Трициклічні d3-піперидини як a2-антагоністи

1. Трициклічні D3-піперидини формули

,

їх N-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі та стереохімічно ізомерні форми, де:

Alk являє собою С1-6алкандіїл;

n дорівнює 1 або 2;

X являє собою -O-, -S-, -S(=O)- або -S(=O)2-;

кожний R1 незалежно являє собою водень, галоген, C1-6алкіл, нітро, гідрокси або C1-4-алкілокси;

D являє собою радикал формули

де

кожний m незалежно дорівнює 0, 1 або 2;

X2 являє собою -О- або -NR11-;

кожний X3 незалежно являє собою -О-, -S- або -NR11-;

X4 незалежно являє собою -О-, -S-, -CH2-S- або -NR12-;

X5 та X6 кожний незалежно являє собою -CH2- , -О-, -S- або -NR11-;

R2 являє собою водень, C1-6алкіл, арил або арилC1-6алкіл;

R3 являє собою водень, C1-6алкіл, C1-6алкілокси, C1-6алкілтіо, аміно або моно- або ді(C1-6алкіл)аміно;

R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 та R15 кожний незалежно являє собою водень або C1-6алкіл;

R12 являє собою водень, C1-6алкіл, C1-6алкілоксіC1-6алкіл або піридинілC1-6алкіл;

R13, R14 та R16 кожний незалежно являє собою гало або C1-6алкіл;

R3 та R4 взяті разом можуть сформувати бівалентний радикал -R3-R4- формули

-CH2-CH2-CH2-

(а-1);

-CH2-CH2-CH2-CH2-

(а-2);

-CH=CH-CH2-

(а-3);

-CH2-CH2=CH-

(а-4) або

-CH=CH-CH=CH-

(а-5);

де один або два атоми водню згаданих радикалів з (а-1) по (а-5) кожний незалежно може бути заміщений гало, C1-6алкілом, арилC1-6алкілом, трифторометилом, аміно, гідрокси, C1-6алкілокси або C1-10алкілкарбонілокси; або, де можливо, два здвоєні атоми водню можуть бути заміщені C1-6алкіліденом або арилC1-6алкіліденом; або

-R3-R4- може також бути

-S-CH2-CH2-

(а-6);

-S-CH2-CH2-CH2-

(а-7);

-S-CH=CH-

(а-8);

-NH-CH2-CH2-

(а-9);

-NH-CH2-CH2-CH2-

(а-10);

-NH-CH=CH-

(а-11);

-NH-CH=N-

(а-12);

-S-CH=N-

(a-13) або

-СН=СН-О-

(а-14);

де один або, де можливо, два або три атоми водню у згаданих радикалів з (а-6) по (а-14) кожний незалежно може бути заміщений C1-6алкілом або арилом; та арил являє собою феніл, або феніл заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з гало, гідрокси, нітро, ціано, трифторметилу, C1-6алкілу, C1-6алкілокси, С1-6алкілтіо, меркапто, аміно, моно- та ді(C1-6алкіл)аміно, карбоксил, C1-6алкілоксикарбоніл та C1-6алкілкарбоніл.

2. Сполука по п. 1, де D являє собою радикал формули (а), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k) або (l), де m дорівнює 0; та арил являє собою феніл або феніл заміщений гало або C1-6алкілом.

3. Сполука по пп. 1 або 2, де n дорівнює 1 та R1 являє собою водень, хлоро, фторо, метил, метокси або нітро.

4. Сполука по пп. 1 або 3, де Х являє собою -О- або -S-.

5. Сполука за будь-яким з п. 1 або 4, де Alk являє собою метилен, 1,2-етандіїл, 1,3-пропандиіїл, 1,4-бутандиіїл або 1,5-пентандиіїл.

