Спосіб одержання гідрокортизону та проміжні сполуки в синтезі гідрокортизону

1. Способ получения гидрокортизона формулы (I): НО О (III) 3-оксогруппу которого селективно защищают действием тиола или дитиола формулы: HO-(CH2)n-SH или HS-(CH2)n-SH, где п равно 2 или 3, с получением соединения общей формулы (IV): О СМ .О) .(IV) отличающийся тем, что либо а) галогенгидрин общей формулы (II): где К - группировка, защищающая 3-оксогруппу, формулы: НО или (II) где X - атом хлора, брома или йода, подвергают реакции перегруппировки в присутствии высшего спирта или многоатомного спирта, с получением после обработки кислотой, продукта формулы (III): где п имеет определенное выше значение, или б) вышеуказанное соединение формулы (II) обрабатывают агентом для защиты 3-оксогруппы, соответствующим для значения К реагентом, с получением соединения формулы (V): НО О ш ю ю ю со CH 2 ) n или где п равно 2 или 3, предпочтительно 2, и либо L оксогруппа, причем пунктирная линия в положении 11 означает связь и X - атом водорода, либо L гидроксигруппа в положении (3, причем пунктирная линия в положении 11 не является связью и X атом хлора, брома или йода, и, в частности, атом брома 14. Промежуточное соединение в синтезе гидрокортизона формулы (G): О НО где К' - атом кислорода или группировка, защищающая 3-оксогруппу формулы: >Н2)П или (G) где п равно 2 или 3, причем пунктирная линия в положении 17 означает связь, либо К1 атом кислорода, пунктирная линия в положении 17 - эпоксифункция. где К - группировка, защищающая 3-оксогруппу формулы: Данное изобретение касается способа получения гидрокортизонов, а также новых промежуточных соединений, используемых в этом способе. Более конкретно, изобретение относится к способу получения гидрокортизона формулы: заключающемуся в том, что либо галогенгидрин формулы (II): НО но (И) (О где X - атом хлора, брома или йода, подвергают реакции перегруппировки в присутствии высшего спирта или многоатомного спирта для получения, после обработки кислотой, продукта формулы (III): 35556 О , (НО 3-оксогруппу которого селективно защищают действием тиола или дитиола формулы: HO-(CH2)nSH или HS-CH2)n-SH, где п равно 2 или 3, для получения соединения общей формулы (IV): .(VI) где К, Hal и R имеют вышеуказанные значения, которое в щелочной среде обрабатывают фенолом для получения соединения общей формулы (VII): О .(IV) где К - группировка, защищающая 3-оксогруппу, формулы: , (VII) где К и R имеют вышеуказанные значения, которое затем подвергают действию восстановителя для получения соединения формулы (VIII): или где п имеет определенное выше значение либо вышеуказанное соединение формулы (II) обрабатывают агентом для защиты 3-оксогруппы, соответствующим для значения К реагентом, для получения соединения формулы (V): НО СН 2 ОН НО , (VIII) где К имеет вышеуказанное значение, 3-оксогруппу которого освобождают от блокировки для получения соединения формулы (IX): где X и К имеют вышеуказанные значения, которое далее подвергают реакции перегруппировки в присутствии высшего спирта или многоатомного спирта для получения, после обработки кислотой, соединения формулы (IV), а затем полученное по любой из выше перечисленных методик соединение формулы (IV), обрабатывают тригалоидацетатом формулы Hal3C-CO2R где Hal - атом хлора -или брома, и R - Сі-Сб алкил, арилалкил-С7-С-і5 в присутствии цинка и кислоты Льюиса, для получения соединения общей формулы (VI): НО, сн2он .