на думці сполука, котра включає як компонент аденозин. Сполуки, що містять аденозин, можуть також включати аналоги аденозину. Під виразом "сполука, що підвищує рівень аденозину" мається на думці будь-яка сполука, котра підвищує рівні аденозину у мозку, наприклад, сполуки, котрі інгібують або змінюють транспорт або метаболізм аденозину (наприклад, дипіридамол або S-аденозилметіонін). Під виразом "сполука, що містить уридин" мається на думці будь-яка сполука, котра включає як компонент уридин або UTP. Сполуки, що містять уридин, можуть включати аналоги уридину, наприклад, триацетил уридин. Під виразом "сполука, що містить креатин" мається на думці будь-яка сполука, котра включає як компонент креатин. Сполуки, що містять креатин, можу ь включати аналоги креатину. Під виразом "фосфоліпід" мається на думці ліпід, котрий містить фосфор, наприклад, фосфатидинові кислоти (наприклад, лецитин), фосфогліцериди, сфінгомієлін та плазмалогени. Під виразом "фосфоліпідний попередник" мається на думці речовина, котра вбудовується у фосфоліпід підчас синтезу даного фосфоліпіду, наприклад, жирні кислоти, гліцерин або сфінгозин. Під виразом "дитина або підліток" мається на думці особа, котра ще не досягла повного розвитку та зрілості. Загалом, вік дитини або підлітка складає менше двадцяти одного року. Під виразом "літня людина" мається на думці особа, котра знаходиться у пізній стадії життя. Загалом, вік літньої людини перевищує шістдесят років. Сполуки, що застосовуються у даному винаході, є відносно нетоксичними, і CDP-холін, уридин та триацетил уридин, зокрема, зрозумілі з фармакокінетичної точки зору, і, як відомо, ссавці мають високу толерантність до цих речовин. Таким чином, даний винахід запроваджує терапевтичні засоби, котрі, вірогідно, спричиняють лише незначні несприятливі ефекти і можуть призначатись дітям та підліткам, так само як і дорослим, або тим, чиє здоров'я порушене через існуючий фізичний стан. Інші особливості та переваги стануть більш очевидними із наступного опису та формули винаходу. 88869 6 Фігура 1 являє собою діаграму ефектів, котрі виявляє цитиколін щодо якості сну та настрою. Фігури 2А та 2В являють собою діаграми рівня активності у залежності від періоду доби без (А) та з (В) лікуванням цитиколіном. А, В та С стосуються, відповідно, використання алкоголю, кофеїну та кокаїну. Цифри вказують на потяг до кокаїну, обрахований на основі 10-бальної шкали. Сірі точки вказують на застосування цитиколіну. Фігура 3 являє схематичну ілюстрацію молекулярної структури CDP-холіну. Описаний тут винахід змальовує способи нормалізації циклу сон/неспання, лікування розладів сну та підсилення когнітивної функції у ссавців, що позбавлені сну. Дія такої нормалізації може забезпечити поліпшення "якості сну", що відчуває особа. З цією метою у даному винаході розглядається застосування сполук, що містять цитидин, що містять цитозин, що містять уридин, що містять креатин, що містять аденозин, та сполук, що підвищують рівень аденозину, для одержання бажаного ефекту. Сполука, що містить цитидин, якій віддається перевага, являє собою CDP-холін (на який також посилаються як на цитиколін або CDP холін [натрієва сіль]), сполука, що містить аденозин, якій віддається перевага, являє собою Sаденозилметіонін (SAMe), і сполука, що містить уридин, якій віддається перевага, являє собою триацетил уридин. Сполуки, що містять цитидин, що містять цитозин, що містять уридин, що містять креатин, що містять аденозин або сполуки, що підвищують рівень аденозину, можуть застосовуватись разом з іншими сполуками, такими як попередники для синтезу мозкових фосфоліпідів, наприклад, жирними кислотами, ліпідами або лецитином. Цикл сон/неспання Несподівано авторами було відкрито, що цитиколін (CDP-холін) придатний для нормалізації циклу сон/неспання. Якість