Біарилетерсечовини, фармацевтична композиція та спосiб лікування захворювань, пов’язаних з активністю гідролази аміду жирної кислоти (faah)

1. Сполука Формули І 3 95650 або її фармацевтично прийнятна сіль. 3. Сполука за п. 1, що має Формулу III: O (R3)m (R5)p Z2 Z1 N N H R2 (R1)n O R4 , III в якій: 1 кожен R є незалежно воднем, -С1-С6алкілом або О(С1-С6алкілом); 2 R є ізоксазольним кільцем або 6-членним ароматичним гетероциклом, що містить 1 або 2 кільцевих гетероатоми азоту; 3 кожен R є незалежно воднем, галогеном, -С1С6алкілом, -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкілом або -О-С1С6алкілом; 4 R є воднем, -С1-С6алкілом, фенілом або галогеном; 5 кожен R є незалежно воднем, галогеном, галоалкілом, -О-галоалкілом, -С1-С6алкілом, -С(O)С1С6алкілом, -О-С1-С6алкілом, -S-С1-С6алкілом, (СН2)0-3-С3-С6циклоалкілом, CN, арилом і гетероарилом; згадані -С1-С6алкіл-, -О(С1-С6алкіл)-, (СН2)0-3-С3-С6циклоалкіл, арил- і гетероарильна групи необов'язково незалежно заміщені від 1 до 4 -С1-С6алкіл-, -ОН- або галогензамісниками; m дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; n дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; р дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; і Z1 і Z2 незалежно вибирають з N, С або СН; або її фармацевтично прийнятна сіль. 4. Сполука за п. 3, де Z, є N; Z2 є СН; 5 1 р дорівнює 1; R є CF3; і R є воднем. 5. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, яка вибрана з групи: N-піридин-3-іл-4-(3-{[5-(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(3,4-диметилізоксазол-5-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(6-метилпіридин-3-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-піразин-2-іл-4-(3-{[5-(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-піридазин-3-іл-4-(3-{[5-(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-2,1-бензізоксазол-3-іл-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(5-метилпіридин-3-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(6-метоксипіридин-3-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(піридин-2-іл)-4-(3-{[5-(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-фeнiл-4-(3-{[5-(тpифтopмeтил)пipидин-2iл]oкcи}бeнзилiдeн)пiпepидин-1-карбоксамід; N-(6-ціанопіридин-3-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; 4 N-(5-метоксипіразин-2-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-1Н-піроло[2,3-b]піридин-6-іл-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-1Н-1,2,3-бензотриазол-6-іл-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-{[4-(3-{[5-(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1іл]карбоніл}піридин-2-карбоксамід; 6-метил-N-{[4-(3-{[5-(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1іл]карбоніл}піридин-2-карбоксамід; 4-[3-(бензилокси)бензиліден]-N-піридин-3ілпіперидин-1-карбоксамід; N-2,1-бензізоксазол-3-іл-4-[3-(4фторфенокси)бензиліден]піперидин-1карбоксамід; N-(3,4-диметилізоксазол-5-іл)-4-[3-(4фторфенокси)бензиліден]піперидин-1карбоксамід; 4-[3-(4-фторфенокси)бензиліден]-N-піридин-3ілпіперидин-1-карбоксамід; N-(5-фенілпіразин-2-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(5-метилпіразин-2-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(6-метоксипіразин-2-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(3-метилпіразин-2-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(піридазин-4-іл)-4-(3-{[5-(трифторметил)піридин2-іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(6-метоксипіридазин-3-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(6-хлорпіразин-2-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(5-(трифторметил)піридин-2ілокси)бензиліден)-N-(6-бромпіридин-3іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(5-(трифторметил)піридин-2ілокси)бензиліден)-N-(2-фторфеніл)піперидин-1карбоксамід; 4-(3-(5-ціанопіридин-2-ілокси)бензиліден)-N(піридин-3-іл)піперидин-1-карбоксамід; N-(піридин-3-іл)-4-(3-{[феніл-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(піридазин-3-іл)-4-(3-{[феніл-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; 4-{3-[(5-бромпіридин-2-іл)окси]бензиліден}-Nпіридин-3-ілпіперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(5-бромпіридин-2-ілокси)бензиліден)-N(піридазин-3-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(5-бромпіридин-2-ілокси)бензиліден)-N-(3,4диметилізоксазол-5-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(5-бромпіримідин-2-ілокси)бензиліден)-N(піридин-3-іл)піперидин-1-карбоксамід; 5 4-(3-(5-бромпіримідин-2-ілокси)бензиліден)-N(піридазин-3-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(5-циклопропілпіридин-2-ілокси)бензиліден)N-(піридин-3-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(5-циклопропілпіридин-2-ілокси)бензиліден)N-(піридазин-3-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(6-метилпіридин-2-ілокси)бензиліден)-N(піридин-3-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(6-метилпіридин-2-ілокси)бензиліден)-N(піридазин-3-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(3-метилпіридин-2-ілокси)бензиліден)-N(піридин-3-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(3-метилпіридин-2-ілокси)бензиліден)-N(піридазин-3-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(5-метилпіридин-2-ілокси)бензиліден)-N(піридин-3-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(5-метилпіридин-2-ілокси)бензиліден)-N(піридазин-3-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(5-метилпіридин-2-ілокси)бензиліден)-N-(3,4диметилізоксазол-5-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(5-етоксипіридин-2-ілокси)бензиліден)-N(піридин-3-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(5-етоксипіридин-2-ілокси)бензиліден)-N(піридазин-3-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(5-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2ілокси)бензиліден)-N-(піридин-3-іл)піперидин-1карбоксамід; 4-(3-(5-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2ілокси)бензиліден)-N-(піридазин-3-іл)піперидин-1карбоксамід; 4-(3-(5-ізопропоксипіридин-2-ілокси)бензиліден)-N(піридин-3-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(5-ізопропоксипіридин-2-ілокси)бензиліден)-N(піридазин-3-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(4-(трифторметил)фенокси)бензиліден)-N(піридин-3-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(4-(трифторметил)фенокси)бензиліден)-N(піридазин-3-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(4-(трифторметил)фенокси)бензиліден)-N(3,4-диметилізоксазол-5-іл)піперидин-1карбоксамід; 4-(3-(4-(трифторметил)фенокси)бензиліден)-N-(6метилпіридин-3-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(6-(трифторметил)піридин-3ілокси)бензиліден)-N-(піридазин-3-іл)піперидин-1карбоксамід; 4-(3-етокси-5-(5-(трифторметил)піридин-2ілокси)бензиліден)-N-(піридин-3-іл)піперидин-1карбоксамід; 4-(4-хлор-3-(5-(трифторметил)піридин-2ілокси)бензиліден)-N-(піридин-3-іл)піперидин-1карбоксамід; 4-(4-метил-3-(5-(трифторметил)піридин-2ілокси)бензиліден)-N-(піридин-3-іл)піперидин-1карбоксамід; 4-(3-метил-5-(5-(трифторметил)піридин-2ілокси)бензиліден)-N-(піридин-3-іл)піперидин-1карбоксамід; 4-(3-бром-5-(5-(трифторметил)піридин-2ілокси)бензиліден)-N-(піридин-3-іл)піперидин-1карбоксамід; 4-(3-бром-5-(5-(трифторметил)піридин-2ілокси)бензиліден)-N-(піридазин-3-іл)піперидин-1карбоксамід; 95650 6 4-(3-циклопропіл-5-(5-(трифторметил)піридин-2ілокси)бензиліден)-N-(піридазин-3-іл)піперидин-1карбоксамід; 4-(3-фтор-5-(5-(трифторметил)піридин-2ілокси)бензиліден)-N-(піридин-3-іл)піперидин-1карбоксамід; 4-(бром(3-(5-(трифторметил)піридин-2ілокси)феніл)метилен)-N-(піридин-3-іл)піперидин1-карбоксамід; N-(пipидин-3-iл)-4-(1-(3-(5-(тpифтopмeтил)пipидин2-ілокси)феніл)етиліден)піперидин-1-карбоксамід; 4-(феніл(3-(5-(трифторметил)піридин-2ілокси)феніл)метилен)-N-(піридин-3-іл)піперидин1-карбоксамід; 4-(фтор(3-(5-(трифторметил)піридин-2ілокси)феніл)метилен)-N-(піридин-3-іл)піперидин1-карбоксамід; 4-(фтор(3-(5-(трифторметил)піридин-2ілокси)феніл)метилен)-N-(6-метилпіридин-3іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-(фтор(3-(5-(трифторметил)піридин-2ілокси)феніл)метилен)-N-(6-метоксипіридин-3іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-{3-[(4-метилпіридин-2-іл)окси]бензиліден}-Nпіридин-3-ілпіперидин-1-карбоксамід; 4-{3-[(4-метилпіридин-2-іл)окси]бензиліден}-Nпіридазин-3-ілпіперидин-1-карбоксамід; 4-(3-етокси-5-{[5-(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)-N-піридин-3-ілпіперидин-1карбоксамід; N-ізоксазол-4-іл-4-(3-{[5-(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-піридин-4-іл-4-(3-{[5-(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(3-гідроксипіридин-2-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(3-етил-1Н-піразол-5-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(1-етил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-[3-(гідроксиметил)феніл]-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-[4-(гідроксиметил)піридин-2-іл]-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(6-хлорпіридазин-3-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-(5-(піролідин-1-іл)піридин-2ілокси)бензиліден)-N-(піридазин-3-іл)піперидин-1карбоксамід; 4-(3-(5-(піролідин-1-іл)піридин-2ілокси)бензиліден)-N-(піридин-3-іл)піперидин-1карбоксамід; 7 4-(3-(5-(азетидин-1-іл)піридин-2ілокси)бензиліден)-N-(піридазин-3-іл)піперидин-1карбоксамід; 4-(3-(5-(азетидин-1-іл)піридин-2ілокси)бензиліден)-N-(піридин-3-іл)піперидин-1карбоксамід; 4-(3-(5-(пент-4-инілокси)піридин-2ілокси)бензиліден)-N-(піридин-3-іл)піперидин-1карбоксамід; 4-(3-(5-(пент-4-инілокси)піридин-2ілокси)бензиліден)-N-(піридазин-3-іл)піперидин-1карбоксамід; 4-((6-феноксипіридин-2-іл)метилен)-N-(піридазин3-іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-((6-феноксипіридин-2-іл)метилен)-N-(піридин-3іл)піперидин-1-карбоксамід; 4-{3-[(5-фторпіридин-2-іл)окси]бензиліден}-Nпіридазин-3-ілпіперидин-1-карбоксамід; N-(5-етил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(5-циклопропіл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(5-ацетил-4-метил-1,3-тіазол-2-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; 4-{3-[(6-метокси-2-метилпіридин-3іл)окси]бензиліден}-N-піридазин-3-ілпіперидин-1карбоксамід; 4-{3-[(6-метокси-2-метилпіридин-3іл)окси]бензиліден}-N-піридин-3-ілпіперидин-1карбоксамід; N-піридин-3-іл-4-{3-[4-(2,2,2трифторетокси)фенокси]бензиліден}піперидин-1карбоксамід; N-піридазин-3-іл-4-{3-[4-(2,2,2трифторетокси)фенокси]бензиліден}піперидин-1карбоксамід; 4-{3-[(8-мeтoкcиxiнaзoлiн-2-iл)oкcи]бeнзилiдeн}-Nпipидaзин-3-iлпiпepидин-1-карбоксамід; N-піридазин-3-іл-4-[3-(піридо[2,3-d]піримідин-2ілокси)бензиліден]піперидин-1-карбоксамід; N-піридазин-3-іл-4-[3-(піримідин-2ілокси)бензиліден]піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-{[5-(4-метоксифеніл)піримідин-2іл]окси}бензиліден)-N-піридазин-3-ілпіперидин-1карбоксамід; N-піридазин-3-іл-4-[3-(хіназолін-2ілокси)бензиліден]піперидин-1-карбоксамід; 4-{3-[(5-циклопропілпіримідин-2іл)окси]бензиліден}-N-піридазин-3-ілпіперидин-1карбоксамід; 4-{3-[(5-етилпіримідин-2-іл)окси]бензиліден}-Nпіридазин-3-ілпіперидин-1-карбоксамід; 4-{3-[(5-фторпіримідин-2-іл)окси]бензиліден}-Nпіридазин-3-ілпіперидин-1-карбоксамід; 4-{3-[(5-метилпіримідин-2-іл)окси]бензиліден}-Nпіридазин-3-ілпіперидин-1-карбоксамід; 4-(3-{[5-(3-хлорфеніл)піримідин-2іл]окси}бензиліден)-N-піридазин-3-ілпіперидин-1карбоксамід; 4-{3-[(5-пропілпіримідин-2-іл)окси]бензиліден}-Nпіридазин-3-ілпіперидин-1-карбоксамід; 95650 8 4-{3-[(4-ізопропіл-5-метилпіримідин-2іл)окси]бензиліден}-N-піридазин-3-ілпіперидин-1карбоксамід; N-піридазин-3-іл-4-(3-{[4-(трифторметил)піримідин2-іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; 4-{3-[(2,7-диметил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-4-іл)окси]бензиліден}-N-піридазин-3ілпіперидин-1-карбоксамід; 4-(3-{[6-етил-2-(трифторметил)піримідин-4іл]окси}бензиліден)-N-піридазин-3-ілпіперидин-1карбоксамід; 4-(3-{[6-метил-4-(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)-N-піридазин-3-ілпіперидин-1карбоксамід; 4-(3-{[5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піридин-2іл]окси}бензиліден)-N-піридазин-3-ілпіперидин-1карбоксамід; 4-{3-[(3-метилпіразин-2-іл)окси]бензиліден}-Nпіридазин-3-ілпіперидин-1-карбоксамід; 4-{3-[(4-метилфталазин-1-іл)окси]бензиліден}-Nпіридазин-3-ілпіперидин-1-карбоксамід; 4-{3-[(4,6-диметилпіримідин-2-іл)окси]бензиліден}N-піридазин-3-ілпіперидин-1-карбоксамід; 4-{3-[(6-метоксипіримідин-4-іл)окси]бензиліден}-Nпіридазин-3-ілпіперидин-1-карбоксамід; N-піридазин-3-іл-4-[3-(хіноксалін-2ілокси)бензиліден]піперидин-1-карбоксамід; 4-[3-(піразин-2-ілокси)бензиліден]-N-піридазин-3ілпіперидин-1-карбоксамід; 4-[3-(1,3-бензотіазол-2-ілокси)бензиліден]-Nпіридазин-3-ілпіперидин-1-карбоксамід; 4-{3-[(3-феніл-1,2,4-тіадіазол-5іл)окси]бензиліден}-N-піридазин-3-ілпіперидин-1карбоксамід; N-[6-(трифторметил)піридин-3-іл]-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(2,6-диметоксипіридин-3-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-[6-(піридин-3-ілокси)піридин-3-іл]-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(2-метоксипіридин-3-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(5-метоксипіридин-3-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(5,6-диметилпіридин-3-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-[5-бром-3-(гідроксиметил)піридин-2-іл]-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; 4-(3-{[5-(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)-N-(1,3,5-триметил-1Н-піразол4-іл)піперидин-1-карбоксамід; N-(4-метилпіридин-2-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; 9 95650 10 N-(5-метилізоксазол-4-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-1Н-піразол-4-іл-4-(3-{[5-(трифторметил)піридин2-іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(6-метокси-2-метилпіридин-3-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(4-етилпіридин-2-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; N-(6-гідроксипіридин-3-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід або N-(5-гідрокси-1Н-піразол-3-іл)-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід. 6. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за пунктом 1 і фармацевтично прийнятний ексципієнт. 7. Спосіб лікування болю, нетримання сечі, надактивного міхура, блювання, когнітивних розладів, тривоги, депресії, розладів сну, розладів харчування, розладів рухливості, глаукоми, псоріазу, розсіяного склерозу, цереброваскулярних розладів, ушкодження мозку, гастроінтестинальних розладів, гіпертензії, ревматоїдного артриту, остеоартриту або кардіоваскулярних розладів, при якому здійснюють призначення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 1. 8. Сполука, що є N-піридазин-3-іл-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамідом або його фармацевтично прийнятною сіллю. 9. Фармацевтична композиція, яка містить Nпіридазин-3-іл-4-(3-{[5-(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ексципієнт. 