(IX) которое обрабатывает эпоксидирующим агентом для получения соединения формулы (X): 35556 НО СН 2 ОН .(X) и которое подвергают гидролизу в кислой среде. Если R - радикал алкил, то предпочтительно это метил, этил, пропил, изопропил, бутил, вторичный бутил, третбутил, пентил или гексил. Если R - радикал аралкил, то предпочтительно это бензил или фенетил. В частности, изобретение относится к способу, описанному выше, при котором используют соединение формулы (II), где X - атом брома. Реакция перегруппировки галогенгидрина предпочтительно ведется в присутствии, например, глицерина или диола, в частности, пропиленгликоля или, предпочтительно, этиленгликоля, используемого в избытке при нагревании при температуре ниже 100°С Предпочитают работать в присутствии растворителя, предпочтительно, с точкой кипения ниже 100°С, кипячении с обратным холодильником. Сорастворителем является инертный растворитель в условиях реакции, например, этиловый эфир уксусной кислоты. Обработка кислотой ведется водной кислотой, например, соляной кислотой, серной кислотой или бромисто-водородной кислотой. Защита функции 3-оксо ведется действием дитиола в кислой среде, в частности, этанолдитиолом, в присутствии концентрированной соляной кислоты или бромисто-водородной кислоты в каталитическом количестве, или она в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлористый цинк, тетрахлорид титана и трифторид брома, предпочтительно, в виде эфирной вытяжки. В частности способ, описанный выше, включает защиту 3-оксогруппы, а затем перегруппировку галогенгидрина, осуществляемые без выделения промежуточного продукта формулы (V). Перегруппировка галогенгидрина облегчается промежуточной защитой оксогруппы в положении 3 или 3 и 17, что обеспечивает протекание реакции в очень мягких условиях. Можно отметить, что следствием защиты может быть появление неустойчивости связи углерод-галоген в положении 9, что облегчает перегруппировку. Используемой кислотой Льюиса в реакции взаимодействия соединения формулы (IV) с тригалоидацетатом является, например, хлористый цинк, хлористый алюминий, хлористый диэтилалюминий или, предпочтительно, тетрахлорид титана. В частности, используют тригалоидацетат алкила и особенно трихлорацетат метила и этила. Работают предпочтительно в среде циклического эфира, такого как тетрагидрофуран или диоксан Взаимодействие фенола с соединением формулы (VI) осуществляется в присутствии гидроокиси или щелочного или щелочноземельного карбоната, в частности, натрия, калия, бария или кальция, гидрида, алкоголята или амида щелочного металла, в частности, натрия, калия или лития или же алкиллития, в частности, бутиллития. Работают в среде органического растворителя, например, кетона, такого как ацетон или метилэтилкетон, и при необходимости в смеси с галогенированным растворителем, таким как хлористый метилен, или с эфиром, таким как диоксан или тетрагидрофуран. Восстановителем может быть, в частности, гидрид, предпочтительно алюминия, например, алюмогидрид лития, гидрид диэтил натрия алюминия, гидрид диизобутил алюминия или дигидробис 12метоксиэтокси/ алюмината натрия. Действуют, например, в толуоле или тетрагидрофуране. В частности, восстановителем может быть щелочной борогидрид, например, борогидрид натрия, при необходимости катализированный солью лития, или борогидрид лития. Снятие защиты с 3-оксогруппы ведется действием