Сполуки, що інгібують металоферменти

; 4-(((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(2H-тетразол-2-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)метил)-3-фторбензонітрил (58); 3-(((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(1H-тетразол-1-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)метил)-4-фторбензонітрил (59); 2-(2,4-дифторфеніл)-1-(5-((3,5-дифторпіридин-2-іл)метокси)піридин-2-іл)-1,1-дифтор-3-(1Hтетразол-1-іл)пропан-2-ол (60); 6-(((6-(2-(4-Хлор-2-фторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(1H-тетразол-1-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)метил)нікотинонітрил (61); 6-(((6-(2-(4-Хлор-2-фторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(2H-тетразол-2-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)метил)нікотинонітрил (62); 1-(5-(Бут-2-ин-1-ілокси)піридин-2-іл)-2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1H-тетразол-1іл)пропан-2-ол (63); 1-(5-(Бут-2-ин-1-ілокси)піридин-2-іл)-2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1,1-дифтор-3-(2H-тетразол-2іл)пропан-2-ол (64); 5-(((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(1H-тетразол-1-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)метил)-2-фторбензонітрил (65); 5-(((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(2H-тетразол-2-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)метил)-2-фторбензонітрил (66); 3-(((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(1H-тетразол-1-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)метил)-2-фторбензонітрил (67); 3-(((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(2H-тетразол-2-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)метил)-2-фторбензонітрил (68); 2-(4-Хлор-2-фторфеніл)-1,1-дифтор-1-(5-ізобутоксипіридин-2-іл)-3-(1H-тетразол-1-іл)пропан2-ол (69); 2-(4-Хлор-2-фторфеніл)-1,1-дифтор-1-(5-ізобутоксипіридин-2-іл)-3-(2H-тетразол-2-іл)пропан2-ол (70); 2-(4-Хлор-2-фторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1H-тетразол-1-іл)-1-(5-(2,2,2-трифторетокси)піридин2-іл)пропан-2-ол (71); 2-(4-Хлор-2-фторфеніл)-1,1-дифтор-3-(2H-тетразол-2-іл)-1-(5-(2,2,2-трифторетокси)піридин2-іл)пропан-2-ол (72); 5-(((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(1H-тетразол-1-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)метил)тіофен-2-карбонітрил (73); 5-(((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(2H-тетразол-2-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)метил)тіофен-2-карбонітрил (74); 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1H-тетразол-1-іл)-1-(5-(4(трифторметил)фенокси)піридин-2-іл)пропан-2-ол (75); 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1H-тетразол-1-іл)-1-(5-(4(трифторметокси)фенокси)піридин-2-іл)пропан-2-ол (76); 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-1-(5-(3-фторфенокси)піридин-2-іл)-3-(1H-тетразол-1іл)пропан-2-ол (77); 6 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(1H-тетразол-1-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)бензонітрил (78); 4-((6-(2-(4-Хлор-2-фторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(1H-тетразол-1-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)бензонітрил (79); 4-((6-(2-(4-Хлор-2-фторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(2H-тетразол-2-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)бензонітрил (80); 4-((6-(2-(4-Хлор-2-фторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(1H-тетразол-1-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)-2-фторбензонітрил (81); 4-((6-(2-(4-Хлор-2-фторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(2H-тетразол-2-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)-2-фторбензонітрил (82); 4-(((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(2H-тетразол-2-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)метил)бензонітрил (83); 1-(5-(3-Хлорфенокси)піридин-2-іл)-2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1H-тетразол-1іл)пропан-2-ол (84); 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-1-(5-(3-метоксифенокси)піридин-2-іл)-3-(1H-тетразол-1іл)пропан-2-ол (85); 1-(5-(3,4-дифторфенокси)піридин-2-іл)-2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1H-тетразол-1іл)пропан-2-ол (86); 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-1-(5-(4-метоксифенокси)піридин-2-іл)-3-(1H-тетразол-1іл)пропан-2-ол (87); 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-1-(5-(2-фторфенокси)піридин-2-іл)-3-(1H-тетразол-1іл)пропан-2-ол (88); 4-((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(1H-тетразол-1-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)-3-фторбензонітрил (89); 4-((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(2H-тетразол-2-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)-3-фторбензонітрил (90); Метил 2-((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(1H-тетразол-1-іл)пропіл)піридин3-іл)тіо)ацетат (91); 1-(5-((3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл)окси)піридин-2-іл)-2-(2,4-дифторфеніл)-1,1дифтор-3-(1H-тетразол-1-іл)пропан-2-ол (92); 6-((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(1H-тетразол-1-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)нікотинонітрил (93); 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1H-тетразол-1-іл)-1-(5-((5-(трифторметил)піридин-2іл)окси)піридин-2-іл)пропан-2-ол (94); 1-(5-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піридин-2-іл)-2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1H-тетразол1-іл)пропан-2-ол (95); 4-((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(1H-тетразол-1-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)піколінонітрил (96); 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-1-(5-(пірімідин-2-ілокси)піридин-2-іл)-3-(1H-тетразол-1іл)пропан-2-ол (97); 1-(5-((5-хлорпірімідин-2-іл)окси)піридин-2-іл)-2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1Hтетразол-1-іл)пропан-2-ол (98); 1-(5-((5-бромпірімідин-2-іл)окси)піридин-2-іл)-2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1Hтетразол-1-іл)пропан-2-ол (99); 5-((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(1H-тетразол-1-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)пірімідин-2-карбонітрил (100); 6-((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(1H-тетразол-1-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)нікотинальдегід (101); (E)-6-((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(1H-тетразол-1-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)нікотинальдегід O-метил оксим (102); (E)-6-((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(1H-тетразол-1-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)нікотинальдегід O-бензил оксим (103); 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-1-(5-((3-фтор-5-(трифторметил)піридин-2-іл)окси)піридин-2іл)-3-(1H-тетразол-1-іл)пропан-2-ол (104); 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1H-тетразол-1-іл)-1-(5-((5-(трифторметил)пірімідин-2іл)окси)піридин-2-іл)пропан-2-ол (105); 1-(5-((5-бромпіридин-2-іл)окси)піридин-2-іл)-2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1H-тетразол1-іл)пропан-2-ол (106); 2-((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(1H-тетразол-1-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)тіазол-5-карбонітрил (107); 7 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-1-(5-(хінолін-2-ілокси)піридин-2-іл)-3-(1H-тетразол-1іл)пропан-2-ол (108); 1-(5-((5-хлорбензо[d]тіазол-2-іл)окси)піридин-2-іл)-2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1Hтетразол-1-іл)пропан-2-ол (109); 1-(5-((6-хлорбензо[d]тіазол-2-іл)окси)піридин-2-іл)-2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1Hтетразол-1-іл)пропан-2-ол (110); 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1H-тетразол-1-іл)-1-(5-((6-(трифторметил)піридин-3іл)окси)піридин-2-іл)пропан-2-ол (111); 5-((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(1H-тетразол-1-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)піколінонітрил (112); 1-(5-((5-хлорпіридин-2-іл)метокси)піридин-2-іл)-2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1Hтетразол-1-іл)пропан-2-ол (113); 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1H-тетразол-1-іл)-1-(5-((5-(трифторметил)піридин-2іл)метокси)піридин-2-іл)пропан-2-ол (114); 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1H-тетразол-1-іл)-1-(5-((6-(трифторметил)піридин-3іл)метокси)піридин-2-іл)пропан-2-ол (115); 1-(5-((6-хлорпіридин-3-іл)метокси)піридин-2-іл)-2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1Hтетразол-1-іл)пропан-2-ол (116); 1-(5-((2-хлорпіридин-4-іл)метокси)піридин-2-іл)-2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1Hтетразол-1-іл)пропан-2-ол (117); 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-1-(5-(піридин-4-ілметокси)піридин-2-іл)-3-(1H-тетразол-1іл)пропан-2-ол (118); 1-(5-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)піридин-2-іл)-2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1Hтетразол-1-іл)пропан-2-ол (119); 1-(5-(2-(4-(дифторметокси)феніл)-2,2-дифторетокси)піридин-2-іл)-2-(2,4-дифторфеніл)-1,1дифтор-3-(1H-тетразол-1-іл)пропан-2-ол (120); 1-(5-(2-(4-хлорфеніл)-2,2-дифторетокси)піридин-2-іл)-2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-3-(1Hтетразол-1-іл)пропан-2-ол (121); 4-(2-((6-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-2-гідрокси-3-(1H-тетразол-1-іл)пропіл)піридин-3іл)окси)-1,1-дифторетил)бензонітрил (122); 1-(5-(2-(4-(дифторметокси)феніл)-2-фторетокси)піридин-2-іл)-2-(2,4-дифторфеніл)-1,1дифтор-3-(1H-тетразол-1-іл)пропан-2-ол (123); або 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-дифтор-1-(5-(2-фтор-2-фенілетокси)піридин-2-іл)-3-(1H-тетразол-1іл)пропан-2-ол (124). В іншому аспекті, винахід забезпечує сільськогосподарську композицію, що містить сполуку Формули I і сільськогосподарсько прийнятний носій. В інших аспектах, винахід забезпечує сполуку будь-якої з наведених тут формул, причому сполука інгібує (або встановлено, що вона інгібує) ланостерол деметилазу (CYP51). В інших аспектах, винахід забезпечує сполуку будь-якої з наведених тут формул, причому сполука, як установлено, має діапазон активності стосовно організму-мішені (наприклад, мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) для C. albicans < 0,25 мікрограм на мілілітр (мкг/мл)); мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) для S. tritici < 0,5 мікрограм на мілілітр (мкг/мл); наприклад, мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) для P. triticina < 0,5 мікрограм на мілілітр (мкг/мл). В іншому аспекті, винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку Формули I і фармацевтично прийнятний носій. В інших аспектах, винахід забезпечує спосіб модуляції активності металоферментів у суб'єкті, що включає контактування суб'єкта зі сполукою будь-якої з наведених тут формул (наприклад, Формули I), у такій кількості та у таких умовах, які є достатніми, щоб модулювати активність металоферментів. В одному аспекті, винахід забезпечує спосіб лікування суб'єкта, який страждає від або піддається порушенню або захворюванню, асоційованому з металоферментами, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки будь-якої з наведених тут формул (наприклад, Формули I), або її фармацевтичної композиції. В іншому аспекті, винахід забезпечує спосіб лікування суб'єкта, що страждає від або піддається порушенню або захворюванню, асоційованому з металоферментами, у якому суб'єкт був визнаний таким, що потребує лікування порушення або захворювання, асоційованого з металоферментами, що включає введення зазначеному суб'єктові, який потребує цього, ефективної кількості сполуки будь-якої з наведених тут формул (наприклад, Формули I), або її фармацевтичної композиції, так що зазначений суб'єкт лікується від зазначеного порушення. 8 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому аспекті, винахід забезпечує спосіб лікування суб'єкта, що страждає від або піддається порушенню або захворюванню, асоційованому з металоферментами, де суб'єкт був визнаний таким, що потребує лікування порушення або захворювання, асоційованого з металоферментами, який включає введення зазначеному суб'єктові, який потребує цього, ефективної кількості сполуки будь-якої з наведених тут формул (наприклад, Формули I), або її фармацевтичної композиції, так що активність металоферментів у зазначеному суб'єкті модулюється (наприклад, знижується, інгібується). Описані тут способи включають ті, у яких захворювання або порушення опосередковане будь-кою з 4-гідроксифенілпіруват діоксигенази, 5-ліпоксигенази, аденозин дезамінази, алкогольдегідрогенази, амінопептидази N, ангіотензин-конвертуючого ферменту, ароматази (CYP19), кальциневрину, карбамоїлфосфат синтетази, сімейства карбоангідраз, катехол-Oметил трансферази, сімейства циклооксигеназ, дигідропіримідин дегідрогенази-1, ДНК полімерази, фарнезил-дифосфат синтази, фарнезил трансферази, фумарат редуктази, ГАМКамінотрансферази, ГІФ-проліл гідроксилази, сімейства деацетилаз гістонів, інтегрази ВІЛ, зворотної транскриптази ВІЛ-1, ізолейцин тРНК лігази, ланостерол деметилази (CYP51), сімейства матриксних металопротеїназ, метіонін амінопептидази, нейтральної ендопептидази, сімейства синтаз оксиду азоту, фосфодіестерази III, фосфодіестерази IV, фосфодіестерази V, піруват: фередоксин-оксидоредуктази, ниркової пептидази, рибонуклеозид-дифосфатредуктази, тромбоксан синтази (CYP5a), тиреоїдної пероксидази, тирозинази, уреази або ксантиноксидази. Описувані тут способи включають ті, в яких захворювання або порушення опосередковане будь-якою з 1-дезокси-D-ксилулозо-5-фосфату редуктоізомерази (DXR), 17-альфа гідроксилази (CYP17), альдостерон синтази (CYP11B2), амінопептидази P, летального фактора сибірської виразки, аргінази, бета-лактамази, цитохрому P450 2A6, D-Ala-D-Ala-лігази, дофамін-бетагідроксилази, ендотелін-конвертуючого ферменту-1, глутамат карбоксипептидази II, глутамініл циклази, гліоксалази, гем-оксигенази, HPV/HSV E1 хелікази, індоламін 2,3-діоксигенази, лейкотрієн-A4-гідролази, метіонін