2,5-дизаміщені арилсульфонамідні антагоністи ccr3

Реферат: У даному описі представлені 2,5-дизаміщені арилсульфонаміди, які є придатними для модулювання активності CCR3, і їх фармацевтичні композиції. Також в даному описі розкриті способи їх застосування для лікування, запобігання або поліпшення одного або більше симптомів CCR3-опосередкованого порушення, захворювання або стану. UA 108073 C2 (12) UA 108073 C2 UA 108073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Опис СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ Дана заявка вимагає пріоритет на основі заявки на патент США № 61/171775, поданої 22 квітня 2009 р., яка включена в даний опис в повному обсязі за допомогою посилання. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД У даному описі представлені 2,5-дизаміщені арилсульфонаміди, які є придатними для модулювання активності CCR3, і їх фармацевтичні композиції. Також в даному описі забезпечують способи їх застосування для лікування, запобігання або поліпшення одного або більше симптомів CCR3-опосередкованого порушення, захворювання або стану. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ CC-хемокіновий рецептор 3 (CCR3) являє собою семітрансмембранний зв'язаний з G-білком рецептор, який зв'язаний з різноманітністю CC-хемокінів, включаючи еотаксин (CCL11), еотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) і RANTES (CCL5). Відомо, що CCR3 являє собою основний хемокіновий рецептор, експресований на алергічних запальних клітинах, + включаючи еозинофіли, базофіли, тучні клітини і клітини Т-хелпери 2-типу CD4 (Combadiere et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494; Post et al., J. Immunol. 1995, 155, 5299-5305). Еозинофіли були залучені до патогенезу множин алергічних захворювань, таких як бронхіальна астма (Durham and Kay, Clin. Allergy 1985, 15, 411-418; Kroegel et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1994, 93, 725-734), алергічний риніт (Durham, Clin. Exp. Allergy 1998, 28 Suppl. 2, 11-16), атопічний дерматит (Leung, J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, S99-108) і еозинофільний гастроентерит (Bischoff et al., Am. J. Gastro. 1999, 94, 3521-3529). Було показано, що активовані еозинофіли вивільняють головний основний білок (MBP), який блокує інгібуючі M2 мускаринові рецептори (M2Rs) на нервах, збільшуючи вивільнення ацетилхоліну і потенціюючи вагусну опосередковану бронхоконстрикцію (Evans et al., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2254-2262). Численні повідомлення вказують, що CCR3 відіграє важливу роль при алергічних станах. Наприклад, повідомлялося, що у пацієнтів з атопічною і неатопічною формою астми відбуваються збільшення як рівнів CCR3 мРНК і білка, так і його лігандів, еотаксину, еотаксину2, RANTES і MCP-4 (Ying et al., J. Immunol. 1999, 99, 6321-6329). Також було показано, що делеція гена CCR3 порушує рекрутинг еозинофілів в гострій моделі експериментальної астми (Humbles et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 1479-1484; Ma et al., J. Clin. Invest. 2002, 109, 621-628; Pope et al., J. Immunol. 2005, 175, 5341-5350; Fulkerson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 16418-16423). Крім того, дослідження показали, що антагоністи CCR3, такі як антиCCR3 моноклональні антитіла, блокують зв'язування CCR3-лігандів або з CCR3 трансфектантами, або з еозинофілами, таким чином блокуючи хемотаксис еозинофілів, викликаний CC-хемокінами, такими як еотаксин, RANTES або MCP-3 (Heath et al., J. Clin. Invest. 1997, 99, 178-184; Grimaldi et al., J. Leukocyte Biol. 1999, 65, 846-853; Justice et al., Am. J. Physiol. 2003, 284, L168-L178). Отже, антагоністи CCR3 є потенційно придатними для лікування запальних захворювань, таких як алергічний риніт і алергічна астма. Крім того, антагоністи CCR3 також є потенційно придатними для блокування інфекції клітин, експресуючих CCR3, за допомогою деяких мікроорганізмів, такої як ВІЛ, оскільки відомо, що CCR3 є співрецептором проникнення для деяких мікроорганізмів. СУТЬ ВИНАХОДУ У даному винаході забезпечують 2,5-дизаміщений арилсульфонамід Формули I або його енантіомер, суміш енантіомерів, суміш двох або більше діастереомерів, таутомер або суміш двох або більше таутомерів; або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат або проліки; в якій: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, (a) галогено, ціано, нітро, гідроксил або гуанідин; (b) С1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо, де алкіл, алкокси і алкілтіо, кожний незалежно і 1 UA 108073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 необов'язково, заміщені одним, двома або трьома галогенами; (с) С2-6алкеніл, С2-6алкініл, феніл, 1a 1a 1b 1c бензил, фенокси, бензокси або гетероцикліл; або (d) -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a C(NR )NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)NR R , -OC(=NR )NR R , -OS(O)R , 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d OS(O)2R , -OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c NR C(O)NR R , -NR C(=NR )NR R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , -NR S(O)NR R , 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1c NR S(O)2NR R , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)NR R або -S(O)2NR R ; 3 R являє собою (a) водень, галогено, ціано, нітро або гідроксил; (b) С 1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо, де алкіл, алкокси і алкілтіо, кожний незалежно і необов'язково, заміщені одним, 1a двома або трьома галогено; (с) С2-6алкеніл, С2-6алкініл або тетразоліл; або (d) -C(O)R , 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c C(O)OR , -C(O)NR R , -C(NR )NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)NR R , 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c OC(=NR )NR R , -OS(O)R ,-OS(O)2R , -OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , -NR R , 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NR C(=NR )NR R , -NR S(O)R , 1a 1d 1a 1d 1a 1d 1a 1a 1b 1c 1b 1c NR S(O)2R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)NR R або -S(O)2NR R ; 4 R являє собою або 5 R являє собою (a) галогено, ціано, нітро, гідроксил, оксо або гуанідин; (b) С 1-6алкіл, С16алкокси або С1-6алкілтіо, де алкіл, алкокси і алкілтіо, кожний незалежно і необов'язково, заміщені одним, двома або трьома галогено; (с) С2-6алкеніл, С2-6алкініл, феніл, бензил, фенокси, 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c бензокси або гетероцикліл; або (d) -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -C(NR )NR R , 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)NR R , -OC(=NR )NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1d 1a 1d 1a NR C(=NR )NR R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , -S(O)R , 1a 1b 1c 1b 1c S(O)2R , -S(O)NR R або -S(O)2NR R ; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою ціле число від 0 до 3; n являє собою ціле число від 1 до 3; р являє собою ціле число від 0 до 4; r являє собою ціле число від 1 до 6; і 1a 1b 1c 1d кожний R , R , R і R являє собою незалежно (a) водень, феніл або бензил; (b) C 37циклоалкіл, гетероарил або гетероцикліл, кожний необов'язково заміщений; або (с) С 1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С16алкіл)карбамоїлу, C3-7циклоалкілкарбамоїлу і C3-7гетероциклілкарбамоїлу; або 1b 1c кожна пара R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, незалежно утворює гетероарил або гетероцикліл; 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; тоді R являє собою не водень. Також в даному описі забезпечують фармацевтичні композиції, які містять сполуку, розкриту в даному описі, наприклад сполуку Формули I, включаючи її енантіомер, суміш енантіомерів, суміш двох або більше діастереомерів, таутомер або суміш двох або більше таутомерів; або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат або проліки; в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями. Додатково в даному описі забезпечують спосіб модулювання активності CCR3, який включає взаємодію CCR3 з терапевтично ефективною кількістю сполуки, розкритої в даному описі, наприклад сполуки Формули I, включаючи її енантіомер, суміш енантіомерів, суміш двох або більше діастереомерів, таутомер або суміш двох або більше таутомерів; або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат або проліки. Додатково в даному описі забезпечують спосіб лікування, запобігання або поліпшення одного або більше симптомів CCR3-опосередкованого порушення, захворювання або стану у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, розкритої в даному описі, наприклад сполуки Формули I, її енантіомера, суміші енантіомерів, суміші двох або більше діастереомерів, таутомеру або суміші двох або більше таутомерів; або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату або проліків. ДОКЛАДНИЙ ОПИС 2 UA 108073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Для полегшення розуміння розкриття, викладеного в даному описі, деякі терміни визначені нижче. Звичайно номенклатура, використовувана в даному описі, і лабораторні методики по органічній хімії, медичній хімії і фармакології, описані в даній заявці, добре відомі і звичайно використовуються в даній галузі техніки. Якщо не указано інакше, всі технічні і наукові терміни, використовувані в даному описі, мають те ж саме значення, як розуміється фахівцем в даній галузі техніки, якому належить дане розкриття. У випадку, коли існує множина визначень для терміна, використовуваного в даному описі, визначення в цьому розділі є переважними, якщо не заявлено інакше. Термін "об'єкт" стосується тварини, включаючи, але не обмежуючись ними, примата (наприклад, людину), корову, свиню, вівцю, козу, коня, собаку, кішку, кролика, щура або мишу. Терміни "об'єкт" і "пацієнт" використовуються взаємозамінно в даному описі відносно, наприклад, об'єкта ссавця, такого як об'єкт людина, в одному варіанті здійснення людина. Терміни "лікувати", "лікуючий" і "лікування" означають полегшення або усунення порушення, захворювання або стану або одного або більше симптомів, пов'язаних з порушенням, захворюванням або станом; або безпосереднє полегшення або усунення причин(и) порушення, захворювання або стану. Терміни "запобігати", "запобігаючий" і "запобігання" означають спосіб затримання і/або запобігання початку порушення, захворювання або стану і/або його супутніх симптомів; не допускаючи розвитку у суб'єкта набутого порушення, захворювання або стану; або зменшуючи ризик розвитку у суб'єкта набутого порушення, захворювання або стану. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, яка при введенні є достатньою для запобігання розвитку або полегшення деякою мірою одного або більше симптомів порушення, захворювання або стану, який лікують. Термін "терапевтично ефективна кількість" також стосується кількості сполуки, яка є достатньою для встановлення біологічної або медичної реакції відповіді біологічної молекули (наприклад, білок, фермент, РНК або ДНК), клітини, тканини, системи, тварини або людини, яка необхідна досліднику, ветеринару, медичному лікарю або клініцисту. Терміни "фармацевтично прийнятний носій", "фармацевтично прийнятний ексципієнт", "фізіологічно прийнятний носій" або "фізіологічно прийнятний ексципієнт" стосуються фармацевтично прийнятного матеріалу, композиції або наповнювача, такого як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, розчинник або інкапсулюючий матеріал. У одному варіанті здійснення кожний інгредієнт є "фармацевтично прийнятним" в розумінні того, що він сумісний з іншими інгредієнтами фармацевтичного складу і придатний для застосування при взаємодії з тканиною або органом людей і тварин без надмірної токсичності, хворобливої чутливості, алергічної реакції, імуногенності або інших проблем або ускладнень відповідно до розумного співвідношення користь/ризик. Див. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004. Термін "близько" або "приблизно" означає прийнятну помилку для певної величини, як визначено фахівцем в даній галузі техніки, яка залежить частково від того, як величину вимірюють або визначають. У певних варіантах здійснення термін "близько" або "приблизно" означає в межах 1, 2, 3 або 4 стандартних відхилень. У певних варіантах здійснення термін "близько" або "приблизно" означає в межах 50, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5 або 0,05 % даної величини або діапазону. Терміни "активний інгредієнт" і "активна речовина" стосуються сполуки, яку вводять окремо або в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнтами суб'єкту для лікування, запобігання або поліпшення одного або більше симптомів стану, порушення або захворювання. Використовувані в даному описі "активний інгредієнт" і "активна речовина" можуть бути оптично активним ізомером сполуки, описаної в даній заявці. Терміни "лікарський засіб", "терапевтичний агент" і "хіміотерапевтичний агент" стосуються сполуки або її фармацевтичної композиції, яку вводять суб'єкту для лікування, запобігання або поліпшення одного або більше симптомів стану, порушення або захворювання. Термін "алкіл" стосується лінійного або розгалуженого насиченого одновалентного вуглеводневого радикала, де алкіл може необов'язково бути заміщеним, як описано в даній заявці. У певних варіантах здійснення алкіл являє собою лінійний насичений одновалентний вуглеводневий радикал, який має від 1 до 20 (C 1-20), від 1 до 15 (C1-15), від 1 до 10 (C1-10) або від 3 UA 108073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 до 6 (C1-6) атомів вуглецю, або розгалужений насичений одновалентний вуглеводневий радикал, який має від 3 до 20 (C3-20), від 3 до 15 (C3-15), від 3 до 10 (C3-10) або від 3 до 6 (C3-6) атомів вуглецю. Використовувані в даному описі лінійні C 1-6 і розгалужені C3-6алкільні групи також називаються як "нижчі алкіли". Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються ними, метил, етил, пропіл (включаючи всі ізомерні форми), н-пропіл, ізопропіл, бутил (включаючи всі ізомерні форми), н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил (включаючи всі ізомерні форми) і гексил (включаючи всі ізомерні форми). Наприклад, C 1-6алкіл стосується лінійного насиченого одновалентного вуглеводневого радикала, що включає від 1 до 6 атомів вуглецю, або розгалуженого насиченого одновалентного вуглеводневого радикала, що включає від 3 до 6 атомів вуглецю. Термін "алкеніл" стосується лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала, який містить один або більше, в одному варіанті здійснення від одного до п'яти, в іншому варіанті здійснення один, подвійних зв'язів вуглець-вуглець. Алкеніл може бути необов'язково заміщеним, як описано в даній заявці. Термін "алкеніл" також охоплює радикали, що мають "цис" і "транс" конфігурації або альтернативно "Z" і "Е" конфігурації, як оцінено фахівцем в даній галузі техніки. Використовуваний в даному описі термін "алкеніл" охоплює як лінійні, так і розгалужені алкеніли, якщо не указано інакше. Наприклад, C 2-6алкеніл стосується лінійного ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикала, який має від 2 до 6 атомів вуглецю, або розгалуженого ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикала, який має від 3 до 6 атомів вуглецю. У певних варіантах здійснення алкеніл являє собою лінійний одновалентний вуглеводневий радикал, що включає від 2 до 20 (C2-20), від 2 до 15 (C2-15), від 2 до 10 (C2-10) або від 2 до 6 (C2-6) атомів вуглецю, або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, що включає від 3 до 20 (C 3-20), від 3 до 15 (C3-15), від 3 до 10 (C3-10) або від 3 до 6 (C3-6) атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають, але не обмежуються ними, етеніл, пропен-1-іл, пропен-2-іл, аліл, бутеніл і 4-метилбутеніл. Термін "алкініл" стосується лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала, який містить один або більше, в одному варіанті здійснення від одного до п'яти, в іншому варіанті здійснення один, потрійних зв'язків вуглець-вуглець. Алкініл може бути необов'язково заміщеним, як описано в даній заявці. Термін "алкініл" також охоплює як лінійний, так і розгалужений алкініл, якщо не указано інакше. У певних варіантах здійснення алкініл являє собою лінійний одновалентний вуглеводневий радикал, який має від 2 до 20 (C 2-20), від 2 до 15 (C2-15), від 2 до 10 (C2-10) або від 2 до 6 (C2-6) атомів вуглецю, або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, який має від 3 до 20 (C 3-20), від 3 до 15 (C3-15), від 3 до 10 (C3-10) або від 3 до 6 (C3-6) атомів вуглецю. Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються ними, етиніл (-С≡СН) і пропаргіл (-СН2С≡СН). Наприклад, C2-6алкініл стосується лінійного ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикала, що включає від 2 до 6 атомів вуглецю, або розгалуженого ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикала, що включає від 3 до 6 атомів вуглецю. Термін "циклоалкіл" стосується циклічного одновалентного вуглеводневого радикала, який може бути необов'язково заміщеним, як описано в даній заявці. У одному варіанті здійснення циклоалкільні групи можуть бути насиченими і/або сполученими, і/або несполученими, і/або конденсованими біциклічними групами. У певних варіантах здійснення циклоалкіл має від 3 до 20 (C3-20), від 3 до 15 (C3-15), від 3 до 10 (C3-10) або від 3 до 7 (C3-7) атомів вуглецю. Приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, біцикло[2.1.1]гексил, біцикло[2.2.1]гептил, декалініл і адамантил. Термін "арил" стосується одновалентної моноциклічної ароматичної групи і/або одновалентної поліциклічної ароматичної групи, яка містить щонайменше одне ароматичне вуглецеве кільце. У певних варіантах здійснення арил має від 6 до 20 (C 6-20), від 6 до 15 (C6-15) або від 6 до 10 (C6-10) атомів кільця. Приклади арильних груп включають, але не обмежуються ними, феніл, нафтил, флуореніл, азуленіл, антрил, фенантрил, піреніл, біфеніл і терфеніл. Арил також стосується біциклічних або трициклічних вуглецевих кілець, де одне з кілець є ароматичним і інші з яких можуть бути насиченими, частково ненасиченими або ароматичними, наприклад дигідронафтил, інденіл, інданіл або тетрагідронафтил (тетралініл). У певних варіантах здійснення арил може бути необов'язково заміщеним, як описано в даній заявці. Термін "гетероарил" стосується одновалентної моноциклічної ароматичної