Конденсовані похідні піридину, застосовні як антагоністи аденозинового рецептора а2в

1. Застосування сполуки формули (І) C2 2 87840 1 3 Rb вибраний із групи, яка включає атоми водню та групи, вибрані з групи, яка включає необов'язково заміщені алкільні, необов'язково заміщені циклоалкільні, необов'язково заміщені арильні та необов'язково заміщені гетероарильні групи, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування патологічних станів або захворювань, перебіг яких поліпшується при антагоністичному впливі на аденозиновий рецептор А2B. 2. Застосування за п. 1, у якому В означає необов'язково заміщене моноциклічне шестичленне гетероциклічне кільце, яке містить 1 або 2 атоми азоту. 3. Застосування за п. 2, у якому В означає групу, вибрану із групи, яка включає необов'язково заміщені піридини, необов'язково заміщені піримідини, необов'язково заміщені піридазини та необов'язково заміщені піридинони. 4. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, у якому група В є незаміщеною або заміщена однією групою, вибраною із групи, яка включає -OR3, SR3, -R3 і -NHR3. 5. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, у якому А означає необов'язково заміщену фенільну, фурильну або тієнільну групу. 6. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, у якому група А є незаміщеною або заміщена однією групою, вибраною із групи, яка включає атоми галогенів і нижчі алкільні групи. 7. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, у якому В означає піримідинільну групу й А означає фурильну групу. 8. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, у якому або R1 означає атом водню та R2 є таким, як визначено вище в даному винаході, або R2, R1 і група -NH-, до якої приєднаний R1, утворюють фрагмент, вибраний із числа фрагментів формул (IIс) і (IIе). 9. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, у якому R2 означає групу -NH2 або необов'язково заміщену алкінільну групу. 10. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, у якому Ra вибраний із групи, яка включає нижчі алкільні групи та циклоалкільні групи. 11. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, у якому Rb вибраний із групи, яка включає нижчі алкільні групи й атоми водню. 12. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, у якому сполукою є одна з наступних: 2-(3-фторфеніл)-3,4'-біпіридин-5,6-діамін; 5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл-3H-імідазо[4,5b]піридин; 5-(3-фторфеніл)-2-метил-6-піридин-4-іл-3Hімідазо[4,5-b]піридин; 2-циклопропіл-5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл-3Hімідазо[4,5-b]піридин; 2-етил-5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл-3Hімідазо[4,5-b]піридин; 5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл-3H[1,2,3]триазоло[4,5-b]піридин; 5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл-1,3-дигідро-2Німідазо[4,5-b]піридин-2-он; 5-етиніл-2-(3-фторфеніл)-3,4'-біпіридин-6-амін; 6-(3-фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1H-піроло[2,3b]піридин; 87840 4 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1H-піразоло[3,4b]піридин-3-амін; N-6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1H-піразоло[3,4b]піридин-3-іл]ацетамід; 5-(2-фурил)-6-піримідин-4-іл-1,3-дигідро-2Hімідазо[4,5-b]піридин-2-он; 2-(2-тієніл)-3,4'-біпіридин-5,6-діамін; 2-(2-фурил)-3,4'-біпіридин-5,6-діамін; 6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]піридин2,3-діамін; 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-ілпіридин-2,3-діамін; 6-піридин-4-іл-5-(2-тієніл)-1,3-дигідро-2Німідазо[4,5-b]піридин-2-он; 2-етокси-5-(2-фурил)-6-піримідин-4-іл-3Німідазо[4,5-b]піридин; 5-(2-фурил)-6-піримідин-4-іл-3Н-імідазо[4,5b]піридин; 5-(2-фурил)-2-метил-6-піримідин-4-іл-3Німідазо[4,5-b]піридин; 5-(2-фурил)-2-метил-6-піридин-4-іл-3Н-імідазо[4,5b]піридин; 2-циклопропіл-5-(2-фурил)-6-піримідин-4-іл-3Німідазо[4,5-b]піридин; 2-циклопропіл-5-(2-фурил)-6-піридин-4-іл-3Німідазо[4,5-b]піридин; 5-(2-фурил)-6-піридин-4-іл-3Н-імідазо[4,5b]піридин; 5-(2-фурил)-6-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-3Німідазо[4,5-b]піридин; 5-(2-фурил)-1-метил-6-піримідин-4-іл-1,3-дигідро2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-он; 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1Н-піразоло[3,4b]піридин; 3-хлор-6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 3-етокси-6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-3-амін; 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1,2-дигідро-3Нпіразоло[3,4-b]піридин-3-он; 6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 6-(2-фурил)-5-(2-метоксипіримідин-4-іл)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; N-циклопропіл-4-[6-(2-фурил)-1Н-піразоло[3,4b]піридин-5-іл]піримідин-2-амін; 4-[6-(2-фурил)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-5-іл]-Nізопропілпіримідин-2-амін; 5-(2-етоксипіримідин-4-іл)-6-(2-фурил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 6-(2-фурил)-5-(2-ізопропоксипіримідин-4-іл)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 5-[2-(циклогексилокси)піримідин-4-іл]-6-(2-фурил)1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 6-(2-фypил)-N-iзoбyтил-5-пipимiдин-4-iл-1Hпipaзoлo[3,4-b]пipидин-3-aмiн; N-{6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-1Hпіразоло[3,4-b]піридин-3-іл}ацетамід; 6-(3-фторфеніл)-5-піримідин-4-іл-1Н-піразоло[3,4b]піридин-3-амін; 6-(3-фторфеніл)-5-піримідин-4-іл-1Н-піразоло[3,4b]піридин; 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1Н-піроло[2,3b]піридин; 5 87840 2-(3-фторфеніл)-6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1Нпіроло[2,3-b]піридин; 6-(2-фурил)-2-феніл-5-піримідин-4-іл-1Нпіроло[2,3-b]піридин; 6-(5-бром-2-фурил)-3-хлор-5-піримідин-4-іл-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 5-(5-бром-2-фурил)-6-піримідин-4-іл-1,3-дигідро2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-он; 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1H-піразоло[3,4b]піридин-3-амін; N-[6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1H-піразоло[3,4b]піридин-3-іл]ацетамід. 13. Сполука формули (І) R2 B A N N H , Rb N N N Ra (IIa) у якій: А означає необов'язково заміщену моноциклічну або поліциклічну арильну або гетероарильну групу, В означає необов'язково заміщену моноциклічну азотовмісну гетероциклічну групу, і або а) R1 означає атом водню та R2 означає групу, вибрану із групи, яка включає -NH2 і необов'язково заміщені алкінільні групи, або б) R2, R1 і група -NH-, до якої приєднаний R1, утворюють фрагмент, вибраний із числа фрагментів формул (IIа), (IIb), (IIc) і (IId): R1 N N H 6 , N H Ra O , (IIb) де: Ra вибраний із групи, яка включає атоми водню, атоми галогенів і групи, вибрані з групи, яка включає необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -OR3, SR3, -COOR3, -CONR3R4, -NR3R4, -NR3COR4 і -CN, де R3 та R4 незалежно вибрані з групи, яка включає атоми водню та нижчі алкільні або циклоалкільні групи, Rb вибраний із групи, яка включає атоми водню та групи, вибрані з групи, яка включає необов'язково заміщені алкільні, необов'язково заміщені циклоалкільні, необов'язково заміщені арильні та необов'язково заміщені гетероарильні групи. 14. Сполука за п. 13, у якій В означає необов'язково заміщене моноциклічне шестичленне гетероциклічне кільце, яке містить 1 або 2 атоми азоту. 15. Сполука за п. 13 або 14, у якій В означає групу, вибрану із групи, яка включає необов'язково заміщені піридини, необов'язково заміщені піримідини, необов'язково заміщені піридазини та необов'язково заміщені піридинони. 16. Сполука за будь-яким з пп. 13-15, у якій група В є незаміщеною або заміщена однією групою, вибраною із групи, яка включає -OR3, -SR3, -R3 і NHR3. 17. Сполука за будь-яким з пп. 13-16, у якій А означає необов'язково заміщену фенільну, фурильну або тієнільну групу. 18. Сполука за будь-яким з пп. 13-17, у якій група А є незаміщеною або заміщена однією групою, вибраною із групи, яка включає атоми галогенів і нижчі алкільні групи. 19. Сполука за будь-яким з пп. 13-18, у якій В означає піримідинільну групу та А означає фурильну групу. N H (IIc) N H , , (IId) 20. Сполука за будь-яким з пп. 13-19, у якій або R1 означає атом водню та R2 є таким, як визначено вище в даному винаході, або R2, R1 і група -NH-, до якої приєднаний R1, утворюють фрагмент формули (IIс). 21. Сполука за будь-яким з пп. 13-20, у якій R2 означає групу -NH2 або необов'язково заміщену алкінільну групу. 22. Сполука за будь-яким з пп. 13-21, у якій Ra вибраний із групи, яка включає нижчі алкільні групи та циклоалкільні групи. 23. Сполука за будь-яким з пп. 13-22, у якій Rb вибраний із групи, яка включає нижчі алкільні групи й атоми водню. 24. Сполука за п. 13, яка є однією з наступних: 2-(3-фторфеніл)-3,4'-біпіридин-5,6-діамін; 5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл-3H-імідазо[4,5b]піридин; 5-(3-фторфеніл)-2-метил-6-піридин-4-іл-3Hімідазо[4,5-b]піридин; 2-циклопропіл-5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл-3Hімідазо[4,5-b]піридин; 2-етил-5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл-3Hімідазо[4,5-b]піридин; 5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл-3H[1,2,3]триазоло[4,5-b]піридин; 5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл-1,3-дигідро-2Hімідазо[4,5-b]піридин-2-он; 5-етиніл-2-(3-фторфеніл)-3,4'-біпіридин-6-амін; 6-(3-фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1H-піроло[2,3b]піридин; 5-(2-фурил)-6-піримідин-4-іл-1,3-дигідро-2Hімідазо[4,5-b]піридин-2-он; 2-(2-тієніл)-3,4'-біпіридин-5,6-діамін; 2-(2-фурил)-3,4'-біпіридин-5,6-діамін; 6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]піридин2,3-діамін; 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-ілпіридин-2,3-діамін; 7 87840 8 6-піридин-4-іл-5-(2-тієніл)-1,3-дигідро-2Hімідазо[4,5-b]піридин-2-он; 2-етокси-5-(2-фурил)-6-піримідин-4-іл-3Hімідазо[4,5-b]піридин; 5-(2-фурил)-6-піримідин-4-іл-3H-імідазо[4,5b]піридин; 5-(2-фурил)-2-метил-6-піримідин-4-іл-3Hімідазо[4,5-b]піридин; 5-(2-фурил)-2-метил-6-піридин-4-іл-3H-імідазо[4,5b]піридин; 2-циклопропіл-5-(2-фурил)-6-піримідин-4-іл-3Hімідазо[4,5-b]піридин; 2-циклопропіл-5-(2-фурил)-6-піридин-4-іл-3Hімідазо[4,5-b]піридин; 5-(2-фурил)-6-піридин-4-іл-3H-імідазо[4,5b]піридин; 5-(2-фурил)-6-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-3Hімідазо[4,5-b]піридин; 5-(2-фурил)-1-метил-6-піримідин-4-іл-1,3-дигідро2H-імідазо[4,5-b]піридин-2-он; 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1H-піроло[2,3b]піридин; 2-(3-фторфеніл)-6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1Hпіроло[2,3-b]піридин; 6-(2-фурил)-2-феніл-5-піримідин-4-іл-1Hпіроло[2,3-b]піридин; 5-(5-бром-2-фурил)-6-піримідин-4-іл-1,3-дигідро2H-імідазо[4,5-b]піридин-2-он. 25. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 13-24 разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. 26. Застосування за будь-яким з пп. 1-12, у якому патологічним станом або захворюванням є астма, бронхостеноз, алергічні захворювання, гіпертензія, атеросклероз, реперфузійне ураження, ішемія міокарда, ретинопатія, запалення, порушення шлунково-кишкового тракту, порушення, пов'язані з проліферацією клітин, цукровий діабет і/або аутоімунні захворювання. 27. Спосіб лікування суб'єкта, який страждає від патологічного стану або захворювання, перебіг якого поліпшується при антагоністичному впливі на аденозиновий рецептор А2В, який включає введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 13-24. 28. Спосіб за п. 27, у якому патологічним станом або захворюванням є астма, бронхостеноз, алергічні захворювання, гіпертензія, атеросклероз, реперфузійне ураження, ішемія міокарда, ретинопатія, запалення, порушення шлунково-кишкового тракту, порушення, пов'язані з проліферацією клітин, цукровий діабет і/або аутоімунні захворювання. Даний винахід стосується нових антагоністів аденозинового рецептора А2B. Ці сполуки застосовні для лікування, попередження або пригнічення захворювань і порушень, для яких відомо, що їх перебіг поліпшується при антагоністичному впливі на аденозиновий рецептор А2B, таких як астма, алергічні захворювання, запалення, атеросклероз, гіпертензія, порушення шлунково-кишкового тракту, порушення, пов'язані з проліферацією клітин, цукровий діабет і аутоімунні захворювання. Аденозин регулює різні фізіологічні функції за допомогою специфічних рецепторів клітинних мембран, які належать до групи рецепторів, зв'язаних з G-білком. Ідентифіковані та класифіковані 4 різних аденозинових рецептори: А1, А2А, А2В та А3. Підтип А2B аденозинових рецепторів (див. Feoktistov, I., Biaggioni, І. Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402) виявлений у багатьох тканинах людини та мишей і він приймає участь у регуляції тонусу судин, росту гладких м'язів, ангіогенезу, продукування глюкози в печінці, перистальтики, кишкової секреції та дегрануляції мастоцитів. У зв'язку з фізіологічними ефектами, опосередковуваними активацією аденозинового рецептора, недавно описані декілька антагоністів аденозинового рецептора А2В, призначених для лікування або попередження астми, бронхостенозу, алергічних захворювань, гіпертензії, атеросклерозу, реперфузійного ураження, ішемії міокарда, ретинопатії, запалення, порушень шлунковокишкового тракту, захворювань, пов'язаних із проліферацією клітин, і/або цукрового діабету. Див., наприклад, WO03/063800, WO03/042214, WO03/035639, WO02/42298, ЕР 1283056, WO01/16134, WO01/02400, WO01/60350 або WO00/73307. Відповідно до винаходу встановлено, що деякі похідні піридину є новими активними антагоністами аденозинового рецептора А2В і тому можуть застосовуватися для лікування або попередження цих захворювань. Іншими об'єктами даного винаходу є спосіб одержання зазначених сполук; фармацевтичні композиції, які включають ефективну кількість зазначених сполук; застосування сполук для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування патологічних станів або захворювань, перебіг яких поліпшується при антагоністичному впливі на аденозиновий рецептор А2В; і способи лікування патологічних станів або захворювань, перебіг яких поліпшується при антагоністичному впливі на аденозиновий рецептор А2В, які включають введення сполук, пропонованих у даному винаході, суб'єкту, який потребує такого лікування. Таким чином, даний винахід стосується застосування нових похідних піридину формули (І) у якій: А означає необов'язково заміщену моноциклічну або поліциклічну арильну або гетероарильну групу, 9 87840 10 В означає необов'язково заміщену моноциклічну азотовмісну гетероциклічну групу, і або а) R1 означає атом водню та R2 означає групу, вибрану із групи, яка включає -NH2 і необов'язково заміщені алкінільні групи або б) R2, R1 і група -NH-, до якої приєднаний R1, утворюють фрагмент, вибраний із числа фрагментів формул (ІІа), (ІІb), (llс), (lld) та (llе): де: Ra вибраний із групи, яка включає атоми водню, атоми галогенів і групи, вибрані з групи, яка включає необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -OR3, -SR3, -COOR3, -CONR3R4, -NR3R4, -NR3COR4 і -CN, де R3 та R4 незалежно вибрані з групи, яка включає атоми водню та низч. алкільні або циклоалкільні групи. Rb вибраний із групи, яка включає атоми водню та групи, вибрані з групи, яка включає необов'язково заміщені алкільні, необов'язково заміщені циклоалкільні, необов'язково заміщені арильні та необов'язково заміщені гетероарильні групи, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування патологічних станів або захворювань, перебіг яких поліпшується при антагоністичному впливі на аденозиновий рецептор А2B. Крім того, сполуки формули (І) метилбутильний, 2-метилбутильний, ізопентильний, 1-етилпропільний, 1,1-диметилпропільний, 1,2-диметилпропільний, н-гексильний, 1етилбутильний, 2-етилбутильний, 1,1диметилбутильний, 1,2-диметилбутильний, 1,3диметилбутильний, 2,2-диметилбутильний, 2,3диметилбутильний, 2-метилпентильний, 3метилпентильний і ізогексильний радикали. При використанні в даному винаході термін алкініл включає необов'язково заміщені лінійні або розгалужені радикали, які містять від 2 до 8, краще - від 2 до 6 і більш краще - від 2 до 4 атомів вуглецю, які містять 1 або 2, краще – 1 потрійний зв'язок. Алкінільні групи бажано є незаміщеними або заміщені атомами галогенів. Приклади включають етиніл, пропін-1-іл, пропін-2-іл, бутин-1-іл, бутин-2-іл, бутин-3-іл і 1-метилпропін-2-іл. При використанні в даному винаході термін циклоалкіл включає насичені карбоциклічні радикали й, якщо не зазначене інше, циклоалкільний радикал звичайно містить від 3 до 7 атомів вуглецю. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Якщо циклоалкільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. Кращими замісниками циклоалкільних груп є атоми галогенів і гідроксигрупи. При використанні в даному винаході, якщо не зазначене інше, термін арильний радикал звичайно включає С5-С14 моноциклічний або поліциклічний арильний радикал, такий як феніл або нафтил, антраніл або фенантрил. Необов'язково заміщений феніл є кращим. Якщо арильний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. Кращими замісниками арильного радикала є атоми галогенів і групи, вибрані з групи, яка включає OR3, -SR3, -R3 і -NHR3. Атоми галогенів є особливо кращими. При використанні в даному винаході, якщо не зазначене інше, термін гетероарильний радикал звичайно включає 5- - 14-членну кільцеву систему, яка включає принаймні одне гетероароматичне кільце, яке містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, S і N. Гетероарильний радикал може бути моноциклічним або містити 2 або більшу кількість конденсованих кі у якій А означає необов'язково заміщену моноциклічну або поліциклічну арильну або гетероарильну групу, В означає необов'язково заміщену моноциклічну або поліциклічну азотовмісну гетероциклічну групу і або (a) R1 означає атом водню та R2 означає групу, вибрану із групи, яка включає -NH2 і необов'язково заміщені алкінільні групи або (b) R2, R1 і група -NH-, до якої приєднаний R1, утворюють фрагмент, вибраний із числа фрагментів формул (ІІа), (lІb), (ІІс) і (lІd), у яких Ra та Rb є такими, як визначено вище в даному винаході, є новими й даний винахід також стосується цих сполук. При використанні в даному винаході терміни алкіл або низч. алкіл включають необов'язково заміщені лінійні або розгалужені вуглеводневі радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю. Кращими замісниками алкільних груп є атоми галогенів і гідроксигрупи. Приклади включають метильний, етильний, нпропільний, ізопропільний, н-бутильний, вторбутильний та трет-бутильний, н-пентильний, 1 11 лець, таких що принаймні одне кільце містить гетероатом. Приклади моноциклічних гетероарильних радикалів включають піридильний, піразинільний, піримідинільний, піридазинільний, фурильний, оксадіазолільний, оксазолільний, імідазолільний, тіазолільний, тіадіазолільний, тієнільний, піролільний, піридинільний, триазолільний, імідазолідинільний і піразолільний радикали. Піридильний, тієнільний, фурильний, піридазинільний і піримідинільний радикали є кращими. Якщо гетероарильний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. Кращими замісниками гетероарильних радикалів є атоми галогенів і групи, вибрані з групи, яка включає -OR3, -SR3, -R3 і -NHR3. При використанні в даному винаході термін гетероциклічна група звичайно включає гетероароматичне або неароматичне насичене або ненасичене С3-С10карбоциклічне кільце, таке як 5-, 6- або 7-членний радикал, у якому один або більша кількість, наприклад, 1, 2, 3 або 4 з атомів вуглецю, краще - 1 або 2, з атомів вуглецю замінені на гетероатом, вибраний із групи, яка включає N, О і S. Ненасичені гетероциклільні радикали є кращими. Гетероциклічний радикал може бути моноциклічним або містити 2 або більшу кількість конденсованих кілець, таких що принаймні одне кільце містить гетероатом. Якщо гетероциклільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. Приклади моноциклічних азотовмісних гетероциклічних радикалів включають піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксадіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, піроліл, піридиніл, триазоліл, імідазолідиніл, піразоліл, піперидил, піролідил, піролініл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піроліл, піразолініл, піразолідиніл, хінуклідиніл, піразоліл, тетразоліл, імідазолідиніл, імідазоліл і 3-азатетрагідрофураніл. Піридил, піримідиніл, піразиніл і піридазиніл є кращими радикалами. Якщо гетероциклільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. Кращими замісниками арильних радикалів є атоми галогенів і групи, вибрані з групи, яка включає -OR3, -SR3, -R3 і NHR3. Атоми галогенів є особливо кращими. При використанні в даному винаході деякі з атомів, радикалів, фрагментів, ланцюгів або циклів, що містяться в загальних структурах, пропонованих у даному винаході, є "необов'язково заміщеними". Це означає, що ці атоми, радикали, фрагменти, ланцюги або цикли можуть бути незаміщеними або заміщеними в будь-якому положенні одним або більшою кількістю, наприклад, 1, 2, 3 або 4 замісниками, так що атоми водню, зв'язані з незаміщеними атомами, радикалами, фрагментами, ланцюгами або циклами, замінені хімічно прийнятними атомами, радикалами, фрагментами, ланцюгами або циклами. Якщо міститься 2 або більша кількість замісників, то всі замісники можуть бути однаковими або різними. 87840 12 При використанні в даному винаході термін атом галогену означає атоми хлору, фтору, брому або йоду, звичайно - атом фтору, хлору або брому, найбільш бажано - хлору або фтору. Термін галоген- при використанні як префікс має такі ж значення. При використанні в даному винаході термін фармацевтично прийнятна сіль включає солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. Фармацевтично прийнятні кислоти включають і неорганічні кислоти, наприклад, хлористоводневу, сірчану, фосфорну, дифосфорну, бромистоводневу, йодистоводневу й азотну кислоту, і органічні кислоти, наприклад, лимонну, фумарову, малеїнову, яблучну, мигдальну, аскорбінову, щавлеву, бурштинову, виннокам'яну, бензойну, оцтову, метансульфонову, етансульфонову, бензолсульфонову та п-толуолсульфонову кислоту. Фармацевтично прийнятні основи включають гідроксиди лужного металу (наприклад, натрію або калію) і лужноземельного металу (наприклад, кальцію або магнію) і органічні основи, наприклад, алкіламіни, арилалкіламіни та гетероциклічні аміни. Іншими кращими солями, пропонованими в даному винаході, є четвертинні амонієві сполуки, у яких еквівалент аніона (Х-) зв'язаний з позитивним зарядом атома N. X- може бути аніоном різних неорганічних кислот, таким як, наприклад, хлорид, бромід, йодид, сульфат, нітрат, фосфат, або аніоном органічної кислоти, таким як, наприклад, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, трифторацетат, метансульфонат і п-толуолсульфонат. X- бажано є аніоном, вибраним із групи, яка включає хлорид, бромід, йодид, сульфат, нітрат, ацетат, малеат, оксалат, сукцинат і трифторацетат. Більш краще, якщо X- означає хлорид, бромід, трифторацетат або метансульфонат. При використанні в даному винаході N-оксид утворюється з основних третинних амінних або імінних груп, які містяться в молекулі, за допомогою звичайного окисного реагенту. Кращими сполуками, пропонованими в даному винаході, є такі, у яких В означає необов'язково заміщене моноциклічне 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить 1 або 2 атоми азоту. Більш краще, якщо В означає групу, вибрану із групи, яка включає необов'язково заміщені піридини, необов'язково заміщені піримідини, необов'язково заміщені піридазини та необов'язково заміщені піридинони. Ще більш краще, якщо група В є незаміщеною або заміщена однією групою, вибраною із групи, яка включає -OR3, -SR3, -R3 та -NHR3. В іншому варіанті здійснення даного винаходу група А означає необов'язково заміщену фенільну, фурильну або тієнільну групу. Краще, якщо група А є незаміщеною або заміщена однією групою, вибраною із групи, яка включає атоми галогенів і низч. алкільні групи. У ще більш кращому варіанті здійснення даного винаходу група В означає піримідинільну групу та група А означає фурильну групу. В альтернативному варіанті здійснення даного винаходу або R1 означає атом водню, або R2, R1 і 13 група -NH-, до якоїприєднаний R1, утворюють фрагмент, вибраний із числа фрагментів формул (ІІс) і (ІІе). У ще одному варіанті здійснення даного винаходу R2 означає групу -NH2 або необов'язково заміщену алкінільну групу. У ще одному варіанті здійснення даного винаходу Ra вибраний із групи, яка включає низч. алкільні групи та циклоалкільні групи. У ще одному варіанті здійснення даного винаходу Rb вибраний із групи, яка включає низч. алкільні групи й атоми водню. Конкретні індивідуальні сполуки, пропоновані в даному винаході, для їх застосування для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування патологічних станів або захворювань, перебіг яких поліпшується при антагоністичному впливі на аденозиновий рецептор А2В, включають: 2-(3-фторфеніл)-3,4'-біпіридин-5,6-діамін 5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл-3Н-імідазо[4,5b]піридин 5-(3-фторфеніл)-2-метил-6-піридин-4-іл-3Німідазо[4,5-b]піридин 2-циклопропіл-5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл3Н-імідазо[4,5-b]піридин 2-етил-5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл-3Німідазо[4,5-b]піридин 5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піридин 5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл-1,3-дигідро-2Hімідазо[4,5-b]піридин-2-он 5-етиніл-2-(3-фторфеніл)-3,4'-біпіридин-6-амін 6-(3-фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1H-піроло[2,3b]піридин 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1H-піразоло[3,4b]піридин-3-амін N-[6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1Hпіразоло[3,4-b]піридин-3-іл]ацетамід 5-(2-фурил)-6-піримідин-4-іл-1,3-дигідро-2Hімідазо[4,5-b]піридин-2-он 2-(2-тієніл)-3,4'-біпіридин-5,6-діамін 2-(2-фурил)-3,4'-біпіридин-5,6-діамін 6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]піридин-2,3-діамін 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-ілпіридин-2,3-діамін 6-піридин-4-іл-5-(2-тієніл)-1,3-дигідро-2Hімідазо[4,5-b]піридин-2-он 2-етокси-5-(2-фурил)-6-піримідин-4-іл-3Німідазо[4,5-b]піридин 5-(2-фурил)-6-піримідин-4-іл-3Н-імідазо[4,5b]піридин 5-(2-фурил)-2-метил-6-піримідин-4-іл-3Німідазо[4,5-b]піридин 5-(2-фурил)-2-метил-6-піридин-4-іл-3Німідазо[4,5-b]піридин 2-циклопропіл-5-(2-фурил)-6-піримідин-4-іл3Н-імідазо[4,5-b]піридин 2-циклопропіл-5-(2-фурил)-6-піридин-4-іл-3Німідазо[4,5-b]піридин 5-(2-фурил)-6-піридин-4-іл-3Н-імідазо[4,5b]піридин 87840 14 5-(2-фурил)-6-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-3Німідазо[4,5-b]піридин 5-(2-фурил)-1-метил-6-піримідин-4-іл-1,3дигідро-2H-імідазо[4,5-b]піридин-2-он 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1H-піразоло[3,4b]піридин 3-хлор-6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1Hпіразоло[3,4-b]піридин 3-етокси-6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1Hпіразоло[3,4-b]піридин 6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-1Hпіразоло[3,4-b]піридин-3-амін 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1,2-дигідро-3Нпіразоло[3,4-b]піридин-3-он 6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-1Hпіразоло[3,4-b]піридин 6-(2-фурил)-5-(2-метоксипіримідин-4-іл)-1Hпіразоло[3,4-b]піридин N-циклопропіл-4-[6-(2-фурил)-1H-піразоло[3,4b]піридин-5-іл]піримідин-2-амін 4-[6-(2-фурил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-5-іл]N-ізопропілпіримідин-2-амін 5-(2-етоксипіримідин-4-іл)-6-(2-фурил)-1Hпіразоло[3,4-b]піридин 6-(2-фурил)-5-(2-ізопропоксипіримідин-4-іл)1H-піразоло[3,4-b]піридин 5-[2-(циклогексилокси)піримідин-4-іл]-6-(2фурил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин 6-(2-фурил)-N-ізобутил-5-піримідин-4-іл-1Hпіразоло[3,4-b]тридин-3-амін N-{6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл}ацетамід 6-(3-фторфеніл)-5-піримідин-4-іл-1Hпіразоло[3,4-b]піридин-3-амін 6-(3-фторфеніл)-5-піримідин-4-іл-1Hпіразоло[3,4-b]піридин 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1H-троло[2,3b]піридин 2-(3-фторфеніл)-6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл1H-піроло[2,3-b]піридин 6-(2-фурил)-2-феніл-5-піримідин-4-іл-1Hпіроло[2,3-b]піридин 6-(5-бром-2-фурил)-3-хлор-5-піримідин-4-іл1H-піразоло[3,4-b]піридин 5-(5-бром-2-фурил)-6-піримідин-4-іл-1,3дигідро-2H-імідазо[4,5-b] піридин-2-он 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1H-піразоло[3,4b]піридин-3-амін N-[6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1Hпіразоло[3,4-b]піридин-3-іл]ацетамід. Сполуки загальної формули (І) і, зокрема, такі, у яких А, В, Ra, Rb та R3 є такими, як визначено вище в даному винаході і або: - R1 означає атом водню та R2 означає групу NH2, або - R2, R1 і група -NH-, до якої приєднаний R1, означає фрагмент, вибраний з (llа), (llb) і (llс), можна одержати за схемою синтезу, представленою на Фіг.1. 