Похідні піридиазинону для лікування пухлин

1. Сполука, вибрана з групи: (13) (21) a200808757 (22) 07.11.2006 (24) 26.09.2011 (86) PCT/EP2006/010668, 07.11.2006 (31) 10 2005 057 924.8 (32) 05.12.2005 (33) DE (46) 26.09.2011, Бюл.№ 18, 2011 р. (72) ДОРШ ДІТЕР, DE, ШАДТ ОЛІВЕР, DE, БЛАУКАТ АНДРЕЕ, DE (73) МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ, DE (56) WO2004100960 A2 25.11.2004 WO03004494 A 16.01.2003 EP0478195 A1 01.04.1992 RO79566 A2 17.08.1982 RO79562 A2 17.08.1982 WO2006095666 A 14.09.2006 SALIVES, RICHARD ET AL: "Solid-phase syntheses of 6-arylpyridazin-3(2H)-ones" JOURNAL OF C2 2 95934 1 3 95934 O "A3" N O N N H O Cl O "A4" N O H N N O O O "A5" N O N N H O F O "A6" Br N O N N H F O H N N N "A7" O O Cl O N "A8" N + N O N O "A9" O N N H O O "A10" Cl N "A11" O N F N H O N O N O O 4 5 95934 F 6 O N N "A12" O O F O N N "A13" O O N "A14" N F N N S O "A15" O N N O N O N H N Cl O "A16" N O N N H F O "A17" N H N N O O Cl N O "A18" N O N N H F S "A19" O N N H N O O N H 7 95934 N H N H N O "A20" 8 N O Cl F O N N N "A21" NH F O NH2 N N N "A22" NH O N N "A23" Cl N O O "A24" S Cl N N N O N N "A25" Cl O O N N "A25a" Cl OH N O S "A26" O H N N N O N O "A27" N F N O N H O N O 9 95934 "A28" N O H N O 10 N O F N Cl N "A29" O H N O N O OH N "А30" Cl S O H N O N N O N O N "А31" F H N H N O N N "А32" "А33" O Cl O N N F O N N O O "A34" N O N N H F O "A35" N N F N H N H N O F H N H N H N N O O H N O 11 95934 O "A36" F O N N 12 N H N O O F F O O H N N N "A37" O F N O "A38" F O N N N H O "A39" Cl O N N O N H O OH O "A40" Cl N O N N H O O O H N N N "A41" N O O N N O N N "A42" Cl O O O N O "A43" "A43a" "A43b" H N N N H N O 1-етил-3-{3-[3-(3-гідроксифеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}сечовина 1-(3-{3-[3-(2-диметиламіноетокси)феніл]-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил}феніл)-3етилсечовина, гідрохлорид O N "A44" O N N O H N H N O 13 95934 O N "A45" N N NH F "A45a" 2-(2-аміно-1Н-бензимідазол-5-ілметил)-6-(3-фторфеніл)-2Н-піридазин-3-он O N "A46" N N N NH F 2-бензо-1,2,5-тіадіазол-5-ілметил-6-(3-фторфеніл)-2Н-піридазин-3-он O "A47" N N N F S N 6-(3,5-дифторфеніл)-2-піридин-3-ілметил-2Н-піридазин-3-он F O "A48" N N N F 6-(3,5-дифторфеніл)-2-(3-ціанобензил)-2H-піридазин-3-он F N O "A49" N N F "A50" 6-(3,5-дифторфеніл)-2-(3-метоксикарбонілбензил)-2H-піридазин-3-он 6-(3,5-дифторфеніл)-2-хінолін-6-ілметил-2Н-піридазин-3-он F O "A51" N N F "A52" "A53" "A54" "A55" 14 N 6-(3,4-дифторфеніл)-2-хінолін-6-ілметил-2Н-піридазин-3-он 6-(4-фторфеніл)-2-хінолін-6-ілметил-2Н-піридазин-3-он 6-(3,5-дифторфеніл)-2-піридин-4-ілметил-2Н-піридазин-3-он 6-(3,5-дифторфеніл)-2-(3-ацетамідобензил)-2Н-піридазин-3-он 15 95934 16 3-диметиламінопропіл{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид F "A56" F N N O H N O N O 3-диметиламінопропіл[3-(6-оксо-3-тіазол-2-іл-6Н-піридазин-1-ілметил)феніл]карбамат, гідрохлорид O "A57" N O N N N H S O N 3-диметиламінопропіл(3-{1-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1іл]етил}феніл)карбамат, гідрохлорид F "A58" F N N O H N O N O "A59" "A60" "A61" "A62" "A63" "A64" 3-диметиламінопропіл{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид 3-диметиламінопропіл{3-[3-(3,4,5-трифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид 3-диметиламінопропіл{3-[3-(3-ціанофеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид 3-диметиламінопропіл{3-[3-(2,3-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид 3-диметиламінопропіл{3-[3-(2,4-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид 3-диметиламінопропіл{3-[3-(3,5-дихлорфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид 3-диметиламінопропіл[3-(6-оксо-3-піридин-3-іл-6Н-піридазин-1-ілметил)феніл]карбамат, форміат N "A65" O N "A66" N N H N O O 3-диметиламінопропіл{3-[3-(4-ціанофеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид 17 95934 18 3-морфолін-4-ілпропіл{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид F "A67" F N N O O H N O N O "A68" "A69" 3-морфолін-4-ілпропіл{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид 3-морфолін-4-ілпропіл{3-[3-(4-фторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид 3-морфолін-4-ілпропіл[3-(6-оксо-3-тіазол-2-іл-6Н-піридазин-1-ілметил)феніл]карбамат, гідрохлорид N S "A70" N N O O H N O N O 3-морфолін-4-ілпропіл[3-(6-оксо-3-тіофен-2-іл-6Н-піридазин-1-ілметил)феніл]карбамат, гідрохлорид S "A71" N N O O H N O N O 3-морфолін-4-ілпропіл(3-{1-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1іл]етил}феніл)карбамат, гідрохлорид F "A72" F N N O O H N O O N 19 95934 20 3-піролідин-1-ілпропіл{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид F "A73" F N N O H N O N O "A73a" "A74" 2-піролідин-1-ілетил{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид 3-піролідин-1-ілпропіл{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид 3-метоксипропіл{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат O "A75" F N O N N H O O F "A76" "A77" 3-метоксипропіл{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат 2-морфолін-4-ілетил{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид 3-морфолін-4-ілпропіл{3-[6-оксо-3-(3,4,5-трифторфеніл)-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид F F "A78" F N N O O H N O N O 3-піролідин-1-ілпропіл{3-[6-оксо-3-(3,4,5-трифторфеніл)-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид F F "A79" F N N O H N O N O 2-диметиламіноетил{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид O "A80" F N F N O N H O N 21 95934 22 2-морфолін-4-ілетил{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, форміат O "A81" N O O N N H N O F F 2-диметиламіноетил {3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид O "A82" N O N N H N O F F 2-піролідин-1-ілетил{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид O "A83" F N O N N H N O F 2-метоксіетил{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат O "A84" F N O N N H O O F "A85" 2-метоксіетил{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат 3-морфолін-4-ілпропіл{3-[3-(2,4-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид F "A86" F N N O O H N O N O "A87" "A88" 3-морфолін-4-ілпропіл{3-[3-(2,3-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид 3-морфолін-4-ілпропіл{3-[3-(3-ціанофеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид N N N O O H N O O N 23 95934 24 2-морфолін-4-ілетил{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид O "A89" O N N O N H N O F F 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, дигідрохлорид "A90" F O H N O N O N N N F 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, дигідрохлорид, гідрохлорид F "A91" O H N O N O N N N F 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, дигідрохлорид O "A92" N O N N H N N O F F "A93" 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, дигідрохлорид 2-(2-метоксіетокси)етил{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат O F "A94" N N F O O H N O O 2-морфолін-4-ілетил{3-[6-оксо-3-(3,4,5-трифторфеніл)-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид N F "A95" O F N N F H N O O O 25 95934 26 3-морфолін-4-ілпропіл{3-[3-(3,5-дихлорфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид O Cl N "A96" N N Cl O H N O O 2-(2-метоксіетоксі)етил{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат O "A97" F N N F O O H N O O 1-метилпіперидин-4-іл{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид F "A98" H N O O N O N N F "A99" 1-метилпіперидин-4-іл{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид 2-морфолін-4-ілетил{3-[3-(4-ціанофеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид N "A100" H N O N O O O N N 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл{3-[6-оксо-3-(3,4,5-трифторфеніл)-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, дигідрохлорид, гідрохлорид F "A101" O F H N O O N N N N F 4-диметиламінобутил{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат O "A102" F N F N O N H O N 27 95934 28 4-(4-метилпіперазин-1-іл)бутил{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, дигідрохлорид O "A103" F O N N N N H N O F 1-метилпіперидин-4-ілметил{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид O "A104" F N O N