групи і/або поліциклічної ароматичної групи, яка містить щонайменше одне ароматичне кільце, де щонайменше одне ароматичне кільце містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з О, S і N, в кільці. Гетероарильні групи зв'язані із залишком молекули через ароматичне кільце. Кожне кільце гетероарильної групи може містити один або два атоми О, 4 UA 108073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 один або два атоми S і/або від одного до чотирьох атомів N, за умови, що загальна кількість гетероатомів в кожному кільці являє собою чотири або менше і кожне кільце містить щонайменше один атом вуглецю. У певних варіантах здійснення гетероарил має від 5 до 20, від 5 до 15 або від 5 до 10 атомів кільця. Приклади моноциклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, фураніл, імідазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридил, піримідиніл, піроліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, тетразоліл, триазиніл і триазоліл. Приклади біциклічної гетероарильної групи включають, але не обмежуються ними, бензофураніл, бензімідазоліл, бензоізоксазоліл, бензопіраніл, бензотіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл, бензотриазоліл, бензоксазоліл, фуропіридил, імідазопіридиніл, імідазотіазоліл, індолізиніл, індоліл, індазоліл, ізобензофураніл, ізобензотієніл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, нафтиридиніл, оксазолопіридиніл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, піридопіридил, піролопіридил, хінолініл, хіноксалініл, хіназолініл, тіадіазолопіримідил і тієнопіридил. Приклади трициклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, акридиніл, бензіндоліл, карбазоліл, дибензофураніл, перимідиніл, фенантролініл, фенантридиніл, фенарсазиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл і ксантеніл. У певних варіантах здійснення гетероарил може також бути необов'язково заміщеним, як описано в даній заявці. Термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" стосується одновалентної моноциклічної неароматичної кільцевої системи і/або поліциклічної кільцевої системи, яка містить щонайменше одне неароматичне кільце, де одне або більше неароматичних атомів кільця являють собою гетероатоми, незалежно вибрані з О, S або N; і атоми кільця, що залишилися, являють собою атоми вуглецю. У певних варіантах здійснення гетероцикліл або гетероциклічна група має від 3 до 20, від 3 до 15, від 3 до 10, від 3 до 8, від 4 до 7 або від 5 до 6 атомів кільця. Гетероциклічні групи зв'язані з іншою частиною молекули через неароматичне кільце. У певних варіантах здійснення гетероцикліл являє собою моноциклічну, біциклічну, трициклічну або тетрациклічну кільцеву систему, яка може включати конденсовану або сполучену кільцеву систему і в якій атоми азоту або сірки можуть бути необов'язково окислені, атоми азоту можуть бути необов'язково кватернізовані, і деякі кільця можуть бути частково або повністю насиченими або ароматичними. Гетероцикліл може бути приєднаний до основної структури на будь-якому гетероатомі або атомі вуглецю, що приводить до утворення стійкої сполуки. Приклади таких гетероциклічних радикалів включають, але не обмежуються ними, азепініл, бензодіоксаніл, бензодіоксоліл, бензофураноніл, бензопіраноніл, бензопіраніл, бензотетрагідрофураніл, бензотетрагідротієніл, бензотіопіраніл, бензоксазиніл, β-карболініл, хроманіл, хромоніл, хінолініл, кумариніл, декагідроізохінолініл, дигідробензізотіазиніл, дигідробензізоксазиніл, дигідрофурил, дигідроізоіндоліл, дигідропіраніл, дигідропіразоліл, дигідропіразиніл, дигідропіридиніл, дигідропіримідиніл, дигідропіроліл, діоксоланіл, 1,4-дитіаніл, фураноніл, імідазолідиніл, імідазолініл, індолініл, ізобензотетрагідрофураніл, ізобензотетрагідротієніл, ізохроманіл, ізокумариніл, ізоіндолініл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, оксазолідиноніл, оксазолідиніл, оксираніл, піперазиніл, піперидиніл, 4-піперидоніл, піразолідиніл, піразолініл, піролідиніл, піролініл, хінуклідиніл, тетрагідрофурил, тетрагідроізохінолініл, тетрагідропіраніл, тетрагідротієніл, тіаморфолініл, тіазолідиніл, тетрагідрохінолініл і 1,3,5-тритіаніл. У певних варіантах здійснення гетероциклічна група може також бути необов'язково заміщеною, як описано в даній заявці. Термін "алкокси" стосується -OR-радикала, в якому R являє собою, наприклад, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл, кожний, такі, як визначено в даному описі. Приклади алкоксигруп включають, але не обмежуються ними, метокси, етокси, пропокси, н-пропокси, 2-пропокси, н-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, циклогексилокси, фенокси, бензокси і 2-нафтилокси. У певних варіантах здійснення алкокси може бути необов'язково заміщеним, як описано в даній заявці. У певних варіантах здійснення алкокси являє собою C1-6алкілокси. Терміни "галоген", "галід" або "галогено" стосуються фтору, хлору, брому і/або йоду. Термін "необов'язково заміщений" означає, що група, така як алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл або алкоксигрупа, може бути заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з, наприклад, (a) алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклілу, кожний необов'язково заміщений одним або більше, в одному варіанті здійснення одним, двома, трьома або чотирма, замісниками Q; і (b) a a b c a b c a галогено, ціано (-CN), нітро (-NO2), -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -C(NR )NR R , -OR , a a b c a b c a a b c OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)NR R , -OC(=NR )NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , -OS(O)NR R , b c b c a d a d a b c a d b c OS(O)2NR R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NR C(=NR )NR R , a d a d a b c a b c a a a b c NR S(O)R , -NR S(O)2R , -NR S(O)NR R , -NR S(O)2NR R , -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)NR R і 5 UA 108073 C2 b 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 c a b c d S(O)2NR R , де кожний R , R , R і R являє собою незалежно (i) водень; (ii) C 1-6алкіл, C2C2-6алкініл, C3-7циклоалкіл, C6-14арил, гетероарил або гетероцикліл, кожний 6алкеніл, необов'язково заміщений одним або більше, в одному варіанті здійснення одним, двома, b c трьома або чотирма, замісниками Q; або (iii) R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більше, в одному варіанті здійснення одним, двома, трьома або чотирма, замісниками Q. Всі використовувані в даному описі групи, які можуть бути заміщені, являють собою "необов'язково заміщені", якщо не указано інакше. У одному варіанті здійснення кожний Q незалежно вибраний з групи, що складається з (a) ціано, галогено і нітро; і (b) C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C3-7циклоалкілу, C6-14арилу, e e f g e f g e e гетероарилу і гетероциклілу; і -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -C(NR )NR R , -OR , -OC(O)R , e f g e f g e e f g f g OC(O)OR , -OC(O)NR R , -OC(=NR )NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , -OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , f g e h e h e f g e h f g e h e h NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NR C(=NR )NR R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , e f g e f g e e e f g f g e NR S(O)NR R , -NR S(O)2NR R , -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)NR R і -S(O)2NR R , де кожний R , f g h R , R і R являє собою незалежно (i) водень; (ii) C1-6алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, C3f g 7циклоалкіл, C6-14арил, гетероарил або гетероцикліл; або (iii) R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл. У певних варіантах здійснення терміни "оптично активний" і "енантіомерно активний" стосуються сукупності молекул, яка має енантіомерний надлишок не менше ніж приблизно 50 %, не менше ніж приблизно 70 %, не менше ніж приблизно 80 %, не менше ніж приблизно 90 %, не менше ніж приблизно 91 %, не менше ніж приблизно 92 %, не менше ніж приблизно 93 %, не менше ніж приблизно 94 %, не менше ніж приблизно 95 %, не менше ніж приблизно 96 %, не менше ніж приблизно 97 %, не менше ніж приблизно 98 %, не менше ніж приблизно 99 %, не менше ніж приблизно 99,5 % або не менше ніж приблизно 99,8 %. У певних варіантах здійснення сполука містить приблизно 95 % або більше одного енантіомера і приблизно 5 % або менше іншого енантіомера, основуючись на загальній вазі рацемату, що розглядається. У описі оптично активної сполуки префікси R і S використовують для позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хірального центра(ів). (+) і (-) використовують для позначення оптичного обертання сполуки, тобто напряму, в якому площина поляризованого світла обертається оптично активною сполукою. Префікс (-) вказує, що сполука є лівообертальною, тобто сполука обертає площину поляризованого світла ліворуч або проти годинникової стрілки. Префікс (+) вказує, що сполука є правообертальною, тобто сполука обертає площину поляризованого світла праворуч або за годинниковою стрілкою. Однак ознака оптичного обертання (+) і (-) не пов'язана з абсолютною конфігурацією молекули R і S. Термін "сольват" стосується сполуки, забезпеченої в даному описі, або її солі, яка