Похідні ксантину, фармацевтична композиція, що інгібує активність ензиму дпп-iv

1. Сполуки загальної формули O R3 1 R N N R4 N O (19) (21) 2003098680 (22) 21.02.2002 (24) 16.10.2006 (86) PCT/EP02/01820, 21.02.2002 (31) 101 09 021.8 (32) 24.02.2001 (33) DE (31) 101 17 803.4 (32) 10.04.2001 (33) DE (31) 101 40 345.3 (32) 17.08.2001 (33) DE (31) 102 03 486.9 (32) 30.01.2002 (33) DE (46) 16.10.2006, Бюл. № 10, 2006 р. (72) Хіммельсбах Франк , DE, Марк Міхаель , DE, Еккхардт Маттіас , DE, Лангкопф Ельке , DE, Маіер Роланд , DE, Лотц Ральф , DE (73) БЬОРІНГЕР ІНГЕЛЬХАЙМ ФАРМА ГМБХ & КО. КГ, DE (56) UA 42554, 15.10.2001 UA 2002064822, 16.09.2002 US 5525607, 11.06.1996 EP 0501379, 02.09.1992 EP 0415456, 06.03.1991 RU 2138500, 27.09.1999 JP 05-245492, 24.09.1993 EP 0215736, 25.03.1987 SI/EP 1104422, 30.06.2004 2 C2 1 3 76982 4 но-, біс(метилсульфоніл)аміно-, амінокарбоніламізаміщена радикалами R15 або R16, де R15 є метил но-, диметиламінокарбоніламіно-, (метиламіабо етил, a R16 є 2-аміноетил, причому етильний но)тіокарбоніламіно-, (етоксикарбоніламірадикал незаміщений або заміщений однією або но)карбоніламіноабо ціанметиламіногрупою, двома метильними групами або амінокарбонілом, фенілкарбонілметил, заміщений в фенільному метиламінокарбонілом, диметиламінокарбонілом кільці двома метоксигрупами або бромом, або диабо піролідин-1-ілкарбонілом, аміно- або метиламетиламіногрупою, 2-(фенілкарбоніл)етил, 2міногрупа, в якій атом азоту заміщений піролідинфенілетеніл, 2-(феноксі)етил, фенілсульфанілме3-ілом або піперидин-3-ілом, тил- або фенілсульфінілметил, нафтилметил або причому, якщо не вказано окремо, згадані вище нафтилетил, ізоксазолілметил, тіазолілметил, піалкільні й алкенільні групи можуть бути лінійними ридилметил, бензо[d]ізоксазолілметил, бенабо розгалуженими, зо[d]ізотіазолілметил, (1Н-індазол-3-іл)метил, хіїх таутомери, енантіомери, діастереомери, їх сунолінілметил або ізохінолінілметил, причому міші і їх солі. гетероцикл у кожному випадку може бути заміще2. Сполуки загальної формули (I) за п. 1, де ний метилом, ізохінолінілметил, заміщений в ізохіR1 є водень, C1-4-алкіл, С3-5-алкеніл, 2-пропен-1-іл, нолініловому радикалі нітро- або аміногрупою, заміщений метоксикарбонілом, С3-5-алкініл, феніл(1,2-дигідро-2-оксохінолін-4-іл)метил, хромен-4-онС1-4-алкіл, де фенільне кільце може бути заміще3-іл, піролілетил, триазолілетил, тієнілетил, тіазоним одним або двома атомами фтору, одним або лілетил або піридилетил, причому гетероцикл у двома атомами хлору, бромом, однією - трьома кожному випадку може бути заміщений метилом, метильними групами, трифторметилом, гідрокситієнілкарбонілметил, метил, заміщений циклопролом, метокси, нітро, аміно, карбоксилом або етокпілом, ціано, карбоксилом, амінокарбонілом або сикарбонілом, 2-фенілетил, де етильний радикал в метоксикарбонілом, етил, заміщений в положенні положенні 2 заміщений гідроксилом, метокси або 2 гідроксилом, метокси, диметиламіно, карбоксигідроксііміногрупою, фенілкарбонілметил, де фенілом або метоксикарбонілом, пропіл, заміщений в льне кільце може бути заміщеним фтором або положенні 3 гідроксилом, метокси, диметиламіно, метилом, амінокарбонілом, аміносульфонілом, карбоксилом або метоксикарбонілом, 2ціано, гідрокси-, метокси-, фенокси-, бензилокси-, оксопропіл, аміно- або бензоїламіногрупа, 2-пропен-1-ілокси-, 2-пропін-1-ілокси-, ціанометокR2 є водень, C1-6-алкіл, етеніл, 2-пропен-1-іл або 2си-, (метоксикарбоніл)метокси-, (амінокарбопропін-1-іл, феніл, феніл-С1-4-алкіл, причому фенініл)метокси-, (метиламінокарбоніл)метокси-, (дильне кільце може бути заміщене фтором, метилом метиламінокарбоніл)метокси-, або метоксигрупою, фенілкарбонілметил, 2метилсульфонілокси-, фенілсульфонілокси-, нітрофенілетеніл, метил, заміщений циклопропілом, , аміно-, (метоксикарбоніл)метиламіно-, ацетилаціано, карбоксилом або метоксикарбонілом, або міно-, метоксикарбоніламіно-, метилсульфоніламіетил, заміщений по 2 положенню ціано, гідроксино-, біс(метилсульфоніл)аміно-, амінокарбоніламілом, метокси- або диметиламіногрупою, но-, диметиламінокарбоніламіно-, R3 є С4-6-алкеніл, 1-циклопентен-1-ілметил або 1(метиламіно)тіокарбоніламіно-, (етоксикарбонілациклогексен-1-ілметил, 2-пропін-1-іл, 2-бутин-1-іл міно)карбоніламіно- або ціанометиламіногрупою, або 2-пентин-1-іл, феніл, незаміщений або заміфенілкарбонілметил, де фенільне кільце заміщено щений фтором або ціано, метилом або трифтордвома метоксигрупами або бромом, або диметиметилом, феніл, заміщений двома метильними ламіногрупою, 2-(фенілкарбоніл)етил, 2групами, бензил, який може бути заміщений у фефенілетеніл, 2-(феноксі)етил, фенілсульфанілменільному кільці одним або двома атомами фтору, тил або фенілсульфінілметил, нафтилметил або йодом або ціано, нітро- або аміногрупою, фуранінафтилетил, ізоксазолілметил-, тіазолілметил-, лметил або тієнілметил, циклопропілметил, піридилметил-, бензо[d]ізоксазолілметил-, бенR4 є азетидин-1-іл, заміщений амінометилом, пізо[d]ізотіазолілметил-, (1Н-індазол-3-іл)метил-, ролідин-1-іл, заміщений амінометилом, піперидинхінолінілметил- або ізохінолінілметилгрупа, при1-іл, заміщений в положенні 3 або в положенні 4 чому гетероцикл у кожному випадку може бути аміно-, метиламіно-, диметиламіно- або [(2заміщений метильною групою, ізохінолінілметил, в ціанопіролідин-1-іл)карбонілметил]аміногрупою, якому ізохінолінільна група заміщена нітро- або причому піперидин-1-іл може бути додатково зааміногрупою, (1,2-дигідро-2-оксохінолін-4-іл)метил, міщений метилом або етилом, 3-амінопіперидин-1піролілетил, триазолілетил, тієнілетил, тіазолілеіл, в якому піперидин-1-іл-група в положенні 4 дотил або піридилетил, причому гетероцикл у кождатково заміщена гідроксилом, 3-амінопіперидинному випадку може бути заміщений метильною 1-іл, в якому атом водню в положенні 2 разом з групою, тієнілкарбонілметил, метил, заміщений атомом водню в положенні 5 замінений на СН2циклопропілом, ціано, карбоксилом, амінокарбоніСН2-місток, піперидин-1-іл, заміщений амінометилом або метоксикарбонілом, етил, заміщений в лом, піперидин-3-іл, гексагідроазепін-1-іл, заміщеположенні 2 гідроксилом, метокси, диметиламіно, ний в положенні 3 аміногрупою, [1,4]діазепан-1-іл, карбоксилом або метоксикарбонілом, пропіл, зазаміщений в положенні 6 аміногрупою, 3міщений в положенні 3 гідроксилом, диметиламіамінопропіл-група, циклогексил, заміщений аміноно, карбоксилом або метоксикарбонілом, 2групою, 2-аміно-циклопентиламіно- або 3-амінооксопропіл, аміно або бензоїламіно, циклопентиламіногрупа, 2-аміноциклогексиламіноR2 є водень, C1-6-алкіл, етеніл, 2-пропен-1-іл або 2, 2-(метиламіно)-циклогексиламіноабо 3пропін-1-іл, феніл, феніл-С1-4-алкіл, причому феніаміноциклогексиламіно-група, N-(2льне кільце може бути заміщене фтором, метилом аміноциклогексил)метиламіногрупа, аміногрупа, або метоксигрупою, фенілкарбонілметил, 2 5 76982 6 фенілетеніл, метил, заміщений циклопропілом, (4) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-іл)-8-[цис-2ціано, карбоксилом або метоксикарбонілом, етил, аміноциклогексил)аміно]ксантин, заміщений в положенні 2 ціано, гідроксилом, мето(5) 1,3-диметил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3кси або диметиламіногрупою, амінопіперидин-1-іл)ксантин, R3 є С4-6-алкеніл, 1-циклопентен-1-ілметил або 1(6) 1,3-диметил-7-[(1-циклопентен-1-іл)метил]-8-(3циклогексен-1-ілметил, 2-пропін-1-іл-, 2-бутин-1-іл амінопіперидин-1-іл)ксантин, або 2-пентин-1-іл, феніл, незаміщений або замі(7) 1,3-диметил-7-(2-тієнілметил)-8-(3щений фтором або ціано-, метилом або трифторамінопіперидин-1-іл)ксантин, метилом, феніл, заміщений двома метильними (8) 1,3-диметил-7-(3-фторбензил)-8-(3групами, бензил, в якому фенільне кільце незаміамінопіперидин-1-іл)ксантин, щене або заміщене одним або двома атомами (9) 1,3-диметил-7-(2-фторбензил)-8-(3фтору, йодом або ціано-, нітро- або аміногрупою, амінопіперидин-1-іл)ксантин, фуранілметил, тієнілметил або циклопропілметил, (10) 1,3-диметил-7-(4-фторбензил)-8-(3R4 є піперидин-1-іл, заміщений в положенні 3 аміамінопіперидин-1-іл)ксантин, ногрупою, причому піперидин-1-ілгрупа може бути (11) 1,3-диметил-7-(2-бутен-1-іл)-8-(3додатково заміщена метилом, 3-амінопіперидин-1амінопіперидин-1-іл)ксантин, іл, в якому піперидин-1-ілгрупа в положенні 4 до(12) 1,3-біс(циклопропілметил)-7-бензил-8-(3датково заміщена гідроксилом, 3-амінопіперидинамінопіперидин-1-іл)ксантин, 1-іл, в якому атом водню в положенні 2 разом з (13) (R)-1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-іл)-8-(3атомом водню в положенні 5 замінені на СН2-СН2амінопіперидин-1-іл)ксантин, місток, гексагідроазепін-1-іл, заміщений в поло(14) (S)-1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-іл)-8-(3женні 3 аміногрупою, [1,4]діазепан-1-іл, заміщений амінопіперидин-1-іл)ксантин, в положенні 6 аміногрупою, циклогексил, заміще(15) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-іл)-8-(3ний в положенні 3 аміногрупою, 2аміногексагідроазепін-1-іл)ксантин, аміноциклогексиламіно або аміногрупа, заміщена (16) гідрохлорид 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутенрадикалами R15 і R16, де R15 означає метил або 1-іл)-8-(цис-3-аміноциклогексил)ксантину, етил, a R16 означає 2-аміноетил, причому етиль(17) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-іл)-8-(3ний радикал незаміщений або заміщений однією метиламінопіперидин-1-іл)ксантин, або двома метильними групами або амінокарбоні(18) 1-(2-фенілетил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1лом, метиламінокарбонілом, диметиламіноіл)-8-(3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, карбонілом або піролідин-1-ілкарбонілом, (19) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-іл)-8-[N-(2причому, якщо не вказано окремо, згадані вище аміноетил)метиламіно]ксантин, алкільні й алкенільні групи можуть бути лінійними (20) 1-[2-(тіофен-2-іл)етил]-3-метил-7-(3-метил-2або розгалуженими, бутен-1-іл)-8-(3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, їх таутомери, енантіомери, діастереомери, їх су(21) 1-[2-(тіофен-3-іл)етил]-3-метил-7-(3-метил-2міші і їх солі. бутен-1-іл)-8-(3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, 3. Сполуки за п. 2, де (22) 1-[2-(2-метилфеніл)етил]-3-метил-7-(3-метилR1, R2 і R3 мають значення, вказані в п. 2, 2-бутен-1-іл)-8-(3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, R4 є означає піперидин-1-іл, який в положенні 3 (23) 1-[2-(3-метилфеніл)етил]-3-метил-7-(3-метилзаміщений аміногрупою, причому піперидин-1-іл 2-бутен-1-іл)-8-(3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, може бути додатково заміщений метилом, 3(24) 1-[2-(3-метоксифеніл)етил]-3-метил-7-(3амінопіперидин-1-іл, в якому піперидин-1-іл додатметил-2-бутен-1-іл)-8-(3-амінопіперидин-1ково заміщений в положенні 4 гідроксилом, 3іл)ксантин, амінопіперидин-1-іл, в якому атом водню в поло(25) 1-((Е)-2-фенілвініл)-3-метил-7-(3-метил-2женні 2 разом з атомом водню в положенні 5 замібутен-1-іл)-8-(3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, нені на СН2-СН2-місток, циклогексил, заміщений в (26) 1-(2-фенілетил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1положенні 3 аміногрупою, 2іл)-8-((S)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, аміноциклогексиламіно, аміногрупу, заміщену ра(27) 1-(2-фенілетил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1дикалами R15 і R16, де R15 означає метил або етил, іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, a R16 означає 2-аміноетил, причому етильний ра(28) 1-[2-(2-метоксифеніл)-2-оксоетил]-3-метил-7дикал може бути заміщений однією або двома (3-метил-2-бутен-1-іл)-8-(3-амінопіперидин-1метильними групами або амінокарбонілом, метиіл)ксантин, ламінокарбонілом, диметиламінокарбонілом або (29) 1-[2-(тіофен-3-іл)-2-оксоетил]-3-метил-7-(3піролідин-1-ілкарбонілом, метил-2-бутен-1-іл)-8-(3-амінопіперидин-1причому, якщо не вказано окремо, згадані вище іл)ксантин, алкільні й алкенільні групи можуть бути лінійними (30) 1-(2-феніл-2-оксоетил)-3-метил-7-(3-метил-2або розгалуженими, бутен-1-іл)-8-((S)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, їх таутомери, енантіомери, діастереомери, їх су(31) 1-(2-феніл-2-оксоетил)-3-метил-7-(3-метил-2міші і їх солі. бутен-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, 4. Сполуки загальної формули (I) за п. 1, якими є: (32) 1-[(ізохінолін-1-іл)метил]-3-метил-7-(3-метил(1) 1,3-диметил-7-бензил-8-(3-амінопіперидин-12-бутен-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, іл)ксантин, (33) 1-[(ізохінолін-1-іл)метил]-3-метил-7-(3-метил(2) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-іл)-8-[(транс2-бутен-1-іл)-8-((S)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, 2-аміноциклогексил)аміно]ксантин, (34) 1-[(1-нафтил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2(3) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-іл)-8-(3бутен-1-іл)-8-(3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, амінопіперидин-1-іл)ксантин, а також їх солі. 7 76982 8 5. Фізіологічно переносимі солі сполук формули (I) з пп. 1-4 або фізіологічно переносиму сіль за п. 5, за одним з пп. 1-4 з неорганічними або органічниза необхідності, з одним або декількома інертними ми кислотами. носіями і/або розріджувачами. 6. Фармацевтична композиція, що інгібує активність ензиму ДПП-IV, яка містить сполуку за одним Об'єктом даного винаходу є заміщені ксантини загальної формули їх таутомери, стереоізомери, їх суміші та солі, зокрема їх фізіологічно сприйнятні солі з неорганічними або органічними кислотами або основами, які проявляють цінні фармакологічні властивості, зокрема інгібуючий вплив на активність ензиму дипелтидилпептидаза-IV (DPP-IV), їх одержання, їх використання для запобігання або лікування хвороб або станів, які пов'язані із підвищеною DPP-IV активністю та які можна попередити або пом'якшити внаслідок зменшення DPP-IV активності, зокрема цукрового діабету типу І або II, медикаменти, які містять сполуку загальної формули (І) або їх фізіологічно сприйнятну соль, а також спосіб їх одержання. У зазначеній вище формулі І R1 означає атом водню, С1-8-алкільну групу, С3-8-алкенільну групу, С3-4-алкенільну групу, заміщену С1-2алкілоксикарбонільною, амінокарбонільною, С1-3алкіламінокарбонільною, ді(С1-3алкіл)амінокарбонільною, піролідин-1ілкарбонільною, піперидин-1-ілкарбонільною або морфолін-4-ілкарбонільною групою, С3-8-алкінільну групу, С1-6-алкільну групу, заміщену групою Ra, причому Ra означає С3-7-циклоалкільну, гетероарильну, ціано-, карбоксильну, С1-3-алкілоксикарбонільну, амінокарбонільну, С1-3-алкіламінокарбонільну, ді(С1-3-алкіл)амінокарбонільну, піролідин-1ілкарбонільну, піперидин-1-ілкарбонільну, морфолін-4-ілкарбонільну, піперазин-1-ілкарбонільну, 4метилліперазин-1-ілкарбонільну або 4етилпіперазин-1-ілкарбонільну групу, С1-6-алкільну групу, заміщену фенольною групою, причому фенольне кільце заміщене групами R10- R14, а R10 означає атом водню, атом фтору, хлору, брому або йоду, С1-4-алкільну, гідроксильну або С1-4алкілоксигрупу, нітро-, аміно-, С1-3-алкіламіно-, ді(С1-3алкіл)аміно-, цiан-С1-3-алкіламіно-, [N-(цiан-С1-3алкіл)-N-С1-3-алкіламіно]-, С1-3-алкілоксикарбонілС1-3-алкіламіно-, піролідин-1-ільну, піперидин-1 ільну, морфолін-4-ільну, піперазин-1-ільну або 4(С1-3-алкіл)піперазин-1-ільну групу, С1-3-алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіно-, арил-С1-3-алкілкарбоніламіно-, С1-3алкілоксикарбоніламіно-, амінокарбоніламіно-, С1ді(С1-33-алкіламінокарбоніламіно-, алкіл)амінокарбоніламіно-, піролідин-1-ілкарбоніламіно-, піперидин-1-іл-карбоніламіно-, морфолін-4-іл-карбоніламіно-, піперазин-1-ілкарбоніламіно- або 4-(С1-3-алкіл)-піперазин-і-ілкарбоніламіно-, С1-3-алкілсульфоніламіно-, біс(С1.3-алкілсульфоніл)аміно-, аміносульфоніламіно, Сі^-алкіламіносульфоніламіно-, ді(С1-3алкіл)аміносульфоніламіно-, піролідин-1-ілсульфоніламіно-, піперидин-1-іл-сульфоніламіно-, морфолін-4-іл-сульфоніламіно-, піперазин-1-iлсульфонїламіно-або 4-(С1-3-алкіл)піперазин-1-ілсульфоніламіно-, (С1-3алкіламіно)тіокарбоніламіно-, (С1-3алкілоксикарбоніламіно)карбоніламіно-, арилсульфоніламіноабо арил-С1-3алкілсульфоніламіногрупу, N-(С1-3-алкіл)-С1-3-алкілкарбоніламіно-, N-(С1-3алкіл)арилкарбоніламіно-, N-(С1-3-алкіл)арил-С1-3алкілкарбоніламіно-, N-(С1-3-алкіл)-С1-3алкілоксикарбоніламіно-, N-(амінокарбоніл)-С1-3алкіламіно-, N-(С1-3-алкіламінокарбоніл-С1-3алкіламіно-, N-[ді(С1-3-алкіл)амінокарбоніл]-С1-3алкіламіно-, N-(С1-3-алкіл)-С1-3алкілсульфоніламіно-, N-(С1-3-алкіл)арилсульфоніламіно- або N-(С1-3-алкіл)-арил-С1-3алкілсульфоніламіногрупу, 2-оксоімідазолідин-1-ільну, 2,4діоксоімидазолідин-1-ільну, 2,5-діоксоімідазолідин1-ільну або 2-оксогексагідропіримідин-1-ільну групу, в якій атом азоту може в положенні 3 бути заміщений відповідно метильною або етильною групою, ціано-, карбоксильну, С1-3алкілоксикарбонільну, амінокаробонільну, С1-3алкіламінокарбонільну, ді-(С1-3алкіл)амінокарбонільну, піролідин-1-ілкарбонільну, піперидин-1-ілкарбонільну, морфолін-4ілкарбонільну, піперазин-1-ілкарбонільну або 4-(С13-алкіл)-піперазин-1-ілкарбонільну групу, С1-3-алкілкарбонільну або арилкарбонільну групу, карбокси-С1-3-алкільну, С1-3-алкілоксикарбонілС1-3-алкільну, ціан-С1-3-алкільну, амінокарбоніл-С1С1-3-алкіламінокарбоніл-С1-3-алкільну, 3-алкільну, ді-(С1-3-алкіл)амінокарбоніл-С1-3-алкільну, піролідин-1-ілкарбоніл-С1-3-алкільну, піперидин-1ілкарбоніл-С1-3-алкільну, морфолін-4-ілкарбонілС1-3-алкільну, піперазин-1-ілкарбоніл-С1-3-алкільну або 4-(С1-3-алкіл)піперазин-1-ілкарбоніл-С1-3алкільну групу, 9 76982 10 карбокси-С1-3-алкілокси-, С1-3алкілоксикарбонільною, амінокарбонільною, С1-3алкілоксикарбоніл-С1-3-алкілокси-, ціан-С1-3алкіламінокарбонільною, ді(С1-3алкілокси-, амінокарбоніл-С1-3-алкілокси-, С1-3алкіл)амінокарбонільною, піролідин-1алкіламінокарбоніл-С1-3-алкілокси-, ді(С1-3ілкарбонільною, піперидин-1-ілкарбонілбною, алкіл)амінокарбоніл-С1-3-алкілокси-, піролідин-1морфолін-4-ілкарбонільною групою, а фенільна 10 14 10 ілкарбоніл-С1-3-алкілокси-, піперидин-1-ілкарбонілчастина заміщена групами R -R , причому R 14 С1-3-алкілокси-, морфолін-4-ілкарбоніл-С1-3R мають наведені вище значення, алкілокси-, піперазин-1-ілкарбоніл-С1-3-алкілоксифенільну групу, заміщену групами R10-R14, або 4-(С1-3-алкіл)-піперазин-1-ілкарбоніл-С1-3причому R10-R14 мають наведені вище значення, алкілоксигрупу, феніл-С2-3-алкенільну групу, в якій фенільна гідрокси-С1-3-алкільну, С1-3-алкілокси-С1-3частина заміщена групами R10-R14, причому R10алкільну, аміно-С1-3-алкільну, С1-3-алкіламіно-С1-3R14 мають наведені вище значення, алкільну, ді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкільну) піроліфеніл-(СН2)m-А-(СН2)n-групу, в якій фенільна дин-1-іл-С1-3-алкільну, піперидин-1-іл-С1-3-алкільну, частина заміщена R10-R14, причому R10-R14 мають морфолін-4-іл-С1-3-алкільну, піперазин-1-іл-С1наведені вище значення, а А означає карбонільну, ціанімінометиленову, 3алкільну, 4-(С1-3-алкіл)піперазин-1-іл-С1-3-алкільну групу, гідроксиімінометиленову або С1-3гідрокси-С1-3-алкілокси-, С1-3-алкілокси-С1-3алкілоксиімінометиленову групу, m означає число алкілокси-, С1-3-алкілсульфаніл-С1-3-алкілокси-, С10, 1 або 2, а n - 1, 2 або 3, С1-3фенілкарбонілметильну групу, в якій фенільна 3-алкілсульфініл-С1-3-алкілокси-, алкілсульфоніл-С1-3-алкілокси-, аміно-С1-3частина заміщена R10-R14, причому R10-R14 мають алкілокси-, С1-3-алкіламіно-С1-3-алкілокси-, ді-(С1-3наведені вище значення, а метальна частина