амінопептидази-2, пептид-деформілази, фосфодіестерази VII, релаксази, гідроксилази ретиноєвої кислоти (CYP26), ФНО-альфа конвертуючого ферменту (TACE), УДФ-(3-O-(R-3-гідроксиміристоїл))-N-ацетилглюкозамін деацетилази (LpxС), судинного адгезивного білка-1 (VAP-1) або гідроксилази вітаміну D (CYP24). Описувані тут способи включають ті, у яких захворювання або порушення являє собою рак, серцево-судинне захворювання, запальне захворювання, інфекційне захворювання, метаболічне захворювання, офтальмологічне захворювання, захворювання центральної нервової системи (ЦНС), урологічне захворювання або захворювання шлунково-кишкового тракту. Описувані тут способи включають ті, у яких захворювання або порушення являє собою рак простати, рак грудей, запальне захворювання кишечнику, псоріаз, системну грибкову інфекцію, грибкову інфекцію структури шкіри, грибкову інфекцію слизової оболонки або оніхомікоз. Способи, описувані тут, включають ті, у яких суб'єкт був визнаним таким, що потребує конкретно встановленого лікування. Визнання суб'єкта таким, що потребує зазначеного лікування, може бути судженням суб'єкта або фахівця в галузі медицини та може бути суб'єктивним (наприклад, думка) або об'єктивним (наприклад, оцінка шляхом тесту або діагностики). Іншим об'єктом винаходу є композиція, що містить сполуку наведених тут формул (наприклад, Формули I) і сільськогосподарсько прийнятний носій. Іншим об'єктом винаходу є спосіб лікування або запобігання захворюванню або порушенню, опосередкованого металоферментами, в або на рослині, що включає контактування описуваної тут сполуки з рослиною. Іншим об'єктом винаходу є спосіб інгібування активності металоферментів в або на рослині, який включає контактування описуваної тут сполуки з рослиною. Докладний опис Визначення Для того щоб винахід можна було легше зрозуміти, деяким термінам для зручності спочатку даються визначення. Термін "лікування" захворювання, що вживається тут, охоплює запобігання, поліпшення, полегшення та/або вилікування порушення та/або умов, які можуть викликати порушення. Терміни "лікуючий" і "лікування" стосуються способу полегшення або ослаблення хвороби та/або її супутніх симптомів. Відповідно до цього винаходу, термін "лікування" включає запобігання, блокування, інгібування, пом'якшення, захист від, модуляцію, реверсування ефектів і зниження частоти виникнення, наприклад, пагубних ефектів порушення. 9 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 4045 50 55 Використовуваний тут термін "інгібування" охоплює запобігання, зниження та припинення прогресування. Слід врахувати, що терміну "інгібування ферменту" (наприклад, інгібування металоферменту) дається визначення та опис нижче. Термін "модулювати" стосується підвищень або знижень активності ферменту у відповідь на вплив сполукою за винаходом. Терміни "ізольований", "очищений" або "біологічно чистий" стосуються матеріалу, який по суті або переважним чином не містить компонентів, які звичайно супроводжують його в його нативному (як він трапляється у природі) стані. Чистота та гомогенність звичайно визначається з використанням методик аналітичної хімії, таких як гель-електрофорез у поліакриламідному гелі або високоефективна рідинна хроматографія. Зокрема, у варіантах здійснення сполука є чистою принаймні на 85 %, більш прийнятно принаймні на 90 %, більш прийнятно принаймні на 95 %, і найбільш прийнятно принаймні на 99 %. Термін "введення" або "який вводить" включає шляхи введення сполуки (сполук) суб'єкту з метою виконання призначеного для них завдання. Приклади шляхів введення, які можуть використовуватись, включають ін'єкцію (підшкірну, внутрішньовенну, парентерально, внутрішньочеревно, інтратекально), зовнішні, пероральний, інгаляцію, ректальний та трансдермальний. Термін "ефективна кількість" включає кількість, що є ефективною (при необхідних дозуваннях і протягом необхідних періодів часу) для досягнення необхідного результату. Ефективна кількість сполуки може варіюватися залежно від факторів, таких як стан хвороби, вік і вага суб'єкта, і здатності сполуки викликати необхідний ефект у суб'єкті. Режими дозування можуть бути відрегульовані для забезпечення оптимального терапевтичного ефекту. Ефективна кількість також являє собою кількість, у якій будь-які токсичні або шкідливі ефекти (наприклад, побічні ефекти) інгібуючої сполуки переважуються сприятливими терапевтичними ефектами. Використовувані тут фрази "системне введення", "введений системно", "периферичне введення" і "введений периферично" означають таке введення сполуки (сполук), лікарського засобу або іншої речовини, що вона (воно) надходить у систему пацієнта і, таким чином, підлягає метаболізму та іншим подібним процесам. Термін "терапевтично або сільськогосподарсько ефективна кількість" стосується такої кількості сполуки, яку вводять, що є достатньою для запобігання розвитку або полегшення деякою мірою одного або кількох із симптомів стану або порушення, яке лікують. Терапевтично ефективна кількість сполуки (тобто ефективна доза) може варіюватися від близько 0,005 мікрограм на кілограм (мкг/кг) до близько 200 міліграм на кілограм (мг/кг), більш прийнятно від близько 0,01 мг/кг до близько 200 мг/кг, більш прийнятно від близько 0,015 мг/кг до близько 30 мг/кг маси тіла. В інших варіантах здійснення винаходу, терапевтично ефективна кількість може варіюватися від близько 1,0 пікомоль (пМ) до близько 10 мкM. Фахівець у цій галузі техніки розуміє, що певні фактори можуть впливати на дозування, необхідне для ефективного лікування суб'єкта, включаючи, але не обмежуючись, важкість захворювання або розладу, попередні випадки лікування, загальний стан здоров'я та/або вік суб'єкта та наявність інших захворювань. Більше того, лікування суб'єкта терапевтично ефективною кількістю сполуки може включати однократне введення або, більш прийнятно, може включати серію введень. В одному прикладі лікування суб'єкта проводиться сполукою в діапазоні між близько 0,005 мкг/кг до близько 200 мг/кг маси тіла, один раз на день, протягом близько 1-10 тижнів, більш прийнятно 2-8 тижнів, більш прийнятно близько 3-7 тижнів, і ще більш прийнятно протягом близько 4, 5 або 6 тижнів. В іншому прикладі, лікування суб'єкта може проводитися щодня протягом кількох років на тлі хронічного стану або порушення. Слід розуміти, що ефективна доза сполуки, використовувана для лікування, може підвищуватися або знижуватися у процесі курсу конкретного лікування. Термін "хіральний" стосується молекул, у яких є властивість не сполучатися в просторі зі своїм дзеркальним відбиттям, у той час як термін "ахіральний" стосується молекул, які співпадають у просторі з їх дзеркальним відбиттям. Термін "діастереоізомери" стосується стереоізомерів із двома або більше центрами асиметрії, чиї молекули не є дзеркальними відбиттями одна одної. Термін "енантіомери" стосується двох стереоізомерів сполуки, які не є дзеркальними відбиттями один одного, що співпадають у просторі. Еквімолярна суміш двох енантіомерів називається"рацемічною сумішшю" або "рацематом". Термін "ізомери" або "стереоізомери" стосується сполук, які мають ідентичний хімічний склад, але відрізняються розташуванням атомів або груп у просторі. 10 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "проліки" включає сполуки із фрагментами, які можуть метаболізуватись in vivo. У цілому, проліки метаболізуються in vivo естеразами або іншими механізмами до активних ліків. Приклади проліків і їх застосувань добре відомі в рівні техніки (Див., наприклад, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). Проліки можуть бути отримані in situ під час фінального виділення та очищення сполук, або шляхом окремої реакції очищеної сполуки у формі вільної кислоти або гідроксильній формі з підходящим естерифікуючим агентом. Гідроксильні групи можуть перетворюватися на складні ефіри шляхом обробки карбоновою кислотою. Приклади пролікарських фрагментів включають заміщені та незаміщені, розгалужені або нерозгалужені фрагменти, що є нижчими алкіловими складними ефірами (наприклад, складні ефіри пропіонової кислоти), нижчі алкенілові складні ефіри, ди-(нижчий алкіл)-аміно нижчі алкілові складні ефіри (наприклад, диметиламіноетиловий складний ефір), ациламіно нижчі алкілові складні ефіри (наприклад, ацетилоксиметиловий складний ефір), ацилокси нижчі алкілові складні ефіри (наприклад, півалоїлоксиметиловий складний ефір), арилові складні ефіри (феніловий складний ефір), арил-(нижчі алкілові) складні ефіри (наприклад, бензиловий складний ефір), заміщені (наприклад, метильними, галогеновими, або метокси замісниками) арилові та арилові-(нижчі алкілові) складні ефіри, аміди, нижчі алкілові аміди, ди-(нижчі алкілові) аміди та гідроксіаміди. Більш прийнятними пролікарськими фрагментами є складні ефіри пропіонової кислоти та складні ацилефіри. Проліки, які перетворюються на активні форми іншими механізмами in vivo, також включені. У деяких аспектах, сполуки відповідно до винаходу являють собою проліки будь-якої з наведених тут формул. Термін "суб'єкт" стосується тварин, таких як ссавці, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, пацюків, мишей тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу, суб'єктом є людина. Терміни "a", "an", і "the" означають "однин або кілька" при вживанні у цій заявці, включаючи формулу винаходу. Таким чином, наприклад, термін "зразок" включає множину зразків, якщо тільки контекст явно не вказує на інше (наприклад, множина зразків), і т.і. У всьому описі та формулі винаходу слова "містять", "містить" і "вмісний" використовуються в необмежуючому сенсі, за винятком випадків, коли контекст свідчить про інше. Термін "близько", що вживається тут, коли він стосується значення, має означати, що він охоплює варіювання в деяких варіантах здійснення ± 20 %, у деяких варіантах здійснення ± 10 %, у деяких варіантах здійснення ± 5 %, у деяких варіантах здійснення ± 1 %, у деяких варіантах здійснення ± 0,5 %, і в деяких варіантах здійснення ± 0,1 % від зазначеного значення, доки таке варіювання підходить для здійснення розкритих способів або втілення розкритих композицій. Застосування слова "інгібітор" тут означає молекулу, що проявляє активність інгібування металоферменту. Термін "інгібувати" означає тут зниження активності металоферменту порівняно з активністю металоферменту за відсутності інгібітору. У деяких варіантах здійснення винаходу термін "інгібувати" означає зниження активності металоферменту принаймні на близько 5 %, принаймні на близько 10 %, принаймні на близько 20 %, принаймні на близько 25 %, принаймні на близько 50 %, принаймні на близько 60 %, принаймні на близько 70 %, принаймні на близько 80 %, принаймні на близько 90 %, або принаймні на близько 95 %. В інших варіантах здійснення винаходу "інгібувати" означає зниження активності металоферменту від близько 5 % до близько 25 %, від близько 25 % до близько 50 %, від близько 50 % до близько 75 %, або від близько 75 % до 100 %. У деяких варіантах здійснення винаходу, "інгібувати" означає зниження активності металоферменту на близько 95 %-100 %, наприклад зниження активності на 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % або 100 %. Такі зниження можна виміряти, використовуючи різноманітні методики, які відомі фахівцеві у цій галузі техніки. Конкретні методи аналізів для вимірювання індивідуальної активності описані нижче. Далі, сполуки відповідно до винаходу включають олефіни, що мають будь-яку геометрію: "Z" стосується конфігурації, що називається "cis" (та ж сторона) конфігурація, у той час як "E" стосується конфігурації "транс" (протилежна сторона) конфігурація. Що стосується класифікації хіральних центрів, термінам "D" і "L" (або плюс і мінус) конфігурація дані визначення в Рекомендаціях ІЮПАК. Що ж стосується застосування термінів діастереомер, рацемат, епімер і енантіомер, вони будуть використовуватись в їх звичайному контексті для опису стереохімії препаратів. Використовуваний у всьому описі термін "R" стосується групи, що складається з C 1-8 алкілу, C2-8 алкенілу або C2-8 алкінілу, якщо не зазначене інше. Використовуваний тут термін "алкіл" стосується прямоланцюгової або розгалуженої вуглеводневої групи, що містить 1-12 атомів вуглецю. Термін "нижчий алкіл" стосується C1-C6 алкільного ланцюга. Приклади алкільних груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, трет 11 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бутил і н-пентил. Алкільні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або кількома замісниками. Термін "галоалкіл" стосується алкільної групи, що є заміщеною одним або більше галозамісниками. Приклади галоалкільних груп включають фторметил, дифторметил, трифторметил, бромметил, хлорметил і 2,2,2-трифторетил. Термін "алкеніл" стосується ненасиченого вуглеводневого ланцюга, який може бути нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить 2-12 атомів вуглецю та принаймні один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. Алкенільні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або кількома замісниками. Термін "алкініл" стосується ненасиченого вуглеводневого ланцюга, який може бути нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить 2-12 атомів вуглецю та принаймні один потрійний зв'язок вуглець-вуглець. Алкінільні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або кількома замісниками. 