додатково включає стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного за допомогою нековалентних міжмолекулярних зв'язків. Якщо розчинник являє собою воду, сольват являє собою гідрат. Термін "природного походження" або "нативний" при використанні в зв'язку з біологічними матеріалами, такими як молекули нуклеїнової кислоти, поліпептиди, клітини-хазяїни і подібні, стосується матеріалів, які виявлені в природі і не піддаються маніпуляціям людиною. Точно так само "неприродного походження" або "ненативний" стосується матеріалу, який не виявлений в природі або який був структурно змінений або синтезований людиною. Термін "CCR3" стосується СС-хемокінового рецептора 3 або його варіанта, який є здатним до опосередковування клітинної відповіді до різноманітності хемокінів, включаючи, але не обмежуючись ними, еотаксин (CCL11), еотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) і RANTES (CCL5). Варіанти CCR3 включають протеїни, по суті гомологічні нативному CCR3, тобто протеїни, що мають одну або більше природного походження або неприродного походження делецій амінокислоти, вставок або заміщень (наприклад, похідні CCR3, гомологи і фрагменти), в порівнянні з амінокислотною послідовністю нативного CCR3. Амінокислотна послідовність варіанта CCR3 є щонайменше приблизно на 80 % ідентичною, щонайменше приблизно на 90 % ідентичною або щонайменше приблизно на 95 % ідентичною нативному CCR3. Термін "антагоніст CCR3" стосується сполуки, яка, наприклад, частково або повністю блокує, зменшує, запобігає, інгібує або пригнічує активність CCR3. Термін "антагоніст CCR3" також стосується сполуки, яка зв'язує, затримує активацію, інактивує або зменшує сприйнятливість рецептора CCR3. Антагоніст CCR3 може діяти за допомогою перешкоджання взаємодії рецептора CCR3 і його хемокінового ліганду, включаючи, але не обмежуючись ними, еотаксин (CCL11), еотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) і/або RANTES (CCL5). 6 UA 108073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Терміни "CCR3-опосередковане порушення або захворювання" і "стан, порушення або захворювання, опосередковане CCR3", стосуються стану, порушення або захворювання, охарактеризованого невідповідною, наприклад менше ніж або більше ніж нормальною активністю CCR3. Невідповідна функціональна активність CCR3 могла б виникнути внаслідок експресії CCR3 в клітинах, які звичайно не експресують CCR3, збільшуючи експресію CCR3 або міру внутрішньоклітинної активації, приводячи, наприклад, до запальних і імуноспоріднених порушень або захворювань; або зменшуючи експресію CCR3. CCR3-опосередкований стан, порушення або захворювання може бути повністю або частково опосередковано невідповідною активністю CCR3. Зокрема, CCR3-опосередкований стан, порушення або захворювання являє собою стан, порушення або захворювання, в якому модуляція рецептора CCR3 приводить до деякого ефекту на основний стан або порушення, наприклад антагоніст CCR3 або агоніст приводить до деякого поліпшення щонайменше у деяких пацієнтів, яких лікують. Сполуки У даному описі забезпечують 2,5-дизаміщені арилсульфонаміди, які є придатними для модулювання активності CCR3. У даному описі також забезпечують фармацевтичні композиції, які містять сполуки, і способи застосування сполук і композицій для лікування CCR3опосередкованого порушення, захворювання або стану. У одному варіанті здійснення даного винаходу забезпечують 2,5-дизаміщений арилсульфонамід Формули I або його енантіомер, суміш енантіомерів, суміш двох або більше діастереомерів, таутомер або суміш двох або більше таутомерів; або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат або проліки; де: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, (a) галогено, ціано, нітро, гідроксил або гуанідин; (b) С1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо, де алкіл, алкокси і алкілтіо, кожний незалежно і необов'язково, заміщені одним, двома або трьома галогено; (с) С 2-6алкеніл, С2-6алкініл, феніл, 1a 1a 1b 1c бензил, фенокси, бензокси або гетероцикліл; або (d) -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a C(NR )NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)NR R , -OC(=NR )NR R , -OS(O)R , 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d OS(O)2R , -OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c NR C(O)NR R , -NR C(=NR )NR R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , -NR S(O)NR R , 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1c NR S(O)2NR R , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)NR R або -S(O)2NR R ; 3 R являє собою (a) водень, галогено, ціано, нітро або гідроксил; (b) С 1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо, де алкіл, алкокси і алкілтіо, кожний незалежно і необов'язково, заміщені одним, 1a двома або трьома галогено; (с) С2-6алкеніл, С2-6алкініл або тетразоліл; або (d) -C(O)R , 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c C(O)OR , -C(O)NR R , -C(NR )NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)NR R , 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c OC(=NR )NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , -OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , -NR R , 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NR C(=NR )NR R , -NR S(O)R , 1a 1d 1a 1d 1a 1d 1a 1a 1b 1c 1b 1c NR S(O)2R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)NR R або -S(O)2NR R ; 4 R являє собою або 5 R являє собою (a) галогено, ціано, нітро, гідроксил, оксо або гуанідин; (b) С 1-6алкіл, С16алкокси або С1-6алкілтіо, де алкіл, алкокси і алкілтіо, кожний незалежно і необов'язково, заміщені одним, двома або трьома галогено; (с) С2-6алкеніл, С2-6алкініл, феніл, бензил, фенокси, 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c бензокси або гетероцикліл; або (d) -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -C(NR )NR R , 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)NR R , -OC(=NR )NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , 7 UA 108073 C2 1b 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1d 1a 1d 1a NR C(=NR )NR R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , -S(O)R , 1a 1b 1c 1b 1c S(O)2R , -S(O)NR R або -S(O)2NR R ; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою ціле число від 0 до 3; n являє собою ціле число від 1 до 3; р являє собою ціле число від 0 до 4; r являє собою ціле число від 1 до 6; і 1a 1b 1c 1d кожний R , R , R і R являє собою незалежно (a) водень, феніл або бензил; (b) C37циклоалкіл, гетероарил або гетероцикліл, кожний необов'язково заміщений; або (с) С 1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С16алкіл)карбамоїлу, C3-7циклоалкілкарбамоїлу і C3-7гетероциклілкарбамоїлу; або 1b 1c кожна пара R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, незалежно утворює гетероарил або гетероцикліл; 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; тоді R являє собою не водень. У одному варіанті здійснення в Формулі I: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, (a) галогено, ціано, нітро, гідроксил або гуанідин; (b) С1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо, де алкіл, алкокси і алкілтіо, кожний незалежно і необов'язково, заміщені одним, двома або трьома галогено; (с) С 2-6алкеніл, С2-6алкініл, феніл, 1a 1a 1b 1c бензил, фенокси, бензокси або гетероцикліл; або (d) -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1d 1a OC(O)NR R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR S(O)2R , -S(O)2R або 1b 1c S(O)2NR R ; 3 R являє собою (a) водень, галогено, ціано, нітро або гідроксил; (b) С1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо, де алкіл, алкокси і алкілтіо, кожний незалежно і необов'язково, заміщені одним, 1a двома або трьома галогено; (с) С2-6алкеніл, С2-6алкініл або тетразоліл; або (d) -C(O)R , 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d C(O)OR , -C(O)NR R , -OC(O)NR R , -NR R , -NR C(O)R або -NR C(O)OR ; 4 R являє собою або 5 R являє собою (a) галогено, ціано, нітро, гідроксил, оксо або гуанідин; (b) С 1-6алкіл, С16алкокси або С1-6алкілтіо, де алкіл, алкокси і алкілтіо, кожний незалежно і необов'язково, заміщені одним, двома або трьома галогено; (с) С2-6алкеніл, С2-6алкініл, феніл, бензил, фенокси, 1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c бензокси або гетероцикліл; або (d) -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -OC(O)NR R , -NR R , 1a 1d 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR S(O)2R , -S(O)2R або -S(O)2NR R ; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою ціле число від 0 до 3; n являє собою ціле число від 1 до 3; р являє собою ціле число від 0 до 4; r являє собою ціле число від 1 до 6; і 1a 1d кожний R і R являє собою незалежно (a) водень, феніл або бензил; (b) C 3-7циклоалкіл, гетероарил або гетероцикліл, кожний необов'язково заміщений; або (с) С 1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С16алкіл)карбамоїлу, C3-7циклоалкілкарбамоїлу і C3-7гетероциклілкарбамоїлу; і 1b 1c кожний R і R являє собою незалежно (a) водень або феніл; або (b) С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С16алкіл)карбамоїлу, C3-7циклоалкілкарбамоїлу і C3-7гетероциклілкарбамоїлу; або 1b 1c кожна пара R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, незалежно утворює гетероарил або гетероцикліл; 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; тоді R являє собою не водень. 