Сполуки, що діють на глюкокіназу

1. Сполука формули (Ib), або її сіль, сольват або проліки H N CO (R 1) m (R 2) n R3 , UA МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ C2 C2 (51) МПК (2006) (19) УКРАЇНА 3 83182 4 в якій щеним у 5-положенні групою R7, вибраною з СОm = 0 або 1, ОН або С(O)ОС1-6алкілу; n = 1 або 2, (ii) положення 3, 5 на фенольному кільці (до яких n+m = 2 або 3, приєднано R1 та R2) відносно амідного зв'язку є 1 кожний R незалежно вибраний з групи: ОН, заміщеними, а щонайменше одна з груп у поло(СН2)1-4ОН, галоген, ОСН3, С2Н5O, С1-6алкіл, С2женнях 3 та 5 є R2групою; (iii) нерозгалужений, незаміщений алкільний лан6алкеніл, -NН-С1-4алкіл, -N-ді-(С1-4алкіл), CN, форміл, цюг не може перевищувати С1-6алкіл у довжину; кожний R2 є групою Y-X-, (iv) коли n+m дорівнює 3, m дорівнює 0 або 1, а R1 за умови, що Y-X- не може бути СН3О, С2Н5O або незалежно вибраний з групи: метил, метокси або СН3С(O)O-; гідрокси, n дорівнює 1 або 2, Х незалежно вибраде кожний Х є зв'язувальною ланкою, незалежно ний з -O-, -СН2-, Y вибрано з групи: піролідиніл, вибраною з групи: -СН2О-, -СH2 NH, -O-, морфолініл, феніл, тетразоліл, або пропіл, причоCH2OCH2CH2NH-, CH2CH2O-, -CH2-, CH2NCH2 -, му Y необов’язково заміщений R4, і R4 незалежно NHCH2-, -C(O)CH2O-, -C(O)OCH2-; вибраний з метокси та С1-4алкілу, тоді R3 не може кожний Y незалежно вибраний з групи: арил, гетебути незаміщеним тетразолілом, незаміщеним роцикліл, С3-7циклоалкіл, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2тіазолом, або тіазолілом, заміщеним етоксикарбонілметилом. 6алкініл, -(СН2 )1-4СН3-aF а, де кожний Y незалежно, необов'язково, заміщений групами R4 числом до 3; 2. Сполука за п. 1 або її сіль, сольват або проліки, кожний R4 незалежно вибраний з групи: CN, С1де кожний R1 незалежно вибраний з групи: ОН, форміл, галоген, С1-6алкіл, CN, (СН2)1-4OН. 4алкіл, -ОС1-6алкіл, ОН або R5-X1-, де X1 незалежнио вибраний з групи: -О-, 3. Сполука за п. 1 або 2 або її сіль, сольват або CO-, -SO2-, -OC(O)-, NH, -(Me)NCOCH2-, проліки, де кожний R2 є групою Y-X-, кожний Х не(Me)NCOCH2-, -(Me)NCO-, -CH2 - і простий зв'язок; залежно вибраний з групи: -СН2-, -О-, -С(О)ОСН2-, R5 вибраний з С1-6алкілу, -СН3-aFa, фенілу, гетеро-С(О)СН2О-, кожний Y незалежно вибраний з груциклілу або С3-7циклоалкілу; пи: С1-6алкіл, С2-6алкеніл, арил, гетероцикліл, С3і R5 є необов’язково заміщеним одним або декіль7циклоалкіл, -(СН2)1-4СН3-aF а, причому кожний Y кома замісниками, незалежно вибраними з галогенезалежно, необов'язково, заміщено групою R4. ну або ОН; 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її сіль, сольR3 є гетероциклілом, в якому атом у другому поват або проліки, де кожний R4 незалежно вибраний ложенні гетероциклільного кільця відносно амідної з групи: СН3-aFa, CN, С1-4алкіл, ОС1-6алкіл, СОгрупи, до якої R3 приєднаний, є гетероатомом, і де феніл, ОН, або феніл. атом у другому положенні гетероциклільного кіль5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її сіль, сольця відносно амідної групи є нітрогеном, що є sp2ват або проліки, де R3 є нітрогенвмісним гетероцигібридизованим нітрогеном, і R3 є, необов’язково, клілом, необов'язково, заміщеним однією або двозаміщеним групами R7 числом до 2; ма групами R7. кожний R7 незалежно вибраний з групи С1-6алкіл, 6. Сполука за п. 5 або її сіль, проліки або сольват, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, (СН2)0-3арил, (СН2)0де R3 вибирають з групи: тіазоліл, бензотіазоліл, тіадіазоліл, піридин, піразин, піридазин, піразол, 3гетероцикліл, ОН, галоген, С1-6алкілгалоген, ОС18 імідазол, піримідин, оксазол та індол. 