Похідні піразину, корисні як антагоністи аденозинового рецептора

1. Сполука формули (І) 2 (19) 1 3 93883 і R2 являє собою групу, вибрану з атомів водню, атомів галогену та С1-4алкілу, С2-5алкенілу, С25алкінілу, С1-4алкокси, С1-4алкілтіо, моно- або ді-С14алкіламіно, С1-4алкокси-(СО)-, -NH2, моно- або діС1-4алкіламіно-(СО)- та ціаногруп, де алкільні, алкенільні та алкінільні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними однією арильною або гетероарильною групою; або б) R2, R1 та група -NH-, до якої приєднаний R1, утворюють групу, вибрану із груп формул (ІІа) та (ІІb): H N H N Ra Ra Rb , (IIа) N , (ІІb) де: Rа вибраний з атома водню, атомів галогену, -ОН, -NH2 або груп, вибраних з С1-4алкілу, С3С3-8циклоалкіл-С1-4алкілу, арилу, 8циклоалкілу, арил-С1-4алкілу, гетероарилу, гетероарил-С14алкілу, насичених гетероциклічних кілець, С14алкокси та С1-4алкілтіо; де арильні або гетероарильні групи є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, вибраними з атомів галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкокси, моно- або ді-С1-4алкіламіно, ціано, трифторметилу, трифторметокси, карбамоїлу та карбокси; Rb вибраний з водню, атомів галогену та груп, вибраних з С1-4алкілу, С1-4алкіламіно, арил-С14алкіламіно та -NH2; та її фармацевтично прийнятні солі та N-оксиди; за умови, що сполука не вибрана з N-[6-(1-метил-1Н-індол-3-іл)-5-піридин-2-ілпіразин2-іл]бензаміду, N-[3-етоксикарбоніл-6-(1-метил-1Н-індол-3-іл)-5піридин-2-ілпіразин-2-іл]бензаміду та N-[3-етоксикарбоніл-6-(1-метил-1Н-індол-3-іл)-5піридин-2-ілпіразин-2-іл]формаміду. 2. Сполука за п.1, де А являє собою необов'язково заміщене моноциклічне п'яти- або шестичленне гетероциклічне кільце або необов'язково заміщене фенільне кільце. 3. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де А являє собою необов'язково заміщену піридинову, оксазольну, фуранову, піразольну, піразинову або фенільну групу. 4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де А являє собою необов'язково заміщену піридинову, оксазольну, фуранову або піразольну групу. 5. Сполука за п.4, де група А являє собою піридинове кільце, незаміщене або заміщене алкоксигрупою або атомами галогену. 6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де група А являє собою піридинове кільце, незаміщене або заміщене одним або двома атомами галогену. 7. Сполука за п.6, де група А являє собою піридинове кільце, незаміщене або заміщене одним атомом галогену. 8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де В являє собою необов'язково заміщене моноцикліч 4 не п'яти- або шестичленне гетероциклічне кільце, що містить один або два атоми азоту. 9. Сполука за п.8, де В являє собою необов'язково заміщену піридинову або піримідинову групу. 10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де група В являє собою піридинове кільце, незаміщене або заміщене одним або двома атомами галогену. 11. Сполука за п.10, де група В являє собою піридинове кільце, незаміщене або заміщене одним атомом галогену. 12. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R1 являє собою групу формули: -L-(CR'R")n-G, де L являє собою прямий зв'язок або групу -(CO)-, R' та R" незалежно вибрані із групи, яка складається з атома водню та метильних груп; n має значення від 0 до 6; і G вибраний із групи, яка складається з атома водню, С1-4алкільних, С3-8циклоалкільних, арильних або гетероарильних груп, де С1-4алкільні, С38циклоалкільні, арильні або гетероарильні групи є незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з атомів галогену. 13. Сполука за п.12, де G вибраний із групи, яка складається з атома водню, С1-4алкільних, С38циклоалкільних, арильних або гетероарильних груп, де арильні або гетероарильні групи є незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з атомів галогену. 1 14. Сполука за п.12, де R являє собою групу формули: -L-(CR'R")n-G , де L являє собою групу -(CO)-, R' та R" незалежно вибрані із групи, яка складається з атома водню та метильних груп; n має значення від 0 до 6; і G вибраний із групи, яка складається з атома водню та С3-8циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або декількома замісниками, вибраними з атомів галогену. 15. Сполука за п.14, де G вибраний із групи, яка складається з атома водню та С3-8циклоалкільної групи. 16. Сполука за п.14, де: G являє собою С3-5циклоалкільну групу, необов'язково заміщену одним або декількома замісниками, вибраними з атомів галогену, і n має значення від 0 до 3. 17. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R2 являє собою атом водню. 18. Сполука за будь-яким з пп.1-11, де R2, R1 та група -NH-, до якої приєднаний R1, утворюють групу формули (IIа) або (ІІb): H N Ra Rb , (IIа) 5 H N Ra N , (ІІb) де: Ra вибраний з С3-8циклоалкілу, насиченого гетероциклічного кільця, арильних та гетероарильних груп; де арильні або гетероарильні групи є незаміщеними або заміщеними одним або декількома атомами галогену; і Rb являє собою атом водню. 19. Сполука за п.18, де R2, R1 та група -NH-, до якої приєднаний R1, утворює залишок формули (ІІb): H N Ra N , (ІІb) де: Ra вибраний з С3-8циклоалкілу, насиченого гетероциклічного кільця, арильних та гетероарильних груп; де арильні або гетероарильні групи є незаміщеними або заміщеними одним або декількома атомами галогену. 20. Сполука за п.1, яка вибрана з наступних сполук: 6-(3-фторфеніл)-5-піридин-4-ілпіразин-2-амін, 5-(3-хлорпіридин-4-іл)-6-(3-фторфеніл)піразин-2амін, 6-(3-фторфеніл)-5-(3-фторпіридин-4-іл)піразин-2амін, 6-(3-фторфеніл)-5-(1,3-тіазол-5-іл)піразин-2-амін, 6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2-амін, 6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]піразин2-амін, 5-піридин-4-іл-6-(2-тієніл)піразин-2-амін, 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-ілпіразин-2-амін, 6-(2-фурил)-5-(2-метилпіримідин-4-іл)піразин-2амін, 5-(2-циклопропілпіримідин-4-іл)-6-(2фурил)піразин-2-амін, 6-(2-фурил)-5-(2-фенілпіримідин-4-іл)піразин-2амін, 6-піридин-2-іл-5-піридин-4-ілпіразин-2-амін, 6-піридин-3-іл-5-піридин-4-ілпіразин-2-амін, 5,6-дипіридин-4-ілпіразин-2-амін, N-[6-(5-метил-2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]циклопропанкарбоксамід, 6-(2-фторфеніл)-5-піридин-4-ілпіразин-2-амін, N-[6-(3-фторпіридин-4-іл)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]циклопропанкарбоксамід, N-[6-(3-xлорпіридин-4-іл)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]циклопропанкарбоксамід, N-[6-(1,3-оксазол-5-іл)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]циклопропанкарбоксамід, N-[6-(1,3-оксазол-2-іл)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-xлopпipидин-4-iл)-6-пipидин-3-iлпipaзин-2іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-xлopпipидин-4-iл)-6-пipидин-2-iлпipaзин-2іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-xлopпipидин-4-iл)-6-пipидин-4-iлпipaзин-2іл]циклопропанкарбоксамід, 93883 6 N-[5-(3-xлopпipидин-4-iл)-6-пipидин-3-iлпipaзин-2iл]-2,2-диметилпропанамід, N-[5-(3-фтopпipидин-4-iл)-6-пipидин-3-iлпipaзин-2іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-4-ілпіразин-2іл]циклопропанкарбоксамід, 6-(3-фторфеніл)-N-піридин-3-іл-5-піридин-4ілпіразин-2-амін, N-[6-(3-фторфеніл)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]піримідин-5-амін, N-[6-(3-фторфеніл)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]ацетамід, N-[6-(2-фторфеніл)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]циклопропанкарбоксамід, 6-(2-фурил)-N-піридин-3-іл-5-піридин-4-ілпіразин2-амін, N-[6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]піримідин-5-амін, N-[6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2-іл]ацетамід, N-[6-(2-фypил)-5-пipидин-4-iлпipaзин-2iл]пpoпaнaмiд, N-[6-(2-фypил)-5-пipидин-4-iлпipaзин-2iл]циклoпpoпaнкapбoкcaмiд, N-[6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]циклобутанкарбоксамід, N-[6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]циклопентанкарбоксамід, N-[6-(2-фypил)-5-пipидин-4-iлпipaзин-2-iл]-2мeтилпpoпaнaмiд, 2-циклопентил-N-[6-(2-фурил)-5-піридин-4ілпіразин-2-іл]ацетамід, 4-фтор-N-[6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]бензамід, N-циклопентил-N'-[6-(2-фурил)-5-піридин-4ілпіразин-2-іл]сечовина, N-{6-(2-фypил)-5-[2-(мeтилтio)пipимiдин-4iл]пipaзин-2-iл}aцeтaмiд, N-{6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]піразин-2-іл}циклопропанкарбоксамід, N-[5-піридин-4-іл-6-(2-тієніл)піразин-2-іл]ацетамід, N-[6-(2-фypил)-5-пipимiдин-4-iлпipaзин-2iл]aцeтaмiд, N-[6-(2-фypил)-5-пipимiдин-4-iлпipaзин-2iл]циклoпpoпaнкapбoкcaмiд, N-[6-(2-фypил)-5-(2-мeтилпipимiдин-4-iл)пipaзин-2іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(2-циклопропілпіримідин-4-іл)-6-(2фурил)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[6-(2-фурил)-5-(2-фенілпіримідин-4-іл)піразин-2іл]ацетамід, N-[6-(2-фypил)-5-(2-фeнiлпipимiдин-4-iл)пipaзин-2іл]циклопропанкарбоксамід, N-(6-пipидин-2-iл-5-пipидин-4-iлпipaзин-2iл)aцeтaмiд, N-(6-пipидин-2-iл-5-піридин-4-ілпіразин-2іл)циклопропанкарбоксамід, N-циклoпeнтил-N'-(6-пipидин-2-iл-5-піpидин-4iлпipaзин-2-iл)ceчoвинa, N-(4-фторфеніл)-N'-(6-піридин-2-іл-5-піридин-4ілпіразин-2-іл)сечовина, N-(6-піридин-3-іл-5-піридин-4-ілпіразин-2іл)циклопропанкарбоксамід, N-(6-піридин-3-іл-5-піридин-4-ілпіразин-2іл)циклобутанкарбоксамід, 7 N-циклопентил-N'-(6-піридин-3-іл-5-піридин-4ілпіразин-2-іл)сечовина, N-(4-фторфеніл)-N'-(6-піридин-3-іл-5-піридин-4ілпіразин-2-іл)сечовина, 6-піридин-3-іл-5-піридин-4-іл-N-1,3-тіазол-2ілпіразин-2-амін, N-(5,6-дипіридин-4-ілпіразин-2іл)циклопропанкарбоксамід, 3-бром-6-(3-фторфеніл)-5-піридин-4-ілпіразин-2амін, 3-бром-6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2-амін, 3-бром-6-піридин-3-іл-5-піридин-4-ілпіразин-2-амін, 3-аміно-5-(2-фурил)-6-піридин-4-ілпіразин-2карбонітрил, 3-етиніл-6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2-амін, 6-(2-фурил)-3-(фенілетиніл)-5-піридин-4-ілпіразин2-амін, 6-(2-фурил)-3-метокси-5-піридин-4-ілпіразин-2амін, 3-етил-6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2-амін, N-[3-ціано-6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]ацетамід, N-[6-(2-фypил)-3-мeтoкcи-5-піpидин-4-iлпipaзин-2іл]циклопропанкарбоксамід, N-[3-етил-6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]ацетамід, 5-феніл-6-піридин-4-ілпіразин-2,3-діамін, 5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-ілпіразин-2,3-діамін, 3-аміно-5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-ілпіразин-2ол, 6-(3-фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1Н-імідазо[4,5b]піразин, 6-(3-фторфеніл)-2-метил-5-піридин-4-іл-1Німідазо[4,5-b]піразин, 5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл-1,3-дигідро-2Німідазо[4,5-b]піразин-2-он, 6-(3-фторфеніл)-5-піридин-4-іл-2-(трифторметил)1Н-імідазо[4,5-b]піразин, 5-(4-фторфеніл)-6-піридин-4-ілпіразин-2,3-діамін, 5-(3-метилфеніл)-6-піридин-4-ілпіразин-2,3-діамін, 5-(2-фторфеніл)-6-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]піразин-2,3-діамін, 6-(2-фторфеніл)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-1Німідазо[4,5-b]піразин, 5-(3-хлорфеніл)-6-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]піразин-2,3-діамін, 6-(3-хлорфеніл)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-1Німідазо[4,5-b]піразин, 5-(3-фторфеніл)-6-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]піразин-2,3-діамін, 6-(3-фторфеніл)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-1Німідазо[4,5-b]піразин, 5-(2-фурил)-6-піридин-4-ілпіразин-2,3-діамін, 3-аміно-5-(2-фурил)-6-піридин-4-ілпіразин-2-ол, 6-(2-фурил)-5-піридин-4-іл-1Н-імідазо[4,5b]піразин, 2-циклопентил-6-(2-фурил)-5-піридин-4-іл-1Німідазо[4,5-b]піразин, 2,6-ди-2-фурил-5-піридин-4-іл-1Н-імідазо[4,5b]піразин, 6-(2-фурил)-2-піридин-3-іл-5-піридин-4-іл-1Німідазо[4,5-b]піразин, 6-(2-фурил)-2,5-дипіридин-4-іл-1Н-імідазо[4,5b]піразин, 93883 8 6-(2-фурил)-2-піридин-2-іл-5-піридин-4-іл-1Німідазо[4,5-b]піразин, 6-(2-фурил)-2-піразин-2-іл-5-піридин-4-іл-1Німідазо[4,5-b]піразин, 5-(5-метил-2-фурил)-6-піридин-4-ілпіразин-2,3діамін, 5-(1-бензофуран-2-іл)-6-піридин-4-ілпіразин-2,3діамін, 5-піридин-3-іл-6-піридин-4-ілпіразин-2,3-діамін, 5-піридин-3-іл-6-піридин-4-іл-1,3-дигідро-2Німідазо[4,5-b]піразин-2-он, 2-(4-фторфеніл)-6-піридин-3-іл-5-піридин-4-іл-1Німідазо[4,5-b]піразин, 5-(2-фурил)-6-піримідин-4-ілпіразин-2,3-діамін, 3-аміно-5-(2-фурил)-6-піримідин-4-ілпіразин-2-ол, 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1Н-імідазо[4,5b]піразин, 5-(2-фурил)-6-піримідин-4-іл-1,3-дигідро-2Німідазо[4,5-b]піразин-2-он, 6-(2-фурил)-2-піридин-3-іл-5-піримідин-4-іл-1Німідазо[4,5-b]піразин, 5-(2-фурил)-6-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]піразин2,3-діамін, 3-аміно-5-(2-фурил)-6-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]піразин-2-ол, 6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-1Німідазо[4,5-b]піразин, 5-(3-метил-2-фурил)-6-піримідин-4-ілпіразин-2,3діамін, 5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-6-(2-тієніл)піразин2,3-діамін, 5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-6-(2-тієніл)-1Німідазо[4,5-b]піразин, 3-(2-фурил)-2-піридин-4-іл-5Н-піроло[2,3-b]піразин, 3-(2-фурил)-6-феніл-2-піридин-4-іл-5Н-піроло[2,3b]піразин, 6-циклогексил-3-(2-фурил)-2-піридин-4-іл-5Нпіроло[2,3-b]піразин, 5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3-ілпіразин-2амін, 5-(3,5-дифторпіридин-4-іл)-6-піридин-3-ілпіразин-2амін, N-[6-(6-гідроксипіридин-3-іл)-5-піридин-4-ілпіразин2-іл]циклопропанкарбоксамід, 1-циклопропіл-3-(6-(піридин-2-іл)-5-(піридин-4іл)піразин-2-іл)сечовина, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-(6-метоксипіридин-3іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5,6-біс(3-фторпіридин-4-іл)піразин-2іл]циклопропанкарбоксамід, N- [5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-хінолін-3-ілпіразин-2іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-(5-метоксипіридин-3іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-(6-гідроксипіридин-3іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-(1-оксидопіридин-3іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піримідин-5-ілпіразин2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[3-(3-фторпіридин-4-іл)-2,2'-біпіразин-6іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-фтор-1-оксидопіридин-4-іл)-6-піридин-3ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, 9 93883 10 N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-(5-фторпіридин-2іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[6-(2-фторфеніл)-5-(3-фторпіридин-4-іл)піразин2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[6-(2,4-дифторфеніл)-5-(3-фторпіридин-4іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-(1,3-оксазол-2іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3-ілпіразин-2іл]пропанамід, 2-циклопентил-N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6піридин-3-ілпіразин-2-іл]ацетамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3-ілпіразин-2іл]циклопентанкарбоксамід, 3,3,3-трифтор-N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин3-ілпіразин-2-іл]пропанамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3-ілпіразин-2іл]циклобутанкарбоксамід, N-[5-(3-фтopпipидин-4-iл)-6-пipидин-3-iлпipaзин-2iл]aцeтaмiд, 2-циклопропіл-N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин3-ілпіразин-2-іл]ацетамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3-ілпіразин-2іл]-2-морфолін-4-ілацетамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3-ілпіразин-2іл]-2-метилпропанамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3-ілпіразин-2іл]метансульфонамід, N-[5-(3,5-дифторпіридин-4-іл)-6-піридин-3ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3,5-дифторпіридин-4-іл)-6-піридин-4ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3,5-дифторпіридин-4-іл)-6-(1-оксидопіридин3-іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3,5-дифтор-1-оксидопіридин-4-іл)-6-піридин3-ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[6-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-5-(3-фторпіридин-4іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, 6-(4-фторфеніл)-2-(3-фторпіридин-4-іл)-3-піридин3-іл-5Н-піроло[2,3-b]піразин, 2-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-2-іл-3-піридин-3іл-5Н-піроло[2,3-b]піразин, 2-(3-фторпіридин-4-іл)-3,6-дипіридин-3-іл-5Нпіроло[2,3-b]піразин, 4-[2-(3-фторпіридин-4-іл)-3-піридин-3-іл-5Нпіроло[2,3-b]піразин-6-іл]бензонітрил, 4-[2-(3-фторпіридин-4-іл)-3-піридин-3-іл-5Нпіроло[2,3-b]піразин-6-іл]бензамід, 2-(3-фторпіридин-4-іл)-3-піридин-3-іл-5Нпіроло[2,3-b]піразин, 5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3-ілпіразин-2,3діамін, 2-(4-фторфеніл)-5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин3-іл-1Н-імідазо[4,5-b]піразин, 5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3-іл-2-[4(трифторметокси)феніл]-1Н-імідазо[4,5-b]піразин, 2-[1-(4-хлорфеніл)етил]-5-(3-фторпіридин-4-іл)-6піридин-3-іл-1Н-імідазо[4,5-b]піразин, 5-(3-фторпіридин-4-іл)-2-(метилтіо)-6-піридин-3-іл1Н-імідазо[4,5-b]піразин, 5-(3-фторпіридин-4-іл)-2-морфолін-4-іл-6-піридин3-іл-1Н-імідазо[4,5-b]піразин, 5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3-іл-N-(2,2,2трифтор-1-метилетил)піразин-2-амін, 5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3-іл-N-(2,2,2трифторетил)піразин-2-амін. 21. Сполука за будь-яким з пп.1-20 для застосування для лікування патологічного стану або захворювання, що полегшується антагонізмом аденозинового рецептора А2B. 22. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп.1-20 разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. 23. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-20 для виготовлення лікарського засобу для лікування патологічного стану або захворювання, що полегшується антагонізмом аденозинового рецептора А2B. 24. Застосування за п.23, де патологічний стан або захворювання являє собою астму, бронхоконстрикцію, алергічні захворювання, гіпертензію, атеросклероз, реперфузійну травму, ішемію міокарда, ретинопатію, запалення, порушення шлунковокишкового тракту, порушення клітинної проліферації, цукровий діабет і/або аутоімунні захворювання. 25. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає патологічним станом або захворюванням, що полегшується антагонізмом аденозинового рецептора А2B, який включає введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп.1-20. 26. Спосіб за п.25, де патологічний стан або захворювання являє собою астму, бронхоконстрикцію, алергічні захворювання, гіпертензію, атеросклероз, реперфузійну травму, ішемію міокарда, ретинопатію, запалення, порушення шлунковокишкового тракту, порушення клітинної проліферації, цукровий діабет і/або аутоімунні захворювання. 27. Комбінований продукт, який містить: (і) сполуку за будь-яким з пп.1-20; та (іі) іншу сполуку, вибрану з (1) антагоністів мускаринових рецепторів М3, (2) 2-агоністів, (3) інгібіторів PDE4, (4) кортикостероїдів, (5) антагоністів лейкотриєну D4, (6) інгібіторів egfr-кінази, (7) інгібіторів р38 кінази, (8) агоністів рецептора NK1, (9) антагоністів CRTh2, (10) інгібіторів syk кінази, (11) антагоністів CCR3 та (12) антагоністів VLA-4, для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування людини або тварини. Даний винахід стосується нових антагоністів аденозинового рецептора А2В. Ці сполуки корисні для лікування, профілактики або пригнічення захворювань та порушень, які, як відомо, полегшуються при антагонізмі аденозинового рецептора А2B, таких як астма, хронічне обструктивне легене ве захворювання, легеневий фіброз, емфізема, алергічні захворювання, запалення, реперфузійна травма, ішемія міокарда, атеросклероз, гіпертензія, ретинопатія, цукрові діабети, запальні порушення шлунково-кишкового тракту і/або аутоімунні захворювання. 11 Аденозин регулює деякі фізіологічні функції в специфічних клітинних мембранних рецепторах, які є членами сімейства G-білок зв'язаного рецептора. Було ідентифіковано та класифіковано чотири різних аденозинових рецептори: Аь А2А, А2B та А3. Підтип аденозинового рецептора А2В (див. Статтю Feoktistov, I., Biaggioni, І., Pharmacol. Rev., 1997, 49, cc.381-402) був виявлений у численних тканинах людини та миші, та він включений у регуляцію судинного тонусу, ріст гладкої мускулатури, ангіогенез, вироблення глюкози печінкою, дефекацію, інтестинальну секрецію та дегранулювання гладких клітин. Завдяки фізіологічним діям, опосередкованим активацією аденозинового рецептора, недавно були описані деякі антагоністи рецептора А2в для лікування або профілактики астми, бронхоконстрикції, алергічних захворювань, гіпертензії, атеросклерозу, реперфузійної травми, ішемії міокарда, ретинопатії, запалення, порушень шлунковокишкового тракту, захворювань клітинної проліферації і/або цукрових діабетів. Див., наприклад, WO 03/063800, WO 03/042214, WO 03/035639, WO 02/42298, ЕР 1283056, WO 01/16134, WO 01/02400, WO 01/60350 або WO 00/73307. Нами було виявлено, що деякі похідні піразину є новими потужними антагоністами аденозинового рецептора А2B і, отже, можуть використовуватися для лікування або профілактики цих захворювань. Іншими цілями даного винаходу є спосіб одержання зазначених сполук; фармацевтичні композиції, які включають ефективну кількість зазначених сполук; застосування сполук для виготовлення лікарського засобу для лікування патологічних станів або захворювань, які полегшуються антагонізмом аденозинового рецептора А2в; та способи лікування патологічних станів або захворювань, що полегшуються антагонізмом аденозинового рецептора А2В, які включають введення сполук за винаходом суб'єкту, який потребує такого лікування. Таким чином, даний винахід стосується нових похідних піразину формули (І): де: А являє собою моноциклічну або поліциклічну арильну або гетероарильну групу, необов'язково заміщену одним або декількома замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з атомів галогену, С1-4алкілу, С3-8циклоалкілу, С3С1-4алкокси, арил-С18циклоалкіл-С1-4алкілу, 4алкокси, С1-4алкілтіо, моно- або ді-С1-4алкіламіно, трифторметилу, гідрокси та ціаногруп; В являє собою моноциклічну азотовмісну гетероарильну групу, необов'язково заміщену одним або декількома замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з атомів галогену, С14алкілу, С3-8циклоалкілу, С3-8циклоалкіл-С1-4алкілу, арилу, С1-4алкілтіо, моно- або ді-С1-4алкіламіно, трифторметилу та ціаногруп; 93883 12 і або a) R1 являє собою групу формули: -L-(CR'R")n-G де L являє собою сполучну групу, вибрану із групи, яка складається із простого зв'язку,-(CO)-,(CO)O-,-(CO)NR'-, -SO2- та -SO2NR'-; R' та R" незалежно вибрані із групи, яка складається з атомів водню та С1-4алкільних груп; n має значення 0-6; і G вибраний із групи, яка складається з атомів водню та С1-4алкілу, арилу, гетероарилу, С38циклоалкілу та насичених або ненасичених гетероциклічних груп, де алкільні, С3-8циклоалкільні, арильні або гетероарильні групи є незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з атомів галогену, С1-4алкілу, С14алкокси, С1-4алкілтіо, моно- або ді-С1-4алкіламіно, трифторметилу, трифторметокси, карбамоїлу, карбокси та ціаногруп; і R2 являє собою групу, вибрану з атомів водню, атомів галогену та С1-4алкілу, С2-5алкенілу, С25алкінілу, С1-4алкокси, С1-4алкілтіо, моно- або ді-С14алкіламіно, С1-4алкокси-(СО)-, -ΝΗ2, моно- або діС1-4алкіламіно-(СО)- та ціаногруп, де алкільні, алкенільні та алкінільні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними однією арильною або гетероарильною групою; або в) R2, R1 та група -NH-, з якою зв'язаний R1, утворюють групу, вибрану із груп формул (ІІа) та (ІІb): де: Ra вибраний з атома водню, атомів галогену, ОН, -NH2 або груп, вибраних з С1-4алкілу, С3С3-8циклоалкіл-С1-4алкілу, арилу, 8циклоалкілу, арил-С1-4алкілу, гетероарилу, гетероарил-С14алкілу, насичених гетероциклічних кілець, С14алкокси та С1-4алкілтіо; де арильні або гетероарильні групи є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, вибраними з атомів галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкокси, моно- або ді-С1-4алкіламіно, ціано, трифторметилу, трифторметокси, карбамоїлу та карбокси; Rb вибраний з водню, атомів галогену та груп, вибраних з С1-4алкілу, С1-4алкіламіно, арил-С14алкіламіно та -NH2; і їх фармацевтично прийнятним солям та Nоксидам; за умови, що сполука не вибрана з N-[6(1-метил-1Н-індол-3-іл)-5-піридин-2-ілпіразин-2іл]бензаміду, N-[3-етоксикарбоніл-6-(1-метил-1Ніндол-3-іл)-5-піридин-2-ілпіразин-2-іл]бензаміду та N-[3-етоксикарбоніл-6-(1-метил-1Н-індол-3-іл)-5піридин-2-ілпіразин-2-іл]формаміду. Як тут використовується, терміни алкіл або нижчий алкіл означають необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені вуглеводневі радикалів, що містять від 1 до 8, переважно від 1 до 6 та більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Кращими 13 замісниками при алкільних групах є атоми галогену та гідроксигрупи. Приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, втор-бутил та трет-бутил, нпентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, ізопентил, 1етилпропіл, 1,1-диметилпропіл, 1,2диметилпропіл, н-гексил, 1-етилбутил, 2етилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил та ізо-гексильні радикали. Як тут використовується, термін алкініл означає необов'язково заміщені, лінійні або розгалужені радикали, які містять від 2 до 8, переважно від 2 до 6 та більш переважно від 2 до 4 атомів вуглецю, та містять 1 або 2, переважно 1 потрійний зв'язок. Алкінільні групи переважно є незаміщеними або заміщеними атомами галогену. Приклади включають етиніл, пропін-1-іл, пропін-2-іл, бутин-1-іл, бутин-2-іл, бутин-3-іл та 1метилпропін-2-іл. Як тут використовується, термін циклоалкіл означає насичені карбоциклічні радикали та, якщо не зазначене інше, циклоалкільний радикал звичайно містить від 3 до 7 атомів вуглецю. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. Коли циклоалкільний радикал містить 2 або більше замісників, замісники можуть бути однаковими або різними. Кращими замісниками для циклоалкільних груп є атоми галогену та гідроксигрупи. Як тут використовується, якщо не зазначене інше, термін арильний радикал означає звичайно C5-С14 моноциклічний або поліциклічний арильний радикал, такий як феніл або нафтил, антраніл або фенантрил. Необов'язково заміщений феніл є кращим. Коли арильний радикал містить 2 або більше замісників, замісники можуть бути однаковими або різними. Кращими замісниками для арильних радикалів є атоми галогену та групи, вибра3 3 3 3 ні з -OR , -SR , -R та -NHR . Атоми галогену є особливо кращими. Як тут використовується, якщо не зазначене інше, термін гетероарильний радикал означає звичайно 5-14-членну циклічну систему, яка містить принаймні один гетероароматичний цикл та містить принаймні один гетероатом, вибраний з О, S та N. Гетероарильний радикал може бути одним циклом або двома або більше конденсованими циклами, де принаймні один цикл містить гетероатом. Приклади моноциклічних гетероарильних радикалів включають радикали піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, фурил, оксадіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, піроліл, піридиніл, триазоліл, імідазолідиніл та піразоліл. Радикали піридил, тієніл, фурил, піридазиніл та піримідиніл є кращими. Коли гетероарильний радикал містить 2 або більше замісників, замісники можуть бути однаковими або різними. Кращими замісниками для гетероарильних радикалів є атоми галогену та групи, вибрані з -OR3, -SR3, -R3 та -NHR3. Як тут використовується, термін гетероциклічна група означає звичайно гетероароматичне або 93883 14 неароматичне, насичене або ненасичене С3-С10 карбоциклічне кільце, таке як 5-, 6- або 7-членний радикал, у якому один або декілька, наприклад 1, 2, 3 або 4 атоми вуглецю, переважно 1 або 2 атоми вуглецю заміщені гетероатомом, вибраним з Ν, Ο та S. Ненасичені гетероциклільні радикали є кращими. Гетероциклічний радикал може бути одним циклом або двома або більше конденсованими циклами, де принаймні один цикл містить гетероатом. Коли гетероциклільний радикал містить 2 або більше замісників, замісники можуть бути однаковими або різними. Приклади моноциклічних, азотовмісних гетероциклічних радикалів включають піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксадіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, піроліл, піридиніл, триазоліл, імідазолідиніл, піразоліл, піперидил, піролідил, піролініл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піроліл, піразолініл, піразолідиніл, хінуклідиніл, піразоліл, тетразоліл, імідазолідиніл, імідазоліл та 3-азатетрагідрофураніл. Піридил, піримідиніл, піразиніл та піридазиніл є кращими радикалами. Коли гетероциклільний радикал містить 2 або більше замісників, замісники можуть бути однаковими або різними. Кращими замісниками для арильних радикалів є атоми галогену та групи, вибрані з -OR3, -SR3, -R3 та -NHR3. Атоми галогену є особливо кращими. Як тут використовується, деякі з атомів, радикалів, груп, ланцюгів та циклів, що є присутнім у загальних структурах за винаходом, є "необов'язково заміщеними". Це означає, що ці атоми, радикали, групи, ланцюги та цикли можуть бути або незаміщеними, або заміщеними у будь-якому положенні одним або декількома, наприклад 1, 2, 3 або 4 замісниками, де атоми водню, зв'язані з незаміщеними атомами, радикалами, групами, ланцюгами та циклами, заміщені хімічно прийнятними атомами, радикалами, групами, ланцюгами та циклами. Коли присутні два або більше замісники, кожний замісник може бути однаковим або різним. Як тут використовується, термін атом галогену включає атоми хлору, фтору, брому та йоду, звичайно атом фтору, хлору або брому, найбільш переважно хлор або фтор. Термін гало, при використанні як приставка, має те ж значення. Як тут використовується, термін фармацевтично прийнятна сіль означає солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. Фармацевтично прийнятні кислоти включають як неорганічні кислоти, наприклад хлористоводнева, сірчана, фосфорна, дифосфорна, бромистоводнева, йодистоводнева та азотна кислота, так і органічні кислоти, наприклад лимонна, фумарова, малеїнова, яблучна, мигдальна, аскорбінова, щавлева, бурштинова, винна, бензойна, оцтова, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, циклогексилсульфамінова (цикламінова) або птолуолсульфонова кислота. Фармацевтично прийнятні основи включають гідроксиди лужного металу (наприклад, натрію або калію) та лужноземельного металу (наприклад, кальцію або магнію) та органічні основи, наприклад алкіламіни, арилалкіламіни та гетероциклічні аміни. 15 Іншими кращими солями відповідно до винаходу є четвертинні амонієві сполуки, де еквівалент аніону (X-) зв'язаний з позитивно зарядженим атомом N. X- може бути аніоном різних мінеральних кислот, такий як, наприклад, хлорид, бромід, йодид, сульфат, нітрат, фосфат, або аніоном органічної кислоти, такий як, наприклад, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, трифторацетат, метансульфонат та н-толуолсульфонат. X- переважно являє собою аніон, вибраний із хлориду, броміду, йодиду, сульфату, нітрату, ацетату, малеату, оксалату, сукцинату або трифторацетату. Більш переважно, Xявляє собою хлорид, бромід, трифторацетат або метансульфонат. Як тут використовується, N-оксид утворюється із третинних основних амінів або імінів, присутніх у молекулі, використовуючи звичайні окисні агенти. Один варіант здійснення даного винаходу також стосується нових похідних піразину формули (І): де: А являє собою моноциклічну або поліциклічну арильну або гетероарильну групу, необов'язково заміщену одним або декількома замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з атомів галогену, С1-4алкілу, С3-8циклоалкілу, С3С1-4алкокси, арил-С18циклоалкіл-С1-4алкілу, 4алкокси, С1-4алкілтіо, моно- або ді-С1-4алкіламіно, трифторметилу, гідрокси та ціаногруп; В являє собою моноциклічну азотовмісну гетероарильну групу, необов'язково заміщену одним або декількома замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з атомів галогену, С14алкілу, С3-8циклоалкілу, С3-8циклоалкіл-С1-4алкілу, арилу, С1-4алкілтіо, моно- або ді-С1-4алкіламіно, трифторметилу та ціаногруп; і або a) R1 являє собою групу формули: -L-(CR'R")n-G де L являє собою сполучну групу, вибрану із групи, яка складається із прямого зв'язку,-(CO)-,(CO)O-,-(CO)NR'-, -SO2- та -SO2NR'-; R' та R" незалежно вибрані із групи, яка складається з атомів водню та С1-4алкільних груп; n має значення від 0 до 6; і G вибраний із групи, яка складається з атому водню та С1-4алкілу, арилу, гетероарилу, С38циклоалкілу та насичених або ненасичених гетероциклічних груп, де арильні або гетероарильні групи є незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з атомів галогену, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С1-4алкілтіо, моноабо ді-С1-4алкіламіно, трифторметилу та ціаногруп; i R2 являє собою групу, вибрану з атомів водню, атомів галогену та С1-4алкілу, С2-5алкенілу, С25алкінілу, С1-4алкокси, С1-4алкілтіо, моно- або ді-С14алкіламіно, С1-4алкокси-(СО)-, моно- або ді-С14алкіламіно-(СО)- та ціаногруп, де алкільні, алкенільні та алкінільні групи можуть бути незаміщеними 93883 16 або заміщеними однією арильною або гетероарильною групою; або б) R2, R1 та група -NH-, до якої приєднаний R1, утворюють групу, вибрану із груп формул (llа) та (llb): де: Ra вибраний з атомом водню, атомів галогену, -ОН, -NH2 або груп, вибраних з С1-4алкілу, С3С3-8циклоалкіл-С1-4алкілу, арилу, 8циклоалкілу, арил-С1-4алкілу, гетероарилу, гетероарил-С14алкілу, насичених гетероциклічних кілець, С14алкокси та С1-4алкілтіо; де арильні або гетероарильні групи є незаміщеними або заміщеними однією або декількома групами, вибраними з атомів галогену, С1-4алкілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкокси, моно- або ді-С1-4алкіламіно, ціано та трифторметилу; Rb вибраний з водню, атомів галогену та груп, вибраних з С1-4алкілу, С1-4алкіламіно, арил-С14алкіламіно та -NH2; і їх фармацевтично прийнятним солям та Nоксидам, за умови, що сполука не вибрана з N-[6(1-метил-1Н-індол-3-іл)-5-піридин-2-ілпіразин-2іл]бензаміду, N-[3-етоксикарбоніл-6-(1-метил-1Ніндол-3-іл)-5-піридин-2-ілпіразин-2-іл]бензаміду та N-[3-етоксикарбоніл-6-(1-метил-1Н-індол-3-іл)-5піридин-2-ілпіразин-2-іл]формаміду. В одному варіанті здійснення даного винаходу група G вибрана із групи, яка складається з атомів водню та С1-4алкілу, арилу, С3-8циклоалкілу та насичених або