2 Вуглеці sp або sp алкенільної групи та алкінільної групи, відповідно, можуть бути необов'язково місцем приєднання алкенільних або алкінільних груп. Термін "алкокси" стосується -OR замісника. Використовуваний тут термін "галоген", "гал" або "гало" означає -F, -Cl, -Br або -I. Термін "галоалкокси" стосується -OR замісника, де R є повністю або частково заміщеним атомами Cl, F, I або Br або будь-якою їх комбінацією. Приклади галоалкокси-груп включають трифторметокси та 2,2,2-трифторетокси. Термін "циклоалкіл" стосується вуглеводневої 3-8 членної моноциклічної або 7-14 членної біциклічної кільцевої системи, що має принаймні одне насичене кільце або має принаймні одне неароматичне кільце, де неароматичне кільце може мати деякий ступінь ненасичення. Циклоалкільні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або кількома замісниками. В одному варіанті здійснення винаходу, 0, 1, 2, 3 або 4 атоми кожного кільця циклоалкільної групи можуть бути заміщеними замісником. Представницькі приклади циклоалкільної групи включають циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклобутил, циклогептил, циклопентеніл, циклопентадіеніл, циклогексеніл, циклогексадіеніл тощо. Термін "арил" стосується вуглеводневої моноциклічної, біциклічної або трициклічної ароматичної кільцевої системи. Арильні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або кількома замісниками. В одному варіанті здійснення винаходу, 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів кожного кільця арильної групи можуть бути заміщеними замісником. Приклади арильних груп включають феніл, нафтил, антраценіл, флуореніл, інденіл, азуленіл тощо. Термін "гетероарил" стосується ароматичної 5-8-членної моноциклічної, 8-12-членної біциклічної або 11-14-членної трициклічної кільцевої системи, що має 1-4 кільцевих гетероатоми у випадку моноциклічної системи, 1-6 гетероатомів - у випадку біциклічної системи, або 1-9 гетероатомів - у випадку трициклічної системи, де зазначені гетероатоми вибрані з O, N, або S, а інші атоми в кільцях є вуглецями (з відповідною кількістю атомів водню, якщо не зазначено інакше). Гетероарильні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або кількома замісниками. В одному варіанті здійснення винаходу, 0, 1, 2, 3 або 4 атоми кожного кільця гетероарильної групи можуть бути заміщеними замісником. Приклади гетероарильних груп включають піридил, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, хінолініл, піразоліл, ізотіазоліл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, ізохінолініл, індазоліл тощо. Термін "азот-вмісний гетероарил" стосується гетероарильної групи, що має 1-4 кільцевих гетероатомів азоту у випадку моноциклічної групи, 1-6 кільцевих гетероатомів азоту - у випадку біциклічної групи, або 1-9 кільцевих гетероатомів азоту - у випадку трициклічної групи. Термін "гетероциклоалкіл" стосується неароматичної 3-8-членної моноциклічної, 7-12членної біциклічної або 10-14-членної трициклічної кільцевої системи, що містить 1-3 гетероатоми у випадку моноциклічної системи, 1-6 гетероатомів - у випадку біциклічної системи, або 1-9 гетероатомів - у випадку трициклічної системи, де зазначені гетероатоми вибрані з O, N, S, B, P або Si, і де неароматична кільцева система є повністю насиченою. Гетероциклоалкільні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або кількома замісниками. В одному варіанті здійснення винаходу, 0, 1, 2, 3 або 4 атоми кожного кільця гетероциклоалкільної групи можуть бути заміщеними замісником. Представницькі гетероциклоалкільні групи включають піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1,3-діоксолан, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тієніл тощо. Термін "алкіламіно" стосується аміно-замісника, що додатково заміщений однією або двома алкільними групами. Термін "аміноалкіл" стосується алкільного замісника, що додатково заміщений однією або кількома аміно-групами. Термін "гідроксіалкіл" або "гідроксилалкіл" 12 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стосується алкільного замісника, що додатково заміщений однією або кількома гідроксильними групами. Алкільна або арильна частина груп алкіламіно, аміноалкіл, меркаптоалкіл, гідроксіалкіл, меркаптоалкокси, сульфонілалкіл, сульфоніларил, алкілкарбоніл і алкілкарбонілалкіл може бути необов'язково заміщеною одним або кількома замісниками. Кислоти та основи, корисні в способах, що відповідають цьому винаходу, відомі в рівні техніки. Кислотні каталізатори є будь-якими кислотними хімічними речовинами, які можуть бути неорганічними (наприклад, соляна, сірчана, азотна кислоти, трихлорид алюмінію) або органічними (наприклад, камфорсульфокислота, п-толуолсульфонова кислота, оцтова кислота, трифлат ітербію) за своєю природою. Кислоти використовуються або в каталітичних, або в стехіометричних кількостях для прискорення хімічних реакцій. Основи являють собою будь-яку основну хімічну речовину, що може бути неорганічною (наприклад, бікарбонат натрію, гідроксид калію) або органічною (наприклад, триетиламін, піридин) за природою. Основи використовуються або в каталітичних, або в стехіометричних кількостях для прискорення хімічних реакцій. Алкілувальні агенти являють собою будь-який реактив, що здатний впливати на алкілування розглянутої функціональної групи (наприклад, атом кисню спирту, атом азоту аміногрупи). Алкілувальні агенти відомі з рівня техніки, включаючи наведені тут посилання, і включають алкілгалогеніди (наприклад, метилйодид, бензилбромід або хлорид), алкілсульфати (наприклад, метилсульфат), або інші комбінації алкільна група-заміщувана група, які відомі з рівня техніки. Заміщувані групи являють собою будь-які стабільні групи, які можуть від'єднатись від молекули в процесі реакції (наприклад, у ході реакції відщіплення, реакції заміщення) і відомі з рівня техніки, у тому числі з наведених тут посилань, і включають галогеніди (наприклад, I-, Cl, Br-, F-), гідрокси, алкокси (наприклад, -OMe, -O-t-Bu), ацилокси аніони (наприклад, -OAc, OC(O)CF3), сульфонати (наприклад, мезил, тозил), ацетаміди (наприклад, -NHC(O)Me), карбамати (наприклад, N(Me)C(O)Ot-Bu), фосфонати (наприклад, -OP(O)(OEt)2), воду або спирти (протонне середовище), тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу, замісники на будь-якій групі (як, наприклад, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл) можуть бути на будь-якому атомі цієї групи, де будь-яка група, що може бути заміщеною (як, наприклад, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл), може бути необов'язково заміщеною одним або кількома замісниками (які можуть бути однаковими або різними), при цьому кожний заміщає атом водню. Приклади підходящих замісників включають, але не обмежуються тільки ними, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аралкіл, гетероаралкіл, арил, гетероарил, галоген, галоалкіл, ціано, нітро, алкокси, галоалкокси, арилокси, гідроксил, гідроксилалкіл, оксо (тобто карбоніл), карбоксил, форміл, алкілкарбоніл, алкілкарбонілалкіл, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, арилоксикарбоніл, гетероарилокси, гетероарилоксикарбоніл, тіо, меркапто, меркаптоалкіл, арилсульфоніл, аміно, аміноалкіл, діалкіламіно, алкілкарбоніламіно, алкіламінокарбоніл, алкоксикарбоніламіно, алкіламіно, ариламіно, діариламіно, алкілкарбоніл, або ариламінозаміщений арил; арилалкіламіно, аралкіламінокарбоніл, амідо, алкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, діалкіламіносульфоніл, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, іміно, карбамідо, карбаміл, тіоуреїдо, тіоціанато, сульфоамідо, сульфонілалкіл, сульфоніларил, меркаптоалкокси, N-гідроксіамідиніл, або N'-арил, N''-гідроксіамідиніл. Сполуки відповідно до винаходу можуть бути отримані шляхом відомого з рівня техніки органічного синтезу. Способи оптимізації умов реакцій, при необхідності мінімізація конкуруючих побічних продуктів, відомі в рівні техніки. Для оптимізації реакції та збільшення масштабу більш прийнятно може використовуватись обладнання для високошвидкісного паралельного синтезу та керовані комп'ютером мікрореактори (наприклад, Design і Optimization in Organic Synthesis, nd 2 Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jähnisch, K et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43, 406; і посилання в цій публікації). Додаткові схеми реакцій і умови можуть бути визначені фахівцем у цій галузі техніки за допомогою комерційно доступного програмного забезпечення бази даних, що здійснює пошук за структурою, наприклад, SciFinder® (Хімічна реферативна служба (CAS підрозділ) Американського хімічного суспільства) і CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL), або через пошук за ключовим словом, використовуючи пошукову службу Інтернет, таку як Google®, або бази даних із ключовим словами, таку як US Patent and Trademark Office text database. Описувані тут сполуки також можуть містити зв'язки (наприклад, вуглець-вуглецеві зв'язки), де обертання навколо зв'язку обмежене навколо цього конкретного зв'язку, наприклад, обмеження, викликане присутністю кільця або подвійного зв'язку. Відповідно, всі цис/транс і E/Z ізомери явно включені до цього винаходу. Описувані тут сполуки також можуть бути 13 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 представлені у численних таутомерних формах, у таких випадках винахід явно включає всі таутомерні форми описаних тут сполук, навіть якщо тільки єдина таутомерна форма може бути представлена. Всі такі ізомерні форми таких описуваних тут сполук явно включені в цей винахід. Всі кристалічні форми та поліморфи описуваних тут сполук явно включені в цей винахід. Також включені екстракти та фракції, що містять сполуки відповідно до винаходу. Термін "ізомери" має включати діастереоізомери, енантіомери, регіоізомери, структурні ізомери, обертальні ізомери, таутомери тощо. Для сполук, які містять один або кілька стереогенних центрів, наприклад, для хіральних сполук, способи відповідно до винаходу можуть здійснюватися з енантіомерно збагаченою сполукою, рацематом або сумішшю діастереомерів. Більш прийнятні енантіомерно збагачені сполуки мають енантіомерний надлишок, що дорівнює 50 % або більше, більш прийнятна сполука має енантіомерний надлишок, що дорівнює 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 % або 99 % чи більше. У більш прийнятних варіантах здійснення винаходу тільки один енантіомер або діастереомер хіральної сполуки відповідно до винаходу вводиться в клітини або суб'єктові. В іншому аспекті, винахід забезпечує спосіб синтезу сполуки Формули I (або будь-якої з наведених тут формул), описаної тут. Іншим варіантом здійснення є спосіб одержання сполуки будь-якої з наведених тут формул, використовуючи будь-яку одну або комбінацію реакцій, описаних тут. Спосіб може включати застосування одного або кількох інтермедіатів або хімічних реагентів, описаних тут. Способи лікування В одному аспекті винахід забезпечує спосіб модуляції активності металоферментів клітини в суб'єкті, що включає контактування суб'єкта зі сполукою, описаною тут (наприклад, будь-якою з наведених тут формул), у такій кількості та у таких умовах, які є достатніми, щоб модулювати активність металоферментів. В одному варіанті здійснення, модуляція є інгібуванням. В іншому аспекті винахід забезпечує спосіб лікування суб'єкта, що страждає від або піддається порушенню або захворюванню, опосередкованому металоферментами, який включає введення суб'єктові ефективної кількості сполуки, описаної в цьому описі (наприклад, будь-якої з наведених тут формул), або її фармацевтичної або сільськогосподарської композиції. В інших аспектах, винахід забезпечує спосіб лікування суб'єкта, що страждає від або піддається порушенню або захворюванню, опосередкованому металоферментами, де суб'єкт був визнаний таким, що потребує лікування порушення або захворювання, опосередкованого металоферментами, що включає введення зазначеному суб'єктові, який потребує цього, ефективної кількості сполуки, описаної тут (наприклад, будь-якої з наведених тут формул), або її фармацевтичної або сільськогосподарської композиції, так що зазначений суб'єкт лікується від зазначеного порушення. У деяких варіантах здійснення, винахід забезпечує спосіб лікування захворювання, порушення або їх симптому, де порушення являє собою рак, серцево-судинне захворювання, запальне захворювання або інфекційне захворювання. В інших варіантах здійснення винаходу захворювання, порушення або їх симптом являє собою метаболічне захворювання, офтальмологічне захворювання, захворювання центральної нервової системи (ЦНС), урологічне захворювання або захворювання шлунково-кишкового тракту. У деяких варіантах здійснення винаходу захворювання являє собою рак простати, рак грудей, запальне захворювання кишечнику, псоріаз, системну грибкову інфекцію, грибкову інфекцію структури шкіри, грибкову інфекцію слизової оболонки та оніхомікоз. У деяких варіантах здійснення винаходу, суб'єктом є ссавець, більш прийнятно примат або людина. В іншому варіанті здійснення, винахід забезпечує спосіб, описаний вище, у якому ефективна кількість сполуки, описаної в цьому описі (наприклад, будь-якої з наведених тут формул), є такою, як описано вище. В іншому варіанті здійснення, винахід забезпечує спосіб, описаний вище, у якому сполука, описана в цьому описі (наприклад, будь-якої з наведених тут формул), вводиться внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно, інтрацеребровентрикулярно, перорально або зовнішньо. В інших варіантах здійснення, винахід забезпечує спосіб, описаний вище, у якому сполука, описана в цьому описі (наприклад, будь-якої з наведених тут формул), уводиться окремо або в комбінації з одним або кількома іншими терапевтичними засобами. В іншому варіанті здійснення винаходу, додатковий терапевтичний агент являє собою протипухлинний агент, протигрибковий агент, серцево-судинний агент, протизапальний агент, хіміотерапевтичний 14 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 агент, антиангіогенний агент, цитотоксичний агент, антипроліферативний агент, агент для лікування метаболічних захворювань, агент для лікування офтальмологічних захворювань, агент для лікування захворювань центральної нервової системи (ЦНС), агент для лікування урологічних захворювань або агент для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту. Іншим об'єктом цього винаходу є застосування описаної тут сполуки (наприклад, будь-якої з наведених тут формул), у виробництві лікарського засобу для застосування в лікуванні порушення або захворювання, опосередкованого металоферментами. Іншим об'єктом цього винаходу є застосування описаної тут сполуки (наприклад, будь-якої з наведених тут формул) для застосування в лікуванні порушення або розладу, опосередкованого металоферментами. Іншим об'єктом цього винаходу є застосування