6алкіл, (CH2)0-3S(O)0-2R , SОH3, тіоксо, NH2, CN, (CH2)0-3NHSO2R8, (СН2)0-3СООН, (CH2)0-3-O-(CH2)07. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або її сіль, соль8 8 8 ват або проліки, де R3 є незаміщеним або заміще3R , (CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R , (СН2)0-3С(O)ОR , (CH2)0(CH2)0-3C(O)NH(CH2 )0-3R8, (CH2)0ним одною групою R7. 3C(O)NH2, 8 8 (СН2)0-3 NНС(O)(СН2)0-3R , (СН2)08. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її сіль, соль3NH(CH2 )0-3R , 8 8 ват або проліки, де кожний R7 незалежно вибраний 3С(O)NНSO2-R та (СН2)0-3SO2NНС(O)-R , де алкільний ланцюг, циклоалкільне кільце або гетероциз групи: ОН, CN, NH2, SО3Н, тіоксо, галоген, С1клічне кільце у R7, необов'язково, заміщені одним 4алкіл, O-С1-4алкіл, С1-4алкілгалоген, (СН2)0-1СООН, або декількома замісниками, незалежно вибраним (CH2)0-1C(O)OR8, (CH2)0-1NH(CH2 )0-2R8, (CH2)0з групи С1-4алкіл, ОН, галоген, CN, NH2, та O-С1NHC(O)(CH2)0-2R8, (CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8, 1 (CH2)0-2S(O)0-2R8, -(CH2)0-1N(R6)SO2R8, (CH2)04алкіл; 8 6 8 R вибираний з групи: гідроген, С1-6алкіл, арил, 1C(O)N(R )S(O)2R або (СН2)0-1гетероцикліл. гетероцикліл, С3-7циклоалкіл, ОН, С1-6алкіл-ОН, 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її сіль, сольСООН, С(O)ОС1-6алкіл, N(R6)С1-6алкіл, ОС1-6алкіл, ват або проліки, де Y означає феніл, необС0-6алкілОС(O)С1-6алкіл, де алкільний ланцюг або ов’язково, заміщений С1-4алкілом. арильне, гетероциклільне або циклоалкільне кіль10. Фармацевтична композиція, що містить сполуце у R8, як варіант, заміщені одним або декількома ку за будь-яким з пп. 1-9 або її сіль, проліки або замісниками, незалежно вибраними з групи: С1сольват, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. 4алкіл, ОН, галоген, CN, NH2, -NH-С1-4алкіл, -N-дi(C1-4алкіл) та О-С1-4алкіл; 11. Застосування сполуки формули (Іb) за будькожний а незалежно дорівнює 1, 2 або 3, яким з пп. 1-9 або її солі, проліків або сольвату для за умови, що одержання медикаменту для комбінованого ліку(і) коли R3 є 2-піридилом, а Х є відмінним від -СН2вання або попередження діабету або тучності. або -C(O)OCH2-, тоді R3 не може бути монозамі 5 Представлений винахід стосується застосування групи бензамідних сполук при отриманні медикаменту для застосування при лікуванні або попередженні хвороби або медичного стану, опосередкованих глюкокіназою (GLК), що призводить до зменшеного порогу глюкози для секреції інсулін На додаток, сполуки, як передбачають, понижуватимуть глюкозу у крові збільшенням поглинання глюкози печінкою. Такі сполуки можуть мати застосування при лікуванні діабету типу 2 та тучності. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять вказані бензамідні сполуки, підгрупу нових сполук вказаних бензамідних сполук, та застосування таких сполук у станах, описаних вище. У панкреатичних b-клітинах та паренхіматозних клітинах печінки головним транспортером глюкози з плазми крізь мембрану є GLUT2. При фізіологічній концентрації глюкози, при якій GLUT2 транспортує глюкозу крізь мембрану, нема обмеження ступеню до загального ступеню поглинання глюкози у цих клітини. Поглинання глюкози обмежено фосфорилуванням глюкози до глюкози-6фосфату (G-6-P), яке каталізується глюкокіназою (GLК) [1]. GLК має