10. Спосіб лікування болю, нетримання сечі, надактивного міхура, блювання, когнітивних розладів, тривоги, депресії, розладів сну, розладів харчування, розладів рухливості, глаукоми, псоріазу, розсіяного склерозу, цереброваскулярних розладів, ушкодження мозку, гастроінтестинальних розладів, гіпертензії, ревматоїдного артриту, остеоартриту або кардіоваскулярних розладів, який включає призначення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості Nпіридазин-3-іл-4-(3-{[5-(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксаміду або його фармацевтично прийнятної солі. 11. Сполука за п. 1, що має Формулу IV: Галузь винаходу Представлений винахід стосується біарилетерсечовин і фармацевтично прийнятних солей таких сполук. Винахід також стосується способів одержання сполук, проміжних сполук використовуваних при їх одержанні, композицій, що містять сполуки, і застосування сполук при лікуванні захворювань або станів пов'язаних з активністю гідролази аміду жирної кислоти (FAAH). Передумови створення винаходу Аміди жирних кислот представляють родину біоактивних ліпідів з різноманітною клітинною і фізіологічною діями. Аміди жирних кислот гідролізуються до їх відповідних жирних кислот ферментом відомим як гідролаза аміду жирної кислоти (FAAH). FAAH є а інтегральною мембранною се рингідролазою ссавців, що відповідає за гідроліз ряду первинних і вторинних амідів жирних кислот, включаючи нейромодуляторні сполуки - анандамід і олеамід. Анандамід (арахідоноїлетаноламід) проявляє канабіноїд-подібні анальгетичні властивості і вивільнюється стимульованими нейронами. Дії та ендогенні рівні анандаміду підвищуються при больовому стимулюванні, що вказує на його роль у пригніченні нейротрансмісії болю і аналгетичній поведінці. Підтверджуючи це, інгібітори FAAH, що підвищують рівні анандаміду у мозку, демонструють ефективність в тваринних моделях болю, запалення, тривоги і депресії. Lichtman, А. Н. et al. (2004), J. Pharmacol. Exp. Ther. 311, 441448; Jayamanne, A. et al. (2006), Br. J. Pharmacol. 147, 281-288; Kathuria, S. et al. (2003), Nature Med., O (R3)m R5 N N Z1 N H R2 (R1)n O R4 , IV в якій: 1 кожен R є незалежно воднем, -С1-С6алкілом або О(С1-С6алкіл); 2 R є піридином, піразином, піридазином або піримідином; 3 кожен R є незалежно воднем, галогеном, -С1С6алкілом, -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкілом або -О-С1С6алкілом; 4 R є воднем, -С1-С6алкілом, фенілом або галогеном; 5 R є воднем, галогеном, галоалкілом, -С1С6алкілом або -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкілом; і згаданий -С1-С6алкіл необов'язково заміщений від 1 до 4 -ОН-замісниками і -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкіл необов'язково заміщений від 1 до 4 галоген- або ОН-замісниками; m дорівнює 0, 1 або 2; n дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; Z1 вибраний з N або СН; або її фармацевтично прийнятна сіль. 5 12. Сполука за п. 11, де R вибраний з водню, галогену, -С1-С6алкілу, -CF3 або -С3-С6циклоалкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль. 11 9, 76-81; Piomelli D. et al. (2005), Proc. Natl. Acad. Sci.. .102, 18620-18625. Сполуки представленого винаходу є інгібіторами FAAH і тому є придатними для використання при лікуванні широкого переліку розладів, зокрема, болю. Іншими станами, що можуть лікуватись сполуками представленого винаходу, є нетримання сечі, надактивний міхур, блювота, когнітивні розлади, тривога, депресія, розлади сну, розлади харчування, розлади рухливості, глаукома, псоріаз, розсіяний склероз, цереброваскулярні розлади, ушкодження мозку, гастроінтестинальні розлади, гіпертензія або кардіоваскулярні розлади. Короткий опис суті винаходу Представлений винахід стосується сполук Формули І де: 1 кожен R є незалежно воднем, -ОН, галогеном, галоалкілом, -С1-С6алкілом, -О-С1-С6алкілом, -SС1-С6алкілом, арилом, гетероарилом, -О-арилом, О-гетероарилом, -NH2, -NНС(O)С1-С6алкілом, (СН2)0-3-С3-С6циклоалкілом, -NHC(О)С3С6циклоалкілом, -NHС1-С6алкілом, CN, -C(O)NR'R" або -С(О)С1-С6алкілом; де кожна -С1-С6алкільна 1 група з R є необов'язково заміщеною -О-С1С6алкільною групою або від 1 до 3 -ОН замісниками; R' і R" незалежно вибирають з Η або С1С6алкілу; 2 R є арилом, гетероарилом, -С(О)-арилом або -С(О)-гетероарилом; 3 кожен R є незалежно воднем, галогеном, галоалкілом, -С1-С6алкілом, -О-С1-С6алкілом, -S-С1С6алкілом, -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкілом, -S-С3С6циклоалкілом і -О-С3-С6циклоалкілом; згаданий 3 R , а саме -С1-С6алкіл, -О-С1-С6алкіл, -S-С1С6алкіл, -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкіл, -S-С3С6циклоалкіл і -О-С3-С6циклоалкіл, необов'язково заміщений від 1 до 4 галоген-, галоалкілами, -Огалоалкіл-, -С1-С6алкіл- або -О(С1-С6алкіл)- замісниками; 4 R є воднем, -С1-С6алкілом, фенілом, -(СН2)0-34 С3-С6циклоалкілом або галогеном; згаданий R , а саме -С1-С6алкіл, феніл і -(СН2)0-3-С3-С6 циклоалкіл, необов'язково заміщений від 1 до 4 галоген-, С1-С6алкіл- або -О(С1-С6алкіл)- замісниками; X є N, С або СН; m дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; n дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; і Ar є арилом, -СН2-арилом або гетероарилом, де згаданий арил, -СН2-арил і гетероарил необов'язково незалежно заміщений від 1 до 4 замісниками, що вибирають з водню, -С1-С6алкілу, -С2С6алкенілу, -С2-С6алкінілу, -(СН2)0-3-С3С6циклоалкілу, галогену, галоалкілу, -О 95650 12 галоалкілу, -С(О)С1-С6алкілу, -О-С1-С6алкілу, -SС1-С6алкілу, -О-С2-С6алкенілу, -О-С2-С6алкінілу, CN, арилу, гетероциклілу або гетероарилу; згаданий -С1-С6алкіл, -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкіл, С(О)С1-С6алкіл, -О(С1-С6алкіл), -S-С1-С6алкіл, арил, -СН2-арил, гетероцикліл і гетероарил на Ar необов'язково незалежно заміщений 1-4 -С1С6алкіл-, -С1-С6алкокси-, -ОН- або галоген- замісниками; або їх фармацевтично прийнятних солей. Також забезпечуються окремі групи сполук, кожна з сполук підпадає під Формулу І, в якій Ar вибирають з групи, що містить піридин, піримідин, феніл, бензил, хіназолін, піридо[2,3-d]піримідин, хіноксалін, бензотіазол або тіадіазол, кожен не1 обов'язково заміщений, як визначено вище, і R , 2 3 4 R , R , R , X, m і n є такими як визначено вище. В межах кожної з цих груп є підгрупи сполук і їх фо2 рми фармацевтично прийнятних солей, де R вибирають з групи, що містить піридин, ізоксазол, піразин, піридазин, бензоізоксазол, феніл, піроло[2,3-b]піридин, бензотриазол, піразол, триазол, тіадіазол або тіазол, кожен необов'язково заміщений, як визначено вище для Формули І. Однією з груп сполук є сполуки Формули І, в якій Ar є фенілом, піримідинілом, піридилом, бен2 зотіазолом; і R є ізоксазолом, піридилом, піразинілом або піридазинілом; m дорівнює 0, 1 або 2; n дорівнює 0-2; і X є С або СН; або їх фармацевтично прийнятна сіль. В межах цієї групи є сполуки, в яких Ar заміщений 1-3 групами, що вибирають з галоалкілу, -О-галоалкілу, -С1-С6алкілу, -С2С6алкенілу, -С2-С6алкінілу, -(СН2)0-3-С3С6циклоалкілу, галогену або CN, або їх фармацевтично прийнятна сіль. Винахід також стосується, частково, фармацевтичних композицій, що містять терапевтично ефективну кількість згаданої в цьому документі сполуки і її фармацевтично прийнятних солей. Посилання на одну або більше сполук в цьому документі передбачає включення описаних сполук і/або спеціально названих в цьому документі, включаючи сполуки, що підпадають під межі Формули І і Формули II і спеціально названі в цьому документі сполуки. Винахід також стосується, частково, способів лікування FAAH-опосередкованих захворювань або станів, що включають гострий біль, хронічний біль, невропатичний біль, ноцицептивний біль, запальний біль, нетримання сечі, надактивний міхур, блювоту, когнітивні розлади, тривогу, депресію, розлади сну, розлади харчування, розлади рухливості, глаукому, псоріаз, розсіяний склероз, цереброваскулярні розлади, ушкодження мозку, гастроінтестинальні розлади, гіпертензію або кардіоваскулярні розлади у суб'єкта, шляхом введення суб'єктові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості однієї або більше сполук згаданих в цьому документі і її фармацевтично прийнятних солей. Детальний опис винаходу Визначення і Скорочення У даному описі використовуються наведені нижче визначення. Деякі хімічні формули можуть 13 включати рисочку ("-") для позначення зв'язку між атомами або позначення точки приєднання. "Заміщеними" групами є ті, в яких один або більше атомів водню були заміщені одним або більше неводневими атомами або групами. "Алкіл" стосується насичених вуглеводневих груп з прямим або розгалуженим ланцюгом, які взагалі мають визначену кількість атомів вуглецю (тобто, С1-С6алкіл). Приклади алкільних груп включають метил, етил, н-пропіл, i-пропіл, н-бутил, в-бутил, i-бутил, т-бутил, пент-1-ил, пент-2-ил, пент-3-ил, 3-метилбут-1-ил, 3-метилбут-2-ил, 2метилбут-2-ил, 2,2,2-триметилет-1-ил, н-гексил і подібні. "Алкеніл" стосується вуглеводневих груп з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають один або більше ненасичений вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, і мають визначену кількість атомів вуглецю (тобто, С2-С6алкеніл). Приклади алкенільних груп включають етеніл, 1-пропен-1-іл, 1пропен-2-іл, 2-пропен-1-іл, 1-бутен-1-іл, 1-бутен-2іл, 3-бутен-1-іл, 3-бутен-2-іл, 2-бутен-1-іл, 2-бутен2-іл, 2-метил-1-пропен-1-іл, 2-метил-2-пропен-1-іл, 1,3-бутадієн-1-іл, 1,3-бутадієн-2-іл і подібні. "Алкініл" стосується вуглеводневих груп з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають один або більше вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, і мають визначену кількість атомів вуглецю (тобто, С2-С6алкініл). Приклади алкінільних груп включають етиніл, 1-пропініл-1-іл, 2-пропініл-1-іл, 1-бутин-1-іл, 3-бутин-1-іл, 3-бутин-2-іл, 2-бутин-1-іл і подібні. "Алканоїл" стосується алкіл-С(О)-, де алкіл визначений вище. Приклади алканоїльних груп включають форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, пентаноїл, гексаноїл і подібні. "Алкокси" стосується алкіл-О- груп, де алкільні частини, які можуть бути прямим або розгалуженним ланцюгом, мають 1-6 атомів вуглецю. Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, нпропокси, i-пропокси, н-бутокси, в-бутокси, тбутокси, н-пентокси, в-пентокси і подібні. "Алкенілокси" і "алкінілокси" стосуються, відповідно, алкеніл-О- і алкініл-О-, де алкенільні і алкінільні частини мають 2-6 атомів вуглецю і кожна з яких може бути прямою або розгалуженою. "Алкоксикарбоніл" стосується алкіл-О-С(О)-, алкеніл-О-С(О)-, алкініл-О-С(О)-, де алкіл, алкеніл і алкініл визначені вище. Приклади алкоксикарбонільних груп включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, i-пропоксикарбоніл, н-бутоксикарбоніл, в-бутоксикарбоніл, тбутоксикарбоніл, н-пентоксикарбоніл, впентоксикарбоніл і подібні. "Гало" або "галоген" можуть використовуватися поперемінно, і є фтором, хлором, бромом і йодом. Терміни "галоалкіл" або "-О-галоалкіл" стосуються, відповідно, С1-С6 алкільних груп або С1С6 алкоксигруп, заміщених одним або більше атомами галогенів. Приклади включають -CF3, -CH2CF3, -CF2-CF3, -O-CF3 i -OCH2-CF3. "Циклоалкіл" стосується насичених моноциклічних і біциклічних вуглеводневих кілець, які загалом мають визначену кількість атомів вуглецю, що входять в кільце (тобто, С3-С7циклоалкіл). Цикло 95650 14 алкільні групи можуть включати один або більше замісників. Придатні замісники включають алкіл, алкеніл, алкініл, галоалкіл, галоалкеніл, галоалкініл, алкокси, алкоксикарбоніл, алканоїл і гало, як визначено вище, і гідрокси, меркапто, нітро і аміно. Приклади моноциклічних циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і подібні. Приклади біциклічних циклоалкільнх груп включають біцикло[1.1.0]бутил, біцикло[1.1.1]пентил, біцикло[2.1.0]пентил, біцикло[2.1.1]гексил, біцикло[3.1.0]гексил, біцикло[2.2.1]гептил, біцикло[3.2.0]гептил, біцикло[3.1.1]гептил, біцикло[4.1.0]гептил, біцикло[2.2.2]октил, біцикло[3.2.1]октил, біцикло[4.1.1]октил, біцикло[3.3.0]октил, біцикло[4.2.0]октил, біцикло[3.3.1]ноніл, біцикло[4.2.1]ноніл, біцикло[4.3.0]ноніл, біцикло[3.3.2]децил, біцикло[4.2.2]децил, біцикло[4.3.1]децил, біцикло[4.4.0]децил, біцикло[3.3.3]ундецил, біцикло[4.3.2]ундецил, біцикло[4.3.3]додецил і т.і. "Циклоалкеніл" стосується моноциклічних і біциклічних вуглеводневих кілець, що мають один або більше вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків, загалом мають визначену кількість атомів вуглецю, з яких складається кільце (тобто, С3С7циклоалкіл). Придатні замісники включають алкіл, алкеніл, алкініл, галоалкіл, галоалкеніл, галоалкініл, алкокси, алкоксикарбоніл, алканоїл і гало, як визначено вище, і гідрокси, меркапто, нітро і аміно, і подібні. "Циклоалканоїл" і "циклоалкеноїл" стосуються циклоалкіл-С(О)- і циклоалкеніл-С(О)-, відповідно. Приклади циклоалканоїльних груп включають циклопропаноїл, циклобутаноїл, циклопентаноїл, циклогексаноїл, циклогептаноїл, 1-циклобутеноїл, 2циклобутеноїл, 1-циклопентеноїл, 2циклопентеноїл, 3-циклопентеноїл, 1циклогексеноїл, 2-циклогексеноїл, 3циклогексеноїл і подібні. "Циклоалкокси" і "циклоалкоксикарбоніл" стосуються, відповідно, циклоалкіл-О- і циклоалкенілО, і циклоалкіл-О-С(О)- і циклоалкеніл-О-С(О)-, де циклоалкіл і циклоалкеніл є такими як визначено вище. Посилання на циклоалкокси і циклоалкоксикарбоніл взагалі включають визначену кількість атомів вуглецю, виключаючи карбонільний вуглець. Приклади циклоалкокси груп включають циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, 1-циклобутенокси, 2-циклобутенокси, 1циклопентенокси, 2-циклопентенокси, 3циклопентенокси, 1-циклогексенокси, 2циклогексенокси, 3-циклогексенокси i подібні. Приклади циклоалкоксикарбонільних груп включають циклопропоксикарбоніл, циклобутоксикарбоніл, циклопентоксикарбоніл, циклогексоксикарбоніл, 1циклобутеноксикарбоніл, 2циклобутеноксикарбоніл, 1циклопентеноксикарбоніл, 2циклопентеноксикарбоніл, 3циклопентеноксикарбоніл, 1циклогексеноксикарбоніл, 2циклогексеноксикарбоніл, 3циклогексеноксикарбоніл i подібні. 