сну поліпшується, і цикл сон/неспання нормалізується за 2-4 тижні лікування цитиколіном. Ця нормалізація циклу сон/неспання може також сприяти підвищенню бадьорості або зниженню утомленості або в'ялості протягом дня. Застосування цитиколіну також, вірогідно, стабілізує гомеостатичні процеси, що задіяні у розладах сну, таких як безсоння, напади апное у ві сні (центральні або обструктивні), проблемна сонливість, синдром стомлених ніг, періодичні рухи кінцівок та нарколепсія. Крім того, цитиколін може підсилювати когнітивну функцію (Alvarez et al. Methods Find Exp Clin Pharmacol 21:633-44, 1999; Fioravanti et al. Cochrane Database Syst. Rev. 4: CD000269,2000) і може бути використаний для підсилення когнітивних характеристик у осіб, що позбавлені сну, наприклад, пілотів, лікарів, студентів або інших осіб, котрим доводиться зазнавати тривалих періодів без сну. Дані, наведені на Фіг.1, показують, що застосування цитиколіну підвищує якість сну та настрій у людських суб'єктів, як це визначено за 10-бальною шкалою, у порівнянні з суб'єктами, котрі отримували плацебо. Оскільки CDP-холін швидко метаболізується до цитидину та холіну після % уживання, і цитидин перетворюється в уридин, застосування будь-якої 7 із зазначених сполук | може мати позитивний ефект. CDP-холін та споріднені сполуки також корисні у лікуванні розладів, зумовлених зловживанням речовин, наприклад, алкогольної, кокаїнової, ошатної, опіоїдної, нікотинової або тютюнової залежності чи вживання (патенти США за номерами 5958896 та 6103703 та попередня заявка США за номером 60/424972 від 8 листопада 2002 p.). Оскільки розлади, зумовлені зловживанням речовин, можуть спричинити порушення якості сну або циклу сон/неспання, способи даного винаходу можуть бути використані для нормалізації циклу сон/неспання або лікування розладів сну у пацієнтів, що потерпають від зловживання зазначеними речовинами. Крім того, розлад, зумовлений зловживанням речовин, та аномальний цикл сон/неспання або розлад сну можуть лікуватись одночасно за допомогою описаних тут способів. Фіг. 2А та 2В представляють дані щодо рівня активності споживача кокаїну протягом п'яти діб без лікування (Фіг. 2А) та протягом 5 діб після лікування CDP-холіном (Фіг. 2В, моніторинг розпочався через чотири дні після лікування). Цикл сон/неспання даного суб'єкта був нормалізований до добового режиму після лікування, і суб'єкт виявляв більшу активність протягом дня. Крім того, уживання суб'єктом кокаїну (позначено С) було припинено з допомогою даного лікування, і уживання алкоголю (позначено А) було знижено. Інтенсивність потягів до кокаїну також знизилась (позначено цифрами) після лікування. Сполуки, що містять цитидин та цитозин Корисні сполуки, що містять цитидин або цитозин, можуть включати будь-яку сполуку, котра містить одну із наступних сполук: цитозин, цитидин. CMP, CDP, СТР, dCMP, dCDP та dCTP. Сполуки, що містять цитидин, яким віддається перевага, включають CDP-холін та цитидин 5'дифосфохолін [натрієва сіль]. Цей перелік сполук, що містять цитидин та цитозин, запроваджений для ілюстрації, а не для обмеження даного винаходу, і сполуки, що описані вище, є у продажу, наприклад, від фірми Sigma Chemical Company (St. Louis, MO). CDP-холін являє собою природну сполуку, котра гідролізується до своїх компонентів, цитидину та холіну, in vivo. CDP-холін синтезується із цитидин-5'-трифосфату та фосфохоліну з супутнім одержанням неорганічного пірофосфату в оборотній реакції, яка каталізується ферментом СТР: фосфохолін цитидилтрансфераза (Weiss, Life Sciences 56:637-660, 1995). CDP-холін є у наявності для перорального застосування у вигляді 500 мг довгастої таблетки. Кожна таблетка містить 522,5 мг CDP-холін натрію, що еквівалентно 500 мг CDP-холіну. Маються також відповідні таблетки плацебо. Наповнювачами, що