йода в присутствии основания, например, щелочного бикарбоната, или действием йода в каталитическом количестве в присутствии окислителя, в частности, перекиси водорода, действием метилиодида, глиоксиловой кислоты, или солями металлов, такими как соли ртути или кадмия. Обычно можно действовать в растворителе, таком как низший алканол, например, метанол или этанол, в смеси с галогенированным растворителем, например, с хлористым метиленом в присутствии воды. Эпоксидирующим агентом может быть перкислота, такая как метахлорпербензойная кислота, надфталевая кислота, первольфрамовая кислота или перекись водорода, одна или в присутствии гексахлор- или гексафторацетона. Эпоксидирующим агентом может быть гидроперекись, такая как гидроперекись третбутила, используемая в присутствии ацетилацетоната ванадия или других металлов, таких как молибден, в каталитическом количестве. Можно действовать в среде органического растворителя, такого как хлористый метилен, тетрахлорметан, хлороформ, метанол, тетрагидрофуран, диоксан, толуол или этиловый эфир уксусной кислоты, при необходимости в присутствии воды. Можно также действовать в буферной среде, например, в среде вторичного фосфата натрия или смеси третичного фосфата натрия - фосфорной кислоты. Гидролиз эпоксидированного в положении 17, 20 соединения производится действием водной кислоты, причем кислотой является минеральная кислота, такая как соляная кислота, серная кислота или азотная кислота. Можно также действовать в буферной среде, такой, как она описана выше. Синтез гидрокортизона согласно изобретению имеет ряд преимуществ, перечисленных ниже: - перегруппировка соединения 11-ОН в соединение 11-кето через промежуточное соединение галогенгидрина производится в более мягких условиях, чем те, которые описаны в европейском патенте 30368, что одновременно создает преиму 35556 щество в части выхода реакции, так как образование побочных продуктов или деградации ограничены, и также в части производительности способа, так как синтез протекает более экономично, - защита группы в положении 3 очень селективна, по сравнению с известными блокирующими агентами, как эфиры енолей и кетали, которые приводят к смесям продуктов, блокированных в положениях 3 и 3, 17, - защита в положении 3 согласно изобретению, кроме того, очень устойчива в реакционных условиях, которые могут быть кислыми или щелочными, и ее снятие во время синтеза, в частности, действием йода в щелочной среде или йода в каталитическом количестве, в мягкой окислительной среде очень легко, - получение гидрокортизона возможно без стадии гидроксилирования в положении 11, что невозможно, в частности, при известных синтезах, в которых используют андростендион в качестве исходного соединения Эта возможность увеличивает общий выход способа Изобретение относится также к промежуточным соединениям, необходимым для осуществления описанного выше способа Так, объектом изобретения являются промежуточные соединения формулы (F): или где п равно 2 или 3 и, в частности, равно 2 и М атом хлора или брома и, в частности, атом хлора либо группа и R-C-i-Сбалкил или арилалкилС7-Сі5 и, в частности, метил иди этил Объектом изобретения являются промежуточные соединения формулы (J): но СН 2 ОН где К' - атом кислорода или группировка, защищающая 3-оксогруппу формулы' где К - группировка, защищающая 3-оксогруппу формулы ИЛИ где п равно 2 или 3, предпочтительно 2, и