заалкіл)аміно-С1-3-алкілокси-, піролідин-1-іл-С1-3міщена С1-3-алкільною групою, алкілокси-, піперидин-1-іл-С1-3-алкілокси-, морфофеніл-(СН2)m-В-(СН2)n-групу, в якій фенільна лін-4-іл-С1-3-алкілокси-, піперазин-1-іл-С1-3частина заміщена R10-R14, причому R10-R14 m та n алкілокси-, 4-(С1-3-алкіл)-піперазин-1-іл-С1-3мають наведені вище значення, а алкілоксигрупу, В означає метильну групу, заміщену гідрокси-, меркапто, С1-3-алкілсульфанільну, С1-3С1-3-алкілокси-, аміно-, С1-3-алкіламіно-, ді(С1-3алкілсульфінільну, С1-3-алкілсульфонільну, С1-3алкіл)аміно-, меркапто-, С1-3-алкілсульфанільною, алкілсульфонілокси-, арилсульфонілокси-, триС1-3-алкілсульфінільною або С1-3фторметилсульфанільну, трифторметилсульфініалкілсульфонільною групою, та, в разі необхідносльну або трифторметилсульфонільну групу, ті, додатково заміщену метильною або етильною сульфо-, аміносульфонільну, С1-3групою, алкіламіносульфонільну, ді(С1-3нафтил-С1-3-алкільну групу, в якій нафтильна алкіл)аміносульфонільну, піролідин-1частина заміщена групами R10-R'4, причому R10-R14 ілсульфонільну, піперидин-1-ілсульфонільну, мають наведені вище значення, морфолін-4-ілсульфонїльну, піперазин-1нафтил-(СН2)m-А-(СН2)n-групу, в якій нафтильілсульфонільну або 4-(С1-3-алкіл)-піперазин-1на частина заміщена R10-R14, причому R10-R14, A, ілсульфонільну групу, m та n мають наведені вище значення, метильну або метоксигрупу, заміщену 1-9 атонафтил-(СН2)m-В-(СН2)n-групу, в якій нафтильмами фтору, на частина заміщена R10-R14, причому R10-R14, В, етильну або етоксигрупу, заміщену 1-5 атомаm та n мають наведені вище значення, ми фтору, [1,4]нафтохінон-2-ільну, хромен-4-он-3-ільну, С2-4-алкенільну або С2-4-алкінільну групу, 1-оксоіндан-2-ільну, 1,3-діоксоіндан-2-ільну або С3-4-алкенілокси- або С3-4-алкінілоксигрупу, 2,3-дигідро-3-оксобензофуран-2-ільну групу, С3-6-циклоалкільну або С3-6гетероарил-(СН2)m-А-(СН2)n-групу, причому А, циклоалкілоксигрупу, m та n мають наведені вище значення, С3-6-циклоалкіл-С1-3-алкільну або С3-6гетероарил-(СН2)m-В-(СН2)n-групу, причому В, циклоалкіл-С1-3-алкілоксигрупу або m та n мають наведені вище значення, арильну, арилокси-, арил-С1-3-алкільну або С1-6-алкіл-А-(СН2)n-групу, причому А та n маарил-С1-3-алкілоксигрупу, ють наведені вище значення, R11 та R12, які можуть бути однаковими або ріС3-7-циклоалкіл-(СН2)m-А-(СН2)n-групу, причому зними, відповідно означають атом водню, атом A, m та n мають наведені вище значення, фтору, хлору, брому або йоду, С1-3-алкільну, триС3-7-циклоалкіл-(СН2)m-B-(СН2)n-групу, причому фторметильну, гідрокси- або С1-3-алкілоксигрупу В, m та n мають наведені вище значення, або ціаногрупу, або R21-A-(CH2)n-групу, в якій R21 означає С1-3R11 разом з R12, якщо зони з'єднані на сусідніх алкілоксикарбонільну, амінокарбонільну, С1-3атомах вуглецю, також означають метилендіокси-, алкіламінокарбонільну, дi(С1-3дифторметилендіокси- або нерозгалужену С3-5алкіл)амінокарбонільну, піролідин-1-ілкарбонільну, алкіленову групу, а піперидин-1-ілкарбонільну або морфолін-4R13 та R14, які можуть бути однаковими або ріілкарбонільну, піперазин-1-ілкарбонільну, 4зними, відповідно означають атом водню, атом метилпіперазин-1-ілкарбонільну або 4фтору, хлору або брому, трифторметильну, С1-3етилпіперазин-1-ілкарбонільну групу, а А та n маалкільну або С1-3-алкілоксигрупу, ють наведені вище значення, феніл-С1-4-алкільну групу, в якій алкільна часфеніл-(СН2)m-D-С1-3-алкільну групу, в якій фетина заміщена ціано-, карбоксильною, С1-3нільна частина заміщена групами R10-R14, причому 11 76982 12 R10-R14 та m мають наведені вище значення, a D R3 означає С1-8-алкільну групу, означає атом кисню або сірки, Іміно-, С1-3С1-4-алкільну групу, заміщену групою Rc, приалкіліміно-, сульфінільну або сульфонільну групу, чому нафтил-(СН2)m-D-С1-3-алкільну групу, в якій Rc означає в разі необхідності заміщену однінафтильна частина заміщена групами R10-R14, єю або двома С1-3-алкільними групами С3-710 14 причому R -R , D та m мають наведені вище знациклоалкільну групу, чення, в разі необхідності заміщену однією або двома С2-6-алкільну групу, заміщену групою Rb, приС1-3-алкільними групами С5-7-циклоалкенільну гручому пу, Rb в положенні 1 ксантинового скелету ізольоарильну групу або вана від атома кільцевого азоту щонайменше фуранільну, тіенільну, оксазолільну, ізоксазодвома атомами вуглецю, та лільну, тіазолільну, ізотіазолільну, піридильну, Rb означає гідрокси-, С1-3-алкілокси-, меркаппіридазинільну, піримідильну або піразинільну то-, С1-3-алкілсульфанільну, С1-3групу, причому наведені вище гетероциклічні заалкілсульфінільну, С1-3-алкілсульфонільну, аміно-, лишки відповідно можуть бути заміщені однією або С1-3-алкіламіно-, ді(С1-3-алкіл)аміно-, піролідин-1двома С1-3-алкільними групами або атомом фтору, ільну, піперидин-1-ільну, морфолін-4-ільну, піперахлору, брому або йоду, або трифторметильною, зин-1-ільну або 4-(С1-3-алкіл)піперазин-1-групу, ціано- або С1-3-алкілоксигрупою, С3-6-циклоалкільну групу або С3-8-алкенільну групу, аміно- або арилкарбоніламіногрупу, С3-6-алкенільну групу, заміщену атомом фтору, R2 означає атом водню, хлору або брому або трифторметильною групою, С1-8-алкільну групу, С3-8-алкінільну групу, С2-6-алкенільну групу, арильну групу або С3-6-алкінільну групу, арил-С2-4-алкиєнільну групу, С1-6-алкільну групу, заміщену групою Ra, приa чому Ra має наведені вище значення, R4 означає ацетидин-1-ільну або піролідин-1тетрагідрофуран-3-ільну, тетрагідропиран-3ільну групу, яка у положенні з заміщена ReNRdільну, тетрагідропиран-4-ільну, тетрагідрофуранілгрупою та додатково може бути заміщена однією С1-3-алкільну або тетрагідропираніл-С1-3-алкільну або двома С1-3-алкільними групами, причому групу, Re означає атом водню або С1-3-алкільну груС1-6-алкільну групу, заміщену фенільною групу, а пою, причому фенольне кільце заміщене групами Rd означає атом водню, С1-3-алкільну групу, Rf10 14 10 14 R -R , і R -R мають наведені вище значення, C1-3-алкільну групу або Rg-C2-3-алкільну групу, прифенільну групу, заміщену групами R10-R14, чому причому R10-R14 мають наведені вище значення, Rf означає карбоксильну, С1-3феніл-С2-3-алкенільну групу, в якій фенільна алкілоксикарбонільну, амінокарбонільну, С1-3частина заміщена групами R10-R14, причому R10алкіламінокарбонільну, дІ(С1-3R14 мають наведені вище значення, алкіл)амінокарбонільну, піролідин-1-ільну, карбофеніл-(СН2)m-A-(СН2)n-групу, в якій фенільна нільну, 2-ціанпіролідин-1-ілкарбонільну, 2частина заміщена R10-R14, причому R10-R14, A, m та карбоксипіролідин-1-ілкарбонільну, 2n мають наведені вище значення, метоксикарбонілпіролідин-1-ілкарбонільну, 2феніл-(СН2)m-В-(СН2)n-групу, в якій фенільна етоксикарбонілпіролідин-1-ілкарбонільну, 2частина заміщена R10-R14, причому R10-R14, B, m та амінокарбонілпІролідин-1-ілкарбонільну, 4n мають наведені вище значення, ціанотіазолідин-3-ілкарбонільну, 4гетероарил-(СН2)m-А-(СН2)n-групу, причому А, карбокситіазолідин-3-ілкарбонільну, 4m та n мають наведені вище значення, метоксикарбонілтіазолідин-3-ілкарбонільну, 4гетероарил-(СН2)m-B-(СН2)n-групу, причому В, етоксикарбонілтіазолідин-3-ілкарбонільну, 4m та n мають наведені вище значення, амінокарбонілтіазолідин-3-ілкарбонільну, піпериС1-6-алкіл-А-(СН2)п-групу, причому А та n мадин-1-ілкарбонільну, морфолін-4-ілкарбонільну, ють наведені вище значення, піперазин-1-ілкарбонільну, 4-метилпіперазин-1С3-7-циклоалкіл-(СН2)m-А-(СН2)n-групу, причому ілкарбонільну або 4-етилпіперазин-1-ілкарбонільну А, m та n мають наведені вище значення, групу, а С3-7-циклоалкіл-(СН2)m-B-(СН2)n-групу, причому Rg, відділена від атому азоту ReNRd-групи щоВ, m та n мають наведені вище значення, найменше двома атомами вуглецю, означає гідроR21-A-(CH2)n-групу, в якій R21, А та n мають накси-, метокси- або етоксигрупу, ведені вище значення, піперидин-1-ільну або гексагідроацепін-1-ільну феніл-(СН2)m-D-С1-3-алкільну групу, в якій фегрупу, яка в положенні 3 або в положенні 4 замінільна частина заміщена групами R10-R14, причому щена ReNRd-групою та додатково може бути заміR10-R14, m та D мають наведені вище значення, щена однією або двома С1-3-алкільними групами, С2-6-алкільну групу, заміщену групою Rb, припричому Re та Rd мають наведені вище значення, чому 3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій піпериRb в положенні 3 ксантинового скелету ізольодин-1-ільна частина додатково заміщена аміно вана від атома кільцевого азоту щонайменше карбонільною, С1-2-алкіламінокарбонільною, ді-(С1двома атомами вуглецю та має наведене вище піролідин-12-алкіл)амінокарбонільною, значення, або ілкарбонільною, (2-цІанпіролідин-1С3-6 -циклоалкільну групу, іл)карбонільною, тіазолідин-3-ілкарбонільною, (4 13 76982 14 ціанотіазолідин-3-іл)карбонільною, піперидин-1алкіламіно-С1-3-алкільною або ді(С1-3-алкіл)аміноілкарбонільною або морфолін-4-ілкарбонільною С1-3-алкільною групою, групою, N-(С3-7-циклоалкіл)-N-(С1-3-алкіл)аміногрупу, в 3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій піпериякій циклоалкільна частина заміщена аміно-С1-3дин-1-ільна частина в положенні 4 або в положенні алкільною, С1-3-алкіламіно-С1-3-алкільною або 5 додатково заміщена гідрокси- або метоксигруді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкільною групою, пою, С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкіламіногрупу, в якій ци3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій метилеклоалкільна частина заміщена аміно-, С1-3нова група в положенні 2 або в положенні 6 заміалкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, нена карбонільною групою, N-(С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкіл)-N-(С1-2піперидин-1-ільну або гексагідроацепін-1-ільну алкіл)аміногрупу, в якій циклоалкільна частина групи, заміщені в положенні 3 аміно-, С1-3заміщена аміно-, С1-3-алкіламіно- або ді(С1-3алкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, в яких 2 алкіл)аміногрупою, атоми водню на вуглецевому скелеті піперидин-1С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкіламіногрупу, в якій циільної або гексагідроацепін-1-ільної групи відповіклоалкільна частина заміщена аміно-С1-3дно замінені нерозгалуженим алкіленовим місточалкільною, С1-3-алкіламіно-С1-3-алкільною або ком, причому цей місточок містить 2-5 атомів вугді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкільною групою, лецю, якщо 2 атоми водню знаходяться на тому N-(С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкіл)-N-(С1-2самому атомі вуглецю, або 1-4 атоми вуглецю, алкіл)аміногрупу, в якій циклоалкільна частина якщо атоми водню знаходяться на сусідніх атомах заміщена аміно-С1-3-алкільною, С1-3-алкіламіно-С1вуглецю, або 1-4 атоми вуглецю, якщо атоми вод3-алкільною або ді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкільною ню знаходяться на атомах вуглецю, розділених групою, одним атомом, або 1-3 атоми вуглецю, якщо 2 аміногрупу, заміщену залишками R15 та R16, в атоми водню знаходяться на атомах вуглецю, роякій зділених двома атомами, R15 означає С1-6-алкільну групу, С3-6ацетидин-1-ільну, піролідин-1-ільну, піперициклоалкільну, С3-6-циклоалкіл-С1-3-алкільну, аридин-1-ільну або гексагідроацепін-1-ільну групу, яка льну або арил-С1-3-алкільну групу, а заміщена аміно-С1-3-алкільною, С1-3-алкіламіно-С-3R16 означає R17-С2-3-алкільну групу, причому алкільною або ді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкільною С2-3-алкільна частина є нерозгалуженою та може групою, бути заміщена 1-4 С1-3-алкільними групами, які піпeразин-1-ільну або [1,4]діацепан-1-ільну можуть бути однаковими або різними, або може групу, в разі необхідності на вуглецевому скелеті бути заміщена амінокарбонільною, С1-2заміщену однією або двома С1-3-алкільними груалкіламінокарбонільною, ді(С1-2пами, алкіл)амiнокарбонільною, піролідин-13-імінопіперазин-1-ільну, 3-іміно-[1,4]діацепанілкарбонільною, (2-ціанпіролідин-11-ільну або 5-іміно-[1,4]діацепан-1-ільну групу, в іл)карбонільною, тіазолідин-3-ілкарбонільною, (4разі необхідності на вуглецевому скелеті заміщену ціанотіазолідин-3-іл)карбонільною, піперидин-1однією або двома С1-3-алкільними групами, ілкарбонільною або морфолін-4-ілкарбонільною [1,4]діазепан-1-ільну групу, в разі необхідності групою, а заміщену однією або двома С1-3-алкільними груR17 означає аміно-, С1-3-алкіламіно- або ді(С1-3пами, яка в положенні 6 заміщена аміногрупою, алкіл)аміногрупу, причому, якщо R3 означає метиС3-7-циклоалкільну групу, яка заміщена аміно-, льну групу, R17 не може означати ді(С1-3С1-3-алкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, алкіл)аміногрупу, С3-7-циклоалкільну групу, заміщену аміно-С1-3аміногрупу, заміщену R20, в якій алкільною, С1-3-алкіламіно-С1-3-алкільною або R20 означає ацетидин-3-ільну, ацетидин-2ді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкільною групою, ілметильну, ацетидин-3-ілметильну, піролі дин-3С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкільну групу, в якій цикільну, піролідин-2-ілметильну, піролідин-3лоалкільна частина заміщена аміно-, С1-3ілметильну, піперидин-3-ільну, піперидин-4-ільну, алкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, піперидин-2-ілметильну, піперидин-3-ілметильну С3-7-циклоал-С1-2-алкільну групу, в якій циклоабо пІперидин-4-ілметильну групу, причому залиалкільна частина заміщена аміно-С1-3-алкільною, шки R20 можуть бути заміщені відповідно однією С1-3-алкіламіно-С1-3-алкільною або ді(С1-3або двома С1-3-алкільними групами, алкіл)аміно-С1-3-алкільною групою, аміногрупу, заміщену залишками R15 та R20, в С3-7-циклоалкіламіногрупу, в якій циклоалкільякій на частина заміщена аміно-, С1-3-алкіламіно-або R15 та R20 мають наведені вище значення, ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, причому обидва атоми причому залишки R20 можуть бути заміщені відпоазоту у циклоалкільній частині відділені один від відно однією або двома С1-3-алкільними групами, одного щонайменше двома атомами вуглецю, R19-С3-4-алкільну групу, в якій С3-4-алкільна чаN-(С3-7-циклоалкіл)-N-(С1-3-алкіл)аміногрупу, в стина є нерозгалуженою та може бути заміщена 15 якій циклоалкільна частина заміщена аміно-, С1-3залишком R та додатково заміщена однією або алкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, причому двома С1-3-алкільними групами, причому R15 має обидва атоми азоту у циклоалкільній частині віддінаведене вище значення, a R19 означає аміно-, С1лені один від одного щонайменше двома атомами 3-алкіламіно-або ді(С1-3-алкіл)аміногрупу, вуглецю, 3-аміно-2-оксопіперидин-5-ільну або 3-аміно-2С3-7-циклоалкіламіногрупу, в якій циклоалкільоксо-1-метилпіперидин-5-ільну групу, на частина заміщена аміно-С1-3-алкільною, С1-3 15 76982 16 піролідин-3-ільну, піперидин-3-ільну, піпериа також N-оксидовані на атомі кільцевого азоту дин-4-ільну, гексагідроацепін-3-ільну або гексагідв положенні 9 ксантинового скелету або метильороацепін-4-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена вані або етильовані похідні, аміно-, С1-3-алкіламіноабо ді(С1-3а також похідні, в яких 2-оксо-, 6-оксо- або 2алкіл)аміногрупою, або оксо- та 6-оксогрупа ксантинового скелету замінеацетидин-2-іл-С1-2-алкільну, ацетидин-3-іл-С1на тіоксогрупами, із вказівкою, що виключені сполуки, в яких 2-алкільну, піролідин-2-іл-С1-2-алкільну, піролідин3-ільну, піролідин-3-іл-С1-2-алкільну, піперидин-2R1 означає атом водню, метильну, пропільну, іл-С1-2-алкільну, піперидин-3-ільну, піперидин-3-iл2-гідроксипропільну, амінокарбонілметильну або С1-2-алкільну, піперидин-4-ільну або піперидин-4бензильну групу, iл-С1-2-алкільну групу, причому наведені вище груR2 означає метильну групу, пи можуть бути заміщені відповідно однією або R3 означає С1-8-алкільну групу, бензильну грудвома С1-3-алкільними групами, пу, в разі необхідності заміщену атомом фтору, причому під арильним групами, згаданими при хлору або брому або метальною групою, 1визначенні зазначених вище залишків, слід розуфенілетильну або 2-фенілетильну групу, 2-пропенміти фенільну або нафтильну групи, які незалежно 1-ільну, 2-бутен-1-ільну, 3-хлор-2-бутен-1-ільну одна від одної можуть бути моно-або дизаміщені або 2-метил-2-пропен-1-ільну групу, Rh, причому замісники можуть бути однаковими a або різними, a Rh означає атом фтору, хлору, броR4 означає піперазин-1-ільну групу, му або йоду, трифторметильну, ціано, нітро-, аміта із вказівкою, що виключені сполуки, в яких но-, амінокарбонільну, аміносульфонільну, метилR1 означає атом водню або метильну групу, сульфонільну, ацетиламіно-, R2 означає атом водню або метильну групу, метилсульфоніламіно-, С1-3-алкільну, циклопропіR3 означає метильну групу, льну, етенільну, етинільну, гідроксильну, С1-3a алкілокси-, дифторметокси- або трифторметоксигR4 означає 3-амінопропільну, 3-[ді(С1-3рупу, алкіл)аміно]пропільну, 1-феніл-3-[ді(С1-3під гетероарильними групами, згаданими при алкіл)аміно]пропільну, 1-феніл-3-метил-3визначенні зазначених вище залишків, слід розу(диметиламіно)пропільну, 1-(4-хлорфеніл)міти піролільну, фуранільну, тіенільну, піридильну, 3{диметиламіно)пропільну, 1-феніл-2-метил-3індолільну-, бензофуранільну, бензотіофенільну, (диметиламіно)пропільну, 1-(3-метоксифеніл)-3хінолінільну або ізохінолінільну групу, (диметиламіно)пропільну або 4-амінобутильну або піролільну, фурвнільну, тіенільну або пігрупу, ридильну групу, в якій одна або дві метинові групи та із вказівкою, що виключена сполука замінені атомами азоту, 1,3,7-триметил-8-(1-аміноциклогексил)ксантин, або індолільну, бензофуранільну, бензотіофеїх таутомери, енантіомери, діастереомери, їх нільну, хінолільну або ізохінолільну групу, в якій 1суміші та солі. 3 метинові групи замінені атомами азоту, Карбоксильні групи, наведені при визначанні або 1,2-дигідро-2-оксопіридинільну, 1,4зазначених вище залишків, можуть бути замінені дигідро-4-оксопіридинільну, 2,3-дигідро-3групою, здатною до перетворення на карбоксильоксопіридазинільну, 1,2,3,6-тетрагідро-3,6-діоксону групу in-vivo, або за фізіологічних умов негативпіридазинільну, 1,2-дигідро-2-оксопіримідинільну, но зарядженою групою, 3,4-дигідро-4-оксопіримідинільну, 1,2,3,4крім того іміно- та аміногрупи, наведені при тетрагідро-2,4-діоксопіримідинільну, 1,2-дигідро-2визначенні зазначених вище залишків, можуть оксопіразинільну, 1,2,3,4-тетрагідро-2,3бути заміщені залишком, здатним відщеплюватися діоксопіразинільну, 2,3-дигідро-2-оксоіндолільну, in-vivo. Такі групи описані, наприклад, у [WO 2,3-дигідробензофуранільну, 2,3-дигідро-2-оксо98/46576 та N. М. Nielsen et al. у International 1Н-бензоімідазолільну, 2,3-дигідро-2Journal of Pharmaceutics (Міжнародному журналі з оксобензоксазолільну, 1,2-дигідро-2фармацевтики під редакцією N. М. Nielsen та інш.) оксохінолінільну, 1,4-дигідро-4-оксохінолінільну, 39, 75-85 (1987)]. 