містять ;я як в активній, так і плацебо таблетках, є тальк, стеарат магнію, колоїдний діоксид кремнію, гідрована касторова олія, натрій карбокси-метилцелюлоза та мікрокристалічна целюлоза. Молекулярна структура CDP-холіну [натрієва сіль] подана на Фігурі 3. Інші препарати для лікування розладів сну можуть приймати форму сполуки, що містить ци 88869 8 тозин або цитидин у комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем, носієм, стабілізатором або наповнювачем. Сполуки, що містять аденозин та сполуки, що підвищують рівень аденозину Сполуки, що містять аденозин або підвищують рівень аденозину, також ε корисними терапевтичними засобами. Дані, отримані із випробувань на тваринах, показують, що застосування аналогів аденозину підвищує тривалість повільного сну (Radulovacki Μ et al. J Pharmacol Exp Ther 228:26874, 1984; Satoh S et al. Eur J Pharmacol 351:155-62, 1998; Scammell ТЕ et al. Neuroscience 107:653-63, 2001). Крім того, дані магнітного резонансу вказують на те, що депривація сну спричинює накопичення аденозину. Це накопичення може слугувати нейробіологічним базисом "тиску сну", і потім це накопичення аденозину передбачає відновлювальний сон. Таким чином, зазначені сполуки можуть відігравати інтегральну роль у підтримці гомеостазу сну. Корисні сполуки, що містять аденозин, або сполуки, що підвищують рівень аденозину, включають, без обмежень, будь-яку сполуку, котра містить один із наступних аденозинів, АТР, ADP або AMP. Однією зі сполук, що містять аденозин, якій віддається перевага, є S-аденозилметіонін (SAMe). Крім того, відомі сполуки, що здатні підвищувати рівні аденозину з допомогою інших механізмів. Наприклад, поглинання аденозину може інгібуватись рядом відомих сполук, включаючи пропентофілін (описаний у патенті США за № 5919789). Інша відома сполука, що інгібує поглинання аденозину, є EHNA. Іншими корисними сполуками, що можуть бути використані для підвищення рівнів мозкового аденозину, є такі, котрі інгібують ферменти, які руйнують аденозин (наприклад, аденозин деаміназа або аденозин кіназа). Нарешті, може застосовуватись також введення сполук, котрі містять аденозин або попередники аденозину, які вивільнюються як аденозин in vivo. Сполуки, що містять уридин Уридин та сполуки, що містять уридин, запроваджують карисні терапії, оскільки ці сполуки можуть бути перетворені у СТР, фактор, котрий лімітує швидкість PC біосинтезу (Wurtman et al., Biochemical Pharmacology 60:989-992, 2000). Корисні сполуки, ідо містять уридин, включають, без обмежень, будь-яку сполуку, яка містить уридин, UTP, UDP або UMP. Сполукою, що містить уридин, якій віддається перевага, є триацетил уридин. Люди виявляють високу толерантність до уридину, сполук, що містять уридин, та їх аналогів. Сполуки, що містять креатин Креатин та сполуки, що містять креатин, запроваджують корисні терапії, оскільки ці сполуки, шляхом підвищення мозкових рівнів фосфоліпіду, можуть підвищувати рівні АТР. Як відомо, люди виявляють високу толерантність при відносно великих дозах до креатину та сполук, що містять креатин. Застосування 9 Для створення придатних препаратів або композицій для уживання пацієнтами використовується звичайна фармацевтична практика. Перевага віддається пероральному застосуванню, але може використовуватись і будь-яка інша схема, наприклад, парентеральна, внутрішньовенна, підшкірна, внутрішньом'язова, внутрішньочерепна, внутрішньоочноямкова, офтальмологічна, внутрішньошлункова, внутрішньокапсульна, інтраспінальна, інтрацистернальна, інтраперитонеальна, інтраназальна або аерозольна. Терапевтичні препарати можуть бути у формі рідких розчинів або суспензій (як, наприклад, для внутрішньовенного застосування); для перорального застосування препарати можуть бути у формі рідин, таблеток або капсул; і для інтраназальних