8 UA 108073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 У іншому варіанті здійснення в Формулі I: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, галогено або С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома галогено; 3 R являє собою ціано або нітро; 4 R являє собою або 5 R являє собою С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома галогено; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою 1; n являє собою 1 або 2; р являє собою 0, 1 або 2; r являє собою 2; 1a 1d кожний R і R являє собою незалежно (a) водень; (b) C3-7циклоалкіл, гетероарил або гетероцикліл, кожний необов'язково заміщений; або (с) С 1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С1-6алкіл)карбамоїлу, C37циклоалкілкарбамоїлу і C 3-7гетероциклілкарбамоїлу; і 1b 1c кожний R і R являє собою незалежно С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С1-6алкіл)карбамоїлу, C3-7циклоалкілкарбамоїлу і C3-7гетероциклілкарбамоїлу; або 1b 1c кожна пара R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, незалежно утворює гетероцикліл; і 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; тоді R являє собою не водень. У ще іншому варіанті здійснення в Формулі I: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, галогено або С1-6алкіл; 3 R являє собою ціано або нітро; 4 R являє собою або 5 R являє собою С1-6алкіл; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою 1; n являє собою 1 або 2; р являє собою 0, 1 або 2; r являє собою 2; 1a 1d кожний R і R являє собою незалежно водень, C3-7циклоалкіл, гетероцикліл або С1-6алкіл; і 1b 1c 1b 1c кожний R і R являє собою незалежно С1-6алкіл; або кожна пара R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, незалежно утворює гетероцикліл; і 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; тоді R являє собою не водень. У ще іншому варіанті здійснення в Формулі I: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, фтор, хлор, метил, етил, пропіл (наприклад, нпропіл або ізопропіл) або бутил (наприклад, н-бутил, 2-бутил, ізобутил або трет-бутил); 3 R являє собою ціано або нітро; 4 R являє собою 9 UA 108073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 або 5 R являє собою метил; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою 1; n являє собою 1 або 2; р являє собою 0, 1 або 2; r являє собою 2; 1a кожний R являє собою водень, метил, етил, пропіл (наприклад, н-пропіл або ізопропіл), бутил (наприклад, н-бутил, 2-бутил, ізобутил або трет-бутил), пентил (наприклад, н-пентил, 2пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл або 2,2диметилпропіл), циклопентил або 3-оксо-1H-імідазо[1,5-c]імідазол-2(3H)-іл; 1b 1c 1b 1c кожний R і R являє собою незалежно метил або етил; або кожна пара R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, незалежно утворює піролідиніл або піперидиніл; і 1d R являє собою водень; 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; тоді R являє собою не водень. У ще іншому варіанті здійснення в Формулі I: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, фтор, хлор або метил; 3 R являє собою ціано або нітро; 4 R являє собою або 5 R являє собою метил; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою 1; n являє собою 1 або 2; р являє собою 0, 1 або 2; r являє собою 2; 1а кожний R являє собою водень, метил, ізопропіл, 2-пентил, 3-пентил, циклопентил або 5бутил-7-хлор-3-оксо-1H-імідазо[1,5-c]імідазол-2(3H)-іл; 1b 1c 1b 1c кожний R і R являє собою незалежно метил або етил; або кожна пара R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, незалежно утворює піролідиніл або піперидиніл; 1d R являє собою водень; 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; тоді R являє собою не водень. У одному варіанті здійснення в Формулі I: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, галогено або C1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома галогено; 3 R являє собою ціано або нітро; 4 R являє собою або 5 R являє собою оксо; C1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома 1a галогено; або -C(О)OR ; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -S-, -S(O)2-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою 1; n являє собою 1 або 2; 10 UA 108073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 р являє собою 0, 1 або 2; r являє собою 2; 1a 1d кожний R і R являє собою незалежно (a) водень; (b) C3-7циклоалкіл, гетероарил або гетероцикліл, кожний необов'язково заміщений; або (с) С 1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С1-6алкіл)карбамоїлу, C37циклоалкілкарбамоїлу і C 3-7гетероциклілкарбамоїлу; і 1b 1c кожний R і R являє собою незалежно С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С1-6алкіл)карбамоїлу, C3-7циклоалкілкарбамоїлу і C3-7гетероциклілкарбамоїлу; або 1b 1c кожна пара R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, незалежно утворює гетероцикліл; і 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; тоді R являє собою не водень. У іншому варіанті здійснення в Формулі I 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, галогено або C1-6алкіл; 3 R являє собою ціано або нітро; 4 R являє собою або 5 1a 1a R являє собою оксо; C1-6алкіл або -C(О)OR , де R являє собою C1-6алкіл; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -S-, -S(O)2-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою 1; n являє собою 1 або 2; р являє собою 0, 1 або 2; r являє собою 2; 1a 1d кожний R і R являє собою незалежно водень, C3-7циклоалкіл, гетероцикліл або C1-6алкіл; і 1b 1c 1b 1c кожний R і R являє собою незалежно С1-6алкіл; або кожна пара R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, незалежно утворює гетероцикліл; і 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; тоді R являє собою не водень. У ще іншому варіанті здійснення в Формулі I: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, фтор, хлор,метил, етил, пропіл (наприклад, нпропіл або ізопропіл) або бутил (наприклад, н-бутил, 2-бутил, ізобутил або трет-бутил); 3 R являє собою ціано або нітро; 4 R являє собою або 5 R являє собою метил, оксо або метоксикарбоніл; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -S-, -S(O)2-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою 1; n являє собою 1 або 2; р являє собою 0, 1 або 2; r являє собою 2; 1a кожний R являє собою водень, метил, етил, пропіл (наприклад, н-пропіл або ізопропіл), бутил (наприклад, н-бутил, 2-бутил, ізобутил або трет-бутил), пентил (наприклад, н-пентил, 2пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл або 2,2диметилпропіл), циклопентил або 3-оксо-1H-імідазо[1,5-c]імідазол-2(3H)-іл; 1b 1c 1b 1c кожний R і R являє собою незалежно метил або етил; або кожна пара R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, незалежно утворює піролідиніл або піперидиніл; і 11 UA 108073 C2 1d 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R являє собою водень; 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; тоді R являє собою не водень. У ще іншому варіанті здійснення в Формулі I: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, фтор, хлор або метил; 3 R являє собою ціано або нітро; 4 R являє собою або 5 R являє собою метил, оксо або метоксикарбоніл; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -S-, -S(O)2-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою 1; n являє собою 1 або 2; р являє собою 0, 1 або 2; r являє собою 2; 1a кожний R являє собою водень, метил, етил, ізопропіл, 2-пентил, 3-пентил, циклопентил, циклогексил або 5-бутил-7-хлор-3-оксо-1H-імідазо[1,5-c]імідазол-2(3H)-іл; 1b 1c 1b 1c кожний R і R являє собою незалежно метил або етил; або кожна пара R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, незалежно утворює піролідиніл або піперидиніл; 1d R являє собою водень; 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; тоді R являє собою не водень. У іншому варіанті здійснення забезпечений арилсульфонамід Формули I, що має структуру Формули II: ; або його енантіомер, суміш енантіомерів, суміш двох або більше діастереомерів, таутомер або суміш двох або більше таутомерів; або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват, гідрат 1 2 3 5 або проліки; де R , R , R , R , X, Y, m, n і р являють собою, кожний, такі, як визначено в даному описі. У одному варіанті здійснення в Формулі II: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, (a) галогено, ціано, нітро, гідроксил або гуанідин; (b) С1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо, де алкіл, алкокси і алкілтіо, кожний незалежно і необов'язково, заміщені одним, двома або трьома галогенами; (с) С2-6алкеніл, С2-6алкініл, феніл, 1a 1a 1b 1c бензил, фенокси, бензокси або гетероцикліл; або (d) -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1d 1a OC(O)NR R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR S(O)2R , -S(O)2R або 1b 1c S(O)2NR R ; 3 R являє собою (a) водень, галогено, ціано, нітро або гідроксил; (b) С 1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо, де