6. Сполука за будь-яким з п. 1 або 5, де D являє собою радикал формули (а), де R2 являє собою арил або метил, та де R3 та R4 взяті разом для утворення бівалентного радикала формули (а-5) або (а-8); або D являє собою радикал формули (b), де R5 та R6 являють собою C1-6алкіл; або D являє собою радикал формули (с), де R7 являє собою водень; або D являє собою радикал формули (d), де X2 являє собою –NR11– та R11 являє собою водень; або D являє собою радикал формули (е); або D являє собою радикал формули (f) де X3 являє собою –S– та R8 являє собою водень або C1-6алкіл; або D являє собою радикал формули (g), де X4 являє собою –CH2-S– або -NR12- та R12 являє собою C1-6алкілоксиC1-6алкіл або піридинілC1-6алкіл; або D являє собою радикал формули (h), де X5 являє собою –O– або –S– та R10 являє собою водень; або D являє собою радикал формули (j); або D являє собою радикал формули (k), де m бажано дорівнює 1 та R13 являє собою гало.

7. Сполука за п. 1, яка являє собою

,

або її N-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі та стереохімічно ізомерні форми.

8. Сполука за будь-яким з п. 1-7 для використання як лікарського засобу.

9. Сполука за будь-яким з пунктів 1-7 для використання у виготовленні медикаменту для лікування депресії або хвороби Паркінсона.

10. Композиція, що містить активний інгредієнт та фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з будь-яким пунктом з 1 по 7.

11. Спосіб одержання сполуки за п.1, який відрізняється тим, що проводять

N-алкілування проміжної сполуки формули (ІІ) алкілувальним реагентом формули (ІІІ)

,

де W1 являє собою прийнятну відщеплювальну групу та D, Alk, X, n та R1 визначені у пункті 1, у реакційно-інертному розчиннику, у присутності основи та необов’язково у присутності каталізатора;

та, якщо потрібно, перетворюють сполуки формули (І), одна в іншу, використовуючи відомі з рівня техніки реакції трансформації, та потім, якщо потрібно, перетворюють сполуки формули (І) у терапевтично активну, нетоксичну кислотно-адитивну сіль шляхом обробки кислотою, або у терапевтично активну, нетоксичну основно-адитивну сіль шляхом обробки основою, або навпаки, перетворенням форми кислотно-адитивної солі у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворенням основно-адитивної солі у вільну кислоту шляхом обробки кислотою; та, якщо потрібно, одержують їх стереохімічно ізомерні та N-оксидні форми.

12. Спосіб одержання сполуки за п.1, який відрізняється тим, що проводять N-алкілування аміну формули (IV) проміжною сполукою формули (V)

,

де W2 являє собою відповідну хімічно активну відщеплювальну групу та D, Alk, X1, X3, n, R1 та R8 визначені у пункті 1; таким чином отримують сполуку формули (І-f);

та, якщо потрібно, перетворюють сполуки формули (І) одна в іншу, використовуючи відомі з рівня техніки реакції трансформації, та потім, якщо потрібно, перетворюють сполуки формули (І) у терапевтично активну, нетоксичну кислотно-адитивну сіль шляхом обробки кислотою, або у терапевтично активну, нетоксичну основно-адитивну сіль шляхом обробки основою, або навпаки, перетворенням форми кислотно-адитивної солі у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворенням основно-адитивної солі у вільну кислоту шляхом обробки кислотою; та, якщо потрібно, одержують їх стереохімічно ізомерні та N-оксидні форми.

13. Спосіб одержання сполуки за п.1, який відрізняється тим, що проводять відновлювальне N-алкілування проміжної сполуки (ІІ) з альдегідними похідними формули (IV)

,

де Alk’ - С1-5алкандіїл та р дорівнює 0 або 1, та Х1, n та R1 визначені у пункті 1, шляхом відновлення суміші реагентів у прийнятному реакційно-інертному розчиннику у відповідності з процедурами відновлювального алкілування, відомими з рівня техніки, таким чином утворюють сполуку формули (І-f);

та, якщо потрібно, перетворюють сполуки формули (І) одна в іншу, використовуючи відомі з рівня техніки реакції трансформації, та потім, якщо потрібно, перетворюють сполуки формули (І) у терапевтично активну, нетоксичну кислотно-адитивну сіль шляхом обробки кислотою, або у терапевтично активну, нетоксичну основно-адитивну сіль шляхом обробки основою, або навпаки, перетворенням форми кислотно-адитивної солі у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворенням основно-адитивної солі у вільну кислоту шляхом обробки кислотою; та, якщо потрібно, одержують їх стереохімічно ізомерні та N-оксидні форми.