15 "Арил" i "арилен" стосуються моноциклічних або біциклічних одновалентних i двовалентних ароматичних карбоциклічних груп таких як фенільні біфенільні або нафтильні групи. "Гетероарил" i "гетероарилен" стосуються одновалентних або двовалентних ароматичних груп, відповідно, що містять 1-4 гетероатомів кільця вибраних з О, S або N. Приклади моноциклічних (і моновалентних) арильних груп включають піроліл, фураніл, тіофенеїл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл тіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1-окса-2,3-діазоліл, 1-окса-2,4діазоліл, 1-окса-2,5-діазоліл, 1-окса-3,4-діазоліл, 1тіа-2,3-діазоліл, 1-тіа-2,4-діазоліл, 1-тіа-2,5діазоліл, 1-тіа-3,4-діазоліл, тетразоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл i подібні. Групи позначені -СН2-арил включають бензил i -СН2нафтил. Гетероарильні i гетероариленові групи також включають біциклічні групи, трициклічні групи, що включають конденсовані кільцеві системи, в яких щонайменше одне кільце є ароматичним. Приклади полщиклічних (і моновалентних) арильних груп включають піреніл, карбазоліл, бензофураніл, бензотіофенеїл, індоліл, бензоксазоліл, бензодіоксазоліл, бензімідазоліл, індазоліл, бензотриазоліл, бензотіофураніл, бензотіазоліл, бензотриазоліл, бензотетразоліл, бензоізоксазоліл, бензоізотіазоліл, бензоімідазолініл, піроло[2,3-b]піридиніл, піроло[2,3-с]піридиніл, піроло[3,2-с]піридиніл, піроло[3,2-b]піридиніл, імідазо[4,5-b]піридиніл, імідазо[4,5-с]піридиніл, піразоло[4,3-b]піридиніл, піразоло[4,3-с]піридиніл, піразоло[3,4-с]піридиніл, піразоло[3,4-b]піридиніл, ізоіндоліл, індазоліл, пуриніл, індолізиніл, імідазо[1,2-а]піридиніл, імідазо[1,5-а]піридиніл, піразоло[1,5-а]піридиніл, піроло[1,2-b]піридиніл i імідазо[1,2-с]піридиніл. Інші приклади включають хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, 1,6нафтиридиніл, 1,7-нафтиридиніл, 1,8нафтиридиніл, 1,5-нафтиридиніл, 2,6нафтиридиніл, 2,7-нафтиридиніл, піридо[3,2d]піримідиніл, піридо[4,3-d]піримідиніл, піридо[3,4d]піримідиніл, піридо[2,3-d]піримідиніл, піридо[2,3b]піразиніл, піридо[3,4-b]піразиніл, піримідо[5,4d]піримідиніл, піразино[2,3-b]піразиніл, піримідо[4,5-d]піримідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатіїніл, феноксазиніл, акридиніл, азоциніл, 4аН-карбазоліл, хроманіл, хроменіл, індоленіл, індолініл, 3Hіндоліл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, піримідиніл, птеридиніл, фталазиніл, пуриніл, піридазиніл, піразиніл, піридооксазол, піридоімідазол, піридотіазол, піридил, піридопіримідиніл, хіноксалініл, хіназолініл, тіантреніл, ксантеніл і подібні. Арил, арилен, гетероарильні і гетероариленові групи можуть включати один або більше замісників. Придатні замісники включають алкіл, алкеніл, алкініл, галоалкіл, галоалкеніл, галоалкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, циклоалкокси, алканоїл, циклоалканоїл, циклоалкеноїл, алкоксикарбоніл, циклоалкоксикарбоніл і гало, як визначено вище, і гідрокси, меркапто, нітро, аміно, алкіламіно і подібні. 95650 16 "Гетероцикл" і "гетероцикліл" стосуються насичених або частково ненасичених або біциклічних кілець, що мають 3-7 або 7-11 членів кільця, відповідно. Ці групи мають кільцеві члени, що складаються з атомів вуглецю і 1-4 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з азоту, кисню або сірки і можуть включати будь-яку біциклічну групу, в якій будь-який з визначених вище моноциклічних гетероциклів приєднаний до бензольного кільця. Гетероатоми азоту і сірки можуть необов'язково бути оксидованими. Придатні замісники включають алкіл, алкеніл, алкініл, галоалкіл, галоалкеніл, галоалкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкокси, циклоалкокси, алканоїл, циклоалканоїл, циклоалкеноїл, алкоксикарбоніл, циклоалкоксикарбоніл і гало, як визначено вище, і гідрокси, меркапто, нітро, аміно, алкіламіно і подібні. Приклади гетероциклів включають оксираніл, тіараніл, азиридиніл, оксетаніл, тіатаніл, азетидиніл, тетрагідротіофенеїл, тетрагідропіран, тетрагідротіоопіран, 1,4-діоксаніл, 1,4-оксатіаніл, 1,4дитіаніл, 1,4-азатіаніл, оксепаніл, тіепаніл, азепаніл, 1,4-діоксепаніл, 1,4-оксатіепаніл, 1,4оксаазепаніл, 1,4-дитіепаніл, 1,4-тіазепаніл, 1,4діазепаніл, 3,4-дигідро-2Н-піраніл, 5,6-дигідро-2Нпіраніл, 2Н-піраніл, 1,2,3,4-тетрагідропіридиніл, 1,2,5,6-тетрагідропіридиніл, карболініл, декагідрохінолініл, 2Н,6Н-1,5,2-дитіазиніл, дигідрофуро[2,3b]тетрагідрофураніл, фуразаніл, імідазолідиніл, імідазолініл, морфолініл, октагідроізохінолініл, оксазолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, піраніл, піразолідиніл, піразолініл, піролідиніл, піролініл, 2Н-піроліл, 4Нхінолізиніл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, 6Н-1,2,5тіадіазиніл, тіадіазоліл, тієнотіазоліл, тієнооксазоліл, тієноімідазоліл, триазиніл, 1,2,4-триазоліл і 1,2,5-триазоліл. "Гетероарил" і "гетероарилен" стосуються, відповідно, одновалентних і двовалентних гетероциклів або гетероциклільних груп, як визначено вище, які є ароматичними. Гетероарильні і гетероариленові групи представляють підгрупу арильних і ариленових груп, відповідно. "Арилкарбоніл" і "гетероарилкарбоніл" стосуються, відповідно, арил-С(О)- і гетероарил-С(О), де арил і гетероарил мають значення визначені вище. Приклади включають фенілкарбоніл, імідазол-2-іл-метилкарбоніл і подібні. Термін "суб'єкт" стосується ссавця, включаючи людей. Термін "лікування" стосується обернення, полегшення, інгібування розвитку або профілактики розладу або стану, до якого таких термін використовується, або профілактики одного або декількох симптомів такого розладу або стану. Термін "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості сполуки, що може використовуватися для лікування суб'єкта, кількість якої, крім інших факторів, може залежати від ваги і віку суб'єкта і шляху введення. "Ексципієнт" або "ад'ювант" стосується будь-якої речовини у фармацевтичній рецептурі, яка не є активним фармацевтичним компонентом (АРІ). "Фармацевтична композиція" стосується комбінації однієї або більше лікарських речовин і одного або більше ексціпієнтів. "Лікарсь 17 95650 кий продукт", "фармацевтична дозована форма", "дозована форма", "кінцева дозована форма" і подібні, стосуються фармацевтичної композиції, яка призначається суб'єкту, що потребує лікування 18 і взагалі може бути у формі таблеток, капсул, рідких розчинів або суспензій, пластирів, плівок і їм подібних. Таблиця 1 Перелік скорочень Скорочення CAN ADP АРІ Вос DCM ДМФ ДМСО EDTA Et EtOAc EtOH г Ki kinact kinact/Ki Me MeOH хв. NMP PG PGLA PPTS KT С TBS TBDPS ТГФ THP TIPS мас% Значення Ацетонітрил Аденозиндифосфат активний фармацевтичний компонент трет-бутилокси карбоніл дихлорметан диметилформамід диметилсуфоксид етилендіамінтетраоцтова кислота Етил етилацетат Етиловий спирт година(и) рівноважна константа дісоціації інгібування швидкості виділення фермента константа першого порядку швидкості інактивації фермента при дуже великій концентрації інгібітора -1 -1 константа другого порядку (M s ) швидкості, яка представляє величину інгібувальної активності для інгібітора незворотної дії Метил метиловий спирт хвилина(и) N-метилпіролідинон захисна група полі(DL-молочна-співгліколева)кислота піридиній п-толуолсульфонат кімнатна температура(приблизно від 20°С до 25°С) секунда(и) трет-бутилдиметилсиліл трет-бутилдифенілсиліл Тетрагідрофуран Тетрагідропіраніл триізопропілсиліл ваговий (масовий) процент Представлений винахід стосується сполук Формули І, Формули II і Формули III, спціально названих сполук, наведених нижче та їх фармацевтично прийнятних солей, які ε ефективними для інгібування активності FAAH. Винахід також стосується матеріалів і способів одержання спо лук, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтичних композицій, що їх містять, і їх застосування для лікування різноманітних розладів таких як біль, депресія або тривога. Також забезпечуються сполуки Формули II: в якій: 2 R є 5- або 6-членний гетероциклом, що містить кільцевий гетероатом азоту і, що необов'язково має другий кільцевий гетероатом, вибраний з О або Ν; кожен R є незалежно воднем, галогеном, галоалкілом, -С1-С6алкілом, -О-С1-С6алкілом, -S-С1С6алкілом, арилом, гетероарилом, -ΝΗ2, NHC(О)С1-С6алкілом, -NНС(O)С3 1 19 95650 20 С6циклоалкілом, -NНС1-С6алкілом, CN або С(О)С1-С6алкілом; 3 кожен R є незалежно воднем, галогеном, галоалкілом, -С1-С6алкілом, -О-С1-С6алкілом, -S-С1С6алкілом, -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкілом, -S-С3С6циклоалкілом і -О-С3-С6циклоалкілом; згадані С1-С6алкільна, -О-С1-С6алкільна, -S-С1С6алкільна, -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкільна, -S-С3С6циклоалкільна і -О-С3-С6циклоалкільна групи необов'язково заміщені 1-4 галоген-, галоалкіл-, О-галоалкіл-, -С1-С6алкіл- або -О(С1-С6алкіл) замісниками; 4 R є воднем, -С1-С6алкілом, фенілом, -(СН2)0-С3-С6циклоалкілом або галогеном; згадані -С13 С6алкільна, фенільна і -(СН2)0-3-С3С6циклоалкільна групи необов'язково заміщені 14 галоген-, -С1-С6алкіл- або -О(С1-С6алкіл) замісниками; 5 кожен R є незалежно воднем, галогеном, галоалкілом, -О-галоалкілом, -С1-С6алкілом, -С(О) С1-С6алкілом, -O-С1-С6алкілом, -S-С1-С6алкілом, (СН2)0-3-С3-С6циклоалкілом, CN, арилом і гетероарилом; згадані -С1-С6алкільна, -О(С1-С6алкіл), С3-С6циклоалкільна, арильна і гетероарильна групи необов'язково незалежно заміщені 1-4 -С1С6алкіл-, -ОН або галоген- замісниками; m дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; n дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; p дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4 і Ζ1 і Z2 незалежно вибирають з N, С або СН; або їх фармацевтично прийнятні солі. В межах Формули II є окремі групи сполук і їх 2 фармацевтично прийнятних солей, де R вибирають з піридину, піримідину, піридазину, пірази1 3 4 5 1 2 ну, піразолу і ізоксазолу. R , R , R , R , Z , Z , m, n, і p мають значення як визначено для Формули 2 II в кожній з цих груп позначеної визначенням R . В межах кожної з цих груп є підгрупи, в яких 6членне кільце визначене Z1 і Ζ2 і необов'язково 5 заміщене (R )p, що вибирають з фенілу, піридину або піримідину. В межах кожної з цих груп і підгруп в межах визначень Формули II, крім того, є 4 підгрупи сполук, в яких R є Η або -С1-С6алкілом; і 3 R є Η або -С1-С6алкілом; або їх фармацевтично прийнятні солі. Крім того, забезпечуються сполуки Формули III: в якій: 1 кожен R є незалежно воднем, -С1-С6алкілом або -O(С1-С6алкіл); 2 R є ізоксазольним кільцем або 6-членним ароматичним гетероциклом, що містить 1 або 2 кільцевих гетероатомів азоту; 3 кожен R є незалежно воднем, галогеном, С1-С6алкілом, -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкілом або -ОС1-С6алкілом; 4 R є воднем, -С1-С6алкілом, фенілом або галогеном; 5 кожен R є незалежно воднем, галогеном, галоалкілом, -О-галоалкілом, -С1-С6алкілом, -С(О) С1-С6алкілом, -О-С1-С6алкілом, -S-С1-С6алкілом, (СН2)0-3-С3-С6циклоалкілом, CN, арилом і гетероарилом; згадані -С1-С6алкільна, -О(С1-С6алкіл)-, (СН2)0-3-С3-С6циклоалкільна, арильна і гетероа рильна групи необов'язково незалежно заміщені від 1 до 4 -С1-С6алкіл-, -ОН- або галоген- замісниками; m дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; n дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; p дорівнює 0,1,2,3 або 4 і Ζ1 і Ζ2 незалежно вибирають з Ν, С або СН; або їх фармацевтично прийнятні солі. Прикладами 6-членних ароматичних гетеро2 циклів представлених R у сполуках Формули III є піридинові, піразинові, піридазинові і піримідинові групи. Сполуки Формули III включають ті, в яких 5 1 2 Ζ1 є Ν; Ζ2 є СН; p є 1; R є CF3; R є воднем; і R вибраний з піридину, піридазину, піразину і піримідину; або їх фармацевтично прийнятні солі. Також забезпечуються сполуки Формули IV: в якій: 1 кожен R є незалежно воднем, -С1-С6алкілом або -О(С1-С6алкіл); R є піридином, піразином, піридазином або піримідином; 2 21 3 кожен R є незалежно воднем, галогеном, С1-С6алкілом, -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкілом або -ОС1-С6алкілом; 4 R є воднем, -С1-С6алкілом, фенілом або галогеном; 5 R є воднем, галогеном, галоалкілом, -С1С6алкілом або -(СН2)0-3-С3-С6Циклоалкілом; і згаданий -С1-С6алкіл необов'язково заміщений 1-4 ОН замісниками і -(СН2)0-3-С3-С6циклоалкіл необов'язково заміщений 1-4 галоген- або -ОН- замісниками; m дорівнює 0, 1 або 2; n дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; Z1 вибраний з N або СН; або їх фармацевтично прийнятні солі. 5 Сполуки Формули IV включають ті, в яких R вибраний з водню, галогену, -С1-С6алкілу, -CF3 або -С3-С6 циклоалкілу; або їх фармацевтично 5 прийнятні солі. Також включають ті, в яких R вибраний з водню, галогену, -С1-С6алкілу, -CF3 або циклопропілу; або їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки наведені в цьому документі та їх фармацевтично прийнятні солі, які включають сполуки Формули І і Формули II, можуть використовуватися для лікування болю (включаючи невропатичний біль, ноцицептивний біль і запальний біль); нетримання сечі; надактивний міхур; блювоту; розлади рухливості; глаукому; псоріаз; розсіяний склероз; цереброваскулярні розлади; ушкодження мозку; гастроінтестинальні розлади; гіпертензію; кардіоваскулярні розлади; і розлади центральної нервової системи, включаючи тривогу, депресію, розлади сну і розлади харчування. Фізіологічний біль є важливим механізмом захисту призначеним для запобігання небезпеки від потенціально можливих ушкоджуючих стимулів з навколишнього середовища. Система спрацьовує через специфічні структури первинних сенсорних нейронів і активується шкідливими стимулами через периферійні перетворюючі механізми (див. Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1164 для огляду). Ці сенсорні волокна відомі як ноцицептори і типово представляють собою аксони малого діаметру з повільними швидкостями провідності. Ноцицептори кодують інтенсивність, тривалість і якість шкідливого стимулу і завдяки їх топографічно утвореній проекції на спинному мозку, локалізацію стимулу. Ноцицептори знаходяться на ноцицептивних нервових волокнах, які існують двох основних типів, Α-дельта волокна (мієлінізовані) і С-волокна (не-мієлінізовані). Активність викликана вхідним сигналом ноцицептора передається, після комплексної обробки у спинному розі, або безпосередньо, або через передавальні ядра головного мозку до вентробазального таламусу і потім до кори головного мозку, де формується сприйняття болю. Біль загалом може класифіковуватися як гострий або хронічний. Гострий біль починається несподівано і є короткочасним (зазвичай триває дванадцять тижнів або менше). Зазвичай він, пов'язаний з специфічною причиною такою як специфічне ушкодження, і є часто різким і сильним. Він представляє собою вид болю, що може 95650 22 відбуватися після специфічних ушкоджень, отриманих від хірургічної операції, лікування зубів, напруження або розтягнення. Гострий біль загалом не призводить до якої-небудь стійкої психологічної реакції. На відміну від цього, хронічний біль є довготривалим болем, що типово не припиняється протягом більш ніж трьох місяців і, що приводить до значних психологічних і емоційних проблем. Поширеними прикладами хронічного болю є невропатичний біль (наприклад, больова діабетична невропатія, постгерпетична невралгія), синдром зап'ястного каналу, біль у спині, головний біль, біль при раку, біль при артриті і хронічний післяопераційний біль. Коли суттєве ушкодження спричиняється тканині тіла через хворобу або травму, характеристики ноцицепторної активації змінюються і є наявною сенсибілізація на периферії, локально поблизу ушкодження і по центру, де ноцицептори закінчуються. Ці ефекти призводять до підвищеного відчуття болю. При гострому болю ці механізми можуть бути корисними, сприяючи захисній поведінці, яка може краще забезпечити здійснення репараційних процесів. Нормально було б очікувати, що чутливість повернеться до нормальної, якщо ушкодження загоїлося. Однак, у багатьох станах з хронічним болем, надчутливість значно перевищую процес загоєння і є часто наслідком ушкодження нервової системи. Це ушкодження часто призводить до порушень