N H O N F 2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид O "A105" F N O N N H O N F 1-метилпіперидин-3-ілметил{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид O "A106" F N O N N H O N F 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл{3-[3-(3-ціанофеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, дигідрохлорид "A107" O N O H N N O N N N 3-(2-метоксіетокси)пропіл{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат O "A108" F N O N N H O O O F 3-діетиламінопропіл{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид O "A109" F N F N O N H O N 29 95934 30 4-диметиламінобутил{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид O "A110" F O N N N H N O F 3-(2-метоксіетокси)пропіл{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат O "A111" N O N N H O O O F F 4-диметиламінобутил{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид N "А112" F H N O N N F O O 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил{3-[6-оксо-3-(3,4,5-трифторфеніл)-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, дигідрохлорид O "A113" F N O N N H N O N F F 2-(3-амінобензил)-6-(3,5-дифторфеніл)-2Н-піридазин-3-он F O "А114" NH2 N N F "А115" "А116" "А117" "А118" "А119" "А120" "А121" 2-(3-амінобензил)-6-(3,4-дифторфеніл)-2Н-піридазин-3-он 2-(3-амінобензил)-6-(3,4,5-трифторфеніл)-2Н-піридазин-3-он 2-(3-амінобензил)-6-(4-фторфеніл)-2Н-піридазин-3-он 3-[1-(3-амінобензил)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл]бензонітрил O NH2 N N N 2-гідроксіетил{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат 2-гідроксіетил{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат 3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]бензойна кислота 31 "A122" 95934 32 6-(3,5-дифторфеніл)-2-[3-(5-метилоксазол-2-іл)бензил]-2Н-піридазин-3-он F N O O N N F 6-(3,5-дифторфеніл)-2-[3-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)бензил]-2H-піридазин-3-он O F NH O "A123" N O N N F "A124" "A125" "A126" "A127" "A128" "A129" 2-бензо-1,2,5-тіадіазол-5-ілметил-6-(3-фторфеніл)-2Н-піридазин-3-он 2-(2-аміно-1H-бензимідазол-5-ілметил)-6-(3-фторфеніл)-2H-піридазин-3-он 2-(1Н-бензимідазол-5-ілметил)-6-(3-фторфеніл)-2Н-піридазин-3-он 5-[3-(3-фторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]-1,3-дигідробензимідазол-2-он 6-(3,5-дифторфеніл)-2-(3-гідроксибензил)-2Н-піридазин-3-он 1-{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}-3-(3-морфолін-4ілпропіл)сечовина 1-{3-[3-(4-фторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}-3-(1-метилпіролідин-3ілметил)сечовина, гідрохлорид F "A130" N N O N H N H N O 1-{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1-ілметил]феніл}-3-(3-піролідин-1ілпропіл)сечовина, гідрохлорид F N "A131" F N N O H N H N O 1-{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}-3-(3-піролідин-1ілпропіл)сечовина, форміат F N "A132" F N N O H N H N O 33 95934 34 3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1-ілметил]феніл(3диметиламінопропіл)карбамат, гідрохлорид F N "A133" F N O N H N O O 1-{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}-3-(3диметиламінопропіл)сечовина, гідрохлорид F N "A134" F N O N H N H N O 1-{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}-3-(2-морфолін-4ілетил)сечовина, гідрохлорид F "A135" H N O N N H N O O N F 1-{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}-3-[3-(4-метилпіперазин-1іл)пропіл]сечовина, гідрохлорид N F N "A136" N N F H N H N O O 1-{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1-ілметил]феніл}-3-(3диметиламінопропіл)сечовина, гідрохлорид N "A137" F F N N O H N H N O 35 95934 36 1-{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}-3-(3-морфолін-4ілпропіл)сечовина, гідрохлорид O N "A138" F F N N O H N H N O 1-{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1-ілметил]феніл}-3-(2-морфолін-4ілетил)сечовина, гідрохлорид F "A139" F N N O N H N H N O O 1-{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1-ілметил]феніл}-3-[3-(4-метилпіперазин-1іл)пропіл]сечовина, дигідрохлорид N "A140" N F F N N O H N H N O {3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}сечовина F O N N "A141" O N H F "A142" "A143" HN2 3-метиламінопропіл{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат 2-піперазин-1-ілетил{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, дигідрохлорид N F O N H N NH O O N F 3-піперазин-1-ілпропіл{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, дигідрохлорид NH "A144" N F F "A145" N N O H N O O 3-піперазин-1-ілпропіл{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, дигідрохлорид 37 95934 38 2-піперазин-1-ілетил{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, дигідрохлорид N "A146" H N O F NH O O N N F 3-метиламінопропіл{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид H N F "A147" F O H N O N N O 2-ізопропіламіноетил{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид "A148" F F O N N N H O H N O 3-ізопропіламінопропіл{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид "A149" H N F F N N O H N O O 3-ізопропіламінопропіл{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид F H N "A150" N N F H N O O O 2-метиламіноетил{3-[3-(3,4-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид F "A151" F N N O H N O O N H 39 95934 40 2-метиламіноетил{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид F "A152" O N N F N H O H N O 2-ізопропіламіноетил{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид F "A153" O N N F N H O H N O 3-метиламінопропіл{3-[3-(4-ціанофеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид H N N "A154" N N O H N O O 4-метиламінобутил{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1-ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид O "A155" F N O N N H H N O F піперидин-4-ілметил{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид O "A156" F N N O N H O NH F піперидин-3-ілметил{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат, гідрохлорид O "A157" F N N O N H O NH F "A158" 6-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]-1-(3-диметиламінопропіл)-1,3дигідробензимідазол-2-он 41 95934 42 6-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1-ілметил]-1-(2-диметиламіноетил)-1,3дигідробензимідазол-2-он, гідрохлорид N "A159" F N O N O N NH F 6-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1-ілметил]-1-(4-диметиламінобутил)-1,3дигідробензимідазол-2-он, гідрохлорид N F "A160" O N N F N O N H "A161" "A162" "A163" "A164" "A165" "A166" 6-(3,5-дифторфеніл)-2-(1H-індазол-5-ілметил)-2Н-піридазин-3-он 4-[1-(1H-індазол-5-ілметил)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл]бензонітрил N NH N N O H N O O N N O N O N N O "A168" N N 6-(3,5-дифторфеніл)-2-(1-оксихінолін-6-ілметил)-2H-піридазин-3-он 6-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1-ілметил]-1Н-хінолін-2-он 2-(3-аміно-1H-індазол-5-ілметил)-6-(3,5-дифторфеніл)-2Н-піридазин-3-он 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл{3-[3-(3-карбамоїлфеніл)-6-оксо-6H-піридазин-1ілметил]феніл}карбамат S "A167" O N H N N O N O N 5-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]-1,3-дигідробензимідазол-2-он H O N "A169" F N F N O N H 43 95934 44 та її фармацевтично придатні сольвати, солі, таутомери і стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях. 2. Лікарський засіб, який містить принаймні одну сполуку формули І за п. 1 та/або її фармацевтично придатні солі, сольвати, таутомери і стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, та необов'язково наповнювачі та/або допоміжні речовини. 3. Застосування сполуки за п. 1 для приготування лікарського засобу для лікування захворювань, на які має вплив інгібування Met-кінази. 4. Застосування за п. 3, де захворюванням, яке піддають лікуванню, є солідна пухлина. 5. Застосування за п. 4, де солідну пухлину вибирають з групи пухлин плоского епітелію, сечового міхура, шлунка, нирок, голови і шиї, стравоходу, шийки матки, щитовидної залози, кишечнику, печінки, головного мозку, передміхурової залози, се чостатевого тракту, лімфатичної системи, шлунка, гортані та/або легенів. 