2,5-дизаміщені арилсульфонамідні антагоністи ccr3

Реферат: Винахід стосується 2,5-дизаміщених арилсульфонамідних антагоністів CCR3 формули (І), (Іа) 1 5 або (II) і фармацевтичних композицій, що включають їх, де X, U, Z і R -R визначені у даному описі. Також винахід стосується способів їх застосування для лікування, профілактики або поліпшення одного або декількох симптомів пов'язаного з CCR3 порушення, захворювання або стану. UA 105524 C2 (12) UA 105524 C2 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 Галузь техніки, якої стосується винахід Винахід стосується 2,5-дизаміщених арилсульфонамідів, які можна використовувати для модулювання активності CCR3 і фармацевтичних композицій, що містять їх. Також винахід стосується способів їх застосування для лікування, профілактики або поліпшення одного або декількох симптомів при CCR3-опосередкованому порушенні, захворюванні або стані. Передумови створення винаходу Хемокіновий рецептор CC 3 (CCR3) являє собою семи-трансмембранний G білок - здвоєний рецептор, який зв'язується з множиною C-C хемокінів, включаючи еотаксин (CCL11), еотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) і RANTES (CCL5). Відомо, що CCR3 є основним хемокіновим рецептором, що експресується на алергічних запальних клітинах, включаючи + еозинофіли, базофіли, тучні клітини і Т-хелперні CD4 клітини 2-типу (Combadiere et al, J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494; Post et al., J. Immunol. 1995, 155, 5299-5305). Еозинофіли залучені до патогенезу ряду алергічних захворювань, таких як бронхіальна астма (Durham and Kay, Clin. Allergy 1985, 15, 411-418; Kroegel et al, J. Allergy Clin. Immunol. 1994, 93, 725-734), алергічний риніт (Durham, Clin. Exp. Allergy 1998, 28 Suppl. 2, 11-16), атопічний дерматит (Leung, J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, S99-108) і еозинофільний гастроентерит (Bischoff et al., Am. J. Gastro. 1999, 94, 3521-3529). Показано, що активовані еозинофіли вивільняють головний основний білок (MBP), який блокує мускаринові рецептори М2 (M2Rs) на нервах, підвищуючи вивільнення ацетилхоліну і посилюючи вагусно-опосередкований бронхостеноз (Evans et al., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2254-2262). У численних повідомленнях вказується на те, що CCR3 грає важливу роль в алергічних станах. Наприклад, повідомлялося, що у пацієнтів як з атопічною, так і з неатопічною астмою спостерігається підвищення рівнів як мРНК, так і білка CCR3 і його лігандів - еотаксину, еотаксину-2, RANTES і MCP-4 (Ying et al., J. Immunol. 1999, 99, 6321-6329). Також було показано, що делеція гена CCR3 зменшує збільшення чисельності еозинофілів на гострій моделі експериментальної астми (Humbles et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 1479-1484; Ma et al., J. Clin. Invest. 2002, 109, 621-628; Pope et al., J. Immunol. 2005, 175, 5341-5350; Fulkerson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 16418-16423). Крім того, дослідження показали, що антагоністи CCR3, такі як анти-CCR3 моноклональні антитіла, блокують зв’язування CCR3-лігандів з будь-яким з трансфектантів CCR3 і еозинофілів, блокуючи таким чином хемотаксис еозинофілів, індукований С-С хемокінами, такими як еотаксин, RANTES або MCP-3 (Heath et al, J. Clin. Invest. 1997, 99, 178-184; Grimaldi et al, J. Leukocyte Biol. 1999, 65, 846-853; Justice et al., Am. J. Physiol. 2003, 284, L168-L178). Відповідно, антагоністи CCR3 потенційно можна використовувати для лікування запальних захворювань, таких як алергічний риніт і алергічна астма. Крім цього, антагоністи CCR3 потенційно також можна використовувати для блокування інфекції клітин, які експресують CCR3, деякими мікроорганізмами, такими як ВІЛ, оскільки відомо, що CCR3 є вхідним співрецептором для деяких мікроорганізмів. Суть винаходу Винахід стосується 2,5-дизаміщеного арилсульфонаміду формули Ia: 40 або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру або таутомеру; де 45 50 X являє собою S, SO або SO2; Y і Z являють собою: 5 6 (i) Y являє собою NR ; і Z являє собою =О, CO2R або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном; або (ii) Y являє собою CH2, CHF, CHCH3, О, S або SO2; і Z являє собою водень або C1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном; 1 2 R і R незалежно являють собою галоген, С1-6 алкіл або С1-6 галогеналкіл; 3 R являє собою CN або NO2; 1 UA 105524 C2 4 5 R являє собою водень або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном; 5 R являє собою водень або С1-6 алкіл; і 6 R являє собою водень або С1-6 алкіл. Також винахід стосується 2,5-дизаміщеного арилсульфонаміду формули I: або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру або таутомеру; де 10 15 20 25 30 35 X являє собою S, SO або SO2; Y і Z являють собою: 5 (i) Y являє собою NR ; і Z являє собою =О або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном; або (ii) Y являє собою CH2, CHF, CHCH3, О, S або SO2; і Z являє собою водень або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном; 1 2 R і R незалежно являють собою галоген, С1-6 алкіл або С1-6 галогеналкіл; 3 R являє собою CN або NO2; 4 R являє собою водень або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном; і 5 R являє собою водень або С1-6 алкіл. Також винахід стосується 2,5-дизаміщеного арилсульфонаміду формули II або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру або таутомеру: Y і Z являють собою: 5 (i) Y являє собою NR ; і Z являє собою =О або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном; або (ii) Y являє собою CH2, CHF, CHCH3, О, S або SO2; і Z являє собою водень або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном; 1 2 R і R незалежно являють собою галоген, С1-6 алкіл або С1-6 галогеналкіл; 4 R являє собою водень або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном; і 5 R являє собою водень або С1-6 алкіл; 4 за умови, що якщо Y являє собою CH2, принаймні один з Z і R являє собою С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном. Також винахід стосується фармацевтичних композицій, що включають описану тут сполуку, наприклад, сполуку формули Ia, формули I або формули II, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоізомер або таутомер у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами. Далі винахід стосується способу модулювання активності CCR3, що включає контактування CCR3 з терапевтично ефективною кількістю описаної тут сполуки, наприклад, сполуки формули 2 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ia, формули I або формули II, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру або таутомеру. Крім того, винахід стосується способу лікування, профілактики або поліпшення одного або декількох симптомів CCR3-опосередкованого порушення, захворювання або стану у суб'єкта, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості описаної тут сполуки, наприклад, сполуки формули Ia, формули I або формули II, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру або таутомеру. Докладний опис винаходу Для полегшення розуміння наведеного опису нижче визначений ряд термінів. Звичайно, використана в описі номенклатура і описані тут лабораторні способи органічної хімії, медичної хімії і фармакології, являють собою ті, які добре відомі і звичайно використовуються у даній галузі. Якщо не визначено інше, всі використані в описі технічні і наукові терміни звичайно мають таке ж значення, як це звичайно розуміється звичайним фахівцем у тій галузі, якої стосується винахід. У тих випадках, коли існує множина визначень для терміну, що використовується в описі, тут домінують визначення, наведені у даному розділі, якщо не вказано інше. Термін "суб'єкт" стосується тварини, включаючи, але не обмежуючись вказаним, примата (наприклад, людину), корову, свиню, вівцю, козу, коня, собаку, кролика, щура або мишу. Терміни "суб'єкт" і "пацієнт" використані у даному описі взаємозамінно при згадці, наприклад, суб'єктассавця, такого як суб'єкт-людина, в одному варіанті здійснення, людини. Мається на увазі, що терміни "лікувати", "лікування" і "проведення лікування" включають полегшення або припинення порушення, захворювання або стану, або зменшення або викорінення причин(и) самого порушення, захворювання або стану. Мається на увазі, що терміни "запобігати", "запобігання" і "профілактика" стосуються способу припинення і/або запобігання початку порушення, захворювання або стану і/або супутніх йому симптомів, не допускаючи у суб'єкта появи порушення, захворювання або стану, або знижуючи ризик появи у суб'єкта порушення, захворювання або стану. Мається на увазі, що термін "терапевтично ефективна кількість" включає кількість сполуки, яка, при введенні, є достатньою для запобігання розвитку або полегшення певною мірою одного або декількох симптомів порушення, захворювання або стану, що піддається лікуванню. Термін "терапевтично ефективна кількість" також стосується кількості сполуки, яка є достатньою для того, щоб викликати біологічну або медичну реакцію у відповідь біологічної молекули (наприклад, білка, ферменту, РНК або ДНК), клітини, тканини, системи, тварини або людини, яка є значущою з точки зору дослідника, ветеринара, лікуючого лікаря або клініциста. Терміни "фармацевтично прийнятний носій", "фармацевтично прийнятний ексципієнт", "фізіологічно прийнятний носій" або "фізіологічно прийнятний ексципієнт" стосуються фармацевтично прийнятної речовини, композиції або переносника, такого як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, розчинник або інкапсулюючий матеріал. В одному варіанті здійснення кожний компонент є "фармацевтично прийнятним" у тому значенні, що він є сумісним з іншими інгредієнтами фармацевтичного препарату і придатним для використання у контакті з тканинами або органами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції, імуногенності або без інших проблем або ускладнень, відповідаючи резонному st співвідношенню користь/ризик. Див. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical th Excipients, 5 Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American rd Pharmaceutical Association: 2005; і Handbook of Pharmaceutical Additives, 3 Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004. Термін "приблизно" або "близько" означає допустиму помилку для визначеної величини, визначеної звичайним фахівцем у даній галузі, яка залежить частково від того, яким чином вимірюють або визначають дане значення. У деяких варіантах здійснення термін "приблизно" або "близько" знаходиться у межах 1, 2, 3 або 4 стандартних відхилень. У деяких варіантах здійснення термін "приблизно" або "близько" знаходиться у межах 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% або 0,05% від даного значення або діапазону. Терміни "активний інгредієнт" і "активна речовина" стосуються сполуки, яку вводять суб'єкту, окремо або у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами, для лікування, профілактики або полегшення одного або декількох симптомів стану, порушення або захворювання. Як використано у даному описі, терміни "активний інгредієнт" і "активна речовина" можуть стосуватися оптично активного ізомеру описуваної сполуки. Терміни "лікарський засіб", "терапевтичний агент" і "хіміо-терапевтичний агент" стосуються 3 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполуки або її фармацевтичної композиції, яку вводять суб'єкту для лікування, профілактики або полегшення одного або декількох симптомів стану, порушення або захворювання. Термін "алкіл" стосується лінійного або розгалуженого насиченого одновалентного вуглеводневого радикала, де алкілен необов'язково може бути заміщеним, як вказано у даному описі. Термін "алкіл" також охоплює як лінійні, так і розгалужені алкіли, якщо не вказано інше. У деяких варіантах здійснення алкіл являє собою лінійний, насичений одновалентний вуглеводневий радикал, який містить 1-20 (C1-20), 1-15 (C1-15), 1-10 (C1-10) або 1-6 (C1-6) атомів вуглецю, або розгалужений насичений одновалентний вуглеводневий радикал, який містить 320 (C3-20), 3-15 (C3-15), 3-10 (C3-10) або 3-6 (C3-6) атомів вуглецю. Як використано у даному описі, терміни лінійні С1-6 і розгалужені С3-6 алкільні групи також стосуються "нижчого алкілу". Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються вказаним, метил, етил, пропіл (включаючи всі ізомерні форми), н-пропіл, ізопропіл, бутил (включаючи всі ізомерні форми), нбутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил (включаючи всі ізомерні форми) і гексил (включаючи всі ізомерні форми). Наприклад, термін С1-6 алкіл стосується лінійного насиченого одновалентного вуглеводневого радикала з 1-6 атомів вуглецю або розгалуженого насиченого одновалентного вуглеводневого радикала з 3-6 атомів вуглецю. Термін "алкеніл" стосується лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала, який містить один або декілька, в одному варіанті здійснення, один-п'ять, вуглецьвуглецевих подвійних зв'язків. Алкеніл необов'язково може бути заміщеним, як описано у даному винаході. Термін "алкеніл" також охоплює радикали, що мають "цис" або "транс" конфігурації або, альтернативно, "Z" і "E" конфігурації, як зрозуміло звичайним фахівцям у даній галузі. Як використано у даному описі, термін "алкеніл" охоплює як лінійні, так і розгалужені алкеніли, якщо не вказано інше. Наприклад, термін "C2-6 алкеніл" стосується лінійного ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикала з 2-6 атомів вуглецю або розгалуженого ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикала з 3-6 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкеніл являє собою лінійний одновалентний вуглеводневий радикал з 2-20 (C2-20), 2-15 (C2-15), 2-10 (C2-10) або 2-6 (C2-6) атомів вуглецю або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал з 3-20 (C3-20), 3-15 (C3-15), 3-10 (C3-10) або 3-6 (C3-6) атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають, але не обмежуються вказаним, етеніл, пропен1-іл, пропен-2-іл, аліл, бутеніл і 4-метилбутеніл. Термін "алкініл" стосується лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала, який містить один або декілька, в одному варіанті здійснення, один-п'ять, вуглецьвуглецевих потрійних зв'язків. Алкініл необов'язково може бути заміщеним, як описано у даному винаході. Термін "алкініл" також охоплює як лінійні, так і розгалужені алкініли, якщо не вказано інше. У деяких варіантах здійснення алкініл являє собою лінійний одновалентний вуглеводневий радикал з 2-20 (C2-20), 2-15 (C2-15), 2-10 (C2-10) або 2-6 (C2-6) атомів вуглецю або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал з 3-20 (C3-20), 3-15 (C3-15), 3-10 (C3-10) або 3-6 (C3-6) атомів вуглецю. Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються вказаним, етиніл (-CCH) і пропаргіл (-CH2CC). Наприклад, термін "C2-6 алкініл" стосується лінійного ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикала з 2-6 атомів вуглецю або розгалуженого ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикала з 3-6 атомів вуглецю. Термін "циклоалкіл" стосується циклічного насиченого місточкового і/або не місточкового одновалентного вуглеводневого радикала, який необов'язково може бути заміщеним, як описано у даному винаході. У деяких варіантах здійснення циклоалкіл містить від 3 до 20 (C 3-20), від 3 до 15 (C3-15), від 3 до 10 (C3-10) або від 3 до 7 (C3-7) атомів вуглецю. Приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуються вказаним, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декалініл і адамантил. Термін "арил" стосується моноциклічної ароматичної групи і/або мультициклічної одновалентної ароматичної групи, яка містить принаймні одне ароматичне вуглеводневе кільце. У деяких варіантах здійснення арил містить від 6 до 20 (C 6-20), від 6 до 15 (C6-15) або від 6 до 10 (C6-10) кільцевих атомів. Приклади арильних груп включають, але не обмежуються вказаним, феніл, нафтил, флуореніл, азуленіл, фенантрил, піреніл, біфеніл і терфеніл. Термін "арил" також стосується біциклічних або трициклічних вуглецевих кілець, де одне з даних кілець є ароматичним, а інші можуть бути насиченими, частково насиченими або ароматичними, наприклад, дигідронафтил, інденіл, інданіл або тетрагідронафтил (тетралініл). У деяких варіантах здійснення арил необов'язково може бути заміщеним, як описано у даному винаході. Термін "гетероарил" стосується моноциклічної ароматичної групи і/або мультициклічної ароматичної групи, що містить принаймні одне ароматичне кільце, де принаймні одне ароматичне кільце містить один або декілька гетероатомів, незалежно вибраних з O, S і N. Кожне кільце гетероарильної групи може містити один або два атоми О, один або два атоми S 4 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і/або від одного до чотирьох атомів N за умови, що загальне число гетероатомів у кожному кільці складає чотири або менше, і кожне кільце містить принаймні один атом вуглецю. У деяких варіантах здійснення гетероарил містить від 5 до 20, від 5 до 15, або від 5 до 10 кільцевих атомів. Приклади моноциклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуються зазначеним, піроліл, піразоліл, піразолініл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, фураніл, тієніл, оксадіазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл і триазиніл. Приклади біциклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуються зазначеним, індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензотієніл, хінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофураніл, ізобензофураніл, хромоніл, кумариніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, пуриніл, піролопіридиніл, фуропіридиніл, тієнопіридиніл, дигідроізоіндоліл і тетрагідрохінолініл. Приклади трициклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуються зазначеним, карбазоліл, бензіндоліл, фенантролініл, акридиніл, фенантридиніл і ксантеніл. У деяких варіантах здійснення гетероарил також необов'язково може бути заміщеним, як зазначено у даному описі. Термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" стосується моноциклічної неароматичної кільцевої системи і/або мультициклічної кільцевої системи, що містить принаймні одне неароматичне кільце, де один або декілька з атомів, що утворюють неароматичне кільце, являють собою гетероатоми, незалежно вибрані з O, S або N; а атоми, що залишилися, являють собою атоми вуглецю. У деяких варіантах здійснення гетероцикліл або гетероциклічна група містить від 3 до 20, від 3 до 15, від 3 до 10, від 3 до 8, від 4 до 7 або від 5 до 6 кільцевих атомів. У деяких варіантах здійснення гетероцикліл являє собою моноциклічну, біциклічну, трициклічну або тетрациклічну систему, що може включати конденсовану або місточкову кільцеву систему, і в якій атоми азоту або сірки необов'язково можуть бути окисненими, атоми азоту необов'язково можуть бути кватернізованими, і деякі цикли можуть бути частково або повністю насиченими або ароматичними. Гетероцикліл може бути приєднаний до основної структури через будь-який гетероатом або атом вуглецю, що приводить до створення стабільної сполуки. Приклади таких гетероциклічних радикалів включають, але не обмежуються зазначеним, акридиніл, азепініл, бензімідазоліл, бензіндоліл, бензоізоксазоліл, бензізоксазиніл, бензодіоксаніл, бензодіоксоліл, бензофураноніл, бензофураніл, бензонафтофураніл, бензопіраноніл, бензопіраніл, бензотетрагідрофураніл, бензотетрагідротієніл, бензотіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотіофеніл, бензотриазоліл, бензотіопіраніл, бензоксазиніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, -карболініл, карбазоліл, хроманіл, хромоніл, цинолініл, кумариніл, декагідроізохінолініл, дибензофураніл, дигідробензізотіазиніл, дигідробензізоксазиніл, дигідрофурил, дигідропіраніл, діоксоланіл, дигідропіразиніл, дигідропіридиніл, дигідропіразоліл, дигідропіримідиніл, дигідропіроліл, діоксоланіл, 1,4-дитіаніл, фураноніл, фураніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, імідазопіридиніл, імідазотіазоліл, індазоліл, індолініл, індолізиніл, індоліл, ізобензотетрагідрофураніл, ізобензотетрагідротієніл, ізобензотієніл, ізохроманіл, ізокумариніл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазолідиніл, ізотіазоліл, ізоксазолідиніл, ізоксазоліл, морфолініл, нафтиридиніл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, оксадіазоліл, оксазолідиноніл, оксазолідиніл, оксазолопіридиніл, оксазоліл, оксираніл, перимідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, фенарсазиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, 4-піперидоніл, птеридиніл, пуриніл, піразиніл, піразолідиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піридопіридиніл, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, хіноксалініл, хінуклідиніл, тетрагідрофурил, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідропіраніл, тетрагідротієніл, тетразоліл, тіадіазолопіримідиніл, тіадіазоліл, тіаморфолініл, тіазолідиніл, тіазоліл, тієніл, триазиніл, триазоліл і 1,3,5-тритіаніл. У деяких варіантах здійснення гетероцикл необов'язково може бути заміщеним, як зазначено у даному описі. Термін "алкокси" стосується радикала -OR, де R являє собою, наприклад, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл, кожний з яких визначений у даному описі. Приклади алкокси груп включають, але не обмежуються вказаним, метокси, етокси, пропокси, н-пропокси, 2-пропокси, н-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, циклогексилокси, фенокси, бензокси і 2-нафтилокси. У деяких варіантах здійснення алкокси необов'язково може бути заміщеним, як вказано у даному описі. У деяких варіантах здійснення алкокси являє собою С1-6 алкілокси. Термін "галоген", "галогенід" або "гало-" стосується фтору, хлору, брому і/або йоду. Мається на увазі, що термін "необов'язково заміщений" означає, що група, така як алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна, гетероциклічна або алкокси група, може бути заміщена одним або декількома замісниками, незалежно вибраними, наприклад, з (a) алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклілу, 5 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кожний з яких необов'язково є заміщеним одним або декількома, в одному варіанті здійснення, одним, двома, трьома або чотирма замісниками Q; і (b) галогену, ціано (-CN), нітро (-NO2), a a b c a b c a a a b c C(О)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -C(NR )NR R , -OR , -OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)NR R , a b c a a b c b c b c a d OC(=NR )NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , -OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , -NR R , -NR C(O)R , a d a b c a d b c a d a d a b c NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NR C(=NR )NR R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , -NR S(O)NR R , a b c a a a b c b c a b c d NR S(O)2NR R , -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)NR R і -S(O)2NR R , де кожний R , R , R і R незалежно являє собою (i) водень; (ii) С 1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, C3-7 циклоалкіл, C6-14 арил, гетероарил або гетероцикліл, кожний з яких необов'язково є заміщеним одним або декількома, в одному варіанті здійснення, одним, двома, трьома або чотирма замісниками Q; b c або (iii) R і R разом з атомом N, з яким вони з’єднані, утворюють гетероцикл, необов'язково заміщений одним або декількома, в одному варіанті здійснення, одним, двома, трьома або чотирма замісниками Q. Як використано у даному описі, всі групи, які можуть бути заміщеними, є "необов'язково заміщеними", якщо не вказано інше. В одному варіанті здійснення кожний Q незалежно вибирають з групи, що складається з (a) ціано, галогену і нітро; і (b) C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C6-14 арилу, e e f g e f g e е гетероарилу і гетероциклілу; і -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -C(NR )NR R , -OR , -OC(O)R , е f g е f g е е f g f g OC(O)OR , -ОC(О)NR R , -ОC(=NR )NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , -ОS(О)NR R , -ОS(О)2NR R , f g е h е h е f g е h f g е h е h NR R , -NR C(О)R , -NR C(О)ОR , -NR C(О)NR R , -NR C(=NR )NR R , -NR S(О)R , -NR S(O)2R , е f g е f g е е е f g f g е NR S(О)NR R , -NR S(O)2NR R , -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(О)NR R і -S(О)2NR R ; де кожний R , f g h R , R і R незалежно являє собою (i) водень; (ii) C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, C3-7 f g циклоалкіл, C6-14 арил, гетероарил або гетероцикл; або (iii) R і R разом з атомом N, з яким вони з’єднані, утворюють гетероцикліл. У деяких варіантах здійснення вираз "оптично активний" і "енантіомерно активний" стосується сукупності молекул, яка має енантіомерний надлишок не менше ніж приблизно 50%, не менше ніж приблизно 70%, не менше ніж приблизно 80%, не менше ніж приблизно 90%, не менше ніж приблизно 91%, не менше ніж приблизно 92%, не менше ніж приблизно 93%, не менше ніж приблизно 94%, не менше ніж приблизно 95%, не менше ніж приблизно 96%, не менше ніж приблизно 97%, не менше ніж приблизно 98%, не менше ніж приблизно 99%, не менше ніж приблизно 99,5% або не менше ніж приблизно 99,8%. У деяких варіантах здійснення сполука містить приблизно 95% або більше бажаного енантіомеру і приблизно 5% або менше менш переважного енантіомеру з розрахунку на загальну вагу рацемату, що розглядається. При описі оптично активної сполуки, префікси R і S використовуються для позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хірального центру(ів). Знаки (+) і (-) використовуються для позначення оптичного обертання сполуки, тобто напряму, в якому оптично активна сполука обертає площину поляризованого світла. Префікс (-) вказує, що сполука є лівообертальною, тобто сполука обертає площину поляризованого світла наліво або проти годинникової стрілки. Префікс (+) вказує, що сполука є правообертальною, тобто сполука обертає площину поляризованого світла направо або за годинниковою стрілкою. Однак, знаки оптичного обертання (+) і (-) не стосуються абсолютної конфігурації молекули R і S. Термін "сольват" стосується розробленої у винаході сполуки або її солі, яка додатково включає стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними міжмолекулярними силами. У тому випадку, де розчинник являє собою воду, сольват являє собою гідрат. Термін "існуючий у природі" або "природний", коли він використовується стосовно біологічних речовин, таких як молекули нуклеїнової кислоти, поліпептидів, клітин-хазяїнів і тому подібного, стосується речовин, які виявлені у природі, і не керуються людиною. Аналогічно, термін "не існуючий у природі" або "неприродний" стосується матеріалу, який не виявлений у природі, або який був структурно модифікований або синтезований людиною. Термін "CCR3" стосується хемокінового рецептора CC3 або його варіанта, який здатний опосередковувати клітинну реакцію у відповідь на множину хемокінів, включаючи, але не обмежуючись вказаним, еотаксин (CCL11), еотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) і RANTES (CCL5). Варіанти CCR3 включають білки по суті гомологічні природному CCR3, тобто білки, що мають одну або декілька делецій, вставок