алкіл, алкокси і алкілтіо, кожний незалежно і необов'язково, заміщені одним, 1a двома або трьома галогено; (с) С2-6алкеніл, С2-6алкініл або тетразоліл; або (d) -C(O)R , 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d C(O)OR , -C(O)NR R , -OC(O)NR R , -NR R , -NR C(O)R або -NR C(O)OR ; 5 R являє собою (a) галогено, ціано, нітро, гідроксил, оксо або гуанідин; (b) С 1-6алкіл, С16алкокси або С1-6алкілтіо, де алкіл, алкокси і алкілтіо, кожний незалежно і необов'язково, заміщені одним, двома або трьома галогено; (с) С2-6алкеніл, С2-6алкініл, феніл, бензил, фенокси, 12 UA 108073 C2 1a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c бензокси або гетероцикліл; або (d) -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -OC(O)NR R , -NR R , 1a 1d 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c NR C(O)R , -NR C(O)OR , NR S(O)2R , -S(O)2R або -S(O)2NR R ; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою ціле число від 0 до 3; n являє собою ціле число від 1 до 3; р являє собою ціле число від 0 до 4; 1a 1d кожний R і R являє собою незалежно (a) водень, феніл або бензил; (b) C 3-7циклоалкіл, гетероарил або гетероцикліл, кожний необов'язково заміщений; або (с) С 1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С1алкіл)карбамоїлу, C3-7циклоалкілкарбамоїлу і C3-7гетероциклілкарбамоїлу; і 6 1b 1c кожний R і R являє собою незалежно (a) водень або феніл; або (b) С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С16алкіл)карбамоїлу, C3-7циклоалкілкарбамоїлу і C3-7гетероциклілкарбамоїлу; або 1b 1c кожна пара R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, незалежно утворює гетероарил або гетероцикліл; 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; тоді R являє собою не водень. У іншому варіанті здійснення в Формулі II: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, галогено або С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома галогено; 3 R являє собою ціано або нітро; 5 R являє собою С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома галогено; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою 1; n являє собою 1 або 2; р являє собою 0, 1 або 2; 1a 1d кожний R і R являє собою незалежно (a) водень; (b) C3-7циклоалкіл, гетероарил або гетероцикліл, кожний необов'язково заміщений; або (с) С 1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С1-6алкіл)карбамоїлу, C37циклоалкілкарбамоїлу і C 3-7гетероциклілкарбамоїлу; і 1b 1c кожний R і R являють собою незалежно С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С1-6алкіл)карбамоїлу, C3-7циклоалкілкарбамоїлу і C3-7гетероциклілкарбамоїлу; або 1b 1c R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; R являє собою не водень. У ще іншому варіанті здійснення в Формулі II: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, галогено або С1-6алкіл; 3 R являє собою ціано або нітро; 5 R являє собою С1-6алкіл; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою 1; n являє собою 1 або 2; р являє собою 0, 1 або 2; 1a 1d кожний R і R являє собою незалежно водень, C3-7циклоалкіл або С1-6алкіл; і 1b 1c R і R являють собою, кожний незалежно, С1-6алкіл; або 1b 1c R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; R являє собою не водень. У ще іншому варіанті здійснення в Формулі II: 13 UA 108073 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 R і R являють собою, кожний незалежно, фтор, хлор або метил; 3 R являє собою ціано або нітро; 5 R являє собою метил; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою 1; n являє собою 1 або 2; р являє собою 0, 1 або 2; 1a кожний R являє собою водень, метил, етил, пропіл (наприклад, н-пропіл або ізопропіл), бутил (наприклад, н-бутил, 2-бутил, ізобутил або трет-бутил), пентил (наприклад, н-пентил, 2пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл або 2,2диметилпропіл), циклопентил або 3-оксо-1H-імідазо[1,5-c]імідазол-2(3H)-іл; 1b 1c 1b 1c кожний R і R являє собою незалежно метил або етил; або кожна пара R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, незалежно утворює піролідиніл або піперидиніл; і 1d R являє собою водень; 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; R являє собою не водень. У ще іншому варіанті здійснення в Формулі II: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, фтор, хлор або метил; 3 R являє собою ціано або нітро; 5 R являє собою метил; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою 1; n являє собою 1 або 2; р являє собою 0, 1 або 2; 1a кожний R являє собою водень, метил, ізопропіл, 2-пентил, 3-пентил, циклопентил або 5бутил-7-хлор-3-оксо-1H-імідазо[1,5-c]імідазол-2(3H)-іл; 1b 1c 1b 1c кожний R і R являє собою незалежно метил або етил; або кожна пара R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, незалежно утворює піролідиніл або піперидиніл; 1d R являє собою водень; 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; R являє собою не водень. У одному варіанті здійснення в Формулі II: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, галогено або С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома галогено; 3 R являє собою ціано або нітро; 5 R являє собою оксо; C1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома 1a галогено; або -C(О)OR ; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -S-, -S(O)2-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою 1; n являє собою 1 або 2; р являє собою 0, 1 або 2; 1a 1d кожний R і R являє собою незалежно (a) водень; (b) C3-7циклоалкіл, гетероарил або гетероцикліл, кожний необов'язково заміщений; або (с) С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С1-6алкіл)карбамоїлу, C37циклоалкілкарбамоїлу і C 3-7гетероциклілкарбамоїлу; і 1b 1c R і R являють собою, кожний незалежно, С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С1-6алкіл)карбамоїлу, C37циклоалкілкарбамоїлу і C 3-7гетероциклілкарбамоїлу; або 1b 1c R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; R являє собою не водень. У іншому варіанті здійснення в Формулі II: 14 UA 108073 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2 R і R являють собою, кожний незалежно, галогено або С1-6алкіл; 3 R являє собою ціано або нітро; 5 1a 1a R являє собою оксо; C1-6алкіл або -C(О)OR , де R являє собою C1-6алкіл; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -S-, -S(O)2-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою 1; n являє собою 1 або 2; р являє собою 0, 1 або 2; 1a 1d кожний R і R являє собою незалежно водень, C3-7циклоалкіл, гетероцикліл або C1-6алкіл; і 1b 1c R і R являють собою, кожний незалежно, С1-6алкіл; або 1b 1c R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; R являє собою не водень. У ще іншому варіанті здійснення в Формулі II: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, фтор, хлор або метил; 3 R являє собою ціано або нітро; 5 R являє собою метил, оксо або метоксикарбоніл; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -S-, -S(O)2-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою 1; n являє собою 1 або 2; р являє собою 0, 1 або 2; 1a кожний R являє собою водень, метил, етил, пропіл (наприклад, н-пропіл або ізопропіл), бутил (наприклад, н-бутил, 2-бутил, ізобутил або трет-бутил), пентил (наприклад, н-пентил, 2пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл або 2,2диметилпропіл), циклопентил або 3-оксо-1H-імідазо[1,5-c]імідазол-2(3H)-іл; 1b 1c 1b 1c кожний R і R являє собою незалежно метил або етил; або кожна пара R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, незалежно утворює піролідиніл або піперидиніл; і 1d R являє собою водень; 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; R являє собою не водень. У ще іншому варіанті здійснення в Формулі II: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, фтор, хлор або метил; 3 R являє собою ціано або нітро; 5 R являє собою метил, оксо або метоксикарбоніл; X являє собою О або S; 1a 1a 1d 1a 1b 1c Y являє собою -O-, -S-, -S(O)2-, -N(R )-, -C(R )(R )- або -C(R )(NR R )-; m являє собою 1; n являє собою 1 або 2; р являє собою 0, 1 або 2; 1a кожний R являє собою водень, метил, ізопропіл, 2-пентил, 3-пентил, циклопентил або 5бутил-7-хлор-3-оксо-1H-імідазо[1,5-c]імідазол-2(3H)-іл; 1b 1c 1b 1c кожний R і R являє собою незалежно метил або етил; або кожна пара R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, незалежно утворює піролідиніл або піперидиніл; 1d R являє собою водень; 1a 1 2 за умови, що, коли X являє собою О; Y являє собою -N(R )-; m і n являють собою 1; R і R 3 являють собою, кожний незалежно, хлор, нітро, метил або ізопропіл; R являє собою нітро; і р 1a являє собою 0; R являє собою не водень. У ще іншому варіанті здійснення забезпечений арилсульфонамід Формули I, що має структуру Формули III: 15 UA 108073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ; або його енантіомер, суміш енантіомерів, суміш двох або більше діастереомерів, таутомер або суміш двох або більше таутомерів; або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват, гідрат 1 2 3 1a 1b 1c або проліки; де R , R , R , R , R , R , X і r являють собою, кожний, такі, як визначено в даному описі. У одному варіанті здійснення в Формулі