6. Застосування за п. 4, де солідну пухлину вибирають з групи моноцитарного лейкозу, аденокарциноми легенів, дрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, гліобластом і раку молочної залози. 7. Застосування за п. 4, де солідну пухлину вибирають з групи аденокарциноми легенів, дрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, гліобластом, раку товстої кишки і раку молочної залози. 8. Застосування за п. 3, де захворюванням, яке піддають лікуванню, є пухлина крові та імунної системи. 9. Застосування за п. 8, де пухлину вибирають з групи гострого мієлоїдного лейкозу, хронічного мієлоїдного лейкозу, гострого лімфолейкозу та/або хронічного лімфолейкозу. Об'єктом винаходу є виявлення нових сполук, які мають цінні властивості, зокрема тих, що можуть бути застосовані для приготування лікарських засобів. Цей винахід стосується сполук і застосування сполук, що беруть участь в інгібуванні, регулюванні та/або модулюванні передання сигналів за допомогою кіназ, особливо тирозинкіназ та/або серин/треонін кіназ, а також фармацевтичних композицій, які містять вказані сполуки, і застосування сполук для лікування захворювань, індукованих кіназою. Зокрема, цей винахід стосується сполук і застосування сполук, що беруть участь в інгібуванні, регулюванні та/або модулюванні сигналів за допомогою Met кінази. Одним з основних механізмів, за допомогою якого здійснюється клітинна регуляція, є трансдукція позаклітинних сигналів крізь мембрану, що, в свою чергу, моделює біохімічні шляхи передання сигналів у клітині. Фосфорилування білків є одним шляхом, за допомогою якого позаклітинні сигнали передаються від молекули до молекули, що в результаті призводить до реакції-відповіді у клітині. Ці каскади трансдукції сигналів великою мірою регулюються і часто перекриваються, очевидно, внаслідок існування багатьох протеїнкіназ, а також фосфатаз. Фосфорилування білків переважно відбувається в залишках серину, треоніну або тирозину, тому протеїнкінази класифікують за специфічністю їх ділянок фосфорилування, тобто серин/треонінові кінази і тирозинкінази. Оскільки фосфорилування є широко розповсюдженим процесом у клітинах, а фенотипи клітин істотно залежать від активності цих шляхів, то зараз вважають, що багато хворобливих станів та/або захворювань можуть бути викликані або аберантною активацією, або функціональними мутаціями в молекулярних компонентах кіназних каскадів. Відповідно, характеристиці цих білків і сполук, здатних регулювати їхню активність, приділяють пильну увагу (для огляду див.: Weinstein-Oppenheimer та ін. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279). Роль рецепторної тирозинкінази Met в утворенні та розвитку пухлин у людей і можливість інгібування HGF (фактор росту гепатоцитів)залежної активації Met описані S. Berthou та ін. в Oncogene, том 23, № 31, стор. 5387-5393 (2004). Інгібітор SU11274, розкритий у цьому джерелі, пірол-індолінова сполука, є потенційно придатною для боротьби зі злоякісним новоутворенням. Інший інгібітор Met кінази для лікування злоякісного новоутворення описаний J.G. Christensen та ін. у Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55. Інший інгібітор тирозинкінази для боротьби зі злоякісним новоутворенням описаний Н. Hov та ін. у Clinical Cancer Research, том 10, 6686-6694 (2004). Сполука РНА-665752, похідна індолу, спрямована проти HGF рецептора c-Met. Крім того, у цьому документі описано, що HGF і Metсправляють істотний вплив на злоякісність різних видів раку, таких як, наприклад, множинна мієлома. Тому є бажаним синтезувати невеликі сполуки, які специфічно інгібують, регулюють та/або модулюють передання сигналів за допомогою тирозинкіназ та/або серин/треонін кіназ, зокрема Met кінази, і це складає задачу цього винаходу. Було виявлено, що сполуки згідно з винаходом та їх солі мають надзвичайно цінні фармакологічні властивості, а також добре переносяться. Більш докладно, цей винахід стосується сполук формули І, які інгібують, регулюють та/або модулюють передання сигналів Met кіназами, композицій, які містять ці сполуки, та способів їх застосування для лікування захворювань і станів, індукованих Met кіназою, таких як ангіогенез, рак, утворення, ріст і розповсюдження пухлин, артеріосклероз, захворювання очей, такі як дегенерація жовтої плями, пов'язана зі старінням, утворення нових судин у хоріоїдальній оболонці та діабетична ретинопатія, запальні захворювання, артрит, тромбоз, фіброз, гломерулонефрит, нейродегенерація, псоріаз, рестеноз, загоювання ран, відторгнення трансплантату, порушення обміну речовин і 45 захворювання імунної системи, а також аутоімунні захворювання, цироз, діабет і захворювання кровоносних судин, включаючи нестабільність і проникність, та інших у ссавців. Солідні пухлини, особливо пухлини, що швидко зростають, можна піддавати лікуванню із застосуванням інгібіторів Met кінази. Такі солідні пухлини включають моноцитарний лейкоз, рак головного мозку, сечостатевого тракту, лімфатичної системи, шлунку, гортані та легенів, включаючи аденокарциному легенів та дрібноклітинний рак легенів. Цей винахід стосується способів регулювання, модулювання або інгібування Met кінази для запобігання та/або лікування захворювань, пов'язаних з нерегульованою або порушеною активністю Met кінази. Зокрема, сполуки формули І також можуть бути застосовані для лікування певних типів злоякісних новоутворень. Крім того, сполуки формули І можуть бути застосовані для забезпечення додаткової або синергійної дії при певних існуючих хіміотерапіях при лікуванні злоякісних новоутворень та/або можуть бути застосовані для відновлення ефективності певних існуючих хіміотерапій та променевих терапій. Сполуки формули І також можуть бути застосовані для виділення та дослідження активності або експресії Met кінази. Додатково, вони є надзвичайно придатними для застосування у діагностичних способах при захворюваннях, пов'язаних з нерегульованою або порушеною активністю Met кінази. Може бути продемонстровано, що сполуки згідно з винаходом мають антипроліферативну дію в умовах in vivo на моделі ксенотрансплантованої пухлини. Сполуки згідно з винаходом вводять пацієнтові з гіперпроліферативним захворюванням, наприклад для інгібування росту пухлини, для зменшення запалення, пов'язаного з лімфопроліферативним захворюванням, для інгібування відторгнення трансплантату або неврологічного пошкодження в результаті відновлення тканини та ін. Ці сполуки є придатними для профілактичних або терапевтичних цілей. Використаний у цьому винаході термін «лікування» застосовується для позначення як запобігання захворюванням, так і лікування раніше існуючих станів. Запобігання проліферації досягають шляхом введення сполук згідно з винаходом до явного розвитку захворювання, наприклад для запобігання росту пухлин, запобігання метастатичного росту, зменшення рестенозу, пов'язаного з серцево-судинною хірургією, та ін. Альтернативно, сполуки застосовують для лікування захворювань, що тривають, шляхом стабілізування або поліпшення клінічних симптомів у пацієнта. Хазяїн або пацієнт може належати до будьякого виду ссавців, наприклад такого, як примати, краще людина; гризуни, включаючи мишей, пацюків і хом'яків, кролики; коні, корови, собаки, кішки та ін. Тваринні моделі становлять інтерес для експериментальних досліджень, оскільки вони забезпечують модель для лікування захворювання людини. Чутливість певної клітини до лікування за допомогою сполук згідно з винаходом може бути ви 95934 46 значена при дослідженнях в умовах in vitro. У загальному випадку культуру клітин поєднують зі сполукою згідно з винаходом при різних концентраціях впродовж періоду часу, достатнього для того, аби дозволити активним речовинам індукувати загибель клітини або інгібувати міграцію, звичайно в інтервалі часу приблизно від однієї години до одного тижня. Для дослідження в умовах in vitro можна використовувати культивовані клітини зі зразка біопсії. Потім підраховують життєздатні клітини, що залишилися після обробки. Доза буде змінюватись залежно від конкретної сполуки, що застосовується, конкретного захворювання, стану пацієнта та ін. Звичайно терапевтична доза буде достатньою для істотного зменшення небажаної популяції клітин у тканині-мішені, при підтриманні життєздатності пацієнта. Лікування