ненасичених неароматичних гетероциклічних груп, де арильні групи є незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з атомів галогену, С1-4алкілу, С14алкокси, С1-4алкілтіо, моно- або ді-С1-4алкіламіно, трифторметилу та ціаногруп. Кращими сполуками за винаходом є сполука, де А являє собою необов'язково заміщене моноциклічне п'яти- або шестичленне гетероциклічне кільце або необов'язково заміщене фенільне кільце. Більш переважно А являє собою необов'язково заміщену піридинову, оксазольну, фуранову, піразольну, піразинову або фенільну групу; ще більш переважно А являє собою необов'язково заміщену піридинову, оксазольну, фуранову або піразольну групу. Більш переважно А являє собою піридиновий цикл, що є незаміщеним або заміщеним алкоксигрупою або атомом галогену, ще більш переважно А являє собою піридиновий цикл, що є незаміщеним або заміщеним атомом галогену. Ще більш переважно А являє собою піридиновий цикл, незаміщений або заміщений одним або двома атомами галогену; більш переважно А являє собою піридиновий цикл, незаміщений або заміщений одним атомом галогену. В іншому варіанті здійснення за даним винаходом група В являє собою необов'язково заміщене моноциклічне, п'яти- або шестичленне гетероциклічне кільце, що містить один або два атоми 17 азоту. Більш переважно В являє собою необов'язково заміщену піридинову або піримідинову групу. Ще більш переважно В являє собою піридиновий цикл, незаміщений або заміщений одним або двома атомами галогену; більш переважно В являє собою піридиновий цикл, незаміщений або заміщений одним атомом галогену. В альтернативному варіанті здійснення даного винаходу R1 являє собою групу формули: -L-(CR'R")n-G де L являє собою прямий зв'язок або групу(CO)-, R' та R" незалежно вибрані із групи, яка складається з атома водню та метальної групи, n має значення від 0 до 6; і G вибраний із групи, яка складається з атома водню, С1-4алкілу, С3-8циклоалкілу, арилу або гетероарильних груп, де С1-4алкільні, С38циклоалкільні, арильні або гетероарильні групи є незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з атомів галогену. В іншому альтернативному варіанті здійснення даного винаходу G вибраний із групи, яка складається з атома водню, С1-4алкілу, С3-8циклоалкілу, арилу або гетероарильних груп, де арильні або гетероарильні групи є незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з атомів галогену. Більш переважно R1 являє собою групу формули: -L-(CR'R")n-G де L являє собою групу-(CO)-, R' та R" незалежно вибрані із групи, яка складається з атома водню та метальної групи, n має значення від 0 до 6; і G вибраний із групи, яка складається з атома водню та С3-8циклоалкільних груп. Більш переважно R1 являє собою групу формули: -L-(CR'R")n-G де L являє собою групу-(CO)-, R' та R" незалежно вибрані із групи, яка складається з атома водню та метальної групи, n має значення від 0 до 3; і G являє собою С3-8циклоалкільну групу, заміщену одним або декількома замісниками, вибраними з атомів галогену. В іншому варіанті здійснення даного винаходу R2 являє собою атом водню. В іншому варіанті здійснення даного винаходу R2, R1 та група -ΝΗ-, до якої приєднаний R1, утворюють групу формули (ІІа) або (llb): де: Ra вибраний з С3-8циклоалкілу, насиченого гетероциклічного кільця, арилу та гетероарильних груп; де арильні або гетероарильні групи є незаміщеними або заміщеними одним або декількома атомами галогену; і 93883 18 Rb являє собою атом водню. В іншому варіанті здійснення даного винаходу R2, R1 та група -NH-, до якої приєднаний R1, утворюють групу формули (llb): де: Ra вибраний з С3-8циклоалкілу, насиченого гетероциклічного кільця, арилу та гетероарильних груп; де арильні або гетероарильні групи є незаміщеними або заміщеними одним або декількома атомами галогену. Конкретні окремі сполуки за винаходом для застосування для виготовлення лікарського засобу для лікування патологічного стану або захворювання, що полегшується антагонізмом аденозинового рецептора А2B, включають: 6-(3-фторфеніл)-5-піридин-4-ілпіразин-2-амін, 5-(3-хлорпіридин-4-іл)-6-(3-фторфеніл)піразин2-амін, 6-(3-фторфеніл)-5-(3-фторпіридин-4іл)піразин-2-амін, 6-(3-фторфеніл)-5-(1,3-тіазол-5-іл)піразин-2амін, 6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2-амін, 6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]піразин-2-амін, 5-піридин-4-іл-6-(2-тієніл)піразин-2-амін, 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-ілпіразин-2-амін, 6-(2-фурил)-5-(2-метилпіримідин-4-іл)піразин2-амін, 5-(2-циклопропілпіримідин-4-іл)-6-(2фурил)піразин-2-амін, 6-(2-фурил)-5-(2-фенілпіримідин-4-іл)піразин2-амін, 6-піридин-2-іл-5-піридин-4-ілпіразин-2-амін, 6-піридин-3-іл-5-піридин-4-ілпіразин-2-амін, 5,6-дипіридин-4-ілпіразин-2-амін, N-[6-(5-метил-2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин2-іл]циклопропанкарбоксамід, 6-(2-фторфеніл)-5-піридин-4-ілпіразин-2-амін, N-[6-(3-фторпіридин-4-іл)-5-піридин-4ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[6-(3-хлорпіридин-4-іл)-5-піридин-4ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[6-(1,3-оксазол-5-іл)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]циклопропанкарбоксамід, N-[6-(1,3-оксазол-2-іл)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-хлорпіридин-4-іл)-6-піридин-3ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-хлорпіридин-4-іл)-6-піридин-2ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-хлорпіридин-4-іл)-6-піридин-4ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-хлорпіридин-4-іл)-6-піридин-3ілпіразин-2-іл]-2,2-диметилпропанамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-4ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, 19 6-(3-фторфеніл)-N-піридин-3-іл-5-піридин-4ілпіразин-2-амін, N-[6-(3-фторфеніл)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]піримідин-5-амін, N-[6-(3-фторфеніл)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]ацетамід, N-[6-(2-фторфеніл)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]циклопропанкарбоксамід, 6-(2-фурил)-N-піридин-3-іл-5-піридин-4ілпіразин-2-амін, N-[6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]піримідин-5-амін, N-[6-(2-фурил)-5 -піридин-4-ілпіразин-2-іл] ацетамід, N-[6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]пропанамід, N-[6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]циклопропанкарбоксамід, N-[6-(2-фypил)-5-пipидин-4-iлпipaзин-2iл]циклoбyтaнкapбoкcaмiд, N-[6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]циклопентанкарбоксамід, N-[6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2-іл]-2метилпропанамід, 2-циклопентил-N-[6-(2-фурил)-5-піридин-4ілпіразин-2-іл]ацетамід, 4-фтор-N-[6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]бензамід, N-циклопентил-N-[6-(2-фурил)-5-піридин-4ілпіразин-2-іл]сечовина, N-{6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]піразин-2-іл}ацетамід, N-{6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]піразин-2-іл}циклопропанкарбоксамід, N-[5-піридин-4-іл-6-(2-тієніл)піразин-2іл]ацетамід, N-[6-(2-фурил)-5-піримідин-4-ілпіразин-2іл]ацетамід, N-[6-(2-фурил)-5-піримідин-4-ілпіразин-2іл]циклопропанкарбоксамід, N-[6-(2-фурил)-5-(2-метилпіримідин-4іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(2-циклопропілпіримідин-4-іл)-6-(2фурил)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[6-(2-фурил)-5-(2-фенілпіримідин-4іл)піразин-2-іл]ацетамід, N-[6-(2-фурил)-5-(2-фенілпіримідин-4іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-(6-піридин-2-іл-5-піридин-4-ілпіразин-2іл)ацетамід, N-(6-піридин-2-іл-5-піридин-4-ілпіразин-2іл)циклопропанкарбоксамід, N-циклопентил-N'-(6-піридин-2-іл-5-піридин-4ілпіразин-2-іл)сечовина, N-(4-фторфеніл)-N'-(6-піридин-2-іл-5-піридин4-ілпіразин-2-іл)сечовина, N-(6-піридин-3-іл-5-піридин-4-ілпіразин-2іл)циклопропанкарбоксамід, N-(6-піридин-3-іл-5-піридин-4-ілпіразин-2іл)циклобутанкарбоксамід, N-циклопентил-N'-(6-піридин-3-іл-5-піридин-4ілпіразин-2-іл)сечовина, N-(4-фторфеніл)-N'-(6-піридин-3-іл-5-піридин4-ілпіразин-2-іл)сечовина, 93883 20 6-піридин-3-іл-5-піридин-4-іл-N-1,3-тіазол-2ілпіразин-2-амін, N-(5,6-дипіридин-4-ілпіразин-2іл)циклопропанкарбоксамід, 3-бром-6-(3-фторфеніл)-5-піридин-4-ілпіразин2-амін, 3-бром-6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2амін, 3-бром-6-піридин-3-іл-5-піридин-4-ілпіразин-2амін, 3-аміно-5-(2-фурил)-6-піридин-4-ілпіразин-2карбонітрил, 3-етиніл-6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2амін, 6-(2-фурил)-3-(фенілетиніл)-5-піридин-4ілпіразин-2-амін, 6-(2-фурил)-3-метокси-5-піридин-4-ілпіразин-2амін, 3-етил-6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2амін, N-[3-ціано-6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]ацетамід, N-[6-(2-фурил)-3-метокси-5-піридин-4ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[3-етил-6-(2-фурил)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]ацетамід, 5-феніл-6-піридин-4-ілпіразин-2,3-діамін, 5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-ілпіразин-2,3діамін, 3-аміно-5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-ілпіразин2-ол, 6-(3-фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1Н-імідазо[4,5b]піразин, 6-(3-фторфеніл)-2-метил-5-піридин-4-іл-1Німідазо[4,5-b]піразин, 5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл-1,3-дигідро-2Німідазо[4,5-b]піразин-2-он, 6-(3-фторфеніл)-5-тридин-4-іл-2(трифторметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин, 5-(4-фторфеніл)-6-піридин-4-ілпіразин-2,3діамін, 5-(3-метилфеніл)-6-піридин-4-ілпіразин-2,3діамін, 5-(2-фторфеніл)-6-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]піразин-2,3-діамін, 6-(2-фторфеніл)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]1Н-імідазо[4,5-b]піразин, 5-(3-хлорфеніл)-6-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]піразин-2,3-діамін, 6-(3-хлорфеніл)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]1Н-імідазо[4,5-b]піразин, 5-(3-фторфеніл)-6-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]піразин-2,3-діамін, 6-(3-фторфеніл)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]1Н-імідазо[4,5-b]піразин, 5-(2-фурил)-6-піридин-4-ілпіразин-2,3-діамін, 3-аміно-5-(2-фурил)-6-піридин-4-ілпіразин-2ол, 6-(2-фурил)-5-піридин-4-іл-1Н-імідазо[4,5b]піразин, 2-циклопентил-6-(2-фурил)-5-піридин-4-іл-1Німідазо[4,5-b]піразин, 2,6-ди-2-фурил-5-піридин-4-іл-1Н-імідазо[4,5b]піразин, 21 6-(2-фурил)-2-піридин-3-іл-5-піридин-4-іл-1Німідазо[4,5-£]піразин, 6-(2-фурил)-2,5-дипіридин-4-іл-1Н-імідазо[4,5b]піразин, 6-(2-фурил)-2-піридин-2-іл-5-піридин-4-іл-1Німідазо[4,5-b]піразин, 6-(2-фурил)-2-піразин-2-іл-5-піридин-4-іл-1Німідазо[4,5-b]піразин, 5-(5-метил-2-фурил)-6-піридин-4-ілпіразин-2,3діамін, 5-(1-бензофуран-2-іл)-6-піридин-4-ілпіразин2,3-діамін, 5-піридин-3-іл-6-піридин-4-ілпіразин-2,3-діамін, 5-піридин-3-іл-6-піридин-4-іл-1,3-дигідро-2Німідазо[4,5-b]піразин-2-он, 2-(4-фторфеніл)-6-піридин-3-іл-5-піридин-4-іл1Н-імідазо[4,5-b]піразин, 5-(2-фурил)-6-піримідин-4-ілпіразин-2,3-діамін, 3-аміно-5-(2-фурил)-6-піримідин-4-ілпіразин-2ол, 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1Н-імідазо[4,5b]піразин, 5-(2-фурил)-6-піримідин-4-іл-1,3-дигідро-2Німідазо[4,5-b]піразин-2-он, 6-(2-фурил)-2-піридин-3-іл-5-піримідин-4-іл-1Німідазо[4,5-b]піразин, 5-(2-фурил)-6-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]піразин-2,3-діамін, 3-аміно-5-(2-фурил)-6-[2-(метилтіо)піримідин4-іл]піразин-2-ол, 6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-1Німідазо[4,5-b]піразин, 5-(3-метил-2-фурил)-6-піримідин-4-ілпіразин2,3-діамін, 5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-6-(2тієніл)піразин-2,3-діамін, 5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-6-(2-тієніл)-1Німідазо[4,5-b]піразин, 3-(2-фурил)-2-піридин-4-іл-5Н-піроло[2,3b]піразин, 3-(2-фурил)-6-феніл-2-піридин-4-іл-5Нпіроло[2,3-b]піразин, 6-циклогексил-3-(2-фурил)-2-піридин-4-іл-5Нпіроло[2,3-b]піразин, 5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3-ілпіразин-2амін, 5-(3,5-дифторпіридин-4-іл)-6-піридин-3ілпіразин-2-амін, N-[6-(6-гідроксипіридин-3-іл)-5-піридин-4ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, 1-циклопропіл-3-(6-(піридин-2-іл)-5-(піридин-4іл)піразин-2-іл)сечовина, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-(6-метоксипіридин3-іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5,6-біс(3-фторпіридин-4-іл)піразин-2іл]циклопропанкарбоксамід, Ν-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-хінолін-3-ілпіразин2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-(5-метоксипіридин3-іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-(6-гідроксипіридин3-іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-(1-оксидопіридин3-іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, 93883 22 N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піримідин-5ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[3-(3-фторпіридин-4-іл)-2,2'-біпіразин-6іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-фтор-1-оксидопіридин-4-іл)-6-піридин3-ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-(5-фторпіридин-2іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[6-(2-фторфеніл)-5-(3-фторпіридин-4іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[6-(2,4-дифторфеніл)-5-(3-фторпіридин-4іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, Ν-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-(1,3-оксазол-2іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3ілпіразин-2-іл]пропанамід, 2-циклопентил-N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6піридин-3-ілпіразин-2-іл]ацетамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3ілпіразин-2-іл]циклопентанкарбоксамід, 3,3,3-трифтор-N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6тридин-3-ілпіразин-2-іл]пропанамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3ілпіразин-2-іл]циклобутанкарбоксамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3ілпіразин-2-іл]ацетамід, 2-циклопропіл-N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6піридин-3-ілпіразин-2-іл]ацетамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3ілпіразин-2-іл]-2-морфолін-4-ілацетамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3ілпіразин-2-іл]-2-метилпропанамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3ілпіразин-2-іл]метансульфонамід, N-[5-(3,5-дифторпіридин-4-іл)-6-піридин-3ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3,5-дифторпіридин-4-іл)-6-піридин-4ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3,5-дифторпіридин-4-іл)-6-(1оксидопіридин-3-іл)піразин-2іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3,5-дифтор-1-оксидопіридин-4-іл)-6піридин-3-ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[6-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-5-(3фторпіридин-4-іл)піразин-2іл]циклопропанкарбоксамід, 6-(4-фторфеніл)-2-(3-фторпіридин-4-іл)-3піридин-3-іл-5Н-піроло[2,3-b]піразин, 2-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-2-іл-3піридин-3-іл-5Н-піроло[2,3-b]піразин, 2-(3-фторпіридин-4-іл)-3,6-дипіридин-3-іл-5Нпіроло[2,3-b]піразин, 4-[2-(3-фторпіридин-4-іл)-3-піридин-3-іл-5Нпіроло[2,3-b]піразин-6-іл]бензонітрил, 4-[2-(3-фторпіридин-4-іл)-3-піридин-3-іл-5Нпіроло[2,3-b]піразин-6-іл]бензамід, 2-(3-фторпіридин-4-іл)-3-піридин-3-іл-5Нпіроло[2,3-b]піразин, 5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3-ілпіразин2,3-діамін, 2-(4-фторфеніл)-5-(3-фторпіридин-4-іл)-6піридин-3-іл-1Н-імідазо[4,5-b]піразин, 5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3-іл-2-[4(трифторметокси)феніл]-1Н-імідазо[4,5-b]піразин, 23 93883 24 2-[1-(4-хлорфеніл)етил]-5-(3-фторпіридин-4іл)-6-піридин-3-іл-1Н-імідазо[4,5-b]піразин, 5-(3-фторпіридин-4-іл)-2-(метилтіо)-6-піридин3-іл-1Н-імідазо[4,5-b]піразин, 5-(3-фторпіридин-4-іл)-2-морфолін-4-іл-6піридин-3-іл-1Н-імідазо[4,5-b]піразин, 5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3-іл-N-(2,2,2трифтор-1-метилетил)піразин-2-амін, 5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3-іл-N-(2,2,2трифторетил)піразин-2-амін. Особливий інтерес являють сполуки: 6-(3-фторфеніл)-5-(3-фторпіридин-4іл)піразин-2-амін, N-[6-(1,3-оксазол-5-іл)-5-піридин-4-ілпіразин-2іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-хлорпіридин-4-іл)-6-піридин-2ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-хлорпіридин-4-іл)-6-піридин-4ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-3ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-піридин-4ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-(6-піридин-2-іл-5-піридин-4-ілпіразин-2іл)циклопропанкарбоксамід, N-(4-фторфеніл)-N'-(6-піридин-2-іл-5-піридин4-ілпіразин-2-іл)сечовина, N-(6-піридин-3-іл-5-піридин-4-ілпіразин-2іл)циклопропанкарбоксамід, 6-(2-фурил)-3-метокси-5-піридин-4-ілпіразин-2амін, 5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл-1,3-дигідро-2Німідазо[4,5-b]піразин-2-он, 6-(2-фурил)-5-піридин-4-іл-1Н-імідазо[4,5b]піразин, N-[5-(3-фторпіридин-4-іл)-6-(6-метоксипіридин3-іл)піразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, N-[3-(3-фторпіридин-4-іл)-2,2'-біпіразин-6іл]циклопропанкарбоксамід, Ν-[5-(3,5-дифторпіридин-4-іл)-6-піридин-3ілпіразин-2-іл]циклопропанкарбоксамід, 6-(4-фторфеніл)-2-(3-фторпіридин-4-іл)-3піридин-3-іл-5Н-піроло[2,3-b]піразин, 