1,2-дигідро-1-оксоізохінолінільну, 1,4-дигідро-4Групою, здатною до перетворення на карбококсохінолінільну, 1,2-дигідро-2-оксохінозолінільну, сильну групу in-vivo, є, наприклад, гідроксиметиль1,4-дигідро-4-оксохіназолінільну, 1,2,3,4на група, етерифікована спиртом карбоксильна тетрагідро-2,4-діоксохіназолінільну, 1,2-дигідро-2група, в якій спиртова частина означає переважно оксохіноксалінільну, 1,2,3,4-тетрагідро-2,3С1-6-алканол, феніл-С1-3-алканол, С3-9діоксохіноксалінільну, 1,2-дигідро-1циклоалканол, причому С5-8-циклоалканол може оксофталазинільну, 1,2,3,4-тетрагідро-1,4бути додатково заміщений однією або двома С1-3діоксофталазинільну, хроманільну, кумаринільну, алкільними групами, С5-8-циклоалканол, в якому 2,3-дигідробензо[1,4]діоксинільну або 3,4-дигідрометиленова група у положенні 3 або 4 замінена 3-оксо-2Н-бензо[1,4]оксазинільну групу, атомом кисню або іміногрупою, заміщеною, в разі причому наведені вище гетероарильні групи необхідності, С1-3-алкільною, феніл-С1-3-алкільною, можуть бути заміщені R10-R14, причому R10-R14 феніл-С1-3-алкілоксикарбонільною або С2-6мають наведені вище значення, алканоїльної групою, а циклоалкільна частина допричому, якщо не наведені ніякі інші значення, датково може бути заміщена одним або двома С1алкільна, алкенільна та алкінільна групи можуть групами, С4-7-циклоалкенол, С3-53-алкільними бути не розгалуженими або розгалуженими, алкенол, феніл-С3-5-алкенол, С3-5-алкінол або феніл-С3-5-алкінол із вказівкою, що атом вуглецю, 17 76982 18 який з'єднаний подвійним або потрійним зв'язком, Rs та Rt, які можуть бути однаковими або різне прикріплюється до атому кисню, С3-8ними, атоми водню або С1-3-алкільні групи. циклоалкіл-С1-3-алканол, біциклоалканол, який має Крім того наведені нижче або вище насичені загалом 8-10 атомів вуглецю, який у біциклоалкіалкіл- та алкілоксичастини, які містять більше 2 льній частині може бути додатково заміщений одатомів вуглецю, якщо не зазначено нічого іншого, нією або двома С1-3-алкільними групами, 1,3можуть також мати розгалужені ізомери, напридигідро-3-оксо-1-ізобензофуранол або спирт форклад, ізопропільну, трет.бутильну, ізобутильну та мули інші групи. Rp-CO-O-(RqCRr)-OH, в якій R1 та R2 означають, наприклад, атом водню, Rp означає С1-8-алкільну, С5-7-циклоалкільну, метильну, етильну, пропільну, 2-пропільну, бутиС1-8-алкілокси-, С5-7-циклоалкілокси-, фенільну або льну, 2-бутильну, 2-метилпропільну, 2-пропен-1феніл-С1-3-алкільну групу, ільну, 2-пропен-1-ільну, циклопропілметильну, Rq означає атом водню, С1-3-алкільну, С5-7бензильну, 2-фенілетильну, фенілкарбонілметициклоалкільну або фенільну групу та льну, 3-фенілпрпропільну, 2-гідроксиетильну, 2Rr означає атом водню або С1-3-алкільну групу, метоксиетильну, 2-етоксиетильну, 2негативно зарядженими за фізіологічних умов (диметиламіно)етильну, 2-(діетиламіно)етильну, 2групами є, наприклад, тетразол-5-ільна, фенілкар(піролідино)етильну, 2-(піперидино)етильну, 2боніламінокарбонільна, трифторметилкарбоніла(морфоліно)етильну, 2-(піперазино)етильну, 2-(4міно- карбонільна, С1-6-алкілсульфоніламіно-, феметилпіперазино)етильну, 3-гідроксипропільну, 3нілсульфоніламіно-, бензилсульфоніламіно-, метоксипропільну, 3-етоксипропільну, 3трифторметилсульфоніламіно-, С1-6(диметиламіно)пропільну, 3алкілсульфоніламінокарбонільна, фенілсульфоні(діетиламіно)пропільну, 3-(піролідино)пропільну, 3ламіно-, карбонільна, бензилсульфоніламінокар(піперидино)пропільну, 3-(морфоліно)пропільну, 3бонільна або перфтор-С1-6(піперазино)пропільну, 3-(4алкілсульфоніламінокарбонільна група, а метилпіперазино)пропільну, гарбоксиметильну, іміно- та аміногрупи, здатними відщеплювати(метоксикарбоніл}метильну, (етоксикарбося in-vivo, є, наприклад, гідроксильна, алкільна ніл)метильну, 2-карбоксиетильну, 2група, фенольна група, в разі необхідності моно(метоксикарбоніл)етильну, 2або дизаміщена атомом фтору, хлору, брому або (етоксикарбоніл)етильну, 3-карбоксипропільну, 3йоду, С1-3-алкільною або С1-3-алкілоксигрупами, (метоксикарбоніл)пропільну, 3причому замісники можуть бути однаковими або (етоксикарбоніл)пропільну, (амінокарборізними, піридиноільна група або С1-16-алканоільна ніл)метильну, (метиламінокарбоніл)метильну, (дигрупа, а також формалінова, ацетильна, пропіоніметиламінокарбоніл)метильну, (піролідинокарболова, бутаноїлова, пентаноїлова або гексаноїлова ніл)метильну, (піперидинокарбоніл)метильну, група, 3,3,3-трихлорпропіонілова або алілоксикар(морфолінокарбоніл)метильну, 2бонільна група, С1-16-алкілоксикарбонільна або С1{амінокарбоніл)етильну, 2(метиламінокарбоніл)етильну, 216-алкілкарбонілоксигрупа, в яких атоми водню можуть бути повністю або частково замінені ато(диметиламінокарбоніл)етильну, 2мами фтору або хлору, а також метоксикарбоніль(піролідинокарбоніл)етильну, 2на, етоксикарбонільна, пропоксикарбонільна, ізоп(піперидинокарбоніл)етильну, 2ропоксикарбонільна, бутоксикарбонільна, трет.(морфолінокарбоніл)етильну, ціанметильну або 2бутоксикарбонільна, пентоксикарбонільна, гексокціанетильну групу. сикарбонільна, октилоксикарбонільна, нонилоксиR3 означає, наприклад, метильну, етильну, карбонільна, децилоксикарбонільна, ундецилоксипропільну, 2-пропільну, бутильну, 2-бутильну, 2карбонільна, додецилокси карбонільна, метилпропільну, пентильну, 2-метилбутильну, 3гексадецилокси карбонільна, метилкарбонілокси-, метилбутильну, 2,2-диметилпропільну, циклопроетилкарбонілокси-, 2,2,2пілметильну, {1-метилциклопропіл)метильну, (2трихлоретилкарбонілокси-, пропілкарбонілокси-, метилциклопропіл)метильну, циклобутилметильізопропілкарбонілокси-, бутилкарбонілокси-, трет.ну, циклопентилметильну, циклогексилметильну, бутилкарбонілокси-, пентилкарбонілокси-, гексил2-(циклопропіл)етильну, 2-пропен-1-ільну, 2карбонілокси-, октилкарбонілокси-, нонілкарбоніметил-2-пропен-1-ільну, 3-феніл-2-пропен-1-ільну, локси-, децилкарбонілокси-, ундецилкарбонілокси2-бутен-1-ільну, 4,4,4-трифтор-2-бутен-1-ільну, 3, додецилкарбонілокси- або гексадецилкарбонілобутен-1-ільну, 2-хлор-2-бутен-1-ільну, 2-бром-2ксигрупа, феніл-С1-6-алкілоксикарбонільна група, а бутен-1-ільну, 3-хлор-2-бутен-1-ільну, 3-бром-2також бензилоксикарбонільна, фенілетоксикарбобутен-1-ільну, 2-метил-2-бутен-1-ільну, 3-метил-2нільна або фенілпропоксикарбонільна група, 3бутен-1-ільну, 2,3-диметил-2-бутен-1-ільну, 3амінопропіонільна група, в якій аміногрупа монотрифторметил-2-бутен-1-ільну, 3-метил-3-бутен-1або дизаміщена С1-6-алкільною або С3-7ільну, 1-циклопентен-1-ілметильну, (2-метил-1циклоалкільною групою, а замісники можуть бути циклопентен-1-іл)метильну, 1-циклогексен-1однаковими або різними, С1-3-алкілсульфоніл-С2-4ілметильну, 2-(1-циклопентен-1-іл)етильну, 2алкілоксикарбонільна, С1-3-алкілокси-С2-4пропін-1-ільну, 2-бутин-1-ільну, 3-бутин-1-ільну, алкілокси-С2-4-алкілоксикарбонільна, Rp-CO-Oфенільну, метилфенільну, бензильну, фторбензи{RqCRr)-O-CO-, С1-6-алкіл-CO-NH-(RsCRt)-O-COльну, хлорбензильну, бромбензильну, метилбенабо С1-6-алкіл-СО-О-(RsСRt)-( RsСRt)-О-СО-групи, в зильну, метоксибензильну, 1-фенілетильну, 2яких Rp-Rr мають наведені вище значення; фенілетильну, 3-фенілпропільну, 2 19 76982 20 фуранілметильну, 3-фуранілметильну, 2(2-аміноциклобутил)аміно-, (3тієнілметильну або 3-тієнілметильну групу. аміноциклобутил)аміно-, (2R4 означає, наприклад, 3-амінопіролідин-1аміноциклопентил)аміно-, (3ільну, 3-амінопіперидин-1-ільну, 3аміноциклопентил)аміно-, (2(метиламіно)піперидин-1-ільну, 3аміноциклогексил)аміноабо (3(етиламіно)піперидин-1-ільну, 3-(диметиламіно)міноциклогексил)аміногрупу. піперидин-1-ільну, 3-(діетиламіно)піперидин-1Особлива підгрупа, про яку слід окремо згадаільну, 3-[(2-гідроксиетил)аміно]піперидин-1-ільну, ти, стосується тих сполук загальної формули І, в 3-[N-метил-N-(2-гідроксиетил)аміно]піперидин-1яких R1-R4 мають наведені вище значення, із доільну, 3-[(3-гідроксипропіл)аміно]-піперидин-1датковою вказівкою, що сполуки, в яких R4 означає ільну, 3-[N-метил-N-(3заміщену, в разі необхідності, піперазин-1-ільну гідроксипропіл)аміно]піперидин-1-ільну, 3або [1,4]діацепан-1-ільну групу, виключаються, їх [(карбоксиметил)аміно]піперидин-1-ільну, 3таутомерів, енантіомерів, діастереомерів, їх сумі[(метоксикарбонілметил)аміно]піперидин-1-ільну, шей та солей. 3-[(етоксикарбонілметил)аміно]піперидин-1-ільну, Наступна підгрупа, про яку слід окремо згада3-[N-метил-Nти, стосується тих сполук загальної формули І, в (метоксикарбонілметил)аміно]піперидин-1-ільну, 3яких [N-метил-N-(етоксикарбонілметил)R1 означає атом водню, аміно]піперидин-1-ільну, 3-[(2С1-6-алкільну групу, карбоксиетил)аміно]піперидин-1-ільну, 3-{[2С3-6-алкенільну групу, (метоксикарбоніл)етил]аміно}піперидин-1-ільну, 3С3-4-алкенільну групу, заміщену С1-2{[2-(етоксикарбоніл)етил]аміно}-піперидин-1-ільну, алкілоксикарбонільною групою, 3-{N-метил-N-[2С3-6-алкінільну групу, (метоксиокарбоніл)етил]аміно}піперидин-1-ільну, С3-6-циклоалкіл-С1-3-алкільну групу, 3-{N-метил-N-[2фенільну групу, яка може бути заміщена ато(етоксикарбоніл)етил]аміно}піперидин-1-ільну, 3мом фтору, хлору або брому або метильною, три[(амінокарбонілметил)аміно]-піперидин-1-ільну, 3фторметильною, гідрокси- або метоксигрупою, [(метиламінокарбонїлметил)аміно]-піперидин-1феніл-С1-4-алкільну групу, в якій фенільна часільну, 3тина заміщена R10-R12, причому [(диметиламінокарбонілметил)аміно]піперидин-1R10 означає атом водню, атом фтору, хлору ільну, 3або брому, [(етиламінокарбонілметил)аміно]піперидин-1С1-4-алкільну, трифторметильну, гідроксимеільну, 3тильну, С3-6-циклоалкільну, етинільну або феніль[(диетиламінокарбонілметил)аміно]піперидин-1ну групу, ільну, 3-[(піролідин-1гідрокси-, С1-4-алкілокси-, дифторметокси, ілкарбонілметил)аміно]піперидин-1-ільну, 3-[(2трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси-, фенокси-, ціанпіролідин-1-ілкарбонілметил)аміно] піперидинбензилокси-, 2-пропен-1-ілокси-, 2-пропін-1-ілокси1-ільну, 3-[(4-ціанотіазолідин-3, ціан-С1-2-алкілокси-, С1-2-алкілсульфонілокси-, ілкарбонілметил)аміно]піперидин-1-ільну, 3-[(2фенілсульфонілокси-, карбокси-С1-3-алкілокси-, С1амінокарбонілпіролідин-13-алкілоксикарбоніл-С1-3-алкілокси-, амінокарбонілілкарбонілметил)аміно]піперидин-1-ільну, 3-[(2С1-3-алкілокси-, С1-2-алкіламінокарбоніл-С1-3карбоксипіролідин-1алкілокси-, ді(С1-2-алкіл)амінокарбоніл-С1-3ілкарбонілметил)аміно]піперидин-1-ільну, 3-[(2алкілокси-, піролідин-1-ілкарбоніл-С1-3-алкілокси-, метоксикарбонілпіролідин-1піперидин-1-ілкарбоніл-С1-3-алкілокси-, морфолінілкарбонілметил)аміно]піперидин-1-ільну, 3-[(24-ілкарбоніл-С1-3-алкілокси-, метилсульфанілметоетоксикарбонілпіролідин-1кси-, метилсульфінілметокси-, метилсульфонілмеілкарбонілметил)аміно]піперидин-1-ільну, 3токси-, С3-6-циклоалкілокси- або С3-6-циклоалкіл-С1[(піперидин-1-ілкарбонілметил)аміно]піперидин-12-алкілоксигрупу, ільну, 3-[(морфолін-4карбоксильну, С1-3-алкілоксикарбонільну, карілкарбонілметил)аміно]піперидин-1-ільну, 3-амінобокси-С1-3-алкільну, С1-3-алкілоксикарбоніл-С1-32-метилпіперидин1-ільну, 3-аміно-3алкільну, амінокарбонільну, С1-2метилпіперидин-1-ільну, 3-аміно-4алкіламінокарбонільну, ді(С1-2метилпіперидин-1-ільну, 3-аміно-5алкіл)амінокарбонільну, морфолін-4-ілкарбонільну метилпіперидин-1-ільну, 3-аміно-6або ціаногрупу, метилпіперидин-1-ільну, 2-аміно-8нітро-, аміно-, С1-2-алкіламіно-, ді(С1-2азабіцикло[3.2.1]окс-8-ильну, 6-аміно-2алкіл)аміно-, ціано-С1-2-алкіламіно-, [N-(ціано-С1-2азабіцикло[2,2.2]окт-2-ильну, 4-амінопіперидин-1алкіл)-NІ-С1-2-алкіламіно]-, С1-2-алкілоксикарбонілільну, 3-аміногексагідроацепін-1-ільну, 4С1-2-алкіламіно-, С1-2-алкілкарбоніламіно-, С1-2аміногексагідроацерін-1-ільну, піперазин-1-ільну, алкілоксикарбоніламіно-, С1-3[1,4]діацепан-1-ільну, 3-аміноциклопентильну, 3алкілсульфоніламіно-, біс-(С1-2аміноциклогексильну, 3алкілсульфоніл)аміно-, аміносульфоніламіно-, С1-2(метиламіно)циклогексильну, 3алкіламіносульфоніламіно-, ді(С1-2(етиламіно)циклогексильну, 3алкіл)аміносульфоніламіно-морфолін-4(диметиламіно)циклогексильну, 3ілсульфоніламіно-, (С1-2(діетиламіно)циклогексильну, 4алкіламіно)тіокарбоніламіно-, (С1-2аміноциклогексильну, (2-аміноцикпопропіл)аміно-, алкілоксикарбоніламіно)карбоніламіно-, амінокар 21 76982 22 боніламіно-, С1-2-алкіламінокарбоніламіно-, ді(С1-22,3-дигідробензофуранільну, бензоксазолільну, алкіл)амінокарбоніламіноабо морфолін-4дигідро-2-оксобензоксазолільну, бензоізоксазоліілкарбоніламіногрупу, льну, бензотіофенільну, бензотіазолільну, бензоі2-оксоімідазолідин-1-ільну, 3-метил-2зотіазолільну, хінолінільну, 1,2-дигідро-2оксоімідазолідин-1-ільну, 2,4-діоксоімідазолідин-1оксохінолінільну, ізохінолінільну, 1,2-дигідро-1ільну, 3-метил-2,4-діоксоімідазолідин-1-ільну, 2,5оксоізохінолінільну, цинолінільну, хіназолінільну, діоксоімідазолідин-1-ільну, 3-метил-2,51,2-дигідро-2-оксохіназолінільну, 1,2-дигідро-1діоксоімІдазолідин-1-ільну, 2оксофталазин-4-ільну, кумаринільну або 3,4оксогексагідропіримідин-1-ільну або 3-метил-2дигідро-3-оксо-2Н-бензо[1,4]оксазинільну групу, оксогексагідропіримідин-1-ільну групу, причому згадані вище гетероарильні групи на або атомах вуглецю можуть бути заміщені атомом С1-2-алкілсуфанільну, С1-2-алкілсульфінільну, фтору, хлору або брому, метильною, трифтормеС1-2-алкілсульфонільну, аміносульфонільну, С1тильною, ціано, амінокарбонільною, аміносульабо ді(С1-2фоеільною, метилсульфонільною, нітро-, аміно-, 2алкіламіносульфонільну алкіл)аміносульфонільну групу, ацетиламіно-, метилсульфоніламіно-, метокси-, a R11 та R12, які можуть бути однаковими або дифторметокси або трифторметоксигрупою, а імірізними, ознаачють атом водню, фтору, хлору або ногрупи згаданих вище гетероарильних груп моброму або жуть бути заміщені метильною або етильною груметильну, ціано, трифторметильну або метокпами, сигрупу, фураніл-А-СН2-, тіеніл-А-СН2-, тіазоліл-А-СН2або R11 разом з R12, якщо вони з'єднані на суабо піридил-А-СН2-групу, причому А має наведене сідніх атомах вуглецю, означають також метиленвище значення, діокси-, дифторметилендіокси-, 1,3-пропіленову фураніл-В-СН2-, тіеніл-В-СН2-, тіазоліл-В-СН2або 1,4-бутиленову групу, або піридил-В-СН2-групу, причому В має наведене феніл-С1-3-алкільну групу, в якій алкільна часвище значення, тина заміщена карбоксильною-, С1-2С1-3-алкіл-А-(СН2)n-групу, причому А та n маалкілоксикарбонільною, амінокарбонільною, С1-2ють наведені вище значення, алкіламінокарбонільною або ді(С1-2С3-6-циклоалкіл-(СН2)m-А-(СН2)n-групу, причому алкіл)амінокарбонільною групою, A, m та n мають наведені вище значення, феніл-С2-3-алкенільну групу, причому фенільна С3-6-циклоалкіл-(СН2)m-В-(СН2)n-групу, причому частина може бути заміщена атомом фтору, хлору В, m та n мають наведені вище значення, або брому або метильною, трифторметильною R21-A-(CH2)n-групу, в якій R21 означає С1-2або метоксигрупою, алкілоксикарбонільну, амінокарбонільну, С1-2феніл-(СН2)m-А-(СН2)n-групу, в якій фенільна алкіламінокарбонільну, ді(С1-2частина заміщена R10-R12, причому R10-R12 мають алкіл)амінокарбонільну, піролідин-1-ілкарбонільну, наведені вище значення, а піперидин-1-ілкарбонільну або морфолін-4А означає карбонільну, гідроксиімінометилеілкарбонільну групу, а А та n мають наведені вище нову або С1-2-алкілоксиімінометиленову групу, m значення, означає число 0 або 1, а n - число 1 або 2, феніл-D-С1-3-алкільну групу, в якій фенільна фенілкарбонілметильну групу, в якій фенільна частина, в разі необхідності, заміщена атомом частина заміщена R10-R12, причому R10-R12 мають фтору, хлору або брому, метильною, трифторменаведені вище значення, а метильна частина затильною або метокси групою, a D означає атом міщена метильною або етильною групою, кисню або сірки, сульфінільну або сульфонільну фенілкарбонілметильну групу, в якій 2 сусідніх групу, атоми водню -O-СН2-СО-NН-місточку замінені, С1-4-алькільну групу, заміщену групою Ra, припричому зазначені вище місточки можуть бути зачому міщені однією або двома метильними групами, Ra означає ціано-, карбоксильну, С1-3феніл-(СН2)m-В-(СН2)n-групу, в якій фенільна алкілоксикарбонільну, амінокарбонільну, С1-2частина заміщена R10-R12, причому R10-R12, m та n алкіламінокарбонільну, ді(С1-2мають наведені вище значення, а алкіл)мінокарбонільну, піролідин-1-ілкарбонільну, В означає метиленову групу, заміщену гідрокпіперидин-1-ілкарбонільну або морфолін-4си- або С1-2-алкілоксигрупою та, в разі необхідносілкарбонільну групу, ті, додатково заміщена метильною групою, С2-4-алкільну групую заміщену групою Rb, принафтилметильну або нафтилетильну групу, чому причому нафтильна частина відповідно заміщена Rb означає гідроксильну, С1-3-алкілокси-, аміR10-R12, причому R10-R12 мають наведені вище но-, С1-3-алкіламіно-, ді(С1-3-алкіл)аміно-, піролідинзначення, 1-ільну, піперидин-1-ільну, морфолін-4-ільну, піпе[1,4]нафтохінон-2-ільну, хромен-4-он-3-ільну разин-1-ільну, 4-метилпіперазин-1-ільну або 4або 1-оксоіндан-2-ільну групу, етилпіперазин-1-ільну групу і у положенні 1 ксангетероарил-С1-3-алкільну групу, причому гететинового скелету ізольована щонайменше 2 атороарил означає піролільну, імідазолільну, триазомами вуглецю від атома кільцевого азоту, лільну, фуранільну, тіенільну, оксазолільну, ізокабо аміно- або бензоїламіногрупу, сазолільну, тіазолільну, ізотіазолільну, піридильну, R2 означає атом водню, піридазинільну, піримідинільну, піразинільну, індоС1-6-алкільну групу, лільну, бензоімідазолільну, 2,3-дигідро-2-оксо-1НС2-4-алкенільну групу, бенімідазолільну, індазолільну, бензофуранільну, С3-4-алкінільну групу, 23 76982 24 С3-6-циклоалкільну групу, a С3-6-циклоалкіл-С1-3-алкільну групу, R4 означає ацєтидин-1-ільну або піролідин-1тетрагідрофуран-3-ільну, тетрагідропіран-3ільну групу, яка в положенні 3 заміщена групою ільну, тетрагідропіран-4-ільну, тетрагідрофуранілReNRd, та додатково може бути заміщена однією метильну або тетрагідропіранілметильну групу, або двома С1-3-алкільними групами, причому фенільну групу, яка, в разі необхідності, може Re означає атом водню або С1-3-алкільну групу бути заміщена атомом фтору, хлору або брому та або метильною, трифторметильною, гідрокси-, Rd означає атом водню або С1-3-алкільну груметокси-, дифторметоксиабо феніл-С1-4пу, алкільною групою, в якій фенільна частина, в разі піперидин-1-ільну або гексагідроацепін-1-ільну необхідності, заміщена, атомом фтору, хлору або групу, яка в полрженні 3 або 4 заміщена ReNRdброму, метил-, трифторметил-, диметиламіно-, групою та додатково може бути заміщена однією гідрокси-, метокси-, дифторметокси- або трифторабо двома С1-3-алкільними групами, причому Re та метоксигрупою, Rd мають наведені вище значення, феніл-С2-3-алкенільну груп, причому фенільна 3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій піперичастина може бути заміщена атомом фтору, хлору дин-1-ільну частина додатково заміщена амінокаабо брому або метильною, трифторметильною рбонільною, С1-2-алкіламінокарбонільною, ді(С1-2або метоксигрупою, алкіл)амінокарбонільною, піролідин-1фенілкарбоніл-С1-2-алкільну групу, в якій феніілкарбонільною, (2-ціанпіролідин-1льна частина, в разі необхідності, заміщена атоіл)карбонільною, тіазолідин-3-ілкарбонільною, (4мом фтору, хлору або брому, метильною, трифтоціанотіазолідин-3-іл)карбонільною, піперидин-1рметильною, гідрокси-, метокси-, дифторметоксиілкарбонільною або морфолін-4-ілкарбонільною або трифторметоксигрупою, групою, гетероарил-С1-3-алкільну групу, причому гете3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій піперироарил має наведені вище значення, дин-1-ільна частина в положенні 4 або 5 додаткофуранілкарбонілметильну, тіенілкарбонілмево заміщена гідрокси- або метоксигрупою, тильну, тіазолілкарбонілметильну або піридилкар3-аміно-піперидин-1-ільну групу, в якій метибонілметильну групу, ленова група в положенні 2 або 6 замінена карбоС1-4-алкілкарбоніл-С1-2-алкільну групу, нільною групою, С3-6-циклоалкілкарбоніл-С1-2-алкільну групу, піперидин-1-ільну або гексагідроацепін-1-ільну феніл-D-С1-3-алкільну групу, в якій фенільна групи, які в положенні 3 заміщені аміно-, С1-3частина, в разі необхідності, заміщена атомом алкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, в яких фтору, хлору або брому, метильною, трифтормевідповідно 2 атоми водню на вуглецевому скелеті тильною, гідрокси-, метокси-, дифторметокси- або піперидин-1-ільної або гексагідроацепін-1-ільної