у сенсорних нервових волокнах, пов'язаних з поганою адаптаційною і аберантною активністю (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768). Клінічний біль присутній, коли серед симптомів у пацієнта характерною ознакою є дискомфорт і анормальна чутливість. Пацієнти, як правило, є доволі різноманітними і можуть мати різноманітні більові симптоми. Такі симпотоми включають: 1) спонтанний біль, який може бути тупим, пекучим або колючим; 2) ненормально підвищені больові відповіді на шкідливий стимул (гіпералгезія); і 3) біль, продукований дією стимулів, що звичайно його не викликають (алоденія Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Хоча пацієнти, що страждають від різноманітних форм гострого і хронічного болю можуть мати подібні симптоми, покладені в основу механізми можуть бути різними і можуть, таким чином, вимагати різних лікувальних стратегій. Біль може також, таким чином, бути поділений на ряд різних підтипів відповідно до відмінних патофізіологій, включаючи ноцицептивний, запальний і невропатичний біль. Ноцицептивний біль індукується ушкодженням тканин або інтенсивним стимулом, що може потенціально зпричинити ушкодження. Больові аференти активуються через передачу стимулу ноцицепторами у місці ушкодження та активують нейрони у спинному мозку на рівні їх закінчення. Потім це передається по спинномозковим каналам до мозку, де і відчувається біль (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Активація ноцицепторів активує два типи аферентних нервових волокон. Мієлінізовані Α-дельта волокна швидко здійснюють передачу та відповідають за гострі та 23 колючі больові відчуття, в той час як немієлінізовані С волокна здійснюють передачу з сповільненою швидкістю та передають тупий або ниючий біль. Середній та тяжкий гострий ноцицептивний біль є характерною ознакою болю через травму центральної нервової системи, розтяги/вивихи, опіки, інфаркт міокарда і гострий панкреотит, післяопераційний біль (біль, що супроводжує будьякий тип хірургічних процедур), посттравматичний біль, ниркові коліки, раковий біль і біль у спині. Раковий біль може бути хронічним болем таким як біль пов'язаний з пухлиною (наприклад, біль у кістках, головний біль, лицьовий біль або вісцеральний біль) або біль пов'язаний з терапією (наприклад, синдром після хіміотерапії, синдром хронічного післяопераційного болю або післярадіаційний синдром). Раковий біль може також виникнути як відповідь на хіміотерапію, імунотерапію, гормональну терапію або радіотерапію. Біль у спині може бути спричинений грижами або розривами у міжхребцевих дисках або порушеннями суглобних поверхонь поперекових хребців, крижово-здухвинних зчленувань, параспінальних м'язів або задньої поздовжньої зв'язки. Спинний біль може усуватись природнім шляхом, але у деяких пацієнтів, в тому випадку, якщо він триває більше 12 тижнів, він стає хронічним станом, який може бути особливо виснажливим. Насьогодні невропатичний біль визначають як біль ініційований або спричинений первинним ураженням або дисфункцією в нервовій системі. Ушкодженння нервів може бути викликане травмою і захворюванням і, таким чином, термін 'невропатичний біль' включає багато порушень з різноманітними етіологіями. Вони включають, але ними не обмежуються, периферичну невропатію, діабетичну невропатію, постгерпетичну невралгію, невралгію трійчастого нерва, спинний біль, ракову невропатію, ВІЛ невропатію, фантомний біль, синдром зап'ястного каналу, центральний пост-інсультний біль і біль пов'язаний з хронічним алкоголізмом, гіпотироїдизмом, уремією, розсіяним склерозом, ушкодженням спинного мозку, хворобою Паркінсона, епілепсією і дефіцитом вітамінів. Невропатичний біль є патологічним, так як не виконує жодної захисної ролі. Часто він є присутнім значно пізніше після того як першопричина зникла, звичайно триває роками, значно знижуючи якість життя пацієнта (Woolf і Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Симптоми невропатичного болю важко лікуються, так як часто вони є відмінними, навіть серед пацієнтів з однаковою хворобою (Woolf & Decosterd, 1999, Біль Supp., 6, S141-S147; Woolf і Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Вони включають спонтанний біль, який може бути постійним, і пароксизмальний або біль, продукований дією стимулів, що звичайно його не викликають такий як гіпералгезія (підвищена чутливість до шкідливих стимулів) і алодинія (чутливість до нешкідливих стимулів, що звичайно біль не викликають). Запальний процес є комплексом ряду біохімічних і клітинних подій, активованих у відповідь на ушкодження тканини або присутність чужерідних речовин, що призводить до набряку і болю 95650 24 (Levine і Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). Артритичний біль є найбільш поширеним запальним болем. Ревматоїдне захворювання є одним з найбільш поширених хронічних запальних станів у розвинутих країнах і ревматоїдний артрит є поширеною причиною недієздатності. Точна етіологія ревматоїдного артриту невідома, але сучасні гіпотези припускають, що можуть бути важливими як генетичні, так і мікробіологічні фактори (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397407). За оцінками майже 16 мільйонів американців мають симптоматичний остеоартрит (ОА) або дегенеративні ураження суглобів, вік більшості з хворих є старше 60 років, і очікується зростання цієї цифри до 40 мільйонів, так як вік життя населення збільшується, що робить це проблемою суспільного здоров'я величезних масштабів (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). Більшість пацієнтів з остеоартритом шукають медичної допомоги через супроводжуючий біль. Артрит має значний вплив на психосоціальну і фізичну функцію і є відомим, як основна причина недієздатності на пізніх стадіях життя. Анкілозуючий спондилит є також ревматичним захворюванням, що спричиняє артрит спинних і крижово-здухвинних зчленувань. Він варіюрується від періодичних епізодів спинного болю, що виникають протягом життя до тяжкого хронічного захворювання, що вражає хребет, периферичні суглоби та інші органи організму. Іншим типом запального болю є вісцеральний біль, що включає біль пов'язаний з запальною хворобою кишечника (IBD). Вісцеральним болем є біль пов'язаний з внутрішніми органами, що включають органи черевинної порожнини. Ці органи включають статеві органи, селезінку і частину травної системи. Біль пов'язаний з внутрішніми органами можна розділити на вісцеральний біль, пов'язаний з травленням, і вісцеральний біль, не пов'язаний з травленням. Широко розповсюджені шлунково-кишкові (GI) розлади, що викликають біль, включають функціональні розлади кишечнику (FBD) і запальну хворобу кишечнику (IBD). Ці GI розлади включають широкий діапазон хворобливих станів, що на даний момент контролюються лише незначною мірою, включаючи, по відношенню до FBD, гастроезофагеального рефлюксу, диспепсії, синдрому подразненого кишечнику (IBS) і функціональний абдомінальний больовий синдром, ФАБС (FAPS) та по відношенню до IBD, хвороби Крона, ілеїту і виразкового коліту, всі з яких регулярно заподіюють вісцеральний біль. Інші типи вісцерального болю включають біль, пов'язаний з дисменореєю, цистітом і панкреатитом і тазовий біль. Необхідно відмітити, що деякі види болю мають різноманітні етіології і таким чином, можуть бути класифіковані в більш ніж одній області, наприклад, біль у спині і раковий біль мають і ноцицептивний, і невропатичний компоненти. Інші типи болю включають: Біль, що є результатом м'язово-скелетних ушкоджень, включаючи міалгію, фіброміагію, спондиліт, серонегативні (неревматоїдні) артро 25 патії, неартикулярний ревматизм, дистрофінопатія, глікогеноліз, поліміозит і піоміозит; серцевий і васкулярний біль, включаючи біль, викликаний ангіною, інфарктом міокарду, мітральним стенозом, перикардитом, феноменом Рейно, склередемою і скелетно-м'язовою ішемією; головний біль, такий як мігрень (включаючи мігрень з аурою і мігрень без аури), гістаміновий головний біль, тензійний тип головного болю, змішаний головний біль і головний біль, пов'язаний з васкулярними розладами; і орофаціальний біль, включаючи зубний біль, вушний біль, синдром пекучості у ротовій порожнині і скроневонижньощелепний лицьовий біль. Як описано вище, наведені в цьому документі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, можуть використовуватися для лікування розладів центральної нервової системи, включаючи шизофренію і інші психічні розлади, розлади настрою, тривожні розлади, розлади сну і когнітивні розлади, такі як делірій, деменція і амнестичні розлади. Нормативи для діагностики цих розладів можуть бути знайдені в книзі American Psychiatric Association's Diagnostic i Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed., 2000), яка зазвичай згадується як DSM Manual. В даному контексті шизофренія і інші психічні розлади включають шизофреноформний розлад, шизоафективний розлад, маячний розлад, короткочасний психічний розлад, змішаний психічний розлад, психічний розлад внаслідок загального медичного стану і психічний розлад, викликаний речовиною, також як розлади рухливості викликані медикаментозною терапією такі як Паркінсонізм, викликаний нейролептичною терапією, злоякісний нейролептичний синдром, гостра дистонія, викликана нейролептиками, гостра акатизія, викликана нейролептиками, пізня дикинезія, викликана нейролептиками і постуральний тремор, викликаний медикаментозною терапією. Розлади настрою включають депресивні розлади такі як великий депресивний розлад, дистимічний розлад, менструальний дисфоричний розлад, малий депресивний розлад, рекурентний короткочасний депресивний розлад, постпсихотичний депресивний розлад при шизофренії і великий депресивний епізод з шизофренією; біполярні розлади такі як біполярний розлад І типу, біполярний розлад II типу, циклотимію і біполярний розлад з шизофренією; розлади настрою внаслідок загального медичного стану; і розлади настрою, викликані речовинами. Тривожні розлади включають гострий тревожний стан з реакцією паніки, агорафобію, панічний розлад без агорафобії, агорафобія без панічного розладу в анамнезі, специфічна фобія, соціальна фобія (соціальний тривожний розлад), обсесивно-компульсивний розлад, постравматичний стресовий розлад, гострий стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, тривожний розлад внаслідок загального медичного стану, тривожний розлад, викликаний вживанням речовин і змішаний тривожно-депресивний розлад. 95650 26 Розлади сну включають первинні розлади сну такі як диссомнію (первинну інсомнію, первинну гіперсомнію, нарколепсію, розлад сну, обумовлений диханням, розлад сну, пов'язаний з порушенням циркадіанних ритмів, депривацію сну, синдром неспокійних ніг і періодичних рухів кінцівок) і парасомнію (нічні кошмари, нічні жахи, сноходіння, розлад поведінки сну в REM-стадії і сонний параліч); розлади сну, пов'язані з іншими психічними захворюваннями, включаючи інсомнію, пов'язану з шизофренією, депресивними розладами або тривожними розладами, або гіперсомнію, пов'язану з біполярними розладами; розлади сну внаслідок загального медичного стану; і розлади сну, викликані вживанням речовин. Делірій, деменція і амнестичні і інші когнітивні розлади, включає делірій внаслідок загального медичного стану, делірій, викликаний вживанням речовин і делірій внаслідок різноманітних етіологій; деменція Альцгеймеровського типу, васкулярна деменція, деменція внаслідок загальних медичних станів, деменція внаслідок хвороби, викликаної вірусом імунодефіциту людини, деменція внаслідок травми голови, деменція внаслідок хвороби Паркінсона, деменція внаслідок хвороби Хантінгтона, деменція внаслідок хвороби Піка, деменція внаслідок хвороби КрейтцфельдаЯкоба, деменція внаслідок інших загальних медичних станів, персистуюча деменція, викликана вживанням речовин, деменція внвслідок різноманітних етіологій; амнестичні розлади внаслідок загального медичного стану і персистуючий амнестичний розлад, викликана вживанням речовин. Розлади, викликані вживанням речовин стосуються тих, що виникають внаслідок застосування, зловживання, залежності або відміни від одного або більше лікарських препаратів або токсичних речовин, включаючи, поміж іншими, спирт, амфетамін або подібно діючі симпатоміметики, кофеїн, канабіс, кокаїн, галюциногени, речовини, що застосовують для інгаляції, нікотин, препарати з опіуму, фенциклідин або подібно діючі арилциклогексиламіни і седативні засоби, снодійні засоби або транквілізатори. Нетримання сечі включає мимовільне або раптове виділення сечі внаслідок нездатності до утримання або контролю сечовипускання. Нетримання сечі включає змішане нетримання сечі, нічне нетримання сечі, нетримання сечі внаслідок переповнення сечового міхура, нетримання сечі при напруженні, тимчасове нетримання сечі і ургентне нетримання сечі. Сполуки Формули І, які включають сполуки представлені Формулой II і, зокрема, сполуки наведені вище, можуть утворювати фармацевтично прийнятні комплекси, солі, сольвати і гідрати. Солі включають кислотно-адитивні солі (включаючи ди-кислоти) і основні солі. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі включають солі, одержані з неорганічних кислот таких як хлорводнева кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота, бромводнева кислота, йодводнева кислота, фторво 27 днева кислота і фосфориста кислоти, також як солі, одержані з органічних кислот таких як аліфатичні моно- і дикарбонова кислоти, фенілзаміщені алканові кислоти, гідроксиалканові кислоти, алкадієнові кислоти, ароматичні кислоти, аліфатичні і ароматичні сульфонові кислоти і т.п. Такі солі включають ацетатні, адипатні, аспартатні, бензоатні, безплатні, бікарбонатні, карбонатні, бісульфатні, сульфатні, боратні, камсилатні, цитратні, цикламатні, едисилатні, езилатні, форміатні, фумаратні, глуцептатні, глюконатні, глюкуронатні, гексафторфосфатні, гібензатні, гідрохлоридні, хлоридні, гідробромідні, бромідні, гідройодидні, йодидні, ізетіонатні, лактатні, малатні, малеатні, малонатні, мезилатні, метилсульфатні, нафтилатні, 2-напсилатні, нікотинатні, нітратні, оротатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, фосфатні, гідрофосфатні, дигідрофосфатні, піроглутаматні, сахаратні, стеаратні, сукцинатні, танатні, тартратні, тозилатні трифторацетатні і ксинафоатні солі. Фармацевтично прийнятні основні солі включають солі, що одержують з основ, включаючи катіони металів такі як катіони лужних або лужноземельних металів, також як амінів. Приклади придатних катіонів металів включають катіони + + натрію (Na ), катіони калію (K ), катіони магнію 2+ 2+ 2+ (Мg ), катіони кальцію (Са ), катіони цинку (Zn ) 3+ і катіони алюмінію (АІ ). Приклади придатних амінів включають аргінін, N,N'дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетиламін, діетаноламін, дициклогексиламін, етилендіамін, гліцин, лізин, N-метилглюкамін, оламін, 2аміно-2-гідроксиметилпропан-1,3-діол і прокаїн. Для обговорення придатних для використання кислотно-адитивних і основних солей дивіться S. М. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", 66 J. Pharm. Sci., 1-19 (1977); дивіться також Stahl ancf Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002). Фармацевтично прийнятні солі можна одержати за допомогою різноманітних способів. Наприклад, можна одержати за допомогою взаємодії сполуки з прийнятною кислотою або основою з одержанням бажаної солі. Можна одержати також за допомогою взаємодії попередника сполуки з кислотою або основою для видалення кислотоабо осново-нестійкої захисної групи або шляхом розмикання лактонової або лактамової групи попередника. Крім того, можна одержати шляхом перетворення однієї солі сполуки на іншу шляхом обробки прийнятною кислотою або основою, або через контакт з іонообмінною смолою. Після реакції сіль можна виділити фільтруванням, якщо вона випадає в осад з розчину, або можна відновити шляхом випаровування розчинника. Ступінь іонізації одержаної солі може змінюватись з повністю іонізованої до майже неіонізованої. Описані в цьому документі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі можуть існувати в діапазоні твердих станів, починаючи від повністю аморфних до повністю кристалічних. Вони можуть існувати у несольватованій і сольватованій формах. Термін 'сольват' використовується для опису молекулярного комплексу, що містить спо 95650 28 луку і одну або більше фармацевтично прийнятних молекул розчинника (наприклад, EtOH). Термін 'гідрат' використовується, коли згаданий розчинник є водою. Фармацевтично прийнятні сольвати включають ті, в яких розчинник може бути ізотопічно заміщеним (наприклад, D2O, d6ацетон, d6-ДМСО). Існуюча загальноприйнята система класифікації сольватів і гідратів органічних сполук визначає наступні: окремо розташовані вузли, канальні або координовані навколо іону металу сольвати і гідрати - дивіться, наприклад, K. R. Morris (Η. G. Brittain ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995). В сольватах і гідратах з окремо розташованими вузлами, молекули розчинника (наприклад, води) відокремлені одна від одної розташованими між ними молекулами органічної сполуки. В канальних сольватах молекули розчинника знаходяться в каналах кристалічної ґратки, поруч із іншими молекулами розчинника. В сольватах координованих навколо іону металу, молекули розчинника зв'язані з іоном металлу. Коли розчинник або вода є міцно зв'язаними, комплекс незалежно від вологості має чітко визначену стехіометричну будову. Однак, коли розчинник або вода зв'язані слабко, як у канальних сольватах і гігроскопічних сполуках, вміст води або розчинника залежатиме від вологості або умов висушування. У таких випадках відхилення від стехіометрії є нормою. Описані в цьому документі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, можуть також існувати як багатокомпонентні комплекси (ті, що не є солями або сольватами), де сполука і щонайменше один додатковий компонент присутні у стехіометричній або нестехіометричній кількості. Комплекси цього типу включають клатрати (комплекси включення лікарський засіб-хазяїн) і співкристали. Останні типово визначають як кристалічні комплекси, складовими яких є нейтральні молекули, зв'язані разом шляхом нековалентних взаємодій, або це також може бути комплекс нейтральної молекули з сіллю. Співкристали можуть бути одержані кристалізацією розплаву, перекристалізацією з розчинників або шляхом сумісного розтирання компонентів - дивіться, наприклад, О. Almarsson і М. J. Zaworotko, Chem. Commun., 17:1889-1896 (2004). Загальний огляд багатокомпонентних систем дивіться в J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64(8):1269-88 (1975). Термін "пролікарські форми" стосується тих сполук, які в процесі метаболізму in vivo, перетворюються на сполуки, що мають бажану фармакологічну активность. Проліки можуть бути одержані шляхом заміни прийнятних функціональних груп, присутніх у фармацевтичних сполуках "прозамісниками" як описано, наприклад, у Н. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985). Приклади проліків включають естерні, етерні або амідні похідні сполук Формули І, Формули II, особливо сполук наведених вище, і фармацевтично прийнятних солей. Додаткову інформацію про проліки дивіться, наприклад, Т. Higuchi і V. Stella "Prodrugs as Novel Delivery Systems", ACS Symposium 29 Series 14 (1975) і Ε. Β. Roche ed., Bioreversible Carriers in Drug Design (1987). Термін "метаболіти" стосується сполук, які утворюються in vivo після введення фармакологічно активних сполук. Приклади включають гідроксиметильні, гідрокси-, вторинні аміно-, первинні аміно-, фенольні похідні і похідні карбонових кислот сполук Формули І, Формули II, спеціально названих сполук, наведених вище, та їх фармацевтично прийнятних солей, що мають метильну, алкокси-, третинну аміно-, вторинну аміно-, фенільну і амідну групи, відповідно. Геометричні (цис/транс) ізомери можуть бути розділені за допомогою загальновідомих методик таких як хроматографія і фракційна кристалізація. Термін "таутомери" стосується структурних ізомерів, які є взаємозмінюваними завдяки низькій енергії бар'єру. Таутомерний ізомеризм ("таутомеризм") може мати місце у формі протонової таутомерії, коли сполука містить, наприклад, іміно, кето або оксимні групи, або так званий валентний таутомеризм в сполуках, які містять ароматичний замісник. Сполуки описані в цьому документі включають всі фармацевтично прийнятні ізотопічномічені варіанти, в яких щонайменше один атом замінений атомом, що має те ж саме атомне число, але атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або масового числа, які зазвичай існують в природі. Ізотопи прйнятні для включення в описані в цьому документі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі вклю2 3 чають, наприклад, ізотопи водню такі як Н і Н; 11 13 14 ізотопи вуглецю такі як С, С і С; ізотопи азо13 15 15 17 ту такі як N і N; ізотопи кисню такі як О, О і 18 35 О; ізотопи сірки такі як S; ізотопи фтору такі як 18 36 F;ізотопи хлору такі як СІ і ізотопи йоду такі як 123 125 І і І. Використання ізотонічних варіантів (на2 приклад, дейтерій, Н) може давати деякі терапевтичні переваги внаслідок збільшення метаболітичної стабільності, наприклад, збільшення в vivo часу напіврозкладу або зменшення необхідної дози. Крім того, деякі ізотопічні варіанти описаних сполук можуть включати радіоактивний ізотоп 3 14 (наприклад, трітій, Н або С), які можуть бути корисними в дослідженнях лікарського засобу і/або розподілення субстрату в тканині. Заміщен11 ня позитрон емітуючими ізотопами такими як С, 18 15 13 F, O і N може бути корисним в дослідженнях позитронноемісійної топографії (PET) для визначення блокування рецептора субстратом. Ізотопічно-мічені сполуки можна одержати за допомогою процесів аналогічних тим, що описуються в будь-якому іншому описі, де використовуються прийнятні мічені ізотопами реагенти замість не мічених реагентів використовуваних раніше. Сполуки наведені в цьому документі та їх фармацевтично прийнятні солі можуть призначатися як кристалічні або аморфні форми, про лікарські форми, метаболіти, гідрати, сольвати, комплекси, і їх таутомери, також як всі їх ізотопічно мічені сполуки. Вони можуть призначатися окремо або у комбінації з одною іншою або з одною або більше фармакологічно активними сполуками, які є відмінними від описаних сполук або 95650 30 переважно наведених в цьому документі і їх фармацевтично прийнятних солей. Загалом, одна або більше цих сполук вводяться як фармацевтична композиція (рецептура) у поєднанні з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних ексціпієнтів. Вибір ексціпієнтів залежить від ряду факторів таких як вибраний шлях введення, вплив ексціпієнта на розчинність і стабільність, і природа дозованої форми. Придатні для використання композиції і способи їх одержання можна знайти, наприклад, в A. R. Gennaro (еd.), Remington: The Science і Practice of Pharmacy (20th ed., 2000). Описані в цьому документі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі можуть вводитися пероральним шляхом. Пероральне введення може включати ковтання, внаслідок чого сполука потрапляє до кровотоку через шлунковокишковий тракт. Альтернативно або додатково, пероральне введення може включати мукозальне введення (наприклад, букальне, сублінгвальне, супралінгвальне введення) для того, щоб сполука потрапляла в кров через слизову оболонку рота. Рецептури, придатні для перорального введення, включають тверді, напів-тверді і рідкі композиції, такі як таблетки; м'які або тверді капсули, що містять мульти- або наночастинки, рідини або порошки; лозенге, які можуть бути рідиннонаповненими; гумки; гелі; дозовані форми швидкого вивільнення; плівки; овули; спреї; і букальні або мукоадгезивні пластирі. Рідкі рецептури включають суспензії, розчини, сиропи та еліксири. Такі композиції можуть застосовуватися як наповнювачі в м'яких або твердих капсулах (вироблених, наприклад, з желатину або гідроксипропілметилцелюлози) і зазвичай містять носій, (наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або придатне масло) та один або декілька емульгаторів, суспенгаторів або обидва. Рідкі рецептури можуть також одержуватися розведенням твердого складу (наприклад, з пакетику). Наведені в цьому документі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі також можуть бути використані у швидкорозчинних, швидкодезінтегруючих дозованих формах таких як ті, що описані в Liang і Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6):981-986 (2001). В таблетованих дозованих формах, в залежності від дози, активний фармацевтичний компонент (АРІ) може складати від 1 мас % до 80 мас % дозованої форми або більш типово від 5 мас % до 60 мас % дозованої форми. На додаток до АРІ, таблетки можуть містити один або більше дезінтегрантів, зв'язувальних речовин, розріджувачів, поверхнево-активних речовин, агентів, що підвищують ковзання, змащувальних речовин, антиоксидантів, барвників, ароматизаторів, консервантів і агентів, що корегують смак фармацевтичних агентів. Приклади дезінтегрантів включають крохмальгліколят натрію, натрій карбоксиметилцелюлозу, кальцій карбоксиметилцелюлозу, натрій кроскармелозу, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, С1-6 алкіл-заміщену гідроксипро 31 пілцелюлозу, крохмаль, прежелатинізований крохмаль і алгінат натрію. Зазвичай, дезінтегратор буде складати від 1 мас % до 25 мас %, переважно від 5 мас % до 20 мас % дозованої форми. Зв'язувальні агенти зазвичай використовуються для склеювання в єдине ціле таблетованої рецептури. Придатні зв'язувальні речовини включають мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукри, поліетиленгліколь, природні і синтетичні смоли, полівінілпіролідон, прежелатинізований крохмаль, гідроксипропілцелюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу. Таблетки також можуть містити розріджувачі такі як лактозу (моногідрат, висушений розпилюванням моногідрат, безводну), маніт, ксиліт, декстрозу, цукрозу, сорбіт, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль і дигідрат диосновного фосфату кальцію. Таблетки також можуть містити поверхневоактивні агенти такі як лаурилсульфат і полісорбат 80 і агенти, що підвищують ковзання, такі як діоксид кремнію і тальк. Коли присутні, поверхневоактивні агенти можуть складати від 0,2 мас % до 5 мас % таблетки і агенти, що підвищують ковзання, можуть складати від 0,2 мас % до 1 мас % таблетки. Таблетки можуть також містити змащувальні агенти такі як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеаридфумарат натрію і суміші стеарату магнію з лаурилсульфатом натрію. Змащувальні агенти можуть складати від 0,25 мас % до 10 мас % або від 0,5 мас % до 3 мас % таблетки. Таблеткові суміші можна спресувати безпосередньо або за допомогою валу у формі таблеток. Таблеткову суміш або частини сумішей можна альтернативно перед таблетуванням піддати вологому-, сухому-гранулюванню або гранулюванню розплаву, заморожуванню розплаву або екструдуванню. Якщо бажано, перед змішуванням один або більше компонентів можуть бути відсортовані за розміром шляхом просіювання або помолу або обидвами способами. Кінцева дозована форма може містити один або декілька шарів і може бути покритою або непокритою; вона може бути навіть інкапсульованою. Типові таблетки містять приблизно до 80% АРІ, від приблизно 10 мас % до приблизно 90 мас % зв'язувального агента, від приблизно 0 мас % до приблизно 85 мас % розріджувача, від приблизно 2 мас % до приблизно 10 мас % дезінтегранта і від приблизно 0,25 мас % до приблизно 10 мас % змащувального агента. Додаткову інформацію про методики змішування, гранулювання, помолу, просіювання, таблетування, нанесення покриття також як і опис альтернативних методик одержання лікарських препаратів, дивіться в A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science і Practice of Pharmacy (20th ed., 2000); H. A. Lieberman et al. (ed.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1-3 (2d ed., 1990); і D. K. Parikh & С. К. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997). Використовуваними пероральними плівками для людей або ветеринарії є пластичні водорозчинні або здатні до набухання від води тонкоплівкові дозовані форми, які можуть швидко розчиня 95650 32 тись або поглинатись слизовою оболонкою. На додаток до АРІ, типова плівка включає один або більше плівкоутворюючих полімерів, зв'язувальних агентів, розчинників, зволожувачів, пластифікаторів, стабілізаторів або емульсифікаторів, агентів, що модифікують в'язкість і розчинники. Інші компоненти плівки можуть включати антиоксиданти, барвники, ароматизатори і підсилювачі аромату, консерванти, агенти, що стимулюють виділення слини, хладогенти, співрозчинники (включаючи олії), пом'якшувачі, наповнювачі, протиспінювачі, поверхнево-активні речовини і агенти, що коригують смак фармацевтичних агентів. Деякі компоненти рецептури можуть виконувати більше ніж одну функцію. На додаток до вимог до дозування, кількість АРІ у плівці може залежати від їх розчинності. Водорозчинні АРІ типово складають від приблизно 1 мас % до приблизно 80 мас % розчинених компонентів у плівці або від приблизно 20 мас % до приблизно 50 мас %розчинених компонентів у плівці. Менш розчинні АРІ можуть складати більшу частину композиції, типово до 88 мас % розчинених комонентів у плівці. Плікоутворюючий полімер може бути вибраний з природних полісахаридів, протеїнів або синтетичних гідроколоїдів і типово складає від приблизно 0,01 до приблизно 99 мас % або від приблизно 30 до приблизно 80 мас % плівки. Плівкові дозовані форми типово одержують шляхом сушіння випаровуванням тонких водних плівок на носії, з якого вона легко відшаровується або папері. Це можна здійснити у сушильній шафі або тунелі (наприклад, у комбінованій сушарці для сушки покриттів) або в обладнанні для сушіння виморожуванням, або у вакуумній печі. Придатні тверді рецептури для перорального введення можуть включати рецептури негайного та модифікованого вивільнення. Рецептури модифікованого вивільнення мають відстрочене-, тривале-, пульсуюче-, контрольоване-, цільове і програмоване вивільнення. Загальний опис придатних рецептур з модифікованим вивільненням дивіться в патенті США № 6,106,864. Деталі інших придатних методик вивільнення таких як високоенергійні дисперсії і осмотичні частинки і частинки з покриттям дивіться у Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25(2): 114. Сполуки Формули І, Формули II, спеціально названі сполуки, що наведені вище, та їх фармацевтично прийнятні солі також можна вводити безпосередньо в потік крові, в м'яз або у внутрішній орган суб'єкта. Придатні шляхи для парентерального введення включають внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревинне, інтратекальне, інтравентрикулярне, інтрауретральне, інтрастернальне, інтракраніальне, внутрішньом'язове, інтрасиновіальне і підшкірне введення. Придатні пристрої для парентерального введення включають голкові ін'єктори, включаючи мікроголкові ін'єктори, безголкові ін'єктори та засоби вливання. Парентеральні рецептури типово є водними розчинами, які можуть містити ексціпієнти, такі як солі, карбогідрати і буферуючі агенти (наприклад, 33 рН від приблизно 3 до приблизно 9). Хоча для деяких застосувань сполуки Формули І, Формули II, спеціально названі сполуки, що наведені вище, та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути більш придатно сформовані як стерильний неводний розчин або як суха форма, що використовується у поєднанні з придатним розчинником, таким як стерильна пірогенвільна вода. Одержання парентеральних рецептур в стерильних умовах (наприклад, шляхом ліофілізації) можна легко здійснити, використовуючи стандартні фармацевтичні методики. Розчинність сполук, що використовуються при одержанні парентеральних розчинів, може бути збільшена шляхом використання прийнятних методик формування рецептур таких як включення агентів, що збільшують розчинність. Рецептури для парентерального введення можуть бути сформовані для негайного або модифікованого вивільнення. Рецептури модифікованого вивільнення мають відстрочене-, тривале-, пульсуюче-, контрольоване-, цільове і програмоване вивільнення. Таким чином, сполуки Формули І, Формули II, спеціально названі сполуки, що наведені вище, та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути сформовані як суспензія, тверда, напівтверда або тиксотропна рідина для введення у вигляді імплантованого депо, для забезпечення модифікованого вивільнення активної сполуки. Приклади таких рецептур включають покриті лікарським засобом стенти і напівтверді речовини, і суспензії, що містять мікросфери з полі(dІ-молочна-співгліколева)кислоти (PGLA). Сполуки винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі також можуть бути нанесені місцево, інтрадермально або трансдермально на шкіру або слизову оболонку. Типові рецептури для цих цілей включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, порошки для обтрушування, пов'язки, піни, плівки, пластири, пластинки, імплантати, губки, волокна, бандажі і мікроемульсії. Також можуть бути використані ліпосоми. Типові носії включають спирт, воду, мінеральне масло, рідкий вазелин, білий вазелин, гліцерин, поліетиленгліколь і пропіленгліколь. Можуть бути включені покращувачі проникнення. Дивіться, наприклад, у Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci. 88(10):955-958 (1999). Інші засоби місцевого введення включають доставку за допомогою електропорації, фонтофорезу, фонофорезу, сонофорезу і мікроголкову або безголкову методику. Рецептури для місцевого введення можуть бути сформовані для негайного або модифікованого вивільнення як описано вище. Сполуки винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі також можуть бути введені інтраназально або за допомогою інгаляції, типово у формі сухого порошку аерозольного спрею або крапель для носу. Інгалятор може використовуватись для введення сухого порошку, який містить окремо АРІ, порошкову суміш АРІ і розріджувача такого як лактоза або змішані частинки компонентів, що містять АРІ і фосфоліпід такий як фосфатідилхолін. Для інтраназального використання, порошок 95650 34 може містити біоадгезивний агент, наприклад, хітозан або циклодекстрин. Контейнер під тиском, насос, спрей, пульверизатор або розпилювач можуть бути використані для утворення аерозольного спрею з розчину або суспензії, які містять АРІ, один або більше агентів для диспергування, солюбілізування або розтягування вивільнення АРІ (наприклад, EtOH з водою або без неї), один або більше розчинників (наприклад, 1,1,1,2тетрафторетан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан), які слугують як пропелант і необов'язково, поверхнево-активну речовину таку як триолеат сорбіту, олеїнову кислоту або олігомолочну кислоту. Для одержання тонкого туману може бути використаний електродинамічний пульверизатор. Перед використанням сухого порошку або суспензії, лікарський продукт мікронізують до розміру придатного для вивільнення шляхом інгаляції (типово, 90% частинок об'єму, мають найбільший розмір менше ніж 5 мікрон). Цього можна досягти будь-яким прийнятним способом подрібнення таким як з використанням спірального струминного млина, струминного млина з псевдозрідженим шаром, суперкритичною рідинною обробкою, гомогенізацією при високому тиску або висушуванням розпиленням. Капсули, блістери і катриджі (виготовлені, наприклад, з желатину або гідроксипропілметилцелюлози) для використання в інгаляторі або інсуфлаторі можуть бути сформовані таким чином, що містять порошкову суміш активної сполуки, придатної порошкової основи такої як лактоза або крохмаль і модифікатор експлуатаційних якостей, такий як L-лейцин, маніт або стеарат магнію. Лактоза може бути безводною або у формі моногідрату. Інші придатні ексціпієнти включають декстран, глюкозу, мальтозу, сорбіт, ксиліт, фруктозу, цукрозу і трегалозу. Придатна рецептура розчину для використання в пульверизаторі, що використовує електродинамічну силу для одержання тонкого туману, може містити від 1 мкг до 20 мг АРІ на один випуск і випускний об'єм може змінюватись від 1 мкл до 100 мкл. Типово рецептура може містити одну або більше сполук Формули І, Формули II, спеціально названі сполуки, що наведені вище, та їх фармацевтично прийнятні солі, пропіленгліколь, стерильну воду, EtOH і NaCI. Альтернативні розчинники, які можуть бути використані замість пропіленгліколю включають гліцерин і поліетиленгліколь Рецептури для введення шляхом інгаляції, інтраназального введення або обидва можуть бути сформовані для негайного або модифікованого вивільнення використовуючи, наприклад, PGLA. До рецептур, що призначені для інгалювання/інтраназального введення можуть бути додані придатні ароматизатори такі як ментол і левоментол або підсолоджувачі такі як сахарин або сахарин натрію. У випадку інгалятору сухого порошку і аерозолів, одиниця дозування визначається за допомогою клапану, який вивільнює виміряну кількість. Одиниці у відповідності з винаходом типово 35 виготовляються для введення виміряної дози або "пшику", що містить від 10 мкг до 1000 мкг АРІ. Загальна добова доза зазвичай знаходиться в інтервалі від 100 мкг до 10 мг, яка може вводитись однією дозою або, що типовіше, як розподілені дози протягом дня. Активні сполуки можуть бути введені ректально або вагінально, наприклад, у формі супозиторію, песарію або клізми. Масло какао є традиційною супозиторійною основою, але можуть бути використані різні альтернативи, якщо прийнятно. Рецептури для ректального або вагінального введення можуть бути сформовані для негайного або модифікованого вивільнення як описано вище. Сполуки винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі також можуть бути введені безпосередньо в око або вухо, типово у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, рН-коригованому, стерильному саліні. Інші рецептури придатні для окулярного або вушного введення включають мазі, гелі, здатні до біорозщеплення імплантати (наприклад, здатні до абсорбування гелеві губки, колаген) і нездатні до біорозщеплення (наприклад, силікон) імплантати, пластинки, лінзи і частинкові або везикулярні системи такі як ніосоми або ліпосоми. Рецептури можуть включати один або більше полімерів і консервант такий як бензалконійхлорид. Типові полімери включають поперечнозшиту поліакрилову кислоту, полівініловий спирт, гіалуронова кислоту, полімери целюлози (наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, метилцелюлозу) і гетерополісахаридні полімери (наприклад, геланову смолу). Такі рецептури можуть також бути вивільнені за допомогою іонтофорезу. Рецептури для окулярного або вушного введення можуть бути сформовані для негайного або модифікованого вивільнення як описано вище. Як наведено вище, сполуки винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі та їх фармацевтично активні комплекси, сольвати і гідрати, можуть бути об'єднані один з одним або з однією або більше іншими фармацевтично активними сполуками для лікування різноманітних захворювань, станів і розладів. У таких випадках, активні сполуки можуть бути об'єднані в одиничну дозовану форму як описано вище або можуть бути виготовлені у формі набору придатного для спільного введення композицій. Набір містить (1) дві або більше окремих фармацевтичних композицій, принаймні, одна з яких містить сполуку Формули І; і (2) пристрій для для окремого утримання двох фармацевтичних композицій, такий як окрема пляшечка або окремий пакетик з фольги. Прикладом такого набору є звичайна блістерна упаковка, що використовується для пакування таблеток або капсул. Набір є придатним для різних типів введення дозованих форм (наприклад, перорально і парентерально) або для введення окремих композицій з різними інтервалами дозування, або для титрування окремих композицій одна до одної. Для сприяння відповідності, набір 95650 36 типово містить інструкції по введенню і може бути забезпечений так званою пам'яткою. Для введення людям, загальна добова доза заявлених і описаних сполук типово знаходиться в інтервалі від приблизно 0,1 мг до приблизно 3000 мг, що залежить від шляху введення. Наприклад, добова доза для перорального введення може потребувати від приблизно 1 мг до приблизно 3000 мг. Загальна добова доза може бути введена за один раз або розподілена на декілька доз і може, на розсуд лікаря, не знаходитись у наведеному тут типовому інтервалі. Хоча ці дози формуються, виходячі з середньої людини, що має вагу приблизно 65-70 кг, лікар може визначити прийнятні дози для пацієнта (наприклад, дитини), вага якого випадає з цього інтервалу. Заявлені і описані сполуки можуть бути об'єднані з одною або більше іншими фармакологічно активними сполуками для лікування одного або більше споріднених розладів, фармакологічно активні сполуки можуть бути вибрані з: опіоїдних анальгетиків, наприклад, морфіну, героїну, гідроморфіну, оксиморфіну, леворфанолу, левалорфану, метадону, меперидину, фентанілу, кокаїну, кодеїну, дигідрокодеїну, оксикодону, гідрокодону, пропоксифену, налмефену, налорфіну, налоксону, налтрексону, бупренорфіну, буторфанолу, налбуфіну або пентазоцину; нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) (NSAID), наприклад, ацетамінофену, аспірину, диклофенаку, дифлузиналу, етодолаку, фенбуфену, фенопрофену, флуфенізалу, флурбіпрофену, ібупрофену, індометацину, кетопрофену, кеторолаку, меклофенамової кислоти, мефенамової кислоти, мелоксикаму, набуметону, напроксену, німесуліду, нітрофлурбіпрофену, олсалазину, оксапрозину, фенілбутазону, піроксикаму, сульфасалазину, суліндаку, толметину або зомепіраку; седативних засобів барбітуратного ряду, наприклад, амобарбіталу, апробарбіталу, бутабарбіталу, бутабіталу, мефобарбіталу, метарбіталу, метогекситалу, пентобарбіталу, фенобартиталу, секобарбіталу, тальбуталу, тіамілалу або тіопенталу; бензодіазепінів, що мають седативну дію, наприклад, хлордіазепоксиду, хлоразепату, діазепаму, флуразепаму, лоразепаму, оксазепаму, темазепаму або триазоламу; антагоністів Н1-рецепторів, що мають седативну дію, наприклад, дифенгідраміну, піриламіну, прометазину, хлорфеніраміну або хлорциклізину; седативних засобів таких як глютетимід, мепробамат, метаквалон або дихлоралфеназон; релаксантів скелетних м'язів, наприклад, баклофену, каризопродолу, хлорзоксазону, циклобензаприну, метокарбамолу або орфренадину; антагоністів NMDA-рецепторів, наприклад, декстрометорфану ((+)-3-гідрокси-Nметилморфінан) або його метаболіту декстрорфан ((+)-3-гідрокси-N-метилморфінан), кетаміну, мемантину, піролохіноліну хініну, цис-4(фосфонометил)-2-піперидинкарбонової кислоти, будипіну, EN-3231 (MorphiDex, комбінована ре 37 цептура морфіну і декстрометорфану), топірамату, нерамексану або перзинфотелю, включаючи антагоністи NR2B рецепторів, наприклад, іфенпродил, траксопродил або (-)-(R)-6-{2-[4-(3фторфеніл)-4-гідрокси-1-піперидиніл]-1гідроксиетил-3,4-дигідро-2(1Н)-хінолінон; альфа-адренергетиків, наприклад, доксазосину, тамсулозину, клонідину, гуанфацину, дексмататомідину, модафінілу або 4-аміно-6,7диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил) хіназоліну; трициклічних антидепресантів, наприклад, дезіпраміну, іміпраміну, амітриптиліну або нортриптиліну; протисудомних препаратів, наприклад, карбамазепіну, ламотригіну, топіратмату або вальпроату; антагоністів тахікінінових рецепторів (NK), зокрема, антагоністів NK-3, NK-2 або NK-1, наприклад, (R,9R)-7-[3,5-біс(трифторметил)бензил]8,9,10,11-тетрагідро-9-метил-5-(4-метилфеніл)7Н-[1,4]діазоціно[2,1-g][1,7]нафтиридин-6-13діону (ТАK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5біс(трифторметил)феніл]етокси-3-(4-фторфеніл)4-морфолініл]метил]-1,2-дигідро-3H-1,2,4триазол-3-ону (МK-869), апрепітанту, ланепітанту, дапітанту або 3-[[2-метокси-5(трифторметокси)феніл]метиламіно]-2фенілпіперидину (2S,3S); мускаринових антагоністів, наприклад, оксибутиніну, толтеродину, пропіверину, тропсію хлориду, дарифенацину, соліфенацину, теміверину і іпратропію; селективних інгібіторів СОХ-2, наприклад, целекоксибу, рофекоксибу, парекоксибу, валдекоксибу, деракоксибу, еторикоксибу або луміракоксибу; анальгетиків з кам'яновугільної смоли, зокрема, парацетамолу; нейролептиків таких як дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тіоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин, клозапін, оланзапін, рисперидон, зипразидон, кветіапін, сертиндол, арипіпразол, сонепіпразол, блонансерин, ілоперидон, пероспірон, раклоприд, зотепін, біфепрунокс, азенапін, лурасидон, амісульприд, балаперидон, паліндор, еплівансерин, осанетант, меклінертант, Міrахіоn або саризотан; агоністів ванілоїдних рецепторів (VR1; також відомих як "транзиторний рецептор іонного каналу", TRPV1) (наприклад, резинфератоксин) або антагоністів ванілоїдних рецепторів (наприклад, капсазепін); бета-адренергиків таких як пропранолол; місцевих анестезуючих засобів таких як мексилетин; кортикостероїдів таких як дексаметазон; агоністів або антагоністів 5-НТ рецепторів, зокрема, агоністів 5-НТ1В/1D таких як елетриптан, суматриптан, наратриптан, золмітриптан або ризатриптан; антагоністів рецепторів 5-НТ2А таких як R(+)альфа-(2,3-диметоксифеніл)-1-[2-(4 95650 38 