описаної тут сполуки (наприклад, будь-якої з наведених тут формул) у виробництві сільськогосподарської композиції для застосування в лікуванні або запобіганні порушення або захворювання, опосередкованого металоферментами, у сільськогосподарських або аграрних областях застосування. Фармацевтичні композиції В одному аспекті винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить описану тут сполуку (наприклад, будь-якої з наведених тут формул) і фармацевтично прийнятний носій. В іншому варіанті здійснення, винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що додатково містить додатковий терапевтичний агент. В іншому варіанті здійснення винаходу, додатковим терапевтичним агентом є протипухлинний агент, протигрибковий агент, серцево-судинний агент, протизапальний агент, хіміотерапевтичний агент, антиангіогенний агент, цитотоксичний агент, антипроліферативний агент, агент для лікування метаболічних захворювань, агент для лікування офтальмологічних захворювань, агент для лікування захворювань центральної нервової системи (ЦНС), агент для лікування урологічних захворювань або агент для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту. В одному аспекті, винахід забезпечує набір, що містить ефективну кількість описаної тут сполуки (наприклад, будь-якої з наведених тут формул), в одинарній лікарській формі, разом з інструкціями з введення сполуки суб'єктові, що страждає від або піддається захворюванню або порушенню, опосередкованому металоферментами, включаючи рак, солідну пухлину, захворювання серцево-судинної системи, запальне захворювання, інфекційне захворювання. В інших варіантах здійснення винаходу, захворювання, порушення або їх симптом являє собою метаболічне захворювання, офтальмологічне захворювання, захворювання центральної нервової системи (ЦНС), урологічне захворювання або захворювання шлунково-кишкового тракту. Термін "фармацевтично прийнятні солі" або "фармацевтично прийнятний носій" означає, що він включає солі активних сполук, які отримані з відносно нетоксичними кислотами або основами, залежно від конкретних замісників, що перебувають на описаних тут сполуках. Коли сполуки відповідно до цього винаходу містять відносні кислотні функціональні групи, солі приєднання основи можуть бути отримані шляхом контактування нейтральної форми таких сполук з достатньою кількістю необхідної основи, або в чистому виді, або в підходящому інертному розчиннику. Приклади фармацевтично прийнятних солей приєднання основи включають натрієву, калієву, кальцієву, амонієву, органічну амінну або магнієву сіль, або подібну сіль. Коли сполуки відповідно до цього винаходу містять відносно основні функціональні групи, солі приєднання кислоти можуть бути отримані шляхом контактування нейтральної форми таких сполук з достатньою кількістю необхідної кислоти, або в чистому виді, або в підходящому інертному розчиннику. Приклади фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти включають солі, утворені з неорганічних кислот, подібно соляній, бромистоводневій, азотній, вугільній, ортофосфорній, сірчаній, йодистоводневій або фосфористій кислотам, а також гідрокарбонати, гідрофосфати, дигідрофосфати або гідросульфати тощо, а також солі, утворені з відносно нетоксичних органічних кислот, подібно оцтовій, пропіоновій, ізомасляній, малеїновій, малоновій, бензойній, бурштиновій, корковій, фумаровій, молочній, мигдальній, фталевій, бензолсульфоновій, п-толілсульфоновій, лимонній, винній, метансульфоновій тощо. Також включені солі амінокислот, такі як аргінат тощо, і солі органічних кислот, подібно глюкуроновій або галактуроновій кислот тощо (див., наприклад, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)). Деякі конкретні сполуки відповідно до цього винаходу містять як основні, так і кислотні функціональні групи, які дозволяють сполукам перетворюватися або на солі приєднання основи, або на солі приєднання кислоти. Для цього винаходу підходять інші фармацевтично прийнятні носії, відомі фахівцям у цій галузі техніки. Нейтральні форми сполук можуть бути відновлені шляхом контактування солі з основою або кислотою та виділення вихідної форми сполуки загальновідомим способом. Вихідна форма сполуки відрізняється від різних сольових форм певними фізичними властивостями, такими як 15 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчинність у полярних розчинниках, а в іншому солі еквівалентні вихідній формі сполуки при застосуванні з метою цього винаходу. Додатково до сольових форм, даний винахід забезпечує сполуки, які перебувають у пролікарській формі. Проліки сполук, описаних вище, являють собою такі сполуки, які легко піддаються хімічним змінам у фізіологічних умовах з одержанням сполук, що відповідають цьому винаходу. Крім того, проліки можуть перетворюватися на сполуки відповідно до цього винаходу за допомогою хімічних або біохімічних способів у середовищі ex vivo. Наприклад, проліки можуть повільно перетворюватися на сполуки відповідно до цього винаходу при приміщенні в резервуар трансдермальної терапевтичної системи з підходящим ферментом або хімічним реагентом. Деякі сполуки відповідно до цього винаходу можуть існувати в несольватованих формах, так само як і у сольватованих формах, включаючи гідратовані форми. В основному, сольватовані форми еквівалентні несольватованим формам, і мається на увазі, що вони входять до обсягу цього винаходу. Деякі сполуки відповідно до цього винаходу можуть існувати в різноманітних кристалічних або аморфних формах. В основному, всі фізичні форми є еквівалентними для застосувань, передбачених цим винаходом, і мається на увазі, що вони входять до обсягу цього винаходу. Винахід також забезпечує фармацевтичну композицію, що містить ефективну кількість сполуки, описаної в цьому винаході, і фармацевтично прийнятний носій. В одному варіанті здійснення винаходу, сполука вводиться суб'єктові, використовуючи фармацевтично прийнятну сполуку, наприклад фармацевтично прийнятну сполука, що забезпечує уповільнену доставку сполуки суб'єктові протягом, принаймні, 12 годин, 24 годин, 36 годин, 48 годин, одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів або чотирьох тижнів після введення фармацевтично прийнятної сполуки суб'єктові. Фактичні дози та режим введення активних компонентів фармацевтичних композицій, що відповідають цьому винаходу, можуть варіюватися, щоб одержати кількість активного компонента, що є ефективною для досягнення необхідної терапевтичної відповіді для конкретного пацієнта, композиції та режиму введення, і при цьому не є токсичною (або неприйнятно токсичною) для пацієнта. При застосуванні принаймні одна сполука, що відповідає цьому винаходу, вводиться у фармацевтично ефективній кількості суб'єктові, який потребує цього, у фармацевтичному носії шляхом внутрішньовенної, внутрішньом'язової, підшкірної або інтрацеребровентрикулярної ін'єкції, або шляхом перорального введення чи зовнішнього застосування. Відповідно до цього винаходу, сполука, що відповідає винаходу, може вводитися одна або в поєднанні з другим, іншим терапевтичним агентом. Вираз "у поєднанні з" означає разом, по суті одночасно або послідовно. В одному варіанті здійснення винаходу, сполука, що відповідає цьому винаходу, вводиться короткочасно. Сполука, що відповідає цьому винаходу, може тому вводитися протягом короткого курсу лікування, такого як від близько 1 дня до близько 1 тижня. В іншому варіанті здійснення винаходу, сполука, що відповідає цьому винаходу, може вводитися протягом більш тривалого періоду часу, щоб поліпшити стан хронічних хвороб, такого як, наприклад, від близько одного тижня до кількох місяців, залежно від стану, що піддається лікуванню. Термін "фармацевтично ефективна кількість", що вживається тут, означає кількість сполуки, що відповідає цьому винаходу, яка є досить великою, щоб значно модифікувати в позитивну сторону стан, що піддається лікуванню, але при цьому достатньо малою, щоб уникнути серйозних побічних ефектів (при розумному співвідношенні корисний ефект/ризик), за результатами ретельної медичної оцінки. Фармацевтично ефективна кількість сполуки, що відповідає цьому винаходу, буде варіюватися залежно від конкретного поставленого завдання, віку та фізичного стану пацієнта, що піддається лікуванню, важкості першопричинного захворювання, тривалості лікування, природи конкурентної терапії та конкретної використовуваної сполуки. Наприклад, терапевтично ефективна кількість сполуки, що відповідає цьому винаходу, що вводиться дитині або немовляті, буде знижена пропорційно, відповідно до ретельної медичної оцінки. Ефективна кількість сполуки відповідно до винаходу буде, таким чином, являти собою мінімальну кількість, що забезпечує необхідний ефект. Безсумнівна практична перевага цього винаходу полягає в тому, що сполука може вводитися будь-яким зручним способом, таким як внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, підшкірний, пероральний або інтрацеребровентрикулярний шляхи введення або зовнішнє застосування, таке як у формі кремів або гелів. Залежно від шляху введення, може знадобитися, щоб активні компоненти, які містить сполука відповідно до винаходу, були покриті речовиною, щоб захистити сполуку від дії ферментів, кислот і інших природних умов, які можуть 16 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інактивувати сполуку. Для того, щоб ввести сполуку відповідно до винаходу шляхом введення, відмінним від парентерального, сполука може бути покрита або введена з речовиною для запобігання інактивації. Сполука може вводитись парентерально або інтраперитонеально. Дисперсії також можуть бути приготовлені, наприклад, у гліцерині, рідких поліетиленгліколях і їхніх сумішах, а також у маслах. Деякі приклади речовин, які можуть служити як фармацевтичні носії, являють собою цукри, такі як лактоза, глюкоза та сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлоза і її похідні, такі як натрій-карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза та ацетати целюлози; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; стеаринові кислоти; стеарат магнію; сульфат кальцію; рослинні олії, такі як арахісові олії, бавовникова олія, кунжутна олія, маслинова олія, кукурудзяна олія та какао-масло; поліоли, такі як пропіленгліколь, гліцерин, сорбітол, манітол і поліетиленгліколь; агар; альгінові кислоти; апірогенну воду; ізотонічний розчин; і фосфатно-сольовий буфер; сухе знежирене молоко; також як інші нетоксичні сумісні речовини, використовувані у фармацевтичних сполуках, такі як, наприклад, Вітамін C, естроген і ехінацея. Також можуть бути присутніми змочувальні речовини та речовини, що змащують, такі як лаурилсульфат натрію, а також барвники, ароматизатори, наповнювачі, засоби для таблетування, стабілізатори, антиоксиданти та консерванти. Солюбілізатори, включаючи, наприклад, кремофор і бета-циклодекстрини, також можуть використовуватись в описуваних тут фармацевтичних композиціях. Фармацевтичні композиції, що містять активні сполуки відповідно до цього винаходу (або їх проліки), можуть бути виготовлені за допомогою процесів звичайного змішування, розчинення, гранулювання, виготовлення драже, відмулювання, емульгування, інкапсулювання, включення або ліофілізації. Композиції можуть бути складені звичайним способом, використовуючи один або кілька фізіологічно прийнятних носіїв, розріджувачів, наповнювачів або допоміжних засобів, які полегшують обробку активних сполук у препарати, які можуть застосовуватися фармацевтично. Фармацевтичні композиції, що відповідають цьому винаходу, можуть набувати форму, що підходить для практично будь-якого режиму введення, включаючи, наприклад, зовнішній, окулярний, пероральний, букальний, системний, назальний, ін'єкційний, трансдермальний, ректальний, вагінальний тощо, або форму, що підходить для введення шляхом інгаляції або інсуфляції. Для зовнішнього застосування, активна(і) сполука(и) або можуть вводитись в розчини, гелі, мазі, креми, суспензії тощо. Сполуки для системного введення включають сполуки, розроблені для введення шляхом ін'єкції, наприклад підшкірної, внутрішньовенної, внутрішньом'язової, інтратекальної або внутрішньочеревної ін'єкції, а також сполуки, розроблені для трансдермального, трансмукозального, перорального або легеневого введення. Придатні ін'єктовані препарати включають стерильні суспензії, розчини або емульсії активної сполуки (сполук) у водних або масляних середовищах. Композиції також можуть містити рецептурні добавки, такі як суспендувальний, стабілізуючий та/або диспергувальний агент. Сполуки для ін'єкції можуть бути представлені в одиничній лікарській формі (наприклад, в ампулах або в багатодозових контейнерах) і можуть містити включені консерванти. В альтернативному випадку, ін'єктована сполука може бути представлена у порошкоподібній формі для розведення до застосування підходящим середовищем, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, стерильну апірогенну воду, буфер, розчин декстрози тощо. Із цією метою активна(і) сполука(и) може бути висушена за допомогою будьякої відомої в рівні техніки методики, такої як ліофілізація, і відновлена до застосування. Для трансмукозального введення, у складі використовуються пенетранти, що відповідають бар'єру, який необхідно подолати. Такі пенетранти відомі в рівні техніки. Для перорального введення, фармацевтичні композиції можуть мати форму, наприклад, пастилок для розсмоктування, таблеток або капсул, одержуваних традиційним способом з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, такими як зв'язуючі речовини (наприклад, прежелатинізований маїсовий крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлоза); наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або гідроортофосфат кальцію); змащувальні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк або діоксид кремнію); розпушувачі (наприклад, картопляний крохмаль або крохмальгліколят натрію); або змочувальні речовини (наприклад, лаурилсульфат натрію). Таблетки можуть бути покриті за допомогою добре відомих у рівні техніки методів, наприклад, цукровими або кишечнорозчинними покриттями. 