трифторметоксигрупою, a D має наведене вище групи замінені на нерозгалужені алкіленові місточзначення, або ки, причому атоми водню знаходяться на тому ж С1-4-алкільну групу, заміщену групою Ra, приатомі вуглецю, або містять 1-4 атоми вуглецю, чому Ra має наведене вище значення, або якщо атоми водню знаходяться на сусідніх атомах С2-4-алкільну групу, заміщену групою Rb, привуглецю, або містить 1-4 атоми вуглецю, якщо чому Rb має наведене вище значення та у полоатоми водню знаходяться на атомах вуглецю, які женні 3 ксантинового скелету ізольована щонайрозділені одним атомом, або 1-3 атоми вуглецю, менше 2 атомами вуглецю від атому кільцевого якщо 2 атоми водню знаходяться на атомах вугазоту, лецю, розділених двома атомами, R3 означає С1-3-алкільну групу, заміщену груацетидин-1-ільну, піролідин-1-ільну, піперипою Rc, причому дин-1-ільну або гексагідроацепін-1-ільну групу, Rc означає заміщену, в разі необхідності, однізаміщену аміно-С1-3-алкільною, С1-3-алкіламіно-С1єю або двома С1-3-алкільними групами С3-73-алкільною або ді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкільною циклоалкільну групу, групою, заміщену, в разі необхідності, однією або дво3-імінопіперазин-1-ільну, 3-іміно[1,4]діацепанма С1-3-алкільними групами С5-7-циклоалкенільну 1-ільну або 5-іміно[1,4]діацепан-1-ільну, групу, в групу або разі необхідності заміщену на вуглецевому скелеті арильну групу або однією або двома С1-3-алкільними групами, фуранільну, тіенільну, оксазолільну, ізоксазо[1,4]діацепан-1-ільну групу, заміщену, в разі лільну, тіазолільну, ізотіазолільну, піридильну, необхідності, однією або двома С1-3-алкільними піридазинільну, піримідильну або піразинільну групами, яка в положенні 6 заміщена аміногрупою, групу, причому згадані вище гетероциклічні залишС3-7-циклоалкільну групу, заміщену аміно-, С1ки можуть бути заміщені відповідно однією або 3-алкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, двома С1-3-алкільними групами або атомом фтору, С3-7-циклоалкільну групу, заміщену аміно-С1-3хлору, брому або йоду або однією трифторметиалкільною, С1-3-алкіламіно-С1-3-алкільною або льною, ціано- або С1-3-алкілоксигрупою, ді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкільною групою, С3-8-алкенільну групу, С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкільну групу, в якій цикС3-6-алкенільну групу, заміщену атомом фтору, лоалкільна частина заміщена аміно-, С1-3хлору або брому або трифторметильною групою, алкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, С3-8-алкінільну групу, С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкільну групу, в якій цикарильну групу або лоалкільна частина заміщена аміно-С1-3арил-С2-4-алкенільну групу, 25 76982 26 алкільною, С1-3-алкіламіно-С1-3-алкільною або R15 та R20 мають наведені вище значення, ді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкільною групою, причому залишки R20 відповідно можуть бути заС3-7-циклоалкіламіногрупу, в якій циклоалкільміщені однією або двома С1-3-алкільними групами, на частина заміщена аміно-, С1-3-алкіламіно-або R19-С3-4-алкільну групу, в якій С3-4-алкільна чаді(С1-3-алкіл)аміногрупою, причому обидва атоми стина є нерозгалудженою та може бути заміщена 15 азоту у циклоалкільній частині відокремлені один залишком R і додатково заміщена однією або від одного щонайменше двома атомами вуглецю, двома С1-3-алкільними групами, причому R15 має N-(С3-7-циклоалкіл)-N-(С1-3-алкіл)аміногрупу, в зазначене вище значення, a R19 означає аміно-, якій циклоалкільна частина заміщена аміно-, С1-3С1-3-алкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупу, алкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, причому 3-аміно-2-оксопіперидин-5-ільну або 3-аміно-2обидва атоми азоту у циклоалкільній частині відооксо-1-метилпіперидин-5-ільну групу, кремлені один від одного щонайменше двома піролідин-3-ільну, піперидин-3-ільну, піпериатомами вуглецю, дин-4-ільну, гексагідроацепін-3-ільну або гексагідС3-7-циклоалкіламіногрупу, в якій циклоалкільроацепін-4-ільну групу, яка в положенні 1 заміщена частина заміщена аміно-С1-3-алкільною, С1-3на аміно-, С1-3-алкіламіноабо ді(С1-3алкіламіно-С1-3-алкільною або ді(С1-3-алкіл)аміноалкіл)аміногрупою, С1-3-алкільною групою, або ацетидин-2-іл-С1-2-алкільну, ацетидин-3-ілN-(С3-7-циклоалкіл)-N-{С1-3-алкіл)аміногрупу1 в С1-2-алкільну, піролідин-2-іл-С1-2-алкільну, піроліякій циклоалкільна частина заміщена аміно-, С1-3дин-3-ільну, піролідин-3-іл-С1-2-алкільну, піпериалкільною, С1-3-алкіламіно-С1-3-алкільною або дин-2-іл-С1-2-алкільну, піперидин-3-ільну, піпериді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкільною групою, дин-3-іл-С1-2-алкільну, піперидин-4-ільну або С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкіламіногрупу, в якій ципіперидин-4-іл-С1-2-алкільну групу, причому згадані клоалкільна частина заміщена аміно-, С1-3вище групи відповідно можуть бути заміщені одніалкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, єю або двома С1-3-алкільними групами, N-(С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкіл)-N-(С1-2причому згадані при визначенні зазначених алкіл)аміногрупу, в якій циклоалкільна частина вище залишків алкільні групи означають фенільну заміщена аміно-, С1-3-алкіламіно-або ді(С1-3або нафтильну групи, які незалежно одна від одної алкіл)аміногрупою, можуть бути моно- або дизаміщені Rh, причому С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкіламіногрупу, в якій цизамісники можуть бути однаковими або різними, a клоалкільна частина заміщена аміно-С1-3Rh означає атом фтору, хлору, брому або йоду, алкільною, С1-3-алкіламіно-С1-3-алкільною або трифторметильну, ціано, нітро-, аміно-, С1-3ді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3алкільною групою, алкільну, циклопропільну, етенільн, етинільну, N-(С3-7-циклоалкіл-С1-2-aлкiл)-N-(С1-2-aлкiл)гідрокси-, С1-3-алкілокси-, дифторметокси- або aмiнoгpyпy, в якій циклоалкільна частина може трифторметоксигрупу, та бути заміщена аміно-С1-3-алкільною, С1-3причому, якщо не зазначеного нічого іншого, алкіламіно-С1-3-алкільною або ді(С1-3згадані вище алкільна і алкенільна групи можуть алкіл)аміногрупою, заміщеною залишками R15 та бути нерозгалудженими або розгалудженими, R16, в якій їх таутомери, енантіомери, діастереомери, їх R15 означає С1-3-алкільну групу, а суміші та солі. R16 означає R17-С2-3-алкілбну групу, причому Третя підгрупа, про яку слід окремо згадати, С2-3-алкільна частина є нерозгалудженою та може стосується тих сполук загальної формули І, в яких бути заміщена 1-4 С1-3-алкільними групами, які R1, R2 та R3 мають зазначені вище значення, а можуть бути однаковими або різними, або може R4 означає ацетидин-1-ільну або піролідин-1бути заміщена амінокарбонільною, С1-2ільну групу, яка в положенні 3 заміщена ReNRdалкіламінокарбонільною, ді(С1-2групою та додатково може бути заміщена однією алкіл)амінокарбонільною, піролідин-1або двома С1-3-алкільним групами, причому ілкарбонільною, (2-ціанпіролідин-1Re означає атом водню або С1-3-алкільну груіл)карбонільною, тіазолідин-3-ілкарбонільною, (4пу, а ціанотіазолідин-3-іл)карбонільною, піперидин-1Rd означає атом водню або С1-3-алкільну груілкарбонільною або морфолін-4-ілкарбонільною пу, групою, а піперидин-1-ільну або гексагідроацепін-1-ільну R17 означає аміно-, С1-3-алкіламіно- або ді(С1-3групу, яка в положенні 3 або 4 заміщена ReNRdалкіл)аміногрупу, аміногрупу, заміщену залишком групою та додатково може бути заміщена однією R20, в якій або двома С1-3-алкільними групами, причому Re тa R20 означає ацетидин-3-ільну, ацетиди н-2Rd мають наведені вище значення, ілметильну, ацетидин-3-ілметильну, піролідин-33-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій піпериільну, піролідин-2-ілметильну, піролідин-3дин-1-ільна частина додатково заміщена амінокаілметильну, піперидин-3-ільну, піперидин-4-ільну, рбонільною, С1-2-алкіламінокарбонільною, ді(С1-2піперидин-2-ілметильну, піперидин-3-ілметильну алкіл)амінокарбонільною, піролідин-1або піперидин-4-ілметильну групу, причому залиілкарбонільною, (2-ціанпіролідин-1шки R20 відповідно можуть бути заміщені однією іл)карбонільною, тіазолідин-3-ілкарбонільною, (4або двома С1-3-алкільними групами, ціанотіазолідин-3-іл)карбонільною, піперидин-1аміногрупу, заміщену залишками R15 та R20, в ілкарбонільною або морфолін-4-ілкарбонільною якій групою, 27 76982 28 3-амінопІперидин-1-ільну групу, в якій піпериалкільною, С1-3-алкіламіно-С1-3-алкільною або еіnе дин-1-ільна частина в положенні 4 або 5 додаткоді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкільною групою. во заміщена гідрокси- або метоксигрупою, N-(С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкіл)-N-(С1-23-аміно-піперидин-1-ільну групу, в якій метиалкіл)аміногрупу1 в якій циклоалкільна частина ленова частина в положенні 2 або 6 замінена карзаміщена аміно-С1-3-алкільною, С1-3-алкіламіно-С1бонільною групою, 3-алкільною або ді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкілбною піперидин-1-ільну або гексагідроацепін-1-ільну групою, групу, заміщену в положенні 3-аміно-, С1-3аміногрупа, заміщена залишками R15 та R16, в алкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, в якій 2 якій атоми водню на вуглецевому скелеті піперидин-1R15 ознаачє С1-4-алкільну групу, а ільної або гексагідроацепін-1-ільної групи відповіR16 означає R17-С2-3-алкільну групу, причому дно замінені нерозгалуженим алкіленовим місточС2-3-алкільна частина є нерозгалудженою та може ком, якщо атоми водню знаходяться на тому ж бути заміщена амінокарбонільною, С1-2самому атомі вуглецю, або містить 1-4 атоми вугалкіламінокарбонільною, ді(С1-2лецю, якщо атоми водню знаходяться на сусідніх алкіл)амінокарбонільною, піролідин-1атомах вуглецю, або 1-4 атоми вуглецю, якщо ілкарбонільною, (2-ціан-піролідин-1атоми водню знаходяться на атомах вуглецю, роіл)карбонільною, тіазолідин-3-ілкарбонільною, (4зділених одним атомом, або 1-3 атоми вуглецю, ціан-тіазолідин-3-іл)карбонільною, піперидин-1якщо 2 атоми водню знаходяться на атомах вугілкарбонільною або морфолін-4-ілкарбонільною лецю, розділених 2 атомами, групою, а ацетидин-1-ільну, піролідин-1-ільну, піпериR17 означає аміно-, С1-3-алкіламіно- або ді(С1-3дин-1-ільну або гексагідроацепін-1-ільну групу, алкіл)аміногрупу, аміногрупу, заміщену залишком заміщену аміно-С1-3-алкільною, С1-3-алкіламіно-С1R20, в якій або ді(С1-33-алкіл)аміно-С1-3зR20 означає ацетидин-3-ільну, ацетидин-23-алкільною алкільною групою, ілметильну, ацетидин-3-ілметильну, піролідин-3С3-7-циклоалкільну групу, заміщену аміно-, С1ільну, піролідин-2-ілметильну, піролідин-3ілметильну, піперидин-3-ільну, піперидин-4-ільну, 3-алкіламіно- або ді(С1-3алкіл)аміногрупою, С3-7-циклоалкільну групу, заміщену аміно-С1-3піперидин-2-ілметильну, піперидин-3-ілметильну алкільною, С1-3-алкіламіно-С1-3залкільною або або піперидин-4-ілметильну групу, причому наведі(С1-3-алкiл)аміно-С1-3-алкільною групою, дені для R20 залишки можуть бути відповідно заС3-7-циклоалкіл-С1-2-алкільну групу, в якій цикміщені однією або двома С1-3-алкільними групами, лоалкільна частина заміщена аміно-, С1-3аміногрупа, заміщена залишками R15 та R20, в алкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, якій С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкільну групу, в якій цикR15 та R20 мають зазначені вище значення, лоалкільна частина заміщена аміно-С1-3причому наведені для R20 залишки можуть бути алкільною, С1-3-апкіламіно-С1-3-алкільною або відповідно заміщені одним або двома С1-3ді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкільною групою, алкільними групами, С3-7-циклоалкіламіногрупу, в якій циклоалкільR19-С3-4-алкільну групу, в якій С3-4-алкільна чана частина заміщена аміно-,С1-3-алкіламіно- або стина є нерозгалуженою і може бути заміщена ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, причому обидва атоми залишком R15 та додатково може бути заміщена азоту у циклоалкільній частині відокремлені один однією або двома С1-3-алкільними групами, причовід одного щонайменше двома атомами вуглецю, му R15 має наведене вище значення, a R19 означає N-(С3-7-циклоалкіл)-N-(С1-3-алкіл)аміногрупу, в аміно-, С1-3-алкіламіноабо ді(С1-3якій циклоалкільна частина заміщена аміно-, С1-3алкіл)аміногрупу, алкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, причому 3-аміно-2-оксопіперидин-5-ільну або 3-аміно-2обидва атоми азоту у циклоалкільній частині відооксо-1-метилліперидин-5-ільну групу, кремлені один від одного щонайменше двома піролідин-3-ільну, піперидин-3-ільну, піпериатомами вуглецю, дин-4-ільну, гексагідроацепін-3-ільну або гексагідС3-7-циклоалкіламіногрупу, в якій циклоалкільроацепін-4-ільну групу, яка у положенні 1 заміщена на частина заміщена аміно-С1-3-алкільною, С1-3аміно-, С1-3-алкілаламіно- або ді(С1-3-алкіл) аміногалкіламіно-С1-3-алкільною або ді(С1-3-алкіл)амінорупою, С1-3-алкільною групою, або ацетидин-2-іл-С1-2-алкільну, ацетидин-3-ілN-(С3-7-циклоалкіл)-N-(С1-3-алкіл)аміногрупу, в С1-2-алкільну, піролідин-2-іл-С1-2-алкільну, піроліякій циклоалкільна частина заміщена аміно-, С1-3дин-3-ільну, піролідин-3-іл-С1-2-алкільну, піпериалкільною, С1-3-алкіламіно-С1-3-алкільною або еіnе дин-2-іл-С1-2-алкільну, піперидин-3-ільну, піпериді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкільною групою, дин-3-іл-С1-2-алкільну, піперидин-4-ільну або С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкіламіногрупу, в якій ципіперидин-4-іл-С1-2-алкільну групу, причому згадані клоалкільна частина заміщена аміно-, С1-3вище групи можуть бути заміщені відповідно одніалкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, єю або двома С1-3-алкільними групами, N-(С3-7-циклоалкіл-(С1-2-алкіл)-N-(С1-2їх таутомери, енантіомери, діастереомери, їх алкіл)аміногрупу, в якій циклоалкільна частина суміші та солі. заміщена аміно-, С1-3-алкіламіно- або ді(С1-3Переважними сполуками загальної формули І алкіл)аміногрупою, є такі сполуки, в яких С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкіламіногрупу, в якій циR1 означає атом водню, клоалкільна частина заміщена аміно-С1-3С1-6-алкільну групу, С3-6-алкенільну групу, 29 76982 30 С3-4-алкенільну групу, заміщену С1-2або, R11 разом з R12, якщо вони з'єднані на суалкілоксикарбонільною групою, сідніх атомах вуглецю, також означають метиленС3-6-алкінільну групу, діокси-, дифторметилендіокси-, 1,3-пропіленову С3-7-циклоалкіл-С1-3-алкільну групу, або 1,4-бутиленову групу, фенільну групу, яка може бути заміщена атофеніл-С1-3-алкільну групу, в якій алкільна часмом фтору, хлору або брому або метильною, тритина заміщена карбокси-, С1-2фторметильною, гідрокси- або метоксигрупою, алкілоксикарбонільною, амінокарбонільною, С1-2феніл-С1-4-алкільну групу, в якій фенільна часалкіламінокарбонільною або ді(С1-2тина заміщена R10-R12, причому алкіл)амінокарбонільною групою, R10 означає атом водню, атом фтору, хлору феніл-С2-3-алкенільну групу, причому фенільна або брому, частина може бути заміщена атомом фтору, хлору С1-4-алкільну, трифторметильну, гідроксимеабо брому або метильною, трифторметильною тильну, С3-6-циклоалкільну, етинільну або фенільабо метоксигрупою, ну групу, феніл-(СН2)m-А-(СН2)n-групу, в якій фенільна гідрокси-, С1-4-алкілокси-, дифторметокси-, частина заміщена R10-R12, причому R10-R12 мають трифторметокси-, 2,2,2-трифторетокси-, фенокси-, наведені вище значення, а бензилокси-, 2-пропен-1-ілокси-, 2-пропін-1-ілоксиА означає карбонільну, гідроксиімінометиле, ціан-С1-2-алкілокси-, С1-2-алкілсульфонілокси-, нову або С1-2-алкілоксиімінометиленову групу, m фенілсульфонілокси-, карбокси-С1-3-алкілокси-, С1означає число 0 або 1, а n означає число 1 або 2, фенілкарбонілметильну групу, в якій фенільна 3-алкілоксикарбоніл-С1-3-алкілокси-, амінокарбонілС1-3-алкілокси-, С1-2-алкіламінокарбоніл-С1-3частина заміщена R10-R12, причому R10-R12 мають алкілокси-, ді(С1-2-алкіл)амінокарбоніл-С1наведені вище значення, а метильна частина заміщена метильною або етильною групою, 3алкілокси-, піролідин-1-ілкарбоніл-С1-3-алкілокси-, піперидин-1-ілкарбоніл-С1-3-алкілокси-, морфолінфенілкарбонілметильну групу, в якій 2 сусідні 4-ілкарбоніл-С1-3-алкілокси-, метилсульфанілметоатоми водню фенільної частини замінені -О-COкси-, метилсульфінілметокси-, метилсульфонілмеNH-, -NH-CO-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O- або -Отокси-, С3-6-циклоалкілокси- або С3-6-циклоалкіл-С1СН2-СО-NН-місточком, причому згадані вище місточки можуть бути заміщені однією або двома ме2-алкілоксигрупу, карбокси-, С1-3-алкілоксикарбонільну, карбоктильними групами, си-С1-3-алкільну, С1-3-алкілоксикарбоніл-С1-3феніл-(СН2)m-В-(СН2)n-грулу, а якій фенільна алкільну, амінокарбонільну, С1-3частина заміщена R10-R12, причому R10-R12, m та n алкіламінокарбонільну, ді(С1-2мають наведені вище значення, а алкіл)амінокарбонільну, морфолін-4-ілкарбонільну В означає метиленову групу, заміщену гідрокабо ціаногрупу, си- або С1-2-алкілоксигрупою та, в разі необхідноснітро-, аміно-, С1-2-алкіламіно-, ді(С1-2ті, додатково заміщену метильною групою, алкіл)аміно-, ціан-С1-2-алкіламіно-, [N-(ціан-С1-2нафтилметильну або нафтилетильну групу, алкіл)-N-С1-2-алкіламіно]-, С1-2-алкілоксикарбонілпричому нафтильна частина відповідно заміщена С1-2-алкіламіно-, С1-2-алкілкарбоніламіно-, С1-2R10-R12, причому R10-R12 мають наведені вище алкілоксикарбоніламіно-, С1-3значення, алкілсульфоніламіно-, біс-(С1-2[1,4]нафтохінон-2-ільну, хромен-4-он-3-ільну алкілсульфоніл)аміно-, аміносульфоніламіно-, С1-2або 1-оксоіндан-2-ільну групу, алкіламіносульфоніламіно-, ді(С1-2гетероарил-С1-3-алкільну групу, гетероарил алкіл)аміносульфоніламіно-, морфолін-4означає піролільну, імідазолільну, триазолільну, ілсульфоніламіно-, (С1-2фуранільну, тіенільну, оксазолільну, ізоксазолільалкіламіно)тіокарбоніламіно-, (С1-2ну, тіазолільну, ізотіазолільну, піридильну, піридаалкілоксикарбоніламіно)карбоніламіно-, амінокарзинільну, піримідинільну, піразинільну, індолільну, боніламіно-, С1-2-алкіламінокарбоніламіно-, ді(С1-2бензоімідазолільну, 2,3-дигідро-2-оксо-1Налкіл)амінокарбонiламіноабо морфолін-4бензоімідазолільну, індазолільну, бензофуранільілкарбоніламіногрупу, ну, 2,3-дигідробензофуранільну, бензоксазолільну, 2-оксоімідазолідин-1-ільну, 3-метил-2дигідро-2-оксобензоксазолільну, бензоізоксазоліоксоімідазолідин-1-ільну, 2,4-діоксанімідазолідинльну, бензотіофенільну, бензотіазолільну, бензоі1-ільну, 3-метил-2,4-діоксанімідазолідин-1-iльну, зотіазолільну, хінолінільну, 1,2-дигідро-22,5-діоксанімідазолідин-1-ільну, 3-метил-2,5оксохінолінільну, ізохінолінільну, 1,2-дигідро-1діоксанІмідазолідин-1-ільну, 2оксо-ізохінолінільну, цінолінільну, хіназолінільну, оксогексагідропіримідин-1-iльну або 3-метил-21,2-дигідро-2-оксохіназолінільну, 1,2-дигідро-1оксогексагідроліримідин-1-ільну групу, оксофталазин-4-ільну, кумаринільну або 3,4або дигідро-3-оксо-2Н-бензо[1,4]оксазинільну групу, С1-2-алкілсульфанільну, С1-2причому згадані вище гетероарильні групи на алкілсульфaнiльну, С1-2-алкілсульфонільну, аміноатомах вуглецю можуть бути заміщені атомом сульфонільну, С1-2-алкіламіносульфонільну або фтору, хлору або брому, метильною, трифтормеді(С1-2-алкіл)аміносульфонільну групу, тильною, ціано-, амінокарбонільною, аміносульa R11 та R12, які можуть бути однаковими або фонільною, метилсульфонільною, нітро-, аміно-, різними, означають атом водню, атом фтору, хлоацетиламіно-, метилсульфоніламіно-, метокси-, ру або брому або дифторметокси- або трифторметоксигрупою, а метильну, ціано-, трифторметильну