високу (6-10мМ) Кm для глюкози та не інгібується фізіологічними концентраціями G-6-P [1]. Експресію GLК обмежено кількома типами тканин та клітин, найзначніше панкреатичними b-клітинами та клітинами печінки (гепатоцитами) [1]. У цих клітинах активність GLК є ступенем обмеження утилізації глюкози, а тому регулює ступінь глюкози, індукований секрецією інсуліну та синтезом глікогену у печінці. Ці процеси є критичними у підтриманні гомеостазу глюкози у всьому тілі та є дисфункціональними при діабеті [2]. В одному підтипі діабету, ювенільному діабеті типу 2 (MODY-2), діабет викликається втратою GLК функціональних мутацій [3, 4]. Гіперглікемія у пацієнтів MODY-2 походить від порушення утилізації глюкози у підшлунковій залозі та печінці [5]. Порушення утилізації глюкози у підшлунковій залозі пацієнтів MODY-2 призводить до підвищення порогу для стимульованої глюкозою секреції інсуліну. Навпаки, рідке активування мутацій GLК знижує цей поріг, призводячи до спадкової гіперінсулінемії [6, 7]. На додаток до зниженої активності GLК, спостереженої у діабетиків MODY-2, гепатична активність глюкокінази є також зменшеною у діабетиків типу 2 [8]. Суттєво, що глобальна або печінкова селективна надекспресія GLК попереджає або обертає розвиток діабетичного фенотипу у дієтичній та генетичній моделях хвороби [9-12]. Більш того, гостра обробка діабетиків типу 2 фруктозою посилює толерантність глюкози через стимуляцію гепатичної утилізації глюкози [13]. Ця дія, можна вважати, опосередкована індукованим фруктозою посиленням цитозольної активності GLК у гепатоцитах механізмом, описаним нижче [13]. Гепатична активність GLК інгібується через асоціацію з GLК регулятора білку (GLКRP). Комплекс GLК/GLКRP стабілізується приєднанням фруктоза-6-фосфату (F6P) до GLКRP та дестабілізується заміщенням цього цукро-фосфату фруктоза-1-фосфатом (F1P). F1P утворюється опосеред 83182 6 кованим фруктокіназою фосфорилуванням дієтичної фруктози. Тому, цілісність комплексу GLК/GLКRP та активність гепатичного GLК регулюється залежно від харчування, оскільки F6P зростає у стані після усмоктування, тоді як F1P переважає у стані після обіду. На відміну від гепатоциту панкреатична b-клітина експресує GLК у відсутність GLКRP. Тому активність b-клітинного GLК регулюється виключно наявністю його субстрату, глюкози. Невеликі молекули можуть активувати GLК безпосередньо або дестабілізацією комплексу GLК/GLКRP. Перший клас сполук, можна думати, стимулюватиме утилізацію глюкози у печінці та підшлунковій залозі, тоді як другий, можна думати, діятиме виключно у печінці. Однак, сполуки з будь-яким профілем, можна думати, будуть терапевтично корисними при лікуванні діабету типу 2, оскільки ця хвороба характеризується порушеною утилізацією глюкози в обох тканинах. GLК та GLКRP та канал КАТФ експресуються у нейронах гіпоталамусу, регіоні мозку, що є суттєвим у регуляції енергетичного балансу та контролю поглинання їжі [14-18]. Ці нейрони, як показано, експресують оректичні та аноректичні нейропептиди [15, 19, 20] та, як припущено, є чутливими до глюкози нейронами у гіпоталамусі, що інгібуються або збуджуються змінами у зовнішній концентрації глюкози [17, 19, 21, 22]. Здатність цих нейрони відчувати зміни рівнів глюкози є порушеними у різних генетичних та експериментально індукованих моделях тучності [23-28]. Інтрацеребровентрикулярне (icv) вливання аналогів глюкози, які є конкурентними інгібіторами глюкокінази, стимулює