препаратів у формі порошків, назальних крапель або аерозолів. Способи для виготовлення препаратів, добре відомі у даній галузі, описані, наприклад, у книзі "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th ed.) ed. A.R. Gennaro, 2000, Lippincott, Philadelphia, P.A. Препарати для парентерального застосування можуть, наприклад, містити наповнювачі, стерильну воду, сольовий розчин, поліалкіленгліколі, такі як поліетиленгліколь, олії рослинного походження або гідровані нафталіни. При потребі можуть використовуватись системи доставки повільного або продовженого виділення. Для контролю виділення даних сполук можуть бути використані біосумісні, ті що піддаються біодеградації полімери, такі як лактидний полімер, сополімер лактиду/гліколіду або сополімери поліоксиетилену-поліоксипропілену. Інші потенційно придатні парентеральні системи доставки включають частинки етилен-вінілацета них сополімерів, осмотичні помпи, імплантовані інфузійні системи та ліпосоми. Препарти для інгаляції можуть містити наповнювачі, наприклад, лактозу, або можуть бути водними розчинами, котрі містять, наприклад, поліоксиетилен-9-лауриловий ефір, глікоголят та деоксиголят, або можуть являти собою олійні розчини для застосування у формі назальних крапель, або як гель. Краще, коли сполуки даного винаходу, такі як CDP-холін, застосовуються при дозуванні принаймні 500 мг два рази на добу за пероральною схемою. CDP-холін перорального застосування ε біологічно доступним з абсорбцією більше 99% CDPхоліну та/або його метаболітів і менше 1% екскреції у фекаліях. CDP-холін, уживаний перорально або внутрішньовенно, швидко перетворюється у два основних циркулюючих метаболіти, холін та цитидин. Основними шляхами екскреції є легені (12,9%) та сеча (2,4%); залишок дози (83,9%) очевидно метаболізується та зберігається у тканинах. Загалом, сполуки даного винаходу, такі як CDP-холін, уридин, UTP, креатин або SAMe, застосовуються при дозуванні, що відповідає очікуваному ефекту, і призначаються, типово, у вигляді стандартних лікарських форм. Краще, коли дозування варіює від 50 мг на добу до 2000 мг на добу. Точне дозування даної сполуки може залежати, наприклад, від віку та ваги реципієнта, схеми застосування та складності і природи симптомів, що мають лікуватись. Загалом, вибрана доза має бути 88869 10 достатньою для лікування розладів сну або одного або більшої кількості їх симптомів, без спричинення значного токсичного або небажаного побічних ефектів. Як зазначалось вище, схемою застосування для більшості препаратів, якій віддається перевага, є пероральна. У випадку CDP-холіну про випадки передозування не повідомлялось. Токсичність CDP-холіну є у значній мірі самообмежувальною, приймання значних кількостей у передклінічних дослідженнях виявляє звичайні холінергічні симптоми (слиновиділення, сльозотеча, сечовипускання, дефекація та блювання). Комбінація з іншими терапевтичними засобами Сполуки даного винаходу, що містять цитидин, що містять цитозин, що містять уридин, що містять креатин, що містять аденозин та сполуки, що підвищують рівень аденозину, можуть призначатись як мототерапія, у комбінації одна з одною, або у комбінації з іншими сполуками для лікування аномальних циклів сон/неспання або розладів сну, або інших супутніх фізіологічних чи психологічних станів. Сполуки даного винаходу можуть застосовуватись у сполученні з меншими дозами поточних лікувальних засобів для цих розладів, включаючи антидепресанти. Наприклад, сполуки даного винаходу можуть уживатись з фосфоліпідами, наприклад, лецитином, або з мозковими фосфоліпідними попередниками, наприклад, жирними кислотами або ліпідами, або можуть призначатись як допоміжний засіб до стандартної терапії. В одному із конкретних прикладів сполука даного винаходу може застосовуватись у комбінації