либо Lоксогруппа, причем пунктирная линия в положении 11 означает связь и X - атом водорода, либо L гидроксигруппа в положении р, причем пунктирная линия в положении 11 не является связью и X атом хлора, брома или йода и, в частности, атом брома Объектом изобретения являются промежуточные соединения формулы (G). () где К - группировка, защищающая 3-оксогруппу формулы или где п равно 2 или 3, причем пунктирная линия в положении 17 - означает связь, либо К1 - атом кислорода, пунктирная линия в положении 17 эпоксифункция. Соединения формулы (II), в частности, описаны в патенте США 3 072.684 Следующий пример иллюстрирует изобретение, но не ограничивает его. Пример1 Гидрокортизон Стадия А Циклический 3-[(1,2-этандиил) меркаптол]-андрост-4-ен-3,11,17-триона а) Андрост-4-ен-3,11,17-трион В атмосфере инертного газа и при комнатной температуре смешивали 1,05 г 9альфа-бром11бета-гидрокси-андрост-4-ен-3,17-диона, 7,5 см 3 этилового эфира уксусной кислоты и 2,5 см 3 этиленгликоля, кипятят с обратным холодильником при перемешивании 10 часов, охлаждают, а затем прибавляют 10 см 3 2н соляной кислоты и 10 см 3 воды, перемешивают 20 часов, а затем удаляют этиловый эфир уксусной кислоты под уменьшенным давлением После обработки хлористым натрием охлаждают до температуры около 0°С, отсасывают кристаллы, промывают их водой и сушат Поглощают их метиленхлоридом, прибавляют этиловый эфир уксусной кислоты, отгоняют метиленхлорид, охлаждают раствор в ледяной бане и отсасывают кристаллы, а затем сушат их 35556 Получают 0,52 г целевого продукта Т пл =221 °С Экстрагируют водный слой метиленхлоридом и хроматографируют на двуокиси кремния сырой продукт, элюируя смесью метиленхлоридэтиловый эфир уксусной кислоты (95-5), и после кристаллизации в этиловом эфире уксусной кислоты получают 0,097 г целевого продукта Т пл=220°С б) Циклический 3-[(1,2-этандиил)меркаптол]анд рост-4-ен-З 11,17-триона В инертном газе при комнатной температуре перемешивают 100 см метанола, 5 г продукта, полученного на предыдущей стадии, 1,8 см этаніьідущей диола и 2,5 см 3 эфирной вытяжки трифторида бора Перемешивают 1 час 30 мин и отгоняют метанол, поглощают метиленхлоридом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат, а затем доводят досуха Полученный продукт кристаллизуют в гексане и получают 5,99 г целевого продукта Т пл =+160°С ЯМР спектр (СОСІз 90 Мгц чнм) 18-СНз 0,85, 19-СНз 1,27, тиокеталь 3,17 до 3,47, Н 4 5,6 ИК спектр (СНСІз) Отсутствие дельта4 3-она, поглощение при 1645 с м 1 (С=С), 1709 с м 1 (С=0 в 11), 1740 с м 1 (С=0в 17) Стадия А' Циклический 3-[(1,2-этандиил) меркаптол]-анд рост-4-ен-З, 11,17-триона В инертном газе смешивают 4 г 9альфа-бром11бета-гидрокси андрост-4-ен-3,20-диона, 40 см 3 этилового эфира уксусной кислоты, а затем при комнатной температуре прибавляют 0,9 см 3 этан диола Потом медленно прибавляют 0,09 см 3 соляной кислоты в 22°Бе, затем выдерживают при перемешивании 6 часов Прибавляют 9,3 см 3 этиленгликоля, кипятят с обратным холодильником 20 часов, а затем охлаждают до 20°С и реакционную смесь выливают в смесь 40 см 3 2 н соляной кислоты и 40 см 3 воды Перемешивают 16 часов, а затем удаляют этиловый эфир уксусной кислоты под уменьшенным давлением (20 мм/Hg) при температуре максимум 35°С Затем охлаждают суспензию до 0+5°С, перемешивают 1 час и отсасывают кристаллы Промывают их водой а затем сушат и хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью гексан-диоксан (9-1) Получают 3,2 г целевого продукта ЯМР спектр (CDCI3 300 Мгц чнм) 18-СНз 0,84 (S), 19-СНз 1,26 (S), тиокеталь 3,15 до 3,4 Н4 5,57, скелетная формула 1,1 до 2,61 (м) ИК спектр (СНСІз) Погпощения при 1741-1709 с м 1 (кетоны), 1641 с м 1 (С=С) Стадия Б Метиловый эфир 20-хлор-3,3-[1,2этандиил-бис-(тио)]-11-оксо-прегна-4,17 (20) диен21-оновой кислоты В инертной атмосфере смешивают 100 см 3 тетрагидрофурана и 12,55 г порошка цинка Медленно прибавляют при -10/-15°С 7,9 см 3 тетрахлорида титана, а затем смесь 100 см 3 тетрагидрофурана, 8,6 см 3 метиловый эфир трихлоруксусной кислоты и 18 г продукта, полученного, как это описано в стадии А или А1 Дают температуре подняться, а затем перемешивают при комнатной температуре 1 час 30 мин Прибавляют при +Ю/+15°С, 100 см 3 смеси вода-пиридин (4-1), перемешивают смесь 1 час, давая температуре подняться, а затем прибавляют 100 см 3 смеси водаконцентрированная соляная кислота (6-4) Перемешивают 15 минут, экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой органический слой, сушат его и отгоняют растворитель Кристаллы растворяют в метиленхлориде, прибавляют изопропиловый эфир, отгоняют метиленхлорид, охлаждают и отсасывают кристаллы Маточные растворы хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (8-2) Получают 21,8 г целевого продукта Т пл*175°С ИК спектр (СНСІз) Поглощения при 1715 с м 1 и 1730 с м 1 (С=0) макс 1705 с м 1 1643 с м 1 (С=С дельта4) и 1610см 1 (С=С) ЯМР спектр (CDCI3 90 Мгц чнм) Смесь изомеров 20 CI 18-СНз 1,02-0,98, 19-СНз 1,25, тиокеталь 3,33, СНз-сложный эфир 3,83-3,82, Н4 5,58 Стадия В Метиловый эфир 20-фенокси-3,3[1,2-этанд иил-бис-(тио)]-11 -оксо-прегна-4,17(20) диен-21-оновой кислоты В инертной атмосфере нагревают с обратным холодильником смесь 18 г фенола, 150 см 3 бутанона, 30 г продукта, полученного по способу, описанному на стадии Б, и 17,7 г карбоната калия После 16 часов смесь выливают в смесь 100 см 3 воды, 90 г льда и 10 см 3 Ю н раствора едкого натра Экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой органический слой и концентрируют его Поглощают остаток метанолом, оставляют для медленного остывания и отсасывают кристаллы, а затем сушат их В два приема получают 27,4 г целевого продукта Т пл «208-210°С ИК спектр (СНСІз) Поглощение при 1592-1491 с м 1 (ароматическое соединение типа CgHs-O-), 1714-1705 с м 1 (С=0), 1646см 1 (С=С) ЯМР спектр (CDCIs 90 Мгц чнм) 18-СНз 0,9, 19-СНз 1,21, тиокеталь 3,33, СН 3 сложный эфир 3,63, Н4 5,58, C6Hs 6,81 до 7,39 Смесь изомеров 20-0-CeHs Стадия Г Циклический (11 бета)-3,3-[(1,2этандиил)меркаптол]20-фенокси-11,21-дигидрокси-прегна-4,17(20)-д иен-3-он В инертном газе смешивают 20 г полученного на стадии В продукта и 200 см 3 толуола, охлаждают до -25°С и медленно вводят 110-см 20%-го раствора алюмогидрида диизобутила в толуоле Дают температуре подняться до +10°С, перемешивают 1 час а затем заново охлаждают до -15°С Медленно прибавляют 10 см 3 метанола, дают температуре подняться до 0°С и медленно прибавляют 200 см 3 2 н раствора соляной кислоты Декантируют, промывают водой органический слой, сушат и отгоняют растворитель Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью толуол-этиловый эфир уксусной кислоты (9-1) Получают 17,4 г целевого продукта ИК спектр (СНСІз) Поглощение при 1490-1596 с м 1 (CeHs-O-C), 1644 с м 1 (С=С дельта) и 1682 с м 1 (С=С), 3612 с м 1 (ОН свободный) ЯМР