III: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, (a) галогено, ціано, нітро, гідроксил або гуанідин; (b) С1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо, де алкіл, алкокси і алкілтіо, кожний незалежно і необов'язково, заміщені одним, двома або трьома галогено; (с) С 2-6алкеніл, С2-6алкініл, феніл, 1a 1a 1b 1c бензил, фенокси, бензокси або гетероцикліл; або (d) -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1d 1a OC(O)NR R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR S(O)2R , -S(O)2R або 1b 1c S(O)2NR R ; 3 R являє собою (a) водень, галогено, ціано, нітро або гідроксил; (b) С 1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо, де алкіл, алкокси і алкілтіо, кожний незалежно і необов'язково, заміщені одним, 1a двома або трьома галогено; (с) С2-6алкеніл, С2-6алкініл або тетразоліл; або (d) -C(O)R , 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d C(O)OR , -C(O)NR R , -OC(O)NR R , -NR R , -NR C(O)R або -NR C(O)OR ; X являє собою О або S; r являє собою ціле число від 1 до 6; 1a 1d кожний R і R являє собою незалежно (a) водень, феніл або бензил; (b) C 3-7циклоалкіл; або (с) С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1ді(С1-6алкіл)карбамоїлу, C3-7циклоалкілкарбамоїлу і C36алкілкарбамоїлу, 7гетероциклілкарбамоїлу; і 1b 1c кожний R і R являє собою незалежно (a) водень або феніл; або (b) С 1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С16алкіл)карбамоїлу, C3-7циклоалкілкарбамоїлу і C3-7гетероциклілкарбамоїлу; або 1b 1c кожна пара R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, незалежно утворює гетероарил або гетероцикліл. У іншому варіанті здійснення в Формулі III: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, галогено або С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома галогено; 3 R являє собою ціано або нітро; X являє собою О або S; r являє собою 2; 1a R являє собою (a) водень; або (b) С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С1-6алкіл)карбамоїлу, C3-7циклоалкілкарбамоїлу і C3-7гетероциклілкарбамоїлу; і 1b 1c R і R являють собою, кожний незалежно, С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С1-6алкіл)карбамоїлу, C3циклоалкілкарбамоїлу і C3-7гетероциклілкарбамоїлу; або 7 1b 1c R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл. У ще іншому варіанті здійснення в Формулі III: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, галогено або С1-6алкіл; 3 R являє собою ціано або нітро; X являє собою О або S; r являє собою 2; 16 UA 108073 C2 1a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R являє собою водень; і 1b 1c R і R являють собою, кожний незалежно, С1-6алкіл; або 1b 1c R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл. У ще іншому варіанті здійснення в Формулі III: 1 2 R і R являють собою, кожний незалежно, фтор або метил; 3 R являє собою ціано; X являє собою О або S; r являє собою 2; 1a R являє собою водень; і 1b 1c R і R являють собою етил; або 1b 1c R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, незалежно утворюють піролідиніл або піперидиніл. 1 2 3 4 5 1a 1b 1c 1d Групи R , R , R , R , R , R , R , R , R , X, Y, m, n, р і r в Формулі I, II або III додатково визначені у варіантах здійснення, описаних в даній заявці. Всі комбінації варіантів здійснення, забезпечені в даній заявці для таких груп, знаходяться в рамках цього розкриття. 1 У певних варіантах здійснення R являє собою галогено, ціано, нітро, гідроксил або гуанідин. 1 1 У певних варіантах здійснення R являє собою галогено. У певних варіантах здійснення R 1 являє собою фтор або хлор. У певних варіантах здійснення R являє собою С1-6алкіл, С16алкокси або С1-6алкілтіо, де алкіл, алкокси і алкілтіо, кожний незалежно і необов'язково, 1 заміщені одним, двома або трьома галогено. У певних варіантах здійснення R являє собою С16алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома галогено. У певних варіантах 1 здійснення R являє собою метил, етил, пропіл (наприклад, н-пропіл і ізопропіл), бутил (н-бутил, 2-бутил, ізобутил або трет-бутил) або пентил (наприклад, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл або 2,2-диметилпропіл). У 1 1 певних варіантах здійснення R являє собою метил. У певних варіантах здійснення R являє собою С2-6алкеніл, С2-6алкініл, феніл, бензил, фенокси, бензокси або гетероцикліл. У певних 1 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c варіантах здійснення R являє собою -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -C(NR )NR R , 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)NR R , -OC(=NR )NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c NR C(=NR )NR R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , -NR S(O)NR R , -NR S(O)2NR R , 1a 1a 1b 1c 1b 1c 1a 1b 1c 1d S(O)R , -S(O)2R , -S(O)NR R або -S(O)2NR R ; де R , R , R і R являють собою, кожний, 1 1a такі, як визначено в даному описі. У певних варіантах здійснення R являє собою -C(O)R , 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1d C(O)OR , -C(O)NR R , -OC(O)NR R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR S(O)2R , 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1d S(O)2R або -S(O)2NR R ; де R , R , R і R являють собою, кожний, такі, як визначено в даному описі. 2 У певних варіантах здійснення R являє собою галогено, ціано, нітро, гідроксил або гуанідин. 2 2 У певних варіантах здійснення R являє собою галогено. У певних варіантах здійснення R 2 являє собою фтор або хлор. У певних варіантах здійснення R являє собою С1-6алкіл, С16алкокси або С1-6алкілтіо, де алкіл, алкокси і алкілтіо, кожний незалежно і необов'язково, 2 заміщені одним, двома або трьома галогено. У певних варіантах здійснення R являє собою С16алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома галогено. У певних варіантах 2 здійснення R являє собою метил, етил, пропіл (наприклад, н-пропіл і ізопропіл), бутил (н-бутил, 2-бутил, ізобутил або трет-бутил) або пентил (наприклад, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл або 2,2-диметилпропіл). У 2 2 певних варіантах здійснення R являє собою метил. У певних варіантах здійснення R являє собою С2-6алкеніл, С2-6алкініл, феніл, бензил, фенокси, бензокси або гетероцикліл. У певних 2 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c варіантах здійснення R являє собою -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -C(NR )NR R , 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)NR R , -OC(=NR )NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c NR C(=NR )NR R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , -NR S(O)NR R , -NR S(O)2NR R , 1a 1a 1b 1c 1b 1c 1a 1b 1c 1d S(O)R , -S(O)2R , -S(O)NR R або -S(O)2NR R ; де R , R , R і R являють собою, кожний, 2 1a такі, як визначено в даному описі. У певних варіантах здійснення R являє собою -C(O)R , 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1d C(O)OR , -C(O)NR R , -OC(O)NR R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR S(O)2R , 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1d S(O)2R або -S(O)2NR R ; де R , R , R і R являють собою, кожний, такі, як визначено в даному описі. 1 2 1 2 У певних варіантах здійснення R і R є однаковими. У певних варіантах здійснення R і R 1 2 являють собою фтор. У певних варіантах здійснення R і R являють собою хлор. У певних 1 2 варіантах здійснення R і R являють собою метил. 17 UA 108073 C2 1 5 10 15 2 1 У певних варіантах здійснення R і R є різними. У певних варіантах здійснення R являє 2 собою фтор, хлор або метил. У певних варіантах здійснення R являє собою фтор, хлор або метил. 3 У певних варіантах здійснення R являє собою водень, галогено, ціано, нітро або гідроксил. 3 У певних варіантах здійснення R являє собою ціано або нітро. У певних варіантах здійснення 3 R являє собою С1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо, де алкіл, алкокси і алкілтіо, кожний незалежно і необов'язково, заміщені одним, двома або трьома галогено. У певних варіантах 3 здійснення R являє собою C2-6алкеніл, C2-6алкініл або тетразоліл. У певних варіантах 3 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a здійснення R являє собою -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -C(NR )NR R , -OC(O)R , 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c OC(O)OR , -OC(O)NR R , -OC(=NR )NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , -OS(O)NR R , 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c OS(O)2NR R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1d 1a 1d 1a NR C(=NR )NR R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , -S(O)R , 1a 1b 1c 1b 1c 1a 1b 1c 1d S(O)2R , -S(O)NR R або -S(O)2NR R ; де R , R , R і R являють собою, кожний, такі, як 3 1a 1a визначено в даному описі. У певних варіантах здійснення R являє собою -C(O)R , -C(O)OR , 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1d C(O)NR R , -OC(O)NR R , -NR R , -NR C(O)R або -NR C(O)OR ; де R , R , R і R являють собою, кожний, такі, як визначено в даному описі. 4 5 У певних варіантах здійснення R являє собою , де R , Y, m, n і р являють 5 собою, кожний, такі, як визначено в даному описі; і R не приєднаний до Y. В певних варіантах 4 20 25 30 35 40 45 50 1a 1b 1c здійснення R являє собою , де R , R , R і r являють собою, кожний, такі, як визначено в даному описі. 