поглинання їжі у худих щурів [29, 30]. На відміну, інтрацеребровентрикулярне вливання глюкози пригнічує споживання їжі [31]. Відтак, невеликі молекули активаторів GLК можуть зменшувати поглинання їжі та збільшення маси через центральну дію на GLК. Тому активатори GLК можуть мати терапевтичне застосування при лікуванні розладів харчування, включаючи тучність, на додаток до діабету. Гіпоталамічна дія буде додатковою або синергетичною до дії тих же сполук у печінці та/або підшлунковій залозі у нормалізованому гомеостазі глюкози, для лікування діабету типу 2. Отже, систему GLК/GLКRP можна описувати як потенціальну "діабетичну" мету (корисність як при діабеті, так і тучності). У [WO 0058293 та WO 01/44216] (Roche), серію бензилкарбамоїльних сполук описано як активатори глюкокінази. Механізм, через який такі сполуки активують GLК, оцінюють вимірюванням безпосередньої дії таких сполук в аналізі, в якому активність GLК пов'язують з виробленням NADH, який у свою чергу вимірюють оптично - дивись деталі аналізу in vitro, описаного у прикладі А. Сполуки представленого винаходу можуть активувати GLК безпосередньо або інгібуванням взаємодії GLКRP з GLК. Останній механізм має суттєву перевагу над безпосередніми активаторами GLК у тому, що вони не викликатимуть суворих гіпоглікемічних випадків, передбачуваних після безпосередньої стимуляції. Багато сполук представленого 7 83182 8 винаходу можуть виявляти кращу селективність -C(O)N(R6)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R6)C(O)-Z-, -C(O)-Z-, порівняно з відомими активаторами GLК. Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R6)-Z-, [WO 9622282, WO 9622293, WO 9622294, WO -O-C(O)-Z-O-Z- або безпосередній зв'язок; кожний 9622295, WO 9749707 та WO 9749708] розкриваΖ представляє незалежно безпосередній зв'язок, ють ряд інтермедіатів, використовуваних при С2-6алкенілен або групу формули отриманні сполук, корисних як вазопресивні засо-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-; би, які є структурно подібними до засобів, розкрикожний Υ незалежно вибрано з групи: арил-Z1-, тих у представленому винаході. Структурно подібгетероцикліл-Z1-, С3-7циклоалкіл-Z1-, С1-6 алкіл, С2ні сполуки також розкрито у [WO 9641795 та JP С2-6алкініл, -(CH2)1-4CH3-aFa або 6алкеніл, 8143565] (антагонізм до вазопресину), у CH(OH)CH3-aFa; де кожний Υ незалежно, як варі[JP8301760] (попередження пошкодження шкіри) ант, заміщено групами R4 числом до 3; кожний R4 та у [ЕР 619116] (остеопатія). незалежно вибраний з групи: галоген, -CH3-aFa, [WO 01/12621] описує отримання ізоксазолілCN, NH2, С1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -СООН, -С(О)OС1піримідинів та пов'язаних сполук як інгібіторів N6алкіл, ОН або феніл, як варіант, заміщений С15 1 1 термінальних кіназ cJUN та фармацевтичних ком6алкілом або -С(О)ОС1-6алкілом, або R -X -, де X 5 позицій, що містять такі сполуки. є незалежним і визначеним для X вище, a R виCushman et al [Bioorg Med Chem Lett (1991) бирають з групи: гідроген, С1-6алкіл, -CH3-aFa, фе1(4), 211-14] описують синтез піридиновмісних ніл, нафтил, гетероцикліл або С3-7циклоалкіл; R5, стильбенів та амідів та їх оцінки як інгібіторів прояк варіант, заміщено одним або більше замісникатеїн-тирозин кінази. Rogers et al [J Med Chem ми, незалежно вибраними з групи: галоген, С1(1981) 24(11) 1284-7] описують мезоїонні пурино6алкіл, -О-С1-6алкіл, -CH3-aF a, CN, OH, NH2, СООН, нові аналоги як інгібітори циклічної