17 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Рідкі препарати для перорального введення можуть мати форму, наприклад, еліксирів, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути представлені у формі сухого продукту для розведення водою або іншим підходящим середовищем до застосування. Такі рідкі препарати можуть бути отримані традиційним способом з фармацевтично прийнятними добавками, такими як суспендувальні агенти (наприклад, сорбітовий сироп, похідні целюлози або гідровані харчові жири); емульгувальні агенти (наприклад, лецитин або аравійська камедь); неводні середовища (наприклад, мигдальне масло, складноефірні масла, етиловий спирт або фракціоновані рослинні олії); і консерванти (наприклад, метил- або пропіл-п-гідроксибензоати або сорбінова кислота). Препарати також можуть містити буферні солі, консерванти, ароматизатори, барвники та підсолоджувачі у разі необхідності. Препарати для перорального введення можуть бути складені підходящим способом, щоб забезпечити контрольоване вивільнення активної сполуки або проліків, як добре відомо. Для букального введення, композиції можуть мати форму таблеток або пастилок для розсмоктування, складених традиційним способом. Для ректального та вагінального шляхів введення, активна(і) сполука(и) може вводитись у форму розчинів (для утримуючих клізм), супозиторіїв або мазей, що містять традиційні основи для супозиторіїв, такі як какао-масло або інші гліцериди. Для назального введення або введення шляхом інгаляції або інсуфляції, активна(і) сполука(и) або проліки може вдало доставлятись у формі спрею-аерозолю з упаковок, що перебувають під тиском, або небулайзера із застосуванням підходящого пропелента, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, фторуглеродів, діоксиду вуглецю або іншого підходящого газу. У випадку аерозолю під тиском, одиницю дозування можна задати шляхом установки клапана для доставки дозованої кількості. Капсули та картриджі для застосування в інгаляторі або інсуфляторі (наприклад, капсули та картриджі, що складаються з желатину) можуть бути приготовлені з вмістом порошкоподібної суміші сполуки та підходящої порошкоподібної основи, такої як лактоза або крохмаль. Конкретний приклад сполуки у формі водної суспензії, що підходить для назального введення з використанням комерційно доступних пристроїв назальних спреїв, включає такі інгредієнти: активна сполука або проліки (0,5-20 мг/мл); бензалконію хлорид (0,1-0,2 мг/мл); ® полісорбат 80 (TWEEN 80; 0,5-5 мг/мл); карбоксиметилцелюлозу натрію або мікрокристалічну целюлозу (1-15 мг/мл); фенілетанол (1-4 мг/мл); і декстрозу (20-50 мг/мл). Показник pН готової суспензії можна довести до діапазону від близько pН 5 до pН 7, при цьому типовим є показник pН, що дорівнює близько pН 5,5. Для окулярного введення, активна(і) сполука(и) або проліки може вводитись у формі розчину, емульсії, суспензії тощо, придатних для введення в око. У рівні техніки відомі різноманітні середовища, що підходять для введення сполук в око. Конкретні необмежуючі приклади описані в американських патентах US 6,261,547; US 6,197,934; US 6,056,950; US 5,800,807; US 5,776,445; US 5,698,219; US 5,521,222; US 5,403,841; US 5,077,033; US 4,882,150; і US 4,738,851, кожний з яких включений сюди шляхом посилання у всій повноті. Для пролонгованої доставки, активна(і) сполука(и) або проліки може вводитись у форму депо-препарату для введення шляхом імплантації або внутрішньом'язової ін'єкції. Активний компонент може бути об'єднаний з підходящою полімерною або гідрофобною речовинами (наприклад, у вигляді емульсії в прийнятному маслі) або іонообмінними смолами, або може бути представлений у формі важкорозчинних похідних, наприклад, у формі важкорозчинної солі. В альтернативному випадку, можуть використовуватись трансдермальні системи доставки, виготовлені у вигляді лейкопластиру або пластирної пов'язки, що повільно вивільняє активну(і) сполуку(и) для усмоктування через шкіру. Із цією метою можуть застосовуватися підсилювачі проникнення для полегшення трансдермального проникнення активної(их) сполуки (сполук). Підходящі трансдермальні пов'язки описані, наприклад, в американських патентах US 5,407,713; US 5,352,456; US 5,332,213; US 5,336,168; US 5,290,561; US 5,254,346; US 5,164,189; US 5,163,899; US 5,088,977; US 5,087,240; US 5,008,110; і US 4,921,475, кожний з яких включений сюди шляхом посилання у всій повноті. В альтернативному випадку, інші фармацевтичні системи доставки можуть використовуватись. Ліпосоми та емульсії є добре відомими прикладами носіїв, які можуть використовуватись для доставки активної(их) сполуки (сполук) або проліків. Деякі органічні розчинники, такі як диметилсульфоксид (ДМСО), також можуть застосовуватися. Фармацевтичні композиції, при бажанні, можуть бути представлені в упаковці або пристрої з дозатором, які можуть містити одну або кілька лікарських форм із однократним дозуванням, що містять активну(і) сполуку(и). Упаковка може, наприклад, містити металеву або пластикову 18 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 фольгу, як, наприклад, блістерна упаковка. Упаковка або пристрій з дозатором можуть супроводжуватися інструкціями з введення. Активна(і) сполука(и) або проліки, що відповідають цьому винаходу, або їх композиції, в основному, будуть застосовуватися в кількості, що є ефективною для досягнення наміченого результату, наприклад, у кількості, ефективній для лікування або запобігання конкретної хвороби, що піддається лікуванню. Сполука(и) може вводитися терапевтично для досягнення терапевтичної користі або профілактично для досягнення профілактичної користі. Терапевтична користь означає знищення або поліпшення першопричинного захворювання, що піддається лікуванню, і/або знищення або поліпшення одного або кількох симптомів, асоційованих з першопричинним захворюванням, так що пацієнт свідчить про поліпшення самопочуття або стану, незважаючи на те, що пацієнт усе ще може бути хворий на обговорюване захворювання. Наприклад, введення сполуки пацієнтові, що страждає від алергії, забезпечує терапевтичну користь не тільки коли першопричинна алергійна відповідь знищена або поліпшена, але також коли пацієнт свідчить про зниження тяжкості або тривалості симптомів, асоційованих з алергією в результаті впливу алергену. Як інший приклад, терапевтична користь у контексті астми включає поліпшення дихання після виникнення астматичного приступу, або зниження частоти або тяжкості астматичних приступів. Терапевтична користь також включає зупинку або уповільнення прогресування захворювання, незалежно від того, чи настало покращення. Для профілактичного введення сполука може вводитися пацієнту при ризику розвитку однієї з раніше описаних хвороб. Пацієнтом, у якого є ризик розвитку хвороби, може бути пацієнт, який має показники, що відносять пацієнта в спеціальну виділену групу ризику, що визначається відповідним медичним працівником або групою працівників. Пацієнтом, у якого є ризик розвитку хвороби, також може бути пацієнт, що звичайно або повсякденно перебуває в умовах, у яких може відбутися розвиток першопричинного захворювання, що може лікуватися шляхом введення інгібітору металоферментів відповідно до цього винаходу. Іншими словами, пацієнт із ризиком розвитку захворювання - це пацієнт, який звичайно або повсякденно піддається умовам, що викликають захворювання або порушення, або може бути однократно підданий протягом обмеженого періоду часу. В альтернативному випадку, можна здійснити профілактичне введення, щоб уникнути виникнення симптомів у пацієнта із установленим діагнозом наявності першопричинного захворювання. Кількість уведеної сполуки буде залежати від багатьох факторів, включаючи, наприклад, конкретне показання для лікування, режим введення, незалежно від того чи є бажана користь профілактичною або терапевтичною, тяжкість показання для лікування, а також вік і вагу пацієнта, біодоступність конкретної активної сполуки тощо. Визначення ефективної дози перебуває в компетенції фахівця у цій галузі техніки. Ефективні дози можна первинно оцінити з аналізів in vitro. Наприклад, початкова доза для застосування для тварин може бути встановлена такою, щоб досягти концентрації активної сполуки в циркулюючій крові або сироватці, яка дорівнює або перевищує IC50 конкретної сполуки, що вимірюється в аналізі in vitro, такому як аналіз in vitro для визначення МІК для пригнічення росту грибів або мінімальна фунгіцидна концентрація (МФК), і інших аналізах in vitro, описаних у розділі Приклади. Розрахування доз для досягнення таких концентрацій у циркулюючій крові або сироватці, з огляду на біодоступність конкретної сполуки, перебуває в компетенції фахівців в області техніки. Для одержання оглядової інформації див. публікацію авторів Fingl & Woodbury, "General Principles, " в: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, latest edition, Pagamonon Press, і наведені в ній посилання, які включені сюди шляхом посилання. Початкові дози можна оцінити з даних, отриманих in vivo, як, наприклад, на тваринних моделях. Тваринні моделі, придатні для дослідження ефективності сполук для лікування або запобігання різних захворювань, добре відомі в рівні техніки. Розміри дози звичайно будуть у діапазоні від близько 0,0001 або 0,001 або 0,01 мг/кг/день до близько 100 мг/кг/день, але можуть бути вищими або нижчими, залежно від, серед інших факторів, активності сполуки, її біодоступності, режиму введення та різних факторів, які обговорювалися вище. Розмір дози та інтервал введення можуть бути підібрані індивідуально для створення рівнів вмісту сполуки (сполук) у плазмі, які є достатніми для підтримки терапевтичного або профілактичного ефекту. У випадках місцевого введення або селективного поглинання, як, наприклад, місцеве зовнішнє застосування, ефективна місцева концентрація активної(их) сполуки (сполук) може не бути пов'язана з концентрацією в плазмі. Фахівці в області техніки зможуть оптимізувати ефективні дози для місцевого введення без необхідності проведення невиправданого експериментування. 19 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 Сполука(и) може вводитися один раз на день, небагато або кілька разів на день, або навіть багато разів на день, залежно від, серед інших факторів, показання для лікування та думки лікаря. Більш прийнятно, сполука(и) буде забезпечувати терапевтичну або профілактичну користь, не викликаючи значного токсичного впливу. Токсичність сполуки (сполук) може бути визначена, використовуючи стандартні фармацевтичні прийоми. Співвідношення доз, що забезпечують токсичний і терапевтичний (або профілактичний) ефект, являє собою терапевтичний індекс. Сполука(и), які мають високі терапевтичні індекси, є більш прийнятними. Опис переліку хімічних груп, коли дається будь-яке визначення змінної у цій заявці, включає значення цієї змінної, що представляють собою будь-яку одну групу або комбінацію вказаних груп. Опис варіанта виконання змінної, що надається у цій заявці, включає цей варіант виконання як будь-який один варіант виконання або в комбінації з будь-якими іншими варіантами виконання або їх фрагментами. Опис варіанта здійснення, що надається у цій заявці, включає цей варіант здійснення як будь-який один варіант здійснення або в комбінації з будь-якими іншими варіантами здійснення або їх фрагментами. Застосування в сільськогосподарській галузі Сполуки Формули I можуть бути представлені у формі сільськогосподарсько прийнятних солей приєднання кислоти. Як необмежуючий приклад можна навести, що амінна функція може утворювати солі із соляною, бромистоводневою, сірчаною, ортофосфорною, оцтовою, бензойною, лимонною, малоновою, саліциловою, яблучною, фумаровою, щавлевою, бурштиновою, винною, молочною, глюконовою, аскорбіновою, малеїновою, аспарагіновою, бензолсульфоновою, метансульфоновою, етансульфоновою, гідроксиметансульфоновою і гідроксіетансульфоновою кислотами. Крім того, як необмежуючий приклад можна навести, що кислотна функція може утворювати солі, включаючи ті, які отримані з лужними або лужноземельними металами, і ті, які утворені від амонію та амінів. Приклади більш прийнятних катіонів включають натрій, калій і магній. Сполуки Формули I можуть бути представлені у формі солей. Як необмежуючий приклад можна навести, що похідні у формі солей можуть бути отримані шляхом контактування вільної основи з достатньою кількістю необхідної кислоти з одержанням солі. Вільна основа може бути регенероване шляхом обробки солі підходящим розведеним водним основним розчином, таким як розведений водний гідроксид натрію (NaOH), карбонат калію, аміачний розчин і бікарбонат натрію. Як приклад, у багатьох випадках, пестицид, такий як 2,4-D, стає більше розчинним у воді шляхом перетворення його на його диметиламінну сіль. Підходящі солі включають ті, які утворені з лужними або лужноземельними металами, і ті, які утворені від аміаку та амінів. Більш прийнятні катіони включають катіони натрію, калію, магнію та амінію формули: 10 11 12 13 R R R R N+ 40 45 50 55 60 10 11 12 13 де R , R , R і R кожний незалежно являє собою водень або C1-C12 алкіл, C3-C12 алкеніл або C3-C12 алкініл, кожний з яких є необов'язково заміщеним одним або кількома гідроксигрупами, C1-C4 алкокси-групами, C1-C4 алкілтіо-групами або фенільними групами, за умови що 10 11 12 13 10 11 12 13 R , R , R і R є стерично сумісними. Крім того, будь-які два з R , R , R і R разом можуть являти собою аліфатичний фрагмент із двома функціональними групами, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю та до двох атомів кисню або сірки. Солі сполук Формули I можуть бути отримані шляхом обробки сполук Формули I гідроксидом металу, таким як гідроксид натрію, аміном, таким як аміак, триметиламін, діетаноламін, 2-метилтіопропіламін, бісаліламін, 2-бутоксіетиламін, морфолін, циклододециламін або бензиламін, або гідроксидом тетраалкіламонію, таким як гідроксид тетраметиламонію або гідроксид холіну. Амінні солі часто є більш прийнятними формами сполук Формули I, тому що вони є водорозчинними і є підходящими для одержання бажаних гербіцидних композицій на водній основі. Описувані тут сполуки та композиції можуть використовуватись в способах модуляції активності металоферментів у мікроорганізмі на рослині, що включають контактування описуваної тут сполуки з рослиною (наприклад, насінням, розсадою, травою, бур'яном, зерном). Сполуки та композиції, описувані у цій заявці, можуть застосовуватися для лікування рослини, поля або іншої сільськогосподарської території (наприклад, гербіциди, пестициди, регулятори росту тощо) шляхом введення сполуки або композиції (наприклад, контактування, нанесення, розбризкування, розпилення, запилення тощо) об'єкту у вигляді рослини, поля або іншої сільськогосподарської території. Введення може бути або передсходовим, або післясходовим. Введення може бути або за схемою лікування, або профілактики. 