у загальному випадку продовжують до тих пір, поки не буде досягнуто істотного зменшення, наприклад принаймні приблизно 50% зменшення популяції клітин, що становлять інтерес, при цьому лікування можна продовжувати до тих пір, поки по суті в організмі не буде визначатися небажаних клітин. Для ідентифікації шляху сигнальної трансдукції та визначення взаємодії між різними сигнальними шляхами різними вченими були розроблені прийнятні моделі або модельні системи, наприклад, моделі на основі культур клітин (наприклад, Khwaja та ін., ЕМВО, 1997, 16, 2783-93) і моделі трансгенних тварин (наприклад, White та ін., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). З метою перевіряння певних етапів каскаду для сигнальної трансдукції можна використовувати сполуки, які перешкоджають цьому процесу (наприклад, Stephens та ін., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Сполуки згідно з винаходом можуть також бути корисними як реагенти для тестування залежних від кінази шляхів сигнальної трансдукції у тварин та/або на моделях культур клітин, а також на будь-якому з клінічних розладів, зазначених у цій заявці. Вимірювання кіназної активності являє собою відомий спосіб, який може здійснити будь-який спеціаліст у цій галузі. Загальні аналітичні системи для визначення кіназної активності із субстратами, наприклад гістоном (наприклад, Alessi та ін., FEBS Lett. 1996, 399, 3, стор. 333-338) або основним мієліновим білком, описані в літературі (наприклад, Campos-Gonzalez, R. та Glenney, Jr., J.R. 1992 J. Biol. Chem. 267, стор. 14535). Для ідентифікації інгібіторів кінази доступними є різні аналітичні системи. У дослідженні сцинтиляційної подібності (Sorg та ін., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) та аналізі флешпланшетів вимірюють радіоактивне фосфорилування білка або пептиду як субстрату з АТР. У присутності інгібіторної сполуки не виявляють будь-якого сигналу або виявляють зниження радіоактивного сигналу. Крім того, як аналітичні способи є корисними способи гомогенного перенесення енергії флуоресцентного резонансу з дозволом у часі (HTR-FRET) та флуоресцентної поляризації (FP) (SiIIs та ін., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214). В інших нерадіоактивних способах аналізу на 47 базі ELISA використовують специфічні фосфоантитіла (фосфо-АВ). Фосфо-АВ зв'язуються лише з фосфорильованим субстратом. Це зв'язування може бути визначене із використанням вторинного анти-овечого антитіла, кон'югованого з пероксидазою, за допомогою хемолюмінісценції (Ross та ін., 2002, Biochem. J.). Існує багато захворювань, пов'язаних з порушенням регулювання проліферації клітин і клітинної загибелі (апоптозу). Стани, що становлять інтерес, включають, але не обмежуються лише ними, наступні стани. Сполуки згідно з винаходом є корисними для лікування різноманітних станів, при яких існує проліферація та/або міграція клітин гладкої мускулатури та/або запальних клітин у шар інтими судин, що призводить до обмеженого потоку крові крізь цю судину, наприклад, у разі неоінтимальних оклюзивних пошкоджень. Оклюзивні захворювання трансплантованих судин, що становлять інтерес, включають атеросклероз, коронарне судинне захворювання після трансплантації, стеноз у результаті пересадження вен, перианастомотичний рестеноз у результаті введення протезу, рестеноз після ангіопластики або введення стенту тощо. Дигідропіридазинони для лікування злоякісного новоутворення описані у міжнародній публікації WO 03/037349 А1. Інші піридазини для лікування захворювань імунної системи, ішемічних та запальних захворювань відомі з європейських патентних документів EP 1 043 317 А1 і EP 1 061 077 А1. У європейських патентних документах EP 0 738 716 А2 і EP 0 711 759 В1 описані інші дигідропіридазинони та піридазинони як фунгіциди та інсектициди. Інші піридазинони описані як кардіотонічні засоби у патентному документі США № 4,397,854. У патентному документі Японії № 57-95964 описані інші піридазинони. Винахід стосується сполук формули І в якій 1 1 R являє собою Ar або Het, 2 2 2 R являє собою Ar або Het , 3 R являє собою H або А, А являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю, в якому 1-7 атомів водню можуть бути замінені F, Cl та/або Br, та/або в якому одна або дві CH2 групи можуть бути замінені О, S, SO, SO2 та/або CH=CH групами, або циклічний алкіл, що містить 3-7 атомів вуглецю, 1 Ar являє собою феніл, нафтил або біфеніл, кожний з яких є незаміщеним або одно-, дво- або 3 3 3 тризаміщеним Hal, A, OR , N(R )2) SR , NO2, CN, 3 3 3 3 3 COOR , CON(R )2, NR COA, NR SO2A, SO2N(R )2, 1 1 3 3 S(O)mA, CO-Het , Het , O[C(R )2]nN(R ), 3 1 3 O[C(R )2]nHet , NHCOOA, NHCON(R )2, 95934 48 3 3 3 1 NHCOO[C(R )2]nN(R )2, NHCOO[C(R )2]pHet , 3 3 3 1 NHCONH[C(R )2]nN(R )2, NHCONH[C(R )2]pHet , 3 3 3 1 OCONH[C(R )2]nN(R )2, OCONH[C(R )2]nHet , CHO та/або COA, 2 Ar являє собою феніл, нафтил або біфеніл, кожний з яких одно-, дво- або тризаміщений Hal, A, 3 3 3 3 3 OR , N(R )2, SR , NO2, CN, COOR , CON(R )2, 3 3 3 1 NR COA, NR SO2A, SO2N(R )2, S(O)nA, CO-Het , 1 3 3 3 1 Het , O[C(R )2]nN(R ), O[C(R )2]nHet , NHCOOA, 3 3 3 NHCON(R )2, NHCOO[C(R )2]nN(R )2, 3 1 3 3 NHCOO[C(R )2]pHet , NHCONH[C(R )2]nN(R )2, 3 1 3 3 NHCONH[C(R )2]pHet , OCONH[C(R )2]nN(R )2, 3 1 OCONH[C(R )2]nHet , CHO та/або COA, 2 Het, Het кожний, незалежно один від одного, являє собою моно-, бі- або трициклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 атомів N, O та/або S, який може бути незаміщеним або одно-, дво- або три3 3 3 заміщеним Hal, A, OR , (CH2)pN(R )2, SR , NO2, CN, 3 3 3 3 3 1 COOR , CON(R )2, O[C(R )2]nN(R ), O[C(R )2]nHet , 3 3 3 NHCOOA, NHCON(R )2, NHCOO[C(R )2]nN(R )2, 3 1 3 3 NHCOO[C(R )2]nHet , NHCONH[C(R )2]nN(R )2, 3 1 3 3 NHCONH[C(R )2]nHet , OCONH[C(R )2]nN(R )2, 3 1 3 3 OCONH[C(R )2]nHet , NR COA, NR SO2A, 3 1 SO2N(R )2, S(O)nA, CO-Het , CHO, COA, =S, =NH, =NA, окси (-O ) та/або =O (карбонільним киснем), 1 Het являє собою моноциклічний насичений або ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 2 атомів N та/або О, який може бути одно- або двозаміщеним A, OA, ОН, HaI та/або =O (карбонільним киснем), HaI являє собою F, Cl, Br або І, m являє собою 0, 1 або 2, n являє собою 1, 2, 3 або 4, р являє собою 0, 1, 2, 3 або 4, та їх фармацевтично придатних похідних, сольватів, солей, таутомерів і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях. Винахід також стосується застосування оптично активних форм (стереоізомерів), енантіомерів, рацематів, діастереомерів, а також гідратів і сольватів вказаних сполук. Під сольватами сполук мають на увазі адукти молекул інертного розчинника на сполуках, що утворюються завдяки їхній силі взаємного тяжіння. Сольвати являють собою, наприклад, моногідрати або дигідрати чи алкоголяти. Під фармацевтично придатними похідними мають на увазі, наприклад, солі сполук згідно з винаходом, а також так звані проліки сполук. Під похідними проліків мають на увазі сполуки формули І, які є модифікованими, наприклад, алкільною або ацильною групами, цукрами або олігопептидами, і які швидко розщеплюються в організмі з утворенням активних сполук згідно з винаходом. Це поняття також включає похідні полімерів, що біорозкладаються, сполук згідно з винаходом, як описано, наприклад, у Int. J. Pharm. 115. 61-67 (1995). Вираз «ефективна кількість» позначає кількість лікарського засобу або фармацевтичного активного компонента, яка викликає у тканині, системі, тварині або людині біологічну або медичну реакцію-відповідь, яку передбачає або бажає одержати, наприклад, дослідник або лікуючий лікар. 