2-(3-фторпіридин-4-іл)-3,6-дипіридин-3-іл-5Нпіроло[2,3-b]піразин. Сполуки загальної формули (І) та зокрема сполуки, де А, В та R1 є такими, як визначено вище та R2 являє собою водень (загальна формула (Іа)) можуть бути одержані відповідно до схеми синтезу, наведеної на фігурі 1. Обробка 2-аміно-6-хлорпіразину (III) йодуючими агентами, такими як Ν-йодсукцинімід або йод, у полярних розчинниках, таких як ДМСО, ДМФА або вода, при температурі у діапазоні від 0°С до 80°С, приводить до одержання сполук загальної формули (IV). Регіоселективна конденсація Сузукі 2-аміно-6хлор-5-йодпіразину (IV), використовуючи борну кислоту або похідну боронату В, використовуючи паладієвий каталізатор, такий як тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) або комплекс [1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(ll)дихлорид у та дихлорметану (1:1) у розчинниках, таких як толуол або діоксан, у присутності водного розчину основи, такої як карбонат натрію або цезію, та при температурі від 25°С до 200°С, приводить до одержання сполук загальної формули (V). Аналогічно, перехресна конденсація Стіла 2аміно-6-хлор-5-йодпіразину (IV), використовуючи оловоорганічну похідну В, у присутності паладієвих каталізаторів, таких як тетракис(трифенілфосфін)паладій(0), у розчинниках, таких як ксилол або диметилформамід, при температурі від 25°С до 200°С, також приводить до одержання сполук загальної формули (V). Аналогічно, перехресна конденсація Негіши 2аміно-6-хлор-5-йодпіразину (IV), використовуючи цинкорганічну похідну В, у присутності паладієвих 25 93883 26 каталізаторів, таких як тетракис(трифенілфосфін)паладій (0), у розчинниках, таких як тетрагідрофуран, при температурі від 25°С до 180°С, також приводить до одержання сполук загальної формули (V). Наступна конденсація Сузукі, Стіла або Негіши сполук формули (V), використовуючи відповідну борну кислоту, боронат, оловоорганічну або цинкорганічну похідну А за стандартними методиками для описаних вище реакцій, що каталізуються Pd, приводить до одержання 2-амінопіразинів (VI). В іншій методиці синтезу, 2-амінопіразини (VI) можуть бути одержані виходячи з 2-аміно-6хлорпіразину (III) за реакціями конденсації Сузукі, Стіла або Негіши, використовуючи відповідну борну кислоту, боронат, оловоорганічну або цинкорганічну похідну А за стандартними методиками для описаних вище реакцій, що каталізуються Pd, з одержанням сполук формули (VII). Наступне регіоселективне бромування або йодування сполук формули (VII), використовуючи реагенти, такі як Br2, I2 або N-галогенсукцинімід, у полярних апротонних розчинниках, таких як ДМФА, та при температурі від 0°С до 100°С, приводить до одержання сполук формули (VIII). Наступна реакція конденсації Сузукі, Стіла або Негіши сполук формули (VIII), використовуючи відповідну борну кислоту, оловоорганічну або цинкорганічну похідну В, за стандартними методиками для описаних вище реакцій, що каталізуються Pd, приводить до одержання сполук формули (VI). 1 Сполуки загальної формули (Іа), де R являє собою групу формули -L-(CR'")n-G та L являє собою сполучну групу, вибрану з -(CO)-, -(СО)О-, (CO)NR'-, -SO2- та -(SO2)NR'-, одержують обробкою сполук формули (VI) ацилювальними агентами, такими як ангідриди, хлорангідриди, ацилкарбонати, ізоціанати, сульфонілхлориди або сульфамоїлхлориди, у неполярних органічних розчинниках, таких як ТГФ або піридин, та у присутності звичайної органічної основи (такої як триетиламін) або неорганічної основи, при температурі від 25°С до 100°С, і, нарешті, ацилюванням карбоновими кислотами, використовуючи конденсуючі агенти, такі як діетилкарбодіімід. Аналогічно, сполуки загальної формули (IV) та (V) можуть бути перетворені на сполуки загальної формули (IX) та (X), відповідно, використовуючи загальні методики конденсації, описані вище. Сполука формули (IX) може бути перетворена на сполуку формули (X), використовуючи методики, описані вище для перетворення сполук формули (IV) на сполуки формули (V). Аналогічно, сполуки формули (X) можуть бути перетворені на сполуки формули (Іа), використовуючи методики, описані вище для перетворення сполук формули (V) на сполуки формули (VI). Сполуки загальної формули (Іа), де R1 являє собою групу формули -L-(CR"')n-G, L являє собою прямий зв'язок та G являє собою арильну або гетероарильну групу, також можуть бути одержані обробкою сполук загальної формули (VI) відповідними арил- або гетероарилгалогенідами (переважно бромідами, йодидами або хлоридами). Реакцію проводять, використовуючи загальні методи арилування амінів, що каталізуються паладієм і/або міддю (див. статті Yin, J. та ін., Org. Lett, 2002, 4(20), с.3481 та Buchwald S. L. та ін., J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, с.7421). Сполуки загальної формули (І) і, зокрема, сполуки, де А та R1 є такими, як визначено вище, R2 являє собою водень та В являє собою необов'язково заміщений піримідиновий цикл (загальна формула (Іb)), можуть бути одержані за наступною схемою синтезу, наведеною на фігурі 2. Обробка галогенпіразинів загальної формули (VIII), де X являє собою атом брому, хлору або йоду, в умовах конденсації Хека, використовуючи похідні алкілвінілового ефіру, такі як бутилвініловий ефір, паладієві каталізатори, такі як ацетат паладію (II), фосфінові ліганди, такі як 1,3біс(дифенілфосфіно)пропан (DPPP), нафталін, у розчинниках, таких як диметилформамід, у присутності водного розчину основи, такої як карбонат калію, та при температурі від 25°С до 180°С, приводить до одержання сполук загальної формули (XI). Наступна обробка діетилацеталем Ν,Νдиметилформаміду при температурі від 25°С до 27 93883 28 110°С приводить до одержання сполук загальної формули (XII). Ці продукти у свою чергу циклізують до відповідних похідних піримідину (XIII) реакцією з відповідними амідинами (де R=С1-4алкіл, С38циклоалкіл, С3-8циклоалкіл-С1-4алкіл, трифторметил, арил або гетероарил), імідотіокарбаматами (де R являє собою С1-4алкілтіо) або з гуанідинами (де R=моно- або діалкіламіно), у розчинниках, таких як етанол, толуол або їх суміші, при температурі від 50°С до 180°С. Загалом, алкілтіопіримідини можуть бути перетворені на різні заміщені піримідини нуклеофільним заміщенням алкілтіогрупи або відповідного сульфону придатним нуклеофілом, таким як ціанід, моно- або діалкіламін або галогенід. Сполуки загальної формули (Іb) одержують, використовуючи загальні методики, описані вище для синтезу сполук (Іа) та сполук (VI). Сполуки загальної формули (І) і, зокрема, сполуки, де А, В та R1 є такими, як визначено вище, та R2 не являє собою водень, можуть бути одержані за наступною схемою синтезу, наведеною на фігурі 3. Сполуки загальної формули (XIV) одержують галогенуванням сполук формули (VI), використовуючи реагенти, такі як Вr2 або Nгалогенсукцинімід, у полярних апротонних розчинниках, таких як ДМФА або в сумішах ДМСО-вода, та при температурі від 0°С до 100°С. Ці сполуки відповідають сполукам за винаходом, де R2 являє собою атом галогену. Сполуки загальної формули (XV) і, зокрема, сполуки, де А та В є такими, як визначено вище, та R являє собою С1-4алкокси, С1-4алкілтіо, моно- або ді-С1-4алкіламіно або ціано, одержують із сполук формули (XIV) нуклеофільним заміщенням галогену придатним алкоксидом, тіоалкоксидом, аміном або ціанідом, у розчинниках, таких як ДМФА, ДМСО, та при температурі від 0°С до 180°С. Сполуки формули (XV), де R2 являє собою ціаногрупу, можуть бути перетворені на сполуки, де R2 являє собою С1-4алкокси-(СО)- або моно- або ді-С1-4алкіламіно-(СО)-, гідролізом з наступними реакціями етерифікації або амідування, використовуючи відповідний спирт або амін відповідно. Сполуки загальної формули (XV) і, зокрема, сполуки, де А та В є такими, як визначено вище, та R2 являє собою С1-4алкіл або С2-5алкеніл, одержують із сполук формули (XIV) вуглець-вуглецевою реакцією конденсації в умовах конденсації Стіла, використовуючи загальну методику, описану вище. Конденсація Соногашира, що починається із сполук формули (XIV), приводить до одержання алкінільних похідних (XVI). Звичайно конденсація Соногашира відбувається у присутності алкінільного похідного Ra у розчиннику, що є інертним в умовах реакції, такому як ТГФ, з використанням органічної основи, переважно триетиламіну, міді (переважно йодиду міді (І)) та паладію (такого як дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (II)) як каталі 29 93883 30 затор. Температура реакції може варіюватися від 70°С до 150°С. Альтернативно, сполуки формули (XVII), де R2 являє собою алкіл, можуть бути одержані каталітичним гідруванням алкінільних похідних (XVI), використовуючи каталізатори, такі як паладій на вугіллі. Сполуки формул (XV) та (XVII) перетворюють на сполуки формули (І) обробкою ацилювальними агентами, такими як ангідриди, хлорангідриди, ацилкарбонати, ізоціанати, сульфонілхлориди або сульфамоїлхлориди, у неполярних органічних розчинниках, таких як ТГФ або піридин, та у присутності звичайної органічної основи (такої як триетиламін) або неорганічної основи, при температурі від 25°С до 100°С, і, нарешті, ацилюванням карбоновими кислотами, використовуючи конденсуючі агенти, такі як діетилкарбодіімід. Сполуки загальної формули (І) і, зокрема, сполуки формули (XIX), де А та В є такими, як визначено вище, та R2, R1 та група -NH-, до якої приєднаний R1, утворюють групу формули (llb), можуть бути одержані циклізацією алкінільних похідних загальної формули (XVI), використовуючи придатний каталізатор, наприклад, мідь (переважно йодид міді (І)) або паладій, у полярних апротонних розчинниках, таких як диметилформамід, та при температурі від 70°С до 150°С, з одержанням сполук загальної формули (XVIII). Інший альтернативний спосіб для проведення циклізації сполуки (XVI) в (XVIII) полягає у використанні придатної основи, наприклад третбутоксиду калію, у полярному апротонном розчиннику, такому як диметилформамід або 1-метил-2піролідинон, при температурі від 60 до 100°С. Сполуки формули (XVIII) можуть бути галогеновані шляхом використання електрофільного джерела галогену, такого як NBS, NIS. Подальші перетворення функціональної групи, використовуючи способи, відомі з рівня техніки, приводять до одержання сполук загальної формули (XIX), де Rb являє собою алкіл. Альтернативно, сполуки загальної формули (XVIII) можуть бути протоновані шляхом використання HNO3-H2SO4, та одержані продукти можуть бути перетворені на сполуки формули (XIX), де Rb являє собою С1-4алкіламіно, арил-С1-4алкіламіно та –NН2 шляхом застосування загальних способів, відомих з рівня техніки. Сполуки загальної формули (І) і, зокрема, сполуки формули (XXX), де А та В є такими, як визначено вище, та R2, R1 та група -NH-, до якої приєднаний R1, утворюють групу формули (llа), можуть бути одержані за наступною схемою синтезу, наведеною на фігурі 4. Альдегіди формули (XXVIII) піддають реакції з похідними галогенметилу формули (XXIX) з одержанням кетонів формули (XXIII) або через ціаногідринові проміжні сполуки, або у двостадійному процесі, включаючи додавання металоорганічної похідної (XIX), переважно похідної магнію або цинку, з наступним окисненням одержаного спирту, 31 93883 32 використовуючи окисні агенти, такі як оксид марганцю (IV). Альтернативно, кетони формули (XXIII) можуть бути одержані конденсацією етилових ефірів формули (XXI) зі сполуками формули (XXII). Цю реакцію звичайно здійснюють у присутності органічної основи, такої як біс(триметилсиліл)амід літію, при температурі від -10°С до 50°С, та у органічних апротонних розчинниках, переважно тетрагідрофурані або діетиловому ефірі. Кетони формули (XXIII) потім окиснюють до дикетонових похідних загальної формули (XXIV), переважно реакцією із бромистоводневою кислотою або N-бромсукцинімідом, у полярному апротонном розчиннику, такому як дим етил сульфоксид, при температурі від -10°С до близько 100°С. Альтернативно, альдегіди формули (XXVIII) піддають реакції з похідними формули (XIX) (де X являє собою триалкілсилілоксигрупу) з одержанням відповідного діолу (на фігурі не показаний) шляхом додавання металоорганічної похідної (XIX), переважно похідної літію. Окиснення одержаного діолу, використовуючи окисні агенти, такі як оксалілхлорид, приводить до одержання дикетону (XXIV). Наступна конденсація з 1,2,5-тіадіазол-3,4діаміном або 1,2,5-оксадіазол-3,4-діаміном у полярному протонному розчиннику, такому як оцтова кислота, при температурі від 60 до 150°С, приводить до одержання сполук загальної формули (XXV). Діамінопіразини загальної формули (XXVI) одержували розкриттям циклу сполук формули (XXV) обробкою аміаком (коли Y=S) або каталітичним гідруванням (коли Y=O). Обробка сполук формули (XXVI) ацилювальними агентами, такими як ангідриди, хлорангідриди або ацилкарбонати в неполярних органічних розчинниках, таких як ТГФ, та у присутності звичайної органічної основи (такої як триетиламін) або неорганічної основи, і, нарешті, ацилювання карбонових кислот, використовуючи конденсуючі агенти, такі як діетилкарбодіімід, приводить до одержання сполук формули (XXVII), які можуть бути перетворені на сполуки формули (XXX) циклізацією, яка каталізується кислотою (наприклад, оцтовою кислотою) або основою (наприклад, гідроксидом натрію), при температурі від 70°С до 200°С. Альтернативно, діамінопохідні (XXVI) можуть бути циклізовані з імідазопіридинами (XXX) нагріванням у чистій триалкілоортокислоті або в розчині похідних ортокислоти в оцтовій кислоті та при температурі від 70°С до 200°С. Шляхом інших синтетичних методик, обробка (XXVI) карбонілювальними агентами, такими як карбонілдіімідазоли, у полярних апротонних розчинниках, таких як ДМФА, та нагрівання при температурі від 50°С до 200°С приводить до одержання імідазолонових сполук (XXX), де Ra являє собою гідроксигрупу. Альтернативно, сполуки загальної формули (І) і, зокрема, сполука формули (XXX), де А, В є такими, яквизначено вище, та R2, R1 та група -NH-, до 1 якої приєднаний R , утворюють групу формули (llа), можуть бути одержані за наступною схемою синтезу, наведеної на фігурі 5. Обробка похідних діамінопіразину формули (XXVI) тіоацилювальними агентами, такими як тіокарбонілдіімідазол, у полярних апротонних розчинниках, таких як ТГФ, та нагрівання при температурі від 50°С до 200°С, приводить до одержання сполук тіоімідазолону (XXXI), які можуть бути перетворені на сполуки загальної формули (XXXII), де Ra являє собою алкілтіогрупу, обробкою основою, такою як гідрид натрію, у полярних апротонних розчинниках, таких як ДМФА, та у присутності відповідного алкілувального агента, такого як алкі лйодид або алкілбромид. Сполуки (XXXII) можуть бути перетворені на сполуки загальної формули (XXX) безпосередньою обробкою чистими моноабо діалкіламінами, або у присутності звичайного розчинника при температурі від 25°С до 200°С. Альтернативно, сполуки (XXX) можуть бути одержані послідовним окисненням у відповідні сульфони (XXXIII), використовуючи окисні агенти, такі як м-СРВА, та наступною обробкою моно- або діалкіламінів у тих же умовах, які використаються для перетворення сполук (XXXII) на (XXX). 