з антидепресантами, протисудомними засобами, анксіолітиками, протиманіакальними засобами, антипсихотичними засобами, засобами проти нав'язливості, седативно-гіпнотичними або гіпотензивними лікарськими засобами. Приклади таких лікарських препаратів включають, проте не обмежуючись цим, анксіолітики, альпразолам, буспірону гідрохлорид, хлородіазепоксиду гідрохлорид, дикалій хлороазепат, дезипраміну гідрохлорид, діазепам, галазепам, гідроксизину гідрохлорид, гідроксизину памоат, лоразепам, мемпробамат, оксазепам, празепам, прохлороперазину малеат, прохлороперазин, прохлороперазину едисилат, та триміпраміну малеат; протисудомні засоби, амобарбітал, натрій амобарбітал, карбамазепін, хлородіазепоксид, хлородіазепоксиду гідрохлорид, дикалій хлороазепат, діазепам, натрій дивалпрекс, етосуксімід, етотоїн, габапентин, ламотригін, сульфат магнію, мефенітоїн, мефобарбітал, метсуксімід, параметадіон, натрій пентобарбітал, фенацемід, фенобарбітал, натрій фенобарбітал, фенсуксімід, фенітоїн, натрій фенітоїн, примідон, натрій секобарбітал, триметадіон, вальпроєва кислота, та клоназепам; антидепресанти, амітриптиліну гідрохлорид, амоксапін, бупропіону гідрохлорид, кломіпраміну гідрохлорид, дезипраміну гідрохлорид, доксепіну гідрохлорид, флуоксетин, флувоксамін, іміпраміну гідрохлорид, іміпраміну памоат, ізокарбоксазид, ламотригін, мапротоліну гідрохлорид, нортриптиліну гідрохлорид, пароксе 11 тину гідрохлорид, фенелзіну сульфат, протриптиліну гідрохлорид, серталіну гідрохлорид, транілципроміну сульфат, тразодону гідрохлорид, триміпраміну малеат, та венлафаксину гідрохлорид; протиманіакальні засоби, карбонат літію та цитрат літію; засоби проти нав'язливості, флувоксамін та кломіпраміну гідрохлорид; антипсихотичні засоби, ацетофеназину малеат, хлоропромазину гідрохлорид, хлоропротиксен, хлоропротиксену гідрохлорид, клозапін, флуфеназину деканоат, флуфеназину енатрат, флуфеназину гідрохлорид, галоперідолу деканоат, галоперідол, галоперідолу лактат, карбонат літію, цитрат літію, локсапіну гідрохлорид, локсапіну сукцинат, мезоридазину бесилат, моліндону гідрохлорид, перфеназин, пімозид, прохлороперазину малеат, прохлороперазин, прохлороперазину едисилат, промазину гідрохлорид, рисперидон, тіоридазин, тіоризадину гідрохлорид, тіотиксен, тіотиксену гідрохлорид та трифлуоперзину гідрохлорид; седативно-гіпнотичні лікарські засоби, амобарбітал, натрій амобарбітал, апробарбітал, бутабарбітал, хлораль гідрат, хлородіазепоксиду гідрохлорид, дикалій хлоразепат, діазепам, дифенілгідрамін, естазолам, етхлорвінол, флуразепаму гідрохлорид, глютетімід, гідроксизину гідрохлорид, гідроксизину памоат, лоразе 88869 12 пам, метотримепразину гідрохлорид, мідазоламу гідрохлорид, не прописано, оксазепам, натрій пентобарбітал, фенобарбітал, натрій фенобарбітал, квазепам, натрій секобарбітал, темазепам, триазолам та зоплідему тартрат; і гіпотензивні засоби, клонідин. Інші варіанти На всі публікації, патенти, патентні заявки, що згадані у цій специфікації, посилання зроблені у такій самій мірі як робились би на кожну незалежну публікацію або патентну заявку. Хоча даний винахід описаний у зв'язку з його специфічними варіантами, зрозуміло, що можуть бути зроблені додаткові модифікації, і дана заявка, як мається на думці, охоплює будь-які варіації, застосування або адаптації даного винаходу з урахуванням, загалом, принципів даного винаходу і включаючи такі відхилення від даної заявки, що знаходяться у межах відомої або звичайної практики у даній галузі, до якої належить даний винахід, і можуть бути застосовані до суттєвих рис, що розкриті вище, і підпадають під обсяг формули винаходу, що додається. Інші варіанти містяться у пунктах формули винаходу. 13 Комп’ютерна верстка І.Скворцова 88869 Підписне 14 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601