49 Додатково, вираз «терапевтично ефективна кількість» позначає ту кількість, яка має такі наслідки порівняно з відповідним суб'єктом, який не одержував цієї кількості: покращення лікування, вилікування, запобігання або виключення захворювання, синдрому, стану, скарги, розладу або побічних дій, або також зменшення прогресування захворювання, скарги, розладу або побічних дій або також зменшення прогресування захворювання, скарги або розладу. Вираз «терапевтично ефективна кількість» також охоплює кількості, які є ефективними для підвищення нормальної фізіологічної функції. Винахід також стосується застосування сумішей сполук формули І, наприклад, сумішей двох діастереомерів, наприклад, у співвідношенні 1:1, 1:2,1:3, 1:4,1:5, 1:10,1:100 або 1:1000. Особливо кращими є суміші стереоізомерних сполук. Винахід стосується сполук формули І та їх солей і способу одержання сполук формули І згідно з пунктами формули винаходу 1-11 та їх фармацевтично прийнятних похідних, солей, сольватів і стереоізомерів, який відрізняється тим, що а) сполуку формули Il 1 в якій R має значення, зазначені у пункті формули винаходу 1, піддають взаємодії зі сполукою формули III 2 3 R -CHL-R III, 2 3 в якій R і R мають значення, зазначені у пункті формули винаходу 1, і L являє собою Cl, Br, І або вільну чи реакційно-здатну функціонально модифіковану OH групу, або 2 б) радикал R перетворюють на інший радикал 2 R шляхом ацилування аміногрупи, або в) їх виділяють у вільному стані з однієї з їхніх функціональних похідних шляхом обробки сольволізувальним або гідрогенолізувальним агентом та/або основу або кислоту формули І перетворюють на одну з її солей. 1 2 При зазначенні вище і нижче радикали R , R і 3 R мають значення, вказані для формули І, якщо спеціально не вказано інакше. А являє собою алкіл, що є нерозгалуженим (лінійним) або розгалуженим і має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю. А краще являє собою метил, крім того, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил або трет-бутил, а також пентил, 1-, 2- або 3-метилбутил, 1,1- , 1,2- або 2,2диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-,2-,3- або 4-метилпентил, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- або 3,3диметилбутил, 1- або 2-етилбутил, 1-етил-1метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2- або 1,2,2-триметилпропіл, ще краще, наприклад, трифторметил. А у кращому варіанті являє собою алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, краще ме 95934 50 тил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторетил або 1,1,1-трифторетил. Циклічний алкіл (циклоалкіл) краще являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. 1 Ar являє собою, наприклад, феніл, о-, м- або п-толіл, о-, м- або п-етилфеніл, о-, м- або ппропілфеніл, о-, м- або п-ізопропілфеніл, о-, м- або п-трет-бутилфеніл, о-, м- або п-гідроксифеніл, о-, м- або п-нітрофеніл, о-, м- або п-амінофеніл, о-, мабо п-(N-метиламіно)феніл, о-, м- або п-(Nметиламінокарбоніл)феніл, о-, мабо пацетамідофеніл, о-, м- або п-метоксифеніл, о-, мабо п-етоксифеніл, о-, мабо петоксикарбонілфеніл, о-, м-або п-(N,Nдиметиламіно)феніл, о-, мабо п-(N,Nдиметиламінокарбоніл)феніл, о-, м- або п-(Nетиламіно)феніл, о-, мабо п-(N,Nдіетиламіно)феніл, о-, м- або п-фторфеніл, о-, мабо п-бромфеніл, о-, м- або п-хлорфеніл, о-, мабо п-(метилсульфонамідо)феніл, о-, м- або п(метилсульфоніл)феніл, о-, мабо пметилсульфанілфеніл, о-, м- або п-ціанофеніл, о-, мабо п-карбоксифеніл, о-, м-або пметоксикарбонілфеніл, о-, м- або п-формілфеніл, о-, м- або п-ацетилфеніл, о-, м- або паміносульфонілфеніл, о-, м- або п-(морфолін-4ілкарбоніл)феніл, о-, м- або п-(морфолін-4ілкарбоніл)феніл, о-, м- або п-(3-оксоморфолін-4іл)феніл, о-, м- або п-(піперидинілкарбоніл)феніл, о-, м- або п-[2-(морфолін-4-іл)етокси]феніл, о-, мабо п-[3-(N,N-діетиламіно)пропокси]феніл, о-, мабо п-[3-(3-діетиламінопропіл)уреїдо]феніл, о-, мабо п-(3-діетиламінопропоксикарбоніламіно)феніл, ще краще 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6, 3,4- або 3,5-дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4або 3,5-дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дибромфеніл, 2,4- або 2,5-динітрофеніл, 2,5або 3,4-диметоксифеніл, 3-нітро-4-хлорфеніл, 3аміно-4-хлор-, 2-аміно-3-хлор-, 2-аміно-4-хлор-, 2аміно-5-хлор- або 2-аміно-6-хлорфеніл, 2-нітро-4N,N-диметиламіноабо 3-нітро-4-N,Nдиметиламінофеніл, 2,3-діамінофеніл, 2,3,4-, 2,3,5, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, 2,4,6триметоксифеніл, 2-гідрокси-3,5-дихлорфеніл, пйодфеніл, 3,6-дихлор-4-амінофеніл, 4-фтор-3хлорфеніл, 2-фтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4бромфеніл, 3-бром-6-метоксифеніл, 3-хлор-6метоксифеніл, 3-хлор-4-ацетамідофеніл, 3-фтор-4метоксифеніл, 3-аміно-6-метилфеніл, 3-хлор-4ацетамідофеніл або 2,5-диметил-4-хлорфеніл. У подальшому варіанті здійснення винаходу 1 Ar краще являє собою феніл, який є незаміщеним 3 або одно-, дво- або тризаміщеним Hal, A, OR , CN, 3 3 3 1 CONH2, O[C(R )2]nN(R )2 та/або O[C(R )2]nHet . 2 Ar являє собою, наприклад, о-, м- або п-толіл, о-, м- або п-етилфеніл, о-, м- або п-пропілфеніл, о, м- або п-ізопропілфеніл, о-, м- або п-третбутилфеніл, о-, м-або п-гідроксифеніл, о-, м- або пнітрофеніл, о-, м- або п-амінофеніл, о-, м- або п(N-метиламіно)феніл, о-, мабо п-(Nметиламінокарбоніл)феніл, о-, мабо пацетамідофеніл, о-, м- або п-метоксифеніл, о-, мабо п-етоксифеніл, о-, мабо п 51 етоксикарбонілфеніл, о-, мабо п-(N,Nдиметиламіно)феніл, о-, мабо п-(N,Nдиметиламінокарбоніл)феніл, о-, м- або п-(Neтилaмiнo)фeнiл, о-, мабо п-(N,Nдіетиламіно)феніл, о-, м- або п-фторфеніл, о-, мабо п-бромфеніл, о-, м- або п-хлорфеніл, о-, мабо п-(метилсульфонамідо)феніл, о-, м- або п(метилсульфоніл)феніл, о-, мабо пметилсульфанілфеніл, о-, м- або п-ціанофеніл, о-, м- або п-карбоксифеніл, о-, м- або пметоксикарбонілфеніл, о-, м- або п-формілфеніл, о-, м- або п-ацетилфеніл, о-, м- або паміносульфонілфеніл, с-, м- або п-(морфолін-4ілкарбоніл)феніл, о-, м- або п-(морфолін-4ілкарбоніл)феніл, о-, м- або п-(3-оксоморфолін-4іл)феніл, о-, м- або п-(піперидиніл-карбоніл)феніл, о-, м- або п-[2-(морфолін-4-іл)етокси]феніл, о-, мабо п-[3-(N,N-діетиламіно)пропокси]феніл, о-, мабо п-[3-(3-діетиламінопропіл)уреїдо] феніл, о-, мабо п-(3-діетиламінопропоксикарбоніламіно)феніл, ще краще 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5дибромфеніл, 2,4- або 2,5-динітрофеніл, 2,5- або 3,4-диметоксифеніл, 3-нітро-4-хлорфеніл, 3-аміно4-хлор-, 2-аміно-3-хлор-, 2-аміно-4-хлор-, 2-аміно5-хлор- або 2-аміно-6-хлорфеніл, 2-нітро-4-N,Nдимeтилaмiнoабо 3-нiтpo-4-N,Nдимeтилaмiнoфeнiл, 2,3-діамінофеніл, 2,3,4-, 2,3,5, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, 2,4,6триметоксифеніл, 2-гідрокси-3,5-дихлорфеніл, пйодфеніл, 3,6-дихлор-4-амінофеніл, 4-фтор-3хлорфеніл, 2-фтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4бромфеніл, 3-бром-6-метоксифеніл, 3-хлор-6метоксифеніл, 3-хлор-4-ацетамідофеніл, 3-фтор-4метоксифеніл, 3-аміно-6-метилфеніл, 3-хлор-4ацетамідофеніл або 2,5-диметил-4-хлорфеніл. У подальшому варіанті здійснення винаходу 2 Ar краще являє собою феніл, який є одно-, дво3 або тризаміщеним N(R )2, CN, COOA, СООН, ОН, 3 3 OA, NR COA, NHCOOA, NHCON(R )2, 3 3 3 3 NHCOO[C(R )2]nN(R )2, OCONH[C(R )2]nN(R )2, 3 3 3 NHCOO[C(R )2]nOR , NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR , 3 1 3 3 NHCOO[C(R )2]pHet , NHCONH[C(R )2]nN(R )2 3 1 та/або NHCONH[C(R )2]pHet . 2 Ar ще краще являє собою феніл, який у 3-му 3 положенні заміщений N(R )2, CN, СООА, COOH, 3 3 OH, OA, NR COA, NHCOOA, NHCON(R )2, 3 3 3 3 NHCOO[C(R )2]nN(R )2, OCONH[C(R )2]nN(R )2, 3 3 3 NHCOO[C(R )2]nOR , NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR , 3 1 3 3 NHCOO[C(R )2]pHet , NHCONH[C(R )2]nN(R )2 або 3 1 NHCONH[C(R )2]pHet . 2 Ar найкраще являє собою феніл, який у 3-му 3 3 положенні однозаміщений NHCOO[C(R )2]nN(R )2 3 1 або NHCOO[C(R )2]pHet , де 3 R краще являє собою H або метил, 1 Het краще являє собою морфолін-4-іл, n краще являє собою 2, 3 або 4 і р краще являє собою 2 або 3. 2 Незалежно від подальших заміщень Het і Het кожний, незалежно один від одного, являє собою, наприклад, 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієніл, 1-, 2або 3-піроліл, 1-, 2, 4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5 95934 52 ізотіазоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5- або 6піримідиніл, ще краще 1,2,3-тріазол-1-, -4- або -5іл, 1,2,4-тріазол-1-, -3- або 5-іл, 1- або 5тетразоліл, 1,2,3-оксадіазол-4- або -5-іл, 1,2,4оксадіазол-3- або -5-іл, 1,3,4-тіадіазол-2- або -5-іл, 1,2,4-тіадіазол-3- або -5-іл, 1,2,3-тіадіазол-4- або 5-іл, 3- або 4-піридазиніл, піразиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5, 6- або 7-індоліл, 4- або 5-ізоіндоліл, індазоліл, 1-, 2-, 4- або 5-бензимідазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, б- або 7бензопіразоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 3, 4-, 5-, б- або 7-бензизоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензизотіазоліл, 4-, 5-, 6- або 7-бенз-2,1,3-оксадіазоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, б-, 7- або 8ізохіноліл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл, 5- або 6-хіноксалініл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-2Н-бензо-1,4-оксазиніл, ще краще 1,3-бенздіоксол-5-іл, 1,4-бенздіоксан-6-іл, 2,1,3бензотіадіазол-4-, -5-іл або 2,1,3-бензоксадіазол-5іл або дибензофураніл. Гетероциклічні радикали також можуть бути частково або повністю гідровані. 