спектр (CDCI3 - C5D5N/ /90 Мгц чнм) 35556 18-СНз: 1,17; 19-СН3: 1,29; тиокеталь: 3,33; СН2ОН: 4,15; Нц: 4,32; Н4: 5,45 Стадия Д. (11бета)-11,21-дигидрокси-20-фенокси-прегна-4,17 (20)диен-3-он. 5 г полученного выше продукта растворяют в 10 см 3 хлористого метилена и 30 см 3 метанола, прибавляют 2,5 см 3 опресненной воды, а затем 0,3 г йода. Получают рН=1,5 и в 15 минут вводят 1,4 см 3 50%-ой перекиси водорода. Среду окисления нейтрализуют прибавкой 2 г тиосульфата натрия. Затем прибавляют 5 г кларцеля, фильтруют и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Сухой экстракт растворяют в метиленхлориде, промывают его раствором 1 г тиосульфата натрия в 25 см 3 воды, декантируют, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением и получают 4,8 г сырого целевого продукта. 1,8 г этого продукта очищают хроматографией на двуокиси кремния (элюант. метиленхлоридизопропанол-97,5-2,5) и получают 1,7 г целевого продукта. Т пл.«188°С. ИК спектр (СНСІз). Поглощения при 3613 см"1 (ОН), 1662, 1617 и 868 см' 1 (дельта4-3оксо); 1597-1491 см'1 (-О-С6Н5). ЯМР спектр (CDCI 3 - C5D5N - 90 Мгц чнм) 18-СН3: 1,17; 19-СН3: 1,42; Нц: 4,27, Н 4 5,67; СН2ОН: 4,11, С 6 Н 5 : 6,87 до 7,37 Стадия Е: (11 бета) 11,21-дигидрокси-17,20эпокси-20-фенокси-прегна-4-ен-3-он В инертном газе смешивают 1,0 г полученного в стадии Д продукта, 10 см 3 этилового эфира уксусной кислоты и 5 см 3 воды. Прибавляют 0,5 г вторичного фосфата натрия, 0,65 г надфталевой кислоты и 0,75 см 3 50%-ной перекиси водорода, перемешивают 3 часа 15 минут, прибавляют 0,15 г вторичного фосфата натрия и 0,20 г надфталевой кислоты и перемешивают 1 час 15 мин. Затем прибавляют 20 см этилового эфира уксусной кислоты и 9 см 3 1 н. раствора едкого натра, перемешивают 5 минут, декантируют, промывают органический слой водой и водой, содержащей бисульфит натрия и 1 н. раствор серной кислоты, сушат и упаривают досуха. Получают 1,05 г сырого целевого продукта (который неустойчив), используемый в данном виде на следующей стадии. Rf: 0,28 /двуокись- кремния -СНгСЬ/ диоксан 90/10/. ИК спектр (СНСІз). Поглощение при 3613 см"1 (ОН); 1662 и 1616 см'1 (дельта-4-Зон); 1600, 1590 и 1494 см' 1 (ароматическое соединение). ЯМР спектр (CDCI3 300 Мгц чнм). 18-СНз: 1,29 (S); 19-СН3: 1,43 (S); -С-СНг-О-; 3,49 (dd) и 4,20 (dd); Нц eq: 4,32; Н4: 5,68; Н от О-СЄНБ: пара 7,06 (т), орто 7,13 (d) и мета 7,29 (т). Стадия Ж: Гидрокортизон. В инертном газе смешивают 5 см 3 метанола, 3 см 3 воды и 0,08 см 3 1 н. раствора серной кислоты (рН 2). При комнатной температуре прибавляют 0,525 г полученного на стадии Е продукта и перемешивают 16 часов. Нейтрализуют прибавлением бикарбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат и упаривают досуха. Остаток поглощают метиленхлоридом, содержащим 5% метанола, в горячем виде, а затем концентрируют до начала кристаллизации. Дают остынуть, отсасывают кристаллы и сушат их. Концентрируют маточные растворы и остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол (95-5). Получают в целом 0,318 г целевого гидрокортизона. Т. пл.=224°С. Апьфа о 20 =+164 о +2,5 о (К=1% этанол). ИК спектр (вазелиновое масло). Поглощение при 3430 см' 1 (ОН), 1710 см' 1 (С=0), 1642, 1630 и 1610 см"1 (дельта4 3-он). ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 Підписанодо друку {5JCI 2001 p. Формат 60x84 J/8 V ОбсягU.StL обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22