або. метоіміногрупи згаданих вище гетероарильних груп ксигрупу, 31 76982 32 можуть бути заміщені метильною або етильною фенілкарбоніл-С1-2-алкільну групу, в якій фенігрупою, льна частина , в разі необхідності, заміщена атофураніл-А-СН2-, тіеніл-А-СН2-, тіазоліл-А-СН2мом фтору, хлору або брому, метильною, трифтоабо піридил-А-СН2-групу, причому А має наведене рметильною, гідрокси-, метокси-, дифторметоксивище значення, або трифторметоксигрупою, фураніл-В-СН2-, тіеніл-В-СН2-, тіазоліл-В-СН2гетероарил-С1-3-алкільну групу, причому гетеабо піридил-В-СН2-групу, причому В має наведене роарил має наведене вище значення, вище значення, фуранілкарбонілметильну, тіенілкарбонілмеС1-4-алкіл-А-(СН2)n-групу, причому А та n матильну, тіазолілкарбонілметильну або піридилкарють наведені вище значення, бонілметильну групу, С3-6-циклоалкіл-(СН2)m-А-(СН2)n-групу, причому С1-4-алкілкарбоніл-С1-2-алкільну групу, А, m та n мають наведені вище значення, С3-6-циклоалкілкарбоніл-С1-2-алкільну групу, С3-6-циклоалкіл-(СН2)m-В-(СН2)n-групу, причому феніл-D-С1-3-алкільну групу, в якій фенільна В, m та n мають наведені вище значення, частина, в разі необхідності, заміщена атомом R21-A-(CH2)n-групу, в якій R21 означає С1-2фтору, хлору або брому, метильною, трифтормеалкілоксикарбонільну, амінокарбонільну, С1-2тильною, гідрокси-, метокси-, дифторметокси- або алкіламінокарбонільну, ді(С1-2трифторметоксигрупою, a D має наведене вище алкіл)амінокарбонільну, піролідин-1-ілкарбонільну, значення, або піперидин-1-ілкарбонільну або морфолін-4С1-4-алкільну групу, заміщену групою Ra, приілкарбонільну групу, а А та n мають наведені вище чому Ra має наведене вище значення, або значення, С2-4-алкілбну групу, заміщену групою Rb, прифеніл-D-С1-3-алкільну групу, в якій фенільна чому Rb має наведене вище значення та у полочастина, в разі необхідності, заміщена атомом женні 3 ксантинового скелету ізольована від атому фтору, хлору або брому, метильною, трифтормекільцевого азоту щонайменше двома атомами тильною або метоксигрупою , a D означає атом вуглецю, кисню або сірки, сульфінільну або сульфонільну R3 означає С2-6-алкільну групу, або С1-4-алкільну групу, заміщену групою Ra, приС3-7-алкенільну групу, чому С3-5-алкенільну групу, заміщену атомом фтору, Ra означає ціано-, карбокси-, С1-3хлору або брому або трифторметильною групою, алкілоксикарбонільну, амінокарбонільну, С1-2С3-6-алкінільну групу, алкіламінокарбонільну, ді(С1-2С1-3-алкільну групу, заміщену групою Rc, приалкіл)амінокарбонільну, піролідин-1-ілкарбонільну, чому піперидин-1-ілкарбонільну або морфолін-4Rc означає С3-6-циклоалкільну групу, в разі неілкарбонільну групу, обхідності, заміщену однією або двома метильниС2-4-алкільну групу, заміщену групою Rb, прими групами, чому C5-6-циклоалкенільну групу, в разі необхідносRb означає гідрокси-, С1-3-алкілокси-, аміно-, ті, заміщену однією або двома метильними групаС1-3-алкіламіно-, ді(С1-3-алкіл)аміно-, піролідин-1ми, ільну, піперидин-1-ільну, морфолін-4-ільну, піперафенільну групу, в разі необхідності, заміщену зин-1-ільну, 4-метилпіперазин-1-ільну або 4атомом фтору, хлору, брому або йоду, метильною, етилпіперазин-1-ільну групу та у положенні 1 ксантрифторметильною, ціано-, нітро-, аміно-, гідрокситинового скелету ізольована від атому кільцевого , метокси-, дифторметокси-, або трифторметоксиазоту щонайменше двома атомами вуглецю, групою, або аміно- або бензоїламіногрупу, фенільну групу, заміщену двома атомами R2 означає атом водню, фтору, С1-6-алкільну групу, нафтильну групу або С2-4-алкенільну групу, фуранільну, тіенільну, оксазолільну, ізоксазоС3-4-алкінільну групу, лільну, тіазолільну, ізотіазолільну або піридильну С3-6-циклоалкільну групу, групу, в разі необхідності, заміщену метильною С3-6-циклоалкіл-С1-3-алкільну групу, або трифторметильною групою, тетрагідрофуран-3-ільну, тетрагідропіран-3фенільну групу, в разі необхідності, заміщену ільну, тетрагідропіран-4-ільну, тетрагідрофуранілатомом фтору, хлору або брому, метильною, триметильну або тетрагідропіранілметильну групу, фторметильною, ціано-, гідрокси-, метокси-, диффенільну групу, яка, в разі необхідності, заміторметокси- або трифторметоксигрупою, щена атомом фтору, хлору або брому або метифенільну групу, яка заміщена двома метильльною, трифторметильною, гідрокси-, метокси-, ними групами, дифторметокси- або трифторметоксигрупою, нафтильну групу феніл-С1-4-алкільну групу, в якій фенільна часабо феніл-С2-3-алкенільну групу, тина, в разі необхідності, заміщена атомом фтору, а 4 хлору або брому, метильною, трифторметильною, R означає піролідин-1-ільну групу, яка в подиметиламіно-, гідрокси-, метокси-, дифторметокложенні 3 заміщена аміно-, метиламіно- або димеси- або трифторметоксигрупою, тиламіногрупою, феніл-С2-3-алкенільну групу, причому фенільна ацетидин-1-ільну групу, заміщену амінометичастина може бути заміщена атомом фтору, хлору льною групою, або брому або метильною, трифторметильною піролідин-1-ільну групу, заміщену амінометиабо метоксигрупою, льною групою, 33 76982 34 піперидин-1-ільну групу, яка в положенні 3 або N-(С3-6-циклоалкіл-С1-2-алкіл)-N-(С1-2-алкіл)4 заміщена аміно-, метиламіно-, диметиламіноаміногрупу, в якій циклоалкільна частина заміщена або [(2-ціанпІролідин-1аміно-, амінометильною або аміноетильною груіл)карбонілметил]аміногрупою, причому піперидинпою 1-ільна частина додатково може бути заміщена Аміногрупу, заміщену залишками R15 та R16, в метильною або етильною групою, якій 3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій піпериR15 означає С1-4-алкільну групу, а дин-1-ільна частина додатково заміщена амінокаR16 означає 2-аміноетильну, 2рбонільною, С1-2-алкіламінокарбонільною, ді(С1-2(метиламіно)етильну або 2-(диметиламіно)етильну алкіл)амінокарбонільною, піролідин-1групу, причому етильна частина відповідно може ілкарбонільною, {2-ціанпіролідин-1бути заміщена однією або двома метильними або іл)карбонільною, тіазолідин-3-ілкарбонільною, (4етильними групами або амінокарбонільною, С1-2ціанотіазолідин-3-іл)карбонільною, піперидин-1алкіламінокарбонільною, ді(С1-2ілкарбонільною або морфолін-4-ілкарбонільною алкіл)амінокарбонільною, піролідин-1групою, ілкарбонільною, піперидин-1-ілкарбонільною або 3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій піпериморфолін-4-ілкарбонільною групою, дин-1-ільна частина в положенні 4 або 5 додаткоаміногрупу, в якій атом азоту заміщений пірово заміщена гідрокси- або метоксигрупою, лідин-3-ільною, піперидин-3-ільною, піперидин-43-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій метилеільною, ліролідин-2-ілметильною, піролідин-3нова група в положенні 2 або 6 замінена карбоніілметильною, піперидин-2-ілметильною, піперильною групою, дин-3-ілметильною або ліперидин-4-ілметильною 3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій атом групою, водню в положенні 2 разом з атомом водню в поС1-2-алкіламіногрупу, в якій атом азоту заміщеложенні 5 замінений -СН2-СН2-місточком, ний піролідин-3-ільною, піперидин-3-ільною, піпе3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій атом ридин-4-ільною, піролідин-2-ілметильною, піроліводню в положенні 2 разом з атомом водню в подин-3-ілметильною, піперидин-2-ілметильною, ложенні 6 замінений -СН2-СН2-місточком, піперидин-3-ілметильною або піперидин-43-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій атом ілметильною групою, водню в положенні 4 разом з атомом водню в по3-амінопропільну, 3-метиламінопропільну або ложенні 6 замінений -СН2-СН2-місточком, 3-диметиламінопропільну групу, в якій пропільна піперидин-1-ільну групу, заміщену амінометичастина може бути заміщена однією або двома льною групою, метильними групами, піперидин-3-ільну або піперидин-4-ільну групу, 4-амінобутильну, 4-метиламінобутильну або 4піперидин-3-ільну або піперидин-4-ільну групу, диметиламінобутильну групу, в якій бутильна часяка в положенні 1 заміщена аміногрупою, тина може бути заміщена однією або двома метигексагідроацепін-1-ільну групу, яка в порлольними групами, женні 3 або 4 заміщена аміногрупою, С1-2-алкільну групу, заміщену 2піперазин-1-ільну або [1,4]діацепан-1-ільну піролідинільною, 3-піролідинільною, 2групу, яка на вуглецевому скелеті, в разі необхідпіперидинільною, 3-піперидинільною або 4ності, заміщена однією або двома метильними піперидинільною групою, групами, 3-аміно-2-оксопіперидин-5-ільну або 3-аміно-23-імінопіперазин-1-ільну, 3-іміно[1, 4]діацепаноксо-1-метилпіперидин-5-ільну групу, 1-ільну або 5-іміно[1,4]діацепан-1-ільну групу, С3-6-циклоалкільну групу, заміщену аміно-, [1,4]діацепан-1-ільну групу, заміщену в полоамінометильною або аміноетильною групою, або женні 6 аміногрупою, С3-6-циклоалкіл-С1-2-алкільну групу, в якій цикС3-6-циклоалкіламіногрупу, в якій циклоалкільлоалкільна частина заміщена аміно-, амінометина частина заміщена аміно-, метиламіно- або дильною або аміноетильною групою, метиламіногрупою, причому обидва атоми азоту у причому якщо не зазначено нічого іншого, згациклоалкільній частині ізольовані один від одного дані вище алкільна, алкенільна та алкінільна групи щонайменше двома атомами вуглецю, можуть бути нерозгалудженими або розгалужениN-(С3-6-циклоалкіл)-N-(С1-2-алкіл)аміногрупу, в ми, якій циклоалкільна частина заміщена аміно-, меіз вказівкою, що сполуки, в яких тиламіно- або диметиламіногрупою, причому обиR1 означає атом водню, метильну, пропільну, два атоми азоту у циклоалкільній частині ізольо2-гідроксипропільну, амінокарбонілметильну або вані один від одного щонайменше двома атомами бензильну групу, вуглецю, R2 означає метильну групу, С3-6-циклоалкіламіногрупу, в якій циклоалкільR3 означає С1-5-алкільну групу, бензильну груна частина заміщена амінометильною або аміноепу, в разі необхідності, заміщену атомом фтору, тильною групою, хлору або брому або метильною групою, 1N-(С3-6-циклоалкіл)-N-(С1-2-алкіл)аміногрупу1 в фенілетильну або 2-фенілетильну групу, 2-пропенякій циклоалкільна частина заміщена аміномети1-ільну, 2-бутен-1-ільну, 3-хлор-2-бутен-1-ільну льною або аміноетильною групою, або 2-метил-2-пропен-1-ільну групу, С3-6-циклоалкіл-С1-2-алкіламіногрупу, в якій циa клоалкільна частина заміщена аміно-, амінометиR4 означає піперазин-1-ільну групу, виключальною або аміноетильною групою, ються, 35 76982 36 їх таутомери, енантіомери, діастереомери, їх сульфонільну, С1-2-алкіламіносульфонільну або суміші та солі. ді(С1-2-алкіл)аміносульфонільну групу, Підгрупа переважних сполук формули І, про a R11 та R12, які можуть бути однаковими або яку слід окремо згадати, стосується тих сполук різними, означають атом водню, фтору, хлору або загальної формули І, в яких R1-R4 мають наведені брому або вище значення, із додатковою вказівкою, що спометильну, ціано- або метоксигрупу, луки, в яких R4 означає заміщену, в разі необхідабо R11 разом з R12, якщо вони з'єднані на суності, піперазин-1-ільну або [1,4]діацепан-1-ільну сідніх атомах вуглецю, також означають метиленгрупу, виключаються, їх таутомеріє, енантіомерів, діокси групу, діастереомерів, їх сумішей та солей. фенілметильну групу, в якій метильна частина Друга підгрупа переважних сполук формули І, заміщена карбокси-, метоксикарбонільною або про яку слід окремо згадати, стосується тих сполук амінокарбонільною групою, загальної формули І, в яких 2-фенілетильну групу, в якій етильна частина R1 означає атом водню, заміщена карбокси-, метоксикарбонільною або С1-4-алкільну групу, амінокарбонільною групою, С3-5-алкенільну групу, 2-фенілетильну групу, в якій етильна частина 2-пропен-1-ільну групу, заміщену метоксикарв положенні 2 заміщена гідрокси-, метокси-, гідрокбонільною групою, сиіміно- або метоксиіміногрупою, С3-5-алкінільну групу, 2-фенілетильну групу, в якій етильна частина феніл-С1-4-алкільну групу, в якій фенільна часв положенні 2 заміщена гідроксигрупою та метитина заміщена R10-R12, причому льною групою, R10 означає атом водню, атом фтору, хлору фенілкарбонілметильну групу, в якій фенільна або брому, частина заміщена R10-R12, причому R10-R12 мають метильну, етильну, трифторметильну або етинаведені вище значення, нільну групу, 1-(фенілкарбоніл)етильну або 2гідрокси-, метокси-, етокси-, дифторметокси-, (фенілкарбоніл)етильну групу, трифторметокси-, 2,2,2-трифторетокси-, фенокси-, 2-фенілетенільну групу, бензилокси-, 2-пропен-1-ілокси-, 2-пропін-1-ілоксифенілсульфанілметильну або фенілсульфоні, ціан-С1-2-алкокси-, С1-2-алкілсульфонілокси-, фелметильну групу, нілсульфонілокси-, карбокси-С1-2-алкілокси-, С1-22-(фенілокси)етильну групу, алкілоксикарбоніл-С1-2-галкілокси-, амінокарбонілнафтилметильну або нафтилетильну групу, С1-2-алкілокси-, С1-2-алкіламінокарбоніл-С1-2причому нафтильна частина відповідно може бути алкілокси-, ді(С1-2-алкіл)амінокарбоніл-С1заміщена метильною, нітро-, аміно-, ацетиламіно-, метилсульфоніламіно-, ціано-, амінокарбонільною 2.алкілокси-, піролідин-1-ілкарбоніл-С1-2-алкілокси-, піперидин-1-ілкарбоніл-С1-2-алкілокси-, морфолінабо аміносульфонільною групою, 4-ілкарбоніл-С1-2-алкілоксигрупу, [1,4]нафтохінон-2-ільну, хромен-4-он-З-ільну карбоксильну, С1-2-алкілоксикарбонільну, аміабо 1-оксоіндан-2-ільну групу, нокарбонільну, С1-2-алкіламінокарбонільну, ді(С1-2оксазолілметильну, ізоксазолілметильну, тіаалкіл)амінокарбонільну, морфолін-4-ілкарбонільну золілметильну, піридилметильну, бензофуранілабо ціаногрупу, метильну, 2,3-дигідробензофуранілметильну, беннітро-, аміно-, С1-2-алкіламіно-, ді(С1-2зо[d]ізоксазолілметильну, алкіл)аміно-, ціан-С1-2-алкіламіно-, [N-(ціан-С1-2бензо[d]ізотіазолілметильну, (1Н-індазол-3алкіл)-N-метиламіно]-, С1-2-алкілоксикарбоніл-С1-2іл)метильну, хінолінілметильну, (1,2-дигідро-2алкіламіно-, С1-2-алкілкарбоніламіно-, С1-2оксохінолін-4-іл)метильну, ізохінолінілметильну, алкілоксикарбоніламіно-, С1-2(1,2-дигідро-1-оксоізохінолін-4-іл)метильну, ціноліалкілсульфоніламіно-, біс-(С1-2нілметильну, хіназолінілметильну, (1,2-дигідро-2алкілсульфоніл}аміно-, аміносульфоніламіно-, С1-2оксохіназолін-4-іл)метильну, (1,2-дигідро-1алкіламіносульфоніламіно-, ді(С1-2оксофталазин-4-іл)метильну або кумаринілметиалкіл)аміносульфоніламіно-, морфолін-4льну групу, причому гетероциклічна частина може ілсульфоніламіно-, (С1-2бути відповідно заміщена метильною групою, алкіламіно)тіокарбоніламіно-, (С1хінолінілметильну або ізохінолінілметильну групу, причому гетероциклічна частина відповідно 2.алкілоксикарбоніламіно)карбоніламіно-, амінокарбоніламіно-, С1-2-алкіламінокарбоніламіно-, ді(С1заміщена ціано-, нітро-, аміно-, ацетиламіно-, меморфолін-4тилсульфоніламіно-, амінокарбонільною або амі2-алкіл)амінокарбоніламіно-або ілкарбоніламіногрупу, носульфонільною групою, 2-оксоімідазолідин-1-ільну, 3-метил-2піролілетильну, триазолілетильну, тіенілетиоксоімідазолідин-1-ільну, 2,4-діоксанімідазолідинльну, тіазолілетильну або піридилетильну групу, 1-ільну, 3-метил-2,4-діоксанімідазолідин-1-ільну, причому гетероциклічна частинавідповідно може 2,5-діоксанімідазолідин-1-ільну, 3-метил-2,5бути заміщена метильною групою, діоксанімідазолідин-1-ільну, 2фуранілкарбонілметильну, тіенілкарбонілмеоксогексагідропіримідин-1-ільну або 3-метил-2тильну, тіазолілкарбонілметильну або піридилкароксогексагідропіримідин-і-ільну групу, бонілметильну групу, або метильну групу, заміщену циклопропільною, С1-2-алкілсульфанільну, , С1-2ціано-, карбокси-, амінокарбонільною або метоксиалкілсульфінільну, С1-2-алкілсульфонільну, амінокарбонільною групою, 37 76982 38 етильну групу, яка в положенні 2 заміщена гідрбонільною, метиламінокарбонільною, диметиларокси-, метокси-, диметиламіно-, карбокси- або мінокарбонільною, піролідин-1-ілкарбонільною, (2метоксикарбонільною групою, або ціанпіролідин-1-іл)карбонільною, тіазолідин-3пропільну групу, яка в положенні 3 заміщена ілкарбонільною, (4-ціанотіазолідин-3гідрокси-, диметиламіно-, карбокси- або метоксиіл)карбонільною, піперидин-1-ілкарбонільною або карбонільною групою, морфолін-4-ілкарбонільною групою, 2-оксопропільну групу або 3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій піпериаміно-або бензоїламіногрупу, дин-1-ільна частина в положенні 4 або 5 додаткоR2 означає атом водню, во заміщена гідрокси- або метоксигрупою, С1-6-алкільну групу, 3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій атом етенільну групу, водню в положенні 2 разом із атомом водню в по2-пропен-1-ільну або2-пропін-1-ільну групу, ложенні 5 замінений -СН2-СН2-місточком, С3-6-циклоалкільну групу, гексагідроацепін-1-ільну групу, яка в положенні тетрагідрофуран-3-ільну, тетрагідропіран-33 заміщена аміногрупою, ільну, тетрагідропіран-4-ільну, тетрагідрофураніл3-аміно-2-оксопіперидин-5-ільну або 3-аміно-2метильну або тетрагідропіранілметильну групу, оксо-1-метилпіперидин-5-ільну групу, фенільну групу, [1,4]діацепан-1-ільну групу, яка в положенні 6 феніл-С1-4-алкільну групу, причому фенільна заміщена аміногрупою, частина може бути заміщена атомом фтору або циклогексильну групу, яка в положенні 3 заміхлору, метильною, диметиламіно-, гідрокси-, метощена аміногрупою, кси- або трифторметоксигрупою, 2-аміноциклогексиламіногрупу, фенілкарбонілметильну групу, причому феніабо аміногрупу, заміщену залишками R15 та льна частина може бути заміщена атомом фтору R16, в якій або хлору, гідрокси-, метокси- або трифторметокR15 означає метильну або етильну групу, а сигрупою, R16 означає 2-аміноетильну групу, причому 2-фенілетенільну групу, етильна частина може бути заміщена однією або 2-(фенілокси)етильну групу, двома метильними групами або амінокарбонільпіридилметильну або піридилетильну групу, ною, метиламінокарбонільною, диметиламінокарметильну групу, заміщену С3-6бонільною або піролідин-1-ілкарбонільною групою, циклоалкільною, ціано-, карбокси- або метоксикапричому якщо не зазначено нічого іншого, згарбонільною групою, або дані вище алкільні та алкенільні групи можуть бути етильну групу, яка в положенні 2 заміщена С3нерозгалудженими або розгалудженими, їх туатомери, енантіомери, діастереомери, їх 6-циклоалкільною, ціано-, карбокси-, метоксикарбонільною, гідрокси-, метокси- або диметиламіногсуміші та солі. рупою, Третя підгрупа переважних сполук формули І, або пропільну групу, яка в положенні 3 заміпро яку слід окремо згадати, стосується тих сполук щена С3-6-циклоалкільною, ціано-, карбокси-, метозагальної формули І, в яких ксикарбонільною, гідрокси-, метокси- або диметиR1, R2 та R3 мають наведені вище значення, а ламіногрупою, R4 означає піперидин-1-ільну групу, заміщену R3 означає С4-6-алкенільну групу, в положенні 3 аміногрупою, причому піперидин-11-циклопентен-1-ілметильну або 1ільна частина може бути додатково заміщена мециклогексен-1-ілметильну групу, тильною групою, 1-циклопентен-1-ілметильну групу, в якій 13-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій піперициклопентен-1-ільна частина заміщена метильною дин-1-ільна частина додатково заміщена амінокагрупою, рбонільною, метиламінокарбонільною, диметила2-пропін-1-ільну, 2-бутин-1-ільну або 2-пентинмінокарбонільною, піролідин-1-ілкарбонільною, (21-ільну групу, ціанпіролідин-1-іл)карбонільною, тіазолідин-3фенільну групу, яка може бути заміщена атоілкарбонільною, (4-ціанотіазолідин-3мом фтору або ціано-, метильною, метокси- або іл)карбонільною, піперидин-1-ілкарбонільною або трифторметильною групою, морфолін-4-ілкарбонільною групою, фенільну групу, заміщену двома метильними 3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій піперигрупами, дин-1-ільна частина в положенні 4 або 5 додаткобензильну групу, в якій фенільна частина мово заміщена гідрокси- або