20 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Одним об'єктом є спосіб лікування або запобігання грибкового захворювання або порушення в або на рослині, що включає контактування сполуки (або композиції) будь-якої з наведених тут формул з рослиною. Інший об'єкт являє собою спосіб лікування або запобігання росту грибків в або на рослині, що включає контактування сполуки (або композиції) будь-якої з наведених тут формул з рослиною. Іншим об'єктом є спосіб інгібування мікроорганізмів в або на рослині, що включає контактування сполуки (або композиції) будь-якої з наведених тут формул з рослиною. Сполуки та композиції, описувані у цій заявці, можуть застосовуватися в способах запобігання або контролювання патогенно індукованих захворювань на рослині, які включають контактування описуваної тут сполуки з рослиною (наприклад, насінням, розсадою, травою, бур'яном, зерном) або сусідньою з рослиною територією. Описувані тут сполуки та композиції можуть застосовуватися для лікування рослини, поля або іншої сільськогосподарської території шляхом введення сполуки або композиції (наприклад, контактування, нанесення, розбризкування, розпилення, запилення тощо) об'єкту у вигляді рослини, поля або іншої сільськогосподарської території. Введення може бути або передсходовим, або післясходовим. Введення може бути або за схемою лікування, або профілактики. Як такі, описувані тут сполуки, композиції та сільськогосподарські форми застосування включають застосування на галявинах, дерні, декоративній рослинності, домашній рослинності та у саду, у землеробстві, на великих пасовищах і пасовищних угіддях. Патоген може бути будь-яким патогеном на рослині та включає ті, які описані у цій заявці. Одним варіантом здійснення цього винаходу є застосування сполуки Формули I для захисту рослини від атаки фітопатогенним організмом або лікування рослини, зараженої фітопатогенним організмом, що включає застосування сполуки Формули I або композиції, що містить сполуку, до ґрунту, рослини, частини рослини, листя та/або насіння. Крім того, іншим варіантом здійснення цього винаходу є композиція, придатна для захисту рослини від атаки фітопатогенним організмом і/або лікування рослини, зараженої фітопатогенним організмом, що містить сполуку Формули I і фітологічно прийнятний матеріалносій. Сполуки відповідно до цього винаходу можуть застосовуватися з використанням будь-якої з множини відомих методик, або у вигляді сполук, або складів, що містять сполуки. Наприклад, сполуки можуть застосовуватися до корінь, насіння або листя рослин для контролю різних грибків, без шкоди для ринкової вартості рослин. Описувані тут сполуки можуть застосовуватися окремо або в комбінації з іншими агентами, що мають активність в сільськогосподарській галузі. Застосування описуваних тут сполук або композицій (і композицій) може додатково включати додатковий активний агент, такий як азольний фунгіцид, вибраний з епоксиконазолу, тебуконазолу, флуквінконазолу, флутриафолу, метконазолу, міклобутанілу, ципроконазолу, протіоконазолу та пропіконазолу. Застосування описуваних тут сполук або композицій (і композицій) може додатково включати додатковий активний агент, такий як азольний фунгіцид, вибраний із групи трифлоксистробіну, піраклостробіну, орисастробіну, флуоксастробіну та азоксистробіну. Більш прийнятно, сполуки відповідно до цього винаходу застосовуються у формі сполуки, що містить одну або більшу кількість сполук Формули I із сільськогосподарсько або фітологічно прийнятним носієм. Композиції, що містять описувані тут сполуки, можуть використовуватись, наприклад, у формі водних розчинів прямого розпилення, порошків, суспензій, також висококонцентрованих водних, масляних або інших суспензій або дисперсій, емульсій, масляних дисперсій, паст, дустів, матеріалів для розкидання або гранул, шляхом розбризкування, розпилення, запилення, розкидання або поливу. Цей винахід передбачає всі несучі середовища, за допомогою яких одна або більша кількість сполук можуть бути складені в суміш для доставки та застосування як фунгіциду. Як правило, сполуки застосовуються у вигляді водних суспензій або емульсій. Водні форми для застосування можуть бути отримані з концентратів емульсій, а також суспензій, паст, змочуваних порошків або диспергованих у воді гранул шляхом додавання води. Щоб одержати емульсії, пасти або масляні дисперсії, речовини, як такі або розчинені в маслі або розчиннику, можуть бути гомогенізовані у воді із застосуванням змочувальної речовини, речовини, що надає липкості, диспергувальної речовини або емульгатора. Проте, також можливо приготувати концентрати, що складаються з активної речовини, змочувальної речовини, речовини, що надає липкості, диспергувальної речовини або емульгатора та, у разі необхідності, розчинника або масла, і ці концентрати підходять для розведення водою. Змочувані порошки, які можуть бути ущільнені, утворюючи дисперговані у воді гранули, містять ретельно перемішану суміш однієї або більшої кількості сполук Формули I, інертного носія та поверхнево-активних речовин. Концентрація сполуки в змочуваному порошку може 21 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 становити від близько 10 % мас. до близько 90 % мас. у перерахуванні на повну масу змочуваного порошку, більш прийнятно від близько 25 % мас. до близько 75 % мас. При одержанні сполук змочуваних порошків сполуки можуть бути складені в суміш із будь-якою дрібнодисперсною твердою речовиною, такою як профіліт, тальк, крейда, гіпс, фулерова земля, бентоніт, атапульгіт, крохмаль, казеїн, глютен, монтморилонітові глини, діатомові землі, очищені силікати тощо. У таких операціях, дрібнодисперсні носій і поверхнево-активні речовини, як правило, змішуються зі сполукою(ами) і перемелюються. Гранули, наприклад покриті гранули, імпрегновані гранули та гомогенні гранули, можуть бути отримані шляхом зв'язування активних компонентів (наприклад, описуваних тут сполук) із твердими носіями. Тверді носії являють собою мінеральні породи, такі як кремнеземи, силікагелі, силікати, тальк, каолін, вапняк, вапно, крейда, вапняна глина, лес, глина, доломіт, діатомова земля, сульфат кальцію, сульфат магнію, оксид магнію, матеріал для штучного ґрунту, добрива, такі як сульфат амонію, фосфат амонію, нітрат амонію, сечовини, і продукти рослинного походження, такі як зернове борошно, борошно з деревної кори, деревне борошно та борошно з горіхової шкарлупи, целюлозні порошки або інші тверді носії. Сполуки, описувані у цій заявці, можуть бути представлені у формі звичайних таблеток, капсул, твердих форм, рідин, емульсій, суспензій, масел, дрібнозернистих гранул або порошків, які підходять для застосування до рослин, полям або іншим сільськогосподарським територіям. У більш прийнятних варіантах здійснення винаходу, препарат включає між 1 і 95 % (наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 25 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %) сполуки, описуваної у цій заявці, у носії або розріджувачі. Композиції, описувані у цій заявці, включають сполуки формул, наведених у цій заявці, а також додаткові сільськогосподарські агенти, у випадку їх наявності, у кількостях, ефективних для регулювання (наприклад, модуляції, інгібування) сільськогосподарського захворювання або порушення, опосередкованого металоферментами. В одному підході сполука, описувана у цій заявці, представлена у приміщеному в оболонку складі (рідина або порошок). Конкретні матеріали, що підходять для застосування в матеріалах оболонок, включають, але не обмежуються тільки ними, пористі тверді частинки або субстрати, такі як кремнезем, перліт, тальк, глина, пірофіліт, діатомова земля, желатин і гелі, полімери (наприклад, полісечовина, поліуретан, поліамід, складний поліефір тощо), полімерні частинки або целюлозу. Вони включають, наприклад, порожні волокна, порожні труби або трубки, які вивільняють через стінки сполуку, розкриту у цій заявці, капілярні трубки, які вивільняють сполуку з отвору в трубці, полімерні блоки різних форм, наприклад стрічки, брусочки, таблетки, диски, які вивільняють сполуку з полімерної матриці, мембранні системи, які тримають сполуку усередині непроникного резервуара та вивільняють її через передбачену проникну мембрану, а також комбінації зазначеного вище. Прикладами таких дозуючих композицій є полімерні шаруваті пластики, полівінілхлоридні гранули та мікрокапіляри. Способи інкапсулювання звичайно класифікуються як хімічні або механічні. Приклади хімічних способів для інкапсулювання включають, але не обмежуються тільки ними, комплексну коацервацію, полімер-полімерну несумісність, межфазну полімеризацію в рідкому середовищі, полімеризацію in situ, сушіння рідким осушувачем, термічне та іонне гелеутворення в рідкому середовищі, десольватацію в рідкому середовищі, хімічні процеси на основі крохмалю, захоплення циклодекстринами та формування ліпосом. Приклади механічних способів для інкапсулювання включають, але не обмежуються тільки ними, розпилювальне сушіння, охолодження розпиленням, псевдозріджений шар, електростатичне осадження, відцентрову екструзію, диск, що обертається, або поділ суспензій центрифугуванням, інкапсулювання за допомогою кільцевого сопла, полімеризацію на границі поділу рідина-газ або тверда речовинагаз, випарювання летучого розчинника, екструзію під тиском або розпилення у ванну для екстракції розчинником. Мікрокапсули також підходять для вповільненого вивільнення активної сполуки, що відповідає цьому винаходу. Мікрокапсули являють собою маленькі частинки, які містять ядро або активний компонент, оточений покриттям або оболонкою. Розмір мікрокапсули, як правило, варіюється від 1 до 1000 мікронів, при цьому капсули менше 1 мікрону класифікуються як нанокапсули, а капсули більше 1000 мікронів - як макрокапсули. Корисне навантаження ядра звичайно варіюється від 0,1 до 98 % мас. Мікрокапсули можуть мати різні структури (безперервне ядро/оболонка, багатоядерна структура або монолітна) і можуть мати неправильні або геометричні форми. В іншому підході сполука, що відповідає цьому винаходу, представлена в системі доставки на масляній основі. Масляні субстрати, що вивільняють, включають рослинні та/або мінеральні масла. В одному варіанті здійснення винаходу, субстрат також містить поверхнево-активну 22 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 речовину, що робить композицію легко диспергованою у воді; такі агенти включають змочувальні речовини, емульгувальні речовини, диспергувальні речовини тощо. Сполуки відповідно до винаходу також можуть бути представлені у вигляді емульсій. Сполуки у вигляді емульсій можуть бути представлені як вода в маслі (w/o) або масло у воді (o/w). Розмір крапель може варіюватися від нанорозмірів (колоїдна дисперсія) до кількох сотень мікронів. Найрізноманітніші поверхнево-активні речовини та загусники звичайно включаються до складу, щоб модифікувати розмір крапель, стабілізувати емульсію та модифікувати вивільнення. Емульговані концентрати сполук Формули I можуть містити достатню концентрацію, таку як від близько 10 % мас. до близько 50 % мас. сполуки, у підходящій рідині, у перерахуванні на повну вагу концентрату. Сполуки можуть бути розчинені в інертному носії, що є або розчинником, який змішується з водою, або сумішшю органічних розчинників, що не змішуються з водою, і емульгаторах. Концентрати можуть бути розведені водою та маслом, утворюючи суміші для обприскування у формі емульсій масло у воді. Підходящі органічні розчинники включають ароматичні, особливо висококиплячі нафталенові та олефінові фракції нафти, такі як важкий лігроїн, збагачений ароматикою. Також можуть використовуватись інші органічні розчинники, наприклад, терпенові розчинники, включаючи похідні каніфолі, аліфатичні кетони, такі як циклогексанон, і складні спирти, такі як 2-етоксіетанол. Емульгатори, які більш прийнятно можуть використовуватись в цьому винаході, можуть бути легко встановлені фахівцями у цій галузі техніки та включають різні неіоногенні, аніонні, катіонні та амфотерні емульгатори або суміш двох або більше емульгаторів. Приклади неіоногенних емульгаторів, що підходять для одержання емульгованих концентратів, включають ефіри поліалкіленгліколей і продукти конденсації алкільних і арильних фенолів, аліфатичних спиртів, аліфатичних амінів або жирних кислот з етилен оксидом, пропілен оксидами, такими як етоксильовані алкільні феноли та ефіри карбонових кислот, солюбілізовані з поліолом або поліоксіалкіленом. Катіонні емульгатори включають сполуки четвертинного амонію та солі амінів жирного ряду. Аніонні емульгатори включають жиророзчинні солі (наприклад, кальцію) алкіларил сульфонових кислот, жиророзчинні солі або сульфатовані ефіри полігліколю та відповідні солі фосфатованого ефіру полігліколю. Характерні органічні рідини, які можуть використовуватись в одержанні емульгованих концентратів сполук цього винаходу, являють собою ароматичні рідкі вуглеводні, такі як ксилол, пропілбензольні фракції; або змішані нафталенові фракції, мінеральні масла, заміщені ароматичні рідкі вуглеводні, такі як діоктил фталат; гас; діалкіл аміди різних жирних кислот, особливо диметил аміди жирних гліколей і похідні гліколей, такі як н-бутиловий ефір, етиловий ефір або метиловий ефір діетиленгліколю, метиловий ефір триетиленгліколю, фракції