5 У певних варіантах здійснення R являє собою галогено, ціано, нітро, гідроксил, оксо або 5 5 гуанідин. У певних варіантах здійснення R являє собою оксо. У певних варіантах здійснення R являє собою С1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо, де алкіл, алкокси і алкілтіо, кожний незалежно і необов'язково, заміщені одним, двома або трьома галогено. У певних варіантах 5 5 здійснення R являє собою С1-6алкіл. У певних варіантах здійснення R являє собою метил, етил, пропіл (наприклад, н-пропіл і ізопропіл), бутил (н-бутил, 2-бутил, ізобутил або трет-бутил) або пентил (наприклад, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,15 диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл або 2,2-диметилпропіл). У певних варіантах здійснення R 5 являє собою метил. У певних варіантах здійснення R являє собою С2-6алкеніл, С2-6алкініл, 5 феніл, бензил, фенокси, бензокси або гетероцикліл. У певних варіантах здійснення R являє 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a собою -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -C(NR )NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1c OC(O)NR R , -OC(=NR )NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , -OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NR C(=NR )NR R , -NR S(O)R , 1a 1d 1a 1d 1a 1d 1a 1a 1b 1c 1b 1c NR S(O)2R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)NRR або -S(O)2NR R ; 1a 1b 1c 1d де R , R , R і R являють собою, кожний, такі, як визначено в даному описі. У певних 5 1a 1a 1b 1c 1b 1c варіантах здійснення R являє собою -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -OC(O)NR R , 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1d NR R , -NR C(O)R або -NR C(O)OR ; де R , R , R і R являють собою, кожний, такі, як 5 1a 1a визначено в даному описі. У певних варіантах здійснення R являє собою -C(О)OR , де R є 5 таким, як визначено в даному описі. У певних варіантах здійснення R являє собою -C(О)О-С16алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками. У певних варіантах здійснення 5 5 R являє собою -C(О)О-С1-6алкіл. У певних варіантах здійснення R являє собою метоксикарбоніл. У певних варіантах здійснення X являє собою O. В певних варіантах здійснення X являє собою S. У певних варіантах здійснення Y являє собою -O-. В певних варіантах здійснення Y являє собою -S-. В певних варіантах здійснення Y являє собою -S(О)-. У певних варіантах здійснення 1a 1a Y являє собою -S(О)2-. В певних варіантах здійснення Y являє собою -NR -, де R є таким, як 1a 1d 1a визначено в даному описі. У певних варіантах здійснення Y являє собою -C(R )(R )-, де R і 1d R являють собою, кожний, такі, як визначено в даному описі. У певних варіантах здійснення Y 1a 1b 1c 1a 1b 1c являє собою -CR NR R -, де R , R і R являють собою, кожний, такі, як визначено в даному описі. У певних варіантах здійснення m являє собою 0. В певних варіантах здійснення m являє собою 1. В певних варіантах здійснення m являє собою 2. В певних варіантах здійснення m являє собою 3. 18 UA 108073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У певних варіантах здійснення n являє собою 1. В певних варіантах здійснення n являє собою 2. В певних варіантах здійснення n являє собою 3. У певних варіантах здійснення m являє собою 1 і n являє собою 1. В певних варіантах здійснення m являє собою 1 і n являє собою 2. У певних варіантах здійснення р являє собою 0. В певних варіантах здійснення р являє собою 1. В певних варіантах здійснення р являє собою 2. В певних варіантах здійснення р являє собою 3. В певних варіантах здійснення р являє собою 4. У певних варіантах здійснення r являє собою 1. В певних варіантах здійснення r являє собою 2. В певних варіантах здійснення r являє собою 3. В певних варіантах здійснення r являє собою 4. В певних варіантах здійснення r являє собою 5. В певних варіантах здійснення r являє собою 6. 1a 1a У певних варіантах здійснення R являє собою водень. У певних варіантах здійснення R 1a являє собою феніл або бензил. У певних варіантах здійснення R являє собою C3-7циклоалкіл. 1a У певних варіантах здійснення R являє собою циклопентил або циклогексил. У певних 1a варіантах здійснення R являє собою гетероарил або гетероцикліл, кожний необов'язково 1a заміщений. У певних варіантах здійснення R являє собою 3-оксо-1H-імідазо[1,5-c]імідазол1a 2(3H)-іл. У певних варіантах здійснення R являє собою 5-бутил-7-хлор-3-оксо-1H-імідазо[1,51a c]імідазол-2(3H)-іл. У певних варіантах здійснення R являє собою С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С16алкіл)карбамоїлу, C3-7циклоалкілкарбамоїлу і C3-7гетероциклілкарбамоїлу. У певних варіантах 1a 1a здійснення R являє собою С1-6алкіл. У певних варіантах здійснення R являє собою метил, етил, пропіл (наприклад, н-пропіл і ізопропіл), бутил (н-бутил, 2-бутил, ізобутил або трет-бутил) або пентил (наприклад, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,11a диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл або 2,2-диметилпропіл). У певних варіантах здійснення R являє собою метил, метил, ізопропіл або 3-пентил. 1b 1b У певних варіантах здійснення R являє собою водень. У певних варіантах здійснення R 1b являє собою феніл. У певних варіантах здійснення R являє собою бензил. У певних варіантах 1b 1b здійснення R являє собою C3-7циклоалкіл. У певних варіантах здійснення R являє собою 1b циклопентил. У певних варіантах здійснення R являє собою С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С16алкіл)карбамоїлу, C3-7циклоалкілкарбамоїлу і C3-7гетероциклілкарбамоїлу. У певних варіантах 1b 1b здійснення R являє собою С1-6алкіл. У певних варіантах здійснення R являє собою метил, етил, пропіл (наприклад, н-пропіл і ізопропіл), бутил (н-бутил, 2-бутил, ізобутил або трет-бутил) або пентил (наприклад, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,11b диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл або 2,2-диметилпропіл). У певних варіантах здійснення R являє собою метил або етил. 1с 1с У певних варіантах здійснення R являє собою водень. У певних варіантах здійснення R 1с являє собою феніл. У певних варіантах здійснення R являє собою бензил. У певних варіантах 1с 1с здійснення R являє собою C3-7циклоалкіл. У певних варіантах здійснення R являє собою 1с циклопентил. У певних варіантах здійснення R являє собою С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C6-14арилу, С1-6алкілкарбамоїлу, ді(С16алкіл)карбамоїлу, C3-7циклоалкілкарбамоїлу і C3-7гетероциклілкарбамоїлу. У певних варіантах 1с 1с здійснення R являє собою С1-6алкіл. У певних варіантах здійснення R являє собою метил, етил, пропіл (наприклад, н-пропіл і ізопропіл), бутил (н-бутил, 2-бутил, ізобутил або трет-бутил) або пентил (наприклад, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,11с диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл або 2,2-диметилпропіл). У певних варіантах здійснення R являє собою метил або етил. 1b 1c У певних варіантах здійснення R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Q, як описано 1b 1c в даній заявці. У певних варіантах здійснення R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Q, 1b 1c як описано в даній заявці. У певних варіантах здійснення R і R разом з атомом N, до якого 1b 1c вони приєднані, утворюють 5-7-членний гетероарил. У певних варіантах здійснення R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членний гетероцикліл. У певних 1b 1c варіантах здійснення R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 5-членний 1b 1c гетероцикліл. У певних варіантах здійснення R і R разом з атомом N, до якого вони 1b 1c приєднані, утворюють піролідиніл. У певних варіантах здійснення R і R разом з атомом N, до 19 UA 108073 C2 1b 5 10 15 якого вони приєднані, утворюють 6-членний гетероцикліл. У певних варіантах здійснення R і 1c R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл. 1d 1d У певних варіантах здійснення R являє собою водень. У певних варіантах здійснення R 1d являє собою феніл або бензил. У певних варіантах здійснення R являє собою C3-7циклоалкіл. 1d 1d У певних варіантах здійснення R являє собою циклопентил. У певних варіантах здійснення R являє собою С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з галогено, гідроксилу, карбокси, алкокси, карбамоїлу, C 6-14арилу, С1ді(С1-6алкіл)карбамоїлу, C3-7циклоалкілкарбамоїлу і C36алкілкарбамоїлу, 1d являє собою С1-6алкіл. У певних 7гетероциклілкарбамоїлу. У певних варіантах здійснення R 1d варіантах здійснення R являє собою метил, етил, пропіл (наприклад, н-пропіл і ізопропіл), бутил (н-бутил, 2-бутил, ізобутил або трет-бутил) або пентил (наприклад, н-пентил, 2-пентил, 3пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл або 2,21d диметилпропіл). У певних варіантах здійснення R являє собою метил, ізопропіл або 3-пентил. 1d У певних варіантах здійснення R являє собою 1-гідроксіізопропіл. У одному варіанті здійснення даного винаходу забезпечують сполуку, вибрану з групи, що складається з: 20 UA 108073 C2 21 UA 108073 C2 22 UA 108073 C2 23 UA 108073 C2 24 UA 108073 C2 25 UA 108073 C2 26 UA 108073 C2 27 UA 108073 C2 28