метоксигрупою, же бути заміщена одним або двома атомами фто3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій атом ру, хлору, брому або йоду або метильною, метокводню в положенні 2 разом з атомом водню в поси-, ціано-, нітро- або аміногрупою, ложенні 5 замінений -СН2-СН2-місточком, фуранілметильну або тіенілметильну групу, гексагідроацепін-1-ільну групу, яка в положенні циклопропілметильну групу або 3 заміщена аміногрупою, 3-аміно-2-оксопіперидинциклопропілметильну групу, в якій циклопропі5-ільну або 3-аміно-2-оксо-1-метилпіперидин-5льна частина заміщена метильною групою, а ільну групу, R4 означає піперидин-1-ільну групу, яка в поциклогексильну групу, яка в положенні 3 заміложенні 3 заміщена аміногрупою, причому піперищена аміногрупою, дин-1-ільна частина може бути додатково заміще2-аміноциклогексиламіногрупу, на метильною групою, або аміногрупу, заміщену залишками R15 та 16 3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій піпериR , в якій дин-1-ільна частина додатково заміщена амінокаR15 ознаачє метильну або етильну групу, а 39 76982 40 R16 означає 2-аміноетильну групу, причому причому гетероциклічна частина відповідно може етильна частина може бути заміщена однією або бути заміщена метильною групою, двома метильними групами або амінокарбонільтіенілкарбонілметилдьну групу, ною, метиламінокарбонільною, диметиламінокарметильну групу, заміщену циклопропільною, бонільною або піролідин-1-ілкарбонільною групою, ціано, карбокси-, амінокарбонільною або метоксипричому якщо не зазначено нічого іншого, згакарбонільною групою, дані вище алкільні та алкенільні групи можуть бути етильну групу, яка в положенні 2 заміщена гіднерозгалудженими або розгалудженими, рокси-, метокси-, диметиламіно-, карбокси- або їх таутомери, енантіомери, діастереомери, їх метоксикарбонільною групою, суміші та їх солі. пропільну групу, яка в положенні 3 заміщена Особливо переважними сполуками зазначеної гідрокси-, диметиламіно-, карбокси- або метоксивище загальної формули І є такі сполуки, в яких карбонільною групою, R1 означає атом водню, 2-оксопропільну групу або С1-4-алкільну групу, аміно- або бензоїламіногрупу, С3-5-алкенільну групу, R2 означає атом водню, 2-пропен-1-ільну групу, заміщену метоксикарС1-6-алкільну групу, бонільною групою, етенільну групу, С3-5-алкінільну групу, 2-пропен-1-ільну або 2-пропін-1-ільну групу, фенільну групу, фенільну групу, феніл-С1-4-алкільну групу, в якій фенільна часфеніл-С1-4-алкільну групу, причому фенільна тина може бути заміщена одним або двома аточастина може бути заміщена атомом фтору, метимами фтору, одним або двома атомами хлору, льною або метоксигрупою, атомом брому, однією - трьома метильними груфенілкарбонілметильну групу, пами, бутильною, трифторметильною, гідрокси-, 2-фенілетенільну групу, метокси-, нітро-, аміно-, карбокси- або етоксикарметильну групу, заміщену циклопропільною, бонільною групою, ціано-, карбокси- або метоксикарбонільною гру2-фенілетильною групою, в якій етильна часпою, або тина в положенні 2 заміщена гідрокси-, метоксиетильну групу, яка в положенні 2 заміщена ціабо гідроксиіміногрупою, ано-, гідрокси-, метокси- або диметиламіногрупою, фенілкарбонілметильну групу, в якій фенільна R3 означає С4-6-алкенільну групу, частина може бути заміщена атомом фтору або 1-циклопентен-1-ілметильну або 1метильною, амінокарбонільною, аміносульфонільциклогексен-1-ілметильну групу, ною, ціано-, гідрокси-, метокси-, фенокси-, бензи2-пропін-1-ільну, 2-бутин-1-ільну або 2-пентинлокси-, 2-пропен-1-ілокси-, 2-пропін-1-ілокси-, ціа1-ільну групу, нметокси-, (метоксикарбоніл)метокси-, фенільну групу, яка може бути заміщена ато(амінокарбоніл)метокси-, (метиламінокарбомом фтору або ціано-, метильною або трифторменіл)метокси-, (диметиламінокарбоніл)метокси-, тильною групою, метилсульфонілокси-, фенілсульфонілокси- , нітфенільну групу, заміщену двома метильними ро-, аміно-, (метоксикарбоніл)метиламіно-, ацетигрупами, ламіно-, метоксикарбоніламіно-, метилсульфонінафтильну групу, ламіно-, біс-(метилсульфоніл)амінс-, бензильну групу, в якій фенільна частина моамінокарбоніламіно-, диметиламінокарбоніламіно-, же бути заміщена одним або двома атомами фто(метиламіно)тіокарбоніламіно-, (етоксикарбонілару, атомом йоду або ціано-, нітро- або аміногруміно)-карбоніламіно- або ціанметиламіногрупою; пою, фенілкарбонілметильну групу, в якій фенільна нафтилметильну групу, частина заміщена двома метоксигрупами або ато2-фенілетенільну групу, мом брому та диметиламіногрупою, фуранілметильну або тіенілметильну групу 2-(фенілкарбоніл)етильну групу, або 2-фенілетенільну групу, циклопропілметильну групу, а 2-(фенокси)етильну групу, R4 означає піролідин-1-ільну групу, яка в пофенілсульфанілметильну або фенілсульфініложенні 3 заміщена аміногрупою, лметильну групу, ацетидин-1-ільну групу, заміщену амінометинафтилметильну або нафтилетильну групу, льною групою, ізоксазолілметильну, тіазолілметильну, пірипіролідин-1-ільну групу, заміщену амінометидилметильну, бензо[b]iзоксазолілметильну, бенльною групою, зо[d]ізотіазолілметильну, (1H-ндазол-3піперидин-1-ільну групу, яка в положенні 3 або іл)метильну, хінолінілметильну або ізохінолінілме4 заміщена аміно-, метиламіно-, диметиламінотильну групу, причому гетероциклічна частина або [(2-ціанпіролідин-1може бути відповідно заміщена метильною груіл)карбонілметил]аміногрупою, причому піперидинпою, 1-ільна частина додатково може бути заміщена ізохінолінілметильну групу, в якій ізохінолініметильною групою, льна частина заміщена нітро- або аміногрупою, 3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій піпери(1,2-дигідро-2-оксохінолін-4-іл)метильну групу, дин-1-ільна частина додатково заміщена піроліхромен-4-он-3-ільну групу, дин-1-ілкарбонільною групою, піролілетильну, триазолілетильну, тіенілетильну, тіазолілетильну або піридилетильну групу, 41 76982 42 3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій піпериДруга підгрупа особливо переважних сполук дин-1-ільна частина в положенні 4 додатково заформули І, про яку слід окремо згадати, стосуєтьміщена гідроксигрупою, ся тих сполук загальної формули І, в яких 3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій атом R1 означає атом водню, водню в положенні 2 разом з атомом водню в поС1-4-алкільну групу, ложенні 5 замінена -СН2-СН2-місточком, С3-5-алкенільну групу, піперидин-1-ільну групу, заміщену аміномети2-пропен-1-ільну групу, заміщену метоксикарльною групою, бонільною групою, піперидин-3-ільну або піперидин-4-ільну групу, С3-5-алкінільну групу, 1-амінопїперидин-З-ільну або 1феніл-С1-4-алкільну групу, в якій фенільна часамінопіперидин-4-ільну групу, тина може бути заміщена одним або двома атогексагідроацепін-1-ільну групу, яка в положенні мами фтору, одним або двома атомами хлору, 3 або 4 заміщена аміногрупою, атомом брому, однією-трьома метильними групапіперазин-1-ільну або [1,4]діацепан-1-ільну ми, трифторметильною, гідрокси-, метокси-, нітро-, групу, аміно-, карбокси-або етоксикарбонільною групою, [1,4]діацепан-1-ільну групу, яка в положенні 6 2-фенілетильну групу, в якій етильна частина заміщена аміногрупою, в положенні 2 заміщена гідрокси-, метокси- або 3-амінопропільну групу, гідроксиіміногрупою, циклогексильну групу, заміщену аміногрупою, фенілкарбонілметильну групу, в якій фенільна 2-аміноциклопропіламіногрупу, частина може бути заміщена атомом фтору або 2-аміноциклобутиламіногрупу, метильною, амінокарбонільною, аміносульфоніль2-аміноциклопентиламіноабо 3ною, ціано-, гідрокси-, метокси-, фенокси-, бензиаміноциклопентиламіногрупу, локси-, 2-пропен-1-ілокси-, 2-пропін-1-ілокси-, ціа2-аміноциклогексиламіно-, 2нметокси-, (метоксикарбоніл)метокси-, (метиламіно)циклогексиламіноабо 3(амінокарбоніл)метокси-, (метиламінокарбоніл)аміноциклогексиламіногрупу, метокси-, (диметиламінокарбоніл)метокси-, метилN-(2-аміноциклогексил)метиламіногрупу, сульфонілокси-, фенілсульфонілокси- , нітро-, аміаміногрупу, заміщену залишками R15 та R16, в но-, (метоксикарбоніл)метиламіно-, ацетиламіно-, якій метоксикарбоніламіно-, метилсульфоніламіно-, R15 означає метильну або етильну групу , а біс-(метилсульфоніл)аміно-, амінокарбоніламіно-, R16 означає 2-аміноетил-2диметиламінокарбоніламіно-, (метиламі{метиламіно}етильну або 2но)тюкарбоніламіно-, (етоксикарбоніламіно)(диметиламІно)етильну групу, причому етильна карбоніламіно- або ціанметиламіногрупами, частина може бути заміщена однією або двома фенілкарбонілметильну групу, в якій фенільна метильними групами або амінокарбонільною, мечастина заміщена двома метоксигрупами або атотиламінокарбонільною, диметиламінокарбонільмом брому та диметиламіногрупою, ною або піролідин-1-ілкарбонільною групою, 2-(фенілкарбоніл)етильну групу, або аміно- або метиламіногрупу, в якій атом 2-фенілетенільну групу, азоту заміщений піролідин-3-ільною, піперидин-32-(фенокси)етильну групу, ільною, пІперидин-4-ільною або піперидин-2фенілсульфанілметильну або фенілсульфініілметильною групою, лметильну групу, причому, якщо не зазначено нічого іншого, нафтилметильну або нафтилетильну групу, згадані вище алкільні та алкенільні групи можуть ізоксазолілметильну, тіазолілметильну, пірибути нерозгалудженими або розгалудженими, дилметильну, бензо[d]ізоксазолілметильну, беніз вказівкою, що сполуки зо[d]ізотіазолілметильну, (1H-Індазол-33-метил-7-(2-бутен-1 -іл)-8-(піперазин-1іл)метильну, хінолінілметильну або ізохінолінілмеіл)ксантин, тильну групу, причому гетероциклічна частина 3-метил-7-(2-метил-2-пропен-1-іл)-8може бути відповідно заміщена метильною гру(піперазин-1-іл)ксантин, пою, 3-метил-7-бензил-8-(піперазин-1-іл)ксантин, ізохінолінілметильну групу, в якій ізохіноліні1,7-дибензил-3-метил-8-(піперазин-1льна частина заміщена нітро- або аміногрупою, іл)ксантин та (1,2-дигідро-2-оксохінолін-4-іл)метильну групу, 1,3-диметил-7-(4-фторбензил)-8-(піперазин-1піролілетильну, триазолілетильну, тіенілетиіл)ксантин льну, тіазолілетильну або піридилетильну групу, виключаються, причому гетероциклічна частина може бути відпоїх таутомери, енантіомери, діастереомери, їх відно заміщена метильною групою, суміші та солі. тіенілкарбонілметильну групу, Підгрупа особливо переважних сполук формуметильну групу, заміщену циклопропільною, ли І, про яку слід окркмо згадати, стосується тих ціано-, карбокси-, амінокарбонільною або метокси1 4 сполук загальної формули І, в яких R -R мають карбонільною групою, наведені вище значення, із додатковою вказівкою, етильну групу, яка в положенні 2 заміщена гідщо сполуки, в яких R4 означає заміщену, в разі рокси-, метокси-, диметиламіно-, карбокси-або необхідності, піперазин-1-ільну або [1,4]діацепанметоксикарбонільною групою, 1-ільну групу, виключаються, їх таутомери, енантіпропільну групу, яка в положенні 3 заміщена омери, діастереомери, їх суміші та солі. гідрокси-, диметиламіно-, карбокси- або метоксикарбонільною групою, 43 76982 44 2-оксопропільну групу або Третя підгрупа особливо переважних сполук аміно- або бензоїламіногрупу, формули І, про яку слід окремо згадати, стосуєтьR2 означає атом водню, ся тих сполук загальної формули І, в яких С1-6-алкільну групу, R1, R2 та R3 мають наведені вище значення, а етенільну групу, R4 означає піперидин-1-ільну групу, яка в по2-пропен-1-ільну групу або 2-пропін-1-ільну ложенні 3 заміщена аміногрупою, причому піперигрупу, дин-1-ільна частина додатково може бути заміщефенільну групу, на метильною групою, феніл-С1-4-алкільну групу, причому фенільна 3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій піперичастина може бути заміщена атомом фтору, метидин-1-ільна частина додатково заміщена піролільною або метоксигрупою, дин-1-ілкарбонільною групою, фенілкарбонілметильну групу, 3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій піпери2-фенілетенільну групу, дин-1-ільна частина в положенні 4 додатково заметильну групу, заміщену циклопропільною, міщена гідроксигрупою, ціано-, карбокси- або метоксикарбонільною гру3-амІнопіперидин-1-ільну групу, в якій атом пою, або водню в положенні 2 разом з атомом водню в поетильну груп, яка в положенні 2 заміщена ціаложенні 5 замінений -СН2-СН2-місточком, но-, гідрокси-, метокси- або диметиламіногрупою, гексагідроацепін-1-ільну групу, яка в положенні R3 ознаачє С4-6-алкенільну групу, 3 заміщена аміногрупою, 1-циклопентен-1-ілметильну або 1циклогексильну групу, яка вположенні 3 заміциклогексен-1-ілметильну групу, щена аміногрупою, 2-пропін-1-ільну, 2-бутин-1-ільну або 2-пентин2-аміноциклогексиламіногрупу, 1-ільну групу, або аміногрупу, заміщену залишками R15 та 16 фенільну групу, яка може бути заміщена атоR , в якій мом фтору або ціано-, метильною або трифтормеR15 означає метильну або етильну групу, а тильною групою, R16 означає 2-аміноетильну групу, причому фенільну групу, заміщену двома метильними етильна частина може бути заміщена однією або групами, двома метильними групами або амінокарбонільбензильну групу, в якій фенільна частина моною, метиламінокарбонільною, диметиламінокарже бути заміщена одним або двома атомами фтобонільною або піролідин-1-ілкарбонільною групою, ру, атомом йоду або ціано-, нітро-або аміногрупричому, якщо не зазначено нічого іншого, пою, згадані вище алкільні та алкенільні групи можуть фуранілметильну або тіенілметильну групу бути нерозгалудженими або розгалудженими, або циклопропілметильну групу, а їх таутомери, енантіомери, діастереомери, їх R4 означає піперидин-1-ільну групу, яка в посуміші та солі. ложенні 3 заміщена аміногрупою, причому піпериНаступна підгрупа особливо переважних сподин-1-ільна частина додатково може бути заміщелук формули І, про яку слід окремо згадати, стосуна метильною групою, ється тих сполук загальної формули І, в яких 3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій піпериR1 означає атом водню, дин-1-ільна частина додатково заміщена піроліС1-8-алкільну групу, дин-1-ілкарбонільною групою, С3-8-алкенільну групу, 3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій піпериС3-8-алкінільну групу, дин-1-ільна частина в положенні 4 додатково заС1-6-алкільну групу, заміщену групою Ra, приміщена гідроксигрупою, чому 3-амінопіперидин-1-ільну групу, в якій атом Ra означає С3-7-циклоалкільну, гетероарильну, водню в положенні 2 разом з атомом водню в поціано-, карбокси-, С1-3-алкілоксикарбонільну, аміложенні 5 замінена -СН2-СН2-місточком, нокарбонільну, С1-3-алкіламінокарбонільну, дi(С1-3гексагідроацепін-1-ільну групу, яка в положенні алкіл)амінокарбонільну, піролідин-1-ілкарбонільну, 3 заміщена аміногрупою, [1,4]діацепан-1-ільну групіперидин-1-ілкарбонільну, морфолін-4пу, яка в положенні 6 заміщена аміногрупою, цикілкарбонільну, піперазин-1-ілкарбонільну, 4логексильну групу, яка в положенні 3 заміщена метилпіперазин-1-ілкарбонільну або 4аміногрупою, 2-аміноциклогексиламіногрупу, або етилпіперазин-1-ілкарбонільну групу, аміногрупу, заміщену залишками R15 та R16, в якій С1-6-алкільну групу, заміщену фенільною груR15 означає метильну або етильну групу, а пою, причому фенільне кільце заміщене групами R16 ознаачє 2-аміноетильну групу, причому R10-R14, а етильна частина може бути заміщена однією або R10 означає атом водню, двоиа метильними групами або амінокарбонільатом фтору, хлору, брому або йоду, ною, метиламінокарбонільною, диметиламінокарС1-4-алкільну, гідроксиабо С1-4бонільною або піролідин-1-ілкарбонільною групою, алкілоксигрупу, причому, якщо не зазначено нічого іншого, нітро-, аміно-, С1-3-алкіламіно-, ді(С1-3згадані вище алкільні та алкенільні групи можуть алкіл)аміно-, піролідин-1-ільну, піперидин-1-ільну, бути нерозгалудженими або розгалудженими, морфолін-4-ільну, піперазин-1-ільну, 4-(С1-3їх таутомери, енантіомери, діастереомери, їх алкіл)піперазин-1-ільну, С1-3-алкілкарбоніламіно-, суміші та солі. арилкарбоніламіно-, арилС1-3алкілкарбоніламіно-, С1-3-алкілоксикарбоніламіно-, амінокарбоніламіно-, С1-3 45 76982 46 алкіламінокарбоніламіно-, ді(С1-3ілсульфонільну або 4-(С1-3-алкіл)піперазин-1алкіл)амінокарбоніламіно-, С1-3ілсульфонільну групу, алкілсульфоніламіно-, арилсульфоніламіно- або метильну або метоксигрупу, заміщену 1-3 атоарил-С1-3-алкілсульфоніламіногрупу, мами фтору, N-(С1-3-алкіл)-С1-3-алкілкарбоніламіно-, N-(С1-3етильну або етоксигрупу, заміщену 1-5 атомаaлкiл)apилкapбoнiлaмiнo-, N-(С1-3-алкіл)арил-С1-3ми фтору, алкілкарбоніламіно-, N-(С1-3-алкіл)-С1-3С2-4-алкенільну або С2-4-алкінільну групу, алкілоксикарбоніламіно-, N-(амінокарбоніл)-С1-32-пропен-1-ілокси- або 2-пропін-1-ілоксигрупу, алкіламіно-, N-(С1-3-алкіламінокарбоніл)-С1-3С3-6-циклоалкільну або С3-6алкіламіно-, N-[ді-(С1-3-алкілїамінокарбоніл]-С1-3циклоалкілоксидгирре, алкіламіно-, N-(С1-3-алкіл)-С1-3С3-6-циклоалкіл-С1-3-алкільну або С3-6алкілсульфоніламіно-, N-(С1-3цикпоалкіл-С1-3-алкілоксигрупу або арильну, алкіалкіл)арилсульфоніламіноабо N-(С1-3-алкіл)локси-, арил-С1-3-алкільну або арил-С1-3арил-С1-3-алкілсульфоніламіногрупу, алкілоксигрупу, ціано-, карбокси-, С1-3-алкілоксикарбонільну, R11 та R12, які можуть бути однаковими або ріамінокарбонільну, С1-3-алкіламінокарбонільну, зними, відповідно означають атом водню, атом ді(С1-3-алкіл)амінокарбонільну, піролідин-1фтору, хлору, брому або йоду, С1-3-алкільну, триілкарбонільну, піперидин-1-ілкарбонільну, морфофторометильну, гідрокси- або С1-3-алкілоксигрупу лін-4-ілкарбонільну, піперазин-1-ілкарбонільну або або ціаногрупу, або 4-(С1-3-алкіл)піперазин-1-ілкарбонільну групу, R11 разом з R12, якщо вони зв'язані на сусідніх С1-3-алкілкарбонільну або еіnе арилкарбонільатомах вуглецю, також означають метилендіокси-, ну групу, дифторметилендіокси-, нерозгалуджену С3-5карбокси-С1-3-алкільну, С1-3-алкілоксикарбонілалкіленову, -СН=СН-СН=СН-, -CH=CH-CH=N- або С1-3алкільну, ціан-С1-3-алкілбну, амінокарбоніл-С1CH=CH-N=CH-rpyny, a С1-3-алкіламінокарбоніл-С1-3-алкільну, R13 та R14, які можуть бути однаковими або рі3-алкільну, ді(С1-3-алкіл)амінокарбоніл-С1-3-алкільну, піролізними, означають відповідно атом водню, атом дин-1-ілкарбоніл-С1-3-алкільну, піперидин-1фтору, хлору або брому, трифторметильну, С1-3ілкарбоніл-С1-3-алкільну, морфолін-4-ілкарбонілалюльну або С1-3-алкілоксигрупу, С1-3-алкільну, піперазин-1-ілкарбоніл-С1-3-алкільну фенільну групу, заміщену групами R10-R14, або 4-(С1-3-алкіл)піперазин-1-ілкарбоніл-С1-3причому R10-R14 мають наведені вище значення, алкільну групу, феніл-С2-3-алкенільну групу, в якій фенільна карбокси-С1-3-алкілокси-, С1-3частина заміщена групами R10-R14, причому R1014 алкілоксикарбоніл-С1-3-алкілокси-, ціан-С1-3R мають наведені вище значення, алкілокси-, амінокарбоніл-С1-3-алкілокси-, С1-3феніл-(СН2)m-А-(СН2)n-групу1 в якій фенільна алкіламінокарбоніл-С1-3алкілокси-, ді(С1-3частина заміщена R10-R14, причому R10-R14 мають алкіл)амінокарбоніл-С1-3-алкілокси-, піролідин-1наведені вище значення, а ілкарбоніл-С1-3-алкілокси-, піперидин-1-ілкарбонілА означає карбонільну, ціанімінометиленову-, С1-3-алкілокси-, морфолін-4-ілкарбоніл-С1-3пдроксиімінометиленову або С1-3алкілокси-, піперазин-1-ілкарбоніл-С1-3-алкілоксиалкілоксиімінометиленову групу, m означає число або 4-(С1-3-алкіл)піперазин-1-ілкарбоніл-С1-30,1 або 2, a n - число 1, 2 або 3, алкілоксигрупу, феніл-(СН2)m-В-(СН2)n-групу, в якій фенільна гідрокси-С1-3-алкільну, С1-3-алкілокси-С1-3частина заміщена R10-R14, причому R10-R14, m та n алкільну, аміно-С1-3-алкільну, С1-3-алкіламіно-С1-3мають зазначені вище значення, а алкільну, ді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкільну, піроліВ означає метиленову групу, заміщену