нафти або вуглеводні, такі як мінеральне масло, ароматичні розчинники, парафінові масла тощо; рослинні олії, такі як соєва олія, рапсова олія, маслинова олія, касторова олія, олія з насінь соняшника, кокосова олія, кукурудзяна олія, бавовняна олія, лляна олія, пальмова олія, арахісова олія, сафлорова олія, кунжутна олія, тунгова олія тощо; складні ефіри вищевказаних рослинних олій; тощо. Суміші двох або більшої кількості органічних рідин також можуть використовуватись в одержанні емульгованого концентрату. Органічні рідини включають ксилол і пропілбензольні фракції, при цьому в деяких випадках найбільш прийнятним є ксилол. Поверхнево-активні диспергувальні агенти звичайно використовуються в рідких сполуках і в кількості від 0,1 до 20 % мас. у перерахуванні на загальну вагу диспергувального агента з однією або більшою кількістю сполук. Сполуки також можуть містити інші сумісні добавки, наприклад, регулятори росту рослин і інші біологічно активні сполуки, що використовуються в сільському господарстві. Водні суспензії включають суспензії однієї або більшої кількості нерозчинних у воді сполук Формули I, диспергованих у водному несучому середовищі в концентрації в діапазоні від близько 5 до близько 50 % мас. у перерахуванні на загальну вагу водної суспензії. Суспензії готуються шляхом тонкого здрібнювання однієї або більшої кількості сполук і енергійного змішування здрібненого матеріалу в несуче середовище, що має в складі воду та поверхневоактивні речовини, вибрані з описаних вище типів. Інші компоненти, такі як неорганічні солі та синтетичні або природні камеді, також можуть додаватись, щоб збільшити щільність і в'язкість несучого середовища на водній основі. Часто найбільш ефективним є одночасне здрібнювання та перемішування шляхом готування водної суміші та гомогенізації її в обладнанні, такому як пісковий млин, кульовий млин або плунжерний гомогенізатор. Водні емульсії включають емульсії одного або більшої кількості нерозчинних у воді інгредієнтів, що мають пестицидну активність, емульгованих у несучому середовищі на водній основі в концентрації, як правило, у діапазоні від близько 5 до близько 50 % мас. у 23 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 перерахуванні на загальну вагу водної емульсії. Якщо інгредієнт, що має пестицидну активність, є твердою речовиною, він повинен бути розчинений у підходящому розчиннику, що не змішується з водою, до готування водної емульсії. Емульсії готуються шляхом емульгування рідкого інгредієнта, що має пестицидну активність, або його розчину, що не змішується з водою, у водному середовищі, як правило, із включенням активних речовин, які сприяють утворенню та стабілізації емульсії, описаної вище. Це часто проводиться за допомогою енергійного перемішування, здійснюваного змішувачами з високими зсувними зусиллями або гомогенізаторами. Сполуки Формули I також можуть застосовуватися у формі гранульованих сполук, які особливо підходять для застосування на землі. Гранульовані сполуки звичайно містять від близько 0,5 до близько 10 % мас., у перерахуванні на загальну вагу гранульованого складу, сполуки (сполук), диспергованої(их) в інертному носії, що складається повністю або здебільшого із крупно здрібненого інертного матеріалу, такого як атапульгіт, бентоніт, діатоміт, глина або подібна недорога речовина. Такі сполуки звичайно готують шляхом розчинення сполук у підходящому розчиннику та нанесення його на гранульований носій, що був попередньо оброблений для одержання підходящого розміру частинок у діапазоні від близько 0,5 до близько 3 мм. Підходящим розчинником є розчинник, у якому сполука є по суті або повністю розчинною. Такі сполуки також можуть бути приготовлені шляхом створення густої маси або пасти носія та сполуки і розчинника, а також дроблення та сушіння з одержанням бажаних гранульованих частинок. В альтернативному випадку, сполуки відповідно до цього винаходу також можуть вводитись у форму твердої таблетки та містити (і більш прийнятно складатися по суті з) масло, білковий/вуглеводний компонент (більш прийнятно рослинного походження), підсолоджувач і активний компонент, придатний для запобігання або лікування сільськогосподарського захворювання або порушення, опосередкованого металоферментами. В одному варіанті здійснення, винахід забезпечує тверду таблетку та містить (і більш прийнятно складається по суті з) масло, білковий/вуглеводний компонент (більш прийнятно рослинного походження), підсолоджувач і активний компонент (наприклад, сполуку, що відповідає цьому винаходу, або їх комбінації, або похідні), придатний для запобігання або лікування сільськогосподарського захворювання або порушення, опосередкованого металоферментами. Таблетки, як правило, містять близько 4-40 % мас. (наприклад, 5 % мас., 10 % мас., 20 % мас., 30 % мас., 40 % мас.) масла (наприклад, рослинної олії, такої як кукурудзяна, соняшникова, арахісова, маслинова, з виноградної кісточки, тунгова, з ріпи, соєва, бавовняна, з волоського горіха, пальмова, касторова, із земляного мигдалю, з фундука, з авокадо, кунжутна, із кротону проносного, з какао, лляна, рапсова та канолова олія і їх гідровані похідні; масла нафтового походження (наприклад, парафіни та вазелін), і інші вуглеводні, що змішуються з водою, (наприклад, парафіни)). Таблетки також містять від близько 5-40 % мас. (наприклад, 5 % мас., 10 % мас., 20 % мас., 30 % мас., 40 % мас.) білкового/вуглеводного компонента рослинного походження. Зазначений компонент містить як вуглеводну частину (наприклад, із зерен хлібних злаків, таких як пшениця, жито, ячмінь, овес, кукурудза, рис, просо, сорго, пташиний корм, гречка, люцерна, люцерна посівна, кукурудзяне борошно, соєве борошно, зернове борошно, пшеничні висівки, пшеничні висівки, кукурудзяне глютенове борошно, борошно з водоростей, сушені дріжджі, квасоля, рис), так і білкову частину. Необов'язково, можуть використовуватись різні наповнювачі і зв'язуючі речовини, щоб допомогти доставці активного компонента або надати таблетці підходящу структуру. Більш прийнятні наповнювачі і зв'язуючі речовини включають безводну лактозу, мікрокристалічну целюлозу, кукурудзяний крохмаль, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, натрійкарбоксиметилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу і їх суміші. Дусти, що містять сполуки Формули I, можуть бути отримані шляхом ретельного перемішування однієї або більшої кількості сполук у формі порошку з підходящим пилоподібним сільськогосподарським носієм, таким як, наприклад, каолінова глина, роздроблена вулканічна порода тощо. Дусти можуть містити, підходящим чином, від близько 1 до близько 10 % мас. сполук у перерахуванні на загальну вагу дусту. Склади додатково можуть містити допоміжні поверхнево-активні речовини, щоб підсилити осадження, змочування та проникнення сполук на посіви та організм. Ці допоміжні поверхневоактивні речовини можуть бути необов'язково використані у вигляді компонента складу або у вигляді бакової суміші. Кількість допоміжної поверхнево-активної речовини, як правило, буде варіюватися від 0,01 до 1,0 % об. у перерахуванні на розпорошуваний об'єм води, більш прийнятно 0,05-0,5 % об. Підходящі допоміжні поверхнево-активні речовини включають, але не обмежуються тільки ними, етоксильовані нонілфеноли, етоксильовані синтетичні або природні 24 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 спирти, солі ефірів або сульфобурштинові кислоти, етоксильовані органосилікони, етоксильовані аміни жирного ряду, суміші поверхнево-активних речовин з мінеральними або рослинними маслами, концентрат кукурудзяної олії (мінеральне масло (85 %) + емульгатори (15 %)); нонілфенол етоксилат; сіль бензилкокоалкілдиметилу та четвертинного амонію; суміш вуглеводнів нафти, складні алкілові ефіри, органічна кислота та аніонна поверхнево-активна речовина; C9-C11 алкілполіглікозид; фосфатований етоксилат спирту; етоксилат природного первинного спирту (C12-C16); ди-втор-бутилфенол ЕО-ПО блокспівполімер; полісилоксан з кінцевими метильними групами; нонілфенол етоксилат + сечовинно-амонієвий нітрат; емульгована метилована олія з насіння; (синтетичний) етоксилат тридецилового спирту (8EO); етоксилат талового аміну (15 EO); PEG(400) діолеат-99. Сполуки також можуть включати емульсії масло у воді, такі як ті, що описані в американській патентній заявці No. 11/495,228, опис якої явно включено сюди шляхом посилання. Сполуки необов'язково можуть включати комбінації, які містять інші пестицидні сполуки. Такі додаткові пестицидні сполуки можуть бути фунгіцидами, інсектицидами, гербіцидами, нематоцидами, майтицидами, артроподицидами, бактерицидами або їх комбінаціями, які сумісні зі сполуками цього винаходу в середовищі, вибраному для застосування, і не діють антагоністично на активність сполук, що відповідають цьому винаходу. Відповідно, у таких варіантах здійснення винаходу інша пестицидна сполука використовується в якості допоміжного токсичного засобу для такого ж або іншого пестицидного застосування. Сполуки Формули I і пестицидна сполука в комбінації звичайно можуть бути присутня у масовому співвідношенні від 1:100 до 100:1. Сполуки відповідно до цього винаходу також можуть бути скомбіновані з іншими фунгіцидами, утворюючи їх фунгіцидні суміші та синергетичні суміші. Фунгіцидні сполуки відповідно до цього винаходу часто застосовуються в сукупності з одним або більшою кількістю інших фунгіцидів для контролю широкої розмаїтості небажаних захворювань. При використанні в сукупності з іншим(и) фунгіцидом(ами) сполуки відповідно до цього винаходу можуть вводитись в суміш із іншим(и) фунгіцидом(ами), змішані в баковій суміші з іншим(и) фунгіцидом(ами) або застосовуються послідовно з іншим(и) фунгіцидом(ами). Такі інші фунгіциди можуть включати 2-(тіоціанатометилтіо)-бензотіазол, 2-фенілфенол, 8гідроксихінолін сульфат, аметоктрадин, амісульбром, антиміцин, Ampelomyces quisqualis, азаконазол, азоксистробин, Bacillus subtilis, беналаксил, беноміл, бентіавалікарб-ізопропіл, бензиламінобензол-сульфонат (BABS), бікарбонати, біфеніл, бісмертіазол, бітертанол, біксафен, бластицидин-S, боракс, бордоську рідину, боскалід, бромуконазол, бупіримат, полісульфід кальцію, каптафол, каптан, карбендазим, карбоксин, карпропамід, карвон, хлоронеб, хлороталоніл, хлозолінат, Coniothyrium minitans, гідроксид міді, октаноат міді, оксихлорид міді, сульфат міді, (триосновний) сульфат міді, оксид міді, ціазофамід, цифлуфенамід, цимоксаніл, ципроконазол, ципродиніл, дазомет, дебакарб, етиленбіс(дитіокарбамат) діамонію, дихлофлуанід, дихлорофен, диклоцимет, дикломезин, дихлоран, діетофенкарб, дифеноконазол, дифензокват іон, дифлуметорим, диметоморф, димоксистробін, диніконазол, диніконазол-M, динобутон, динокап, дифеніламін, дитіанон, додеморф, додеморф ацетат, додин, додин у формі вільної основи, едифенфос, енестробін, епоксиконазол, етабоксам, етоксиквін, етридіазол, фамоксадон, фенамідон, фенаримол, фенбуконазол, фенфурам, фенгексамід, феноксаніл, фенпіклоніл, фенпропідин, фенпропіморф, фенпіразамін, фентин, фентин ацетат, фентин гідроксид, фербам, феримзон, флуазинам, флудіоксоніл, флуморф, флуопіколід, флуопірам, фторомід, флуоксастробін, флуквінконазол, флусилазол, флусульфамід, флутіаніл, флутоланіл, флутриафол, флуксапіроксад, фолпет, формальдегід, фосетил, фосетил-алюміній, фуберидазол, фуралаксил, фураметпір, гуазатин, гуазатин ацетати, GY-81, гексахлорбензол, гексаконазол, гімексазол, імазаліл, імазаліл сульфат, імібенконазол, іміноктадин, іміноктадин триацетат, іміноктадин трис(альбесилат), йодокарб, іпконазол, іфенпіразолон, іпробенфос, іпродіон, іпровалікарб, ізопротіолан, ізопіразам, ізотіаніл, ламінарин, касугаміцин, касугаміцин гідрохлорид гідрат, кресоксим-метил, манкоппер, манкозеб, мандидипропамід, манеб, мефеноксам, мепаніпірим, мепроніл, мептил-динокап, хлорид ртуті (II), оксид ртуті (II), хлорид ртуті (I), металаксил, металаксил-M, метам, метам-амоній, метамкалій, метам-натрій, метконазол, метасульфокарб, метил йодид, метил ізотіоціанат, метирам, метоміностробін, метрафенон, мілдіоміцин, міклобутаніл, набам, нітротал-ізопропіл, нуаримол, октилінон, офурас, олеїнову кислоту (жирні кислоти), орисастробін, оксадиксил, оксин-мідь, окспоконазол фумарат, оксикарбоксин, пефуразоат, пенконазол, пенцикурон, пенфлуфен, пентахлорфенол, пентахлорфеніл лаурат, пентіопірад, ацетат фенілртуті, фосфонову кислоту, фталід, пікоксистробін, поліоксин B, поліоксини, поліоксорим, бікарбонат калію, сульфат гідроксихінолін калію, пробеназол, прохлораз, процімідон, пропамокарб, пропамокарб 25 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідрохлорид, пропіконазол, пропінеб, проквіназид, протіоконазол, піраклостробін, піраметостробін, піраоксистробін, піразофос, пірибенкарб, пірибутикарб, пірифенокс, піриметаніл, піріофенон, піроквілон, квінокламін, квіноксифен, квінтозен, екстракт Reynoutria sachalinensis, седаксан, силтіофам, симеконазол, 2-фенілфеноксид натрію, бікарбонат натрію, пентахлорфеноксид натрію, спіроксамін, сірка, SYP-Z071, SYP-Z048, дьогтьові масла, тебуконазол, тебуфлоквін, текназен, тетраконазол, тіабендазол, тифлузамід, тіофанат-метил, тирам, тіадиніл, толклофос-метил, толілфлуанід, триадимефон, триадименол, триазоксид, трициклазол, тридеморф, трифлоксистробін, трифлумізол, трифорин, тритиконазол, валідаміцин, валіфеналат, валіфенал, вінклозолін, зинеб, зирам, зоксамід, Candida oleophila, Fusarium oxysporum, Gliocladium spp., Phlebiopsis gigantea, Streptomyces griseoviridis, Trichoderma spp., (RS)-N-(3,5-дихлорфеніл)-2-(метоксиметил)-сукцинімід, 1,2-дихлорпропан, 1,3дихлор-1,1,3,3-тетрафторацетон гідрат, 1-хлор-2,4-динітронафталін, 1-хлор-2-нітропропан, 2-(2гептадецил-2-імідазолин-1-іл)етанол, 2,3-дигідро-5-феніл-1,4-дитіїн 1,1,4,4-тетраоксид, ацетат 2-метоксіетилртуті, хлорид 2-метоксіетилртуті, силікат 2-метоксіетилртуті, 3-(4-хлорфеніл)-5метилроданін, 4-(2-нітропроп-1-еніл)феніл тіоціанатим, ампропілфос, анілазин, азитирам, полісульфід барію, Bayer 32394, беноданіл, бенквінокс, бенталурон, бензамакрил; бензамакрилізобутил, бензаморф, бінапакрил, сульфат біс(метилртуті), оксид біс(трибутилолова), бутіобат, кадмію кальцію міді цинку хромат сульфат, карбаморф, CECA, хлобентіазон, хлораніформетан, хлорфеназол, хлорквінокс, клімбазол, циклафурамід, ципендазол, ципрофурам, декафентин, дихлон, дихлозолін, диклобутразол, диметиримол, диноктон, диносульфон, динотербон, дипіритіон, диталімфос, додицин, дразоксолон, EBP,ESBP, етаконазол, етем, етирим, фенаміносульф, фенапаніл, фенітропан, флуотримазол, фуркарбаніл, фурконазол, фурконазол-цис, фурмециклокс, фурофанат, гліодин, гризеофульвін, халакринат, Hercules 3944, гексилтіофос, ICIA0858, ізопамфос, ізоваледіон, мебеніл, мекарбінзид, метазоксолон, метфуроксам, диціандіамід метилртуті, метсульфовакс, мілнеб, ангідрид мукохлористої кислоти, міклозолін, N-3,5-дихлорфеніл-сукцинімід, N-3-нітрофенілітаконімід, натаміцин, Nетилртуть-4-толуолсульфонанілід, біс(диметилдитіокарбамат) нікелю, OCH, диметилдитіокарбамат фенілртуті, нітрат фенілртуті, фосдифен, піколінамід UK-2A і його похідні, протіокарб; протіокарб гідрохлорид, піракарболід, піридинітрил, піроксихлор, піроксифур, квінацетол, квінацетол сульфат, квіназамід, квінконазол, рабензазол, саліциланілід, SSF-109, сультропен, текорам, тіадифлуор, тиціофен, тіохлорфенфім, тіофанат, тіоквінокс, тіоксімід, триаміфос, триаримол, триазбутил, трихламід, урбацид і зариламід і будь-які їх комбінації. Крім того, сполуки цього винаходу можуть бути скомбіновані з іншими пестицидами, включаючи інсектициди, нематоциди, мітициди, артроподициди, бактерициди або їх комбінації, які є сумісними зі сполуками цього винаходу в середовищі, вибраному для застосування, і не діють антагоністично на активність сполук, що відповідають цьому винаходу, одержуючи пестицидні суміші і їх синергетичні суміші. Фунгіцидні сполуки згідно із даним винаходом можуть застосовуватися в сукупності з одним або кількома іншими пестицидами, щоб контролювати широку розмаїтість небажаних шкідників. При використанні в сукупності з іншими пестицидами, сполуки відповідно до цього винаходу можуть вводитись в суміші з іншим(и) пестицидом(ами), змішані в танковій суміші з іншим(и) пестицидом(ами) або застосовуються послідовно з іншим(и) пестицидом(ами). Типові інсектициди включають, але не обмежуються ними: 1,2-дихлорпропан, абамектин, ацефат, ацетаміприд, ацетіон, ацетопрол, акринатрин, акрилонітрил, аланікарб, алдикарб, алдоксикарб, алдрин, алетрин, алозамідин, аліксикарб, альфа-циперметрин, альфаекдизон, альфа-ендосульфан, амідитіон, амінокарб, амітон, амітон оксалат, амітраз, анабазин, атидатіон, азадирахтин, азаметифос, азинфос-етил, азинфос-метил, азотоат, гексафторсилікат барію, бартрин, бендіокарб, бенфуракарб, бенсултап, бета-цифлутрин, бета-циперметрин, бифентрин, біоалетрин, біоетанометрин, біоперметрин, бістрифлурон, боракс, борна кислота, бромфенвінфос, бромоциклен, бром-DDT, бромофос, бромофос-етил, буфенкарб, бупрофезин, бутакарб, бутатіофос, бутокарбоксим, бутонат, бутоксикарбоксим, кадусафос, арсенат кальцію, полісульфід кальцію, камфехлор, карбанолат, карбарил, карбофуран, дисульфід вуглецю, тетрахлорид вуглецю, карбофенотіон, карбосульфан, картап, картап гідрохлорид, хлорантраніліпрол, хлорбіциклен, хлордан, хлордекон, хлордимеформ, хлордимеформ гідрохлорид, хлоретоксифос, хлорфенапір, хлорфенвінфос, хлорфлуазурон, хлормефос, хлороформ, хлоропікрин, хлорфоксим, хлорпразофос, хлорпірифос, хлорпірифос-метил, хлортіофос, хромафенозид, цинерин I, цинерин II, цинерини, цисметрин, клоетокарб, клосантел, клотіанідин, ацетоарсеніт міді, арсенат міді, нафтенат міді, олеат міді, кумафос, кумітоат, кротамітон, кротоксифос, круфомат, кріоліт, ціанофенфос, ціанофос, ціантоат, ціантраніліпрол, циклетрин, циклопротрин, цифлутрин, цигалотрин, циперметрин, цифенотрин, циромазин, 26 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цитіоат, DDT, декарбофуран, дельтаметрин, демефіон, демефіон-O, демефіон-S, деметон, деметон-метил, деметон-O, деметон-O-метил, деметон-S, деметон-S-метил, деметон-Sметилсульфон, діафентіурон, діаліфос, діатомова земля, діазинон, дикаптон, дихлофентіон, дихлорвос, дикрезил, дикротофос, дицикланіл, діелдрин, дифлубензурон, дилор, димефлутрин, димефокс, диметан, диметоат, диметрин, диметилвінфос, диметилан, динекс, динексдиклексин, динопроп, диносам, динотефуран, діофенолан, діоксабензофос, діоксакарб, діоксатіон, дисульфотон, дитікрофос, D-лимонен, DNOC, DNOC-амоній, DNOC-калій, DNOCнатрій, дорамектин, екдистерон, емамектин, емамектин бензоат, EMPC, емпентрин, ендосульфан, ендотіон, ендрин, EPN, епофенонан, еприномектин, есдепалетрин, есфенвалерат, етафос, етіофенкарб, етіон, етипрол, етоат-метил, етопрофос, етил форміат, етил-DDD, етилен дибромід, етилен дихлорид, етиленоксид, етофенпрокс, етримфос, EXD, фамфур, фенаміфос, феназафлор, фенхлорфос, фенетакарб, фенфлутрин, фенітротіон, фенобукарб, феноксакрим, феноксикарб, фенпіритрин, фенпропатрин, фенсульфотіон, фентіон, фентіон-етил, фенвалерат, фіпроніл,флометоквін, флонікамід, флубендіамід, флукофурон, флуциклоксурон, флуцитринат, флуфенерим, флуфеноксурон, флуфенпрокс, флуфіпрол, флупірадифурон, флувалінат, фонофос, форметанат, форметанат гідрохлорид, формотіон, формпаранат, формпаранат гідрохлорид, фосметилан, фоспірат, фостіетан, фуратіокарб, фуретрин, гамма-цигалотрин, гамма-HCH, галфенпрокс, галофенозид, HCH, HEOD, гептахлор, гептенофос, гетерофос, гексафлумурон, HHDN, гідраметилнон, синільну кислоту, гідропрен, хіквінкарб, імідаклоприд, іміпротрин, індоксакарб, йодометан, IPSP, ісазофос, ізобензан, ізокарбофос, ізодрин, ізофенфос, ізофенфос-метил, ізопрокарб, ізопротіолан, ізотіоат, ізоксатіон, івермектин, жасмолін I, жасмолін II, йодфенфос, ювенільний гормон I, ювенільний гормон II, ювенільний гормон III, келеван, кінопрен, лямбда-цигалотрин, арсенат свинцю, лепимектин, лептофос, ліндан, ліримфос, луфенурон, літидатіон, малатіон, малонобен, мазидокс, мекарбам, мекарфон, меназон, меперфлутрин, мефосфолан, хлористу ртуть, месульфенфос, метафлумізон, метакрифос, метамідофос, метидатіон, метіокарб, метокротофос, метоміл, метопрен, метоксихлор, метоксифенозид, метил бромід, метил ізотіоціанат, метилхлороформ, метилен хлорид, метофлутрин, метолкарб, метоксадіазон, мевінфос, мексакарбат, мілбемектин, мілбеміцин оксим, міпафокс, мірекс, молосултап, монокротофос, мономегіпо, моносултап, морфотіон, моксидектин, нафталофос, налед, нафталін, нікотин, ніфлуридид, нітенпірам, нітіазин, нітрилакарб, новалурон, новіфлумурон, ометоат, оксаміл, оксидеметон-метил, оксидепрофос, оксидисульфотон, пара-дихлорбензол, паратіон, паратіон-метил, пенфлурон, пентахлорфенол, перметрин, фенкаптон, фенотрин, фентоат, форат, фозалон, фосфолан, фосмет, фосніхлор, фосфамідон, фосфін, фоксим, фоксим-метил, піриметафос, піримікарб, піриміфос-етил, піриміфос-метил, арсеніт калію, тіоціанат калію, pp'-DDT, пралетрин, прекоцен I, прекоцен II, прекоцен III, прімідофос, профенофос, профлуралін, промацил, промекарб, пропафос, пропетамфос, пропоксур, протидатіон, протіофос, протоат, протрифенбут, піраклофос, пірафлупрол, піразофос, піресметрин, піретрин I, піретрин II, піретрини, піридабен, піридаліл, піридафентіон, пірифлуквіназон, пірімідифен, піримітат, пірипрол, пірипроксифен, квасія, квіналфос, квіналфосметил, квінотіон, рафоксанід, ресметрин, ротенон, ріанія, сабадилла, шрадан, селамектин, силафлуофен, силікагель, арсеніт натрію, фторид натрію, гексафторсилікат натрію, тіоціанат натрію, софамід, спинеторам, спиносад, спіромесифен, спіротетрамат, сулкофурон, сулкофурон-натрій, сулфлурамід, сульфотеп, сульфоксафлор, сульфурилфторид, сульпрофос, тау-флувалінат, тазимкарб, TDE, тебуфенозид, тебуфенпірад, тебупіримфос, тефлубензурон, тефлутрин, темефос, TEPP, тералетрин, тербуфос, тетрахлоретан, тетрахлорвінфос, тетраметрин, тетраметилфлутрин, тета-циперметрин, тіаклоприд, тіаметоксам, тикрофос, тіокарбоксим, тіоциклам, тіоциклам оксалат, тіодикарб, тіофанокс, тіометон, тіосултап, тіосултап-динатрій, тіосултап-мононатрій, турингієнсин, толфенпірад, тралометрин, трансфлутрин, трансперметрин, триаратен, триазамат, триазофос, трихлорфон, трихлорметафос-3, трихлоронат, трифенофос, трифлумурон, триметакарб, трипрен, вамідотіон, ваніліпрол, XMC, ксілілкарб, зета-циперметрин, золапрофос і будь-які їх комбінації. Крім того, сполуки цього винаходу можуть бути скомбіновані з гербіцидами, які є сумісними зі сполуками цього винаходу в середовищі, вибраному для застосування, і які не діють антагоністично на активність цих сполук, одержуючи їх пестицидні суміші та синергетичні суміші. Фунгіцидні сполуки згідно із даним винаходом можуть застосовуватися в сукупності з одним або кількома гербіцидами, щоб контролювати широку розмаїтість небажаних рослин. При використанні в сукупності з гербіцидами, заявлені в цьому винаході сполуки можуть вводитись в суміші з гербіцидом(ами), змішані в бакову суміш із гербіцидом(ами) або застосовуються послідовно з гербіцидом(ами). Типові гербіциди включають, але не обмежуються тільки ними: 4 27 UA 114090 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; ацетохлор, ацифлуорфен, аклоніфен, акролеїн, алахлор, алідохлор, алоксидим, аліловий спирт, алорак, аметридіон, аметрин, амібузин, амікарбазон, амідосульфурон, аміноциклопірахлор, амінопіралід, аміпрофос-метил, амітрол, сульфамат амонію, анілофос, анізурон, асулам, атратон, атразин, азафенідин, азимсульфурон, азипротрин, барбан, BCPC, бефлубутамід, беназолін, бенкарбазон, бенфлуралін, бенфурезат, бенсульфурон, бенсулід, бентазон, бензадокс, бензфендизон, бензипрам, бензобіциклон, бензофенап, бензофлуор, бензоїлпроп, бензтіазурон, біциклопірон, біфенокс, біланафос, біспірибак, боракс, бромацил, бромобоніл, бромобутид, бромофеноксим, бромоксиніл, бромпіразон, бутахлор, бутафенацил, бутаміфос, бутенахлор, бутидазол, бутіурон, бутралін, бутроксидим, бутурон, бутилат, какодилова кислота, кафенстрол, хлорат кальцію, ціанамід кальцію, камбендихлор, карбазулам, карбетамід, карбоксазол хлорпрокарб, карфентразон, CDEA, CEPC, хлометоксифен, хлорамбен, хлоранокрил, хлоразифоп, хлоразин, хлорбромурон, хлорбуфам, хлоретурон, хлорфенак, хлорфенпроп, хлорлфлуразол, хлорфлуренол, хлоридазон, хлоримурон, хлорнітрофен, хлоропон, хлоротолурон, хлороксурон, хлороксиніл, хлорпрофам, хлорсульфурон, хлортал, хлортіамід, цинідон-етил, цинметилін, циносульфурон, цисанілід, клетодим, кліодинат, клодинафоп, клофоп, кломазон, кломепроп, клопроп, клопроксидим, клопіралід, клорансулам, CMA, сульфат міді, CPMF, CPPC, кредазин, крезол, кумілурон, ціанатрин, ціаназин, циклоат, циклосульфамурон, циклоксидим, циклурон, цигалофоп, циперкват, ципразин, ципразол, ципромід, даімурон, далапон, дазомет, делахлор, десмедифам, десметрин, ді-алат, дикамба, дихлобеніл, дихлоральсечовина, дихлормат, дихлорпроп, дихлорпроп-P, диклофоп, диклосулам, діетамкват, діетатил, дифенопентен, дифеноксурон, дифензокват, дифлуфенікан, дифлуфензопір, димефурон, димепіперат, диметахлор, диметаметрин, диметенамід, диметенамід-P, димексано, димідазон, динітрамін, динофенат, динопроп, диносам, диносеб, динотерб, дифенамід, дипропетрин, дикват, дизул, дитіопир, діурон, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, егліназин, ендотал, епроназ, EPTC, ербон, еспрокарб, еталфлуралін, етамесульфурон, етидимурон, етіолат, етофумезат, етоксифен, етоксисульфурон, етинофен, етніпромід, етобензанід, EXD, феназулам, фенопроп, феноксапроп, феноксапроп-P, феноксасульфон, фентеракол, фентіапроп, фентразамід, фенурон, залізний купорос, флампроп, флампроп-M, флазасульфурон, флорасулам, флуазифоп, флуазифоп-P, флуазолат, флукарбазон, флуцетосульфурон, флухлоралін, флуфенацет, флуфенікан, флуфенпір, флуметсулам, флумезин, флуміклорак, флуміоксазин, флуміпропін, флуометурон, флуородифен, флуороглікофен, флуоромідин, флуоронітрофен, флуотіурон, флупоксам, флупропацил, флупропанат, флупірсульфурон, флуридон, флурохлоридон, флуроксипір, флуртамон, флутіацет, фомесафен, форамсульфурон, фосамін, фурилоксифен, глюфосинат, глюфосинат-P, гліфосат, галосафен, галосульфурон, галоксидин, галоксифоп, галоксифоп-P, гексахлорацетон, гексафлурат, гексазинон, імазаметабенз, імазамокс, імазапік, імазапір, імазаквін, імазетапір, імазосульфурон, інданофан, індазифлам, йодобоніл, йодометан, йодосульфурон, іофенсульфурон, іоксиніл, іпазин, іпфенкарбазон, іпрімідам, ізокарбамід, ізоцил, ізометіозин, ізонорурон, ізополінат, ізопропалин, ізопротурон, ізоурон, ізоксабен, ізоксахлортол, ізоксафлутол, ізоксапірифоп, карбутилат, кетоспірадокс, лактофен, ленацил, лінурон, MAA, MAMA, MCPA, MCPA-тіоетил, MCPB, мекопроп, мекопроп-P, мединотерб, мефенацет, мефлуїдид, мезопразин, мезосульфурон, мезотрион, метам, метаміфоп, метамітрон, метазахлор, метазосульфурон, метфлуразон, метабензтіазурон, металпропалін, метазол, метіобенкарб, метіозолін, метіурон, метометон, метопротрин, метил бромід, метил ізотіоціанат, метилдимрон, метобензурон, метобромурон, метолахлор, метозулам, метоксурон, метрибузин, метсульфурон, молінат, моналід, монісоурон, монохлороцтова кислота, монолінурон, монурон, морфамкват, MSMA, напроанілід, напропамід, напталам, небурон, нікосульфурон, ніпіраклофен, нітралин, нітрофен, нітрофлуорфен, норфлуразон, норурон, OCH, орбенкарб, орто-дихлорбензол, ортосульфамурон, оризалін, оксадіаргіл, оксадіазон, оксапіразон, оксасульфурон, оксазикломефон, оксифлуорфен, парафлурон, паракват, пебулат, пеларгонова кислота, пендиметалін, пеноксулам, пентахлорфенол, пентанохлор, пентоксазон, перфлуїдон, петоксамід, фенизофам, фенмедифам, фенмедифам-етил, фенобензурон, фенілртуті ацетат, піклорам, піколінафен, піноксаден, піперофос, арсеніт калію, азид калію, ціанат калію, претилахлор, примісульфурон, проціазин, продіамін, профлуазол, профлуралін, профоксидим, прогліназин, прометон, прометрин, пропахлор, пропаніл, пропаквізафоп, пропазин, профам, пропізохлор, пропоксикарбазон, пропірисульфурон, пропізамід, просульфалін, просульфокарб, просульфурон, проксан, принахлор, піданон, піраклоніл, пірафлуфен, пірасульфотол, піразолінат, піразосульфурон, піразоксифен, пірибензоксим, пірибутикарб, піриклор, піридафол, 28