15 Сполуки загальної формули (If) одержують у декілька стадій, починаючи з галогенування похідних 6-галогенпіридину (III) з використанням таких реагентів, як бром або N-галогенсукцинімід, у полярних апротонних розчинниках, таких як ДМФ, і при температурі у діапазоні від 0 до 100°С і одержують 5,6-дигалоген-2-амінопіридини (не показані). У свою чергу, ці продукти нітрують за двостадійною схемою, яка включає нітрування аміногрупи в суміші сірчаної й азотної кислот при температурі у діапазоні від -10 до 0°С з наступним перегрупуванням нітрогрупи, яке каталізується сірчаною кислотою, з одержанням сполук формули (IV). Регіоселективне сполучення (IV) типу Судзукі з бороновою кислотою або боронатною похідною з використанням паладієвого каталізатора, такого як тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) або комплекс [1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(ll)дихлорид у з дихлорметаном (1:1) у розчинниках, таких як толуол або діоксан, за присутності водного розчину основи, такої як карбонат натрію або цезію, і при температурі від 25 до 110°С дає сполуки загальної формули (V). Сполуки загальної формули (XXIII) одержують зі сполук загальної формули (XXII) за описаною вище загальною схемою сполучення за Судзукі. Бромування за умов, подібних до використаних для одержання (IV) дає сполуки загальної формули (V). Наступне сполучення за Судзукі з використанням (V) з відповідною бороновою кислотою або боронатною похідною за стандартною методикою для описаних вище реакцій, що каталізуються Pd, 87840 16 дає 2-аміно-3-нітропіридини (VI). Відновлення нітрогрупи за стандартних умов гідрування в присутності водню та з використанням паладію на вугіллі як каталізатора дає діамінопохідні (If). Обробка сполук формули (If) ацилювальними реагентами, такими як ангідриди, хлорангідриди або ацилкарбонати, у полярних органічних розчинниках, таких як ТГФ (тетрагідрофуран), і в присутності звичайної органічної основи (такого як триетиламін) або неорганічної основи дає сполуки формули (XXI), які можна перетворити у сполуки формули (Іа) за допомогою циклізації при температурі у діапазоні від 70 до 200°С, яка каталізується кислотою (наприклад, оцтовою кислотою) або основою (наприклад, гідроксидом натрію). Альтернативно, діамінопохідні (If) можна циклізувати в імідазопіридини (Іа) шляхом нагрівання в нерозбавленому складному тіоалкілортоефірі або в розчині похідних складного ортоефіру в оцтовій кислоті та при температурі від 70 до 200°С. При використанні інших схем синтезу обробка (If) карбонілювальними реагентами, такими як карбонілдіімідазол, у полярних апротонних розчинниках, таких як диметилформамід, і при нагріванні у діапазоні від 50 до 200°С дає імідазолони (Іс). Обробка (If) або органічними нітритами, такими як 3-метилбутилнітрит, в органічних розчинниках, таких як діоксан, при температурі у діапазоні від 25 до 110°С, або неорганічними нітритами, такими як нітрит натрію, у сумішах води з оцтовою кислотою при температурі від 0 до 100°С дає триазолові похідні (Іb). Сполуки загальної формули (І) і особливо такі, у яких А, В та Ra є такими, як визначено вище в даному винаході і або: 17 87840 18 - R1 означає атом водню та R2 означає необов'язково заміщену алкінільну групу, або - R2, R1 і група -NH-, до якої приєднаний R1, означає сполуку формули (lld), можна одержати за наступною схемою синтезу, представленою на Фіг.2. Сполуки одержують із 5,6дигалогенамінопіридинів (VII) за допомогою послідовних реакцій сполучення типу Судзукі з використанням відповідних боронових кислот або боронатів А і В і з використанням паладієвого каталізатора, такого як тетракис(трифенілфосфін)паладій (0) або комплекс [1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(ІІ)дихлорид у з дихлорметаном (1:1) в органічних розчинниках, таких як толуол або діоксан, за присутності водного розчину основи, такої як карбонат натрію або цезію, і при температурі у діапазоні від 25 до 110°С і одержують амінопіридини формули (IX). Наступне галогенування з використанням таких реагентів, як Вr2 або N-галогенсукцинімід, у полярних апротонних розчинниках, таких як ДМФ, і при температурі у діапазоні від 0 до 100°С з наступним сполученням типу Соногашира дає алкінільні похідні (Ih). Типове сполучення згідно з Соногашира проводять за присутності алкінільної похідної Ra у розчиннику, що інертний в умовах проведення реакції, такому як ТГФ, з використанням органічної основи, переважно - триетиламіну, і каталітичних кількостей солі міді (краще – йодиду міді(І)) і похідної паладію (такої як дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (II)). Температура реакції знаходиться у діапазоні від 70 до 150°С. Ці сполуки можна перетворити в сполуки формули (Id) шляхом циклізації, яка каталізується за допомогою придатного каталізатора, наприклад, солі міді (краще - йодиду міді(І)) або похідної паладію в полярних апротонних розчинниках, таких як диметилформамід, і при температурі у діапазоні 70150°С Інша альтернативна методика циклізації (Ih) в (Id) полягає у використанні придатної основи, наприклад, трет-бутоксиду калію, у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилформамід або 1-метил-2-піролідинон при температурі у діапазоні 60-100°С. Сполуки загальної формули (І) і, зокрема, такі в якій А, В та Ra є такими, як визначено вище в даному винаході, та R2, R1 і група -NH-, до якої приєднаний R1 означає фрагмент, вибраний із групи, яка включає (llс) і (llе), можна одержати за наступною схемою синтезу, представленою на Фіг.3. 19 Альдегіди формули (XI) вводять у реакцію з галогенметильними похідними формули (XII) і одержують кетони формули (XIII) або через ціангідринні проміжні продукти, або за двостадійною схемою, яка включає приєднання металоорганічної похідної (XII), краще - магнієвої або цинкової похідної, з наступним окисненням спирту, що утворився, за допомогою окисних реагентів, таких як оксид марганцю(ІV). Альтернативно, кетони формули (XIII) можна одержати шляхом конденсації етилових складних ефірів формули (XIV) зі сполуками формули (XX). Цю реакцію звичайно проводять за присутності органічної основи, такої як біс(триметилсиліл)амід літію при температурі у діапазоні від -10 до приблизно 50°С в органічному апротонному розчиннику, краще - тетрагідрофурані або діетиловому ефірі. Кетони формули (XIII) можна ввести в реакцію з нерозбавленим діалкілацеталем N,Nдиметилформаміду, таким як диметилацеталь, при температурі у діапазоні від кімнатної температури до 150°С і одержати диметиламіно-a,bненасичені кетони формули (XV), які можна перетворити в 2-оксо-1,2-дигідропіридин-3карбонітрили формули (XVI) шляхом циклізації в присутності ціаноацетаміду з використанням алкоксидів, таких як метоксид натрію, у полярних апротонних розчинниках, таких як диметилформамід, і при температурі у діапазоні від 50 до 150°С. Ці сполуки можна перетворити в 2хлорнікотинонітрили формули (XVII) шляхом обробки одержаного піридону (XVI) хлоруючими реа 87840 20 гентами такими як РОСl3, РСl5 або PhPOCl2 або шляхом використання комбінації таких реагентів. В одній схемі синтезу 2-хлорнікотинонітрили формули (XVII) вводять у реакцію з гідразином у звичайному органічному розчиннику, що не заважає протіканню реакції, такому як етанол, при температурі у діапазоні від 25 до 150°С і одержують сполуки загальної формули (Іе). Наступне ацилювання з використанням хлорангідридів або ангідридів кислот за присутності основи, такої як триетиламін, у розчинниках, таких як дихлорметан, або з використанням нерозбавленого піридину як розчинника при температурі у діапазоні від 25 до 170°С дає аміди (Іе2). Обробка (Іе) аліфатичним або ароматичним альдегідом у придатному розчиннику, такому як дихлорметан або метанол, кислотним каталізатором, таким як оцтова кислота, за присутності придатного відновного реагенту, такого як триацетоксиборогідрид натрію, або наступна обробка з його допомогою дає продукти типу (Іе3). Дезамінування (Іе) шляхом діазотування з використанням нітриту натрію в кислому середовищі, такому як суміш льодяної оцтової кислоти з хлористоводневою кислотою, при температурі у діапазоні 0-5°С з наступною обробкою придатним відновним реагентом, таким як гіпофосфорна кислота, дає (Іе4). В іншій схемі синтезу 2-хлорнікотинонітрили формули (XVII) можна ввести в реакцію з насиченим розчином аміаку в органічному розчиннику, краще - етанолі, при температурі у діапазоні від 25 до 150°С і одержати сполуки формули (XVIII). Гід 21 87840 22 роліз сполук (XVIII) у карбонову кислоту формули (XIX) можна провести за допомогою основи, такої як гідроксид калію, у водних або органічних розчинниках, таких як етиленгліколь, і при температурі у діапазоні від 50 до 200°С. Альтернативно, це перетворення можна здійснити шляхом нагрівання (XVIII) у водному кислому середовищі, такому як 6М водний розчин сірчаної кислоти. Сполуки (XIX) можна ввести у перегрупування Курціуса шляхом утворення ацилазиду за допомогою таких реагентів, як дифенілфосфорилазид (або азид натрію з активованою кислотою) в органічному розчиннику, сумісному із цими умовами проведення реакції (наприклад, діоксані) з наступним нагріванням реакційної суміші при температурі у діапазоні від 50 до 200°С, з утворенням in situ цільового піридоімідазолонового кільця та з одержанням сполук формули (Іс). Карбонову кислоту (XIX) можна перетворити в піридин (IX) шляхом декарбоксилювання в розчинниках, таких як хінолін, за присутності придатного каталізатора, такого як мідь, при температурі у діапазоні 200-250°С з використанням або без використання мікрохвильового випромінювання. Альтернативні загальні методики синтезу наведені на Фіг.4. Піридон (XVI) можна перетворити в кислоту (XXIV) гідролізом нітрогрупи з використанням придатної неорганічної основи, такої як гідроксид натрію або калію, з додаванням водного розчину пероксиду водню в придатному розчиннику, такому як вода, метанол або етиленгліколь, при температурі у діапазоні 40-160°С. Обробка (XXIV) придатним хлоруючим реагентом, таким як оксихлорид фосфору, без використання або з використанням розчинника, такого як диметилформамід, при температурі у діапазоні 90-120°С з наступним випарюванням і обробкою неочищеної суміші придатним спиртом, таким як метанол, приводить безпосередньо до хлорованих складних ефірів типу (XXVIII). Обробка (XXVIII) гідразином, таким як гідразинмоногідрат або (4метоксибензил)гідразин, у придатному розчиннику, такому як етанол, при температурі у діапазоні 60100°С дає циклізовані похідні типу (XXIX). Реакція (XXIX) з придатним хлоруючим реагентом таким як оксихлорид фосфору, при температурі у діапазоні 90-120°С дає похідні типу (Іі). Альтернативно, у випадку, якщо (XXIX) містить придатну захисну групу (наприклад, PG = 4-метоксибензил), обробка (XXIX) придатною основою, такою як гідрид натрію, у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилформамід, з наступним додаванням алкілувального реагенту, такого як алкілбромід або -йодид, з наступним видаленням захисної групи з використанням, наприклад, кислоти, такої як трифтороцтова кислота, за присутності поглинача катіонів, такого як тіоанізол, дає молекули типу (Ij). Гідроліз складноефірного фрагмента в (XXVIII) з використанням придатної основи, такої як водний розчин гідроксиду натрію або калію, у розчиннику, такому як етанол або метанол, при температурі у діапазоні 0-30°С дає карбонові кислоти типу (XXV). Ці сполуки можна ввести у перегрупування Курціуса шляхом утворення ацилазиду за допомогою таких реагентів, як дифенілфосфорилазид (або азид натрію з активованою кислотою) у третинному бутанолі в присутності органічної основи, такої як триетиламін, з наступним нагріванням реакційної суміші при діапазоні від 50 до 200°С і одержати похідні, які містять захисну групу Вос та які після обробки кислотою, такою як трифтороцтова кислота, дають сполуки типу (XXVI). Сполуки загальної формули (XXVI) можна перетворити в 23 сполуки загальної формули (If) за реакцією з аміаком з використанням солі міді, такої як хлорид міді(І), як каталізатора при температурі у діапазоні від 50 до 200°С. Ціанопіридин (XVII) взаємодіє зі звичайним чином захищеними амінами, такими як 4метоксибензиламін або 2,4-диметоксибензиламін, за присутності основи, такої як триетиламін, у придатному розчиннику, такому як етанол при впливі або без впливу мікрохвильового випромінювання при температурі у діапазоні 60-200°С з утворенням заміщених похідних типу (XXX). Гідроліз сполук (XXX) у карбонову кислоту формули (XXXI) можна виконати за допомогою основи, такої як гідроксид калію, у водних або органічних розчинниках, таких як етиленгліколь, і при температурі у діапазоні від 50 до 200°С. Ці сполуки можна ввести у перегрупування Курціуса шляхом утворення ацилазиду за допомогою таких реагентів, як дифенілфосфорилазид (або азид натрію з активованою кислотою) в органічному розчиннику, сумісному із цими умовами проведення реакції (наприклад, діоксані) з наступним нагріванням реакційної суміші при температурі діапазоні від 50 до 200°С, з утворенням in situ цільового піридоімідазолонового кільця та з одержанням сполук формули (XXXII). Обробка сполук типу (XXXII) придатною основою, такою як гідрид натрію або карбонат калію, у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилформамід або диметилсульфоксид, з наступним додаванням алкілувального реагенту, такого як алкілбромід або -йодид, з наступним видаленням захисної групи аміногрупи з використанням, наприклад, кислоти, такої як трифтороцтова кислота, за присутності поглинача катіонів, такого як тіоанізол, при температурі у діапазоні 0-100°С дає молекули типу (Іс2). Функціональний аналіз клітинного цАМФ для аденозинового рецептора підтипу 2В Цей аналіз проводили з використанням клітин яєчника китайського хом'ячка СНО-K1, трансфікованих рекомбінантним рецептором людини А2B, і наявного у продажу набору ЕІА (Amersahm, RPN225). Клітини висівали у 96-ямкові планшети по 10000 клітин/лунка. Через 24год планшети поміщали на лід на 5хв, середовище видаляли та лунки двічі промивали за допомогою 100мкл інкубаційного середовища (Hepes (N-2гідроксіетилпіперазин-N-2-етансульфонова кислота) 25мМ, DMEM-F12). Після промивання додавали Rolipram (30мкМ) і антагоністи в 100мкл інкубаційного середовища і планшети інкубували протягом 15хв при 37°С. Потім додавали NECA (5'N-етилкарбоксамідоаденозин) до кінцевої концентрації, що дорівнює 10мкМ, і планшети інкубували протягом ще 15хв при 37°С. Після інкубування зі всіх лунок видаляли середовище, додавали 200мкл літичного буфера (реактив 1В, що випускається фірмою Amersham RPN225) і планшети інкубували при слабкому перемішуванні протягом 10хв при кімнатній температурі. Після лізису 100мкл лізату переносили в планшет, попередньо оброблений антикролячими антитілами, у лунки додавали 100мкл кролячої сироватки анти-цАМФ (циклічний аденозинмонофосфат) і планшети інку 87840 24 бували протягом 2год при 4°С. Потім додавали зв'язаний з пероксидазою цАМФ і планшети інкубували протягом 1год при 4°С. Потім планшети 4 рази промивали порціями по 100мкл буфера (промивний буфер, Amersham RPN225). Після промивання лунки додавали 150мкл пероксидазного субстрату і планшети інкубували протягом 1год при кімнатній температурі. На закінчення для припинення реакції додавали 100мкл 1М сірчаної кислоти й вимірювали оптичну густину при 450-495нм. Функціональне значення Ki розраховували за наступною формулою (Cheng Y.С. And Prusoff W.H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108): Ki (цАМФ, HM)=[IC50/(1+([C]/Kd))], де IC50 - значення ІС50 для досліджуваної сполуки, [С] повна концентрація NECA і Kd - значення ЕС50 для NECA. Сполуки формули (І) досліджені за описаною вище методикою й виявлено, що вони є активними інгібіторами аденозинового рецептора підтипу А2B. Кращі похідні піридину, пропоновані в даному винаході, мають функціональні значення Ki для інгібування А2B (визначеними так, як це описано вище) такі, що дорівнюють менш ніж 200нМ, переважно - менш ніж 50нМ, більш переважно менш ніж 10нМ і ще більш переважно - менш ніж 6нМ. Похідні піридину, пропоновані в даному винаході, застосовні для лікування або попередження захворювань, для яких відомо, що їх перебіг поліпшується при антагоністичному впливі на аденозиновий рецептор А2B. Такими захворюваннями є, наприклад, астма, бронхостеноз, алергічні захворювання, запалення, реперфузійне ураження, ішемія міокарда, атеросклероз, гіпертензія, ретинопатія, цукровий діабет, запалення, порушення шлунково-кишкового тракту і/або аутоімунні захворювання. Прикладами аутоімунних захворювань, які можна лікувати або попереджати з використанням сполук, пропонованих у даному винаході, є хвороба Аддисона, аутоімунна гемолітична анемія, хвороба Крона, синдром Гудпасчера, хвороба Грейвса, тиреоїдит Хашимото, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, інсулінозалежний цукровий діабет, розсіяний склероз, злоякісна міастенія, звичайна пухирчатка, перніціозна анемія, постстрептококовий гломерулонефрит, псоріаз, ревматоїдний артрит, склеродермія, синдром Шегрена, мимовільна безплідність і системний червоний вовчак. Відповідно до цього похідні піридину - сполуки, пропоновані в даному винаході, та їх фармацевтично прийнятні солі, і фармацевтичні композиції, які включають таку сполуку і/або його сіль, можна використовувати в способі лікування захворювань організму людини або тварини, який включає введення суб'єкту, якому необхідно таке лікування, ефективного кількості похідної піридину, пропонованої у даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які як активний інгредієнт включають принаймні похідну піридину формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним інертним наповнювачем, таким як носій або розріджувач. Активний інгреді 25 єнт може складати від 0,001 до 99мас.