гідрокдин-1-іл-С1-3-алкільну, піперидин-1-іл-С1-3-алкільну, си-, С1-3-алкілокси-, аміно-, С1-3-алкіламіно-, ді(С1-3морфолін-4-іл-С1-3-алкільну, піперазин-1-іл-С1-3алкіл)-аміно-, меркапто-, С1-3-алкілсульфанільною, алкільну, 4-(С1-3-алкіл)піперазин-1-іл-С1-3-алкільну С1-3-алкілсульфінільною або С1-3групу, алкілсульфонільною групою та, в разі необхідносгідрокси-С1-3-алкілокси-, С1-3-алкілокси- С1-3зті, додатково заміщена метильною або етильною алкілокси-, аміно-С1-3-алкілокси-, С1-3-алкіламіногрупою, С1-3-алкілокси-, ді(С1-3-алкіл)-аміно-С1-3-алкілокси-, гетероарил-(СН2)m-А-(СН2)n-групу, причому A, піролідин-1-іл-С1-3-алкілокси-, піперидин-1-іл-С1-3m та n мають наведені вище значення, алкілокси-, морфолін-4-іл-С1-3-алкілокси-, піперагетероарил-(СН2)m-В-(СН2)n-груп,І причому В, т зин-1-іл-С1-3-алкілокси-, 4-(С1-3-алкіл)піперазин-1та п мають наведені вище значення, іл-С1-3-алкілоксигрупу, С1-6-алкіл-А-(СН2)n-групу, причому А та n мамеркапто-, С1-3-алкілсульфанільну, С1-3ють наведені вище значення, алкілсульфінільну, С1-3-алкілсульфонільну, С1-3С3-7-циклоалкіл-(СН2)m-А-(СН2)n-групу, причому алкілсульфонілокси-, трифторметилсульфанільну, А, т та n мають наведені вище значення, трифторметилсульфонільну або трифторметилсуС3-7-циклоалкіл-(СН2)m-В-(СН2)n-групу, причому льфонільну групу, В, т та n мають наведені вище значення, сульфо-, аміносульфонільну, С1-3R21-A-(CH2)n-групу, в якій R21 означає С1-3алкіламіносульфонільну, ді(С1-3алкілоксикарбонільну, амінокарбонільну, С1-3алкіл)аміносульфонільну, піролідин-1алкіламінокарбонільну, ді(С1-3ілсульфонільну, піперидин-1-ілсульфонільну, алкіл)амінокарбонільну, піролідин-1-ілкарбонільну, морфолін-4-ілсульфонільну, піперазин-1піперидин-1-ілкарбонільну або морфолін-4ілкарбонільну, піперазин-1-ілкарбонільну, 4 47 76982 48 метилпіперазин-1-ілкарбонільну або 4Rc означає С3-7-циклоалкільну групу, заміщену, етилпіперазин-1-ілкарбонільну групу, а А та n мав разі необхідності, однією або двома С1-3ють наведені вище значення, алкільними групами, феніл-(СН2)m-D-С1-3-алкільну групу, в якій фезаміщену, в разі необхідності, однією або двонільна частина заміщена групами R10-R14, причому ма С1-3-алкільними групами С5-7-циклоалкенільну 10 14 R -R та m мають наведені вище значення, a D групу або арильну або гетероарильну групу, означає атом кисню або сірки, іміно-, С1-3С3-8-алкенільну групу, алкіліміно-, сульфінільну або сульфонільну групу, С3-6-алкенільну групу, заміщену атомом фтору, С2-6-алкільну групу, заміщену групою Rb, прихлору або брому або трифторметильною групою, чому С3-8-алкінільну групу, Rb в положенні 1 ксантинового скелету ізольоарильну групу або вана від атому кільцевого азоту щонайменше арил-С2-4-алкенільну групу, двома атомами вуглецю та Rb означає гідрокси-, a С1-3-алкілокси-, меркапто-, С1-3-алкілсульфанільну, R4 означає ацетидин-1-ільну або піролідин-1С1-3-алкілсульфінільну, С1-3-алкілсульфонільну, ільну групу, яка в положенні 3 заміщена ReNRdаміно-, С1-3-алкіламіно-, ді(С1-3-алкіл)аміно-, піролігрупою та додатково може бути заміщена однією дин-1-ільну, піперидин-1-ільну, морфолін-4-ільну, або двома С1-3-алкільними групами, причому піперазин-1-ільну або 4-(С1-3-алкіл)піперазин-1Re означає атом водню або С1-3-алкільну груільну групу, пу, а або С3-6-циклоалкільну групу, Rd означає атом водню, С1-3-алкільну групу, RfR2 означає атом водню, C1-3-алкільну групу або Rg-С1-3-алкільну групу, приС1-8-алкільну групу, чому С3-6-алкенільну групу, Rf означає карбокси-, С1-3С3-6-алкінільну групу, алкілоксикарбонільну, амінокарбонільну, С1-3С1-6-алкільну групу, заміщену групою Ra, приалкіламінокарбонільну, ді(С1-3чому Ва має наведене вище значення, алкіл)амінокарбонільну, піролідин-1-ілкарбонільну, С1-6-алкільну групу, заміщену фенільною гру2-ціанопіролідин-1-ілкарбонільну, 2пою, причому фенільне кільце заміщене групами карбоксипіролідин-і-ілкарбонільну, 2R10-R14, і R10-R14 R14 мають наведені вище значенметоксикарбонілпіролідин-1-ілкарбонільну, 2ня, етоксикарбонілпіролідин-1-ілкарбонільну, 2фенільну групу, заміщену групами R10-R14, амінокарбонілпіролідин-1-ілкарбонільну, 4причому R10-R14 мають наведені вище значення, ціанотіазолідин-3-ілкарбонільну, 4феніл- С2-3-алкенільну групу, в якій фенільна карбокситіазолідин-3-ілкарбонільну, 4частина заміщена групами R10-R14, причому, R10метоксикарбонілтіазолідин-3-ілкарбонільну, 4R14 мають наведені вище значення, етоксикарбонілтіазолідин-3-ілкарбонільну, 4феніл-(СН2)m-А-(СН2)n-групу, в якій фенільна амінокарбонілтіазолідин-3-ілкарбонільну, піперичастина заміщена R10-R14, причому R10-R14, A, m та дин-1-ілкарбонільну, морфолін-4-ілкарбонільну, n мають наведені вище значення, піперазин-1-ілкарбонільну, 4-метилпіперазин-1феніл-(СН2)m-В-(СН2)n-групу, в якій фенільна ілкарбонільну або 4-етилпіперазин-1-ілкарбонільну частина заміщена R10-R14, причому R10-R14, B, m та групу, а n мають наведені вище значення, Rg, яка відокремлена від атому азоту ReNRdгетероарил-(СН2)m-А-(СН2)n-групу, причому А, групи щонайменше двома атомами вуглецю, ознаm та n мають наведені вище значення, чає гідрокси-, метокси- або етоксигрупу, гетероарил-(СН2)m-В-(СН2)n-групу, причому В, піперидин-1-ільну або гексагідроацепін-1-ільну m та n мають наведені вище значення, групу, яка в положенні 3 або 4 заміщена ReNRdС1-6-алкіл-А-{СН2)n-групу, причому А та n магрупою та додатково може бути заміщена однією ють наведені вище значення, або двома С1-3-алкільними групами, причому Re та С3-7-циклоалкіл-(СН2)m-А-(СH2)n-групу, причому Rd мають наведені вище значення, А, m та n мають наведені вище значення, піперидин-1-ільну або гексагідроацепін-1-ільну С3-7-циклоалкіл-(СН2)m-В-(СН2)n-групу, причому групи, які в положенні 3 заміщена аміно-, С1-3В, m та n мають наведені вище значення, алкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, в яких 2 R21-A-(CH2)n-групу, в якій R21, А та n мають наатоми водню на вуглецевому скелеті піперидин-1ведені вище значення, ільної або гексагідроацепін-1-ільної групи замінені феніл-(СН2)m-D-С1-3-алкільну групу, в якій фенерозгалудженим алкіленовим місточком, причому нільна частина заміщена групами R10-R14, причому цей місточок містить 2-5 атомів вуглецю, якщо 2 R10-R14, m та D мають наведені вище значення, атоми водню знаходяться на тому самому атомі С2-6-алкільну групу, заміщену групою Rb, привуглецю, або 1-4 атоми вуглецю, якщо атоми водчому ню знаходяться на сусідніх атомах вуглецю, або 1Rb в положенні 3 ксантинового скелету ізольо4 атоми вуглецю, якщо атоми воднюзнаходяться вана від атому кільцевого азоту щонайиенше двона атомах вуглецю, розділених одним атомом, або ма атомами вуглецю та має наведене вище зна1-3 атоми (вуглецю, якщо два атоми водню знахочення, дяться на атомах вуглецю, розділених двома атоабо С3-6-циклоалкільну групу, мами, R3 означає С1-8-алкільну групу, ацетидин-1-ільну, піролідин-1-ільну, піпериС1-4-алкільну групу, заміщену групою Rc, придин-1-ільну або гексагідроацепін-1-ільну групу, чому заміщену аміно-С1-3-алкільною, С1-3-алкіламіно-С1 49 76982 50 -алкільною або ді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкільною бути заміщена 1-4 С1-3-алкільними групами, які 3 групою, можуть бути однаковими або різними, а піперазин-1-ільну або[1,4]діацепан-1-ільну груR17 означає аміно-, С1-3-алкіламіно- або ді(С1-3пу, в разі необхідності, заміщену на вуглецевому алкіл)аміногрупу, причому, якщо R3 означає метискелеті однією або двома С1-3-алкільними групами, льну групу, R17 не може означати ді(С1-33-іміно-піперазин-1-ільну, 3-іміно-[1,4]діацепаналкіл)аміногрупу, 1-ільну або 5-іміно-[1,4]діацепан-1-ільну групу, в аміногрупу, заміщену залишком R , в якій разі необхідності, заміщену на вуглецевому скелеR20 означає ацетидин-3-ільну, ацетидин-2ті однією або двома С1-3-алкільними групами, ілметильну, а цетидин-3-іл метильну, піролідин-3[1,4]діацепан-1-ільну групу, заміщену, в разі ільну, піролідин-2-ілметильну, піролідин-3необхідності, однією або двома d-з-алкільними ілметильну, піперидин-3-ільну, піперидин-4-ільну, групами, яка в положенні 6 заміщена аміногрупою, піперидин-2-ілметильну, піперидин-3-ілметильну С3-7-циклоалкільну групу, заміщену аміно-, С1або піперидин-4-ілметильну групу, причому наведені для R20 залишки можуть бути відповідно за3-алкіламіно- або ді(С1-3алкіл)аміногрупою, С3-7-циклоалкільну групу, заміщену аміно-С1-3міщені однією або двома С1-3-алкільними групами, алкільною, С1-3-алкіламіно-С1-3алкільною або ді(С1аміногрупу, заміщену залишками R15 та R20, в якій 3-алкіл)аміно-С1-3-алкільною групою, С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкільну групу, в якій цикR15 та R20 мають наведені вище значення, лоалкільна частина заміщена аміно-, С1-3причому наведені для R20 залишки можуть бути алкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, відповідно заміщені однією або двома С1-3С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкільну групу, в якій цикалкільними групами, лоалкільна частина заміщена аміно-С1-3R19-С3-4-алкільну групу, в якій С3-4-алкільна чаалкільною, С1-3-алкіламіно-С1-3-алкільною або стина є нерозгалудженою і може бути заміщена ді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкільною групою, залишком R15 тa додатково замінена однією або С3-7-циклоалкіламіногрупу, в якій циклоалкільдвома С1-3-алкільними групами, причому R15 має на частина заміщена аміно-, С1-3-алкіламіно-або наведене вище значення, a R19 означає аміно-, С1ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, причому обидва атоми 3-алкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупу, азоту в циклоалкільній частині відокремлені один піролідин-3-ільну, піперидин-3-ільну, піперивід одного щонайменше двома атомами вуглецю, дин-4-ільну, гексагідроацепін-3-ільну або гексагідN-(С3-7-циклоалкіл)-N-(С1-3-алкіл)аміногрупу, в роацепін-4-ільну групу, яка в положенні 1 заміщеякій циклоалкільна частина заміщена аміно-, С1-3на аміно-, С1-3-алкіламіноабо ді(С1-3алкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, причому алкіл)аміногрупю, обидва атоми азоту в циклоалкільній частині відоабо ацетидин-2-іл-С1-2-алкільну, ацетидин-3-ілкремлені один від одного щонайменше двома С1-2-алкільну, піролідин-2-іл-С1-2-алкільну, піроліатомами вуглецю, дин-3-ільну, піролідин-3-іл-С1-2-алкільну, піпериС3-7-циклоалкіламіногрупу, в якій циклоалкільдин-2-іл-С1-2-алкільну, піперидин-3-ільну, піперина частина заміщена аміно-С1-3алкільною, С1-3дин-3-іл-С1-2-алкільну, піперидин-4-ільну або алкіламіно-С1-3-алкільною або ді(С1-3-алкіл)амінопіперидин-4-іл-С1-2-алкільну групу, причому зазнаС1-3-алкільною групою, чені вище групи можуть бути відповідно заміщені N-(С3-7-циклоалкіл)-N-(С1-3-алкіл)аміногрупу, в однією або двома С1-3-алкільними групами, якій циклоалкільна частина заміщена аміно-С1-3причому алкільні групи, згадані при визначенні алкільною, С1-3-алкіламіно-С1-3-алкільною або зазначених вище залишків, означають фенільні ді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкільною групою, групи, які незалежно одна від одної, можуть бути С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкіламіногрупу, в якій цимоно- або дизаміщені Rh, причому замісники моклоалкільна частина заміщена аміно-, С1-3жуть бути однаковими або різними, a Rh означає алкіламіно- або ді(С1-3-алкіл)аміногрупою, атом фтору, хлору, брому або йоду, трифторметиN-(С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкіл)-N-(С1-2льну, С1-3-алкільну, циклопропільну, етенільну, алкіл)аміногрупу, в якій циклоалкільна частина етинільну, гідрокси-, С1-3-алкілокси-, дифторметокзаміщена аміно-, С1-3-алкіламіно- або ді(С1-3си- або трифторметоксигрупу, алкіл)аміногрупою, гетероарильні групи, згадані при визначенні С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкіламіногрупу, в якій цизазначених вище залишків, означають піролільну, клоалкільна частина заміщена аміно-С1-3фуранільну, тіенільну, піридильну, індолільну, беалкільною, С1-3-алкіламіно-С1-3-алкільною або нзофуранільну, бензотіофенільну, хінолінільну або ді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкільною групою, ізохінолінільну групу, N-(С3-7-циклоалкіл-С1-2-алкіл)-N-(С1-2або піролільну, фуранільну, тіенільну або піалкіл)аміногрупу) в якій циклоалкільна частина ридильну групу, в якій одна або дві метинові групи заміщена аміно-С1-3-алкільною, С1-3-алкіламіно-С1замінені атомами азоту, або індолільну, бензофуранільну, бензотіофе3-алкільною або ді(С1-3-алкіл)аміно-С1-3-алкільною групою, нільну, хінолінільну або ізохінолінільну групу, в 15 16 аміногрупу, заміщену залишками R та R , в якій 1-3 метинові групи замінені атомами азоту, якій причому 5-членні групи або молекулярні часR15 означає С1-6-алкільну групу, С3-6тини можуть бути відповідно заміщені С1-3циклоалкільну, С3-6-циклоалкіл-С1-3-алкільну, ариалкільною або трифторметильною групою, льну або арил-С1-3-алкільну групу, а а 6-членнІ групи або молекулярні частини моR16 означає Н17-С2-3-алкільну групу, причому жуть бути відповідно заміщені однією або двома С2-3-алкільна частина є нерозгалудженою та може С1-3-алкільними групами або атомом фтору, хлору, 51 76982 52 брому або йоду, трифторметильною, гідрокси-, С1(13) 1,3-диметил-7-(4-фторбензил)-8-(3амінопіперидин-1-іл)ксантин, 3-алкілокси-, дифторметокси- або трифторметокси групою, (14) 1,3-диметил-7-(2-бутен-1-іл)-8-(3причому, якщо не зазначено нічого іншого, аламІнопіперидин-1-іл)ксантин, кільна, алкенільна та алкінільна групи можуть бути (15) 1,3-біс-(циклопропілметил)-7-бензил-8-(3нерозгалудженими або розгалудженими, амінопіперидин-1-іл)ксантин,. а також N-оксидовані на атомі кільцевого азоту (16) (R)-1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-іл)в положенні 9 ксантинового скелету метильовані 8-(3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, або етильовані похідні, (17) (S)-1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-іл)з вказівкою, що сполуки, в яких 8-(3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, R1 означає атом водню, метильну, пропільну, (18) 1,3-диметил-7-{3-метил-2-бутен-1-іл)-8-(32-гідроксипропільну, амінокарбонілметильну або аміногексагідроацепін-1-іл)ксантин, бензильну групу, (19) 1,3-диметил-7-(3-мєтил-2-бутен-1-іл)-8-(4R2 означає метильну групу, аміно-гексагідроацепін-1-іл)ксантин, R3 означає С1-3-алкільну групу, бензильну гру(20) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-іл)-8пу, заміщену, в разі необхідності, атомом фтору, (Ціс-3-аміноцикпогексил)ксантингідрохлорид, хлору або брому або метильною групою, 1(21) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-іл)-8-(3фенілетильну або 2-фенілетильну групу, 2-пропенметиламінопіперидин-1-іл)ксантин, 1-ільну, 2-бутен-1-ільну, 3-хлор-2-бутен-1-ільну (22) 1-(2-фенілетил)-3-метил-7-(3-метил-2або 2-метил-2-пропен-1-ільну групу, бутен-1-іл)-8-(3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, а (23) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-іл)-8-[NR4 означає піперазин-1-ільну групу, віключа(2-аміноетил)метиламіно]ксантин, ються, (24) 1-[2-(тіофен-2-іл)етил]-3-метил-7-(3та з вказівкою, що сполуки, в яких метил-2-бутен-1-іл)-8-(3-аміно-піперидин-1R1 означає атом водню або метильну групу, іл)ксантин, R2 означає атом водню або метильну групу, (25) 1-[2-(тіофен-3-іл)етил]-3-метил-7-(3R3 означає метильну групу, метил-2-бутен-1-іл)-8-(3-амінопіперидин-1R4 означає 3-амінопропільну, 3-[дi(С1-3іл)ксантин, алкіл)аміно]пропiльну, 1-феніл-3-[дi(С1-3(26) 1-[2-(2-метилфеніл)етил]-3-метил-7-(3алкіл)аміно] пропільну, 1-феніл-3-метил-3метил-2-бутен-1-іл)-8-(3-амінопіперидин-1(диметиламіно)пропільну, 1-(4-хлорфеніл)-3іл)ксантин, (диметиламіно)пропільну, 1-феніл-2-метил-3(27) 1-[2-(3-метилфеніл)етил]-3-метил-7-(3(диметиламіно)-пропільну, 1-(3-метоксифеніл)-3метил-2-бутен-1-іл)-8-(3-амінопіперидин-1(диметиламіно)пропільну або 4-амінобутильну іл)ксантин, групу, віключаються, (28) 1-[2-{3-метоксифеніл)етил]-3-метил-7-(3та з вказівкою, що сполука метил-2-бутен-1-іл)-8-(3-амінопіперидин-11,3,7-триметил-8-(1-аміноциклогексил)ксантин іл)ксантин, виключається, (29) 1-((Е)-2-фенілвінiл)-3-метил-7-(3-метил-2їх ізомери та їх солі. бутен-1-іл)-8-(3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, Наприклад, перевага надають таким згаданим (30) 1-(2-фенілетил)-3-метил-7-(3-метил-2вище сполукам: бутен-1-іл)-8-((5)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, (1) 1,3-диметил-7-бензил-8-(3-амінопіролідин(31) 1-(2-фенілетил)-3-метил-7-(3-метил-21-іл)ксантин, бутен-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, (2) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-іл)-8-(3(32) 1-[2-(2-метоксифеніл)-2-оксоетил]-3амінопіролідин-1-іл)ксантин, метил-7-(3-метил-2-бутен-1-іл)-8-(3(3) 1,3-диметил-7-бензил-8-(3-амінопіперидинамінопіперидин-1-іл)ксантин, 1-іл)ксантин, (33) 1-[2-(тіофен-3-іл)-2-оксоетил]-3-метил-7(4) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-іл)-8(3-метил-2-бутен-1-іл)-8-(3-амінопіперидин-1[(транс-2-аміноциклогексил)аміно]ксантин, іл)ксантин, (5) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-іл)-8-(3(34) 1-(2-феніл-2-оксоетил)-3-метил-7-(3амінопіперидин-1-іл)ксантин, метил-2-бутен-1-іл)-8-((S)-3-амінопіперидин-1(6) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-іл)-8-(4іл)ксантин, амінопіперидин-1-іл)ксантин, (35) 1-(2-феніл-2-оксоетил)-3-метил-7-(3(7) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-іл)-8метил-2-бутен-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1[(ціс-2-аміноциклогексил)аміно]ксантин, іл)ксантин, (8) 1,3-диметил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(336) 1-[(ізохінолін-1-іл)метил]-3-метил-7-(3аміноліперидин-1-іл)ксантин, метил-2-бутен-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1(9) 1,3-диметил-7-[(1-циклопентен-1-іл)метил]іл)ксантин, 8-(3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, (37) 1-[(ізохінолін-1-іл)метил]-3-метил-7-(3(10) 1,3-диметил-7-(2-тіенілметил)-8-(3метил-2-бутен-1-іл)-8-((S)-3-амінопіперидин-1амінопіперидин-1-іл)ксантин, іл)ксантин та (11)1,3-диметил-7-{3-фторбензил)-8-(3(38) 1-[(1-нафтил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2амінопіперидин-1-іл)ксантин, бутен-1-іл)-8-(3-амінопіперидин-1-іл)ксантин, а (12) 1,3-диметил-7-(2-фторбензил)-8-(3також їх солі. амінопіперидин-1-іл)ксантин, 53 76982 54 Згідно з винаходом сполуки загальної формуR4" містить N-трет.ли І одержуть вже відомим способами, наприклад, бутилоксикарбоніламіногрупу або N-трет.такими як: бутилоксикарбоніл-N-алкіламіногрупу, причому а) Одержання сполук загальної формули І, в алкільна частина N-трет.-бутилоксикарбоніл-Nякій R4 означає один із згаданих вище залишків, алкіламіногрупи може бути заміщена, як зазначено зв'язаних з ксантиновим скелетом атомом азoту: вище. шляхом взаємодії сполуки загальної формули Відщеплення трет.