33 Сполуки загальної формули (І) і, зокрема, сполуки, де А, В та R2 є такими, як визначено вище, та R1 являє собою групу формули -L-(CR'R")n-G, де L 93883 34 являє собою прямий зв'язок, можуть бути одержані за наступною схемою синтезу, наведеною на фігурі 6. Сполуки формули (І) тестували відповідно до аналізу, описаного вище, та було показано, що вони є потужними інгібіторами аденозинового рецептора підтипу А2B. Кращі похідні піразину за винаходом мають значення Ki відносно антагонізму А2B (визначені як описано вище) менш ніж 100нМ, переважно менш ніж 30нМ та більш переважно менш ніж 10нМ. В таблиці 1 показані активності відносно зв'язування деяких сполук за даним винаходом, визначені за допомогою аденозинового рецептора підтипу 2В, в описаному вище аналізі конкурентного радіолігандного зв'язування. Таблиця 1 Піразинони загальної формули (XXXIV) можуть бути одержані діазотуванням амінопіразинів загальної формули (XV) органічними або неорганічними нітрилами, такими як трет-бутилонітрил або нітрит натрію, та наступним гідролізом відповідної солі діазонію у присутності водного розчину кислоти, такої як сірчана кислота. Обробка піразинонів (XXXIV) реагентами, такими як оксалілхлорид, оксихлорид фосфору, пентахлорид фосфору або їх комбінації, при температурі від 20°С до 150°С, у розчиннику, такому як дихлорметан або ацетонітрил, приводить до одержання галогенпохідних (XXXV), які шляхом обробки звичайним первинним або вторинним аміном, переважно у присутності паладієвого каталізатора, такого як ацетат паладію(ІІ), фосфіновим лігандом, таким як BINAP, основою, такою як карбонат цезію, у звичайному розчиннику, такому як толуол, при температурі від 25°С до 200°С, можуть бути перетворені на піразини загальної формули (І). Експериментальна частина Фармакологічна активність Аналіз на конкурентне радіолігандне зв'язування з аденозиновим рецептором підтипу 2В Мембрани А2В одержували із клітин НЕK293, що стабільно експресують рецептор А2В людини, які купували у Euroscreen (ES-013-C). Конкурентні аналізи здійснювали шляхом інкубування в поліпропіленових 96-лункових планшетах (n° 267245, NUNC), що містять 2мкМ або 1% розчину в ДМСО досліджуваної сполуки, або 100мкМ 5'NECA (SIGMA E-2387) для неспецифічного зв'язування, 100мкг мембран А2В (одержаних з Tris-HCl 50мМ рН6,5, MgCl2 10мМ, EDTA 1мМ, бензамідин 0,1мМ; буфер А) та 35нМ [3H]-DPCPX (TRK1064, 128 Сі/ммоль, Amersham), загальним об'ємом 200мкл буфера А+2 UI/мл аденозиндеамінази, протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Наприкінці інкубування, зразки переносили у фільтрувальні планшети GF/C (Milipore MAFCN0B50), попередньо оброблені протягом 15хв. 250мкл Tris-HCl 50мМ рН6,5 (буфер В). Зразки потім відфільтровували 4 рази 250мкл буфером В. Зразки підраховували, використовуючи 30мкл Hisafe II (Perkin Elmer) у лічильнику Trilux. Приклад 3 22 25 67 76 119 142 149 Kі 4 16 19 9 4 3 26 0,9 Похідні піразину за винаходом є корисними для лікування або профілактики захворювань, які, як відомо, полегшуються лікуванням антагоністом аденозинового рецептора А2B. Такі захворювання включають, але не обмежуються ними, астму, хронічне обструктивне легеневе захворювання, легеневий фіброз, емфізему, алергічні захворювання, включаючи алергічний риніт (цілорічний, сезонний або професійний), запалення, біль, реперфузійну травму, ішемію міокарда, атеросклероз, гіпертензію, ретинопатію, цукрові діабети, запальні порушення шлунково-кишкового тракту, порушення клітинної проліферації, такі як рак, загоєння ран і/або аутоімунні захворювання. Прикладами аутоімунних захворювань, які можуть бути вилікувані або попереджені за допомогою сполук за винаходом, є хвороба Аддісона, аутоімунна гемолітична анемія, хвороба Крона, синдром Гудпастуре, хвороба Гравза, тироїдит Хашімото, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, інсулінозалежний цукровий діабет, розсіяний склероз, астенічний бульбарний параліч, вульгарна пухирчатка, перніциозна анемія, постстрептококовий гломурулонефрит, псоріаз, ревматоїдний артрит, склеродерма, синдром С'єргена, спонтанна фертильність та системний червоний вовчак. Відповідно, похідні піразину за винаходом та фармацевтичні композиції, які містять таку сполуку і/або її солі, можуть використовуватися в способі лікування порушень людини або тварини, який включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, ефективної кількості похідної піразину за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. Похідні піразину за винаходом також можуть бути об'єднані з іншими активними сполуками для 35 лікування захворювань, які, як відомо, полегшуються антагоністом аденозинового рецептора А2B. Комбінації за винаходом необов'язково можуть включати одну або декілька додаткових активних речовин, які, як відомо, є корисними для лікування респіраторних або запальних порушень, таких як β2-агоністи, антагоністи М3 мускаринових рецепторів, інгібітори PDE4, кортикостероїди або глюкокортикоїди, антагоністи CysLT1 і/або CysLT2 (також відомі як антагоністи лейкотриєну D4), інгібітори egfr-кінази, інгібітори р38 кінази, антагоністи NK1-рецептора, антагоністи CRTh2, інгібітори syk кінази, антагоністи CCR3, антагоністи VLA-4, антагоністи Н1, антагоністи Н4, інгібітори 5ліпоксигенази, антагоністи аденозинового рецептора А1, антагоністи аденозинового рецептора A3, агоністи аденозинового рецептори А2а, антагоністи рецептора CCR8. Коли похідні піразину за винаходом використовуються для лікування респіраторних захворювань, таких як астма, хронічне обструктивне легеневе захворювання, легеневий фіброз, емфізема, вони можуть переважно використовуватися в комбінації з іншими активними сполуками, які, як відомо, є корисними для лікування респіраторних захворювань, такими як (1) антагоністи М3 мускаринових рецепторів, (2) β2-агоністи, (3) інгібітори PDE4, (4) кортикостероїди, (5) антагоністи CysLT1 і/або CysLT2, (6) інгібітори egfr-кінази, (7) інгібітори р38 кінази, (8) агоністи рецептора NK1, (9) антагоністи CRTh2, (10) інгібітори syk кінази, (11) антагоністи CCR3, (12) антагоністи VLA-4, (13) антагоністи Н1, (14) антагоністи Н4, (15) інгібітори 5-ліпоксигенази, (16) антагоністи аденозинового рецептора А1, (17) антагоністи аденозинового рецептора A3, (18) агоністи аденозинового рецептора А2а та (19) антагоністи рецептора CCR8. При одержанні комбінацій з похідними піразину за даним винаходом, особливо переважно поєднувати похідні піразину з активною сполукою, вибраною із групи, яка складається з антагоністів мускаринових рецепторів М3, β2-агоністів, Н1 антагоністів, Н4 антагоністів, кортикостероїдів та антагоністів CysLT1 і/або CysLT2 (також відомих як антагоністи лейкотриєну D4). Комбінації похідних піразину за даним винаходом з антагоністами CysLT1 і/або CysLT2, антагоністами Н1 і/або антагоністами Н4 є особливо кращими для лікування респіраторних захворювань для перорального введення. Комбінації похідних піразину за даним винаходом з кортикостероїдами, β2-агоністами і/або антагоністами М3, є особливо корисними для лікування респіраторних захворювань шляхом інгаляції. Прикладами придатних β2-агоністів, які можуть бути об'єднані з антагоністами аденозинового рецептора А2В за даним винаходом, є: арформотерол, бамбутерол, бітолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексамін, фенотерол, формотерол, гексопреналін, ібутерол, ізоетарин, ізопреналін, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротенерол, ноломірол, орципреналін, пірбутерол, прокатерол, репротерол, ритодрин, римотерол, салбутамол, салмефамол, салмете 93883 36 рол, сибенадет, сотенерот, сульфонтерол, тербуталін, тіарамід, тулобутерол, GSK-597901, GSK159797, H0KU-81, моногідрат гідрохлориду (-)-2[7(S)-[2(R)-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)етиламіно]5,6,7,8-тетрагідро-2-нафтилокси]-N,Nдиметилацетаміду, кармотерол, QAB-149 та 5-[2(5,6-діетиліндан-2-іламіно)-1-гідроксіетил]-8гідрокси-1Н-хінолін-2-он, 4-гідрокси-7-[2-{[2-{[3-(2фенілетокси)пропіл]сульфоніл}етил]аміно}етил]2(3Н)бензотіазолон, 1-(2-фтор-4-гідроксифеніл)-2[4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, 1-[3-(4-метоксибензиламіно)-4-гідроксифеніл]-2-[4(1-бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, 1[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2[3-(4-N,N-диметиламінофеніл)-2-метил-2пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-метоксифеніл)-2метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-нбутилоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2{4-[3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-триазол-3-іл]-2-метил2-бутиламіно}етанол, 5-гідрокси-8-(1-гідрокси-2ізопропіламінобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)он, 1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2трет-бутиламіно)етанол та 1-(4етоксикарбоніламіно-3-ціано-5-фторфеніл)-2(трет-бутиламіно)етанол, необов'язково у формі їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, та необов'язково їх фармакологічноприйнятних кислотних адитивних солей, та сполуки, заявлені у заявках на патент Іспанії Р200501229 та Р200601082. Коли β2-агоністи знаходяться у формі солі або похідної, особливо краще, щоб вони знаходилися у формі, яка вибрана із солей натрію, сульфобензоатів, фосфатів, ізонікотинатів, ацетатів, пропіонатів, дигідрофосфатів, пальмітатів, півалатів, фумаратів, фуроатів, ксинафоатів або їх сумішей. Наступні β2-агоністи являють особливий інтерес для комбінації із сполуками формули (І): арформотерол, бамбутерол, бітолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексамін, фенотерол, формотерол, гексопреналін, ібутерол, ізопреналін, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, ноломірол, орципреналін, пірбутерол, прокатерол, (R,R)-формотерол, репротерол, ритодрин, римотерол, салбутамол, салметерол, сибенадет, сульфонтерол, тербуталін, тулобутерол, GSK597901, GSK-159797, KUL-1248, ТА-2005 та QAB149, необов'язково у формі їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, та необов'язково їх фармакологічно прийнятних кислотних адитивних солей. Переважно, щоб сполуки за даним винаходом поєднували з р2-агоністами тривалої дії (також відомими як LABА). Комбіновані лікарські препарати, таким чином, можуть вводитися один раз на добу. Також переважно, коли β2-агоністи вибрані із групи, яка складається з фенотеролу, формотеролу, гексопреналіну, салметеролу, GSK-597901, GSK-159797, 3-(4-{6-[2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3гідроксиметилфеніл)етиламіно]гексилокси}бутил)бензолсульфонаміду, QAB-149, 5-[2-(5,6 37 діетиліндан-2-іламіно)-1-гідроксіетил]-8-гідрокси1Н-хінолін-2-ону, 1-[3-(4-метоксибензиламіно)-4гідроксифеніл-]-2-[4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2бутиламіно]етанолу, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-N,Nдиметиламінофеніл)-2-метил-2пропіламіно]етанолу, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-метоксифеніл)-2метил-2-пропіламіно]етанолу, 1-[2Н-5-гідрокси-3оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-нбутилоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанолу, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2{4-[3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-триазол-3-іл]-2-метил2-бутиламіно}етанолу, моногідрату гідрохлориду ()-2-[7(S)-[2(R)-гідрокси-2-(4гідроксифеніл)етиламіно]-5,6,7,8-тетрагідро-2нафтилокси]-N,N-диметилацетаміду, кармотеролу або їх енантіомеру, рацемату, фармакологічно прийнятної кислотної адитивной солі, гідрату або їх суміші. Ще більш кращими є наступні (2-агоністи: формотерол, салметерол та GSK-597901, GSK159797, QAB-149 необов'язково у формі їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, та необов'язково їх фармакологічно прийнятних кислотних адитивних солей. Ще більш кращими є салметерол та формотерол. Прикладами придатних кислот для утворення адитивних солей є: хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, метансульфонова кислота, оцтова кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, молочна кислота, лимонна кислота або малеїнова кислота. Крім того, можуть використовуватися суміші зазначених вище кислот. Особливо кращим варіантом здійснення за даним винаходом є комбінація антагоніста аденозинового рецептора А2В за даним винаходом з LABA, вибраними з формотеролу, салметеролу, GSK-597901, GSK-159797, моногідрату гідрохлориду (-)-2-[7(S)-[2(R)-гідрокси-2-(4гідроксифеніл)етиламіно]-5,6,7,8-тетрагідро-2нафтилокси]-N,N-диметилацетаміду, кармотеролу, QAB-149 та 5-[2-(5,6-діетиліндан-2-іламіно)-1гідроксіетил]-8-гідрокси-1Н-хінолін-2-ону. Ще більш кращою є комбінація антагоніста аденозинового рецептора А2В за даним винаходом з LABA, вибраними з формотеролу, салметеролу, GSK-597901, GSK-159797 та QAB-149. Особливо кращим варіантом здійснення за даним винаходом є комбінація антагоніста аденозинового рецептора А2В за даним винаходом з формотеролом або салметеролом. Прикладами придатних антагоністів М3 (антихолінергічні засоби), які можуть поєднуватися з антагоністами аденозинового рецептора А2В за даним винаходом, є солі тіотропію, солі окситропію, солі флутропію, солі іпратропію, солі глікопіронію, солі троспію, реватропат, еспатропат, солі 3-[2-гідрокси-2,2-біс(2-тієніл)ацетокси]-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октану, солі 1-(2-фенілетил)-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октану, солі ендо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-илового ефіру 2-оксо1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-карбонової кислоти 93883 38 (DAU-5884), 3-(4-бензилпіперазин-1-іл)-1циклобутил-1-гідрокси-1-фенілпропан-2-он (NPC14695), N-[1-(6-амінопіридин-2-ілметил)піперидин4-іл]-2(R)-[3,3-дифтор-1(R)-циклопентил]-2гідрокси-2-фенілацетамід (J-104135), 2(R)циклопентил-2-гідрокси-N-[1-[4(S)метилгексил]піперидин-4-іл]-2-фенілацетамід (J106366), 2(R)-циклопентил-2-гідрокси-N-[1-(4метил-3-пентеніл)-4-піперидиніл]-2-фенілацетамід (J-104129), 1-[4-(2-аміноетил)піперидин-1-іл]-2(R)[3,3-дифторциклопент-1(R)-іл]-2-гідрокси-2фенілетан-1-он (Banyu-280634), N-[N-[2-N-[1(циклогексилметил)піперидин-3(R)ілметил]карбамоїл]етил]карбамоїлметил]-3,3,3трифенілпропіонамід (Banyu СРТР), 4-(3азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил)-2-бутиніловий ефір 2(R)-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілоцтової кислоти (Ranbaxy 364057), UCB-101333, Merck's ОrМ3, солі 7-ендо-(2-гідрокси-2,2дифенілацетокси)-9,9-диметил-3-окса-9азоніатрицикло[3.3.1.0(2,4)]нонану, солі 7-(2,2дифенілпропіонілокси)-7,9,9-триметил-3-окса-9азоніатрицикло[3.3.1.0*2,4*]нонану, солі ефіру 7гідрокси-7,9,9-триметил-3-окса-9азоніатрицикло[3.3.1.0*2,4*]нонан 9-метил-9Нфлуорен-9-карбонової кислоти, кожна необов'язково у формі їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, та необов'язково у формі їх фармакологічно прийнятних кислотних адитивних солей. Серед солей хлориди, броміди, йодиди та метансульфонати є кращими. Прикладами придатних інгібіторів PDE4, які можуть об'єднуватися з антагоністами аденозинового рецептора А2B за даним винаходом, є денбуфілін, роліпрам, ципамфілін, арофілін, філамінаст, пікламіласт, мезопрам, гідрохлорид дротаверину, ліриміласт, циломіласт, 6-[2-(3,4діетоксифеніл)тіазол-4-іл]піридин-2-карбонова кислота, (R)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4метоксифеніл)-2-фенілетил]піридин, N-(3,5дихлор-4-піридиніл)-2-[1-(4-фторбензил)-5гідрокси-1H-індол-3-іл]-2-оксоацетамід, 9-(2фторбензил)-N6-метил-2-(трифторметил)аденін, N-(3,5-дихлор-4-піридиніл)-8-метоксихінолін-5карбоксамід, N-[9-метил-4-оксо-1-феніл-3,4,6,7тетрагідропіроло[3,2,1-jk][1,4]бензодіазепін-3(R)іл]піридин-4-карбоксамід, гідрохлорид 3-[3(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6(етиламіно)-8-ізопропіл-3Н-пурину, 4-[6,7-діетокси2,3-біс(гідроксиметил)нафтален-1-іл]-1-(2метоксіетил)піридин-2(1Н)-он, 2-карбометокси-4ціано-4-(3-циклопропілметокси-4дифторметоксифеніл)циклогексан-1-он, цис-[4ціано-4-(3-циклопропілметокси-4дифторметоксифеніл)циклогексан-1-ол, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) та сполуки, описані в міжнародних заявках на патент РСТ WO 03/097613, WO 2004/058729 А1 та WO 2005/049581 А1. Прикладами придатних кортикостероїдів та глюкокортикоїдів, які можуть поєднуватися з антагоністами аденозинового рецептора А2В за даним винаходом, є преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон, нафлокорт, дефлазакорт, ацетат галопредону, будесонід, дипропіонат беклометазону, 39 гідрокортизон, ацетонід триамцинолону, ацетонід флуоцинолону, флуоцинонід, півалат клокортолону, ацепонат метилпреднізолону, пальмітоат дексаметазону, типредан, ацепонат гідрокортизону, преднікарбат, дипропіонат алклометазону, галометазон, сулептанат метилпреднізолону, фуроат мометазону, римексолон, фарнезилат преднізолону, циклезонід, пропіонат депродону, пропіонат флутіказону, пропіонат галобетазолу, етабонат лотепреднолу, пропіонат бутират бетаметазону, флунізолід, преднізон, дексаметазоннатрійфосфат, триамцинолон, 17-валерат бетаметазону, бетаметазон, дипропіонат бетаметазону, ацетат гідрокортизону, гідрокортизоннатрійсукцинат, преднізолоннатрійфосфат та пробутат гідрокортизону. Прикладами придатних антагоністів CysLT1 і/або CysLT2, які можуть поєднуватися з антагоністами аденозинового рецептора А2B за даним винаходом, є томелукаст, ібуділаст, побілукаст, гідрат пранлукасту, зофірлукаст, ритолукаст, верлукаст, силукаст, типелукаст, циналукаст, іралукаст натрію, масилукаст, монтелукаст натрію, 5[3-[3-(2-хінолінілметокси)фенокси]пропіл]-1Нтетразол, натрієва сіль (Е)-8-[2-[4-[4-(4фторфеніл)бутокси]феніл]вініл]-2-(1H-тетразол-5іл)-4Н-бензопіран-4-ону, 2-[N-[4-(4хлорфенілсульфонамідо)бутил]-N-[3-(4ізопропілтіазол-2ілметокси)бензил]сульфамоїл]бензойна кислота, (3R,4R)-3-[6-(5-фторбензотіазол-2-ілметокси)-4гідрокси-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-3ілметил]бензойна кислота, гідрохлорид 2-[2-[2-(4трет-бутилтіазол-2-іл)бензофуран-5ілоксиметил]феніл]оцтової кислоти, 5-[2-[4(хінолін-2-ілметокси)феноксиметил]бензил]-1Нтетразол, (Е)-2,2-діетил-3'-[2-[2-(4ізопропіл)тіазоліл]етеніл]сукцинанілінова кислота; 4-[4-[3-(4-ацетил-3-гідрокси-2пропілфенокси)пропілсульфоніл]феніл]-4оксобутанова кислота, [[5-[[3-(4-ацетил-3-гідрокси2-пропілфенокси)пропіл]тіо]-1,3,4-тіадіазол-2іл]тіо]оцтова кислота, 9-[(4-ацетил-3-гідрокси-2-нпропілфенокси)метил]-3-(1H-тетразол-5-іл)-4Нпіридо[1,2-а]піримідин-4-он, натрієва сіль 5-[3-[2(7-хлорхінолін-2-іл)вініл]феніл]-8-(N,Nдиметилкарбамоїл)-4,6-дитіаоктанова кислота; натрієва сіль 3-[1-[3-[2-(7-хлорхінолін-2іл)вініл]феніл]-1-[3-(диметиламіно)-3оксопропілсульфаніл]метилсульфаніл]пропіонової кислоти, 6-(2-циклогексилетил)[1,3,4]тіадіазоло[3,2-а]-1,2,3-триазоло[4,5а]піримідин-9(1H)-он, (R)-3-[2-метокси-4-[N-(2метилфенілсульфоніл)карбамоїл]бензил]-1-метилN-(4,4,4-трифтор-2-метилбутил)індол-5карбоксамід, МСС-847 (від AstraZeneca), (+)-4(S)(4-карбоксифенілтіо)-7-[4-(4феноксибутокси)феніл]-5(Z)-гептенова кислота та сполуки, описані в міжнародній заявці на патент РСТ WO 2004/043966А1. Прикладами придатних інгібіторів egfr-кінази, які можуть поєднуватися з антагоністами аденозинового рецептора А2В за даним винаходом, є паліфермін, цетуксимаб, гефітиніб, репіфермін, гідрохлорид ерлотинібу, дигідрохлорид канертинібу, лапатиніб та N-[4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-3 93883 40 