фторфенілетил)]-4-піперидинметанол (MDL100907); холінергічних (нікотинових) анальгетиків таких як іспроніклін (ТС-1734), (E)-N-метил-4-(3піридиніл)-3-бутен-1-амін (RJR-2403), (R)-5-(2азетидинілметокси)-2-хлорпіридин (АВТ-594) або нікотин, або нікотиновий частковий агоніст такий як вареніклін; Трамадолу; інгбіторів PDEV таких як 5-[2-етокси-5-(4метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл]-1-метил-3н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин7-он (силденафіл), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12агексагідро-2-метил-6-(3,4метилендіоксифеніл)піразино[2',1':6,1]-піридо[3,4b]індол-1,4-діон (ІС-351 або тадалафіл), 2-[2етокси-5-(4-етилпіперазин-1-іл-1сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-3Hімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафіл), 5(5-ацетил-2-бутокси-3-піридиніл)-3-етил-2-(1етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3фіримідин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3піридиніл)-3-етил-2-(1-ізопропіл-3-азетидиніл)2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин3-іл]-3-етил-2-[2-метоксиетил]-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 4-[(3-хлор-4метоксибензил)аміно]-2-[(2S)-2(гідроксиметил)піролідин-1-іл]-N-(піримідин-2ілметил)піримідин-5-карбоксамід, 3-(1-метил-7оксо-3-пропіл-6,7-дигідро-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-5-іл)-N-[2-(1-метилпіролідин-2іл)етил]-4-пропоксибензолсульфонамід; альфа-2-дельта лігандів таких як габапентин, прегабалін, 3-метилгабапентин, (1,3,5)(3аміно-метил-біцикло[3.2.0]гепт-3-іл)оцтова кислота, (3S,5R)-3-амінометил-5-метилгептанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метилгептанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метилоктанова кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пролін, (2S,4S)-4-(3фторбензил)пролін, [(1R,5R,6S)-6(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-6-іл]оцтова кислота, 3-(1-амінометилциклогексилметил)-4Н[1,2,4]оксадіазол-5-он, С-[1-(1Н-тетразол-5ілметил)циклогептил]метиламін, (3S,4S)-(1амінометил-3,4-диметилциклопентил)оцтова кислота, (3S,5R)-3-амінометил-5-метилоктанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метилнонанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метилоктанова кислота, (3R,4R,5R)-3-аміно-4,5-диметилгептанова кислота і (3R,4R,5R)-3-аміно-4,5-диметилоктанова кислота; лігандів канабіноїдних рецепторів (СВ1, СВ2), будь-яких агоністів або антагоністів таких як римонабант; антагоністів метаботропних глутаматних рецепторів підтипу 1 (mGluR1); інгібіторів зворотного захоплення серотоніну таких як сертралін, десметилсертралін, який є метаболітом сертраліну, флуоксетин, норфлуоксетин (десметил флуоксетин, який є метаболітом флуоксетину), флувоксамін, пароксетин, циталопрам, десметилциталопрам, який є метаболітом циталопраму, есциталопрам, d,l-фенфлурамін, 39 фемоксетин, іфоксетин, ціанодотієпін, літоксетин, дапоксетин, нефазодон, церікламін і тразодон; інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну (норепінефріну) таких як мапротілін, лофепрамін, міртазепін, оксапротілін, фезоламін, томоксетин, міансерин, бупропріон, гідроксибупропріон, який є метаболітом бупропріону, номіфензін і вилоксазин (Vivalan), особливо селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну таких як ребоксетин, зокрема (S,S)-ребоксетин; інгібіторів подвійного захоплення серотоніну та норадреналіну таких як венлафаксин, Одесметилвенлафаксин, який є метаболітом венлафаксину, кломіпрамін, десметилкломіпрамін, який є метаболітом кломіпраміну, дулоксетин, мілнаципран і іміпрамін; інгібіторів індуцибельної синтази оксиду азоту (iNOS) таких як S-[2-[(1-іміноетил)аміно]етил]L-гомостеїн, S-[2-[(1-іміноетил)аміно]етил]-4,4діоксо-L-цистеїн, S-[2-[(1-іміноетил)аміно]етил]-2метил-L-цистеїн, (2S,5R)-2-аміно-2-метил-7-[(1іміноетил)аміно]-5-гептенова кислота, 2-[[(1R,3S)3-аміно-4-гідрокси-1-(5-тіазоліл)-бутил]тіо]-5хлор-3-піридинкарбонітрил; 2-[[(1R,3S)-3-аміно-4гідрокси-1-(5-тіазоліл)бутил]тіо]-4хлорбензонітрил, (2S,4R)-2-аміно-4-[[2-хлор-5(трифторметил)феніл]тіо]-5-тіазолбутанол, 2[[(1R,3S)-3-аміно-4-гідрокси-1-(5тіазоліл)бутил]тіо]-6-(трифторметил)-3піридинкарбонітрил, 2-[[(1R,3S)-3-аміно-4гідрокси-1-(5-тіазоліл)бутил]тіо]-5хлорбензонітрил, N-[4-[2-(3хлорбензиламіно)етил]феніл]тіофен-2карбоксамідин або гуанідиноетилдисульфід; інгібітора ацетилхолінстерази такого як донепезил; антагоністів простагландину Е2 підтипу 4 (ЕР4) таких як N-[({2-[4-(2-етил-4,6-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)феніл]етил}аміно)карбоніл]-4-метилбензолсульфонамід або 4-[(1S)1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)піридин-3іл]карбоніл}аміно)етил]бензойна кислота; антагоністів лейкотриєну В4; таких як 1-(3біфеніл-4-ілметил-4-гідроксихроман-7іл)циклопентанкарбонова кислота (СР-105696), 5[2-(2-Карбоксиетил)-3-[6-(4-метоксифеніл)-5Егексеніл]оксифенокси]валеріанова кислота (ONO4057) або DPC-11870, інгібіторів 5-ліпоксигенази таких як зилеутон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Нпіран-4-іл])феноксиметил]-1-метил-2-хінолон (ZD213S) або 2,3,5-триметил-6-(3-піридилметил),1,4бензохінон (CV-6504); блокаторів натрієвих каналів такого як лідокаїн; антагоністів 5-НТ3 рецепторів такого як ондансетрон; або антитіла проти фактору росту нервів (NGF). Сполуки винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути загалом одержані, використовуючи описані нижче методики. Вихідні матеріали і реагенти можуть бути придбані з комерційних джерел або можуть бути одержані, 95650 40 використовуючи способи наведені в літературних джерелах, якщо спеціально не зазначено. В деяких схемах реакцій і прикладах, наведених нижче, окремі сполуки можуть бути одержані з використанням захисних груп, які запобігають небажаним хімічним реакціям на інших реакційноздатних ділянках. Захисні групи можуть також використовуватись для підвищення розчинності або іншим чином модифікувати фізичні властивості сполуки. Для одержання інформації можливостей використання захисних груп, опису матеріалів і способів залучення і видалення захисних груп і підбір придатних для використання захисних груп для стандартних функціональних груп, включаючи аміни, карбонові кислоти, спирти, кетони, альдегіди і подібні, дивіться Т. W. Greene and P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) and P. Kocienski, Protective Groups (2000). Загалом, хімічні реакції розкриті в описі цього винаходу можна проводити, використовуючи в основному стехіометричні кількості реагентів, хоча окремі реакції можуть проведені з використанням надлишку одного або більше реагентів. Крім того, багато реакцій, розкритих в описі цього винаходу можуть бути проведені при приблизно кімнатній температурі та атмосферному тиску, але в залежності від кінетики реакції, виходів і подібного, деякі реакції можуть перебігати в умовах підвищеного тиску або з застосуванням більш високих (наприклад, за умов кипіння) або більш низьких (наприклад, від -70°С до 0°С) температур. Будь-яке посилання в описі на інтервал стехіометричних величин, інтервал температур, інтервал значень рН і подібне, в незалежності від того використовують спеціально або ні слово "інтервал", також включає вказані гранічні значення. В багатьох хімічних реакціях можуть також застосовуватися один або більше придатних розчинників, які можуть впливати на швидкість реакції та вихід. В залежності від природи реагентів, один або більше розчинників можуть бути полярними протонними розчинниками (включаючи воду), полярними апротонними розчинниками, неполярними розчинниками або комбінацією деяких з них. Приклади розчинників включають насичені аліфатичні вуглеводні (наприклад, н-пентан, нгексан, н-гептан, н-октан); ароматичні вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилоли); галогеновані вуглеводні (наприклад, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид вуглецю); аліфатичні спирти (наприклад, метанол, етанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол, бутан-1-ол, 2-метилпропан-1-ол, бутан-2-ол, 2-метилпропан-2-ол, пентан-1-ол, 3метилбутан-1-ол, гексан-1-ол, 2-метоксиетанол, 2-етоксиетанол, 2-бутоксиетанол, 2-(2метоксиетокси)етанол, 2-(2-етоксиетокси)етанол, 2-(2-бутоксиетокси)етанол); етери (наприклад, діетиловий етер, діізопропіловий етер, дибутиловий етер, 1,2-диметоксиетан, 1,2-діетоксиетан, 1метокси-2-(2-метоксиетокси)етан, 1-етокси-2-(2етоксиетокси)етан, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан); кетони (наприклад, ацетон, метилетилкетон); естери (метилацетат, етилацетат); азотовмісні 41 95650 42 розчинники (наприклад, формамід, N,Nдиметилформамід, ацетонітрил, Nметилпіролідон, піридин, хінолін, нітробензол); сірковмісні розчинники (наприклад, дисульфід вуглецю, диметилсульфоксид, тетрагідротіофен 1,1,-діоксид); і фосфоровмісні розчинники (наприклад, гексаметилфосфортриамід). Сполуки даного винаходу можуть бути одержані як описано нижче. В наступних схемах реак1 2 3 4 5 цій і обговоренні Ar, X, m, n, p, R , R , R , R і R мають значення як визначено вище. Сполуки Формули Іа можуть бути одержані відповідно до Схеми А. За допомогою реакції сполуки формули 2 з фенілкарбаматом формули 3а одержують сполуки Формули Іа. Реакція може проводитися у полярному апротонному розчиннику такому як диметилсульфоксид (ДМСО) або ацетонітрил. Температура реакційної суміші може змінюватись від приблизно температури навколишнього середовища до приблизно 60°C. Реакція може також проводитися з використанням трифтороцтової кислоти або гідрохлоридної солі сполуки формули 2 у присутності основи такої як триетиламін або діізопропілетиламін. Альтернативно, за допомогою реакції сполуки формули 2 з карбаматом формули 3b (R = Me або Et) в умовах мікрохвильового випромінювання одержують сполуки Формули Іа. Реакція може проводитися у розчиннику такому як ацетонітрил. Реакція може також проводитися з використанням трифтороцтової кислоти або гідрохлоридної солі сполуки формули 2 у присутності основи такої як триетиламін або діізопропілетиламін. Крім того, сполуки Формули Іа можуть бути одержані за допомогою реакції сполуки формули 2 з ізоціанатом формули 3с. Реакцію типово проводили у розчиннику такому як метиленхлорид при температурі навколишнього середовища. Реакція може також проводитися з використанням трифтороцтової кислоти або гідрохлоридної солі сполуки формули 2 у присутності основи такої як триетиламін або діізопропілетиламін. Альтернативно, сполуки формули 2 можуть бути піддані реакції з фосгеном у присутності основи такої як триетиламін або діізопропілетиламін і розчинника такого як дихлорметан при 0°C з утворенням по хідного хлорформіату формули 2, який може бути виділений у вигляді неочищеного матеріалу і взаємодіяти з амінами формули 3d у присутності основи такої як триетиламін або діізопропілетиламін і каталізатора такого як 4(диметиламіно)піридин у придатному розчиннику такому як ацетонітрил, дихлорметан і дихлоретан. Температура реакційної суміші може змінюватися від приблизно температури навколишнього середовища до приблизно 70°C. Схема В Сполуки формули 2 можуть бути одержані відповідно до Схеми В. Синтез починається з нуклеофільного ароматичного заміщення фенолу формули 6 електроноакцепторним арилгалоїдом формули ArZ (де Ζ є F, СІ) з утворенням біарильного етеру формули 7 або 8. Ця реакція переважно перебігає у присутності основи такої як карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію, триетиламін або діізопропілетиламін. Використовуваним розчинником може бути диметилформамід (ДМФ), N-метилпіролідинон (ΝΜΡ), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонітрил, тетрагідрофуран, діоксан або а комбінація двох або більше з цих розчинников. Гідроксигрупу сполуки формули 7 перетворювали на групу, що відходить (L), використовуючи стандартні способи (наприклад, використовуючи тіонілхлорид), одержуючи відповідні сполуки формули 9, де L є галогеном таким як бромід, йодид або хлорид. Альтернативно, сполуки формули 8 можуть бути бромовані по бензиловому положенню (Nбромсукцинімід, бензоїлпероксид, ССІ4), з одержанням сполуки формули 9, де L = Br. Одержані сполуки формули 9 потім піддавали реакції з 43 95650 44 триетилфосфітом, одержуючи відповідні фосфонати формули 10. Реакція може проводитися в чистому вигляді або у розчиннику такому як толуол, ксилол, або хлорбензол. Температура реакційної суміші може змінюватись від приблизно температури навколишнього середовища до приблизно температури кипіння використовуваного розчинника. Реакцію переважно проводили з сполукою формули 9, де L = СІ або Br у киплячому триетилфосфіті. Олефінуванням ХорнераУодсворта-Еммонса сполуки формули 10 1-Вос4-піперидоном у присутності основи одержували сполуки формули 11. Цю реакцію проводили у присутності основи такої як трет-бутоксид калію, трет-бутоксид натрію, гідрид натрію, гідрид калію, діізопропіламід літію, біс(триметилсиліл)амід літію, біс(триметилсиліл)амід калію, біс(триметилсиліл)амід натрію або бутиллітій. Реакція може проводитися у розчиннику такому як тетрагідрофуран (ТГФ), 2метилтетрагідрофуран, діоксан, диметиловий етер етиленгліколю, диметилформамід (ДМФ) або N-метилпіролідинон (ΝΜΡ) і температура реакційної суміші може змінюватися від приблизно температури навколишнього середовища до приблизно температури кипіння використовуваного розчинника. Для допомоги в активуванні реакції можуть також бути використані добавки такі як 15-краун-5. Сполуки формули 11 захищають, використовуючи стандартні способи (наприклад, використовуючи НСІ у діоксані, ацетилхлорид у етанолі або трифтороцтову кислоту), одержуючи відповідні сполуки формули 2, які можуть бути виділені у вигляді вільної основи або у вигляді відповідної солі (гідрохлорид або трифторацетат). Схема С ілюструє спосіб одержання сполуки формули 11. Сполуки формули 12, де PG є тетрагідропіранілом (ТНР), бензилом (Вn), пметоксибензилом, трет-бутилдиметилсилілом (TBS), триізопропілсилілом (TIPS) або третбутилдифенілсилілом (TBDPS), взаємодіють з триетилфосфітом з одержанням фосфонату формули 13 як описано у Схемі В. Олефінуванням Хорнера-Уодсворта-Еммонса сполуки формули 13 N-Вос-4-піперидоном, у присутності основи одержували сполуки формули 14 як описано у Схемі В. Сполуки формули 14, де PG є третбутилдиметилсилілом, триізопропілсилілом (TIPS) або трет-бутилдифенілсилілом можуть бути захищені, використовуючи стандартні способи такі як обробка тетрабутиламонійфторидом у тетрагідрофурані, одержуючи сполуки формули 15. Сполуки формули 14, де PG є тетрагідропіра нілом (ТНР) можуть бути захищені, використовуючи стандартні способи такі як обробка PPTS (піридиній п-толуолсульфонатом) або птолуолсульфоновою кислотою у етанолі, одержуючи відповідні сполуки формули 15. Шляхом нуклеофільного ароматичного заміщення фенолу формули 15 електроноакцепторним арилгалоїдом формули ArZ (де Ζ є F, СІ) одержували біарильний етер формули 11 як описано у Схемі В. Альтернативно, за допомогою каталізованої міддю(ІІ) реакції конденсування фенолу формули 15 з борною кислотою формули ArВ(ОН)2 одержували біарильний етер формули 11. Переважно реакцію проводять з одним (1) еквівалентом ацетату міді(ІІ) та 5-10 еквівалентами триетиламіну у розчиннику такому як метиленхлорид з 4 Å молекулярними ситами при температурі навколишнього середовища (Tetrahedron Let. 1998, 39, 2937). 