%, переважно - від 0,01 до 90мас.% у перерахунку на композицію залежно від природи засобу та того, чи проводиться перед застосування додаткове розведення. Краще приготовляти композиції у формі, придатній для перорального, місцевого, назального, ректального, підшкірного у вигляді ін'єкції введення або для інгаляції. Фармацевтично прийнятні інертні наповнювачі, які змішують із активною сполукою або солями такої сполуки з одержанням композицій, пропонованих у даному винаході, добре відомі самі по собі й те, який конкретний інертний наповнювач використовується, залежить, зокрема, від передбачуваного способу введення композицій. Композиції, пропоновані в даному винаході, краще виготовити так, щоб вони були придатні для введення шляхом ін'єкції та перорального введення. У цьому випадку композиції для перорального введення можуть знаходиться у формі таблеток, таблеток пролонгованої дії, сублінгвальних таблеток, капсул, аерозолів для інгаляції, розчинів для інгаляції, сухих порошків для інгаляції або рідких препаратів, таких як суміші, еліксири, сиропи або суспензії, кожна з яких містить сполуку, пропоновану в даному винаході; такі препарати можна приготувати способами, добре відомими в даній галузі техніки. Розріджувачі, які можна використати для приготування композицій, включають такі рідкі та тверді розріджувачі, які сумісні з активним інгредієнтом, при бажанні разом з барвниками або смаковими добавками. Таблетки або капсули звичайно можуть містити від 2 до 500мг активного інгредієнта або еквівалентну кількість його солі. Рідка композиція, придатна для перорального введення, може знаходитися у формі розчинів або суспензій. Розчини можуть являти водні розчини розчинної солі або іншої похідної активного інгредієнта, наприклад, разом із сахарозою, являти сироп. Суспензії можуть включати нерозчинну активну сполуку, пропонована в даному винаході, або її фармацевтично прийнятну сіль разом з водою та суспендуючим агентом або смаковою домішкою. Композиції для парентерального введення можна приготувати з розчинних солей, які можна піддати або не піддати сушінню виморожуванням і які можна розчинити в апірогенних водних середовищах або іншій рідині, що придатна для парентеральної ін'єкції. Ефективні дози звичайно знаходяться у діапазоні 2-2000мг активного інгредієнта на добу. Добову дозу можна вводити за один або декілька прийомів, переважно - за 1-4 прийоми на добу. Синтез сполук, пропонованих у даному винаході, і проміжних продуктів, які застосовуються для нього, описаний у наведених нижче прикладах (149), включаючи приклади одержання (проміжних продуктів 1-22), які жодним чином не обмежують обсяг даного винаходу. Спектри ядерного магнітного резонансу 1Н знімали на спектрометрі Varian Gemini 300. Температури плавлення визначали за допомогою приладу Büchi B-540. Хроматографічні розділення 87840 26 проводили за допомогою системи Waters 2795, обладнаної колонкою Symmetry C18 (2,1´100мм, 3,5мм). Як детектор використовували масспектрометр Micromass ZMD з іонізацією електророзпиленням і детектор з діодною матрицею Waters 996. Рухомими фазами були мурашина кислота (0,46мл), аміак (0,115мл) і вода (1000мл) (А) і мурашина кислота (0,4мл), аміак (0,1мл), метанол (500мл) і ацетонітрил (500мл) (В): спочатку від 0 до 95% фази В протягом 20хв, і потім 4хв за допомогою 95% В. Час повторного встановлення рівноваги між двома інжектуваннями становив 5хв. Швидкість потоку дорівнював 0,4мл/хв. Обсяг, що інжектували, становив 5мкл. Хроматограми з використанням детектора та діодною матрицею реєстрували при 210нм. Приклади одержання Проміжний продукт 1 5,6-Дибромпіридин-2-амін При перемішуванні до розчину 2-аміно-6бромпіридину (4,0г, 23,1ммоль) в N,Nдиметилформаміді (55мл) порціями протягом 30хв додавали N-бромсукцинімід (4,12г, 23,2ммоль). Після перемішування протягом ночі суміш виливали у воду й осад відфільтровували, промивали водою та сушили й одержували цільову сполуку (проміжний продукт 1) (4,98г, 86%) у вигляді білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CDCl3): 4,63 (s, 2Н), 6,33 (d, 1Н), 7,52 (d, 1Н). IEP/MC (мас-спектроскопія з іонізацією електророзпиленням) (m/e, %): 251 [(M+1)+, 100]. Проміжний продукт 2 Стадія а: 5,6-Дибром-N-нітропіридин-2-амін 5,6-дибромпіридин-2-амін (проміжний продукт 1) (7,87г, 31,2ммоль) при перемішуванні порціями додавали до охолодженої (0°С) концентрованої сірчаної кислоти (32мл). По краплях додавали концентровану азотну кислоту (3,94мл, 63ммоль), підтримуючи температуру суміші на рівні -10°С. Потім суміш нагрівали до 0°С протягом 25хв, перемішували при 0°С протягом 30хв, потім виливали на лід. Підтримуючи температуру на рівні 05°С, розчин обробляли концентрованим водним розчином аміаку, поки значення рН не ставало рівним 5. Осад відфільтровували, промивали водою та сушили й одержували цільову сполуку (8,9г, 96%) у вигляді жовтої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО - диметилсульфоксид): 7,80 (d, 1H), 8,30 (d, 1H). IEP/MC (m/e, %): 296 [(М+1)+, 100]. Стадія b: 5,6-Дибром-3-нітропіридин-2-амін 27 5,6-Дибром-N-нітропіридин-2-амін протягом 45хв при перемішуванні порціями додавали до концентрованої сірчаної кислоти (30мл). Після додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год, потім виливали на роздроблений лід. Значення рН суміші доводили до 9 концентрованим водним розчином аміаку, підтримуючи внутрішню температуру на рівні 0°С. Тверду речовину відфільтровували, декілька разів промивали 1% водним розчином аміаку та сушили й одержували цільову сполуку (7,33г, 64%). d 1Н ЯМР (ДМСО): 8,30 (s, 2Н), 8,60 (s, 1H). ІЕР/МС (m/е, %): 296 [(М+1)+, 100]. Стадія с: 5-Бром-6-(3-фторфеніл)-3-нітропіридин-2-амін Суміш 5,6-дибром-3-нітропіридин-2-аміну (2,93г, 9,87ммоль), 3-фторфенілборонової кислоти (1,38г, 9,87ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) (0,34г) і 2М водного розчину карбонату натрію (9,84мл) у толуолі (50мл) і метанолі (5мл) перемішували в атмосфері аргону та нагрівали до 90°С. Суміш перемішували протягом ночі, потім її піддавали розподілу між етилацетатом і водою. Органічний шар сушили (MgSO4) і випарювали. Флеш-хроматографія (15:1 гексани/ЕtOАс) давала цільову сполуку (0,67г, 22%) у вигляді жовтої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 7,25-7,6 (m, 4Н), 8,10 (s, 2Н), 8,62 (s, 1H). ІЕР/МС (m/е, %): 312 [(М+1)+, 100]. Стадія d: 2-(3-Фторфеніл)-5-нітро-3,4'-біпіридин-6-амін (проміжний продукт 2) Суміш 5-бром-6-(3-фторфеніл)-3-нітропіридин2-аміну (0,35г, 1,12ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину (0,46г, 2,24ммоль), комплексу [1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(ll)дихлорид у з дихлорметаном (1:1) (55мг) і 2М водного розчину карбонату цезію (1,5мл) у діоксані (14мл) нагрівали при 90°С в атмосфері аргону. Суміш перемішували протягом ночі, потім її піддавали розподілу між етилацетатом і водою. Органічний шар сушили (MgSO4) і випарювали. Флешхроматографія (3:1 гексани/ЕtOАс) давала 2-(3фторфеніл)-5-нітро-3,4'-біпіридин-6-амін (проміжний продукт 2) (0,34г, 97%) у вигляді жовтої твердої речовини. 87840 28 d 1Н ЯМР (CDCl3): 7,00-7,30 (m, 7Н), 8,57 (d, 2H). ІЕР/МС (m/е, %): 311 [(М+1)+, 100]. Проміжний продукт 3 Стадія а: 5-Бром-6-(3-фторфені л)піридин-2-амін До розчину 5,6-дибромпіридин-2-аміну (проміжний продукт 1) (2,0г, 7,94ммоль) і 3фторфенілборонової кислоти (1,11г, 7,94ммоль) у толуолі (40мл) і метанолі (4мл) додавали 2М водний розчин карбонату натрію (7,94мл). Суміш продували аргоном і потім додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (0,275г, 0,24ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником і перемішували протягом ночі. Потім суміш охолоджували, розбавляли етилацетатом і промивали водою, розсолом, сушили (MgSO4) і випарювали та одержували неочищену цільову сполуку (2,35г), яку використовували безпосередньо. d 1Н ЯМР (CDCl3): 4,60 (s, 2Н), 6,40 (d, 1Н), 7,07,50 (m, 4H), 7,62 (d, 1H). IEP/MC (m/e, %): 267 [(M+1)+, 100]. Стадія b: 2-(3-Фторфеніл)-3,4'-біпіридин-6-амін Суміш 5-бром-6-(3-фторфеніл)піридину-2аміну (1,50г, 5,62ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину (2,30г, 11,24ммоль), комплексу [1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(ll)дихлорид у з дихлорметаном (1:1) (300мг) і 2М водного розчину карбонату цезію (8,4мл) у діоксані (60мл) нагрівали при 90°С в атмосфері аргону. Суміш перемішували протягом ночі, потім її піддавали розподілу між етилацетатом і водою. Органічний шар сушили (MgSO4) і випарювали. Флешхроматографія (100:1 дихлорметан/метанол) давала цільову сполуку (1,14г, 77%) у вигляді білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CDCl3): 4,65 (s, 1H), 6,95-7,25 (m, 5Н), 7,45 (m, 2Н), 8,40 (m, 2H). ІЕР/МС (m/е, %): 266 [(М+1)+, 100]. Стадія с: 5-Бром-2-(3-фторфеніл)-3,4'-біпіридин-6-амін До розчину 2-(3-фторфеніл)-3,4'-біпіридин-6аміну (0,20г, 0,75ммоль) в N,N-диметилформаміді (2мл) додавали N-бромсукцинімід (0,14г, 29 0,79ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин виливали у воду й екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали розсолом, сушили (MgSO4) і випарювали. Залишок очищали за допомогою флешхроматографії (від 4:1 гексани/етилацетат до 2:1 гексани/етилацетат) і одержували цільову сполуку (0,18г, 70%) у вигляді майже білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CDCl3): 5,17 (s, 2Н), 6,90-7,30 (m, 6Н), 7,78 (s, 1Н), 8,45 (d, 2H). ІЕР/МС (m/е, %): 344 [(М+1)+, 100]. Стадія d: 2-(3-Фторфеніл)-5-[(триметилсиліл)етиніл]-3,4'біпіридин-6-амін (проміжний продукт 3) До розчину 5-бром-2-(3-фторфеніл)-3,4'біпіридин-6-аміну (100мг, 0,29ммоль) у тетрагідрофурані (0,3мл) в атмосфері аргону додавали триетиламін (1,75мл), йодид міді(І) (2,2мг, 0,012ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(ll)хлорид (8,2мг, 0,012ммоль) і триметилсилілацетилен (57мг, 0,58ммоль). Суміш нагрівали при 90°С у герметично закритій пробірці та перемішували протягом ночі. Суміш охолоджували, розбавляли водою й екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили (MgSO4) і випарювали й одержували 2-(3фторфеніл)-5-[(триметилсиліл)етиніл]-3,4'біпіридин-6-амін (проміжний продукт 3) у вигляді коричневої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CDCl3): 0,3 (s, 9Н), 5,20 (s, 2Н), 6,97,4 (m, 6Н), 7,60 (s, 1H), 8,43 (d, 2H). ІЕР/МС (m/е, %): 362 [(М+1)+, 100]. Проміжний продукт 4 Стадія а: 1-(2-Фурил)-2-піримідин-4-ілетанон Біс(триметилсиліл)амід літію (1,0М у гексанах, 50мл) протягом 60хв по краплях додавали до розчину 4-метилпіримідину (2,33г, 24,8ммоль) і етил2-фуроату (3,85г, 27,4ммоль) у тетрагідрофурані (20мл) в атмосфері азоту. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2год, потім додавали гексан (200мл) і осад відфільтровували. Тверду речовину обробляли насиченим водним розчином хлориду амонію, фільтрували та промивали водою та сушили у вакуумі й одержували цільову сполуку (8,62г, 93%) у вигляді жовтої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО) виявляв суміш єнольного й кето-таутомерів: Кето-таутомер: 4,39 (s, 2Н), 6,75 (dd, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,53 (dd, 1Н), 7,61 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 9,08 (d, 1Н). Єнольний таутомер: 87840 30 5,99 (s, 1Н), 6,64 (dd, 1Н), 7,04 (d, 1H), 7,85 (dd, 1Н), 8,15 (d, 1Н), 8,61 (s, 1H), 8,74 (d, 1H). ІЕР/МС (m/е, %): 189 [(М+1)+, 100]. Стадія b: (2Z)-3-(Диметиламіно)-1-(2-фурил)-2піримідин-4-ілпроп-2-ен-1-он Суспензію 1-(2-фурил)-2-піримідин-4-ілетанону (8,62г, 45,9ммоль) у діетилацеталі N,Nдиметилформаміду (40мл) кип'ятили зі зворотним холодильником. Суміш перемішували протягом 2,5год, потім випарювали й одержували цільову сполуку у вигляді темного масла з кількісним виходом. d 1Н ЯМР (CDCl3): 3,0 (s, 6Н), 6,40 (dd, 1H), 6,80 (m, 1Н), 7,00 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,00 (s, 1H). IEP/MC (m/e, %): 244 [(M+1)+, 100]. Стадія с: 6-(2-Фурил)-2-оксо-5-піримідин-4-іл-1,2дигідропіридин-3-карбонітрил Метоксид натрію (5,88г, 109ммоль) додавали до суміші (2Z)-3-(диметиламіно)-1-(2-фурил)-2піримідин-4-ілпроп-2-ен-1-ону (45,9ммоль) і 2ціаноацетаміду (4,65г, 55,3ммоль) у диметилформаміді (110мл) в атмосфері аргону. Суміш нагрівали при 80°С і перемішували протягом 2год, потім концентрували у високому вакуумі при 65°С. До залишку додавали воду та значення рН доводили до 4-5 за допомогою 5М водного розчину хлористоводневої кислоти. Осад відфільтровували та сушили у вакуумі й одержували цільову сполуку (8,52г, 70%) у вигляді жовтогарячої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 6,67 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1Н), 7,21 (dd, 1Н), 7,71 (dd, 1H), 8,30 (s, 1Н), 8,71 (d, 1Н), 9,13 (d, 1H). ІЕР/МС (m/е, %): 265 [(М+1)+, 100]. Стадія d: 2-Хлор-6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілнікотинонітрил (проміжний продукт 4) Суспензію 6-(2-фурил)-2-оксо-5-піримідин-4-іл1,2-дигідропіридин-3-карбонітрилу (3,74г, 14,2ммоль) в оксихлориді фосфору (20мл) кип'ятили зі зворотним холодильником і перемішували протягом ночі. Суміш випарювали й обережно нейтралізували 4% водним розчином гідрокарбонату натрію. До розчину додавали етилацетат і 31 після перемішування протягом 5хв суміш фільтрували для видалення нерозчинної чорної твердої речовини. Органічний шар сушили над MgSO4, фільтрували та випарювали у вакуумі й одержували 2-хлор-6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілнікотинонітрил (проміжний продукт 4) (2,5г, 63%) у вигляді коричневої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 6,65 (dd, 1Н), 7,07 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1Н), 7,72 (dd, 1H), 8,60 (s, 1Н), 8,94 (d, 1H), 9,27 (d, 1H). ІЕР/МС (m/е, %): 283 [(М+1)+, 100]. Проміжний продукт 5 Стадія а: 2-Аміно-6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілнікотинонітрил 2-Хлор-6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілнікотинонітрил (проміжний продукт 4) (1,20г, 4,25ммоль) і насичений розчин аміаку в етанолі (60мл) нагрівали в герметично закритій пробірці при 100°С. Через 4год суміш охолоджували та випарювали. Флеш-хроматографія (100:1 дихлорметан/метанол) давала цільову сполуку (0,78г, 70%) у вигляді білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CDCl3): 5,40 (s, 2Н), 6,43 (dd, 1Н), 6,85 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 9,27 (s, 1H). IEP/MC (m/e, %): 264 [(M+1)+, 100]. Стадія b: 2-Аміно-6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілнікотинова кислота (проміжний продукт 5) Суспензію 2-аміно-6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілнікотинонітрилу (0,52г, 2,0ммоль) і гідроксиду калію (0,45г, 8,1ммоль) в етиленгліколі (7мл) нагрівали при 150°С. Після перемішування протягом 5год жовтий розчин виливали у воду з льодом і значення рН доводили до 4,5 за допомогою 5М водного розчину хлористоводневої кислоти. Осад відфільтровували та сушили у вакуумі й одержували 2-аміно-6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілнікотинову кислоту (проміжний продукт 5) (0,40г, 72%) у вигляді жовтої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 6,59 (dd, 1Н), 6,83 (dd, 1Н), 7,19 (dd, 1Н), 7,62 (m, 2H), 8,28 (s, 1Н), 8,67 (d, 1H), 9,14 (d, 1H). ІЕР/МС (m/е, %): 283 [(М+1)+, 100]. Проміжний продукт 6 N-[6-Аміно-2-(3-фторфеніл)-3,4'-біпіридин-5іл]циклопропанкарбоксамід 87840 32 При перемішуванні до розчину циклопропанкарбонової кислоти (30,7мг, 0,35ммоль) у ТГФ (5мл) додавали триетиламін (48мкл, 0,35ммоль) і суміш охолоджували до -10°С. По краплях додавали етилхлорформіат (38мг, 0,35ммоль) і суміш перемішували протягом 20хв і потім по краплях додавали розчин 2-(3-фторфеніл)-3,4'-біпіридин5,6-діаміну (приклад 1) (0,1г, 0,35ммоль) у ТГФ (4мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 2год. Суміш випарювали та піддавали розподілу між насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію й етилацетатом. Органічний шар сушили (MgSO4) і випарювали й одержували тверду речовину, яку очищали за допомогою флеш-хроматографії (1:1 гексани/етилацетат, потім 95:5 дихлорметан/метанол) і одержували цільову сполуку (проміжний продукт 6) (50мг, 42%) у вигляді білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CDCl3): 0,8-1,2 (m, 5Н), 4,87 (s, 2Н), 6,95-7,30 (m, 6Н), 7,60 (s, 1Н), 8,43 (d, 2H). IEP/MC (m/e, %): 349 [(M+1)+, 100]. Проміжний продукт 7 Стадія а: 5-Бром-3-нітро-6-тієн-2-ілпіридин-2-амін Суміш 5,6-дибром-3-нітропіридин-2-аміну (0,300г, 1,010ммоль), описаного на стадії b одержання проміжного продукту, 2,2-тіонілборонової кислоти (0,123г, 0,960ммоль), комплексу [1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(ll)дихлорид у з дихлорметаном (1:1) (0,049г, 0,006ммоль) і 2М водного розчину карбонату цезію (1,5мл) у діоксані (9мл) нагрівали при 80°С в атмосфері аргону протягом 18год. Потім суміш піддавали розподілу між етилацетатом і водою. Органічний шар сушили (MgSO4) і випарювали. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії (95:5 гексани/етилацетат) і одержували цільову сполуку (0,092г, 30%). d 1Н ЯМР (СDСІ3): 7,12-7,20 (m, 1Н), 7,57 (d, 1Н), 8,34-8,36 (m, 1Н), 8,65 (s, 1H). IEP/MC (m/e, %): 301 [(М+1)+, 100]. Стадія b: 5-Нітро-2-тієн-2-іл-3,4'-біпіридин-6-амін (проміжний продукт 7) Суміш 5-бром-3-нітро-6-тієн-2-ілпіридин-2аміну (0,093г, 0,310ммоль) і 2-(4-піридил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-боролану (0,083г, 0,40ммоль), комплексу [1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(ll)дихлорид у з дихлорметаном (1:1) (0,015г, 0,019ммоль) і 2М водного розчину карбонату цезію (0,5мл) у діоксані (5мл) нагрівали при 80°С в атмосфері аргону протягом 18год. Потім суміш піддавали розподілу між етилацетатом і водою. Органічний шар сушили 33 (MgSO4) і випарювали. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії (3:1 гексани/етилацетат) і одержували цільову сполуку (проміжний продукт 7) (0,092г, 99%). d 1Н ЯМР (CDCl3): 6,72-6,74 (m, 1H), 6,87 (dd, 1Н), 7,29-7,42 (m, 2H), 7,44-7,47 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,67-8,70 (m, 2H). IEP/MC (m/e, %): 299 [(M+1)+, 100]. Проміжний продукт 8 Стадія а: 6-(2-Фурил)-3-нітропіридин-2-амін До розчину 6-бром-3-нітропіридин-2-аміну (1,0г, 4,6ммоль) і 2-фурилборонової кислоти (0,76г, 6,9ммоль) у диметоксіетані (30мл) і воді (2мл) додавали карбонат калію (0,58г, 4,23ммоль). Суміш продували аргоном і потім додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (0,53г, 0,46ммоль). Суміш нагрівали при 80°С протягом 16год. Потім суміш охолоджували, розбавляли етилацетатом і промивали водою, розсолом, сушили (MgSO4) і випарювали. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії (3:1 гексани/етилацетат) і одержували цільову сполуку (0,43г, 46%). d 1Н ЯМP (CDCl3): 6,57-6,59 (m, 1H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,61 (s, 1Н), 8,43 (d, 1H). IEP/MC (m/e, %): 206 [(M+1)+, 100]. Стадія b: 5-Бром-6-(2-фурил)-3-нітропіридин-2-амін (проміжний продукт 8) До розчину 6-(2-фурил)-3-нітропіридин-2-аміну (0,100г, 0,49ммоль) в 2мл ДМФ (диметилформамід) при 0°С в атмосфері аргону порціями додавали N-бромсукцинімід (0,083г, 0,46ммоль). Через 40хв при 0°С суміш виливали у воду з льодом і осад, що утворився, відфільтровували. Неочищену суміш очищали за допомогою ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) (ацетонітрил/вода, градієнтний режим) і одержували цільову сполуку (проміжний продукт 8) (0,05г, 22%). d 1Н ЯМР (CDCl3): 6,60-6,62 (m, 1H), 7,66-7,72 (m, 2Н), 8,67 (s, 1Н). ІЕР/МС (m/e, %): 285 [(M+1)+, 100]. Проміжний продукт 9 2-(2-Фурил)-5-нітро-3,4'-біпіридин-6-амін Суміш 5-бром-6-(2-фурил)-3-нітропіридин-2аміну (проміжний продукт 8) (0,220г, 0,770ммоль), 2-(4-піридил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-боролану (0,205г, 1ммоль), комплексу [1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(ll)дихлорид у з дихлорметаном (1:1) (0,028г, 0,046ммоль) і ка 87840 34 рбонату цезію (0,0756г, 2,31ммоль) у діоксані (8мл) і воді (2мл) нагрівали при 80°С в атмосфері аргону протягом 18год. Потім суміш піддавали розподілу між етилацетатом і водою. Органічний шар сушили (MgSO4) і випарювали. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії (3:1 гексани/етилацетат) і одержували цільову сполуку (проміжний продукт 9) (0,250г, 52%). d 1Н ЯМР (ДМСО): 6,40-6,43 (m, 1H), 6,58 (d, 1Н), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,41-7,43 (m, 1Н), 8,34 (s, 1Н), 8,66-8,69 (m, 2Н). ІЕР/МС (m/е, %): 283 [(М+1)+, 100]. Проміжний продукт 10 2-Хлор-6-(2-фурил)-5-піримідин-4-ілнікотинова кислота До розчину метил-2-хлор-6-(2-фурил)-5піримідин-4-ілнікотинату (проміжний продукт 14) (9,21г, 29,17ммоль) в 60мл етанолу додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (30мл). Через 2год при кімнатній температурі розчинник випарювали та неочищену суміш розбавляли водою. Значення рН доводили до 6-7 і осад, що утворився, відфільтровували й одержували цільову сполуку (проміжний продукт 10) (8,64г, 98%). d 1Н ЯМР (ДМСО): 6,60-6,63 (m, 1H), 6,97 (d, 1Н), 7,59-7,67 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 8,88 (d, 1Н), 9,26-9,28 (m, 1H). ІЕР/МС (m/е, %): 302 [(М+1)+, 100]. Проміжний продукт 11 2-Хлор-6-(2-фурил)-5-піримідин-4-ілпіридин-3амін До розчину 2-хлор-6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілнікотинової кислоти (8,64г, 28,6ммоль) і триетиламіну (4,4мл, 31,46ммоль) в 80мл третбутилового спирту додавали дифенілфосфорилазид (8,66г, 31,46ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 3год і після охолодження до кімнатної температури додавали етилацетат. Органічний шар промивали 2М водним розчином гідроксиду натрію, водою та розсолом, сушили та випарювали й одержували третбутил-2-хлор-6-(2-фурил)-5-піримідин-4-ілпіридин3-ілкарбамат (9,1г, 86%). До розчину трет-бутил-2-хлор-6-(2-фурил)-5піримідин-4-ілпіридин-3-ілкарбамату (9,1г, 24,43ммоль) в 90мл дихлорметану додавали 28,5мл (366,4ммоль) трифтороцтової кислоти. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год і розчинник випарювали. Неочищену суміш піддавали розподілу між етилацетатом і 4% водним розчином гідрокарбонату натрію й органічний шар сушили та випарювали. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії 35 (1:3 гексани/етилацетат) і одержували цільову сполуку (проміжний продукт 11) (4,64г, 70%). d 1Н ЯМР (ДМСО): 6,03 (s, 2Н), 6,45-6,47 (m, 2Н), 7,26 (s, 1Н), 7,31 (dd, 1H), 7,45-7,47 (m, 1H), 8,78 (d, 1Н), 9,23 (d, 1H). ІЕР/МС (m/е, %): [(М+1)+, 100]. Проміжний продукт 12 Стадія а: 1-(2-Фурил)-2-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]етанон Біс(триметилсиліл)амід літію (1,0М у гексанах, 100мл, 100ммоль) протягом 60хв по краплях додавали до розчину 4-метил-2-(метилтіо)піримідину (7,02г, 50,0ммоль) і етил-2-фуроату (7,70г, 55,0ммоль) у тетрагідрофурані (22мл) в атмосфері азоту. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, потім додавали гексан (200мл) і осад відфільтровували. Тверду речовину обробляли насиченим водним розчином хлориду амонію, фільтрували та промивали водою та сушили. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (від 8:2 етилацетат/гексани до 5:1 етилацетат/гексани) давало цільову сполуку (10,32г, 88%) у вигляді жовтої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО) виявляв суміш єнольного та кето-таутомерів: Кето-таутомер: 2,42 (s, 3Н), 4,35 (s, 2Н), 6,75 (dd, 1Н), 7,22 (d, 1Н), 7,60 (dd, 1H), 8,05 (d, 1Н), 8,60 (d, 1H). Єнольний таутомер: 2,42 (s, 3Н), 6,18 (s, 1Н), 6,70 (dd, 1H), 7,05 (m, 2Н), 7,90 (d, 1Н), 8,45 (d, 1H). ІЕР/МС (m/е, %): 235 [(М+1)+, 100]. Стадія b: (2Z)-3-(Диметиламіно)-1-(2-фурил)-2-[2(метилтіо)піримідин-4-іл]проп-2-ен-1-он Суспензію 1-(2-фурил)-2-[2(метилтіо)піримідин-4-іл]етанону (10,32г, 44,0ммоль) у діетилацеталі N,Nдиметилформаміду (50мл) кип'ятили зі зворотним холодильником. Суміш перемішували протягом 3год, потім випарювали у вакуумі й одержували цільову сполуку у вигляді темного масла з кількісним виходом. d 1Н ЯМР (CDCl3): 8,13 (d, 1H), 7,76 (m, 1Н), 7,42 (dd, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 3,01 (s, 6H), 2,54 (s, 3H). IEP/MC (m/e, %): 290 [(M+1)+, 100]. Стадія с: 6-(2-Фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-2оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонітрил 87840 36 Метоксид натрію (5,38г, 99,5ммоль) додавали до суміші (2Z)-3-(диметиламіно)-1-(2-фурил)-2-[2(метилтіо)піримідин-4-іл]проп-2-ен-1-ону (41,5ммоль) і 2-ціаноацетаміду (4,18г, 49,8ммоль) у диметилформаміді (65мл) в атмосфері аргону. Суміш нагрівали при 80°С і перемішували протягом 4год, потім концентрували у високому вакуумі при 65°С. До залишку додавали воду та значення рН доводили до 4-5 за допомогою 5М водного розчину хлористоводневої кислоти. Осад відфільтровували та сушили у вакуумі й одержували цільову сполуку (10,14г, 79%) у вигляді жовтої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 13,70 (s, 1Н), 8,61 (d, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 7,76 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1Н), 7,02 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 2,38 (s, 3Н). IEP/MC (m/e, %): 311[(М+1)+, 100]. Стадія d: 2-Хлор-6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]нікотинонітрил (проміжний продукт 12) Суспензію 6-(2-фурил)-5-[2(метилтіо)піримідин-4-іл]-2-оксо-1,2дигідропіридин-3-карбонітрилу (4,00г, 12,9ммоль) в оксихлориді фосфору (20мл) нагрівали при 110°С у герметичній посудині та перемішували протягом ночі. Суміш випарювали й обережно нейтралізували 4% водним розчином гідрокарбонату натрію. До розчину додавали етилацетат і після перемішування протягом 5хв суміш фільтрували для видалення нерозчинної чорної твердої речовини. Органічний шар сушили над MgSO4, фільтрували та випарювали у вакуумі й одержували цільову сполуку (проміжний продукт 12) (3,71г, 88%) у вигляді коричневої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 8,76 (d, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,80 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H),7,13 (dd, 1H), 6,68 (dd, 1Н), 2,43 (s, 3Н). ІЕР/МС (m/е, %): 329 [(М+1)+, 100]. Проміжний продукт 13 6-(2-Фурил)-5-[2-(метилсульфоніл)піримідин-4іл]-1Н-піразоло[3,4-b] піридин Розчин 6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]-1Н-піразоло[3,4-b]піридину (приклад 32) (1,00г, 3,2ммоль) у дихлорметані (33мл) і метанолі (1мл) охолоджували до 0°С і порціями додавали мхлорпербензойную кислоту (77%, 1,48г, 6,6ммоль). 37 Суміш перемішували при 0°С протягом 10год, потім повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Суміш піддавали розподілу між дихлорметаном і 4% водним розчином гідрокарбонату натрію. Водний розчин додатково екстрагували хлороформом. Об'єднані органічні шари сушили (MgSO4), випарювали та залишок очищали за допомогою флешхроматографії (98:2 дихлорметан/метанол) і одержували цільову сполуку (проміжний продукт 13) (0,48г, 44%) у вигляді білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 9,07 (d, 1H), 8,59 (s, 1Н), 8,30 (s, 1Н), 7,79 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1Н), 6,61 (dd, 1H), 3,28 (s, 3Н). ІЕР/МС (m/е, %): 342 [(М+1)+, 100]. Проміжний продукт 14 Стадія а: 6-(2-Фурил)-2-оксо-5-піримідин-4-іл-1,2дигідропіридин-3-карбоксамід До суміші 6-(2-фурил)-2-оксо-5-піримідин-4-іл1,2-дигідропіридин-3-карбонітрилу (1,0г, 3,8ммоль) з етанолом (8мл), водою (8,75мл) і 6М водним розчином гідроксиду натрію (6,25мл, 37,5ммоль) додавали 30% водний розчин пероксиду водню (2,42мл, 21,4ммоль). Суміш нагрівали при 50°С і перемішували протягом ночі. Суміш охолоджували та підкисляли до значення рН, що дорівнює 4-5, за допомогою 5М водного розчину хлористоводневої кислоти. Осад відфільтровували, промивали водою та сушили у вакуумі й одержували цільову сполуку (0,86г, 80%) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо без додаткового очищення. ІЕР/МС (m/е, %): 283 [(М+1)+, 100]. Стадія b: 6-(2-Фурил)-2-оксо-5-піримідин-4-іл-1,2дигідропіридин-3-карбонова кислота Суспензію 6-(2-фурил)-2-оксо-5-піримідин-4-іл1,2-дигідропіридин-3-карбоксаміду (0,86г, 3,04ммоль) в 10% водному розчині гідроксиду калію (15,2мл, 27,4ммоль) нагрівали при 120°С і перемішували протягом ночі. Суміш охолоджували та підкисляли до значення рН, що дорівнює 4-5, з використанням концентрованого водного розчину хлористоводневої кислоти. Осад відфільтровували, промивали водою та сушили у вакуумі й одержували цільову сполуку (0,86г, 100%) у вигляді білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 6,62 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1Н), 7,20 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,30 (s, 1Н), 8,70 (d, 1H), 9,18 (d, 1H). ІЕР/МС (m/е, %): 284 [(М+1)+, 100]. Стадія с: 87840 38 Метил-2-хлор-6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілнікотинат (проміжний продукт 14) Суспензію 6-(2-фурил)-2-оксо-5-піримідин-4-іл1,2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти (10,3г, 36,4ммоль) в оксихлориді фосфору (57мл) нагрівали в герметично закритій пробірці при 120°С і перемішували протягом ночі. Суміш охолоджували та потім випарювали досуха. Одержане масло охолоджували в бані з льодом і повільно додавали метанол (120мл). Потім суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Розчинник випарювали й етилацетат і воду додавали. Потім суміш нейтралізували твердим гідрокарбонатом натрію. Темну нерозчинну тверду речовину відфільтровували й відкидали. Органічний шар відокремлювали, сушили (MgSO4) і випарювали. Залишок розтирали з холодним діетиловим ефіром і тверду речовину відфільтровували та сушили й одержували цільову сполуку (проміжний продукт 14) (7,55г, 66%) у вигляді майже білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CDCl3): 6,50 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,78 (d, 1Н), 9,35 (d, 1H). IEP/MC (m/e, %): 316 [(M+1)+, 100]. Проміжний продукт 15 Стадія а: 1-(3-Фторфеніл)-2-піримідин-4-ілетанон Біс(триметилсиліл)амід літію (1,0М у гексанах, 318,7мл) протягом 3год по краплях додавали до розчину 4-метилпіримідину (15г, 159,3ммоль) і етил-3-фторбензоату (25,9мл, 175,3ммоль) у тетрагідрофурані (70мл) в атмосфері азоту. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2год і осад відфільтровували. Тверду речовину обробляли насиченим водним розчином хлориду амонію, фільтрували, промивали водою та сушили у вакуумі й одержували цільову сполуку (32,4г, 99%) у вигляді жовтої твердої речовини. Стадія b: (2Е)-3-(Диметиламіно)-1-(3-фторфеніл)-2піримідин-4-ілпроп-2-ен-1-он Суспензію 1-(3-фторфеніл)-2-піримідин-4ілетанону (32,4г, 158,7ммоль) у диметилацеталі N,N-диметилформаміду (85мл) кип'ятили зі зворотним холодильником. Суміш перемішували протя 39 гом 5год і потім випарювали й одержували цільову сполуку у вигляді темного масла (39,2г, 91%). Стадія с: 6-(3-Фторфеніл)-2-оксо-5-піримідин-4-іл-1,2дигідропіридин-3-карбонітрил Метоксид натрію (18,76г, 347,3ммоль) додавали до суміші (2Е)-3-(диметиламіно)-1-(3фторфеніл)-2-піримідин-4-ілпроп-2-ен-1-ону (39,2г, 144,7ммоль) і 2-ціаноацетаміду (14,59г, 173,5ммоль) в N,N-диметилформаміді (300мл) в атмосфері аргону. Суміш нагрівали при 80°С і перемішували протягом 6год, потім концентрували у високому вакуумі при 65°С. До залишку додавали воду та значення рН доводили до 4-5 за допомогою 5М водного розчину хлористоводневої кислоти. Осад відфільтровували та сушили у вакуумі й одержували цільову сполуку (36,5г, 86%) у вигляді червоної твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 6,97 (dd, 1Н), 7,09 (d, 1Н), 7,49-7,28 (m, 3Н), 8,54 (s, 1Н), 8,57 (d, 1H), 9,08 (d, 1H). Стадія d: 2-Хлор-6-(3-фторфеніл)-5-піримідин-4ілнікотинонітрил (проміжний продукт 15) Суспензію 6-(3-фторфеніл)-2-оксо-5-піримідин4-іл-1,2-дигідропіридин-3-карбонітрилу (27,84г, 95,2ммоль) в оксихлориді фосфору (40мл) кип'ятили зі зворотним холодильником і перемішували протягом 16год. Суміш випарювали, додавали воду з льодом і суміш нейтралізували водним розчином аміаку. Тверду речовину відфільтровували й ретельно промивали дихлорметаном і органічну фазу фільтрату сушили та випарювали. Твердий залишок відфільтровували через силікагель, промивали дихлорметаном і одержували цільову сполуку (проміжний продукт 15) (18,35г, 62%) у вигляді жовтогарячих кристалів. Проміжний продукт 16 Стадія а: 2-[(2,4-Диметоксибензил)аміно]-6-(2-фурил)-5піримідин-4-ілнікотинонітрил 87840 40 Суміш 2-хлор-6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілнікотинонітрилу (0,99г, 3,50ммоль), 3,4диметоксибензиламіну (1,19г, 7,12ммоль) і триетиламіну (0,385г, 3,80ммоль) в етанолі (13мл) нагрівали при 175°С протягом 50хв у мікрохвильовому апараті для синтезу Biotage Initiator. Потім суміш виливали у воду й екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили (MgSO4) і випарювали. Одержане масло розчиняли в дихлорметані (45мл), додавали бензальдегідну смолу на полімерній підкладці (4,82г, 6,03ммоль активних альдегідних залишків) і суміш струшували протягом ночі. Суміш фільтрували й смолу промивали тетрагідрофураном. Об'єднані фільтрати та промивні розчини випарювали й одержували цільову сполуку (1,50г, 100%) у вигляді масла. d 1Н ЯМР (CDCl3): 9,25 (d, 1H), 8,60 (d, 1Н), 7,98 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,50 (m, 3H), 6,00 (t, 1H), 4,75 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H). IEP/MC(m/e, %): 414 [(M+1)+, 100]. Стадія b: 2-[(2,4-Диметоксибензил)аміно]-6-(2-фурил)-5піримідин-4-ілнікотинова кислота Суспензію 2-[(2,4-диметоксибензил)аміно]-6(2-фурил)-5-піримідин-4-ілнікотинонітрилу (3,5ммоль) і гідроксиду калію (0,85г, 15,2ммоль) в етиленгліколі (18мл) нагрівали при 150°С. Після перемішування протягом 4год жовтий розчин охолоджували, виливали у воду з льодом і значення рН доводили до 5 за допомогою 5М водного розчину хлористоводневої кислоти. Осад відфільтровували, промивали водою та сушили у вакуумі й одержували цільову сполуку (1,40г, 93%) у вигляді білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 9,25 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,60 (d, 1Н), 8,25 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,25 (т, 2Н), 7,00 (d, 1Н), 6,40-6,70 (m, 3Н), 4,70 (d, 2Н), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 3Н). ІЕР/МС (m/е, %): 433 [(М+1)+, 100]. Стадія с: 3-(2,4-Диметоксибензил)-5-фуран-2-іл-6піримідин-4-іл-1,3-дигідро-імідазо[4,5-b]піридин-2он Дифенілфосфорилазид (0,76г, 2,77ммоль) додавали до суміші 2-[(2,4-диметоксибензил)аміно]6-(2-фурил)-5-піримідин-4-ілнікотинової кислоти (1,00г, 2,31ммоль) і триетиламіну (0,47г, 41 4,63ммоль) в 1,4-діоксані (20мл). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником, перемішували протягом 6год і потім охолоджували. Розчинник випарювали, додавали воду й суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали 4% водним розчином гідрокарбонату натрію, розсолом і сушили (MgSO4). Розчинник випарювали та залишок розтирали з діетиловим ефіром і одержували цільову сполуку (0,860г, 87%) у вигляді жовтої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 11,50 (s, 1H), 9,20 (d, 1Н), 8,70 (d, 1Н), 7,50 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,25 (dd, 1Н), 6,90 (d, 1H), 6,35-6,60 (m, 4Н), 4,95 (s, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 3,70 (s, 3Н). ІЕР/МС (m/е, %): 430 [(М+1)+, 100]. Стадія d: 3-(2,4-Диметоксибензил)-5-фуран-2-іл-1метил-6-піримідин-4-іл-1,3-дигідро-імідазо[4,5b]піридин-2-он (проміжний продукт 16) До розчину 3-(2,4-диметоксибензил)-5-фуран2-іл-6-піримідин-4-іл-1,3-дигідро-імідазо[4,5b]піридин-2-ону (0,30г, 0,70ммоль) в N,Nдиметилформаміді (3мл) порціями додавали 60% гідрид натрію в мінеральному маслі (0,056г, 1,4ммоль). Після припинення виділення водню додавали метилйодид (0,119г, 0,84ммоль) і суміш перемішували протягом ночі. Суміш піддавали розподілу між етилацетатом і водою й органічний шар промивали водою та розсолом, сушили (MgSO4) і випарювали й одержували цільову сполуку (проміжний продукт 16) (0,263г, 85%) у вигляді білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CDCl3): 9,25 (d, 1Н), 8,60 (d, 1Н), 7,45 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,02 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,40-6,50 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,43 (s, 3H). IEP/MC (m/e, %): 444 [(M+1)+, 100]. Проміжний продукт 17 Стадія а: 6-(2-Фурил)-5-піримідин-4-ілпіридин-2-амін Суміш 2-аміно-6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілнікотинової кислоти (0,50г, 1,8ммоль), хіноліну (5мл) і порошкоподібної міді (0,09г) нагрівали при 230°С протягом 60хв у мікрохвильовому апараті для синтезу Biotage Initiator. Суміш розбавляли діетиловим ефіром і очищали за допомогою флеш-хроматографії (діетиловий ефір, потім етилацетат) і одержували цільову сполуку (0,30г, 70%) у вигляді жовтої твердої речовини. 87840 42 d 1Н ЯМР (CDCl3): 4,80 (s, 2Н), 6,42 (dd, 1Н), 6,55 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,20 (d, 1H). IEP/MC (m/e, %): 239 [(M+1)+, 100]. Стадія b: 3-Бром-6-(2-фурил)-5-піримідин-4-ілпіридин-2амін (проміжний продукт 17) До розчину 6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілпіридин-2-аміну (5,0г, 21,0ммоль) у диметилсульфоксиді (27мл) і воді (27мл) порціями протягом 20хв додавали N-бромсукцинімід (3,74г, 21,0ммоль). Через 20хв додавали додаткову кількість N-бромсукциніміду (0,50г, 2,8ммоль) і суміш перемішували протягом ще 20хв. Суміш розбавляли водою й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою та розсолом, сушили (MgSO4) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флешхроматографії (1:1 гексани/етилацетат) і одержували цільову сполуку (проміжний продукт 17) (2,30г, 35%) у вигляді білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CDCl3): 9,26 (d, 1Н), 8,60 (d, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 5,38 (s, 2H). IEP/MC (m/e, %): 317/319 [(M+1)+, 100]. Проміжний продукт 18 3-Етиніл-6-(2-фурил)-5-піримідин-4-ілпіридин2-амін До розчину 3-бром-6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілпіридин-2-аміну (проміжний продукт 17) (1,30г, 4,10ммоль) у тетрагідрофурані (4мл) в атмосфері аргону додавали триетиламін (6мл), йодид міді(І) (0,039г, 0,205ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(ll)хлорид (0,144г, 0,205ммоль) і триметилсилілацетилен (0,805г, 8,2ммоль). Суміш нагрівали при 90°С у герметично закритій пробірці та перемішували протягом ночі. Суміш охолоджували, розбавляли водою й екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили (MgSO4) і залишок очищали за допомогою флешхроматографії (1:1 гексани/етилацетат) і одержували 6-фуран-2-іл-5-піримідин-4-іл-3триметилсиланілетиніл-піридин-2-іламін (0,645г, 47%) у вигляді білої твердої речовини. Цю речовину розчиняли в метанолі (20мл) і додавали карбонат калію (0,263г, 1,9ммоль). Після перемішування протягом 2год додавали воду та суміш екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали водою, сушили (MgSO4) і випарювали й одержували цільову сполуку (проміжний продукт 18) (0,500г, 100%) у вигляді жовтої твердої речовини. 43 d 1Н ЯМР (CDCl3): 9,25 (d, 1Н), 8,60 (d, 1Н), 7,91 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,47 (s, 1H). IEP/MC (m/e, %): 263 [(M+1)+, 100]. Проміжний продукт 19 6-(2-Фурил)-3-(фенілетиніл)-5-піримідин-4ілпіридин-2-амін До розчину 3-бром-6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілпіридин-2-аміну (проміжний продукт 17) (0,20г, 0,63ммоль) у тетрагідрофурані (2мл) в атмосфері аргону додавали триетиламін (3мл), йодид міді(І) (0,005г, 0,025ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(ll)хлорид (0,018г, 0,025ммоль) і етинілбензол (0,13г, 1,26ммоль). Суміш нагрівали при 90°С у герметично закритій пробірці та перемішували протягом ночі. Суміш охолоджували, розбавляли водою й екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили (MgSO4) і залишок очищали за допомогою флешхроматографії (1:1 гексани/етилацетат) і одержували цільову сполуку (проміжний продукт 19) (0,054г, 25%) у вигляді жовтої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CDCl3): 9,25 (d, 1H), 8,62 (d, 1Н), 7,95 (s, 1H), 7,35-7,05 (m, 7H), 6,72 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 5,40 (s, 2H). IEP/MC (m/e, %): 339 [(M+1)+, 100]. Проміжний продукт 20 3-[(3-Фторфеніл)етиніл]-6-(2-фурил]-5піримідин-4-ілпіридин-2-амін До розчину 3-бром-6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілпіридин-2-аміну (проміжний продукт 17) (0,420г, 1,3ммоль) у тетрагідрофурані (3мл) в атмосфері аргону додавали триетиламін (5мл), йодид міді(І) (0,010г, 0,05ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ)хлорид (0,036г, 0,05ммоль) і 1-етиніл-3-фторбензол (0,312г, 2,6ммоль). Суміш нагрівали при 90°С у герметично закритій пробірці та перемішували протягом ночі. Суміш охолоджували, розбавляли водою й екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили (MgSO4) і залишок очищали за допомогою флешхроматографії (1:1 гексани/етилацетат) і одержували цільову сполуку (проміжний продукт 20) (0,185г, 40%) у вигляді жовтої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CDCl3): 9,26 (d, 1Н), 8,62 (d, 1Н), 7,95 (s, 1H), 7,34-7,08 (m, 6H), 6,72 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 5,39 (s, 2H). IEP/MC (m/e, %): 357 [(M+1)+, 100]. 87840 44 Проміжний продукт 21 Стадія а: 6-(2-Фурил)-1-(4-метоксибензил)-5-піримідин4-іл-1,2-дигідро-3Н-піразоло[3,4-b] піридин-3-он До метил-2-хлор-6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілнікотинату (проміжний продукт 14) (0,30г, 0,95ммоль) в етанолі (5мл) додавали (4метоксибензил)гідразин (0,69г, 5,7ммоль) і суміш нагрівали при 65°С у герметично закритій пробірці та перемішували протягом ночі. Суміш концентрували досуха та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (9:1 дихлорметан/метанол) і одержували цільову сполуку (0,24г, 63%) у вигляді майже білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CDCl3): 9,26 (d, 1H), 8,65 (d, 1Н), 8,30 (s, 1H), 7,39-7,20 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,55 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,90 (s, 3H). IEP/MC (m/e, %): 400 [(M+1)+, 100]. Стадія b: 3-Етокси-6-фуран-2-іл-1-(4-метоксибензил)-5піримідин-4-іл-1Н-піразоло[3,4-b]піридин (проміжний продукт 21) До розчину 6-(2-фурил)-1-(4-метоксибензил)-5піримідин-4-іл-1,2-дигідро-3Н-піразоло[3,4b]піридин-3-ону (0,100г, 0,25ммоль) в N,Nдиметилформаміді (1,5мл) порціями додавали 60% гідрид натрію в мінеральному маслі (0,012 мг, 0,3ммоль). Після припинення виділення водню додавали етилбромід (0,033г, 0,3ммоль) і суміш перемішували протягом ще 30хв. Суміш піддавали розподілу між етилацетатом і водою й органічний шар промивали розсолом, сушили (MgSO4) і випарювали. Флеш-хроматографія (1:1 гексани/етилацетат) давала цільову сполуку (проміжний продукт 21) (0,054г, 50%) у вигляді жовтої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CDCl3): 9,25 (d, 1H), 8,63 (d, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 7,38-7,30 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,82(d, 2H), 6,55(m, 1H), 5,5 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,80 (s,3H), 1,45 (m,3H). IEP/MC (m/e, %): 428 [(M+1)+, 100]. Проміжний продукт 22 6-(2-Фурил)-5-піримідин-4-іл-1Н-піразоло[3,4b]піридин-3-амін 45 87840 46 d 1Н ЯМР (ДМСО): 7,00-7,40 (m, 6Н), 8,10 (m, 1Н), 8,47 (d, 2Н), 8,57 (s, 1H). ІЕР/МС (m/е, %): 291 [(М+1)+, 100]. Приклад 3 5-(3-Фторфеніл)-2-метил-6-піридин-4-іл-3Hімідазо[4,5-b]піридин До суспензії 2-хлор-6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілнікотинонітрилу (1,14г, 4,0ммоль) в етиловому спирті (20мл) додавали гідразинмоногідрат (0,61г, 12,1ммоль) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником і перемішували протягом ночі. Суміш обробляли 4% водним розчином гідрокарбонату натрію й осад відфільтровували, промивали водою, етилацетатом і етанолом та сушили у вакуумі й одержували цільову сполуку (проміжний продукт 22) (0,80г, 71%) у вигляді жовтогарячої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 5,83 (s, 2Н), 6,58 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1Н), 7,25 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 8,74 (d, 1H), 9,20 (d, 1Н), 12,25 (s, 1H). IEP/MC (m/e, %): 279 [(М+1)+, 100]. Приклади Приклад 1 2-(3-Фторфеніл)-3,4'-біпіридин-5,6-діамін Суспензію 2-(3-фторфеніл)-5-нітро-3,4'біпіридин-6-аміну (проміжний продукт 2) (0,15г, 0,5ммоль) і 10% паладію на вугіллі (30мг) в етанолі (10мл) перемішували в атмосфері водню. Через 1год суміш фільтрували через Celite® і осад на фільтрі промивали етанолом. Об'єднані фільтрати та промивні розчини випарювали й одержували цільову сполуку (0,14г, 100%) у вигляді блідокоричневої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CDCl3): 3,50 (s, 2Н), 4,50 (s, 2Н), 6,97,20 (m, 7Н), 8,45 (d, 2H). ІЕР/МС (m/е, %): 281 [(М+1)+, 100]. Приклад 2 5-(3-Фторфеніл)-6-піридин-4-іл-3H-імідазо[4,5b]піридин Суміш 2-(3-фторфеніл)-3,4'-біпіридин-5,6діаміну (приклад 1) (65мг, 0,23ммоль) і триетилортоформіату (68мг, 0,46ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (0,15мл) нагрівали в герметично закритій пробірці при 140°С. Після перемішування протягом ночі суміш охолоджували та значення рН доводили до 7 насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та потім екстрагували. Органічний шар сушили (MgSO4) і випарювали й одержували тверду речовину, яку розтирали з діетиловим ефіром і сушили, і одержували цільову сполуку (36мг, 54%) у вигляді майже білої твердої речовини. Суміш 2-(3-фторфеніл)-3,4'-біпіридин-5,6діаміну (приклад 1) (42мг, 0,15ммоль) і триетилортоацетату (49мг, 0,3ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (0,15мл) нагрівали в герметично закритій пробірці при 140°С. Після перемішування протягом ночі суміш охолоджували та значення рН доводили до 7 насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та потім екстрагували. Органічний шар сушили (MgSO4) і випарювали й одержували тверду речовину, яку розтирали з діетиловим ефіром і сушили, і одержували цільову сполуку (29мг, 63%) у вигляді майже білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 6,96-7,38 (m, 6Н), 7,93 (s, 1H), 8,40 (d, 2Н). ІЕР/МС (m/е, %): 305 [(М+1)+, 100]. Приклад 4 2-Циклопропіл-5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл3H-імідазо[4,5-b]піридин N-[6-аміно-2-(3-фторфеніл)-3,4'-біпіридин-5іл]циклопропанкарбоксамід (проміжний продукт 6) (35мг, 0,1ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (2мл) нагрівали в герметично закритій пробірці при 140°С. Після перемішування протягом 2 днів суміш охолоджували та випарювали. Флешхроматографія (98:2 дихлорметан/метанол) давала цільову сполуку (16мг, 48%) у вигляді білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 0,85 (m, 2Н), 0,99 (m, 1Н), 1,21 (m, 2Н), 7,0-7,20 (m, 6Н), 7,94 (s, 1H), 8,52 (d, 2Н), 11,42 (s, 1H). ІЕР/МС (m/е, %): 331 [(М+1)+, 100]. Приклад 5 2-Етил-5-(3-фторфеніл)-6-піридин-4-іл-3Hімідазо[4,5-b]піридин Суміш 2-(3-фторфеніл)-3,4'-біпіридин-5,6діаміну (приклад 1) (70мг, 0,25ммоль) і триетилортопропіонату (88мг, 0,50ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (3мл) нагрівали в герметично закритій пробірці при 140°С. Після перемішування протягом 4год суміш охолоджували та випарювали. Суміш 47 розчиняли в невеликій кількості води та значення рН доводили до 7 насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та потім екстрагували. Органічний шар сушили (MgSO4) і випарювали й одержували тверду речовину, яку очищали за допомогою флеш-хроматографії (98:2 дихлорметан/метанол), і одержували цільову сполуку (22мг, 30%) у вигляді білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 1,20 (t, 3Н), 2,39 (q, 2Н), 7,07,35 (m, 6Н), 8,03 (s, 1H), 8,50 (d, 2Н), 12,70 (s, 1H). ІЕР/МС (m/е, %): 319 [(М+1)+, 100]. Приклад 6 5-(3-Фторфеніл)-6-піридин-4-іл-3H[1,2,3]триазоло[4,5-b]піридин Розчин нітриту натрію (20мг, 0,29ммоль) у воді (3мл) по краплях додавали до охолодженого (у бані з льодом) розчину 2-(3-фторфеніл)-3,4'біпіридин-5,6-діаміну (приклад 1) (69мг, 0,25ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (2мл) і воді (1,0мл). Суміш перемішували 30хв і потім нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Невеликими порціями додавали твердий гідрокарбонат натрію. Осад відфільтровували, промивали водою та сушили й одержували цільову сполуку (42мг, 59%) у вигляді майже білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 7,00-7,40 (m, 6Н), 8,55 (d, 2Н), 8,60 (s, 1H). ІЕР/МС (m/е, %): 292 [(М+1)+, 100]. Приклад 7 5-(3-Фторфеніл)-6-піридин-4-іл-1,3-дигідро-2Hімідазо[4,5-b]піридин-2-он До теплого (40°С) розчину 2-(3-фторфеніл)3,4'-біпіридин-5,6-діаміну (приклад 1) (64,6мг, 0,23ммоль) у диметилформаміді (0,4мл) додавали N,N'-карбонілдіімідазол (40,4мг, 0,25ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год, потім її нагрівали до 80°С. Після перемішування протягом 5год суміш виливали у воду й осад, що утворився, відфільтровували та промивали водою та діетиловим ефіром і одержували цільову сполуку (41мг, 59%) у вигляді майже білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 6,95-7,3 (m, 7Н), 8,45 (d, 2H). ІЕР/МС (m/е, %): 307 [(М+1)+, 100]. Приклади 8 і 9 5-Етиніл-2-(3-фторфеніл)-3,4'-біпіридин-6-амін 6-(3-Фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1H-піроло[2,3b]піридин 87840 48 До розчину 2-(3-фторфеніл)-5[(триметилсиліл)етиніл]-3,4'-біпіридин-6-аміну (проміжний продукт 3) (0,29ммоль) у сухому N,Nдиметилформаміді (3,5мл) в атмосфері аргону додавали йодид міді(І) (2,2мг, 0,012ммоль) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником. Після перемішування протягом ночі суміш охолоджували, розбавляли водою й екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили (MgSO4), випарювали та залишок очищали за допомогою флешхроматографії (від 200:1 дихлорметан/метанол до 50:1 дихлорметан/метанол) і одержували 5-етиніл2-(3-фторфеніл)-3,4'-біпіридин-6-амін (13,6мг, 16%) у вигляді білої твердої речовини: d 1Н ЯМР (CDCl3): 3,50 (s, 1Н), 5,25 (s, 2H), 6,8-7,23 (m, 6H), 7,63 (s, 1Н), 8,45 (m, 2H). IEP/MC (m/e, %): 290 [(M+1)+, 100] і 6-(3-фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1Hпіроло[2,3-b]піридин (6,5мг, 8%) у вигляді білої твердої речовини: d 1Н ЯМР (CDCl3): 6,55 (m, 1Н), 7,0-7,4 (m, 6H), 7,53 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 11,0 (s, 1H). IEP/MC (m/e, %): 290 [(M+1)+, 100]. Приклад 10 6-(2-Фурил)-5-піримідин-4-іл-1H-піразоло[3,4b]піридин-3-амін До суспензії 2-хлор-6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілнікотинонітрилу (проміжний продукт 4) (1,14г, 4,0ммоль) в етиловому спирті (20мл) додавали гідразинмоногідрат (0,61г, 12,1ммоль) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником і перемішували протягом ночі. Суміш обробляли 4% водним розчином гідрокарбонату натрію й осад відфільтровували, промивали водою, етилацетатом і етанолом і сушили у вакуумі й одержували цільову сполуку (0,80г, 71%) у вигляді жовтогарячої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 5,83 (s, 2Н), 6,58 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1Н), 7,25 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 8,74 (d, 1H), 9,20 (d, 1Н), 12,25 (s, 1H). ІЕР/МС (m/е, %): 279 [(М+1)+, 100]. Приклад 11 N-[6-(2-Фурил)-5-піримідин-4-іл-1Hпіразоло[3,4-b]піридин-3-іл]ацетамід До суспензії 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1Hпіразоло[3,4-b]піридин-3-аміну (приклад 10) 49 (0,101г, 0,36ммоль) у піридині (0,5мл) додавали оцтовий ангідрид (0,038мл, 0,4ммоль) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником. Через 20год суміш охолоджували та виливали у воду. Осад відфільтровували, промивали водою та сушили на повітрі й одержували цільову сполуку (0,084г, 72%) у вигляді жовтогарячої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 2,10 (s, 3Н), 6,59 (dd, 1Н), 6,79 (dd, 1Н), 7,38 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1Н), 8,60 (s, 1H), 8,78 (d, 1Н), 9,22 (d, 1Н), 10,86 (s, 1Н), 13,46 (s, 1H). ІЕР/МС (m/е, %): 321 [(М+1)+, 100]. Приклад 12 5-(2-Фурил)-6-піримідин-4-іл-1,3-дигідро-2Hімідазо[4,5-b]піридин-2-он Триетиламін (0,10мл, 0,72ммоль) додавали до суміші 2-аміно-6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілнікотинової кислоти (проміжний продукт 5) (0,10г, 0,35ммоль) і дифенілфосфорилазиду (0,127г, 0,46ммоль) в 1,4-діоксані (2мл). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником і перемішували протягом ночі. Суміш випарювали та до залишку додавали льодяну оцтову кислоту (0,13мл) і воду та після відділення осаду від стінок посудини його відфільтровували, промивали водою та метанолом і сушили й одержували цільову сполуку (0,055г, 56%) у вигляді жовтої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 6,51 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1Н), 7,23 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,50 (m, 1Н), 8,71 (d, 1Н), 9,19 (d, 1H), 11,16 (s, 1Н), 11,69 (s, 1H). ІЕР/МС (m/е, %): 280 [(М+1)+, 100]. Приклад 13 2-(2-Тієніл)-3,4'-біпіридин-5,6-діамін Суспензію 5-нітро-2-(2-тієніл)-3,4'-біпіридин-6аміну (проміжний продукт 7) (91,5мг, 0,31ммоль) і 10% паладію на вугіллі (9,15мг) в етанолі (5мл) перемішували в атмосфері водню. Через 1 день суміш фільтрували через Celite® і осад на фільтрі промивали етанолом. Об'єднані фільтрати та промивні розчини випарювали й одержували цільову сполуку (47,6мг, 57%). d 1Н ЯМР (CDCl3): 6,52 (d, 1H), 679 (m, 2H), 7,24 (m, 3Н), 8,57 (d, 2H). IEP/MC (m/e, %): 269 [(M+1)+, 100]. Приклад 14 2-(2-Фурил)-3,4'-біпіридин-5,6-діамін 87840 50 Суспензію 2-(2-фурил)-5-нітро-3,4'-біпіридин-6аміну (проміжний продукт 9) (114,1мг, 0,4ммоль) і 10% паладію на вугіллі (11,4мг) в етанолі (5мл) перемішували в атмосфері водню. Через 1 день суміш фільтрували через Celite® і осад на фільтрі промивали етанолом. Об'єднані фільтрати та промивні розчини випарювали. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (1:1 гексан/етилацетат) і одержували цільову сполуку у вигляді твердої речовини (69,6мг, 68%). d 1Н ЯМР (CDCl3): 6,10(d, 1Н), 6,29 (q, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,17 (dd, 2H), 7,31 (m, 1H), 8,57 (dd, 2H). IEP/MC (m/e, %): 253 [(M+1)+, 100]. Приклад 15 6-(2-Фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]піридин-2,3-діамін Розчин 6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]-3-нітропіридин-2-аміну (проміжний продукт 8) (75мг, 0,23ммоль), порошкоподібне залізо (56мг, 1ммоль) і каталітичну кількість хлориду водню в етанолі (3мл) кип'ятили зі зворотним холодильником. Через 3год суміш випарювали та додавали водний розчин гідрокарбонату натрію (4%) і потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили та випарювали. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (7:3 гексан/етилацетат) і одержували цільову сполуку у вигляді твердої речовини (47мг, 68%). d 1Н ЯМР (CDCl3): 6,40 (m, 1H), 6,50 (m, 1Н), 6,62 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,34 (s, 1H). IEP/MC (m/e, %): 300 [(M+1)+, 100]. Приклад 16 6-(2-Фурил)-5-піримідин-4-ілпіридин-2,3-діамін Суміш 2-хлор-6-(2-фурил)-5-піримідин-4ілпіридин-3-аміну (проміжний продукт 11) (72мг, 0,364ммоль) і хлориду міді(І) (11мг, 0,113ммоль) у водному розчині аміаку (1мл) нагрівали в герметично закритій пробірці при 120°С. Через 1 день суміш фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (98:2 дихлорметан/метанол) і одержували цільову сполуку у вигляді твердої речовини (14мг, 21%). 51 d 1Н ЯМР (ДМСО): 5,11 (m, 1H), 6,00 (m, 1Н), 6,38-6,46 (m, 2Н), 6,86 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,42 (m, 1Н), 9,08 (m, 1H). IEP/MC (m/е, %): 254[(М+1)+, 100]. Приклад 17 6-Піридин-4-іл-5-(2-тієніл)-1,3-дигідро-2Німідазо[4,5-b]піридин-2-он Суміш 2-(2-тієніл)-3,4'-біпіридин-5,6-діаміну (приклад 13) (0,048г, 0,177ммоль) і карбонілдіімідазолу (0,032г, 0,195ммоль) у діоксані (2мл) нагрівали при 100°Спротягом 48год. Розчинник випарювали та неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії (95:5 дихлорметан/метанол) і одержували цільову сполуку (0,051г, 70%). d 1Н ЯМР (ДМСО): 6,36-6,68 (m, 2Н), 6,80-6,85 (dd, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,10 (s, 1Н), 7,32-7,35 (m, 2Н), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,63 (s, 1Н), 8,57-8,60 (m, 2Н). ІЕР/МС (m/е, %): 295 [(М+1)+, 100]. Приклад 18 2-Етокси-5-(2-фурил)-6-піримідин-4-іл-3Німідазо[4,5-b]піридин Суміш 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-ілпіридин-2,3діаміну (приклад 16) (30мг, 0,118ммоль) і тетраетилортокарбонату (46мг, 0,239ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (1,5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5год. Потім суміш концентрували та додавали 1,5мл діоксану та каталітичну кількість льодяної оцтової кислоти. Суміш нагрівали при 100°С і перемішували протягом ночі, потім її випарювали та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (98:2 дихлорметан/метанол) і одержували цільову сполуку (20мг, 55%). d 1Н ЯМР (CDCl3): 1,46 (t, 3Н), 4,13 (q, 2Н), 6,47 (m, 2Н), 6,78 (d, 1H), 7,05 (d, 1Н), 7,65 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 9,30 (s, 1H), 10,59 (s, 1H). IEP/MC (m/e, %): 308 [(M+1)+, 100]. Приклад 19 5-(2-Фурил)-6-піримідин-4-іл-3Н-імідазо[4,5b]піридин Суміш 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-ілпіридин-2,3діаміну (приклад 16) (45мг, 0,178ммоль) і триетилортоформіату (53мг, 0,355ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (2мл) нагрівали в герметично закри 87840 52 тій пробірці при 140°С. Після перемішування 1год суміш охолоджували, розчиняли в невеликій кількості води та значення рН доводили до 7 насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Осад відфільтровували, промивали водою та сушили й одержували цільову сполуку (20мг, 43%). ІЕР/МС (m/е, %): 264 [(М+1)+, 100]. Приклад 20 5-(2-Фурил)-2-метил-6-піримідин-4-іл-3Німідазо[4,5-b]піридин Суміш 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-ілпіридин-2,3діаміну (приклад 16) (45мг, 0,178ммоль) і триетилортоацтату (58мг, 0,355ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (2мл) нагрівали в герметично закритій пробірці при 140°С. Після перемішування протягом 1год суміш охолоджували та розчиняли в невеликій кількості води та значення рН доводили до 7 насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили та випарювали й одержували цільову сполуку (40мг, 81%) у вигляді твердої речовини. d 1Н ЯМР (CDCl3): 2,45 (s, 3Н), 6,49 (m, 1Н), 7,22 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 9,33 (d, 1Н). IEP/MC (m/e, %): 278 [(M+1)+, 100]. Приклад 21 5-(2-Фурил)-2-метил-6-піридин-4-іл-3Німідазо[4,5-b]піридин Суміш 2-(2-фурил)-3,4'-біпіридин-5,6-діаміну (приклад 14) (0,100г, 0,396ммоль) і 1,1,1триетоксіетану (0,144мл, 0,800ммоль) в 4мл оцтової кислоти нагрівали при 140°С протягом 2год у герметично закритій пробірці. Додавали воду та значення рН доводили до 6-7 за допомогою 5% водного розчину гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагували етилацетатом і органічний шар сушили та випарювали. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії (95:5 дихлорметан/метанол) і одержували цільову сполуку (0,055г, 47%). d 1Н ЯМР (CDCl3): 2,56 (s, 3Н), 6,10-6,18 (dd, 1Н), 6,37-6,39 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,42-7,43 (m, 1Н), 7,86 (s, 1H), 8,66-8,68 (m, 2H). IEP/MC (m/e, %): 277 [(M+1)+, 100]. Приклад 22 2-Циклопропіл-5-(2-фурил)-6-піримідин-4-іл3Н-імідазо[4,5-b]піридин 53 При перемішуванні до розчину 6-(2-фурил)-5піримідин-4-ілпіридин-2,3-діаміну (приклад 16) (50мг, 0,197ммоль) у ТГФ (3мл), додавали триетиламін (30мкл, 0,217ммоль) і суміш охолоджували до -10°С. По краплях додавали циклопропанкарбонілхлорид (21мг, 0,197ммоль) і суміш перемішували протягом 30хв. Суміш випарювали та додавали льодяну оцтову кислоту (1мл) і нагрівали в герметично закритій пробірці при 140°С. Після перемішування протягом 1 дня суміш охолоджували та розчиняли в невеликій кількості води та значення рН доводили до 7 насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили та випарювали та залишок очищали за допомогою флешхроматографії (98:2 дихлорметан/метанол) і одержували цільову сполуку у вигляді твердої речовини (11мг, 18%). IEP/MC (m/e, %): 304 [(М+1)+, 100]. Приклад 23 2-Циклопропіл-5-(2-фурил)-6-піридин-4-іл-3Німідазо[4,5-b]піридин До розчину 2-(2-фурил)-3,4'-біпіридин-5,6діаміну (приклад 14) (0,078г, 0,31ммоль) і триетиламіну (0,045мл, 0,34ммоль) в 4мл тетрагідрофурану при -10°С, додавали циклопропанкарбонілхлорид (0,028мл, 0,31ммоль). Суміш перемішували при цій температурі протягом 30хв і розчинник випарювали. Неочищену суміш піддавали розподілу між дихлорметаном і 5% водним розчином гідрокарбонату натрію. Органічний шар сушили та випарювали й одержували N-[6-аміно-2-(2-фурил)3,4'-біпіридин-5-іл]циклопропанкарбоксамід (0,064г), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Розчин N-[6-аміно-2-(2-фурил)-3,4'-біпіридин-5іл]циклопропанкарбоксаміду (0,052г, 0,163ммоль) в 3мл оцтової кислоти нагрівали при 140°С протягом 14год у герметично закритій пробірці. Суміш концентрували й очищали за допомогою флешхроматографії (98:2 дихлорметан/метанол) і одержували цільову сполуку (0,005г, 19%). ІЕР/МС (m/е, %): 303 [(М+1)+, 100]. Приклад 24 5-(2-Фурил)-6-піридин-4-іл-3Н-імідазо[4,5b]піридин 87840 54 Суміш проміжного продукту, 2-(2-фурил)-3,4'біпіридин-5,6-діаміну (приклад 14) (0,050г, 0,200ммоль), і діетоксиметоксіетану (0,066мл, 0,400ммоль) в оцтовій кислоті (2мл) нагрівали при 140°С протягом 1год у герметично закритій пробірці. Додавали воду та значення рН доводили до 67 за допомогою 5% водного розчину гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагували етилацетатом і органічний шар сушили та випарювали. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії (100:8 дихлорметан/метанол) і одержували цільову сполуку (0,032г, 61%). d 1Н ЯМР (ДМСО): 5,75 (s, 1H), 6,43-6,51 (m, 2Н), 7,29-7,32 (m, 2Н), 7,55 (s, 1Н), 7,99 (s, 1H), 8,56-8,59 (m, 2Н). ІЕР/МС (m/е, %): 263 [(М+1)+, 100]. Приклад 25 5-(2-Фурил)-6-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-3Німідазо[4,5-b]піридин Суміш 6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]піридин-2,3-діаміну (приклад 15) (40мг, 0,13ммоль) і триетилортоформіату (542мг, 3,66ммоль) нагрівали в герметично закритій пробірці при 140°С. Після перемішування протягом 1год суміш охолоджували та розчиняли в невеликій кількості води та потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили та випарювали. Залишок очищали за допомогою флешхроматографії (98:2 дихлорметан/метанол) і одержували цільову сполуку у вигляді твердої речовини (10мг, 25%). ІЕР/МС (m/е, %): 310 [(М+1)+, 100]. Приклад 26 5-(2-Фурил)-1-метил-6-піримідин-4-іл-1,3дигідро-2Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-он Суміш 3-(2,4-диметоксибензил)-5-фуран-2-іл1-метил-6-піримідин-4-іл-1,3-дигідро-імідазо[4,5b]піридин-2-ону (проміжний продукт 16) (0,100г, 0,23ммоль), трифтороцтової кислоти (5мл) і тіоанізолу (1,3мл) нагрівали при 65°С і витримували протягом ночі. Суміш концентрували, нейтралізували 4% водним розчином гідрокарбонату натрію й екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили (MgSO4), випарювали та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (від дихлорметану до 25:1 дихлорметан/метанол) і одержували цільову сполуку (0,021г, 32%) у вигляді блідожовтої твердої речовини. 55 87840 56 d 1Н ЯМР (CDCl3 + CD3OD): 9,28 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,50 (s, 1Н), 7,30 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 3,40 (s, 3H). IEP/MC (m/e, %): 294 [(M+1)+, 100]. Приклад 27 6-(2-Фурил)-5-піримідин-4-іл-1Н-піразоло[3,4b]піридин Розчин 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-3-аміну (2,0г, 7,2ммоль) (приклад 48) у суміші льодяної оцтової кислоти (10мл), води (4,3мл) і концентрованого водного розчину хлористоводневої кислоти (1,2мл) охолоджували до 0°С і по краплях додавали розчин нітриту натрію (0,595г, 8,6ммоль) у воді (2мл). Суміш перемішували протягом 30хв і потім по краплях додавали 50% водний розчин гіпофосфорної кислоти (11,3мл) і суміш перемішували протягом ще 6год при 0°С. Суміш нейтралізували за допомогою 6М водного розчину гідроксиду натрію та тверду речовину, яка утворилася, відфільтровували й очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 2:1 гексани/етилацетат до етилацетат) і одержували цільову сполуку (0,78г, 41%) у вигляді майже білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 13,81 (s, 1Н), 9,31 (d, 1Н), 8,85 (d, 1Н), 8,51 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1Н), 6,87 (dd, 1Н), 6,63 (dd, 1H). IEP/MC (m/e, %): 264 [(М+1)+, 100]. Приклад 28 3-Хлор-6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1Нпіразоло[3,4-b]піридин Суспензію 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1,2дигідро-3Н-піразоло[3,4-b]піридин-3-ону (приклад 31) (0,9г, 3,22ммоль) в оксихлориді фосфору (5мл) нагрівали в герметично закритій пробірці при 110°С і перемішували протягом ночі. Потім суміш охолоджували та випарювали досуха. Додавали воду та значення рН доводили до 7 насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Тверду речовину, яка утворилася, відфільтровували й очищали за допомогою флеш-хроматографії (1:1 гексани/етилацетат) і одержували цільову сполуку (0,16г, 17%) у вигляді білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CDCl3): 11,89 (s, 1H), 9,36 (d, 1Н), 8,76 (d, 1Н), 8,28 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,50 (m, 1H). IEP/MC (m/e, %): 298 [(M+1)+, 100]. Приклад 29 3-Етокси-6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1Нпіразоло[3,4-b]піридин Суміш 3-етокси-6-фуран-2-іл-1-(4метоксибензил)-5-піримідин-4-іл-1Н-піразоло[3,4b]піридину (проміжний продукт 21) (0,053г, 0,12ммоль), трифтороцтової кислоти (2,5мл) і тіоанізолу (0,7мл) нагрівали при 80°С і витримували протягом ночі. Суміш концентрували, нейтралізували 4% водним розчином гідрокарбонату натрію й екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили (MgSO4), випарювали та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (від гексанів до 1:1 гексани/етилацетат) і одержували цільову сполуку (0,010г, 27%) у вигляді ясно-коричневої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CDCl3): 10,74 (s, 1Н), 9,31 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,46 (m, 1Н), 7,25 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,48 (m, 1Н). ІЕР/МС (m/е, %): 308 [(М+1)+, 100]. Приклад 30 6-(2-Фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-3-амін До суспензії 2-хлор-6-(2-фурил)-5-[2(метилтіо)піримідин-4-іл]нікотинонітрилу (проміжний продукт 12) (1,00г, 3,0ммоль) в етиловому спирті (20мл) додавали гідразинмоногідрат (0,31г, 9,0ммоль) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником і перемішували протягом ночі. Суміш обробляли водою й осад, що утворився, відфільтровували, промивали водою та діетиловим ефіром і сушили у вакуумі й одержували цільову сполуку (0,90г, 91%) у вигляді жовтої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 12,28 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,81(dd, 1Н), 6,60 (dd, 1H), 5,84 (s, 2Н), 2,43 (s, 3Н). ІЕР/МС (m/е, %): 325 [(М+1)+, 100]. Приклад 31 6-(2-Фурил)-5-піримідин-4-іл-1,2-дигідро-3Нпіразоло[3,4-b]піридин-3-он При перемішуванні до суспензії метил-2-хлор6-(2-фурил)-5-піримідин-4-ілнікотинату (проміжний продукт 14) (3,0г, 9,52ммоль) в етанолі (100мл) додавали гідразинмоногідрат (4,77г, 95,2ммоль) і суміш нагрівали при 95°С у герметично закритій пробірці. Після перемішування протягом ночі суміш фільтрували в гарячому вигляді для видалення невеликої кількості нерозчинної чорної твердої 57 речовини й охолоджений фільтрат випарювали. Залишок розтирали з етанолом і тверду речовину відфільтровували та сушили й одержували цільову сполуку (2,44г, 92%) у вигляді майже білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 9,17 (d, 1H), 8,74 (d, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 7,58 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,76 (dd, 1Н), 6,57 (m, 1H). ІЕР/МС (m/е, %): 280 [(М+1)+, 100]. Приклад 32 6-(2-Фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]-1Нтразоло[3,4-b]піридин Розчин 6-(2-фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4іл]-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-3-аміну (приклад 30) (0,60г, 1,85ммоль) у суміші льодяної оцтової кислоти (3мл), води (1,3мл) і концентрованого водного розчину хлористоводневої кислоти (0,34мл) охолоджували до 0°С і по краплях додавали розчин нітриту натрію (0,153г, 2,22ммоль) у воді (0,5мл). Суміш перемішували протягом 30хв і потім по краплях додавали 50% водний розчин гіпофосфорної кислоти (3,4мл) і суміш перемішували протягом ще 6год при 0°С. Суміш нейтралізували 6М водним розчином гідроксиду натрію та тверду речовину, яка утворилася, відфільтровували й очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 3:1 гексани/етилацетат до 2:1 гексани/етилацетат) і одержували цільову сполуку (0,24г, 42%) у вигляді білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 8,61 (d, 1H), 8,47 (s, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,82 (dd, 1Н), 6,60 (dd, 1Н), 2,21 (s, 3Н). ІЕР/МС (m/е, %): 310 [(М+1)+, 100]. Приклад 33 6-(2-Фурил)-5-(2-метоксипіримідин-4-іл)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин До суспензії 6-(2-фурил)-5-[2(метилсульфоніл)піримідин-4-іл]-1Н-піразоло[3,4b]піридину (проміжний продукт 13) (0,070г, 0,21ммоль) у метанолі (2мл) в атмосфері аргону порціями додавали 60% гідрид натрію у вигляді суспензії в мінеральному маслі (0,025г, 0,62ммоль). Посудину для проведення реакції закривали кришкою та нагрівали до 70°С. Через 3год реакційну суміш охолоджували та розбавляли водою і значення рН доводили до 5-6 за допомогою 2М водного розчину хлористоводневої кислоти. Осад відфільтровували, промивали водою та гексанами і сушили й одержували цільову сполуку (0,028г, 46%) у вигляді білої твердої речовини. 87840 58 d 1Н ЯМР (ДМСО): 8,61 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,23 (s, 1Н), 7,61 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,82 (dd, 1Н), 6,60 (dd, 1H), 3,79 (s, 3Н). ІЕР/МС (m/е, %): 294 [(М+1)+, 100]. Приклад 34 N-Циклопропіл-4-[6-(2-фурил)-1Н-піразоло[3,4b]піридин-5-іл]піримідин-2-амін До суспензії 6-(2-фурил)-5-[2(метилсульфоніл)піримідин-4-іл]-1H-піразоло[3,4b]піридину (проміжний продукт 13) (0,050г, 0,15ммоль) в ацетонітрилі (1мл) і триетиламіні (0,051г, 0,50ммоль) додавали циклопропіламін (0,059г, 1,18ммоль). Посудину для проведення реакції закривали кришкою та нагрівали до 100°С. Після перемішування протягом ночі реакційну суміш охолоджували та фільтрували. Фільтрат випарювали та залишок очищали за допомогою флешхроматографії (1:1 гексани/етилацетат) і одержували цільову сполуку (0,012г, 26%) у вигляді білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 8,32 (s, 1H), 8,30 (d, 1Н), 8,21 (s, 1Н), 7,67 (dd, 1H), 7,43 (d, 1Н), 6,66 (dd, 1Н), 6,55 (dd, 1Н), 1,27 (m, 1H), 0,58 (m, 2Н), 0,42 (m, 2Н). ІЕР/МС (m/е, %): 319 [(М+1)+, 100]. Приклад 35 4-[6-(2-Фурил)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-5-іл]N-ізопропілпіримідин-2-амін До суспензії 6-(2-фурил)-5-[2(метилсульфоніл)піримідин-4-іл]-1Н-піразоло[3,4b]піридину (проміжний продукт 13) (0,050г, 0,15ммоль) в ацетонітрилі (1мл) і триетиламіні (0,016г, 0,16ммоль) додавали ізопропіламін (0,174г, 2,94ммоль). Посудину для проведення реакції закривали кришкою та нагрівали до 100°С. Після перемішування протягом ночі реакційну суміш охолоджували та випарювали. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (95:5 дихлорметан/метанол) і одержували цільову сполуку (0,007г, 15%) у вигляді білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CD3OD): 8,38 (s, 1Н), 8,24 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,53 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,18 (s, 3H). IEP/MC (m/e, %): 321[(M+1)+, 100]. Приклад 36 5-(2-Етоксипіримідин-4-іл)-6-(2-фурил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин 59 До суспензії 6-(2-фурил)-5-[2(метилсульфоніл)піримідин-4-іл]-1Н-піразоло[3,4b]піридину (проміжний продукт 13) (0,070г, 0,21ммоль) в етанолі (2мл) в атмосфері аргону порціями додавали 60% гідрид натрію у вигляді суспензії в мінеральному маслі (0,025г, 0,62ммоль). Посудину для проведення реакції закривали кришкою та нагрівали до 70°С. Через 3год реакційну суміш охолоджували та розбавляли водою та значення рН доводили до 5-6 за допомогою 2М водного розчину хлористоводневої кислоти. Осад відфільтровували, промивали водою та гексанами і сушили й одержували цільову сполуку (0,028г, 44%) у вигляді білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CD3OD): 8,54 (d, 1H), 8,40 (s, 1Н), 8,19 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,36 (q, 2H), 1,32 (t, 3H). IEP/MC (m/e, %): 308 [(M+1)+, 100]. Приклад 37 6-(2-Фурил)-5-(2-ізопропоксипіримідин-4-іл)1Н-піразоло[3,4-b]піридин До суспензії 6-(2-фурил)-5-[2(метилсульфоніл)піримідин-4-іл]-1Н-піразоло[3,4b]піридину (проміжний продукт 13) (0,087г, 0,26ммоль) в ізопропанолі (2мл) в атмосфері аргону порціями додавали 60% гідрид натрію у вигляді суспензії в мінеральному маслі (0,031г, 0,77ммоль). Посудину для проведення реакції закривали кришкою та нагрівали до 70°С. Через 3год реакційну суміш охолоджували та розбавляли водою і значення рН доводили до 5-6 за допомогою 2М водного розчину хлористоводневої кислоти. Осад відфільтровували, промивали водою та гексанами та сушили й одержували цільову сполуку (0,040г, 49%) у вигляді білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CD3OD): 8,52 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,56 (dd, 1H), 5,22 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,29 (s, 3H). IEP/MC (m/e, %): 322 [(M+1)+, 100]. Приклад 38 5-[2-(Циклогексилокси)піримідин-4-іл]-6-(2фурил)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин До суспензії 6-(2-фурил)-5-[2(метилсульфоніл)піримідин-4-іл]-1Н-піразоло[3,4 87840 60 b]піридину (проміжний продукт 13) (0,080г, 0,23ммоль) у тетрагідрофурані (1мл) в атмосфері аргону додавали циклогексанол (0,071г, 0,70ммоль), потім порціями додавали 60% гідрид натрію у вигляді суспензії в мінеральному маслі (0,028г, 0,70ммоль). Посудину для проведення реакції закривали кришкою та нагрівали до 70°С. Через 4год реакційну суміш охолоджували та розбавляли водою і значення рН доводили до 5-6 за допомогою 2М водного розчину хлористоводневої кислоти. Осад відфільтровували, промивали водою і гексанами та сушили й одержували цільову сполуку (0,044г, 52%) у вигляді білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (CD3OD): 8,53 (d, 1H), 8,39 (s, 1Н), 8,20 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,51 (dd, 1H), 2,01-1,32 (m, 11H). IEP/MC (m/e, %): 362 [(M+1)+, 100]. Приклад 39 6-(2-Фурил)-N-ізобутил-5-піримідин-4-іл-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-3-амін До суспензії 6-(2-фурил)-5-піримідин-4-іл-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-3-аміну (приклад 48) (0,060г, 0,22ммоль) у дихлоретані (2,5мл) і льодяній оцтовій кислоті (0,074мл) додавали 2метилпропіоновий альдегід (0,22ммоль) і триацетоксиборогідрид натрію (0,128г, 0,60ммоль). Після перемішування протягом 4 днів при кімнатній температурі суміш піддавали розподілу між етилацетатом та 4% водним розчином гідрокарбонату натрію. Органічний шар промивали розсолом, сушили (MgSO4) і випарювали та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 1:1 етилацетат/гексани до 2:1 етилацетат/гексани) і одержували цільову сполуку (0,030г, 42%) у вигляді майже білої твердої речовини. d 1Н ЯМР (ДМСО): 12,23 (s, 1Н), 9,18 (d, 1Н), 8,76 (d, 1Н), 8,51 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1Н), 6,81(dd, 1Н), 6,52 (dd, 1Н), 6,47 (s, 1Н), 3,10 (t, 2Н), 1,93 (m, 1H), 1,02 (d, 6H). ІЕР/МС (m/е, %): 335 [(М+1)+, 100]. Приклад 40 N-{6-(2-Фурил)-5-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]1Н-піразоло[3,4-b]піридин-3-іліацетамід До суспензії 6-(2-фурил)-5-[2(метилтіо)піримідин-4-іл]-1Н-піразоло[3,4b]піридин-3-аміну (приклад 30) (0,10г, 0,31ммоль) у піридині (0,5мл) додавали оцтовий ангідрид (0,032мл, 0,34ммоль) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником. Через 20год суміш охолоджу