ціано-7-етоксихінолін-6-іл]-4-(диметиламіно)-2(Е)бутенамід. Прикладами придатних інгібіторів р38 кінази, які можуть поєднуватися з антагоністами аденозинового рецептора А2В за даним винаходом, є хлорметіазоледисилат, дорамапімод, 5-(2,6дихлорфеніл)-2-(2,4-дифторфенілсульфаніл)-6Нпиримідо[3,4-b]піридазин-6-он, 4-ацетамідо-N(трет-бутил)бензамід, SCIO-469 (описаний у статті Clin Pharmacol Ther, 2004, 75(2): Abst РІІ-7 та VX702, описаний у статті Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4): Abst 882 та сполуки, описані в заявці на патент Іспанії Р200600396. Прикладами придатних антагоністів NK1рецептора, які можуть поєднуватися з антагоністами аденозинового рецептора А2В за даним винаходом, є бесилат нолпітантію, дапітант, ланепітант, гідрохлорид вофопітанту, апрепітант, езлопітант, N-[3-(2-пентилфеніл)пропіоніл]треоніл-N-метил-2,3-дегідротирозил-лейцил-Dфенілаланіл-ало-треоніл-аспарагініл-серин С-1,70-3,1 лактон, N-бензил-N-метиламід 1-метиліндол3-ілкарбоніл-[4(R)-гідрокси]-L-проліл-[3-(2нафтил)]-L-аланіну, (+)-(2S,3S)-3-[2-метокси-5(трифторметокси)бензиламіно]-2-фенілпіперидин, (2R,4S)-N-[1-[3,5-біс(трифторметил)бензоїл]-2-(4хлорбензил)піперидин-4-іл]хінолін-4-карбоксамід, біс(N-метил-D-глюкамінова) сіль 3-[2(R)-[1(R)-[3,5біс(трифторметил)феніл]етокси]-3(S)-(4фторфеніл)морфолін-4-ілметил]-5-оксо-4,5дигідро-1H-1,2,4-триазол-1-фосфінової кислоти; 1дезокси-1-(метиламіно)-D-глюцитол (1:2) сіль [3[2(R)-[1(R)-[3,5-біс(трифторметил)феніл]етокси]3(S)-(4-фторфеніл)-4-морфолінілметил]-2,5дигідро-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-1-іл]фосфонієвої кислоти, гідрохлорид 1'-[2-[2(R)-(3,4-дихлорфеніл)4-(3,4,5-триметоксибензоїл)морфолін-2іл]етил]спіро[бензо[с]тіофен-1(3Н)-4'-піперидин]2(S)-оксиду і сполука CS-003, описана в статті Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664. Прикладами придатних антагоністів CRTh2, які можуть поєднуватися з антагоністами аденозинового рецептора А2В за даним винаходом, є 2-[5фтор-2-метил-1-[4(метилсульфоніл)фенілсульфоніл]-1Н-індол-3іл]оцтова кислота, раматробан, [(3R)-4-(4хлорбензил)-7-фтор-5-(метилсульфоніл)1,2,3,4тетрагідроциклопента[b]індол-3-іл]оцтова кислота та (1R,2R,3S,5S)-7-[2-(5гідроксибензотіофен-3-ілкарбоксамідо)-6,6диметилбіцикло[3.1.1]гепт-3-ил]-5(Z)-гептенова кислота. Прикладами придатних інгібіторів Syk кінази, які можуть поєднуватися з антагоністами аденозинового рецептора А2В за даним винаходом, є пікеатаннол, 2-(2-аміноетиламіно)-4-[3(трифторметил)феніламіно]піримідин-5карбоксамід, R-091 (від Rigel), R-112 (від Rigel), R343 (від Rigel), R-788 (від Rigel), бензолсульфонат 6-[5-фтор-2-(3,4,5триметоксифеніламіно)піримідин-4-іламіно]-2,2диметил-3,4-дигідро-2Н-піридо[3,2-b][1,4]оксазин3-ону, 1-(2,4,6-тригідроксифеніл)-2-(4метоксифеніл)етан-1-он, N-[4-[6(циклобутиламіно)-9Н-пурин-2-іламіно]феніл]-N 41 метилацетамід, дигідрохлорид 2-[7-(3,4диметоксифеніл)імідазо[1,2-с]піримідин-5іламіно]піридин-3-карбоксаміду та AVE-0950 (від Sanofi-Aventis). Прикладами антагоністів CCR3, які можуть поєднуватися з антагоністами аденозинового рецептора А2В за даним винаходом, є 4-[3-[4-(3,4дихлорбензил)морфолін-2(S)ілметил]уреїдометил]бензамід, N-[1(R)-[4-(3,4дихлорбензил)піперидин-1-ілметил]-2метилпропіл]-N-(3,4,5-триметоксифеніл)сечовина, N-[1(S)-[4-(4-хлорбензил)піперидин-1-ілметил]-2пдроксипропіл]-N'-(3,4,5триметоксифеніл)сечовина, 3-[3-(3ацетилфеніл)уреїдо]-2-[4-(4фторбензил)піперидин-1-ілметил]-Nметилбензамід, хлорид 4-(3,4-дихлорбензил)-1метил-1-[3-метил-2(R)-[3-(3,4,5триметоксифеніл)уреїдо]бутил]піперидинію, N-[2[4(R)-(3,4-дихлорбензил)піролідин-2(S)-іл]етил]-2[5-(3,4-диметоксифеніл]піримідин-2ілсульфаніл]ацетамід, CRIC-3 (від IPF Pharmaceuticals), 2(R)-[1-[1-(2,4-дихлорбензил)4(S)-(3-тієніл)піролідин-3(S)-ілметил]піперидин-4ілметил]пентанова кислота, 8-[1-(2,4дихлорбензил)-4(S)-(3-тієніл)піролідин-3(S)ілметил]-3,3-дипропіл-1-окса-8-азаспіро[4.5]декан2(S)-карбонова кислота, 11-[1-(2,4-дихлорбензил)4(S)-(3-тієніл)піролідин-3(S)-ілметил]-3,14-діокса11-азадиспіро[5.1.5.2]пентадекан-15(S)-карбонова кислота, W-56750 (від Mitsubishi Pharma), N-[1(S)[3-ендо-(4-хлорбензил)-8-азабіцикло[3.2.1]окт-8илметил]-2(S)-гідроксипропіл]-N'-(3,4,5триметоксифеніл)сечовина, бензолсульфонат N(3-ацетилфеніл)-N'-[(1R,2S)-2-[3(S)-(4фторбензил)піперидин-1ілметил]циклогексил]сечовина, йодид транс-1(циклогептилметил)-4-(2,7-дихлор-9Н-ксантен-9ілкарбоксамідо)-1-метилпіперидинію, GW-782415 (від GlaxoSmithKline), GW-824575 (від GlaxoSmithKline), N-[1'-(3,4-дихлорбензил)-1,4'бипіперидин-3-ілметил]хінолін-6-карбоксамід, фумарат N-[1-(6-фторнафтален-2-ілметил)піролідин3(R)-іл]-2-[1-(3-гідрокси-5-метилпіридин-2ілкарбоніл)піперидин-4-ілиден]ацетаміду та DIN10693 5 (від Bristol-Myers Squibb). Прикладами антагоністів VLA-4, які можуть поєднуватися з антагоністами аденозинового рецептора А2В за даним винаходом, є N-[4-[3-(2метилфеніл)уреїдо]фенілацетил]-L-лейцил-Lаспартил-L-валіл-L-пролін, 3(S)-[2(S)-[4,4-диметил3-[4-[3-(2-метилфеніл)уреїдо]бензил]-2,5діоксоімідазолідин-1-іл]-4-метилпентаноїламіно]-3фенілпропіонова кислота, 2(S)-(2,6дихлорбензамідо)-3-(2',6'-диметоксибіфеніл-4іл)пропіонова кислота, RBx-4638 (від Ranbaxy), R411 (від Roche), RBx-7796 (від Ranbaxy), SB683699 (від GlaxoSmithKline), DW-908e (від Daiichi Pharmaceutical), RO-0270608 (від Roche), AJM-300 (від Ajinomoto), PS-460644 (від Pharmacopeia) та сполуки, описані в міжнародній заявці на патент РСТ WO 02/057242 А2 та WO 2004/099126 А1. Прикладами антагоністів Н1, які можуть поєднуватися з антагоністами аденозинового рецептора А2В за даним винаходом, є каребастин, гідрох 93883 42 лорид азеластину, акривастин, фумарат емедастину; дифумарат емедастину, лоратадин, дигідрохлорид пікумасту, гідрохлорид ципрогептадину, гідрохлорид дифенгідраміну, гідрохлорид доксепіну, гідрохлорид прометазину, фумарат рокастину, малеат фенклозину, гідрохлорид левокабастину, деслоратадин, цинаризин, гідрохлорид сетастину, тагоризин, мізоластин, ебастин, гідро хлорид цетиризину, гідрохлорид тазифиліну, гідрохлорид епінастину, гідрохлорид олопатадину, 11-(1ацетил-4-піперидиліден)-8-хлор-5,6-дигідро-11Нбензо[5,6]циклогепта[1,2-b]піридин, ноберастин, пібаксизин, гідрохлорид флезеластину, алкафтадин, малеат мапінастину, безилат бепотастину; дегідрат 3-[4-(8-фтор-5,11дигідробенз[b]оксепіно[4,3-b]піридин-11іліден)піперидин-1-іл]пропіонової кислоти, фумарат рупатадину, гідрохлорид трипролідину, LAS-X113 (від Almirall Prodesfarma), гідрохлорид карбоксилату терфенадину; гідрохлорид фексофенадину, 1-[3-(10,11-дигідро-5Ндибензо[а,d]циклогептен-5іліден)пропіл]піперидин-3(R)-карбонова кислота, біластин, левоцетиризин; кетотіфен, малеат азатидину, фумарат клемастину, дигідрохлорид 5,6дипдроспіро[11H-імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'піперидин]-3-карбоксаміду, малеат хлорфеніраміну; 5-[4-(N-карбамоїл-N-гідроксіаміно)-1-бутиніл]-2[2-[4-[1(R)-(4-хлорфеніл)-1-фенілметил]піперазин1-іл]етокси]бензамід, K-123 (від Kowa) та продукти, описані в міжнародних заявках на патент РСТ WO 00/75130 А1, WO 02/36589 А1, WO 03/099807 А1 та WO 03/082867 А1. Прикладами антагоністів Н4, які можуть поєднуватися з антагоністами аденозинового рецептора А2В за даним винаходом, є [3-(4хлорфеніл)пропіл][3-(1Н-імідазол-4-іл)пропіл]ефір, 1-(5-хлор-1H-індол-2-іл)-1-(4-метилпіперазин-1іл)метанон та 1-(5-хлор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1-(4метилпіперазин-1-іл)метанон. Прикладами інгібіторів 5-ліпоксигенази, які можуть поєднуватися з антагоністами аденозинового рецептора А2B за даним винаходом, є 6-(3піридилметил)-2,3,5-триметил-1,4-бензохінон, тебуфелон, зилеутон, гідрохлорид 6-гідрокси-4,5,7триметил-2-(4сульфамоїлбензиламіно)бензотіазолу, гідрохлорид 3,5,6-триметил-2-(3-піридилметил)-1,4бензохінону, мезилат дарбуфелону, еталоциб натрію, лікофелон, гідрохлорид 4-[3-фтор-5-[4-(2метил-1Н-імідазол-1іл)фенілсульфаніл]феніл]тетрагідро-2Н-піран-4карбоксаміду, 5-[4-(N-карбамоїл-N-гідроксіаміно)-1бутиніл]-2-[2-[4-[1(R)-(4-хлорфеніл)-1фенілметил]піперазин-1-іл]етокси]бензамід, UP0483/0530 (від Unigen Pharmaceuticals) та РЕР-03 (від Pharmaengine). Прикладами антагоністів аденозинового рецептора А1, які можуть поєднуватися з антагоністами аденозинового рецептора А2В за даним винаходом, є доксофілін, теофілін, (+)-2(R)-(2гідроксіетил)-1-[(Е)-3-(2-фенілпіразоло[1,5а]піридин-3-іл)акрилоїл]піперидин; 8-(3оксоциклопентил)-1,3-дипропілксантин; 8-(3оксоциклопентил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідро-1Н 43 пурин-2,6-діон, 8-циклопентил-1,3дипропілксантин; 8-циклопентил-3,7-дигідро-1,3дипропіл-1Н-пурин-2,6-діон, 3-[2-(3карбоксипропіл)-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-6-іл]2-фенілпіразоло[1,5-а]піридин; 8-(октагідро-2,5метанопентален-3а-іл)-1,3-дипропілксантин; (±)N6-(ендо-2-норборніл)-9-метилуденін; (±)-N6(біцикло[2.2.1]гепт-2-ил)-9-метилуденін; 2-[1-[3-(2фенілпіразоло[1,5-а]піридин-3-іл)-2(Е)пропеноїл]піперидин-2(R)-іл]оцтова кислота, апаксифілін, наксифілін, DTI-0017 (від Aderis), SLV-320 (від Solvay) та 3-[4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,9тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло[2.2.2]окт-1ил]пропанова кислота. Прикладами антагоністів аденозинового рецептора A3, які можуть поєднуватися з антагоністами аденозинового рецептора А2В за даним винаходом, є N-[9-хлор-2-(2-фурил)-1,2,4-триазоло[1,5с]хіназолін-5-іл]-2-фенілацетамід, 5-бутил-8-(4хлорфеніл)-1Н-[1,2,4]триазоло[5,1-і]пурин, 5-бутил8-[4-(трифторметил)феніл]-1Н-[1,2,4]триазоло[5,1і]пурин, N-[4-(3-метилфеніл)-5-(4-піридил)тіазол-2іл]ацетамід, 4-(3,4-дихлорфеніл)-5-(4піридиніл)тіазол-2-амін, 3-[5-(2-метил-1Н-імідазол1-іл)-2-(піразин-2-іламіно)тіазол-4-іл]бензонітрил та SSR-161421 (від Sanofi-Aventis). Прикладами агоністів аденозинового рецептора А2А, які можуть поєднуватися з антагоністами аденозинового рецептора А2В за даним винаходом, є 2-(1-октиніл)аденозин, біноденозон, (1S,2R,3S,4R)-4-[7-[1(R)-(3-хлор-2тієнілметил)пропіламіно]-3Н-імідазо[4,5-b]піридин3-іл]-N-етил-2,3-дигідроксициклопентан-1карбоксамід, GW-328267 (від GlaxoSmithKline), ападенозон, регаденозон, 2-[2-(4хлорфеніл)етокси]аденозин, UK-432097 (від Pfizer). Прикладами антагоністів хемокінового рецептора CCR8, які можуть поєднуватися з антагоністами аденозинового рецептора А2В за даним винаходом, є 3-[1-(1Н-індол-2-ілметил)піперидин-4іл]-5-(6-метоксихінолін-4-іл)оксазолідин-2-он, 5-(6метоксихінолін-4-іл)-3-[1-(1-метил-1H-індол-2ілметил)піперидин-4-іл]оксазолідин-2-он, 5-(6метоксихінолін-4-іл)-3-[1-(3фенілпропіл)піперидин-4-іл]оксазолідин-2-он, 3-[1(1Н-індол-2-ілметил)піперидин-4-іл]-5-(6-метокси1,5-нафтиридин-4-іл)оксазолідин-2-он, 3-[1-(3,4дихлорбензил)піперидин-4-іл]-5-(6-метокси-1,5нафтиридин-4-іл)оксазолідин-2-он, 3-[1-(4бромбензил)піперидин-4-іл]-5-(6-метокси-1,5нафтиридин-4-іл)оксазолідин-2-он, 3-[1-(3-хлор-4метоксибензил)піперидин-4-іл]-5-(6метоксихінолін-4-іл)оксазолідин-2-он, 5-(6метоксихінолін-4-іл)-3-[1-(4метилбензил)піперидин-4-іл]оксазолідин-2-он, 3[1-(3,5-диметилбензил)піперидин-4-іл]-5-(6метоксихінолін-4-іл)оксазолідин-2-он, N-[4-[N-(3метоксифеніл)сульфамоїл]нафтален-1іл]бензамід, Ν-[4-[Ν-[1-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-4-іл]сульфамоїл]нафтален-1іл]бензамід, 2-метил-N-[4-[К-N1пропіонілпіперидин-4-іл)сульфамоїл]нафтален-1іл]бензамід, 2-метил-N-[4-[N-[1-[2-(1піролідиніл)ацетил]піперидин-4 93883 44 іл]сульфамоїл]нафтален-1-іл]бензамід, етиловий ефір цис-3-метил-4-[4-(3-метилпіридин-2ілкарбоксамідо)нафтален-1ілсульфонамідо]піперидин-1-карбонової кислоти, N-[4-(N-циклогексилсульфамоїл)-5,6,7,8тетрагідронафтален-1-іл]циклогексанікарбоксамід, 2-метил-N-[4-[N-(тетрагідропіран-4-іл)сульфамоїл]5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл]бензамід, N-[5-(Nциклогексилсульфамоїл)нафтален-1-іл]бензамід, трет-бутиловий ефір 3-[7-(2-метилбензамідо)-2,3дигідро-1Н-інден-4-ілсульфонамідо]піролідин-1карбонової кислоти, N-[4-(Nбензилсульфамоїл)нафтален-1-іл]бензамід, N-[4[N-[1-(циклопентилкарбоніл)піперидин-4іл]сульфамоїл]нафтален-1-іл]бензамід, 4-[4-(2метилбензамідо)нафтален-1-ілсульфонамідо]-Нпропілпіперидин-1-карбоксамід, N-[4-[N-(1бутирилпіперидин-4-іл)сульфамоїл]нафтален-1іл]-2-метоксибензамід, N-[4-N-[1-[2(S)амінобутирил]піперидин-4іл]сульфамоїл]нафтален-1-іл]-2-метилбензамід, цис-N-[4-[N-(1-бутирил-3-метилпіперидин-4іл)сульфамоїл]нафтален-1-іл]-3-метилпіридин-2карбоксамід, N-[4-[N-(4метоксифеніл)сульфамоїл]-5,6,7,8тетрагідронафтален-1-іл]бензамід, етиловий ефір 4-[4-(2,3-диметилбензамідометил)нафтален-1ілсульфонамідо]піперидин-1-карбонової кислоти, етиловий ефір 4-[4-(бензиламінометил)нафтален1-ілсульфонамідо]піперидин-1-карбонової кислоти, N-[3-(4-бутил-1,4-діазепан-1-ілкарбоніл)феніл]-3,4дихлорбензолсульфонамід, 3-бром-N-[3-(4-бутил1,4-діазепан-1ілкарбоніл)феніл]бензолсульфонамід, N-[3-(4гексил-1,4-діазепан-1-ілкарбоніл)феніл]-3,4диметоксибензолсульфонамід, 4-хлор-2,5диметил-N-[3-[4-(2-фенілетил)-1,4-діазепан-1ілкарбоніл]феніл]бензолсульфонамід, N-[3-(4етил-1,4-діазепан-1-ілкарбоніл)феніл]-3,4диметоксибензолсульфонамід, N-[5-(4-бутил-1,4діазепан-1-ілкарбоніл)-2-метилфеніл]-3,4диметоксибензолсульфонамід, N-[5-[4(циклопропілметил)-1,4-діазепан-1-ілкарбоніл]-2метилфеніл]-3,4-диметоксибензолсульфонамід, N[4-бром-3-(4-бутил-1,4-діазепан-1ілкарбоніл)феніл]-3,4диметоксибензолсульфонамід, N-[3-(4-бутил-1,4діазепан-1-ілкарбоніл)феніл]-4-хлор-2,5диметилбензолсульфонамід, N-[3-(4-етил-1,4діазепан-1-ілкарбоніл)феніл]нафтален-2сульфонамід, N-[3-[4-(циклопропілметил)-1,4діазепан-1-ілкарбоніл]феніл]нафтален-2сульфонамід, N-[5-(4-бутил-1,4-діазепан-1ілкарбоніл)-2-метилфеніл]нафтален-2сульфонамід, N-[5-(4-бутил-1,4-діазепан-1ілкарбоніл)-2-хлорфеніл]нафтален-2-сульфонамід, N-[5-[4-(циклопропілметил)-1,4-діазепан-1ілкарбоніл]-2-метилфеніл]нафтален-2сульфонамід, N-[5-(4-бутил-1,4-діазепан-1ілкарбоніл)-2-метилфеніл]-1,3-бензодіоксол-5сульфонамід, N-[4-бром-3-(4-пропіл-1,4-діазепан1-ілкарбоніл)феніл]нафтален-2-сульфонамід, N-[4хлор-3-(4-пентил-1,4-діазепан-1ілкарбоніл)феніл]нафтален-2-сульфонамід та N-[5 45 (4-етил-1,4-діазепан-1-ілкарбоніл)-2-метилфеніл]2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-сульфонамід. Комбінації за винаходом можуть використовуватися для лікування порушень, які полегшуються антагонізмом рецепторів А2В. Таким чином, даний винахід включає способи лікування цих порушень, а також застосування комбінацій за винаходом для виготовлення лікарського засобу для лікування цих порушень. Кращими прикладами таких порушень є респіраторні захворювання, де застосування бронхорозширювальних агентів, як вважають, є вигідним, наприклад астма, гострий або хронічний бронхіт, емфізема або хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD). Активні сполуки в комбінаціях за винаходом можуть вводитися будь-яким придатним способом, залежно від природи захворювання, що виліковується, наприклад перорально (у вигляді сиропів, таблеток, капсул, пастилок, складів з контрольованим вивільненням, швидкорозчинних складів, пастилок і т.д.); місцево (у вигляді кремів, мазей, лосьйонів, назальних спреїв або аерозолів і т.д.); ін'єкцією (підшкірно, інтрадермально, внутрішньом'язово, внутрішньовенно і т.д.) або інгаляцією (у вигляді сухого порошку, розчину, дисперсії і т.