2 Незалежно від подальших заміщень, Het і Het також можуть являти собою, наприклад, 2,3дигідро-2-, -3-, -4- або -5-фурил, 2,5-дигідро-2-, -3-, -4- або 5-фурил, тетрагідро-2- або -3-фурил, 1,3діоксолан-4-іл, тетрагідро-2- або -3-тієніл, 2,3дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 2,5-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 1-, 2або 3-піролідиніл, тетрагідро-1-, -2- або -4-імідазоліл, 2,3-дигідро-1-, 2-, -3-, -4- або -5-піразоліл, тетрагідро-1-, -3- або 4-піразоліл, 1,4-дигідро-1-, -2-, -3- або -4-піридил, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- або -6піридил, 1-, 2-, 3- або 4-піперидиніл, 2-, 3- або 4морфолініл, тетрагідро-2-, -3- або -4-піраніл, 1,4діоксаніл, 1,3-діоксан-2-, -4- або -5-іл, гексагідро-1-, -3- або -4-піридазиніл, гексагідро-1-, -2-, -4- або -5піримідиніл, 1-, 2- або 3-піперазиніл, 1,2,3,4тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8-хіноліл, 1,2,3,4-тетрагідро-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8ізохіноліл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8- 3,4-дигідро-2Нбензо-1,4-оксазиніл, ще краще 2,3метилендіоксифеніл, 3,4-метилендіоксифеніл, 2,3етилендіоксифеніл, 3,4-етилендіоксифеніл, 3,4(дифторметилендіокси)феніл, 2,3дигідробензофуран-5або 6-іл, 2,3-(2оксометилендіокси)феніл або також 3,4-дигідро2Н-1,5-бенздіоксепін-6- або -7-іл, ще краще 2,3дигідробензофураніл, 2,3-дигідро-2-оксофураніл, 3,4-дигідро-2-оксо-1Н-хіназолініл, 2,3дигідробензоксазоліл, 2-оксо-2,3дигідробензоксазоліл, 2,3-дигідробензимідазоліл, 1,3-дигідроіндол, 2-оксо-1,3-дигідроіндол або 2оксо-2,3-дигідробензимідазоліл. У подальшому варіанті здійснення винаходу Het краще являє собою моно-або біциклічний ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 3 атомів N, O та/або S, який може бути незаміщеним або одно-, дво- або тризаміщеним Hal. Het ще краще являє собою тіазоліл, тієніл, піридил, бензо-1,2,5-тіадіазоліл або бензо-1,3діоксоліл. 1 Het краще являє собою моноциклічний насичений або ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 2 атомів N та/або О, який може бути одно 53 95934 1 або двозаміщеним A. Het ще краще являє собою піперидин-1-іл, піролідин-1-іл, морфолін-4-іл, піперазин-1-іл, 1,3-оксазолідин-3-іл, імідазолідиніл, оксазоліл, тіазоліл, тієніл, фураніл або піридил, де радикали також можуть бути одно- або двозамещені А. 2 Het краще являє собою моно-, бі- або трициклічний ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 атомів N, O та/або S, який може бути незаміщеним або одно-, дво- або три3 3 заміщеним OR , (CH2)pN(R )2, окси (-O ) та/або =O (карбонільним киснем). 2 Het ще краще являє собою бензимідазол, бензотріазол, піридин, бензо-1,3-діоксол або бензо2,1,3-тіадіазол, кожний з яких може бути незамі3 щеним або одно-, дво- або тризаміщеним OR , 3 3 окси (-O ) та/або (CH2)pN(R )2, де R краще являє собою Н, метил, етил, пропіл або ізопропіл. 1 R краще являє собою 3,5-дифторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 2,3дифторфеніл, 3,4,5-трифторфеніл, 3- або 4ціанофеніл, 3,5-дихлорфеніл, піридил, бензо-1,2,5тіадіазоліл або бензо-1,3-діоксоліл. 1 R найкраще являє собою 3,5-дифторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 2,3-дифторфеніл або 3,4,5трифторфеніл. 3 R краще являє собою H, метил, етил, пропіл або ізопропіл. HaI краще являє собою F, Cl або Br, але також і І, ще краще F або Cl. Для усього винаходу всі радикали, що зустрічаються більше одного разу, можуть бути однаковими або різними, тобто їхні значення є незалежними одне від одного. Сполуки формули І можуть мати один або декілька хіральних центрів і тому можуть зустрічатись у різних стереоізомерних формах. Формула І охоплює всі ці форми. Таким чином, винахід стосується, зокрема, сполук формули І, в яких принаймні один із вказа 54 них радикалів має одне з кращих значень, зазначених вище. Деякі кращі групи сполук можуть бути представлені такими підформулами Ia - In, що відповідають формулі І і в яких значення радикалів істотно не відрізняються від значень, наведених для формули І, але в яких в Ia А являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю, в якому 1-7 атомів водню можуть бути замінені F та/або Cl; 1 в Ib Ar являє собою феніл, який є незаміщеним або одно-, дво- або тризаміщеним Hal, A, 3 OR , CN, CONH2, O[C(R3)2]nN(R3)2 та/або 3 1 O[C(R )2]nHet ; в Ic Het являє собою моно- або біциклічний ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 3 атомів N, O та/або S, який може бути незаміщеним або одно-, дво- або тризаміщеним Hal; в ld Het являє собою тіазоліл, тієніл, піридил, бензо-1,2,5-тіадіазоліл або бензо-1,3-діоксоліл; 2 в Ie Ar являє собою феніл, який одно-, дво3 або тризаміщений N(R )2, CN, СООА, COOH, ОН, 3 3 OA, NR COA, NHCOOA, NHCON(R )2, 3 3 3 3 NHCOO[C(R )2]nN(R )2, OCONH[C(R )2]nN(R )2, 3 3 3 NHCOO[C(R )2]nOR , NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR , 3 1 3 3 NHCOO[C(R )2]pHet , NHCONH[C(R )2]nN(R )2 3 1 та/або NHCONH[C(R )2]pHet ; 2 в If Ar являє собою феніл, який у 3-му поло3 женні однозаміщений N(R )2, CN, СООА, СООН, 3 3 OH, OA, NR COA, NHCOOA, NHCON(R )2, 3 3 3 3 NHCOO[C(R )2]nN(R )2, OCONH[C(R )2]nN(R )2, 3 3 3 NHCOO[C(R )2]nOR , NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR , 3 1 3 3 NHCOO[C(R )2]pHet , NHCONH[C(R )2]nN(R )2 або 3 1 NHCONH[C(R )2]pHet ; 2 в Ig Het являє собою моно-, бі- або трициклічний ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 атомів N, O та/або S, який може бути незаміщеним або одно-, дво- або тризаміще3 3 ним OR , (CH2)pN(R )2, окси (-O ) та/або =O (карбонільним киснем); 2 в l h Het являє собою бензимідазол, бензотріазол, піридин, бензо-1,3-діоксол або бензо-2,1,3тіадіазол, кожний з яких може бути незаміщеним 3 або одно-, дво- або тризаміщеним OR , окси (-O ) 3 та/або (CH2)pN(R )2, де 3 R являє собою Н, метил, етил, пропіл або ізопропіл; 1 в Ii Het являє собою моноциклічний насичений або ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 2 атомів N та/або О, який може бути одно- або двозаміщений А; 1 в Ij Het являє собою піперидин-1-іл, піролідин1-іл, морфолін-4-іл, піперазин-1-іл, 1,3оксазолідин-3-іл, імідазолідиніл, оксазоліл, тіазоліл, тієніл, фураніл або піридил, де радикали також можуть бути одно- або двозаміщені А; 1 1 в Ik R являє собою Ar або Het, 2 2 2 R являє собою Ar або Het , 3 R являє собою H або А, А являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю, в якому 1-7 атомів водню можуть бути замінені F та/або Cl, 1 Ar являє собою феніл, який є незаміщеним 3 або одно-, дво- або тризаміщеним Hal, A, OR , CN, 55 3 3 95934 3 1 CONH2, O[C(R )2]nN(R )2 та/або O[C(R )2]nHet , Het являє собою моно- або біциклічний ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 3 атомів N, O та/або S, який може бути незаміщеним або одно-, дво- або тризаміщеним HaI, 2 Ar являє собою феніл, який одно-, дво- або 3 тризаміщений N(R )2, CN, СООА, СООН, ОН, OA, 3 3 NR COA, NHCOOA, NHCON(R )2, 3 3 3 3 NHCOO[C(R )2]nN(R )2, OCONH[C(R )2]nN(R )2, 3 3 3 NHCOO[C(R )2]nOR , NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR , 3 1 3 3 NHCOO[C(R )2]pHet , NHCONH[C(R )2]nN(R )2 3 1 та/або NHCONH[C(R )2]pHet , 2 Het являє собою моно-, бі- або трициклічний ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 атомів N, O та/або S, який може бути незаміщеним або одно-, дво- або тризаміще3 3 ним OR , (CH2)pN(R )2, окси (-О ) та/або =O (карбонільним киснем), 1 Het являє собою моноциклічний насичений або ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 2 атомів N та/або О, який може бути одно- або двозаміщеним А, HaI являє собою F, Cl, Br або І, n являє собою 1, 2, 3 або 4, р являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; 1 1 в Il R являє собою Ar або Het, 2 2 2 R являє собою Ar або Het , 3 R являє собою H або А, А являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, в якому 1-7 атомів водню можуть бути замінені F та/або Cl, 1 Ar являє собою феніл, який є незаміщеним 3 або одно-, дво- або тризаміщеним Hal, A, OR , CN, 3 3 3 1 CONH2, O[C(R )2]nN(R )2 та/або O[C(R )2]nHet , Het являє собою моно- або біциклічний ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 3 атомів N, O та/або S, який може бути незаміщеним або одно-, дво- або тризаміщеним Hal, 2 Ar являє собою феніл, який у 3-му положенні 3 заміщений N(R )2, CN, СООА, СООН, ОН, OA, 3 3 NR COA, NHCOOA, NHCON(R )2, 3 3 3 3 NHCOO[C(R )2]nN(R )2, OCONH[C(R )2]nN(R )2, 3 3 3 NHCOO[C(R )2]nOR , NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR , 3 1 3 3 NHCOO[C(R )2]pHet , NHCONH[C(R )2]nN(R )2 або 3 1 NHCONH[C(R )2]pHet , 2 Het являє собою моно-, бі- або трициклічний ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 атомів N, O та/або S, який може бути незаміщеним або одно-, дво- або тризаміще3 3 ним OR , (CH2)pN(R )2, окси (-O ) та/або =O (карбонільним киснем), 1 Het являє собою моноциклічний насичений або ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 2 атомів N та/або О, який може бути одно- або двозаміщеним А, HaI являє собою F, Cl, Br або І, n являє собою 1, 2, 3 або 4, р являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; 1 1 в Im R являє собою Ar або Het, 2 2 2 R являє собою Ar або Het , 3 R являє собою H або А, А являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, в якому 1-7 атомів водню можуть бути замінені F та/або Cl, 56 1 Ar являє собою феніл, який є незаміщеним 3 або одно-, дво- або тризаміщеним Hal, A, OR , CN, 3 3 3 1 CONH2, O[C(R )2]nN(R )2 та/або O[C(R )2]nHet , Het являє собою тіазоліл, тієніл, піридил, бензо-1,2,5-тіадіазоліл або бензо-1,3-діоксоліл, 2 Ar являє собою феніл, який у 3-му положенні 3 заміщений N(R )2, CN, СООА, СООН, ОН, OA, 3 3 NR COA, NHCOOA, NHCON(R )2, 3 3 3 3 NHCOO[C(R )2]nN(R )2, OCONH[C(R )2]nN(R )2, 3 3 3 NHCOO[C(R )2]nOR , NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR , 3 1 3 3 NHCOO[C(R )2]pHet , NHCONH[C(R )2]nN(R )2 або 3 1 NHCONH[C(R )2]pHet , 2 Het являє собою бензимідазол, бензотріазол, піридин, бензо-1,3-діоксол або бензо-2,1,3тіадіазол, кожний з яких може бути незаміщеним 3 або одно-, дво-або тризаміщеним OR , окси (-O ) 3 та/або (CH2)pN(R )2, де 3 R являє собою Н, метил, етил, пропіл або ізопропіл, 1 Het являє собою піперидин-1-іл, піролідин-1іл, морфолін-4-іл, піперазин-1-іл, 1,3-оксазолідин3-іл, імідазолідиніл, оксазоліл, тіазоліл, тієніл, фураніл або піридил, де радикали також можуть бути одно- або двозаміщені А, HaI являє собою F, Cl, Br або І, n являє собою 1, 2, 3 або 4, р являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; 1 в In R являє собою 3,5-дифторфеніл, 3,4дифторфеніл, 2,3-дифторфеніл або 3,4,5трифторфеніл, 2 2 2 R являє собою Ar або Het , 3 R являє собою H або А, А являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, в якому 1-7 атомів водню можуть бути замінені F та/або Cl, 2 Ar являє собою феніл, який у 3-му положенні 3 3 заміщений NHCOO[C(R )2]nN(R )2 або 3 1 NHCOO[C(R )2]pHet , де 3 R являє собою H або метил, 1 Het являє собою морфолін-4-іл, n являє собою 2, 3 або 4 і р являє собою 2 або 3, 2 Het являє собою бензимідазол, бензотріазол, піридин, бензо-1,3-діоксол або бензо-2,1,3тіадіазол, який може бути незаміщеним або одно-, 3 дво- або тризаміщеним OR , окси (-O ) та/або 3 (CH2)pN(R )2, де 3 R являє собою Н, метил, етил, пропіл або ізопропіл, 1 Het являє собою піперидин-1-іл, піролідин-1іл, морфолін-4-іл, піперазин-1-іл, 1,3-оксазолідин3-іл, імідазолідиніл, оксазоліл, тіазоліл, тієніл, фураніл або піридил, де радикали також можуть бути одно- або двозаміщені А, HaI являє собою F, Cl, Br або І, n являє собою 1, 2, 3 або 4, р являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; та їх фармацевтично придатні похідні, солі, сольвати, таутомери та стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях. Сполуки формули І, а також вихідні речовини для їх одержання, можуть, крім того, бути одержа 57 ні за допомогою способів, відомих самі по собі, як описано в літературі (наприклад, у стандартних роботах, таких як Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методи органічної хімії], GeorgThieme-Verlag, Штутгарт), відповідно до умов реакцій, що є відомими та прийнятними для зазначених реакцій. Також при цьому можна застосовувати різноманітні модифікації, які відомі самі по собі, але про які тут докладно не згадується. Вихідні сполуки формул Il і III, як правило, є відомими. Однак, якщо вони є новими, то вони можуть бути одержані способами, відомими самі по собі. Використані піридазинони формули II, якщо вони не є комерційно доступними, звичайно можуть бути одержані за допомогою способу W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342. Сполуки формули І у кращому варіанті можуть бути одержані шляхом взаємодії сполуки формули Il зі сполукою формули III. У сполуках формули III L краще являє собою Cl, Br, І або вільну чи реакційно-здатну модифіковану ОН-групу, таку як, наприклад, активований складний ефір, імідазолід або алкілсульфонілокси, що містить 1-6 атомів вуглецю (краще метилсульфонілокси або трифторметилсульфонілокси) або арилсульфонілокси, що містить 6-10 атомів вуглецю (краще феніл- або п-толілсульфонілокси). Звичайно реакцію здійснюють у присутності речовини, що зв'язує кислоту, краще органічної основи, такої як DIPEA, тріетиламін, диметиланілін, піридин або хінолін. Додавання гідроксиду лужного або лужноземельного металу, карбонату або бікарбонату чи іншої солі слабкої кислоти лужних або лужноземельних металів, краще калію, натрію, кальцію або цезію, також може бути сприятливим. Залежно від умов, що застосовуються, тривалість реакції перебуває в інтервалі від декількох хвилин до 14 днів, температура реакції перебуває в інтервалі приблизно від -30° до 140°, звичайно в інтервалі від -10° до 90°,ще краще від приблизно 0° до приблизно 70°. Прикладами кращих інертних розчинників є вуглеводні, такі як гексан, петролейний ефір, бензол, толуол або ксилол; хлоровані вуглеводні, такі як трихлоретилен, 1,2-дихлоретан, чотирихлористий вуглець, хлороформ або дихлорметан; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, н-пропанол, нбутанол або трет-бутанол; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан; гліколеві ефіри, такі як етиленглікольмонометиловий або моноетиловий ефір, етиленглікольдиметиловий ефір (диглім); кетони, такі як ацетон або бутанон; аміди, такі як ацетамід, диметилацетамід або диметилформамід (ДМФА); нітрили, такі як ацетонітрил; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид (ДМСО); сірковуглець, карбонові кислоти, такі як мурашина кислота або оцтова кислота, нітросполуки, такі як нітрометан або нітробензол; складні ефіри, такі як етилацетат, або суміші зазначених розчинників. Особливо кращими є ацетонітрил, дихлорметан та/або ДМФА. Крім того, можливо перетворювати сполуку 95934 58 формули І на іншу сполуку формули І шляхом пе2 2 ретворення радикалу R на інший радикал R , наприклад, шляхом відновлення нітрогруп до амінофуп (наприклад, шляхом гідрування на нікелі Ренея або Pd/вугіллі в інертному розчиннику, такому як метанол або етанол). Крім того, вільні аміногрупи можуть бути ацильовані підходящим чином за допомогою хлорангідриду або ангідриду кислоти або алкіловані за допомогою незаміщеного або заміщеного алкілгалогеніду, сприятливо в інертному розчиннику, такому як дихлорметан або ТГФ, та/або у присутності основи, такої як тріетиламін або піридин, при температурі в інтервалі від -60 до +30°. Сполуки формули І також можуть бути одержані їх виділенням у вільному стані з їхніх функціональних похідних шляхом сольволізу, зокрема гідролізу, або шляхом гідрогенолізу. Кращими вихідними речовинами для сольволізу або