або замін з природних або неприродних амінокислот (наприклад, похідні, гомологи і фрагменти CCR3) у порівнянні з послідовністю амінокислот природного CCR3. Послідовність амінокислот варіанта CCR3 є ідентичною щонайменше на 80%, ідентичною щонайменше на 90% або ідентичною щонайменше на 95% послідовності природного CCR3. Термін "антагоніст CCR3" стосується сполуки, яка, наприклад, частково або повністю блокує, знижує, запобігає, інгібує і зменшує активність CCR3. Термін "антагоніст CCR3" також стосується сполуки, яка зв'язується, затримує активацію, дезактивує або десенсибілізує 6 UA 105524 C2 5 10 15 20 рецептор CCR3. Антагоніст CCR3 може діяти, заважаючи взаємодії рецептора CCR3 і його хемокінового ліганду, включаючи, але не обмежуючись вказаним, еотаксин (CCL11), еотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) і/або RANTES (CCL5). Терміни "CCR3-опосередковане порушення або захворювання" і "стан, порушення або захворювання, опосередковане CCR3", стосуються стану, порушення або захворювання, що характеризується непридатною, наприклад, нижче або вище нормальної, активністю CCR3. Непридатна функціональна активність CCR3 може виникати внаслідок експресії CCR3 у клітинах, які звичайно не експресують CCR3, підвищеної експресії CCR3 або міри внутрішньоклітинної активації, приводячи, наприклад, до запальних або пов'язаних з імунною системою порушень або захворювань; або внаслідок зниженої експресії CCR3. CCR3опосередкований стан, порушення або захворювання може бути повністю або частково опосередкованим непридатною активністю CCR3. Зокрема, CCR3-опосередкований стан, порушення або захворювання являє собою таке, при якому модулювання рецептора CCR3 приводить до деякого впливу на стан або порушення, що лежить в основі, наприклад, антагоніст або агоніст приводить до деякого поліпшення принаймні у деяких пацієнтів, які піддаються лікуванню. Сполуки Винахід стосується 2,5-дизаміщених арилсульфонамідів, які можна використовувати для модулювання активності CCR3. Також винахід стосується фармацевтичних композицій, які включають сполуки, і способів застосування сполук і композицій для лікування CCR3опосередкованого порушення, захворювання або стану. В одному варіанті здійснення винахід стосується 2,5-дизаміщеного арилсульфонаміду формули Ia: або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру або таутомеру; 25 де 30 35 40 45 50 X являє собою S, SO або SO2; Y і Z являють собою: 5 6 (i) Y являє собою NR ; і Z являє собою =О, CO2R або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном; або (ii) Y являє собою CH2, CHF, CHCH3, О, S або SO2; і Z являє собою водень або C1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном; 1 2 R і R незалежно являють собою галоген, С1-6 алкіл або С1-6 галогеналкіл; 3 R являє собою CN або NO2; 4 R являє собою водень або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном; 5 R являє собою водень або С1-6 алкіл; і 6 R являє собою водень або С1-6 алкіл. У деяких варіантах здійснення формули Ia, X являє собою S. У деяких варіантах здійснення формули Ia, X являє собою SO. У деяких варіантах здійснення формули Ia, X являє собою SO 2. 5 У деяких варіантах здійснення формули Iа, Y являє собою NR . У варіантах здійснення 5 формули Iа, де Y являє собою NR , Z являє собою =О або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений. 5 В одному варіанті здійснення формули Iа, де Y являє собою NR , Z являє собою С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном. В 5 одному варіанті здійснення формули Iа, де Y являє собою NR , Z являє собою -CH3. В іншому 5 6 варіанті здійснення формули Iа, де Y являє собою NR , Z являє собою CO2R . В одному варіанті 5 6 6 здійснення формули Iа, де Y являє собою NR і Z являє собою CO2R , R являє собою СН3. В 5 одному варіанті здійснення формули Iа, де Y являє собою NR , Z являє собою CO2СН3. В 5 іншому варіанті здійснення формули Iа, де Y являє собою NR , Z являє собою =О. У різних 5 5 варіантах здійснення формули Iа, де Y являє собою NR , R являє собою водень або С1-6 алкіл. 7 UA 105524 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 У деяких варіантах здійснення формули Iа, де Y являє собою NR , R являє собою С1-6 алкіл. У 5 5 деяких варіантах здійснення формули Iа, де Y являє собою NR , R являє собою водень. У 5 5 деяких варіантах здійснення формули Iа, де Y являє собою NR , R являє собою метил. У 5 5 деяких варіантах здійснення формули Ia, де Y являє собою NR , R являє собою ізопропіл. У деяких варіантах здійснення формули Iа, Y являє собою CH 2, CHF, CHCH3, О, S або SO2. У варіантах здійснення формули Iа, де Y являє собою CH 2, CHF, CHCH3, О, S або SO2, Z являє собою водень або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений. У деяких варіантах здійснення формули Iа, де Y являє собою CH2, CHF, CHCH3, О, S або SO2, Z являє собою водень. У деяких варіантах здійснення формули Iа, де Y являє собою CH 2, CHF, CHCH3, О, S або SO2, Z являє собою С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном. У деяких варіантах здійснення формули Iа, де Y являє собою CH2, CHF, CHCH3, О, S або SO2, Z являє собою метил. У деяких варіантах здійснення формули Ia, Y являє собою CH2. У деяких варіантах здійснення формули Iа, Y являє собою CHF. У деяких варіантах здійснення формули Iа, Y являє собою CHCH3. У деяких варіантах здійснення формули Iа, Y являє собою O. У деяких варіантах здійснення формули Iа, Y являє собою S. У деяких варіантах здійснення формули Iа, Y являє собою SO2. 1 У деяких варіантах здійснення формули Iа, R являє собою галоген, С1-6 алкіл або С1-6 1 галогеналкіл. У деяких варіантах здійснення формули Iа, R являє собою галоген. У деяких 1 варіантах здійснення формули Iа, R являє собою фтор або хлор. У деяких варіантах здійснення 1 1 формули Iа, R являє собою хлор. У деяких варіантах здійснення формули Iа, R являє собою 1 С1-6 алкіл. У деяких варіантах здійснення формули Iа, R являє собою метил. У деяких варіантах 1 здійснення формули Iа, R являє собою С1-6 галогеналкіл. У деяких варіантах здійснення 1 формули Iа, R являє собою трифторметил. 2 У деяких варіантах здійснення формули Iа, R являє собою галоген, С1-6 алкіл або С1-6 2 галогеналкіл. У деяких варіантах здійснення формули Iа, R являє собою галоген. У деяких 2 варіантах здійснення формули Iа, R являє собою фтор або хлор. У деяких варіантах здійснення 2 2 формули Iа, R являє собою хлор. У деяких варіантах здійснення формули Iа, R являє собою 2 С1-6 алкіл. У деяких варіантах здійснення формули Iа, R являє собою метил. У деяких варіантах 2 здійснення формули Iа, R являє собою С1-6 галогеналкіл. У деяких варіантах здійснення 2 формули Iа, R являє собою трифторметил. 1 2 У деяких варіантах здійснення формули Iа, R і R є різними. У деяких варіантах здійснення 1 2 1 2 формули Iа, R і R є однаковими. У деяких варіантах здійснення формули Iа, обидва R і R 1 2 являють собою хлор. У деяких варіантах здійснення формули Iа, обидва R і R являють собою 1 2 метил. У деяких варіантах здійснення формули Iа, обидва R і R являють собою трифторметил. 3 У деяких варіантах здійснення формули Iа, R являє собою ціано. У деяких варіантах 3 здійснення формули Iа, R являє собою нітро. 4 У деяких варіантах здійснення формули Iа, R являє собою водень або С1-6 алкіл, 4 необов'язково заміщений. У деяких варіантах здійснення формули Iа, R являє собою водень. У 4 деяких варіантах здійснення формули Iа, R являє собою С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном. У деяких варіантах здійснення 4 формули Iа, R являє собою метил. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується 2,5-дизаміщеного арилсульфонаміду формули I або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру або таутомеру: , де X являє собою S, SO або SO2; Y і Z являють собою: 5 (i) Y являє собою NR ; і Z являє собою =О або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном; або 8 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (ii) Y являє собою CH2, CHF, CHCH3, О, S або SO2; і Z являє собою водень або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном; 1 2 R і R незалежно являють собою галоген, С1-6 алкіл або С1-6 галогеналкіл; 3 R являє собою CN або NO2; 4 R являє собою водень або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном; і 5 R являє собою водень або С1-6 алкіл. У деяких варіантах здійснення формули I, X являє собою S. У деяких варіантах здійснення формули I, X являє собою SO. У деяких варіантах здійснення формули I, X являє собою SO 2. 5 У деяких варіантах здійснення формули I, Y являє собою NR . У варіантах здійснення 5 формули I, де Y являє собою NR , Z являє собою =О або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений. В 5 одному варіанті здійснення формули I, де Y являє собою NR , Z являє собою С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном. В 5 одному варіанті здійснення формули I, де Y являє собою NR , Z являє собою -CH3. В іншому 5 варіанті здійснення формули I, де Y являє собою NR , Z являє собою =О. У різних варіантах 5 5 здійснення формули I, де Y являє собою NR , R являє собою водень або С1-6 алкіл. У деяких 5 5 варіантах здійснення формули I, де Y являє собою NR , R являє собою С1-6 алкіл. У деяких 5 5 варіантах здійснення формули I, де Y являє собою NR , R являє собою водень. У деяких 5 5 варіантах здійснення формули I, де Y являє собою NR , R являє собою метил. У деяких 5 5 варіантах здійснення формули I, де Y являє собою NR , R являє собою ізопропіл. У деяких варіантах здійснення формули I, Y являє собою CH 2, CHF, CHCH3, О, S або SO2. У варіантах здійснення формули I, де Y являє собою CH2, CHF, CHCH3, О, S або SO2, Z являє собою водень або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений. У деяких варіантах здійснення формули I, де Y являє собою CH2, CHF, CHCH3, О, S або SO2, Z являє собою водень. У деяких варіантах здійснення формули I, де Y являє собою CH2, CHF, CHCH3, О, S або SO2, Z являє собою С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном. У деяких варіантах здійснення формули I, де Y являє собою CH 2, CHF, CHCH3, О, S або SO2, Z являє собою метил. У деяких варіантах здійснення формули I, Y являє собою CH 2. У деяких варіантах здійснення формули I, Y являє собою CHF. У деяких варіантах здійснення формули I, Y являє собою CHCH3. У деяких варіантах здійснення формули I, Y являє собою O. У деяких варіантах здійснення формули I, Y являє собою S. У деяких варіантах здійснення формули I, Y являє собою SO2. 1 У деяких варіантах здійснення формули I, R являє собою галоген, С1-6 алкіл або С1-6 1 галогеналкіл. У деяких варіантах здійснення формули I, R являє собою галоген. У деяких 1 варіантах здійснення формули I, R являє собою фтор або хлор. У деяких варіантах здійснення 1 1 формули I, R являє собою хлор. У деяких варіантах здійснення формули I, R являє собою С1-6 1 алкіл. У деяких варіантах здійснення формули I, R являє собою метил. У деяких варіантах 1 здійснення формули I, R являє собою С1-6 галогеналкіл. У деяких варіантах здійснення 1 формули I, R являє собою трифторметил. 2 У деяких варіантах здійснення формули I, R являє собою галоген, С1-6 алкіл або С1-6 2 галогеналкіл. У деяких варіантах здійснення формули I, R являє собою галоген. У деяких 2 варіантах здійснення формули I, R являє собою фтор або хлор. У деяких варіантах здійснення 2 2 формули I, R являє собою хлор. У деяких варіантах здійснення формули I, R являє собою С1-6 2 алкіл. У деяких варіантах здійснення формули I, R являє собою метил. У деяких варіантах 2 здійснення формули I, R являє собою С1-6 галогеналкіл. У деяких варіантах здійснення 2 формули I, R являє собою трифторметил. 1 2 У деяких варіантах здійснення формули I, R і R є різними. У деяких варіантах здійснення 1 2 1 2 формули I, R і R є однаковими. У деяких варіантах здійснення формули I, обидва R і R 1 2 являють собою хлор. У деяких варіантах здійснення формули I, обидва R і R являють собою 1 2 метил. У деяких варіантах здійснення формули I, обидва R і R являють собою трифторметил. 3 У деяких варіантах здійснення формули I, R являє собою ціано. У деяких варіантах 3 здійснення формули I, R являє собою нітро. 4 У деяких варіантах здійснення формули I, R являє собою водень або С1-6 алкіл, 4 необов'язково заміщений. У деяких варіантах здійснення формули I, R являє собою водень. У 4 деяких варіантах здійснення формули I, R являє собою С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном. У деяких варіантах здійснення 4 формули I, R являє собою метил. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується 2,5-дизаміщеного арилсульфонаміду формули II або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру або таутомеру: 9 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , де Y і Z являють собою: 5 (i) Y являє собою NR ; і Z являє собою =О або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном; або (ii) Y являє собою CH2, CHF, CHCH3, О, S або SO2; і Z являє собою водень або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном; 1 2 R і R незалежно являють собою галоген, С1-6 алкіл або С1-6 галогеналкіл; 4 R являє собою водень або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном; і 5 R являє собою водень або С1-6 алкіл; 4 за умови, що якщо Y являє собою CH2, принаймні один з Z і R являє собою С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном. 5 У деяких варіантах здійснення формули II, Y являє собою NR . У варіантах здійснення 5 формули II, де Y являє собою NR , Z являє собою =О або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений. В 5 одному варіанті здійснення формули II, де Y являє собою NR , Z являє собою С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном. В 5 одному варіанті здійснення формули II, де Y являє собою NR , Z являє собою -CH3. В іншому 5 варіанті здійснення формули II, де Y являє собою NR , Z являє собою =О. У різних варіантах 5 5 здійснення формули II, де Y являє собою NR , R являє собою водень або С1-6 алкіл. У деяких 5 5 варіантах здійснення формули II, де Y являє собою NR , R являє собою С1-6 алкіл. У деяких 5 5 варіантах здійснення формули II, де Y являє собою NR , R являє собою водень. У деяких 5 5 варіантах здійснення формули II, де Y являє собою NR , R являє собою метил. У деяких 5 5 варіантах здійснення формули II, де Y являє собою NR , R являє собою ізопропіл. У деяких варіантах здійснення формули II, Y являє собою CH2, CHF, CHCH3, О, S або SO2. У варіантах здійснення формули II, де Y являє собою CH2, CHF, CHCH3, О, S або SO2, Z являє собою водень або С1-6 алкіл, необов'язково заміщений. У деяких варіантах здійснення формули II, де Y являє собою CH2, CHF, CHCH3, О, S або SO2, Z являє собою водень. У деяких варіантах здійснення формули II, де Y являє собою CH2, CHF, CHCH3, О, S або SO2, Z являє собою С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном. У деяких варіантах здійснення формули II, де Y являє собою CH2, CHF, CHCH3, О, S або SO2, Z являє собою метил. У деяких варіантах здійснення формули II, Y являє собою CH 2. У 4 варіантах здійснення формули II, де Y являє собою CH 2, принаймні один з Z і R являє собою С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном. У деяких варіантах здійснення формули II, Y являє собою CHF. У деяких варіантах здійснення формули II, Y являє собою CHCH3. У деяких варіантах здійснення формули II, Y являє собою O. У деяких варіантах здійснення формули II, Y являє собою S. У деяких варіантах здійснення формули II, Y являє собою SO2. 1 У деяких варіантах здійснення формули II, R являє собою галоген, С1-6 алкіл або С1-6 1 галогеналкіл. У деяких варіантах здійснення формули II, R являє собою галоген. У деяких 1 варіантах здійснення формули II, R являє собою фтор або хлор. У деяких варіантах здійснення 1 1 формули II, R являє собою хлор. У деяких варіантах здійснення формули II, R являє собою С11 6 алкіл. У деяких варіантах здійснення формули II, R являє собою метил. У деяких варіантах 1 здійснення формули II, R являє собою С1-6 галогеналкіл. У деяких варіантах здійснення 1 формули II, R являє собою трифторметил. 2 У деяких варіантах здійснення формули II, R являє собою галоген, С1-6 алкіл або С1-6 2 галогеналкіл. У деяких варіантах здійснення формули II, R являє собою галоген. У деяких 2 варіантах здійснення формули II, R являє собою фтор або хлор. У деяких варіантах здійснення 2 2 формули II, R являє собою хлор. У деяких варіантах здійснення формули II, R являє собою С12 6 алкіл. У деяких варіантах здійснення формули II, R являє собою метил. У деяких варіантах 10 UA 105524 C2 2 5 10 здійснення формули II, R являє собою С1-6 галогеналкіл. У деяких варіантах здійснення 2 формули II, R являє собою трифторметил. 1 2 У деяких варіантах здійснення формули II, R і R є різними. У деяких варіантах здійснення 1 2 1 2 формули II, R і R є однаковими. У деяких варіантах здійснення формули II, обидва R і R 1 2 являють собою хлор. У деяких варіантах здійснення формули II, обидва R і R являють собою 1 2 метил. У деяких варіантах здійснення формули II, обидва R і R являють собою трифторметил. 4 У деяких варіантах здійснення формули II, R являє собою водень або С1-6 алкіл, 4 необов'язково заміщений. У деяких варіантах здійснення формули II, R являє собою водень. У 4 деяких варіантах здійснення формули II, R являє собою С1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гідрокси, карбокси, алкокси, карбамоїлом або галогеном. У деяких варіантах здійснення 4 формули II, R являє собою метил. У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполуки, вибраної з групи, що складається з: 15 11 UA 105524 C2 12 UA 105524 C2 13 UA 105524 C2 14 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру або таутомеру. Мається на увазі, що розроблені у винаході сполуки охоплюють всі можливі стереоізомери, якщо не визначена певна стереохімія. У тому випадку, коли розроблені у винаході сполуки містять алкенільну або алкеніленову групу, сполука може існувати у вигляді одного або у вигляді суміші геометричних цис/транс (або Z/Е) ізомерів. У тому випадку, коли структурні ізомери перетворюються один в один через низький енергетичний бар'єр, сполука може існувати у вигляді єдиного таутомеру або у вигляді суміші таутомерів. Це може бути результатом протонної таутомерії у сполуці, яка містить, наприклад, іміно, кето або оксимну групу; або так званої валентної таутомерії у сполуці, яка містить ароматичний фрагмент. Звідси випливає, що одна сполука може проявляти більше одного типу ізомерії. Розроблені у винаході сполуки можуть бути енантіомерно чистими, наприклад, у вигляді єдиного енантіомеру або єдиного стереоізомеру, або являти собою стереоізомерні суміші, наприклад, суміш енантіомерів, наприклад, рацемічну суміш двох енантіомерів або суміш двох або більше діастереомерів. По суті, фахівцю у даній галузі буде зрозуміло, що введення сполуки в її (R) формі еквівалентне для сполук, які піддаються епімеризації in vivo, введенню сполуки в її (S) формі. Загальноприйняті методи одержання/виділення індивідуальних енантіомерів включають синтез з придатного оптично чистого попередника, асиметричний синтез з ахіральних вихідних речовин або розділення енатіомерної суміші, наприклад, хіральна хроматографія, перекристалізація, розділення, утворення діастереомерної солі або переведення у діастереомерні адукти з подальшим розділенням. Розроблені у винаході сполуки також можуть бути ізотопно міченими по одному або декількох сайтах молекули. У деяких варіантах здійснення розроблені у винаході сполуки можуть бути селективно дейтеровані по сайту, який уповільнює швидкість метаболічної деактивації, наприклад, для збільшення циркуляційного періоду напіввиведення in vivo. Коли розроблена у винаході сполуки містить кислотний або основний фрагмент, вона також може бути одержана у вигляді фармацевтично прийнятної солі (див., Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; і "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use", Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002). Придатні кислоти для використання при одержанні фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються вказаним, оцтову кислоту, 2,2-дихлороцтову кислоту, ациловані амінокислоти, адипінову кислоту, альгінову кислоту, аскорбінову кислоту, Lаспарагінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бензойну кислоту, 4-ацетамідобензойну кислоту, борну кислоту, (+)-камфорну кислоту, камфорсульфонову кислоту, (+)-(1S)-камфор-10сульфонову кислоту, капринову кислоту, капронову кислоту, каприлову кислоту, коричну кислоту, лимонну кислоту, цикламову кислоту, циклогексансульфамінову кислоту, додецилсірчану кислоту, етан-1,2-дисульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 2-гідроксіетансульфонову кислоту, мурашину кислоту, фумарову кислоту, галактуронову кислоту, гентизинову кислоту, глюкогептанову кислоту, D-глюконову кислоту, D-глюкуронову кислоту, Lглутамінову кислоту, -оксоглутарову кислоту, гліколеву кислоту, гіпурову кислоту, бромистоводневу кислоту, хлористоводневу кислоту, йодистоводневу кислоту, (+)-L-молочну кислоту, ()-DL-молочну кислоту, лактобіонову кислоту, лаурову кислоту, малеїнову кислоту, (-)L-яблучну кислоту, малонову кислоту, ()-DL-мигдалеву кислоту, метансульфонову кислоту, нафталін-2-сульфонову кислоту, нафталін-1,5-дисульфонову кислоту, 1-гідрокси-2-нафтойну кислоту, нікотинову кислоту, азотну кислоту, олеїнову кислоту, оротову кислоту, щавлеву кислоту, пальмітинову кислоту, памову кислоту, перхлорну кислоту, фосфорну кислоту, Lпіроглутамінову кислоту, цукрову кислоту, саліцилову кислоту, 4-аміно-саліцилову кислоту, себацинову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, сірчану кислоту, дубильну 15 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 кислоту, (+)-L-винну кислоту, тіоціанову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, ундециленову кислоту і валеріанову кислоту. Придатні основи для використання при одержанні фармацевтично прийнятних солей, включають, але не обмежуючись вказаним, неорганічні основи, такі як гідроксид магнію, гідроксид кальцію, гідроксид калію, гідроксид цинку або гідроксид натрію; і органічні основи, такі як первинні, вторинні, третинні і четвертинні аліфатичні і ароматичні аміни, включаючи L-аргінін, бенетамін, бензатин, холін, деанол, діетаноламін, діетиламін, диметиламін, дипропіламін, діізопропіламін, 2-(діетиламіно)етанол, етаноламін, етиламін, етилендіамін, ізопропіламін, Nметил-глюкамін, гідрабамін, 1Н-імідазол, L-лізин, морфолін, 4-(2-гідроксіетил)морфолін, метиламін, піперидин, піперазин, пропіламін, піролідин, 1-(2-гідроксіетил)піролідин, піридин, хінуклідин, хінолін, ізохінолін, вторинні аміни, триетаноламін, триметиламін, триетиламін, Nметил-D-глюкамін, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіол і трометамін. Розроблена у винаході сполука також може бути одержана у вигляді проліків, які являють собою функціональне похідне сполуки, наприклад, формули I або формули II, і легко перетворюються у вихідну сполуку in vivo. Проліки часто використовують, оскільки у деяких ситуаціях їх можна легше застосовувати, ніж вихідну сполуку. Вони, наприклад, можуть бути біодоступними при пероральному введенні, тоді як вихідна сполука не є біодоступною. Проліки також можуть мати більш високу розчинність у фармацевтичних композиціях у порівнянні з вихідною сполукою. Проліки можуть перетворюватися у вихідний лікарський засіб за різними механізмами, включаючи ензиматичні процеси і метаболічний гідроліз. Дивись, Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 4959; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; і Waller et al, Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507. Способи синтезу Розроблені у даному винаході сполуки можуть бути одержані, виділені або синтезовані будь-якими способами, відомими фахівцеві у даній галузі. Наприклад, сполука формули Ia або формули I може бути одержана за синтетичною схемою, як проілюстровано на схемі 1. На першій стадії нітробензол взаємодіє з 1,3,5-тризаміщеним бензолом у присутності основи (такої як карбонат калію або гідрид натрію) у реакції ароматичного заміщення. Продукт - нітроарил, відновлюють з використанням відновника (такого як TiCl2 або гідросульфіт натрію) в анілін, який потім перетворюють у сульфонілхлорид за реакцією Зандмейєра. Сполука формули Ia або формули I утворюється за реакцією сульфонілхлориду з придатним азотвмісним гетероциклом у присутності основи, такої як триетиламін. 50 16 UA 105524 C2 Схема 1 відновник основа основа 5 10 Сполука формули II може бути одержана за синтетичною схемою, аналогічною проілюстрованій на схемі 1. Сполука формули Ia або формули I також може бути одержана за синтетичною схемою, проілюстрованою на схемі 2. На першій стадії анілін спочатку перетворюють у сульфонілхлорид за допомогою реакції Зандмейєра. Згодом сульфонілхлорид піддають взаємодії з придатним азотвмісним гетероциклом у присутності основи, такої як триетиламін, з утворенням 2-хлор-5заміщеного сульфонаміду, який потім піддають взаємодії з придатним 1,3,5-тризаміщеним бензолом за реакцією ароматичного заміщення у присутності основи, такої як карбонат калію або гідрид натрію, з утворенням сполуки формули Ia або формули I. Схема 2 основа основа 15 20 Сполука формули II може бути одержана за синтетичною схемою, аналогічною проілюстрованій на схемі 2. Фармацевтичні композиції Винахід стосується фармацевтичних композицій, що включають розроблену у винаході сполуку, наприклад, сполуку формули Ia, формули I або формули II, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоізомер або таутомер, як активний інгредієнт у поєднанні з фармацевтично прийнятним переносником, носієм, розріджувачем або ексципієнтом, або їх сумішшю. Розроблену у даному винаході сполуку можна вводити саму по собі або у поєднанні разом з однією або декількома розробленими у даному винаході сполуками. Фармацевтична 17 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 композиція, яка включає розроблену у винаході сполуку, наприклад, сполуку формули Ia, формули I або формули II, може бути одержана у різних препаративних лікарських формах для перорального, парентерального або місцевого введення. Фармацевтичні композиції також можуть бути одержані у вигляді модифікованих препаративних лікарських форм, включаючи препаративні лікарські форми уповільненого, відстроченого, пролонгованого, тривалого, імпульсного, контрольованого, прискореного і швидкого, направленого, програмованого вивільнення і препаративні лікарські форми, що утримуються у шлунку. Дані препаративні лікарські форми можуть бути одержані відповідно до загальноприйнятих способів і методів, відомих фахівцям у даній галузі (див., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, вище; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs і the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Vol. 126). В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції розроблені у вигляді препаративної лікарської форми для перорального введення, яка включає розроблену у винаході сполуку, наприклад, сполуку формули Ia, формули I або формули II, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоізомер або таутомер, і один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів або носіїв. В іншому варіанті здійснення фармацевтичні композиції одержані у препаративній лікарській формі для парентерального введення, яка включає розроблену у винаході сполуку, наприклад, сполуку формули Ia, формули I або формули II, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоізомер або таутомер, і один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів або носіїв. У наступному варіанті здійснення фармацевтичні композиції одержані у препаративній лікарській формі для місцевого введення, яка включає розроблену у винаході сполуку, наприклад, сполуку формули Ia, формули I або формули II, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат, стереоізомер або таутомер, і один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів або носіїв. Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції можуть бути одержані у вигляді одиничної препаративної лікарської форми або багатодозової препаративної лікарської форми. Термін «одинична препаративна лікарська форма», як він використаний у даному описі, стосується фізично дискретної одиниці, придатної для введення суб'єкту - людині і тварині, і упакованої індивідуально, як це відомо у даній галузі. Кожна одинична препаративна лікарська форма містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта(ів), достатню для надання бажаної терапевтичної дії, у поєднанні з необхідними фармацевтичними носіями або ексципієнтами. Приклади одиничної препаративної лікарської форми включають ампулу, шприц та індивідуально упаковану таблетку або капсулу. Одиничну препаративну лікарську форму можна вводити частинами або вводити їх множину. Множинна препаративна лікарська форма являє собою множину ідентичних одиничних препаративних лікарських форм, упакованих в єдиний контейнер для введення у вигляді окремих одиничних препаративних лікарських форм. Приклади множинних препаративних лікарських форм включають пляшечку, пляшку з таблетками або капсулами або пляшку з пінтами або галонами. Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції можна вводити один раз або множину разів через проміжки часу. Потрібно розуміти, що точне дозування і тривалість лікування можуть змінюватися з віком, вагою і станом пацієнта, який піддається лікуванню, і можуть бути визначені емпірично з використанням відомих протоколів тестування або екстраполяцією даних тестів in vivo або in vitro, або діагностичних даних. Додатково потрібно розуміти, що для будь-якого конкретного індивідуума визначені режими дозування потрібно коректувати з плином часу відповідно до необхідності індивідуума і професійної думки фахівця, який вводить або стежить за введенням препаратів. А. Пероральне введення Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції можуть бути одержані у твердій, напівтвердій або рідкій препаративних лікарських формах для перорального введення. Як використано у даному описі, пероральне введення також включає букальне, лінгвальне і сублінгвальне введення. Придатні пероральні препаративні лікарські форми включають, але не обмежуються вказаним, таблетки, швидкорозчинні у роті таблетки, жувальні таблетки, капсули, пілюлі, коржики, пастилки, облатки, подушечки, пелети, жувальну гумку з лікарським засобом, об'ємні порошки, шипучі або нешипучі порошки або гранули, розчини, емульсії, суспензії, облатки, карамельні крихти, еліксири і сиропи. Крім активного інгредієнта(ів) фармацевтичні композиції можуть містити один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або ексципієнтів, включаючи, але не обмежуючись вказаним, зв'язувальні речовини, наповнювачі, розріджувачі, дезінтегруючі агенти, змочувальні агенти, лубриканти, гліданти, барвники, 18 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгібітори зміни кольору, підсолоджувачі і ароматизатори. Зв'язувальні речовини або гранулятори додають таблетці зв'язувальну здатність, що гарантує збереження таблетки під час пресування. Придатні зв'язувальні речовини або гранулятори включають, але не обмежуються вказаним, крохмаль, такий як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль і заздалегідь желатинізований крохмаль (наприклад, STARCH 1500); желатин; цукор, такий як сахароза, глюкоза, декстроза, меліса і лактоза; природні і синтетичні камеді, такі як гуміарабік, альгінова кислота, альгінати, екстракт ірландського моху (караген), панварову камедь, камедь гхаті, суміш розчинів камедей лушпиння ізабголу, карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, полівінілпіролідон (PVP), вігум, арабіногалактан з деревини модрини, порошкову трагакантову камедь і гуарову камедь; целюлозу, таку як етилцелюлоза, ацетат целюлози, кальцій карбоксиметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза (HEC), гідроксипропілцелюлоза (HPC), гідроксипропілметилцелюлоза (HPMC); мікрокристалічні целюлози, такі як AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); і їх суміші. Придатні наповнювачі включають, але не обмежуються вказаним, тальк, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, декстрати, каолін, маніт, кремнієву кислоту, сорбіт, крохмаль, заздалегідь желатинізований крохмаль і їх суміші. Зв'язувальна речовина і наповнювач можуть бути присутніми у розробленій у винаході композиції у кількості від приблизно 50 до приблизно 99% за вагою. Придатні розріджувачі включають, але не обмежуються вказаним, дикальцій фосфат, сульфат кальцію, лактозу, сорбіт, сахарозу, інозитол, целюлозу, каолін, маніт, хлорид натрію, сухий крохмаль і порошкоподібний цукор. Деякі розріджувачі, такі як маніт, лактоза, сорбіт, сахароза та інозитол, коли вони присутні у достатніх кількостях, можуть додавати властивості деяким пресованим таблеткам, які дають можливість руйнування у роті при жуванні. Такі пресовані таблетки можна використовувати як жувальні таблетки. Придатні дезінтегруючі агенти включають, але не обмежуються вказаним, агар; бентоніт; целюлози, такі як метилцелюлоза і карбоксиметилцелюлоза; деревні продукти; природну губку; катіонообмінні смоли; альгінову кислоту; камеді, такі як гуарова камедь і вігум HV; цитрусову м'якоть; зшиті целюлози, такі як кроскармелоза; зшиті полімери, такі як кросповідон; зшиті крохмалі; карбонат кальцію; мікрокристалічну целюлозу, таку як крохмальгліколят натрію; полакрилін калію; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тапіоковий крохмаль і заздалегідь жельований крохмаль; глини; лігніни і їх суміші. Кількість дезінтегруючого агента у розроблених у винаході фармацевтичних композиціях змінюється в залежності від типу препарату і легко визначається звичайними фахівцями у даній галузі. Розроблені у винаході композиції можуть містити від приблизно 0,5 до приблизно 15% або від приблизно 1 до приблизно 5% за вагою дезінтегруючого агента. Придатні лубриканти включають, але не обмежуються вказаним, стеарат кальцію; стеарат магнію; нафту; світлі нафтові продукти; гліцерин; сорбіт; маніт; гліколі, такі як гліцеринбегенат і поліетиленгліколь (ПЕГ); стеаринову кислоту; лаурилсульфат натрію; тальк; гідровану рослинну олію, включаючи арахісову олію, бавовняну олію, соняшникову олію, кунжутну олію, оливкову олію, кукурудзяну олію і соєву олію; стеарат цинку; етилолеат; етиллаурат; агар; крохмаль; лікоподій; діоксид кремнію або силікагелі, такі як AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) і CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA); і їх суміші. Розроблені у даному винаході композиції можуть містити від приблизно 0,1 до приблизно 5% лубриканту за вагою. Придатні гліданти (регулятор сипучості) включають колоїдний діоксид кремнію, CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA) і тальк, що не містить азбесту. Барвники включають будь-який зі схвалених сертифікованих розчинних у воді барвників FD&С і не розчинні у воді барвники FD&С, суспендовані у гідраті оксиду алюмінію, фарбові лаки і їх суміші. Фарбовий лак являє собою комбінацію адсорбованого розчинного у воді барвника на водному оксиді важкого металу, що приводить до утворення нерозчинної форми барвника. Ароматизатори включають природні ароматизатори, екстраговані з рослин, таких як фрукти, і синтетичні суміші сполук, які дають відчуття приємного смаку, такі як м'ятна олія і метилсаліцилат. Підсолоджувачі включають сахарозу, лактозу, маніт, сиропи, гліцерин і штучні підсолоджувачі, такі як сахарин і аспартам. Придатні емульгатори включають желатин, гуміарабік, трагакантову камедь, бентоніт і поверхнево-активні речовини, такі як поліоксіетиленсорбіт моноолеат (TWEEN® 20), поліоксіетиленсорбіт моноолеат 80 (TWEEN® 80) і триетаноламінолеат. Суспендуючі і диспергуючі агенти включають карбоксиметилцелюлозу натрію, пектин, трагакантову камедь, вігум, гуміарабік, карбометилцелюлозу натрію, гідроксипропілметилцелюлозу і полівінілпіролідон. Консерванти включають гліцерин, метил- і пропілпарабен, бензойну кислоту, бензоат натрію і спирт. Змочувальні агенти включають моностеарат пропіленгліколю, 19 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сорбітанмоноолеат, монолаурат діетиленгліколю і поліоксіетиленовий лауриловий простий ефір. Розчинники включають гліцерин, сорбіт, етиловий спирт і сироп. Приклади неводних рідин, що використовуються в емульсіях, включають нафту і бавовняну олію. Органічні кислоти включають лимонну і винну кислоту. Джерела діоксиду вуглецю включають бікарбонат натрію і карбонат натрію. Потрібно розуміти, що багато носіїв і ексципієнтів можуть виконувати декілька функцій навіть в одному і тому ж препараті. Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції можуть бути одержані у вигляді пресованих таблеток, розтертих у порошок таблеток, жувальних пастилок, швидко розчинних таблеток, пресованих таблеток складної структури або таблеток з розчинною у кишечнику оболонкою, таблеток з цукровою оболонкою або з плівковим покриттям. Таблетки з розчинною у кишечнику оболонкою являють собою пресовані таблетки, покриті речовинами, які стійкі до дії кислоти у шлунку, але розчиняються і руйнуються у кишечнику, таким чином захищаючи активні інгредієнти від кислого оточуючого середовища шлунка. Оболонки для розчинення у кишечнику включають, але не обмежуються вказаним, жирні кислоти, жири, фенілсаліцилат, воски, шелак, амонійований шелак і ацетатфталати целюлози. Таблетки з цукровою оболонкою являють собою пресовані таблетки, оточені покриттям з цукру, яке може бути корисним для маскування неприємного смаку або запаху і для захисту таблетки від окиснення. Таблетки з плівковим покриттям являють собою пресовані таблетки, які покриті тонким шаром або плівкою розчинної у воді речовини. Плівкові покриття включають, але не обмежуються вказаним, гідроксіетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, поліетиленгліколь 4000 і ацетатфталат целюлози. Плівкові покриття додають тих самих загальних характеристик, що і цукрові покриття. Пресовані таблетки складної структури являють собою пресовані таблетки, одержані більш ніж в одному циклі пресування, включаючи шаруваті таблетки і таблетки з пресованим покриттям або сухим покриттям. Таблетовані препаративні лікарські форми можуть бути одержані з активного інгредієнта у порошкоподібній, кристалічній або гранульованій формах, самого по собі або у комбінації з одним або декількома описаними тут носіями або ексципієнтами, включаючи зв'язувальні речовини, дезінтегруючі речовини, полімери, що контролюють вивільнення, лубриканти, розріджувачі і/або барвники. Ароматизатори і підсолоджувачі є особливо корисними при одержанні жувальних таблеток і пастилок. Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції можуть бути одержані у вигляді м'яких або твердих капсул, які можуть бути виготовлені з желатину, метилцелюлози, крохмалю або альгінату кальцію. Тверда желатинова капсула, також відома як капсула сухого наповнення (СНК), складається з двох секцій, одна переміщується над іншою, тим самим повністю розміщуючи в оболонці активний інгредієнт. М'яка еластична капсула (МЕК) є м'якою, кулеподібною оболонкою, такою як желатинова оболонка, яка пластифікована за рахунок додання гліцерину, сорбіту або аналогічного багатоатомного спирту. М'які желатинові оболонки можуть містити консервант для запобігання росту мікроорганізмів. Придатними консервантами є описані у даному описі, включаючи метил- і пропілпарабени і сорбінову кислоту. Розроблені у даному винаході рідкі, напівтверді і тверді препаративні лікарські форми можуть бути взяті у капсулу. Придатні рідкі і напівтверді препаративні лікарські форми включають розчини і суспензії у пропіленкарбонаті, рослинних оліях або тригліцеридах. Капсули, що містять такі розчини, можуть бути одержані, як описано у патентах США №№ 4328245; 4409239 і 4410545. Капсули також можуть бути покриті оболонкою, як відомо фахівцеві у даній галузі, для модифікації або підтримки розчинення активного інгредієнта. Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції можуть бути одержані у вигляді рідких і напівтвердих препаративних лікарських форм, включаючи емульсії, розчини, суспензії, еліксири і сиропи. Емульсія являє собою двофазну систему, в якій одна рідина диспергована у вигляді невеликих кульок в іншій рідині, і може являти собою масло-у-воді або воду-у-маслі. Емульсії можуть включати фармацевтично прийнятну неводну рідину або розчинник, емульгувальний агент і консервант. Суспензії можуть включати фармацевтично прийнятний суспендуючий агент і консервант. Водні спиртові розчини можуть включати фармацевтично прийнятний ацеталь, такий як ді(нижчий алкіл)ацеталь нижчого алкільного альдегіду, наприклад, діетилацеталь ацетальдегіду; і розчинник, що змішується з водою, що має одну або декілька гідроксильних груп, такий як пропіленгліколь і етанол. Еліксири являють собою прозорі підсолоджені і водно-спиртові розчини. Сиропи являють собою концентровані водні розчини цукру, наприклад, сахарози, і можуть також містити консервант. Рідка препаративна лікарська форма, наприклад, розчин у поліетиленгліколі, може бути розбавлена достатньою кількістю фармацевтично прийнятного рідкого носія, наприклад, води, щоб була можливість зручно 20 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відміряти при введенні. Інші використовувані рідкі і напівтверді препаративні лікарські форми включають, але не обмежуються вказаним, форми, що містять розроблений у даному винаході активний інгредієнт(и) і діалкілований моно- або полі-алкіленгліколь включаючи, 1,2-диметоксиметан, диглім, триглім, тетраглім, диметиловий ефір поліетиленгліколю-350, диметиловий ефір поліетиленгліколю-550, диметиловий ефір поліетиленгліколю-750, де цифри 350, 550 і 750 стосуються зразкової усередненої молекулярної маси поліетиленгліколю. Дані препарати можуть додатково включати один або декілька антиоксидантів, таких як бутильний гідрокситолуол (BHT), бутильний гідроксіанізол (BHA), пропілгалат, вітамін Е, гідрохінон, гідркосикумарини, етаноламін, лецитин, цефалін, аскорбінова кислота, яблучна кислота, сорбіт, фосфорна кислота, бісульфіт, метабісульфіт натрію, тіодипропіонова кислота і її ефір і дитіокарбамати. Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції для перорального введення також можуть бути представлені у вигляді ліпосомів, міцел, мікросфер або наносистем. Міцелярні препаративні лікарські форми можуть бути одержані так, як описано у патенті США № 6350458. Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції можуть бути одержані у вигляді не шипучих або шипучих гранул і порошків для перетворення у рідку препаративну лікарську форму. Фармацевтично прийнятні носії і ексципієнти, що використовуються у не шипучих гранулах або порошках, можуть включати розріджувачі, підсолоджувачі і змочувальні агенти. Фармацевтично прийнятні носії і ексципієнти, що використовуються у шипучих гранулах або порошках, можуть включати органічні кислоти і джерело діоксиду вуглецю. Барвники і ароматизатори можна використовувати у всіх зі згаданих вище препаративних лікарських форм. Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції можуть бути одержані у вигляді форм негайного або модифікованого вивільнення, включаючи форми уповільненого, тривалого, імпульсного, контрольованого, направленого і програмованого вивільнення. Рецептура розроблених у даному винаході фармацевтичних композицій може бути складена спільно з іншими активними інгредієнтами, які не зменшують бажану терапевтичну дію, або разом з речовинами, які доповнюють бажану дію. В. Парентеральне введення Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції можна вводити парентерально за допомогою ін'єкції, інфузії або імплантації, для місцевого або системного введення. Парентеральне введення, як цей термін використовується у даному описі, включає внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревинне, внутрішньотекальне, внутрішньовентикулярне, внутрішньоуретральне, внутрішньогрудинне, внутрішньочерепне, внутрішньо-м'язове, внутрішньосиновіальне, внутрішньовезикальне і підшкірне введення. Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції можуть бути одержані у вигляді будь-якої препаративної лікарської форми, придатної для парентерального введення, включаючи розчини, суспензії, емульсії, міцели, ліпосоми, мікросфери, наносистеми і тверді форми, придатні для одержання розчинів або суспензій у рідині перед ін'єкцією. Такі препаративні лікарські форми можуть бути одержані відповідно до звичайних способів, відомих фахівцям у галузі фармацевтичної науки (див., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, вище). Фармацевтичні композиції, призначені для парентерального введення, можуть включати один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв і ексципієнтів, включаючи, але не обмежуючись вказаним, водні носії, носії, що змішуються з водою, неводні носії, антибактеріальні агенти або консерванти проти зростання мікроорганізмів, стабілізатори, підсилювачі розчинності, ізотонічні агенти, буферні агенти, антиоксиданти, місцеві анестетики, суспендуючі і диспергуючі агенти, змочувальні і емульгуючі агенти, комплексоутворюючі агенти, ізолюючі і хелатуючі агенти, кріопротектори, ліопротектори, загусники, агенти, що регулюють рН, та інертні гази. Придатні водні носії включають, але не обмежуються вказаним, воду, розчин, що містить солі, фізіологічний розчин або забуферений фосфатом фізіологічний розчин (PBS), розчин хлориду натрію для ін'єкції, розчин Рінгера для ін'єкції, ізотонічний розчин декстрози для ін'єкції, стерильну воду для ін'єкції, розчин Рінгера для ін'єкції, що містить декстрозу і лактати. Неводні носії включають, але не обмежуються вказаним, нелеткі олії рослинного походження, рицинову олію, кукурудзяну олію, бавовняну олію, оливкову олію, арахісову олію, олію м'яти перцевої, сафлорову олію, кунжутну олію, соєву олію, гідровані рослинні олії, гідровану соєву олію і тригліцериди середньої довжини кокосової олії і пальмову олію (насіння). Носії, що змішуються з водою, включають, але не обмежуються вказаним, етанол, 1,3-бутандіол, рідкий 21 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 поліетиленгліколь (наприклад, поліетиленгліколь 300 і поліетиленгліколь 400), пропіленгліколь, гліцерин, N-метил-2-піролідон, N,N-диметилацетамід і диметилсульфоксид. Придатні антибактеріальні агенти і консерванти включають, але не обмежуються вказаним, феноли, крезоли, ртутні препарати, бензиловий спирт, хлорбутанол, метил- і пропіл-пгідркосибензоати, тимерозал, хлорид бензалконію (наприклад, хлорид бензетонію) метил- і пропілпарабени і сорбінову кислоту. Придатні ізотонічні агенти включають, але не обмежуються вказаним, хлорид натрію, гліцерин і декстрозу. Придатні буферні агенти включають, але не обмежуються вказаним, фосфат і цитрат. Придатні антиоксиданти являють собою вказані у даному описі, включаючи бісульфіт і метабісульфіт натрію. Придатні місцеві анестетики включають, але не обмежуються вказаним, гідрохлорид прокаїну. Придатні суспендуючі і диспергуючі агенти являють собою вказані у даному описі, включаючи карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілметил-целюлозу і полівінілпіролідон. Придатні емульгуючі агенти включають вказані у даному описі, включаючи поліоксіетиленсорбіт монолаурат, поліоксіетиленсорбіт моноолеат 80 і триетаноламінолеат. Придатні ізолюючі або хелатуючі агенти включають, але не обмежуються вказаним, ЕДТА. Придатні агенти, що регулюють рН, включають, але не обмежуються вказаним, гідроксид натрію, хлористоводневу кислоту, лимонну кислоту і молочну кислоту. Придатні комплексоутворюючі агенти включають, але не обмежуються вказаним, циклодекстрини, включаючи -циклодекстрин, -циклодекстрин, гідркосипропіл-циклодекстрин, сульфобутилефір -циклодекстрин, сульфобутиловий простий ефір 7-циклодекстрину (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS). Розроблені у даному винаході композиції можуть бути одержані для введення у вигляді єдиного або множини дозувань. Препарати, що містять одне дозування, можуть бути запаковані в ампулу, пляшечку або шприц. Парентеральні препарати, що містять множину дозувань, повинні містити антибактеріальний агент у бактеріостатичних або фунгістатичних концентраціях. Всі парентеральні препарати повинні бути стерильними, як це відомо і практикується у даній галузі. В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції одержують у вигляді готових до застосування стерильних розчинів. В іншому варіанті здійснення фармацевтичні композиції одержують у вигляді стерильних сухих розчинних продуктів, включаючи ліофілізовані порошки і таблетки для підшкірних ін'єкцій, вміст вологи яких відновлюють з використанням носія перед застосуванням. Ще в одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції одержують у вигляді готових до застосування стерильних суспензій. Ще в одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції одержують у вигляді стерильних сухих нерозчинних продуктів, вміст вологи яких відновлюють з використанням носія перед застосуванням. У наступному варіанті здійснення фармацевтичні композиції одержують у вигляді готових до застосування стерильних емульсій. Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції можуть бути одержані у вигляді форм негайного або модифікованого вивільнення, включаючи форми уповільненого, тривалого, імпульсного, контрольованого, направленого і програмованого вивільнення. Фармацевтичні композиції можуть бути одержані у вигляді суспензії, твердої, напівтвердої речовини або тиксотропної рідини для введення у вигляді імплантованого депо. В одному варіанті здійснення розроблені у даному винаході композиції диспергують у твердій інертній матриці, яка оточена зовнішньою полімерною мембраною, яка не розчинна у рідинах організму, але дає можливість дифундувати через неї активному інгредієнту фармацевтичних композицій. Придатні внутрішні матриці включають поліметилметакрилат, полібутилметакрилат, пластифікований або не пластифікований полівінілхлорид, пластифікований нейлон, пластифікований поліетилентерефталат, природну гуму, поліізопрен, поліізобутилен, полібутадієн, поліетилен, співполімери етилену-вінілацетату, силіконові гуми, полідиметилсилоксани, силіконкарбонатні співполімери, гідрофільні полімери, такі як гідрогелі ефірів акрилової і метакрилової кислоти, колаген, зшитий полівініловий спирт і зшитий, частково гідролізований полівінілацетат. Придатні зовнішні полімерні мембрани включають поліетилен, поліпропілен, співполімери етилен/пропілен, співполімери етилен/етилакрилат, співполімери етилен/вінілацетат, силіконові гуми, полідиметилсилоксани, неопренову гуму, хлорований поліетилен, полівінілхлорид, співполімери вінілхлориду з вінілацетатом, вініліденхлоридом, етиленом і пропіленом, іономерний поліетилентерефталат, бутильну гуму, епіхлоргідринові гуми, співполімер етилену/вінілового спирту, терполімер етилен/вінілацетат/вініловий спирт і співполімер етилен/вінілоксіетанол. С. Місцеве введення Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції можна застосовувати місцево на 22 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 шкірі, отворах внутрішніх органів або слизовій. Місцеве введення, як воно використане у даному описі, включає (внутрішньо)шкірне, кон’юнктивне внутрішньорогівкове, внутрішньоочне, офтальмологічне, вушне, черезшкірне, назальне, вагінальне, уретральне, респіраторне і ректальне введення. Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції можуть бути одержані у вигляді будь-яких препаративних лікарських форм, придатних для місцевого введення для забезпечення місцевої або системної дії, включаючи емульсії, розчини, суспензії, креми, гелі, гідрогелі, мазі, опудрювальні порошки, пов'язки, еліксири, лосьйони, суспензії, настойки, пасти, піни, плівки, аерозолі, розчини для спринцювання, спреї, супозиторії, перев’язочні матеріали, шкірні пластири. Місцеві препарати розроблених у даному винаході фармацевтичних композицій також включають ліпосоми, міцели, мікросфери, наносистеми і їх суміші. Фармацевтично прийнятні носії і ексципієнти для застосування у місцевих препаратах, розроблених у даному винаході, включають, але не обмежуються вказаним, водні переносники, переносники, що змішуються з водою, неводні переносники, антибактеріальні агенти або консерванти проти зростання мікроорганізмів, стабілізатори, підсилювачі розчинності, ізотонічні агенти, буферні агенти, антиоксиданти, місцеві анестетики, суспендуючі і диспергуючі агенти, змочувальні або емульгуючі агенти, комплексоутворюючі агенти, ізолюючі або хелатуючі агенти, підсилювачі проникності, кріопротектори, ліопротектори, загусники та інертні гази. Фармацевтичні композиції також можна вводити місцевим чином за допомогою електропорації, іонофорезу, фонофорезу, сонофорезу або за допомогою мікроголки або TM безголкової ін'єкції, такої як, наприклад, POWDERJECT (Chiron Corp., Emeryville, CA) і TM BIOJECT (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR). Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції можуть бути одержані у вигляді мазей, кремів і гелів. Придатні переносники для мазей включають масляні або вуглеводневі переносники, включаючи, лярд, бензоїнований лярд, оливкову олію, бавовняну олію та інші олії, медичний вазелін, емульгуючі або абсорбуючі переносники, такі як гідрофільний вазелін, гідроксистеаринсульфат і безводний ланолін, переносники, що видаляють воду, такі як гідрофільна мазь; водорозчинні переносники для мазей, включаючи поліетиленгліколі з різною молекулярною масою; емульсійні переносники, або емульсії вода-у-маслі (В/М), або емульсії масло-у-воді (М/В), включаючи цетиловий спирт, гліцерилмоностеарат, ланолін і стеаринову кислоту (див., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, вище). Дані переносники є пом'якшувальними засобами, але звичайно потребують додання антиоксидантів і консервантів. Придатною основою для крему можуть бути емульсії масло-у-воді або вода-у-маслі. Переносники крему можуть бути такими, що змиваються водою, і містити масляну фазу, емульгатор і водну фазу. Масляну фазу також називають «внутрішньою» фазою, яка звичайно складається з вазеліну і жирного спирту, такого як цетиловий або стеариловий спирт. Водна фаза звичайно, хоча це не є обов'язковим, перевищує за об'ємом масляну фазу і звичайно містить зволожувач. Емульгатор у складі крему може являти собою неіонну, аніонну, катіонну або амфотерну поверхнево-активну речовину. Гелі являють собою напівтверді системи суспензійного типу. Однофазні гелі містять органічні макромолекули, розподілені по суті однорідно у рідкому носії. Придатні гелеутворюючі агенти включають зшиті полімери акрилової кислоти, такі як карбомери, карбоксиполіалкілени, CARBOPOL®; гідрофільні полімери, такі як поліетиленоксиди, співполімери поліоксіетиленполіоксипропілен і полівініловий спирт; целюлозні полімери, такі як гідроксипропілцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, фталат гідроксипропіл-метилцелюлози і метилцелюлоза; камеді, такі як трагакантова і ксантанова камедь; альгінат натрію і желатин. Для одержання однорідного гелю можуть бути додані диспергуючі агенти, такі як спирт і гліцерин, або гелеутворюючий агент може бути розподілений шляхом розтирання, механічного змішування і/або перемішування. Розроблені у даному винаході композиції можна вводити ректально, уретрально, вагінально або перивагінально у вигляді супозиторіїв, песаріїв, свічок, припарок або сухих припарок, паст, порошків, пов'язок, кремів, пластирів, контрацептивів, мазей, розчинів, емульсій, суспензій, тампонів, гелів, пін, спреїв або клізм. Дані препаративні лікарські форми можуть бути одержані з використанням загальноприйнятих способів, як описано у Remington: The Science and Practice of Pharmacy, див. вище. Ректальні, уретральні і вагінальні супозиторії являють собою тверді продукти для вставлення в отвори організму, які є твердими при звичайній температурі, але плавляться або розм'якшуються при температурі тіла, вивільняючи активний(і) інгредієнт(и) всередині отворів. Фармацевтично прийнятні носії, що використовуються у ректальних і вагінальних супозиторіях, включають основи або переносники, такі як агенти, що додають жорсткість, які забезпечують 23 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 температуру плавлення в області температури тіла і які вводять до складу розроблених у даному винаході фармацевтичних композицій, антиоксиданти, описані у даному описі, включаючи бісульфіт і метабісульфіт натрію. Придатні переносники включають, але не обмежуються вказаним, олію какао (диметилксантинову олію), гліцерин-желатин, карбовіск (поліоксіетиленгліколь), спермацет, парафін, білий і жовтий віск і придатні суміші моно-, ди- і тригліцеридів жирних кислот, гідрогелі, такі як полівініловий спирт, гідроксіетилметакрилат, поліакрилова кислота; гліцериновий желатин. Можна використовувати комбінації різних переносників. Ректальні і вагінальні супозиторії можуть бути одержані методом пресування або формування. Типова вага ректального і вагінального супозиторіїв складає від приблизно 2 до приблизно 3 г. Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції можна застосовувати офтальмологічно у вигляді розчинів, суспензій, мазей, емульсій, гелеутворюючих розчинів, порошків для одержання розчинів, гелів, очних вставок та імплантатів. Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції можна вводити внутрішньоназально або за допомогою інгалятора у дихальний тракт. Фармацевтичні композиції можуть бути одержані у вигляді аерозолю або розчину для доставки з використанням контейнера під тиском, насоса, розпилювача, пульверизатора, такого як пульверизатор з використанням електрогідродинаміки для одержання найдрібнішого аерозолю, або небулайзера, самі по собі або у поєднанні з придатним пропелентом, таким як 1,1,1,2тетрафторетан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Фармацевтичні композиції також можуть бути одержані у вигляді сухого порошку для вдування, самі по собі або у комбінації з інертним носієм таким як лактоза або фосфоліпіди; і крапель для носа. Для внутрішньоназального застосування порошок може включати біоадгезивний агент, включаючи хітозан або циклодекстрин. Розчини або суспензії для застосування у контейнері під тиском, насосі, спреєвому розпилювачі, пульверизаторі або небулайзері можуть бути одержані з вмістом етанолу, водного етанолу або придатного альтернативного агента для диспергування, солюбілізації або тривалого виділення активного інгредієнта, що міститься в них, пропелента як розчинника і/або поверхнево-активної речовини, такої як сорбіттриолеат, олеїнова кислота або олігомолочна кислота. Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції можуть бути подрібнені у мікродисперсний стан з розміром, придатним для доставки шляхом інгаляції, таким як приблизно 50 мікрометрів або менше, або приблизно 10 мікрометрів або менше. Частинки такого розміру можуть бути одержані з використанням методу подрібнення, відомого фахівцям у даній галузі, такого як подрібнення у спіральному струминному млині, подрібнення у вихровому млині зі зрідженим шаром, процес обробки у надкритичній рідині для утворення наночастинок, гомогенізація під високим тиском або сушіння розпиленням. Капсули, блістери і картриджі для застосування в інгаляторі або інсуфляторі можуть бути одержані таким чином, щоб вони містили порошкоподібну суміш розроблених у винаході фармацевтичних композицій; придатну порошкоподібну основу, таку як лактоза або крохмаль; і модифікатор експлуатаційних властивостей, такий як l-лейцин, маніт або стеарат магнію. Лактоза може бути безводною або у вигляді моногідрату. Інші придатні ексципієнти або носії включають декстран, глюкозу, мальтозу, сорбіт, ксиліт, фруктозу, сахарозу і трегалозу. Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції для інгаляційного/внутрішньоназального введення можуть додатково містити придатний ароматизатор, такий як ментол і левоментол, або підсолоджувачі, такі як сахарин або сахарин натрію. Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції для місцевого застосування можуть бути одержані для негайного вивільнення або модифікованого вивільнення, включаючи уповільнене, тривале, імпульсне, контрольоване, направлене і програмоване вивільнення. D. Модифіковане вивільнення Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції можуть бути одержані у вигляді препаративних лікарських форм з модифікованим вивільненням. Як використано у даному описі, термін «модифіковане вивільнення» стосується препаративної лікарської форми, в якій швидкість або місце вивільнення активного(их) інгредієнта(ів) відрізняється від такого для препаративної лікарської форми негайного вивільнення при введенні одним і тим же способом. Препаративні лікарські форми модифікованого вивільнення включають препаративні лікарські форми уповільненого, відстроченого, пролонгованого, тривалого, імпульсного, контрольованого, прискореного і швидкого, направленого, програмованого вивільнення і утримувані у шлунку. Фармацевтичні композиції у препаративних лікарських формах модифікованого вивільнення можуть бути одержані з використанням множини пристроїв модифікованого вивільнення і 24 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 методів, відомих фахівцям у даній галузі, включаючи, але не обмежуючись вказаним, пристрої з матрично-контрольованим вивільненням, пристрої з осмотично контрольованим вивільненням, пристрої контрольованого вивільнення, що складаються з множини частинок, іонообмінні смоли, розчинні у кишечнику оболонки, багатошарові оболонки, мікросфери, ліпосоми і їх комбінації. Швидкість вивільнення активного інгредієнта(ів) також можна модифікувати за рахунок зміни розміру частинок і поліморфізму активного(их) інгредієнта(ів). Приклади модифікованого вивільнення включають, але не обмежуються вказаним, описані у патентах США №№: 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; 5639480; 5733566; 5739108; 5891474; 5922356; 5972891; 5980945; 5993855; 6045830; 6087324; 6113943; 6197350; 6248363; 6264970; 6267981; 6376461; 6419961; 6589548; 6613358 і 6699500. 1. Матрично-контрольовані пристрої вивільнення Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції у препаративній лікарській формі модифікованого вивільнення можуть бути виготовлені з використанням матричноконтрольованого пристрою вивільнення, відомого фахівцям у даній галузі (див., Takada et al in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery", Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999). В одному варіанті здійснення розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції у препаративній лікарській формі модифікованого вивільнення одержують з використанням еродованого матричного пристрою, який являє собою такі, що набухають у воді, еродовані або розчинні полімери, включаючи синтетичні полімери і природні полімери, і їх похідні, такі як полісахариди і білки. Матеріали, що використовуються для утворення еродованої матриці, включають, але не обмежуються вказаним, хітин, хітозан, декстран і палулан, агарову камедь, гуміарабік, карайську камедь, камедь плодів ріжкового дерева, трагакантову камедь, караген, камедь гхаті, гуарову камедь, ксантанову камедь і склероглюкан; крохмалі, такі як декстрин і мальтодекстрин; гідрофільні колоїди, такі як пектин; фосфатиди, такі як лецитин; альгінати; альгінат пропіленгліколю; желатин; колаген; і целюлози, такі як етилцелюлоза (ЕЦ), метилетилцелюлоза (MЕЦ), карбоксиметилцелюлоза (КMЦ), КMEЦ, гідроксіетилцелюлоза (ГЕЦ), гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ), ацетат целюлози (ЦА), пропіонат целюлози (ЦП), бутират целюлози (ЦБ), ацетат-бутират целюлози (ЦАБ), ЦАП, ЦАТ, гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ), ГПМЦП, ГПМЦАС, ацетат тримелітат гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦАТ) і етилгідроксіетилцелюлозу (ЕГЕЦ); полівінілпіролідон; полівініловий спирт; полівінілацетат; складні ефіри гліцерину і жирних кислот; поліакриламід; поліакрилову кислоту; співполімери етакрилової і метакрилової кислот (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); полі(2гідроксіетил-метакрилат); полілактиди; співполімери L-глутамінової кислоти і етил-L-глутамату; розкладані співполімери молочної кислоти-гліколевої кислоти, полі-D-(-)-3-гідроксибутанову кислоту; та інші похідні акрилової кислоти, такі як гомополімери і співполімери бутилметакрилату, метилметакрилату, етилметакрилату, етилакрилату, (2диметиламіноетил)метакрилату і (триметиламіноетил)метакрилат хлориду. У наступних варіантах здійснення фармацевтичні композиції одержують з використанням не еродованого матричного пристрою. Активний(і) інгредієнт(и) розчиняють або диспергують в інертній матриці і він(вони) вивільняється(ються) головним чином за рахунок дифузії через інертну матрицю після введення. Матеріали, придатні для використання в не еродованому матричному пристрої, включають, але не обмежуються вказаним, нерозчинні пластики, такі як поліетилен, поліпропілен, поліізопрен, поліізобутилен, полібутадієн, поліметилметакрилат, полібутилметакрилат, хлорований поліетилен, полівінілхлорид, співполімери метилакрилату і метилметакрилату, співполімери етилену і вінілацетату, співполімери етилен/пропілен, співполімери етилен/етилакрилат, співполімери вінілхлориду з вінілацетатом, вініліденхлоридом, етиленом і пропіленом, іономерний поліетилентерефталат, бутильну гуму, епіхлоргідринову гуму, співполімери етилен/вініловий спирт, терполімер етилен/вінілацетат/вініловий спирт і співполімер етилен/вінілоксіетанол, полівінілхлорид, пластифікований нейлон, пластифікований поліетилентерефталат, природну гуму, силіконові гуми, полідиметилсилоксани, силіконкарбонатні співполімери і гідрофільні полімери, такі як етилцелюлоза, ацетат целюлози, кросповідон і зшитий частково гідролізований полівінілацетат, і жирні сполуки, такі як карнаубський віск, мікрокристалічний віск і тригліцериди. У матричних системах контрольованого вивільнення бажану кінетику вивільнення можна контролювати, наприклад, за рахунок типу використовуваного полімеру, в'язкості полімеру, розміру частинок полімеру і/або активного(их) інгредієнта(ів), співвідношення активного(их) інгредієнта(ів) відносно полімеру, та інших ексципієнтів або носіїв у композиціях. Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції у препаративній лікарській формі 25 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 модифікованого вивільнення можуть бути одержані способами, відомими фахівцям у даній галузі, включаючи пряме пресування, сухе або вологе гранулювання з подальшим пресуванням, гранулювання у розплаві з подальшим пресуванням. 2. Осмотичні пристрої контрольованого вивільнення Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції у препаративній лікарській формі модифікованого вивільнення можуть бути одержані з використанням осмотичного пристрою контрольованого вивільнення, включаючи однокамерну систему, двокамерну систему, асиметричну мембранну технологію (AMT) і системи з ядром, що витісняється (ECS). Звичайно такі пристрої мають принаймні два компоненти: (a) ядро, яке містить активний(і) інгредієнт(и); і (b) напівпроникну мембрану з принаймні одним вхідним отвором. Напівпроникна мембрана контролює притік води до ядра з водного оточуючого середовища використання таким чином, щоб викликати вивільнення за допомогою витіснення через вхідний(і) отвір(ори). Крім активного інгредієнта(ів) ядро осмотичного пристрою необов'язково включає осмотичний агент, який створює рушійну силу для транспорту води з оточуючого середовища використання в ядро пристрою. Одним з класів осмотичних агентів є водонабрякні гідрофільні полімери, які також згадуються як «осмополімери» і «гідрогелі», включаючи, але не обмежуючись вказаним, гідрофільні вінільні і акрилові полімери, полісахариди, такі як альгінат кальцію, поліетиленоксид (ПЕО), поліетиленгліколь (ПЕГ), поліпропіленгліколь (ППГ), полі(2гідроксіетилметакрилат), полі(акрилова) кислота, полі(метакрилова) кислота, полівінілпіролідон (ПВП), зшитий ПВП, полівініловий спирт (ПВС), співполімери ПВС/ПВП, співполімери ПВС/ПВП з гідрофобними мономерами, такими як метилметакрилат і вінілацетат, гідрофільні поліуретани, що містять великі ПЕО блоки, кроскармелоза натрію, караген, гідроксіетилцелюлоза (ГЕЦ), гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ), гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), карбоксиметилцелюлоза (КМЦ) і карбоксіетилцелюлоза (КЕЦ), альгінат натрію, полікарбофіл, желатин, ксантанова камедь і гліколяткрохмаль натрію. Іншим класом осмотичних агентів є осмогени, які здатні всмоктувати воду для впливу на градієнт осмотичного тиску через бар'єр оточуючого покриття. Придатні осмотичні агенти включають, але не обмежуються вказаним, неорганічні солі, такі як сульфат магнію, хлорид магнію, хлорид кальцію, хлорид натрію, хлорид літію, сульфат калію, фосфати калію, карбонат натрію, сульфіт натрію, сульфат літію, хлорид калію і сульфат натрію; цукри, такі як декстроза, фруктоза, глюкоза, інозитол, лактоза, мальтоза, маніт, рафіноза, сорбіт, сахароза, трегалоза і ксиліт; органічні кислоти, такі як аскорбінова кислота, бензойна кислота, фумарова кислота, лимонна кислота, малеїнова кислота, себацинова кислота, сорбінова кислота, адипінова кислота, едетова кислота, глутамінова кислота, п-толуолсульфонова кислота, бурштинова кислота і винна кислота; сечовина і їх суміші. Осмотичні агенти з різною швидкістю розчинення можна використовувати для впливу на те, як швидко активний(і) інгредієнт(и) спочатку доставляється з препаративної лікарської форми. ТМ Наприклад, аморфні цукри, такі як MANNOGEM EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) можна використовувати для забезпечення більш швидкої доставки під час першої пари годин для надання бажаної терапевтичної дії у найкоротші терміни і поступового і постійного вивільнення частини, що залишилася, для підтримки бажаного рівня терапевтичної або профілактичної дії протягом збільшеного проміжку часу. У такому випадку активний(і) інгредієнт(и) вивільняється з такою швидкістю, щоб замінити кількість активного інгредієнта, яка зазнала метаболізму і була виведена з організму. Ядро також може включати велику множину інших ексципієнтів і носіїв, як описано у даному описі, для посилення дії препаративної лікарської форми або для сприяння стабільності або обробці. Речовини, що використовуються для утворення напівпроникної мембрани, включають різного сорту акрили, вініли, прості ефіри, поліаміди, складні поліефіри і похідні целюлози, які є водопроникними і нерозчинними у воді при фізіологічно значущих рН, або стають нерозчинними у воді при хімічній зміні, такій як зшиття. Приклади придатних полімерів, що використовуються для утворення покриття, включають пластифіковані, не пластифіковані і посилені ацетат целюлозу (ЦА), діацетат целюлозу, триацетат целюлозу, пропіонат ЦА, нітрат целюлозу, ацетат-бутират целюлозу (ЦАБ), етилкарбамат ЦА, ЦАП, метилкарбамат ЦА, сукцинат ЦА, ацетат тримелітат целюлозу (ЦАТ), диметиламіноацетат ЦА, етилкарбонат ЦА, хлорацетат ЦА, етилоксалат ЦА, метилсульфонат ЦА, бутилсульфонат ЦА, п-толуолсульфонат ЦА, ацетат агару, триацетат амілози, ацетат бета-глюкану, триацетат бета-глюкану, диметилацетат ацетальдегіду, триацетат камеді плодів ріжкового дерева, гідроксильований етилен-вінілацетат, ЕЦ, ПЕГ, ППГ, співполімери ПЕГ/ППГ, ПВР, НЕЦ, ГПЦ, КМЦ, КМЕЦ, ГПМЦ, ГПМЦП, ГПМЦАС, ГПМЦАТ, полі(акрилові) кислоти і ефіри і полі(метакрилові) кислоти і ефіри, і їх співполімери, 26 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 крохмаль, декстран, декстрин, хітозан, колаген, желатин, поліалкени, прості поліефіри, полісульфони, поліефірні сульфони, полістироли, полівінілгалогеніди, полівінілові складні і прості ефіри, природні воски і синтетичні воски. Напівпроникна мембрана також може являти собою гідрофобну мікропористу мембрану, де пори по суті наповнені газом і не змочуються водним середовищем, але є проникними для водної пари, як описано у патенті США № 5798119. Такі гідрофобні, але проникні для водної пари мембрани звичайно складаються з гідрофобних полімерів, таких як поліалкени, поліетилен, поліпропілен, політетрафторетилен, похідні поліакрилової кислоти, прості поліефіри, полісульфони, поліефірні сульфони, полістироли, полівінілгалогеніди, полівініліденфторид, полівінілові прості і складні ефіри, природні воски і синтетичні воски. Вхідний(і) отвір(ори) у напівпроникній мембрані можуть бути одержані після нанесення покриття за допомогою механічного або лазерного просвердлювання. Вхідний(і) отвір(ори) також можуть бути одержані in situ за рахунок ерозії заглушок водорозчинного матеріалу або за рахунок розриву більш тонкої частини мембрани над заглибленнями в ядрі. Крім цього, вхідні отвори можуть бути одержані під час процесу нанесення покриття, як у випадку асиметричних мембранних оболонок типу, описаного у патентах США №№ 5612059 і 5698220. Загальна кількість активного(их) інгредієнта(ів), що вивільняється, і швидкість вивільнення по суті можна модулювати за рахунок товщини і пористості напівпроникної мембрани, складу ядра і числа, розміру і положення вхідних отворів. Фармацевтичні композиції у препаративних лікарських формах з осмотично контрольованим вивільненням можуть додатково включати додаткові звичайні ексципієнти або носії, як вказано у даному описі, для того, щоб сприяти експлуатаційним характеристикам або обробці складу. Препаративні лікарські форми з осмотично контрольованим вивільненням можуть бути одержані відповідно до загальноприйнятих способів і методів, відомих фахівцям у даній галузі (див., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, вище; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 55, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27). У деяких варіантах здійснення розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції одержують у вигляді препаративної лікарської форми з AMT-контрольованим вивільненням, яка містить асиметричну осмотичну мембрану, яка покриває ядро, що включає в себе активний(і) інгредієнт(и) та інші фармацевтично прийнятні ексципієнти або носії. Див. патент США № 5612059 і WO 2002/17918. Препаративні лікарські форми з АМТ-контрольованим вивільненням можуть бути одержані відповідно до загальноприйнятих способів і методів, відомих фахівцям у даній галузі, включаючи пряме пресування, сухе гранулювання, вологе гранулювання і метод нанесення покриття шляхом обробки зануренням. У деяких варіантах здійснення розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції одержують у вигляді препаративної лікарської форми з ESC-контрольованим вивільненням, яка включає осмотичну мембрану, яка покриває ядро, що включає активний(і) інгредієнт(и), гідроксіетилцелюлозу та інші фармацевтично прийнятні ексципієнти або носії. 3. Пристрої контрольованого вивільнення, що складаються з множини частинок Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції у вигляді препаративної лікарської форми модифікованого вивільнення можуть бути одержані у вигляді пристрою контрольованого вивільнення, що складається з множини частинок, яка включає множину частинок, гранул або кульок, розміром від приблизно 10 мкм до приблизно 3 мм, від приблизно 50 мкм до приблизно 2,5 мм або від приблизно 100 мкм до приблизно 1 мм у діаметрі. Така множина частинок може бути одержана способами, відомими фахівцям у даній галузі, включаючи вологе і сухе гранулювання, екструзію/сферонізацію, вальцьове ущільнення, плавлення-заморожування, і за допомогою нанесення покриття розпиленням на зародкові ядра. Див., наприклад, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; і Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989. Інші ексципієнти або носії, як вказано у даному описі, можуть бути змішані з фармацевтичними композиціями для того, щоб сприяти при переробці і утворенні множини частинок. Одержані частинки самі складають пристрій з множини частинок або вони можуть бути покриті різними плівкоутворюючими матеріалами, такими як розчинні у кишечнику полімери, полімери, що набухають у воді і розчинні у воді. Множина частинок надалі може бути оброблена для одержання капсули або таблетки. 4. Направлена доставка Розроблені у даному винаході фармацевтичні композиції також можуть бути складені таким чином, щоб направлятися до визначеної тканини, рецептора або в іншу ділянку організму суб'єкта, який піддається лікуванню, включаючи системи доставки на основі ліпосомів, 27 UA 105524 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 еритроцитів, що вивільняються, і антитіл. Приклади включають, але не обмежуються вказаним, патенти США №№ 6316652; 6274552; 6271359; 6253872; 6139865; 6131570; 6120751; 6071495; 6060082; 6048736; 6039975; 6004534; 5985307; 5972366; 5900252; 5840674; 5759542 і 5709874. Способи застосування В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування, профілактики або поліпшення симптомів порушення, захворювання або стану, пов'язаного з CCR3, у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості розробленої у винаході сполуки, наприклад, сполуки формули Ia, формули I або формули II, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру або таутомеру. В одному варіанті здійснення суб'єкт являє собою ссавця. В іншому варіанті здійснення суб'єкт являє собою людину. В іншому варіанті здійснення винахід стосується способу лікування, профілактики або поліпшення симптомів порушення, захворювання або стану, що дає реакцію у відповідь на модулювання активності CCR3, у суб'єкта, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості розробленої у винаході сполуки, наприклад, сполуки формули Ia, формули I або формули II, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру або таутомеру. В одному варіанті здійснення суб'єкт являє собою ссавця. В іншому варіанті здійснення суб'єкт являє собою людину. Ще в одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування, профілактики або поліпшення симптомів порушення, захворювання або стану, опосередкованого рецептором CCR3, у суб'єкта, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості розробленої у винаході сполуки, наприклад, сполуки формули Ia, формули I або формули II, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру або таутомеру. В одному варіанті здійснення суб'єкт являє собою ссавця. В іншому варіанті здійснення суб'єкт являє собою людину. Ще в одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування, профілактики або поліпшення симптомів пов'язаного з еозинофілами порушення, захворювання або стану у суб'єкта, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості розробленої у винаході сполуки, наприклад, сполуки формули Ia, формули I або формули II, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру або таутомеру. В одному варіанті здійснення суб'єкт являє собою ссавця. В іншому варіанті здійснення суб'єкт являє собою людину. У наступному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування, профілактики або поліпшення симптомів пов'язаного з базофілами порушення, захворювання або стану у суб'єкта, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості розробленої у винаході сполуки, наприклад, сполуки формули Ia, формули I або формули II, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру або таутомеру. В одному варіанті здійснення суб'єкт являє собою ссавця. В іншому варіанті здійснення суб'єкт являє собою людину. Ще в одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування, профілактики або поліпшення симптомів пов'язаного з тучними клітинами порушення, захворювання або стану у суб'єкта, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості розробленої у винаході сполуки, наприклад, сполуки формули Ia, формули I або формули II, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру або таутомеру. В одному варіанті здійснення суб'єкт являє собою ссавця. В іншому варіанті здійснення суб'єкт являє собою людину. Ще в одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування, профілактики або поліпшення симптомів запального захворювання у суб'єкта, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості розробленої у винаході сполуки, наприклад, сполуки формули Ia, формули I або формули II, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру або таутомеру. В одному варіанті здійснення суб'єкт являє собою ссавця. В іншому варіанті здійснення суб'єкт являє собою людину. Порушення, захворювання або стани, що піддаються лікуванню за допомогою розробленої у винаході сполуки, наприклад, сполуки формули Ia, формули I або формули II, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, стереоізомеру або таутомеру, включають, але не обмежуються вказаним, (1) запальні або алергічні захворювання, включаючи анафілаксію і пов'язані з гіперчутливістю захворювання, атопічний дерматит, кропивницю, лікарську алергію, алергію на укуси комах, харчову алергію (включаючи глютенову хворобу і тому подібне) і мастоцитоз; (2) запальні захворювання кишечнику, включаючи хворобу Крона, виразковий коліт, ілеїт і ентерит; (3) васкуліти і синдром Бехета; (4) псоріаз і запальні дерматози, включаючи дерматит, екзему, атопічний дерматит, алергічний контактний дерматит, 28