д.). Активні сполуки в комбінації, тобто антагоніст рецептора А2В за винаходом та інші необов'язково активні сполуки можуть вводитися разом в одній фармацевтичній композиції або в різних композиціях, призначених для роздільного, одночасного, супутнього або послідовного введення одним або декількома способами. Один варіант даного винаходу включає набір частин, який включає антагоністи рецептора А2B за даним винаходом разом з інструкціями для одночасного, супутнього, роздільного або послідовного застосування в комбінації з іншою активною сполукою, корисною для лікування респіраторного захворювання, яке зв'язане з антагонізмом А2В. Інший варіант втілення даного винаходу стосується упаковки, яка включає антагоніст рецепторів А2В формули (І) та іншу активну сполуку, корисну для лікування респіраторного захворювання, для одночасного, супутнього, роздільного або послідовного застосування для лікування респіраторного захворювання, яке зв'язане з антагонізмом А2В. У кращому варіанті здійснення за винаходом активні сполуки в комбінації вводять інгаляцією за допомогою звичайного пристрою для введення, де вони можуть бути включені в одну або в різні фармацевтичні композиції. У найбільш кращому варіанті здійснення антагоніст рецептора А2В за винаходом та інша активна сполука, як визначено вище, обидва присутні в одній фармацевтичній композиції та вводяться інгаляцією за допомогою звичайного пристрою для введення. Фармацевтичні склади звичайно можуть бути присутніми в одиничній дозованій формі та можуть бути одержані будь-яким способом, добре відомим з рівня техніки в галузі фармацевтики. Всі способи включають стадію сполучення активного інгредієнта (інгредієнтів) з носієм. Звичайно склади одер 93883 46 жують рівномірним та ретельним змішуванням активного інгредієнта з рідкими носіями або тонко подрібненими твердими носіями або з обома, та потім, при необхідності, формуванням продукту в цільовий склад. Склади за даним винаходом, які придатні для перорального введення, можуть існувати у вигляді окремих одиниць, таких як капсули, пігулки або таблетки, кожна з яких містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта; у вигляді порошку або гранул; у вигляді розчину або суспензії у водній рідкій фазі або неводній рідкій фазі; або у вигляді рідкої емульсії масло-у-воді або рідкої емульсії вода-у-маслі. Активний інгредієнт також може знаходитися у вигляді болюсу, електуарію або пасти. Склад у вигляді сиропу звичайно складається із суспензії або розчину сполуки або солі в рідкому носії, наприклад, етанолі, арахісовій олії, маслиновій олії, гліцерині або воді, з ароматизатором або барвником. Коли композиція знаходиться у формі таблетки, може використовуватися будь-який фармацевтичний носій, звичайно використовуваний для одержання твердих складів. Приклади таких носіїв включають стеарат магнію, тальк, желатин, гуміарабік, стеаринову кислоту, крохмаль, лактозу та сахарозу. Таблетка може бути одержана пресуванням або формуванням, необов'язково з одним або декількома додатковими інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути одержані шляхом пресування у придатному пристрої активного інгредієнта в сипучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішаного зі сполучним, лубрикантом, інертним розріджувачем, поверхово активною речовиною або диспергуючим агентом. Формовані таблетки можуть бути одержані шляхом формування у придатному пристрої суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем. Таблетки необов'язково можуть бути покриті оболонкою або на них можуть бути нанесені поділки, та вони можуть бути складені таким чином, щоб забезпечити повільне або контрольоване вивільнення активного інгредієнта. Коли композиція існує у формі капсули, є придатним будь-який звичайний спосіб інкапсулювання, наприклад, з використанням описаних вище носіїв у твердій желатиновій капсулі. Коли композиція існує у формі м'якої желатинової капсули, може використовуватися будь-який фармацевтичний носій, звичайно використовуваний для одержання дисперсій або суспензій, наприклад водні розчини камеді, целюлози, силікатів або олії, та суміш вводять у м'яку желатинову капсулу. Сухі порошкові композиції для місцевої доставки в легені інгаляцією, наприклад, можуть існувати у формі капсул та картриджів, наприклад з желатину, або блістерів, наприклад з ламінованої алюмінієвої фольги, для застосування в інгаляторі або повітряному інжекторі. Склади звичайно містять порошкову суміш для інгаляції, що включає сполуку за винаходом та придатну порошкову основу (речовину носія), таку, як лактоза або крохмаль. Застосування лактози є кращим. Кожна кап 47 сула або картридж звичайно може містити від 2мкг до 150мкг кожного терапевтично активного інгредієнта. Альтернативно, активний інгредієнт (інгредієнти) можуть не містити ексципієнтів. Фасовка складу може бути придатною для одиничного дозування або багаторазового дозування. У випадку багаторазового дозування, склад може бути попередньо розділений або розділений при застосуванні. Таким чином, сухі порошкові інгалятори класифікуються на три групи: пристрої (а) одиничного дозування, (б) багаторазового одиничного дозування та (в) багаторазового дозування. Для інгаляторів першого типу, одиничні дозування відважуються виробником у маленькі ємності, які звичайно являють собою тверді желатинові капсули. Капсулу слід виймати з окремої коробки або ємності та поміщати в приймач інгалятора. Потім капсулу відкривають або проколюють шпильками або ріжуть лезами для того, щоб дозволити частини вдихуваного повітряного потоку пройти через капсулу для захоплення порошку або для висипання порошку з капсули через ці отвори за допомогою відцентрової сили під час інгаляції. Після інгаляції, порожню капсулу знову видаляють із інгалятора. Головним чином, розбирання інгалятора необхідне при установці та видаленні капсули, що є операцією, яка є нелегкою та непосильною для деяких пацієнтів. Іншими недоліками, пов'язаними із застосуванням твердих желатинових капсул для інгаляції порошків, є (а) недостатній захист від вологи атмосферного повітря, (б) проблеми з відкриванням або перфорацією після того, як капсули зазнали впливу надзвичайно високої відносної вологості, що викликає розпад на частини або утруднення проколювання, та (в) можлива інгаляція фрагментів капсули. Крім того, для ряду капсульних інгаляторів були описані випадки неповного спорожнення (наприклад, Nielsen та ін., 1997). Деякі капсульні інгалятори мають магазин, з якого індивідуальні капсули можуть бути переміщені в приймальну камеру, у якій здійснюється проколювання та спорожнювання, як описано в міжнародній заявці WO 92/03175. Інші капсульні інгалятори обладнані револьверними магазинами з капсульними камерами, які можуть бути сполучені з лінією підведення повітряного потоку для вивантаження дози (наприклад, WO 91/02558 та GB 2242134). Вони включають тип інгаляторів з багаторазовим одиничним дозуванням разом із блістерними інгаляторами, які мають обмежене число одиничних дозувань, розміщених на диску або на смужці. Блістерні інгалятори забезпечують кращий захист лікарського засобу від вологи в порівнянні з капсульними інгаляторами. Доступ до порошку забезпечується проколюванням кришки, а також фольги блістера, або видаленням фольги кришки. Коли використовується блистерна смужка замість диска, число дозувань може бути збільшено, але це незручно для пацієнта при заміні порожньої смужки. Тому, такі пристрої часто оснащуються вбудованою дозувальною системою, що включає 93883 48 технологію переміщення смужки та відкривання блістерних упаковок. Інгалятори з багаторазовим дозуванням не містять заздалегідь відмірених кількостей порошкового складу. Вони складаються з відносно великої ємності та керованого пацієнтом пристрою, що відміряє дозу. Ємність містить багаторазові дози, які індивідуально відділяються від основної маси порошку в міру зміни об'єму. Існують різні прилади, що відміряють дозу, включаючи мембрани, що обертаються (наприклад, ЕР0069715) або диски, що обертаються (наприклад, GB 2041763; ЕР 0424790; DE 4239402 та ЕР 0674533), циліндри, що обертаються (наприклад, ЕР 0166294; GB 2165159 та WO 92/09322) та тіла, що обертаються, з паралельними основами (наприклад, WO 92/00771), всі вони мають порожнини, які повинні наповнюватися порошком з ємності. Інші пристрої з багаторазовим дозуванням мають ковзні рамки, що відміряють дозування (наприклад, US 5201308 та WO 97/00703) або плунжерами, що відміряють дозування, з локальною або круговою порожниною для заміщення деякого об'єму порошку з ємності для доставки в камеру або підведення повітря, наприклад ЕР 0505321, WO 92/04068 та WO 92/04928. Відтворене відмірювання дозування є однієї з головних завдань для інгаляторів з багаторазовим дозуванням. Порошковий склад повинен мати гарні та стабільні характеристики сипкості, оскільки наповнення дозуючих вимірювальних чашок або порожнин найчастіше відбувається під дією сили тяжіння. Для інгаляторів, які перезаряджаються, з одиничним дозуванням та інгаляторів з багаторазовим дозуванням, точність відмірювання дози та відтворюваність може гарантуватися виробником. З іншого боку, інгалятори з багаторазовим дозуванням можуть містити набагато більше число доз, у той час як число маніпуляцій з відмірювання дозування звичайно нижче. Через те, що повітряний потік у пристроях з багаторазовим дозуванням найчастіше проходить прямо через порожнину для вимірювання дози, та оскільки масивні та тверді системи вимірювання дози в інгаляторах з багаторазовим дозуванням не можуть бути активовані цим повітряним потоком, що проходить, маса порошку просто проходить із порожнини, та спостерігається невелика деагломерация в процесі наповнення. Отже, необхідні окремі засоби дезінтеграції. Однак на практиці вони не завжди є складовими деталями інгалятора. Через велику кількість дозувань у пристроях з багаторазовим дозуванням, адгезія порошку на внутрішніх стінках повітроводів та засобу деагломерації повинні бути мінімізована і/або повинна бути передбачена можливість чищення цих частин, без впливу на залишкові дози в пристрої. Деякі інгалятори з багаторазовим дозуванням мають змінні ємності для лікарського препарату, які можуть бути замінені після заздалегідь визначеного числа дозувань (наприклад, WO 97/000703). Для таких інгаляторів з багаторазовим дозуванням періодичної дії зі змінними ємностями для лікарських препаратів, вимоги до запобігання 49 накопичення лікарського препарату є більш строгими. Крім застосування в сухих порошкових інгаляторах, композиції за винаходом можуть вводитися за допомогою аерозолів, які діють за допомогою газів-пропелентів або за допомогою так називаних атомайзерів, через які можуть розпилюватися під високим тиском розчини фармакологічно активних речовин таким чином, що утворюється аерозольна хмара частинок, що інгалюються. Перевагою таких атомайзерів є те, що може бути повністю виключене застосування газів-пропелентів. Такі атомайзери описані, наприклад, у міжнародній заявці РСТ W0 91/14468 та міжнародній заявці WO 97/12687, посилання наведене на їх зміст. Композиції спрею для місцевої доставки в легені шляхом інгаляції, наприклад можуть бути одержані у вигляді водних розчинів або суспензій або у вигляді аерозолів, одержуваних з упаковок під тиском, таких як інгалятор з відміреною дозою, при застосуванні придатного зрідженого пропеленту. Аерозольні композиції, які придатні для інгаляції, можуть являти собою суспензію або розчин, та в основному містять активний інгредієнт (інгредієнти) та придатний пропелент, такий як фторовуглець або водневмісний хлорфторовуглець, або їх суміші, особливо гідрофторалкани, наприклад дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, особливо 1,1,1,2-тетрафторетан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан або їх суміш. Діоксид вуглецю або інший придатний газ також може використовуватися як пропелент. Аерозольна композиція може не містити ексципієнтів або необов'язково може містити у складі додаткові ексципієнти, добре відомі з рівня техніки, такі як поверхнево-активні речовини, наприклад олеїнова кислота або лецитин, та співрозчинники, наприклад етанол. Склади під тиском звичайно поміщають у ємність (наприклад, алюмінієву ємність), закриту клапаном (наприклад, вимірювальним клапаном), та оснащену розпилювальною насадкою для введення у рот. Бажано, щоб лікарські засоби для введення інгаляцією мали контрольований розмір частинок. Оптимальним розміром частинок для інгаляції в бронхіальну систему звичайно є 1-10мкм, переважно 2-5мкм. Частинки, що мають розмір вище 20мкм, звичайно є занадто великими для досягнення малих повітряних шляхів при інгаляції. Для досягнення цими частинками розмірів частинок активного інгредієнта, розмір може бути знижений звичайними способами, наприклад мікронізацією. Цільова фракція може бути відділена пневмокласифікацією або пневмопросіванням. Краще, щоб частинки були кристалічними. Досягнення високого ступеня відтворюваності дози мікронізованими порошками є важким через низьку текучість та надзвичайну схильність до агломерації. Для поліпшення ефективності сухих порошкових композицій, частинки повинні бути великими, коли вони знаходяться у інгаляторі, та маленькими, коли вони викидаються в дихальний тракт. Таким чином, звичайно використовується ексципієнт, такий як лактоза або глюкоза. Розмір 93883 50 частинки ексципієнта звичайно буде набагато більшим, ніж розмір частинки лікарського засобу за даним винаходом, що інгалюється. Коли ексципієнт являє собою лактозу, вона звичайно присутня у вигляді подрібненої лактози, переважно моногідрату кристалічної альфа-лактози. Аерозольні композиції під тиском звичайно вводять у ємності, оснащені клапаном, особливо вимірювальним клапаном. Ємності необов'язково можуть бути покриті пластичними матеріалами, наприклад фторовуглецевим полімером, як описано в WО 96/32150. Ємності можуть бути оснащені розпилювальною насадкою для букального введення. Типові композиції для назального введення включають композиції, зазначені вище для інгаляції, а також включають композиції, які не знаходяться під тиском, у формі розчину або суспензії в інертному носії, такому як вода, необов'язково в комбінації зі звичайними ексципієнтами, такими як буфери, антимікробні засоби, агенти, що модифікують тонічність, та агенти, що модифікують в'язкість, які можуть вводитися через назальну помпу. Типові дермальні та трансдермальні склади включають звичайний водний або неводний засіб доставки, наприклад крем, мазь, лосьйон або пасту, або існують у формі пластиру, пов'язки або мембрани з лікарським препаратом. Переважно композиція являє собою одиничну дозовану форму, наприклад таблетку, капсулу або відміряну аерозольну дозу, таким чином, що пацієнт може вводити одиничну дозу. Кількість кожного активного інгредієнта, яка потрібна для досягнення терапевтичного ефекту, звичайно, буде варіюватися залежно від індивідуальної активності, способу введення, пацієнта, який лікується, та конкретного порушення, що лікується, або захворювання. Ефективні дозування звичайно становлять від 1 до 2000мг активного інгредієнта на добу. Добове дозування може вводитися в один або декілька прийомів, переважно від 1 до 4 прийомів на добу. Переважно, активні інгредієнти водять один раз або два рази на добу. Кожна дозована одиниця може містити, наприклад від 0,1мг до 1000мг, та переважно від 1мг до 100мг похідної піразину за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. Коли використовуються комбінації активних інгредієнтів, мається на увазі, що всі активні агенти вводяться в один і той же час або у дуже близький часовий проміжок. Альтернативно, один або два активних інгредієнти можуть вводитися зранку, а інший (інші) пізніше вдень. Або в іншому варіанті, один або два активних інгредієнти можуть вводитися двічі вдень, а інший (інші) один раз на день, або в той же час, що й перший із двох, який вводився вдень, або окремо. Переважно принаймні два, та більш переважно всі активні інгредієнти вводять разом в один і той же час. Переважно, принаймні два, та більш переважно всі активні інгредієнти вводять у вигляді суміші. Композиції з активною речовиною відповідно до винаходу переважно вводять у формі композицій для інгаляції, що доставляються за допомогою 51 інгаляторів, особливо сухих порошкових інгаляторів; однак, можливі будь-які інші форми для парентерального або перорального застосування. Тут застосування композицій, що інгалюються, становить кращу форму застосування, особливо при лікуванні обструктивних легеневих захворювань або при лікуванні астми. Синтези сполук за винаходом та проміжних сполук для застосування проілюстровані наступними прикладами (1-160), включаючи приклади одержання (проміжні сполука 1-30), які ніяким чином не обмежують обсяг винаходу. Спектри 1Н ядерного магнітного резонансу реєстрували за допомогою спектрометра Varian Mercury з робочою частотою 200МГц. Точки плавлення реєстрували за допомогою апарата Buchi B540. Хроматографічне очищення проводили за допомогою системи Waters 2795, оснащеної колонкою Symmetry СІ8 (2,1×100мм, 3,5мм). Як детектори використовували мас-спектрометр Micromass ZMD з ES іонізацією, та детектор з діодною матрицею Waters 996. Рухома фаза являла собою суміш мурашиної кислоти (0,46мл), аміаку (0,115мл) та води (1000мл) (А) та мурашиної кислоти (0,4мл), аміаку (0,1мл), метанолу (500мл) та ацетонітрилу (500мл) (В): градієнт від 0% до 95% В протягом 20хв., та потім 4хв. 95% В. Час встановлення рівноваги між двома введеннями проб становив 5хв. Швидкість потоку становила 0,4мл/хв. Об'єм проби становив 5мкл. Хроматограми з діодною матрицею реєстрували при довжині хвилі 210нм. Приклади одержання Одержання 1 Стадія а: 6-(3-Фторфеніл)піразин-2-амін До розчину, що перемішували, 2-аміно-6хлорпіразину (2,0г, 15,43ммоль) у суміші толуолу (90мл) та етанолу (8,5мл) додавали 3фторфенілборну кислоту (2,60г, 18,51ммоль) та 2М водний розчин карбонату натрію (16,2мл, 32,40ммоль). Суміш піддавали трьом циклам видалення-насичення аргоном, та додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій (0,713г, 0,617ммоль). Одержану суміш знову піддавали трьом циклам видалення-насичення аргоном, колбу закривали та поміщали в масляну баню при 110°С. Через 4год. суміш охолоджували, розподіляли між дихлорметаном та водою, органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (MgSO4) та упарювали. Залишок очищали прискореною хроматографією на силікагелі (від 33% етилацетату в гексані до 50% етилацетату в гексані). Концентрація у вакуумі фракцій, збагачених продуктом, приводила до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтуватої твердої речовини (2,79г, 95%). δ 1Н-ЯМР (CDCI3): 8,38 (s, 1Н), 7,95 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 4,65 (s, 2H). Стадія б: 93883 52 5-Бром-6-(3-фторфеніл)піразин-2-амін До охолодженого до 0°С розчину, що перемішували, 6-(3-фторфеніл)піразин-2-іламіну (0,5г, 2,64ммоль) у суміші ДМСО (10мл) та води (0,25мл) порціями додавали N-бромсукцинімід (0,518г, 2,90ммоль). Після перемішування протягом 5год. суміш виливали у воду, осад збирали фільтрацією, промивали водою та сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (0,60г, 85%). δ 1Н-ЯМР (CDCI3): 7,65 (s, 1H), 7,4 (m, 3Н), 7,05 (m, 1Н), 4,70 (s, 2H). ESI/MS m/e: 268 ([M+H]+, C10H7BrFN3) Одержання 2 Стадія а: 6-(2-Фурил)піразин-2-амін Одержували у вигляді жовтуватої твердої речовини (65%) з 6-хлорпіразин-2-іламіну та 2фурилборної кислоти відповідно до методики одержання 1, стадія а. δ 1Н-ЯМР (CDCI3): 8,25 (s, 1Н), 7,80 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,48 (m, 1H), 4,62 (bs, 2H). Стадія б: 5-Бром-6-(2-фурил)піразин-2-амін Одержували у вигляді коричневої твердої речовини (44%) з 6-фурилпіразин-2-іламіну та Nбромсукциніміду відповідно до методики одержання 1, стадія б. δ 1Н-ЯМР (CDCI3): 7,62 (d, 2Н), 7,58 (d, 1H), 7,58 (m, 1Н), 4,75 (bs, 2H). Одержання 3 Стадія а: 6-(2-Тієніл)піразин-2-амін Одержували у вигляді жовтуватої твердої речовини (39%) з 6-хлорпіразин-2-іламіну та тіофен2-борної кислоти відповідно до методики одержання 1, стадія а. δ 1Н-ЯМР (CDCI3): 8,02 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,05 (m, 1Н), 5,05 (br, 2H). Стадія б: 5-Бром-6-(2-тієніл)піразин-2-амін Одержували у вигляді коричневої твердої речовини (14%) з 6-тіофен-2-ілпіразин-2-іламіну та 53 93883 54 N-бромсукциніміду відповідно до методики одержання 1, стадія б. δ 1Н-ЯМР (CDCI3): 8,35 (s, 1Н), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 4,60 (br, 2H). Одержання 4 δ 1Н-ЯМР (CDCI3): 8,90 (s, 1Н), 8,70 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,30 (m, 1H), 4,65 (s, 2H). ESI/MS m/e: 173 ([M+H]+, C9H8N4) Стадія б: 1-[5-Аміно-3-(2-фурил)піразин-2-іл]етанон До розчину, що перемішували, 5-бром-6-(2фурил)піразин-2-аміну (одержання 2, 1,5г, 6,3ммоль) у суміші ДМФА (16мл) та води (4мл) додавали бутилвініловий ефір (4,10мл, 31,5ммоль), ацетат калію (3,80мл, 7,56ммоль), 1,3біс-(дифенілфосфіно)пропан (0,172г, 0,416ммоль) та ацетат паладію(ll) (42,0мг, 0,189ммоль)1. Суміш піддавали трьом циклам видалення-насичення аргоном та нагрівали при 122°С при мікрохвильовому випромінюванні. Через 4год. суміш охолоджували до кімнатної температури та піддавали гідролізу додаванням 2N НСl (30мл) протягом 30хв. Суміш потім нейтралізували насиченим розчином карбонату калію та розбавляли дихлорметаном. Органічний шар відокремлювали, сушили (Na2SO4) та упарювали. Залишок очищали прискореною хроматографією на силікагелі (2% метанол у дихлорметані). Концентрація у вакуумі фракцій, збагачених продуктом, приводила до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді блідожовтої твердої речовини (0,77г, 60%). 