гідрогенолізу є ті, що містять відповідні захищені аміно та/або гідроксильні групи замість однієї або більше вільних аміно та/або гідроксильних груп, краще ті, що несуть аміно-захисну фупу замість атому водню, пов'язаного з атомом азоту, наприклад ті, що відповідають формулі І, але несуть NHR' групу (в якій R' являє собою амінозахисну групу, наприклад BOC або CBZ) замість NH2 групи. Крім того, кращими є вихідні речовини, що несуть гідроксил-захисну групу замість атому водню гідроксильної групи, наприклад, ті, що відповідають формулі І, але містять R''O-фенільну групу (в якій R" являє собою гідроксил-захисну групу) замість гідроксифенільної групи. Також існує можливість присутності в молекулі вихідної речовини множини - однакових або різних - захищених аміно та/або гідроксильних груп. Якщо присутні захисні групи відрізняються одна від одної, тоді у багатьох випадках вони можуть бути відщеплені селективно. Поняття «аміно-захисна група» загалом відоме і стосується груп, які є підходящими для захисту (блокування) аміногрупи від хімічних реакцій, але які легко видаляються після того, як бажана хімічна реакція була проведена в іншій частині молекули. Типовими такими групами є, зокрема, незаміщена або заміщена ацильна група, арильна група, аралкоксиметильна група або аралкільна група. Оскільки аміно-захисні групи видаляють після бажаної реакції (або послідовності реакцій), то їхній тип і розмір не є, крім того, критичними; однак, перевагу надають тим, що мають 1-20, особливо 1-8, атомів вуглецю. Поняття «ацильна група» слід розуміти у найширшому смислі у зв'язку з цим способом. Воно включає ацильні групи, похідні від аліфатичних, араліфатичних, ароматичних або гетероциклічних карбонових кислот або сульфонових кислот, і, зокрема, алкоксикарбонільні, арилоксикарбонільні та особливо аралкоксикарбонільні групи. Прикладами таких ацильних груп є алканоїл, такий як ацетил, пропіоніл і бутирил; аралканоїл, такий як фенілацетил; ароїл, такий як бензоїл і толіл; арилоксіалканоїл, такий як РОА; алкоксикарбоніл, такий як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, BOC і 2 59 йодетоксикарбоніл; аралкоксикарбоніл, такий як CBZ («карбобензокси»), 4метоксибензилоксикарбоніл і FMOC; і арилсульфоніл, такий як Mtr, Pbf і Ртс. Кращими амінозахисними групами є BOC і Mtr, крім того CBZ, Fmoc, бензил і ацетил. Поняття «гідроксил-захисна група» також загалом відоме і стосується груп, що є підходящими для захисту гідроксильної групи від хімічних реакцій, але які легко видаляються після того, як бажана хімічна реакція була проведена в іншій частині молекули. Типовими такими групами є вказані вище незаміщені або заміщені арильна, аралкільна або ацильна групи, крім того також алкільні групи. Природа і розмір гідроксил-захисних груп не є критичними, оскільки їх видаляють після бажаної хімічної реакції або послідовності реакцій; перевагу надають групам, що мають 1-20, особливо 1-10, атомів вуглецю. Прикладами гідроксил-захисних груп є, серед інших, трет-бутоксикарбоніл, бензил, п-нітробензоїл, п-толуолсульфоніл, трет-бутил і ацетил, де бензил і трет-бутил є особливо кращими. Групи СООН в аспарагіновій кислоті та глютаміновій кислоті краще захищені у вигляді їхніх трет-бутилових ефіров (наприклад, Asp(OBut)). Сполуки формули І виділяють у вільному стані з їх функціональних похідних - залежно від використаних захисних груп - наприклад, застосовуючи сильні кислоти, переважно застосовуючи ТФУ або перхлорну кислоту, але також використовують інші сильні неорганічні кислоти, такі як соляна кислота або сірчана кислота, сильні органічні карбонові кислоти, такі як трихлороцтова кислота, або сульфонові кислоти, такі як бензол- або птолуолсульфонова кислота. Присутність додаткового інертного розчинника допускається, але не завжди є необхідною. Прийнятними інертними розчинниками краще є органічні, наприклад, карбонові кислоти, такі як оцтова кислота, прості ефіри, такі як тетрагідрофуран або діоксан, аміди, такі як ДМФА, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, крім того також спирти, такі як метанол, етанол або ізопропанол, і вода. Також прийнятними є суміші вказаних вище розчинників. ТФУ краще використовують у надлишку без додавання іншого розчинника, і перхлорну кислоту краще використовують у вигляді суміші оцтової кислоти та 70% перхлорної кислоти у співвідношенні 9:1. Температура реакцій для здійснення розщеплення краще перебуває в інтервалі між приблизно 0 і приблизно 50°, краще між 15 і 30° (кімнатна температура). ВОС, OBut, Pbf, Ртс і Mtr групи можуть, наприклад, у кращому варіанті бути відщеплені при використанні ТФУ в дихлорметані або використовуючи приблизно 3-5 н. HCI в діоксані при 15-30°, і FMOC група може бути відщеплена, використовуючи приблизно 5-50% розчин диметиламіну, діетиламіну або піперидину в ДМФА при 15-30°. Тритильну групу застосовують для захисту амінокислот гістидину, аспарагіну, глютаміну і цистеїну. Їх відщеплюють, залежно від бажаного кінцевого продукту, за допомогою ТФУ /10% тіофенол, де тритильну групу відщеплюють від усіх вказаних амінокислот; за допомогою ТФУ / анізол 95934 60 або ТФУ / тіоанізол, відщеплюється лише тритильна група від His, Asn і GIn, тоді як вона залишається на боковому ланцюзі Cys. Pbf (пентаметилбензофураніл) групу використовують для захисту Arg. Вона відщеплюється, наприклад, за допомогою ТФУ в дихлорметані. Захисні групи, які можуть бути видалені гідрогенолітичним шляхом (наприклад, CBZ або бензил), можуть бути відщеплені, наприклад, обробкою воднем у присутності каталізатора (наприклад, каталізатора на основі благородного металу, такого як паладій, краще на підложці, такій як вугілля). При цьому підходящими розчинниками є розчинники, вказані вище, зокрема, наприклад, спирти, такі як метанол або етанол, або аміди, такі як ДМФА. Гідрогеноліз здебільшого проводять при температурах в інтервалі між приблизно 0 і 100° і тиску між приблизно 1 і 200 бар, краще при 20-30° і 1-10 бар. Гідрогеноліз CBZ групи відбувається успішно, наприклад, на 5-10 % Pd/С в метанолі або при використанні форміату амонію (замість водню) на Pd/C в метанолі/ДМФА при 20-30°. Фармацевтичні солі та інші форми Сполуки, розкриті у винаході, можуть бути використані у своїй заключній, несольовій формі. З іншого боку, цей винахід також стосується застосування таких сполук у формі їх фармацевтично прийнятних солей, які можуть бути одержані за допомогою різноманітних органічних і неорганічних кислот та основ відповідно до способів, добре відомих у цій галузі техніки. Фармацевтично прийнятні форми солей сполук формули І готують, головним чином, при використанні традиційних способів. У разі, якщо сполука формули І містить групу карбонової кислоти, тоді її прийнятна сіль може бути утворена за допомогою реакції сполуки з прийнятною основою для одержання відповідної солі приєднання основи. Прикладами таких основ є гідроксиди лужних металів, включаючи гідроксид калію, гідроксид натрію і гідроксид літію; гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид барію і гідроксид кальцію; алкоксиди лужних металів, наприклад, етанолят калію і пропанолят натрію; а також різні органічні основи, такі як піперидин, діетаноламін і N-метилглютамін. Сюди також включені солі алюмінію сполук формули І. Для деяких сполук формули І солі приєднання кислоти можуть бути утворені шляхом обробки вказаних сполук фармацевтично прийнятними органічними і неорганічними кислотами, наприклад гідрогалогенідами, такими як гідрохлорид, гідробромід або гідройодид; іншими мінеральними кислотами та їх відповідними солями, такими як сульфат, нітрат або фосфат, та ін.; і алкіл- і моноарилсульфонатами, такими як етансульфонат, толуолсульфонат і бензолсульфонат; та іншими органічними кислотами та їх відповідними солями, такими як ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, саліцилат, аскорбат та ін. Таким чином, фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти сполук формули І включають такі солі, але не обмежуються лише ними: ацетат, адипат, альгінат, аргінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бісульфат, бісульфіт, бромід, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид,