Похідна 1,2,4-триазоло[4,3-в]піридо[3,2-d]піридазину, спосіб її одержання та композиція, що її містить

1 Похідна 1,2,4-триазоло[4,3-Ь]піридо[3,2с^піридазину формули (І) 1 N 2 H у якій R1 означає атом водню або -(Cbbjm-Y групу, в якій m є цілим числом від 0 до 4 та Y означає d Сєалкільну групу, Сі-Сбгалогеналкільну групу, d Сєалкокси групу, алкоксикарбонільну групу, яка містить до 7 атомів вуглецю, Сз-Суциклоалкільну групу, норборнільну групу або фенілалкенільну групу, яка містить до 12 атомів вуглецю, або фенільну або піридильну групу, яка може бути не заміщена або заміщена одним або більше атомами галогену, R2 означає фенільну, нафтильну або тієнільну групу, яка може бути не заміщена або заміщена одним або більше атомами галогену або d Сєалкільною, Сі-Сєалкокси, Сз-СбЦиклоалкокси, метилендюкси, нітро, ді(Сі-Сб)алкіламіно або трифторметильною групами, та R3 означає атом водню або галогену або d Сєалкільну групу, та и фармацевтично прийнятні солі 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R1 означає групу -(Cbbjm-Y, де m приймає значення 0 або 1 та Y означає Сі-Сє алкіл або СзСуциклоалкіл 3 Сполука за п 1 або 2, яка відрізняється тим, що R2 означає фенільну групу, нафтильну групу або тієнільну групу, при цьому група R2 не заміщена або заміщена одним або більше атомами галогену, метил ьними групами, метоксигрупами, циклопентоксигрупами, нітрогрупами або диметиламшогрупами 4 Сполука за п 3, яка відрізняється тим, що R2 означає фенільну, 3-хлорфенільну, 4хлорфенільну, 3-фторфенільну, 4-фторфенільну або 3-нітрофенільну групу 5 Сполука за будь-яким з попередніх пп , яка в і д р і з н я є т ь с я тим, що R3 означає атом водню, Сі-Сє алкільну групу або атом хлору у 8-ому або 9ому положенні 1,2,4-триазоло[4,3-Ь]піридо[3,2с^піридазинового скелета 6 Сполука за п 1, яка являє собою 6-(4фторфеніл)-3-ізобутил-1,2,4-триазоло[4,3Ь]піридо[3,2-сі]піридазин, 3-циклопропілметил-6-(3нітрофеніл)-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]піридо[3,2с^піридазин, 3-циклопропіл-6-феніл-1,2,4триазоло[4,3-Ь]піридо[3,2-сі]піридазин та 3циклобутилметил-6-(3-нітрофеніл)-1,2,4триазоло[4,3-Ь]піридо[3,2-сі]піридазин 7 Сполука за будь-яким з пп 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль для використання в способі лікування людини або тварини 8 Сполука за будь-яким з пп 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль для використання у виробництві лікарського засобу для лікування стану, у відношенні до якого потрібне інгібування фосфодіестерази 4, включаючи алергічну реакцію та хворобливі стани, запалення, виразки та імунологічні захворювання 9 Спосіб отримання сполуки формули (І) за будьяким з попередніх пунктів, який в і д р і з н я є т ь с я тим, що утворюють 1,2,4-триазольне кільце, наявне в формулі (І), шляхом циклізації гідразиду формули (IV) О со го о (О HN-NHOC-R 1 60339 4 1 2 3 де R R та R мають значення, вказані в будьякому з вищевказаних пп 10 Композиція, ЩО МІСТИТЬ сполуку за будь-яким з пп 1-6 або и фармацевтично прийнятну сіль у суміші з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм Даний винахід відноситься до нових терапевтичних корисних гетероциклічних сполук, до способу їх отримання та до фармацевтичних КОМПОЗИЦІЙ, ЩО IX МІСТЯТЬ Відомо, ЩО інгібітори фосфодиестерази 4 (ФДЕ 4) використовуються при лікуванні запальних та алергічних захворювань, таких як астма, пошкодження шлунку, які викликані нестероідними протизапальними засобами, та атопічний дерматит В ЕР-А-85840 розкривається серія триазолофталазинових похідних формули (I) R які використовуються як анксіолітичні засоби У даний час нами знайдено, що наявність піридинового кільця у вказаній структурі замість бензольного кільця забезпечує нові сполуки, які інгібують ЦИКЛІЧНІ фосфодиестерази, зокрема 4 ЦИКЛІЧНІ фосфодиестерази, та характеризуються дуже низькою здатністю викликати блювоту (з точки зору провокування блювоти у собак в 10-100 разів менш активні, ніж роліпрам) Так, даний винахід відноситься до сполуки, яка є гетероциклічною та має формулу (І) у якій R1 означає атом водню або -(Cbbjm-Y групу, в якій m є цілим числом від 0 до 4 та Y означає d Сє алкільну групу, С-і-Сє галогеналкільну групу, d Сє алкокси групу, алкоксикарбонільну групу з до 7 атомами вуглецю, С3-С7 циклоалкільну групу, норборнільну групу або фенілалкенільну групу з до 12 атомами вуглецю або фенільну або піридильну групу, яка може бути не заміщена або заміщена одним або більше атомами галогену, R означає фенільну, нафтильну або тієнільну групу, яка може бути не заміщена або заміщена одним або більше атомами галогену або С-і-Сє алкільною, С-і-Сб алкокси, Сз-Сє циклоалкокси, метилендюкси, нітро, ді(Сі-Сб)алкіламіно або трифторметильною групами, та 3 R означає атом водню або галогену або С-і-Сє алкільну групу, та до и фармацевтичне придатних солей Алкільна, галогеналкільна, алкенільна або алкінільна групи та їхні частини в групах, таких як алкокси групи, вказані в контексті опису груп R1-R3 у сполуках за даним винаходом, належать до "нижчих" алкілів, тобто до тих, що містять до 6 атомів та особливо до 4 атомів вуглецю, при цьому вуглеводневий ланцюг може бути розгалуженим або ЛІНІЙНИМ Прикладами алкільних груп та частин є СНз, С2Н5, C3H7, 130-C3H7, H-C4H9, 130-С4Н9, ізо-амілта неопентил Коли будь-яка з груп, таких як R1 або R2, мають хіральний центр, сполуки формули (І) виявляють оптичну ізомерію, та такі ізомери також входять до області даного винаходу Прикладами R1 є переважні алкільні групи, що 60339 кипіння розчинника, з отриманням відповідної вказані вище, а також циклопропіл, гетероциклічної сполуки формули (І) циклопропілметил, циклобутил, циклобутил метил, Похідне пдразина формули (II) може бути циклопентил та циклопентилметил 2 отримане Прикладами R є феніл, 3-хлорфеніл, 41) при взаємодії пдразона формули (V) хлорфеніл, 3-фторфеніл, 4-фторфеніл та 3нітрофеніл 3 СООН Прикладами R є водень, алкіл або хлор, переважно в положеннях 8 або 9 Найбільш переважними сполуками за даним винаходом є 6-(4-фторфеніл)-3-ізобутил-1,2,4N-NHCOQR триазоло[4,3-Ь]піридо[3,2-сі]піридазин, 3циклопрпілметил-6-(3-штрофеніл)-1,2,4триазоло[4,3-Ь]піридо[3,2-сі]піридазин та 3циклобутилметил-6-(3-нітрофеніл)-1,2,4триазоло[4,3-Ь] піридо [3,2-d] піри дазин Даний винахід також відноситься до (V) отримання гетероциклічних сполук формули (І) 2 3 4 де R і R визначені вище та R представляє реакцією ВІДПОВІДНИХ похідних пдразина формули собою алкільну групу, з галоїдною сполукою (II) фосфору або оксигалогенідом фосфора HN-NH, (переважно з оксихлоридом фосфора) з утворенням проміжної сполуки формули (VI) X N N N (й) в якій R2 і R3 визначені вище, з реакційне здатною похідною карбонової кислоти загальної формули (III) НООС - R1 (III) де R1 визначений вище Вказана реакційно здатна похідна карбонової кислоти може представляти собою, наприклад, галогенід (переважно хлорид), ангідрид або змішаний ангідрид Реакцію проводять переважно в інертному органічному розчиннику, такому як метиленхлорид, диоксан або тетрапдрофуран, в присутності органічної азотовмісної основи, наприклад, триетиламша, при температурі від 10°С, до +60°С, У ході реакції утворюється спочатку ВІДПОВІДНИЙ гідразид загальної формули (IV) (VI) де R2 і R3 визначені вище та X означає атом хлору або брому, 2) при взаємодії сполуки (VI) з алкілкарбазатом (переважно т-бутилкарбазатом) формули (VII) H2N-NH-COOR5 (VII) де R5 означає алкільну групу, з отриманням похідної алкоксикарбонілпдразина (VIII) HN-NH-COOR HN-NHOC-R1 (IV) де R1, R2 і R3 визначені вище Суспензію вказаного пдразида (IV) в органічному розчиннику, такому як диоксан, тетрапдрофуран, ізопропанол або н-бутанол, нагрівають, наприклад, до точки (VIII) де R2, R31 R4 визначені вище, та 3) обробкою сполуки (VIII) хлористим воднем у безводному розчиннику, такому як етанол Реакцію між пдразоном формули (V) та галоїдною сполукою фосфора або оксихлоридом фосфора проводять з надлишком реагенту при температурі від 80°С до 120°С, після чого видаляють надлишок реагенту та вливають в холодну воду Таким чином отримують сполуку (VI) Реакцію сполуки (VI) з алкілкарбазатом формули (VII) для отримання ВІДПОВІДНОГО 60339 8 дерматит, гострий дерматоміозит та псоріаз Вони можуть також використовуватись у зв'язку з властивою їм здатністю покращувати функцію серцево-судинної системи, при лікуванні інших захворювань ЦНС, таких як деменція, хвороба Альцгеймера, депресія, а також як ноотропнізасоби Сполуки за даним винаходом також дають позитивний ефект при введенні їх разом з іншими лікарськими засобами, такими як стероїди та імуносупресори, зокрема, циклоспорин А, рапаміцин або блокатори рецептора Т-клітин У цьому випадку введення сполук, що роздивляються, дозволяє знизити дози інших ЛІКІВ, що попереджує появу небажаних побічних дій, що визначаються стероїдами та імуносупресорами У сполук за даним винаходом показана здатність блокувати, після проведення превентивної та/або лікувальної терапії, ерозивний або ульцерогенний ефекти, що викликані багатьма етіологічними агентами, такими, як протизапальні засоби (стероїдні або нестероідні протизапальні засоби), стрес, аміак, етанол та концентровані кислоти Вони можуть Таблиця 1 застосовуватись як самі по собі, так і у сполученні з антацидами та/або протисекреторними засобами (мкМ) у ході превентивної та/або лікувальної терапії патолопй шлунково-кишкового тракту, таких як виразки лікарського походження, пептичні виразки, виразки, що пов'язані з впливом Н Pylon, езофапт та гастроезофагеальний рефлекс похідного алкоксикарбонілпдразина формули (VIII), переважно проводять у присутності органічного розчинника, такого як тетрапдрофуран або диоксан, при температурі від 60°С до точки кипіння реакційною середовища Похідне алкоксикарбонілпдразина формули (VIII) може бути, наприклад, трансформоване у похідне пдразина формули (II), при кімнатній температурі у насиченому розчині хлористий водень-етанол ПОХІДНІ пдразона формули (V) є відомими сполуками, які можуть бути отримані з відповідної 2-ацилнікотиновоі кислоти за допомогою відомих методів, що описані в літературі Інгібування циклічної нуклеотидфосфодиестерази 4 з сердець морської свинки проводять з використанням 96-лункових планшетів для мікротитрування, що описані Вергезе із співавт (Verghese et al , Molecular Pharmacology, 47, 1164-1171 (1995)) Результати такого тестування наведені в Таблиці 1 Сполука А 6 7 12 31 47 55 60 61 109 112 113 ФДЕ4, ІЧ50 10 2 0,3 3 0,2 0,7 0,2 0,1 2 0,04 0,7 0.2 * Див структури у таблиці 2 Сполука А представляє собою З-ізобутил-6феніл-1,2,4-триазоло[3,4-а]фталазин, сполука, що включена в ЕР-А-85840 Як видно з таблиці 1, сполуки формули (І) є інгібіторами циклічної фосфодиестерази, зокрема інгібіторами фосфодиестерази циклічного АМФ типа 4 Вказані сполуки також мають здатність блокувати утворення деяких запальних ЦИТОКІНІВ, таких, наприклад, як ТНФа Таким чином, вони можуть використовуватись при лікуванні алергічних, запальних та імунологічних захворювань, а також таких захворювань та станів, при яких може дати позитивний ефект блокада запальних ЦИТОКІНІВ або вибіркове інгібування ФДЕ4 Вказані хворобливі стани включають астму, ревматоїдний артрит, остеоартрит, остеопороз, порушення кісткоутворення, гломерулонефрит, множинний склероз, офтальмопатію Грейвса, важку псевдопаралітичну міастенію, інсулінзалежний цукровий діабет, реакцію відторгнення трансплантата, захворювання шлунковокишкового тракту, такі як виразковий коліт, або хвороба Крона, септичний шок, респіраторний дистрес-синдром дорослих та захворювання шкіри, такі як атонічний дерматит, контактний Вони також можуть застосовуватись при лікуванні патологічних станів, у яких пошкодження клітин або тканин викликане такими несприятливими умовами, як ГІПОКСІЯ або утворення надлишкової КІЛЬКОСТІ ВІЛЬНИХ радикалів Прикладами такого сприятливого ефекту є захисний вплив на серцеву тканину після закупорки коронарної артерії або пролонгування життєздатності клітини або тканини, що відмічається у тих випадках, коли сполуки за даним винаходом додають до розчинів, що консервують, які призначені для зберігання трансплантатів органів або рідин, таких як кров або сперма Вони сприяють гарному ефекту на відновлення тканин та залічення ран Даний винахід відноситься також до гетероциклічної сполуки формули (І), що призначена для застосування в рамках способу лікування людини або тварини, зокрема для застосування в якості шпбітора ФДЕ 4 або для блокування утворення запального цитокша, такого якТНФа Окрім того, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає в якості активного інгредієнта ефективну КІЛЬКІСТЬ, принаймні, однієї гетероциклічної сполуки формули (І) та фармацевтичне придатний носій або розчинник Переважно композиція знаходиться в формі, що підходить до перорального, інгаляційного, ректального, підшкірного, назального, місцевого або парентерального введення Фармацевтичне придатні носи або розчинники, які змішують з активною сполукою або сполуками з отриманням композицій за даним винаходом, 60339 10 добре ВІДОМІ в техніці, при цьому вибір крижаною водою та ДВІЧІ екстрагують наповнювачів, що конкретно використовуються, метиленхлоридом Потім органічний розчин залежить, в числі інших, від способу введення промивають 4% водним розчином бікарбоната композицій, що застосовується натрія, насиченим розчином солі та після Композиції за даним винаходом переважно висушування (МагЄСч) видаляють розчинник у пристосовані для введення через рот Композиції, вакуумі Отриману тверду речовину збирають для перорального введення, можуть бути у формі сумішшю диетиловии ефір-петролейний ефір (1 1), таблеток, капсул, льодяників, а також шипучих отримуючи 5-хлор-8-фенілпіридо[2,3^]піридазину гранул, або вони можуть представляти собою рідкі вигляді червоної твердої речовини (25,4г, 80% препарати, такі, як еліксири, сиропи та суспензії, вихід) та при цьому всі вони містять один або більше b) До суспензії вказаної вище сполуки (18,2г, сполук за даним винаходом Вказані препарати 0,075 моль) у безводному тетрапдрофурані можуть бути отримані за допомогою відомих (180мл) додають т-бутилкарбазат (10,0г, 0,075 методів, наприклад, при змішуванні моль) та суміш кип'ятять у колбі зі зворотнім гетероциклічної сполуки формули (І) з холодильником на протязі однієї години Після фармацевтичне придатним носієм або охолодження збирають фільтруванням тверду розчинником речовину, що викристалізувалася, отримуючи при цьому 5-т-бутоксикарбонілпдразино-8Розчинники, які можуть застосовуватись в фенілпіридо[2,3^]піридазин (28,5г) Вказану препаратах на основі даних композицій, сполуку розчиняють в етанолі (150 мл), додають включають ті рідкі та тверді розчинники, які сумісні насичений розчин хлористого водню в етанолі з активним інгредієнтом, при цьому, якщо бажано, (ЮОмл) та отриману суміш перемішують при до них можуть бути добавлені барвники або кімнатній температурі на протязі 15 годин Тверду смакові речовини При цьому таблетки та капсули речовину, що утворилася, збирають можуть містити від 1 до ЮОмгта переважно від 5 фільтруванням з наступним промиванням до 50мг активного інгредієнта Сполуки, що диетиловим ефіром, з отриманням дипдрохлорида роздивляються, можна також включити до кульок, 5-пдразино-8-фенілпіридо[2,3^]піридазина (21,6г, які вкриті ВІДПОВІДНИМИ натуральними або 92%) синтетичними полімерами, по відношенню яких відомо, що мають властивості сприяти c) До суспензії дипдрохлорида 5-пдразино-8пролонгованому вивільненню, або можна ввести фенілпіридо[2,3^]піридазина (1,24г, 0,004 моль) в разом з полімером до складу таблетки для метиленхлориді (ЗОмл) додають триетиламш генерування таких же характеристик (1,9мл, 0,013 моль), потім все перемішують при кімнатній температурі на протязі 15 хвилин та РІДКІ КОМПОЗИЦІЇ, ЩО адаптовані для повільно додають півалоілхлорид (0,5мл, 0,0044 перорального вживання, можуть бути в формі моль) Після перемішування при кімнатній розчинів, суспензій або аерозолів Розчини можуть температурі на протязі двох годин додають воду представляти собою водні або водно-спиртові (ЗОмл), фільтрують та тверду речовину жовтого розчини у сполученні, наприклад, з сахарозою або кольору, що утворилась, збирають фільтруванням сорбітом для отримання сиропу Суспензії можуть та промивають диетиловим ефіром з отриманням включати, нерозчинну або мікрошкапсульовану проміжного пдразида Вказану сполуку форму активної сполуки у сполученні з водою та суспендують в н-бутанолі (ЗОмл), кип'ятять у колбі іншими придатними розчинниками разом з зі зворотнім холодильником на протязі 15 годин та суспендуючим агентом, або смаковою речовиною при охолодженні біла тверда речовина, що Композиції, для інгаляції, можуть бути у формі викристалізувалась, збирають фільтруванням та розчинів, суспензій або мікронізованого порошку, промивають диетиловим ефіром Отриману що введені до ВІДПОВІДНОГО інгалятора тверду речовину очищають флеш-хроматографією Можуть бути також приготовані композиції, які на колонці з сілікагелем, використовуючи в якості або пройшли ліофільну сушку, або ні, що елюєнта суміш метилен-хлорид-етанол-пдроксид підходять для парентеральної ін'єкції, які потім амонія (200 8 1) Отримують при цьому 3-т-бутилрозчиняють у воді або ІНШІЙ рідині, що придатна 6-феніл-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]піридо[2,3для парентеральної ін'єкції d]mpnfla3HH (0,83г, вихід 69%) Т пл 188,1 У випадку лікування людей дози (визначають методом диференційної скануючої гетероциклічної сполуки, що вводяться, залежать калориметри, Perkm-Elmer DSC-7 (сполука 8 у від бажаного результату та від тривалості таблиці 2) лікування, дозування для дорослих пацієнтів звичайно складають від 1 мг до ЮОмг на добу У Гетероциклічні сполуки формули (І), що загальному випадку, лікар, що лікує, сам визначає перераховані в таблиці 2, отримують за режим дозування, приймаючи до уваги вік та вагу допомогою способа, який розкритий у вказаному хворого, якого потрібно лікувати Наведені нижче прикладі, але з використанням ВІДПОВІДНИХ приклади ілюструють даний винахід ВИХІДНИХ матеріалів Приклад 1 а) Суміш т-бутоксикарбонілпдразона 2бензоїлнікотинової кислоти (45г, 13,2 моль) в оксихлориді фосфора (500 мл) кип'ятять у колбі зі зворотнім холодильником на протязі однієї години, потім при пониженому тиску видаляють надлишок оксихлорида фосфора, залишок оброблюють 60339 60339 60339 16 Наведені вище приклади пояснюють фармацевтичні композиції *а даним винаходом, ПРИКЛАД 2 3000 балончиків для інгаляції, кожний з яких містить 40мг 3-т-бутил-6-феніл-1,2,4-триазоло[4,3Ь]піридо[3,2-сі]піридазина (активна сполука), виготовляють наступним чином Активна сполука 120г Сорбітан триолеат 4г Пропелент (достатня КІЛЬКІСТЬ) 6 0 Л Процедура Отримують мікрокрсталічну суспензію та вказані інгредієнти за допомогою апарата, що розливає, вводять в балони для інгаляції об'ємом 20мл кожний Балончик постачають ВІДПОВІДНИМ клапаном, який дозволяє вивільняти 0,2мл суспензії при кожному надавлюванні (0,4мг активної сполуки) ПРИКЛАД З 15000 капсул, кожна з яких містить 20мг 3-тбутил-6-феніл-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]піридо[3,2с^піридазина (активна сполука), виготовляють наступним чином Активна сполука 300г Натрій-карбоксиметил-крохмаль 330г Тальк 195г Гідрогенізована касторова олія 165г Кукурудзяний крохмаль 495г Процедура Наведені вище інгредієнти пропускають через сито з розміром отворів бОмеш, потім змішують у придатному міксері та використовують отриману суміш для наповнення 15000 желатинових капсул Комп'ютерна верстка О В Кураєв Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119