1 K. S. A. Vallin, Μ. Larhed, A. Hallberg, J. Org. Chem., 2001, 66, 4340. δ 1H-ЯМР (CDCI3): 7,85 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,05 (bs, 2H), 2,60 (s, 3H). ESI/MS m/e: 204 ([M+H]+, C10H9N3O2) Одержання 5 Стадія а: 5-Бром-6-піридин-2-ілпіразин-2-амін Одержували у вигляді коричневої твердої речовини (36%) з 6-піридин-2-ілпіразин-2-аміну та Nбромсукциніміду відповідно до методики одержання 1, стадія б. δ 1Н-ЯМР (CDCI3): 8,75 (d, 1H), 7,8 (m, 3Н), 7,35 (m, 1H), 4,75 (s, 2H). ESI/MS m/e: 252 ([M+H]+, C9H7BrN4) Одержання 6 Стадія а: 6-Піридин-2-ілпіразин-2-амін У висушену в печі багаторазову пробірку Шленка завантажували 2-аміно-6-хлорпіразин (1,00г, 7,72ммоль), 2-(трибутилстаніл)піридин (3,55г, 7,72ммоль) та ксилол (40мл). Пробірку Шленка піддавали трьом циклам видалення-насичення аргоном та додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій (446мг, 0,38ммоль). Після повторних трьох циклів видаленнянасичення аргоном, пробірку Шленка закривали та поміщали в масляну баню при 150°С. Через 20год. суміш охолоджували, розподіляли між водою та етилацетатом, водну фазу екстрагували двічі етилацетатом, органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (MgSО4) та упарювали. Прискорена хроматографія на силікагелі (від суміші дихлорметан/метанол 98:2 до суміші дихлорметан/метанол 90:10) приводила до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді світло-коричневої твердої речовини (950мг, 71%). 6-Піридин-3-ілпіразин-2-амін У висушену в печі багаторазову пробірку Шленка завантажували 6-хлорпіразин-2-амін (0,73г, 5,71ммоль), 3-піридинборну кислоту (0,91г, 7,42ммоль), діоксан (50мл) та 2М водний розчин карбонату цезію (8,5мл, 17,13ммоль). Пробірку Шленка піддавали трьом циклам видаленнянасичення аргоном та додавали комплекс дихлориду 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероценпаладію(ІІ) з дихлорметаном (290мг, 0,35ммоль). Після трьох повторних циклів видалення-насичення аргоном, пробірку Шленка закривали та поміщали в масляну баню при 90°С. Через 16год. суміш охолоджували, розподіляли між водою та етилацетатом, водну фазу екстрагували двічі етилацетатом, органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (MgSО4) та упарювали. Залишок очищали прискореною хроматографією на силікагелі (95:5 дихлорметан/метанол) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (845мг, 86%) у вигляді твердої речовини. δ 1Н-ЯМР (CDCI3): 9,18 (s, 1Н), 8,67 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 4,77 (s, 2H). ESI/MS (m/e, %): 172 [(M+1)+, C9H8N4] Стадія б: 5-Бром-6-піридин-3-ілпіразин-2-амін Одержували у вигляді коричневої твердої речовини (72%) з 6-піридин-3-ілпіразин-2-аміну та Nбромсукциніміду відповідно до методики одержання 1, стадія б. δ 1Н-ЯМР (CDCI3): 8,93 (s, 1Н), 8,65 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H). ESI/MS (m/e, %): 251 [(M+1)+, C9H7BrN4] Одержання 7 Стадія а: 55 6-Хлор-5-йод-4-ілпіразин-2-амін До охолодженого до 0°С розчину, що перемішували, 2-аміно-6-хлорпіразину (3г, 23ммоль) у суміші ДМСО (90мл) та води (2,2мл) порціями додавали N-йодсукцинімід (5,2г, 23ммоль). Після перемішування протягом 72год., суміш виливали у воду, екстрагували двічі етилацетатом, органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (MgSО4) та упарювали. Прискорена хроматографія (98:2 дихлорметан/метанол) приводила до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (4,43г, 76%). δ 1Н-ЯМР (CDCI3): 7,73 (s, 1H), 4,72 (s, 2H). ESI/MS (m/e, %): 255 [(M+1)+, C4H3CIIN3] Стадія б: 6-Хлор-5-піридин-4-ілпіразин-2-амін У висушену в печі багаторазову пробірку Шленка завантажували 6-хлор-5-йод-4-ілпіразин-2-амін (1,68г, 6,57ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2діоксаборолан-2-іл)піридин (1,61г, 7,89ммоль), діоксан (120мл) та 2М водний розчин карбонату цезію (10мл, 20ммоль). Пробірку Шленка піддавали трьом циклам видалення-насичення аргоном та додавали комплекс дихлориду 1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен-паладію(ІІ) та дихлорметану [PdCІ2dppf·ДXM] (322мг, 0,39ммоль). Після трьох повторних циклів видаленнянасичення аргоном, пробірку Шленка закривали та поміщали в масляну баню при 90°С. Через 20год. суміш охолоджували, розподіляли між водою та етилацетатом, водну фазу екстрагували двічі етилацетатом, органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (MgSО4) та упарювали. Залишок обробляли діетиловим ефіром та метанолом та осад збирали фільтрацією й сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді світло-коричневої твердої речовини (0,85г, 63%). δ 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 8,60 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,20 (s, 2H). ESI/MS m/e: 206 ([М+Н]+, C9H7ClN4) Одержання 8 N-(6-Хлор-5-піридин-4-ілпіразин-2іл)циклопропанкарбоксамід До розчину, що перемішували, 6-хлор-5піридин-4-ілпіразин-2-аміну (одержання 7, 0,73г, 3,56ммоль) у піридині (15мл) додавали циклопропанкарбонілхлорид (648 мкл, 7,1ммоль). Розчин перемішували при 70°С протягом 1год. 30хв., упа 93883 56 рювали, розподіляли між дихлорметаном та 4%вим водним розчином бікарбонату натрію, водну фазу екстрагували двічі дихлорметаном, органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (MgSO4) та упарювали. Залишок обробляли діетиловим ефіром та метанолом та осад збирали фільтрацією та сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді світло-коричневої твердої речовини (0,69г, 70%). δ 1H-ЯМР (ДМСО-d6): 9,55 (s, 1H), 8,75 (d, 2Н), 8,55 (s, 1Н), 7,75 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,2 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). ESI/MS m/e: 274 ([M+H]+, С13Н11СlN4О) Одержання 9 6-Хлор-5-(3-хлорпіридин-4-іл)піразин-2-амін У висушену в печі багаторазову пробірку Шленка завантажували 6-хлор-5-йод-4-ілпіразин-2-амін (одержання 7, стадія а, 1,02г, 3,98ммоль), 3-хлор4-(трибутилстаніл)піридин(1) (1,76г, 4,38ммоль) та диметилформамід (15мл). Пробірку Шленка піддавали трьом циклам видалення-насичення аргоном та додавали хлорид біс(трифенілфосфіно)паладію (II) (129мг, 0,185ммоль) та йодид міді (І) (77мг, 0,40ммоль). Після трьох повторних циклів видалення-насичення аргоном, пробірку Шленка закривали та поміщали в масляну баню при 160°С. Через 20год. суміш охолоджували, розподіляли між водою та етилацетатом, водну фазу екстрагували двічі етилацетатом, органічні шари промивали двічі водою, насиченим розчином хлориду натрію, сушили (MgSO4) та упарювали. Прискорена хроматографія на силікагелі (98:2 дихлорметан/метанол) приводила до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (0,72г, 74%). δ 1Н-ЯМР (CDCI3): 8,72 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,95 (s, 2H). ESI/MS (m/e, %): 240 [(M+1)+, C9H6Cl2N4] (1) Одержували відповідно до методики, описаної в статті Yue та ін., Org. Lett, 2002, 4(13), ее. 2201-2203. Одержання 10 Стадія а: 6-Хлор-5-(3-фторпіридин-4-іл)піразин-2-амін Одержували у вигляді жовтуватої твердої речовини (57%) з 6-хлор-5-йод-4-ілпіразин-2-аміну та 3-фтор-4-(трибутилстаніл)піридину(2) відповідно до методики одержання 9. δ 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 8,65 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,55 (t, 1Н), 7,30 (s, 2H). ESI/MS m/e: 224 ([М+Н]+, C9H6ClFN4) (2) Одержували відповідно до методики, описаної в ЕР1104754 (посилальний приклад 197). 57 93883 58 Стадія б: N-[6-Хлор-5-(3-фторпіридин-4-іл)піразин-2іл]циклопропанкарбоксамід Одержували у вигляді коричневої твердої речовини (78%) з 6-хлор-5-(3-фторпіридин-4іл)піразин-2-аміну та циклопропанкарбонілхлориду (607мкл, 6,67ммоль) відповідно до методики, описаної в одержанні 8. δ 1H-ЯМР (CDCI3): 9,58 (s, 1Н), 8,62 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,22 (bs, 1H), 7,50 (dd, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,2 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). ESI/MS m/e: 292 ([M+H]+, C13H10ClFN4O) Одержання 11 Стадія а: 1-(3-Фторфеніл)-2-піридин-4-ілетанон До розчину етил 3-фторбензоату (2,0г, 11,9ммоль) та 4-метилпіридину (1,1мл, 1,0г, 10,8ммоль) у ТГФ (9мл) при 0°С в атмосфері азоту додавали по краплях біс(піриметилсиліл)амід літію (23,8мл, 1,0М у гексані, 23,8ммоль). У процесі додавання утворювався осад, та суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли гексаном (40мл) та відфільтровували. Тверду речовину розподіляли між етилацетатом та насиченим розчином хлориду амонію. Органічну фазу сушили (MgSO4) та упарювали при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (2,09г, 82%). δ 1Н-ЯМР (CDCI3): 8,58 (d, 2Н), 7,75 (m, 1Н), 7,46 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,26 (s, 2H). ESI/MS m/e: 216 ([M+H]+, C13H10FNO) Стадія б: 1-(3-Фторфеніл)-2-піридин-4-ілетан-1,2-діон Бромистоводневу кислоту (7,9мл, 48% в Н2О, 69,7ммоль) обережно додавали до розчину, що перемішували, 1-(3-фторфеніл)-2-піридин-4ілетанону (5,0г, 23,2ммоль) у ДМСО (40мл) при 55°С. Реакційну суміш перемішували протягом 2год. та потім залишали охолоджуватися до кімнатної температури. Додавали воду та водну фазу нейтралізували твердим карбонатом натрію та екстрагували двічі етилацетатом. Органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (MgSO4) та упарювали при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (2,85г, 67%). δ 1Н-ЯМР (CDCI3): 8,88 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,60-7,34 (m, 2H). GC/MS m/e: 229 (М+, C13H8FNO2) Стадія в: 5-(3-Фторфеніл)-6-піридин-4іл[1,2,5]тіадіазоло[3,4-b]піразин Суміш 1-(3-фторфеніл)-2-піридин-4-ілетан-1,2діону (1,5г, 6,5ммоль) та 1,2,5-тіадіазол-3,4-діаміну (1,1г, 9,8ммоль) в АсОН (30мл) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розподіляли між етилацетатом та 4% розчином NaНСО3. Органічну фазу сушили (MgSO4) та упарювали досуха з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді темного масла (1,7г, 82%). δ 1H-ЯМР (CDCI3): 8,68 (d, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,40-7,20 (m, 2H). ESI/MS m/e: 216 ([M+H]+, C15H8FN5S) Одержання 12 Стадія а: 1-Феніл-2-піридин-4-ілетан-1,2-діон Одержували (74%) з 1-феніл-2-піридин-4ілетанону відповідно до методики, описаної в одержанні 11, стадія б. δ 1Н-ЯМР (CDCI3): 8,90 (d, 2Н), 8,00 (d, 2Н), 7,79 (d, 2Н), 7,71 (d, 1Н), 7,68 (t, 2H). Стадія б: 5-Феніл-6-піридин-4-іл[1,2,5]тіадіазоло[3,4b]піразин Одержували (97%) з 1-феніл-2-піридин-4ілетан-1,2-діону та 1,2,5-тіадіазол-3,4-діаміну відповідно до методики, описаної в одержанні 11, стадія в. ESI/MS m/e: 292 ([М+Н]+, C15H9N5S) Одержання 13 Стадія а: 4-({[третБутил(диметил)силіл]окси}метил)піридин Суміш піридин-4-ілметанолу (8,0г, 73ммоль), трет-бутилдиметилсилілхлориду (14,3г, 95ммоль) та імідазолу (12,9г, 0,19 моль) у ДМФА (40мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали у воду та екстрагували двічі етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили (MgSO4) та упарювали при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтого масла (7,5г, 46%). 59 δ 1Н-ЯМР (CDCI3): 8,42 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 4,64 (s, 2H), 0,81 (brs, 12H), 0,00 (s, 6H). Стадія б: 1-(4-Фторфеніл)-2-піридин-4-ілетан-1,2-діол До охолодженого розчину (-78°С) діізопропіламіну (6,3мл, 4,5г, 45ммоль), додавали по краплях в атмосфері азоту н-бутиллітій (30мл, 1,6N у гексані). Після перемішування протягом 30хв. при 0°С, суміш охолоджували до -20°С та по краплях додавали розчин 4-({[третбутил(диметил)силіл]окси}метил)піридину (7,5г, 34ммоль) у ТГФ (24мл). Через 30хв. додавали розчин 4-фторбензальдегіду (4,4мл, 5,1г, 41ммоль) у ТГФ (10мл). Реакційній суміші дозволяли досягти кімнатної температури та гасили водою та насиченим розчином хлориду амонію. Сирий продукт упарювали з діетилового ефіру. Одержане жовте масло розчиняли в ТГФ (210мл) та обробляли TBAF·3H2O (5,4г, 17ммоль), перемішуючи при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник упарювали у вакуумі та залишок розподіляли між водою та етилацетатом. Органічну фазу сушили (MgSO4), концентрували та одержану тверду речовину промивали діетиловим ефіром з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (4,0г, 51%). ESI/MS m/e: 234 ([М+Н]+, C13H12FO2) Стадія в: 1-(4-Фторфеніл)-2-піридин-4-ілетан-1,2-діон До охолодженого розчину, що перемішували, (-60°С) оксалілхлориду (3,55мл, 40,8ммоль) в СН2Сl2 (16мл) по краплях додавали розчин диметилсульфоксиду (4,0мл) в СН2Сl2. Через п'ять хвилин по краплях додавали розчин 1-(4-фторфеніл)2-піридин-4-ілетан-1,2-діолу (4,0г, 17ммоль) у суміші ДМСО/СН2Сl2 (32мл/13мл). Суміш перемішували протягом 30хв. при -60°С та потім додавали триетиламін (24мл). Коли реакційна суміш досягала кімнатної температури, її розбавляли водою та дихлорметаном. Органічні фази промивали водою та насиченим розчином хлориду натрію та сушили (MgSO4). Після видалення розчинника у вакуумі, одержану тверду речовину обробляли гексаном з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтогарячої твердої речовини (3,68г, 94%). δ 1Н-ЯМР (CDCI3): 8,90 (d, 2Н), 8,01 (m, 2Н), 7,79 (d, 2Н), 7,22 (dd, 2H). Стадія г: 5-(4-Фторфеніл)-6-піридин-4іл[1,2,5]тіадіазоло[3,4-b]піразин 93883 60 Одержували у вигляді жовтогарячої твердої речовини (81%) з 1-(4-фторфеніл)-2-піридин-4ілетан-1,2-діону та 1,2,5-тіадіазол-3,4-діаміну відповідно до методики, описаної в одержанні 11, стадія в. ESI/MS ш/е: 310 ([М+Н]+, C15H8FN5S) Одержання 14 Стадія а: 1-(3-Метилфеніл)-2-піридин-4-ілетан-1,2-діон Одержували (73%) з 1-(3-метилфеніл)-2піридин-4-ілетанону відповідно до методики, описаної в одержанні 11, стадія б. δ 1H-ЯМР (CDCI3): 8,87 (d, 2Н), 7,79 (d+s, 2Н+2Н), 7,48 (m, 2H), 2,41 (s, 3Н). Стадія б: 5-(3-Метилфеніл)-6-піридин-4іл[1,2,5]тіадіазоло[3,4-b]піразин Одержували з 1-(3-метилфеніл)-2-піридин-4ілетан-1,2-діону та 1,2,5-тіадіазол-3,4-діаміну відповідно до методики, описаної в одержанні 11, стадія в. δ 1Н-ЯМР (CDCI3): 8,64 (d, 2H), 7,43 (d+s, 2Н+1H), 7,32-7,18 (m, 3H), 2,38 (s, 3H). ESI/MS m/e: 306 ([M+H]+, C16H11,N5S) Одержання 15 Стадія а: 1-(2-Фторфеніл)-2-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]етан-1,2-діон Одержували (93%) з 1-(2-фторфеніл)-2-[2(метилтіо)піримідин-4-іл]етанону відповідно до методики, описаної в одержанні 11, стадія б. δ 1Н-ЯМР (CDCI3): 8,81 (d, 1Н), 8,10 (t, 1H), 7,64 (m+d, 1H+1H), 7,39 (t, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 2,22 (s, 3H). ESI/MS m/e: 277 ([M+H]+, C13H9FN2O2S) Стадія б: 5-(2-Фторфеніл)-6-[2-(метилтіо)піримідин-4іл][1,2,5]тіадіазоло[3,4-b]піразин Одержували (97%) з 1-(2-фторфеніл)-2-[2(метилтіо)піримідин-4-іл]етан-1,2-діону та 1,2,5тіадіазол-3,4-діаміну відповідно до методики, описаної в одержанні 11, стадія в. δ 1H-ЯМР (CDCI3): 8,79 (d, 1Н), 7,96-7,84 (m, 2H), 7,49-7,38 (m, 2H), 6,98 (t, 3H), 1,91 (s, 3H).