45 95650 46 Сполуки Формули la можуть також бути одержані відповідно до Схеми D. Вос-захисна група сполуки формули 14 може бути видалена, використовуючи стандартні способи (наприклад, використовуючи НСІ у діоксані, ацетилхлорид у етанолі або трифтороцтову кислоту), одержуючи відповідний піперидин, який обробляли сполуками формули 3, одержуючи сечовину формули 16 за умов, описаних у Схемі А. Сполуки формули 16, де PG є трет-бутилдиметилсилілом, триізопропілсилілом або трет-бутилдифенілсилілом можуть бути захищені, використовуючи стандартні способи, такі як обробка з використанням тетрабутиламонійфториду у тетрагідрофурані, з одержанням сполуки формули 17. За допомогою нуклеофільного ароматичного заміщення фенолу формули 17 електроноакцепторним арилгалоїдом формули ArZ (де Ζ є F, СІ) одержували біарильний етер Формули Іа за умов подібних до описаних у Схемі В. Альтернативно, за допомогою каналізованої міддю(ІІ) реакції конденсації фенолу формули 17 з борною кислотою формули ArВ(ОН)2 одержували біарильний етер Формули Іа, за умов подібних до описаних у Схемі С Схема Е ілюструє інший спосіб одержання сполуки формули 11. Необхідні проміжні сполуки можуть бути одержані наступним чином. Шляхом обробки N-Вос-4-піперидону тетрабромідом вуглецю і трифенілфосфіном одержували сполуку дибромалкену формули 18. Селективним відновленням одного з бромідів одержували сполуку бромалкену формули 19а. Металюванням сполуки формули 18 н-бутиллітієм з наступним гасін4 ням алкілгалоїдом формули R -l, одержували сполуки формули 19b (Org. Lett. 2004, 6, 4467). Проміжний естер борної кислоти формули 21 може бути одержаний за допомогою реакції кросконденсації пінаконового естеру диборної кислоти з сполуками формули 20, у присутності паладієвого катализатора (J. Org. Chem. 1995, 60, 7508). Проміжні сполуки борної кислоти формули 22 можуть бути одержані шляхом обробки сполук формули 21 перйодатом натрію і водною НСІ (J. Org. Chem. 2001, 66, 7148). Сполуки формули 19 можуть бути піддані реакції з естером борної кислоти формули 21 або борною кислотою формули 22 за умов реакції крос-конденсації Сузукі у присутності паладієвого каталізатора (Chem. Rev. 1995, 95, 2457), одержуючи відповідні сполуки формули 11. Наприклад, конденсація може бути проведена з використанням каталітичної кількості тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) у присутності основи такої як водний карбонат натрію, гідроксид натрію або етоксид натрію, у розчиннику такому як ТГФ, діоксан, диметилетер етиленглі 47 95650 48 колю, етанол або бензол. Температура реакційної суміші може змінюватись від приблизно температури навколишнього середовища до прибли зно температури кипіння використовуваного розчинника. Альтернативно, сполуки формули 11 можуть бути одержані відповідно до Схеми F. Шляхом бромування сполуки формули 11а з наступною обробкою основою такою як трет-бутоксид калію або гідроксид натрію одержували сполуку формули 11b. Сполуки формули 11b можуть бути піддані реакції з борною кислотою формули 4 R B(OH)2, за умов реакції крос-конденсації Сузукі у присутності паладієвого каталізатора, одержуючи відповідні сполуки формули 11 за умов подібних до тих, що описані у Схемі Е. Приклади Наступні приклади призначені для ілюстрації конкретних втілень винаходу і не обмежують рамок заявленого винаходу. 1 Спектри Н ядерного магнітного резонансу (ЯМР) були одержані для сполуки у наступних прикладах. Характеристичні хімічні зсуви () надавалися в частинах на мільйон відносно тетраметилсилану, використовуючи стандартні скорочення для позначення основних піків, включаючи с (синглет), д (дуплет), т (триплет), к (квартет); м (мультиплет) і ш (широкий). Масспектри реєстрували, використовуючи електроспрей (ES) або хімічну іонізацію атмосферного тиску (ХІАТ). Наступні скорочення використовували для стандартних розчинників: CDCI3 (дейтерохлорформ), ДМСО-d6 (дейтеродиметилсульфоксид), CD3OD (дейтерометанол) і ТГФ-d8 (дейтеротетрагідрофуран). Приклад 1а Синтез N-піридин-3-іл-4-(3-{[5(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід Феніл піридин-3-ілкарбамат До перемішуваного розчину 3-амінопіридину (51,7 г, 0,549 моль) у ТГФ (900 мл) при -10°C потоком додавали піридин (52,1 г, 0,659 моль) протягом 10 хвилинного періоду, з наступним додаванням краплями фенілхлорформіату (90 г, 0,575 моль) протягом 20 хвилинного періоду. Температуру реакційної суміші підвищували до 5°C. Протягом додавання утворювався осад. Одержану суспензію перемішували при температурах, що досягали температури навколишнього середовища протягом наступних 3 годин. Реакційну суміш розподіляли між водою (2 л) і EtOAc (1,5 л). Водну частину екстрагували за допомогою EtOAc (1 л). Об'єднані органічні частини сушили (MgSO4) і концентрували в вакуумі, одержуючи вологий твердий залишок. Цей залишок суспедували в суміші EtOAc:етер (1:1, 600 мл). Одержану суспензію перемішували при -10°C протягом 2 годин і фільтрували. Тверду речовину промивали з використанням суміші EtOAc:етер (1:1, 100 мл) і віджимали до якомого сухішого стану при відсмоктуванні. Потім сушили в вакуумі при 35°C протягом 7 годин, одержуючи 104 г (88%) продукту. Аналіз. Обчислено для C12H10N2O2: С, 67,28; H, 4,71; Ν, 13,08. Знайдено: С, 67,15; Η, 4,76; Ν, 12,87. Стадія 1 [3-(5-Трифторметилпіридин-2ілокси)феніл]метанол 3-Гідроксиметилфенол (5,00 г, 40,3 ммоль, від Lancaster Synthesis), 2-хлор-5трифторметилпіридин (7,31 г, 40,3 ммоль, від TCI America) і карбонат калію (6,96 г, 50,3 ммоль) суспендували в диметилформаміді (80 мл) і нагрівали до 95°C. Після перемішування протягом 16 годин, розчинник відганяли в вакуумі при 65°C і залишок розподіляли між водою і сумішшю гептан/етилацетат (1:1). Органічний шар відділяли і водні шари знову екстрагували з використанням суміші гептан/етилацетат (1:1). Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи залишок. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (10-60%, EtOAc:гептан), одержуючи цільовий продукт (5,70 г, 53% вихід) у вигляді 1 світло-жовтого масла. Н ЯМР (400 МГц, CDCI3)  м.ч. 4,73 (с, 2H) 7,02 (дт, J=8,66, 0,57 Гц, 1H) 7,047,11 (м, J=8,06, 2,40, 0,50, 0,50 Гц, 1H) 7,15-7,19 (м, 1H) 7,25 (ддд, J=8,39, 1,60, 0,80 Гц, 1H) 7,42 (т, J=7,87 Гц, 1H) 7,90 (ддд, J=8,67, 2,55, 0,50 Гц, 1H) 8,43 (тд, J=1,68, 0,84 Гц, 1H). Стадія 2 49 2-(3-Хлорметилфенокси)-5-трифторметил піридин [3-(5-Трифторметилпіридин-2ілокси)феніл]метанол із Стадії 1 (4,68 г, 17,4 ммоль), у дихлорметані (46 мл), охолоджували до 0°C і обробляли краплями тіонілхлориду (1,40 мл, 19,1 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 30 хв. Додавали толуол (10 мл) і суміш концентрували шляхом випаровування з утворенням залишку. Залишок знову випаровували з толуолу і сушили при високому вакуумі, одержуючи цільовий продукт (4,88 1 г, 98% вихід) у вигляді масла. Н ЯМР (400 МГц, CDCI3)  м.ч. 4,60 (с, 2H) 7,03 (д, J=8,70 Гц, 1H) 7,11 (ддц, J=8,09, 2,35, 0,94 Гц, 1H) 7,20 (т, J=2,03 Гц, 1H) 7,26-7,31 (м, 1H) 7,42 (т, J=7,88 Гц, 1H) 7,91 (дд, J=8,67, 2,53 Гц, 1H) 8,44 (дд, J=1,51, 0,90 Гц, 1H). Стадія 3 Діетиловий естер [3-(5трифторметилпіридин-2ілокси)бензил]фосфоновоі кислоти 2-(3-Хлорметилфенокси)-5трифторметилпіридин (4,88 г, 17,0 ммоль) із Стадії 2 обробляли чистим триетилфосфітом (4,36 мл, 25,4 ммоль) і нагрівали до 150°C Через 6 годин реакційну суміш охолоджували, обробляли додатковими 0,5 мл триетилфосфіту (2,9 ммоль) i знову нагрівали до 150°C. Через 6 годин реакційну суміш видаляли з нагрівання та повільно обробляли гептаном (приблизно 60 мл) при перемішуванні, одержуючи тверду речовину білого кольору. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали гептаном i сушили в вакуумній печі протягом 16 годин при 45°C, одержуючи білий порошок (5,99 г, 91% вихід). МС (ХІАТ) 1 М+1=390,1, Н ЯМР (400 МГц, CDCI3)  м ч 1,26 (т, J=7,02 Гц, 6H) 3,18 (д, J=21,83 Гц, 2H) 3,994,10 (м, 4H) 7,01 (д, J=8,58 Гц, 1H) 7,03-7,08 (м, 1H) 7,12 (κ, J=2,21 Гц 1H) 7,19-7,24 (м, 1H) 7,38 (т, J=7,90 Гц, 1H) 7,90 (дд, J=8,58, 2,53 Гц, 1H) 8,43 (дд, J=1,66, 0,88 Гц, 1H). Стадія 4 трет-Бутиловий естер 4-[3-(5трифторметилпіридин-2ілокси)бензиліденїпіперидин-1-карбонової кислоти Діетиловий естер [3-(5трифторметилпіридин-2ілокси)бензил]фосфоновоі кислоти (2,3 г, 6,0 ммоль) із Стадії 3 та 1,4,7,10,13пентаоксациклопентадекан (15-Краун-5, 0,03 мл, 0,15 ммоль) об'єднували у ТГФ (10 мл). Суміш охолоджували до 0°C i додавали гідрид натрію (240 мг, 60% дисперсія в мінеральному маслі, 6,0 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 30 хвилин i потім знову охолоджували до 0°C. Додавали розчин трет-бутилового естеру 4-оксопіперидин-1карбонової кислоти (1,2 г, 6,0 ммоль) у ТГФ (6 мл) i реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 16 годин додавали воду i шари відділяли. Водний шар екстрагували за допомогою EtOAc (2X200 мл), а об'єднаний органічний 95650 50 шар сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували i концентрували до густого масла. Шляхом обробки масла гарячим ізопропіловим етером (45 мл) одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольо1 ру (1,88 г). Н ЯМР (400 МГц, CD3OD)  м ч 1,46 (с, 9H) 2,34 (тд, J=5 85, 1,18 Гц, 2H) 2,46 (тд, J=5,87, 1,07 Гц, 2H) 3,37-3,44 (м, 2H) 3,45-3,57 (м, 2H) 6,41 (с, 1H) 6,92-7,04 (м, 2H) 7,06-7,17 (м, 2H) 7,31-7,54 (м, 1H) 8,08 (ддц, J=8,74, 2,59, 0,56 Гц, 1H) 8,42 (тд, J=1,73, 0,90 Гц, 1H). Стадія 5 Гідрохлорид 2-(3-піперидин-4іліденметилфенокси)-5-трифторметилпіридину трет-Бутиловий естер 4-[3-(5трифторметилпіридин-2ілокси)бензиліден]піперидин-1-карбонової кислоти (1,35 г, 3,11 ммоль) із Стадії 4 розчиняли у СН2СІ2 (30 мл) і обробляли з використанням НСІ у діетиловому етері (10 мл, 2,0 М, 20 ммоль). Через 16 годин реакційну суміш концентрували в вакуумі з утворенням залишку і залишок суспендували в ацетонітрилі (10 мл), одержуючи тверду речовину. Шляхом фільтрації твердої речовини одержували вказану в заголовку сполуку у вигля1 ді твердої речовини білого кольору (1,1 г). Н ЯМР (400 МГц, CD3OD)  м.ч. 2,62 (тд, J=6,11, 0,91 Гц, 2H) 2,67-2,81 (м, 2H) 3,14-3,21 (м, 2H) 3,22-3,29 (м, 2H) 6,56 (с, 1H) 6,99-7,09 (м, 2H) 7,10-7,18 (м, 2H) 7,42 (т, J=7,91 Гц, 1H) 8,09 (ддд, J=8,74, 2,60, 0,33 Гц, 1H) 8,41 (тд, J=1,63, 0,74 Гц, 1H). Стадія 6 Гідрохлорид 2-(3-піперидин-4іліденметилфенокси)-5-трифторметилпіридину (800 мг, 2,16 ммоль, із Стадії 5), фенілпіридин-3ілкарбамат (508 мг, 2,37 ммоль) і діізопропілетиламін (0,75 мл, 4,52 ммоль) об'єднували в ацетонітрилі (10 мл) і перемішували при кімнатній температурі. Через 16 годин, реакційну суміш концентрували з утворенням залишку і залишок розподіляли між EtOAc і водою. Органічний шар відділяли, промивали з використанням 5% NaOH (водн.), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Шляхом обробки залишку гарячим ізопропіловим етером і очищенням з суміші ізопропіловий етер/метанол одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (574 мг). МС 1 (ХІАТ 10 в) АР+ 455,3, 376,2, 335,2, АР- 453,2; Н ЯМР (400 МГц, CD3OD)  м.ч. 2,46 (тд, J=5,86, 0,97 Гц, 2H) 2,58 (тд, J=5,82, 1,16 Гц, 2H) 3,513,60 (м, 2H) 3,61-3,70 (м, 2H) 6,46 (с, 1H) 6,987,07 (м, 2H) 7,09-7,19 (м, 2H) 7,34 (ддд, J=8,41, 4,81, 0,65 Гц, 1H) 7,40 (тд, J=7,69, 0,74 Гц, 1H) 7,91 (ддд, J=8,38, 2,58, 1,44 Гц, 1H) 8,08 (ддд, J=8,73, 2,61, 0,55 Гц, 1H) 8,16 (дд, J=4,84, 1,06 Гц, 1H) 8,43 (тд, J=1,74, 0,91 Гц, 1H) 8,58 (д, J=1,88 Гц, 1H). Приклад 1b Великомасштабний синтез N-піридин-3-іл-4(3-([5-(трифторметил)піридин-2іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксаміду Стадія 1: Одержання [3-(5Трифторметилпіридин-2-ілокси)феніл]метанолу 51 До розчину 5-трифторметил-2-хлорпіридину (150,0 г, 0,826 моль) у ДМФ (1,9 л) додавали 3гідроксифенілметанол (112,5 г, 0,906 моль) і карбонат калію (171,0 г, 1,237 моль). Тверді речовини промивали у колбі з використанням 100 мл ДМФ. Перемішувану суміш нагрівали до 95-105°C протягом 5 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і потім виливали у 5 л перемішуваної води з льодом. Суміш екстрагували з використанням суміші етертексан (2:1, 1,5 л, 1,0 л). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і концентрували в вакуумі до сухого залишку, одержуючи продукт (222,5 г, 100%). Стадія 2: Одержання 2-(3хлорметилфенокси)-5-трифторметилпіридину До розчину [3-(5-трифторметилпіридин-2ілокси)феніл]метанолу (281,0 г, 1,044 моль) у дихлорметані (2,0 л) при -5°C додавали протягом 25 хвилинного періоду тіонілхлорид (136,6 г, 1,148 моль). Через декілька хвилин під час додавання, виділялася речовина білого кольору, але кількома хвилинами пізніше вона ввійшла до розчину. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години і потім концентрували в вакуумі до майже сухого залишку (357 г). До залишку додавали 200 мл толуолу і розчин знову концентрували в вакуумі практично до сухого залишку. Додавали 200 мл толуолу і відфільтровували незначну кількість твердої речовини (~8 г). Фільтрат концентрували в вакуумі до одержання ~390 г рідини темножовтого кольору. Стадія 3: Одержання діетилового естеру [3(5-трифторметилпіридин-2ілокси)бензил]фосфонової кислоти Розчин 2-(3-хлорметилфенокси)-5трифторметилпіридину (~298 г, ~1,036 моль), що містить незначну кількість толуолу у триетилфосфіті (267,0 г, 1,551 моль) нагрівали до 135°C140°C протягом 7 годин. Кипіння починалося при -110°C і продовжувалося протягом всієї реакції. Розчин залишали стояти при температурі навколишнього середовища протягом ночі і він отвердівав. Тверду речовину суспедували в суміші етертексан (1:2, 450 мл) і суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 3 годин і фільтрували. Тверду речовину промивали з використанням суміші етертексан (1:2, 150 мл) і віджимали до якомога сухішого стану при відсмоктуванні. Потім сушили у вакуумі при 32°C протягом 7 годин, одержуючи 286,3 г (71% - за 2 стадії з неочищеного хлориду) продукту. Фільтрат концентрували в вакуумі для видалення низькокиплячих розчинників. Додавали триетилфосфіт (36,0 г, 0,217 моль) і розчин нагрівали до 130°C протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до 100°C і повільно додавали 300 мл гептану. Тверду речовину відділяли. Коли температура підвищувалася до ~30°C, додавали 150 мл етеру. Одержану суспензію залишали стояти при температурі навколишнього середовища протягом ночі і фільтрували. Тверду речовину промивали з використанням суміші етер:гептан (1:2, 75 мл) і віджимали до якомога 95650 52 сухішого стану при відсмоктуванні. Потім сушили у вакуумі при 32°C протягом 7 годин і одержували додаткових 35,7 г (9%) продукту. Загальний вихід = 322 г (80%). Аналіз. Обчислено для С17Н19 F3NO4P (389,31) : С, 52,45; Н, 4,92; N, 3,60; F, 14,64; Р, 7,96. Знайдено: С, 52,73; Н, 5,04; N, 3,58; F, 14,35; Р, 7,74; хлорид,