-бутилоксикарбонільного залишку відбувається переважно внаслідок обробки сполуки кислотою, наприклад, трифтороцтовою кислотою або соляною кислотою або обробки її бромтриметилсиланом або йодтриметилсиланом, в разі необхідності, у присутності розчинника, такого як метиленхлорид, естер оцтової кислоти, діоксан, метанол або діетильний етер, при температурі 0-80°С. с) Одержання сполуки загальної формули І, в в якій якій R2 згідно із згаданим вище визначення ознаR1-R3 мають наведені вище значення, а чає атом водню: Z1 означає вихідну групу, наприклад, атом гашляхом видалення захисної групи сполуки залогену, заміщену гідрокси-, меркапто-, сульфінільгальної формули ну, сульфонільну або сульфонілоксигрупу, а також атом хлору або брому, метансульфонільну або метансульфонілоксигрупу, зі сполукою загальної формули H-R4' (IV), в якій R4' означає один із згаданих вище для R4 залишків, який зв'язаний атомом кільцевого азоту з ксантиновим скелетом загальної формули. Взаємодія здійснюється у розчиннику, наприв якій R1, R3 та R4 мають наведені вище знаклад, в ізопропанолі, бутанолі, тетрагідрофурані, чення, a R2' означає захисну групу, наприклад, діоксані, толуолі, хлорбензолі, диметилформаміді, метоксиметильну, бензилоксиметильну, метоксиедиметилсульфоксиді, метиленхлориді, монометитоксиметильну або 2льному етері етилендліколю, діетильному етери (триметилсиліл)етилоксиметильну групу. етиленгліколю або сульфолані, в разі необхідносВідщеплення захисного залишку відбувається, ті, в присутності неорганічної або третинної органінаприклад, за допомогою кислоти, такої як оцтова, чної основи, наприклад, карбонату натрію або гідтрифтороцтова, соляна, сірчана кислота або кисроксиду калію, третинної органічної основи, лотного іонообмінника в розчиннику, наприклад, в наприклад, триетиламіну, або в присутності Nметиленхлориді, тетрагідрофурані, метанолі, етаетилдiiзопропіламіну (основа Хюніга), причому ці нолі або ізопропанолі або в їх сумішах, причому 2органічні основи одночаснго можуть використову(триметилсиліл)етилоксиметильна група може ватися як розчинники, та, в разі необхідності, в відокремлюватися також за допомогою фторводприсутності промотора реакції, наприклад, галогеневої кислоти або солі фторводневої кислоти: наніду лужного металу або каталізатора на основі приклад, тетрабутйламонійфториду. паладія при температурі від -20 до 180°С, переваЯкщо згідно з винаходом одержують сполуку жно від -10 до 120°С. Взаємодія може здійснювазагальної формули І, яка містить аміно-, алкіламітися також без наявності розчинника або в надлино- або іміногрупу, то її шляхом ацилювання та шковій кількості використовуваної сполуки сульфонування можна перетворити на відповідну загальної формули IV. ацильну або сульфонільну сполуку загальної фоб) Одержання сполуки загальної формули І, в рмули І; 4 якій R згідно із наведеним вище визначення місякщо одержують сполуку загальної формули І, тить аміногрупу або, в разі необхідності, заміщену яка містить аміно-, алкіламіно- або іміногрупу, то її в алкільній частині алкіламіногрупу: шляхом алкілування або відновлювального алкішляхом видалення захисної групи сполуки залування можна перетворити на відповідну алкільгальної формули ну сполуку загальної формули І, якщо одержують сполуку загальної формули І, яка містить нітрогрупу, то її шляхом відновлювання можна перетворити на відповідну аміносполуку; якщо одержують сполуку загальної формули І, яка містить іміногрупу, то її шляхом нітрозування та подальшого відновлення можна перетворити на відповідну N-аміноіміносполуку; якщо одержують сполуку загальної формули І, 1 2 3 яка містить С1-3-алкілоксикарбонільну групу, то її в якій R , R та R мають наведені вище знашляхом розщеплення естеру можна перетворити чення, а на відповідну карбоксильну сполуку; 55 76982 56 якщо одержують сполуку загальної формули І, фату або бензилхлориду, в разі необхідності, в в якій R1 містить карбонільну групу, то її, наприприсутності тртинної органічної основи або в приклад, шляхом відновлення за допомогою гідроксил сутності неорганічної основи при температурі 0аміну можна перетворити на відповідний оксим 150°С, переважно 0-100°С. загальної формули І; Наступне відновлювальне алкілування відбуякщо одержують сполуку загальної формули І, вається за допомогою відповідної карбонілбної яка містить карбоксильну групу, то її шляхом етесполуки, наприклад, формальдегіду, ацетальдегірифікації можна перетворити на відповідний естер ду, пропіональдегіду, ацетону або бутиральдегіду загальної формули І; в присутності комплексного гідриду металу, наприабо якщо одержують сполуку загальної форклад, боргідриду натрію, боргідриду літію, ацетокмули І, яка містить карбоксильну або естерову сиборгідриду натрію або ціаноборгідриду натрію групу, то ЇЇ внаслідок взаємодії з аміном можна при рН-значенні 6-7 та кімнатній температурі або в перетворити на відповідний амід загальної форприсутності каталізатору гідрування, наприклад, з мули І. воднем в присутності паладію/вугілля при гідросНаступна етерифікація, в разі необхідності, вітатичному тиску 1-5бар. Метилювання може віддбувається у розчиннику або суміші розчинників, буватися також в присутності метанової кислоти як наприклад, метиленхлориді, диметилформаміді, відновлювана при підвищених температурах, набензолі, толуолі, хлорбензолі, тетрагідрофурані, приклад, при температурі 60-120°С. бензол/тетрагідрофурані або діоксані або особлиНаступне відновлювання нітрогрупу, відбуваво переважно у відповідному сприті, в разі необється, наприклад, за допомогою водню та каталіхідності, в присутності кислоти, такої як соляна затора, наприклад, паладію, на активованому вукислота, або в присутності дегідратизуючих засогіллі, діоксиді платини або еікелі Ренея або за бів, наприклад, в присутності ізобутильного естеру допомогою інших відновлювачів, наприклад, заліза хлор метанової кислоти, тіонілхлориду, триметилабо цинку в присутності кмслоти, наприклад, оцтохлорсилану, сірчаної кислоти, метансульфонової вої кислоти. кислоти, р-толуолсульфонової кислоти, фосфортНаступне нітрозування Іміногрупи з наступним рихлориду, фосфорпентоксиду, N,N'відновлюванням до утворення Nдициклогексилкарбодіїміду, N,N'аміноіміносполуки відбувається, наприклад, таким дициклогексилкарбодііміду/N-гідроксисуциніміду чином, що іміносполуку нітрозують алкілнітритом, або 1-гідроксибензтриазолу та, в разі необхідності, наприклад, ізоамілнітритом, а утворену Nдодатково в присутності 4-диметиламінопіридину, нітрозоіміносполуку відновлюють безпосередньо N,N'-карбонілдіімідазолу або трифенілфосфідо утворення N-аміноіміносполуки, використовуюну/тетрахлорвуглеводу, при температурі 0-150°С, чи для цього, наприклад, цинк в присутності киспереважно при температурі 0-80°С. лоти, наприклад, оцтової кислоти. Утворення естеру може також відбуватися Наступне розщеплення С1-3 внаслідок взаємодії сполуки, яка містить карбокалкілоксикарбонільної групи на карбоксигрупу відсильну групу, з відповідним галогенідом алкілу. бувається, наприклад, гідролітично за допомогою Наступне ацилювання або сульфонування, в кислоти, наприклад, соляної або сірчаної кислоти разі необхідності, відбувається в розчиннику або або гідроксиду лужного металу, наприклад, гідроксуміші розчинників, наприклад, метиленхлориді, сиду літію, гідроксиду натрію або гідроксиду калію. диметилформаміді, бензолі, толуолі, хлорбензолі, Наступне утворення аміду відбувається внатетрагідрофурані, бензол/тетрагідрофурані або слідок взаємодії відповідної похідної карбонової діоксані за допомогою відповідної похідної ацилу кислоти, здатної вступати в реакцію, з відповідним або сульфонілу, в разі необхідності, в присутності амідом, в разі необхідності, в розчиннику або сутретинної органічної основи або в присутності неміші розчинників, наприклад, метиленхлориді, диорганічної основи або в присутності зневоднюючих метилформаміді, бензолі, толуолі, хлорбензолі; засобів, наприклад, в присутності ізобутильного тетрагідрофурані, бензол/тетрагідрофурані або естеру хлорметанової кислоти, тіонілхлориду, діоксані, причому амін одночасно може виступати триметилхлорсилану, сірчано, кислоти, метансурозчинником, в разі необхідності, в присутності льфонової кислоти, р-толуолсульфонової кислоти, третинної органічної основи або в присутності нефосфортрихлориду, фосфорпентоксиду, N,N'органічної основи або за допомогою відповідної дициклогексилкарбодііміду, N,N'карбопової кислоти в присутності зневоднюючих дициклoгeкcилкapбoдiiмiд/N-гiдpoкcиcyцинiмiдy засобів, наприклад, в присутності ізобутильного або 1-гідроксибензтриазолу та, в разі необхідності, естеру хлорметанової кислоти, тіонілхлориду, додатково в присутності 4-диметиламінопіридину, триметилхлорсилану, фосфортрихлориду, фосN,N'-карбонілдіімідазолу або трифенілфосфорпентоксиду, N,N'-дициклогексилкарбодііміду, фін/тетрахлорводню при температурі 0-150°С, N,N'-дициклогексилкарбодіімід/Nпереважно 0-80°С. гідроксисуциніміду або 1-гідроксибензтриазолу та, Наступне алкілування відбувається, в разі нев разі необхідності, додатково а присутності 4обхідності, в розчиннику або суміші розчинників, диметиламінопіридину, N,N'-карбонілдіімідазолу наприклад, диметилформаміді, бензолі, толуолі, або трифенілфосфін/тетрахлорвуглецю при темхлорбензолі, тетрагідрофурані, бенпературі 0-150°С, переважно 0-80°С. зол/тетрагідрофурані або діоксані за допомогою Під час описаної вище взаємодії, в разі необалкілуючого агенту, наприклад, відповідного галЬхідності, наявні реактивні групи, такі як гідрокси-, геніду або естеру сульфонової кислоти, за допокарбокси-, аміно-, алкіламіно- або іміногрупи, в могою метилйодиду, етилброміду, диметилсульпроцесі взаємодії можуть бути захищені іншими 57 76982 58 захисними групами, які після взаємодії знову відКрім того одержані сполуки загальної формули щеплюються. І, згадані вище, можуть бути розділені на їх енантіЗахисними залишками для гідроксигрупи є наомери та/або діастереомери. Так, наприклад, цісприклад, триметилсилільна, ацетильна, бензоїль/транс-суміші можуть бути розділені на їх ціс та на, метильна, етильна, трет.-бутильна, тритильна, транс-ізомери, а сполуки, що містять щонайменше бензильна або тетрагідропіранільна група, один оптично активний атом вуглецю, можуть бути захисними залишками для карбоксигрупи є розділені на їх енантіомери. триметилсилільна, метильна, етильна, трет.Таким чином одержані ціс-/транс-суміші за добутильна, бензильна або тетрагідропіранільна помогою хроматоргасЬа можуть бути розділені на група, їх ціс- та транс-ізомери; а одержані сполуки загазахисними залишками для аміно-, алкіламінольної формули І, які входять до складу рацемічної або іміногрупи є формільна, ацетильна, трифтосуміші, відомими способами [див. Ailinger N. L. та рацетильна, етоксикарбонільна, трет.Eliel E. L. "Topics in Stereochemistry" ("Питання в бутоксикарбонільна, бензилоксикарбонільна, бенгалузі стереохімії" під редакцією Ailinger N. L та зильна, метоксибензильна або 2,4Elief E. L), том 6, Wiley Interscience, 1971] можуть диметоксибензильна група, а для аміногрупи добути розділені на їх оптичні антиподи, а сполуки датково фталильна група. загальної формули І, що містять щонайменше 2 В разі необхідності, наступне відокремлення асиметричних атоми вуглецю, на основі їх фізиковикористаного захисного залишку відбувається, хімічних розбіжностей відомими способами, нанаприклад, гідролітично у водному розчиннику, приклад, хроматографом та/або за допомогою наприклад, у воді, ізопропанол/вода, оцтова кисфракційної кристалізації можуть бути розділені на лота/вода, тетрагідрофуран/вода або діокїх діастереомери, які, якщо вони представлені у сан/вода, в присутності кислоти, такої, як трифторацемічній формі, можуть бути розділені на енанроцтова кислота, соляна або сірчана кислота, або тіомери, як описано вище. в присутності основи лужного металу, наприклад, Розділення енантіомерів відбувається перегідроксиду натрію або гідроксиду калію, або апроважно внаслідок розділення колонни на хіральні тонно, наприклад, в присутності йодтриметилсифази або внаслідок перекристалізації з оптично лану, при температурі 0-120°С, переважно 10активного розчинника або внаслідок взаємодії із 100°С: оптично активною субстанцією, яка з рацемічною Відокремолення бензильного, метоксибензисполукою утворює солі або похідні, наприклад есльного або бензилоксикарбонільного залишку відтер або аміди, зокрема з кислотами та їх активобувається, наприклад, гідрогенолітично, наприваними похідними або спиртами, та розділення клад, за допомогою водню в присутності одержаної таким чином діастереомерної суміші каталізатора, такого як паладій/вугілля у відповідсолей або похідної, наприклад, на основі різних ному розчиннику, такому як метанол, етанол, етирозчинностей, причому вільні антиподи можуть льний естер оцтової кислоти або льодяна оцтова вивільнятись із чистих діастереомерних солей або кислота, в разі необхідності, з використанням киспохідних під впливом відповідних засобів. Оптично лоти, наприклад, соляної, при температурі 0активними солями, які найчастіше використову100°С, переважно при кімнатній температурі 20ються, є, наприклад, D- та L-форми винної кислоти 60°С, та гідростатичному тиску 1-7бар, переважно або дибензоїлвинної кислоти, ді-о-толілзинної кис3-5бар. Відокремлення 2,4-диметоксибензильного лоти, яблучної кислоти, мигдалевої кислоти, камзалишку відбувається переважно в трифтороцтопферсульфонової кислоти, глутамінової кислоти, вій кислоті в присутності анізолу. аспарагінової кислоти або хінної кислоти. Оптично Відокремлення трет.-бутильного трет.активним спиртом є, наприклад, (+)- або (-)бутилоксикарбонільного залишку відбувається метанол, а оптично активним ациловим залишком перевадно шляхом обробки кислотою, такою як в амідах є, наприклад, (+)або (-)трифтороцтова кислота або соляна кислота, або ментилоксикарбоніл . шляхом обробки йодтриметилсиланом, в разі неКрім того одержані сполуки формули І можуть обхідності, з використанням розчинника, наприбути перетворені на їх солі, зокрема для фармаклад, метиленхлориду, діоксану, метанолу або цевтичного використання на їх фізіологічно прийндіетильного етеру. ятні солі за допомогою неорганічних або органічВідокремлення трифторацетильного залишку них кислот. Як кислоти, наприклад, відбувається переважно шляхом обробки кисловикористовують соляну, бромводневу, сірчану, тою, такою як соляна кислота, в разі необхідності, метансульфонову, фосфорну, фумарову, бурштив присутності розчинника, наприклад, оцтової киснову, молочну, лимонну, винну або малеїнову кислоти при температурі 50-120°С або шляхом обролоту. бки натрієвим лугом, в разі необхідності, в присутКрім того одержані нові сполуки формули І, ності розчинника, наприклад, тетрагідрофурану якщо вони містять карбоксигрупу, можуть бути при температурі 0-50°С. перетворені на їх солі за допомогою неорганічних Відокремлення фталильного залишку відбуваабо органічних основ, зокрема для фармачевтичється переважно в присутності гідразину або перного використання на їх фізіологічно прийнятні винного аміну, такого як метиламін, етиламін або солі. Як основи використовують, наприклад, гідроn-бутиламін, в розчиннику, наприклад, метанолі ксид натрію, гідроксид калію, аргінін, циклогексиетанолі, ізопропанолі, толуол/вода або діоксані ламін, етаноламін, діетаноламін та триетаноламін. при температурі 20-50°С. Сполуки загальної формули III-VI, які використовуються як вихідна речовина, або відомі з літе 59 76982 60 ратурних джерел, або їх одержують відомими з 1(21) 124 літературних джерел способами (див. приклади І1(25) 56 XXXI). 1(27) 125 Вихідну сполуку загальної формули III одер1(28) 166 жують, наприклад, внаслідок взаємодії похідної 1(30) 2050 теофіліну, галогенованої в положенні 8, з відповід1(34) 205 но заміщеним галогенідом алкілу. 1(35) 95 Як вже було зазначено вище, сполуки загаль1(55) 142 ної формули І та їх фізіологічно прийнятні солі 1(60) 57 згідно з винаходом проявляють цінні фармакологі1(62) 167 чні властивості, зокрема інгібуючий вплив на ен1(70) 32 зим DPP-IV. 1(97) 212 Біологічні властивості нових сполук були пе1(121) 10 ревірені наступним чином: Здатність субстанцій та їх солей, інгібувати ак2(1) 22 тивність DPP-IV, можна продемонструвати на ма2(22) 66 кеті, на якому екстракт клітин карциноми кишечни2(28) 5 ка людини Сасо-2 використовують як джерело DIP 2(56) 64 IV. Цю лінію клітин одержали з American Type 2(77) 22 Culture Collection (ATCC НТВ 37). Диференціюван2(85) 17 ня клітин з метою індукування вираження DPP-IV, 2(88) 6 здійснювалося згідно з описом [Reiner та інш. в 2(113) 20 статті під заголовком "Increased expression of 2(119) 2 intestinal cell line Сасо-2", опублікованій в Proc. 2(127) 22 Natl. Acad. Sci. том 90, стор.5757-5761 (1993)]. Клі2(131) 127 тинний екстракт одержували з клітин, солюбілізо2(136) 3 ваних у буферному розчині (10мМ Tris НСІ, 0,15М 6 55 NaCI, 0,04 апротиніну, 0,5% нонідет-Р40, рН 8.0) шляхом центрифугування 35,000г протягом 30 Одержані сполуки згідно з винаходом добре хвилин при температурі 4°С (до видалення фрагпереносяться, оскільки, наприклад, після оральноментів зруйнованих клітин). го прийняття пацюками 30мг/кг сполуки прикладу 1 Аналіз DPP-IV здійснювався наступним чином: (2) точсична побічна дія не спостерігалася. 50 ( I розчину субстрату (AFC; AFC означає З огляду на затність інгібувати активність DPPамідо-4-трифторметилкумарин), кінцевої концентIV згідно з винаходом сполуки загальної формули І рації 100 М, представлені у вигляді мікропластин та їх відповідні фармакологічно прийнятні солі титру. 20 I буферного розчину (кінцевої концентздатні впливати на всі стани або хвороби, на які рації 50 М Tris НСІ рН 7, 8,50 M NaCI, 1% DMSO) може справляти вплив інгібування активності DPPдодають за допомогою піпетки. Реакція починаIV. Тому слід очікувати, що сполуки згідно з винається після додавання 30 I солюбілізованого Саходом придатні для попередження або лікування со-2 протеїну (кінцевої концетрації 0,14 I протеіхвороб або станів, таких як цукровий діабет типу І нін). Випробувану речовину додають у та II, ускладнення після діабету, метаболічний концентрації 20 I у попередньо розрідженій формі, ацидоз або кетоз, резистентність до інсуліну, діспричому об'єм буферного розчину значно зменшуліпідемію різного походження, артрит, атеросклеється. Реакція здійснюється при кімнатній темпероз та споріднені хвороби, адипозит, порушення ратурі, період інкубації триває 60 хвилин. Після при трансплантації алотрансплантанту та остеоцього вимірюють флюоресценція за допомогою пороз, спричинений кальцитоніном. Крім того ці вимірювального приладу Victor 1420 Multilabel субстанції придатні для запобігання дегенерації ВCounter, причому довжина хвилі збудження склаклітин, наприклад, запобігання апаптозу або некдала 405нм, а довжина хвилі випромінювання розу панкреативних В-клiтин. Крім того субстанції 535нм. Значення без активної речовини {відповідприданті покращувати або відновлювати функціоно 0% активності) вимірюють у композиції без Санальність панкреатичних клітин, підвищуючи при со-2 протеїну (з використанням буферного розчицьому кількість та розміри панкреатичних В-клітин. ну), контрольні значення (відповідно 100% Додатково з огляду на роль глюкагеноподібного активності) - без додавання субстанції. Активність пептиду, такого як, наприклад, GLP-1 та GLP-2, та відповідної випробовуваної речовини, виражена як іх поєднання з інгібуванням DPP-IV очікують, що IC50-значення, підраховують з кривої доза-ефект, сполуки згідно з винаходом придатні крім того яка складається відповідно з 11 точок вимірюванпроявляти седативний ефект або ефект позбавня. Нижче наведені одержані результати: лення страху, сприятливо впливати на катаболічні післяопераційні стани або гормональні стреси або Сполука (приклад №) DPP IV-інгібування ІС50 [нМ] зменшувати відсоток смертності та захворбваності 1(2) 82 після інфаркту міокарди. Крім того вони придатні 1(6) 230 для лікування всіх станів, пов'язаних із зазначени1(15) 624 ми вище впливами та які передаються GLP-1 або 1(16) 78 GLP-2. Сполуки згідно з винаходом можуть також 1(19) 2770 використовуватися як диуретики або протигіперто