АМФабо -С(О)ОС1-6алкіл, кожний Ζ представляє незафосфодіестерази. лежно безпосередній зв'язок, С2-6алкенілен або [WO 00/26202] описує отримання 2-аміногрупу формули тіазольних похідних як протипухлинних засобів. -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-; [GB 2331748] описує отримання інсектицидних R3 вибирають з групи: феніл або гетероцикліл, 3 тіазольних похідних. [WO 96/36619] описує отриR , як варіант, заміщено одним або більше R7; мання амінотіазольних похідних як засобів поліпR6 незалежно вибраний з групи: гідроген, С16a шення рухомості травного тракту [US 5466715 та незалежно 6алкіл або -С2-4алкіл-О-С1-4алкіл; R US 5258407] описують отримання 3,4-дизаміщених вибраний з групи: гідроген, галоген, С1-6алкіл або фенольних імуностимуляторів. [JP 58069812] опиС2-4алкіл-О-С1-4алкіл; сує гіпоглікемічні фармацевтичні засоби, що міскожний R7 незалежно вибраний з групи: тять бензамідні похідні. [US 3950351] описує 2С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, (СН2)0-3арил, бензамідо-5-нітротіазоли, a Cavier et al [Bur J Med (СН2)0-3гeтероцикліл, (СН2 )0-3С3-7циклоалкіл, ОН, Chem - Chim Ther (1978) 13(6), 539-43] обговорюС1-6алкіл-ОН, галоген, С1-6алкіл-галоген, ОС18 ють біологічну цінність цих сполук. 6алкіл, (CH2)0-3S(O)0-2R , SH, SO3, тіоксо, NH2, CN, 8 Як особливість винаходу ми представляємо (CH2)0-3NHSO2R , (CH2)0-3COOH, (CH2)0-3-O-(CH2)08 8 8 застосування сполуки формули (І) або її солі, со3R , (CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R , (CH2)0-3C(O)OR , (CH2)08 львату або проліків при отриманні медикаменту (CH2)0-3C(O)NH(CH2 )0-3R , (CH2)03C(O)NH2, 8 для застосування при лікуванні або попередженні (CH2)0-3 NHC(O)(CH2)0-3R8; (CH2)03NH(CH2 )0-3R , 8 хвороби або медичного стану, опосередкованих 3C(O)NHSO2-R та (CH2)0-3SO2NHC(O)-R, де алкічерез GLК: льний ланцюг, циклоалкільне кільце або гетероциклільне кільце у R7, як варіант, заміщено одним або більше із замісників, незалежно вибраних з групи: С1-4алкіл, ОН, галоген, CN, NH2, N-С14алкіламіно, N,N-ді-С1-4алкіламіно та О-С 1-4алкіл; R8 вибирають з групи: гідроген, С1-6алкіл, арил, гетероцикліл, С3-7циклоалкіл, ОН, С1-6алкіл-ОН, СООН, C(O)OС1-6алкіл, N(R6)C1-6aлкiл, ОС1-6алкіл, С0-6алкілОС(О)С1-6алкіл, C(OH)(С1-6алкіл)С1-6алкіл; де де алкільний ланцюг або арильне, гетероциклічне m дорівнює 0, 1 або 2; n дорівнює 0, 1, 2, 3 або або циклоалкільне кільце у R8, як варіант, заміще4; a n+m>0; но одним або більше із замісників, незалежно вибкожний R1 незалежно вибраний з групи: ОН, раних з групи: С1-4алкіл, ОН, галоген, CN, NH2 , (СН2)1-4ОН, -СН3-aFa, -(CH2)1-4CH3-aFa, -ОСН3-aFa, NН-С1-4алкіл, -N-дi-(С1-4алкіл) та О-С1-4алкіл; галоген, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, NH2, кожний а незалежно дорівнює 1, 2 або 3; NН-С1-4алкіл, -N-ді-(С1-4алкіл), CN, форміл, феніл p дорівнює цілому числу між 0 та 3; або гетероцикліл, як варіант, заміщений С1q дорівнює цілому числу між 0 та 3; 6алкілом; а р+q0; кожний R1 незалежно вибраний з групи ОН, (СН2)1-4ОН, CH3-aFa, (CH2)1-4CH3-aFa, OCH3-aFa, галоген, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, NH2 , М(С16алкіл)С1-6алкіл, CN, феніл або гетероцикліл, як варіант, заміщений С1-6алкілом; кожний R2 є групою Y-Xпричому кожний X є зв'язувальною ланкою, незалежно вибраною з групи· -О(СН2)0-3-, -(СН2)0-3O-, -С(О)О(СН2)0-3-, S(CH2)0-3-, -SO(CH2)0-3-, -SO2(CH2)0-3-, -NHSO2, SO2NH-, -N(CH2 )0-3-, -N(CH2)1-3O(CH2 )0-3, -(CH2)1-4 -, CH=CH(CH2)0-2-, -OC(CH2)0-2-, -NHCO-, -CONH-; кожний Υ незалежно вибрано з групи: феніл(СН2)0-2, нафтил(СН2 )0-2, гетероцикліл(СН2 )0-2, С3-7циклоалкіл(СН2 )0-2, С1-6алкіл, ОС1-6алкіл, С26алкеніл, С2-6алкініл, або CH(OH)CH3-aF a; кожний Υ незалежно, як варіант, заміщено одним або більше R4; кожний R4 незалежно вибраний з групи: галоген, CH3-aFa, OCH3-aFa, CN, NH2, С16алкіл, ОС1-6алкіл, СООН, (СН2)0-3СООН, O(СН2)03СООН, C(O)OС1-6алкіл, С1-6алкілС(О)ОС1-6алкіл, CO-феніл, CONH2, CONH-феніл, SO2NH2, SО1С16алкіл, ОН, або феніл, як варіант, заміщений одним або більше R5, або R6b-X-; R5 вибирають з групи: гідроген, С1-6алкіл або С(О)ОС1-6алкіл, R6b вибирають з групи: гідроген, С1-6алкіл, CH3феніл, нафтил, гетероцикліл або С3aF a 6b 7циклоалкіл; R , як варіант, заміщено галогеном, С1-6алкілом, CH3-aFa, CN, NH2, COOH та СООС16алкілом; кожний а незалежно дорівнює 1, 2 або 3; R3 вибирають з групи: феніл або гетероцикліл, R3, як варіант, заміщено одним або більше R7; кожний R7 незалежно вибраний з групи· С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, гетероцикліл, (СН2)0-3С3-7циклоалкіл, ОН, С1-6алкіл-ОН, галоген, С1-6алкіл-галоген, ОС1-6алкіл, SС1-6алкіл, SH, SO3, де m дорівнює 0, 1 або 2; n дорівнює 1,2 або 3; a n+m дорівнює 2 або 3; кожний R1 незалежно вибраний з групи: ОН, (СН2)1-4ОН, -CH3-aFa, -(CH2)1-4CH3-aFa, -OCH3-aFa, галоген, ОСН3, С2Н5О, СН3С(О)О-, С1-6алкіл, С2С2-6алкініл, -NH-С1-4алкіл, -N-ді-(C16алкеніл, 4алкіл), CN, форміл, феніл або гетероцикліл, як варіант, заміщений С1-6алкілом; кожний R2 є групою Y-Xза умови, що Y-X- не може бути СН3О, С2Н5О або СН3С(О)О-; де кожний X є зв'язувальною ланкою, незалежно вибраною з групи: -O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z-, -SO2N(R6)Z-, -CH=CH-Z-, -OC-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, C(O)N(R6)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R6)C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Ζ, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R6)-Z-, O-C(O)-Z-O-Z- або безпосередній зв'язок, за винятком того, де Ζ представляє С1-6алкіл; кожний Ζ представляє незалежно безпосередній зв'язок, С26алкенілен або групу формули -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-; кожний Υ незалежно вибрано з групи: арил-Z1-, гетероцикліл-Z1, С3-7циклоалкіл-Z1-, С1-6алкіл, С2С2-6алкініл, -(CH2)1-4CH3-aFa або 6алкеніл, СН(ОН)СH3-aFa; де кожний Υ незалежно, як варіант, заміщено групами числом до 3 груп R4; кожний R4 незалежно вибраний з групи галоген, -СH3aF a, CN, NH2, С1-4алкіл, -ОС1-6алкіл, -СООН, С(О)ОС1-6алкіл, ОН або феніл, як варіант, заміщений С1-6алкілом або -С(О)OС1-6алкілом, або R5-X1-, де X1 є незалежним і визначеним для X вище, a R5 вибирають з групи: гідроген, С16алкіл, -CH3-aF a, феніл, нафтил, гетероцикліл або С3-7циклоалкіл; R5, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, С1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -CH3-aFa, CN, OH, NH2, COOH, або -С(О)OС1-6алкіл, кожний Ζ представляє незалежно безпосередній зв'язок, С2-6алкенілен або групу формули -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-; R3 представляє гетероцикліл, де атом у позиції 2 гетероциклільного кільця стосовно амідної 11 83182 12 піразоліл, тієніл, 1,3-дигідро-1,3-діоксо-ізоіндолініл, групи, до якої R3 приєднано, є гетероатомом, а 2-оксо-1-бензопіран або піридил, a Y, як варіант, коли атом у позиції 2 гетероциклільного кільця заміщено R4, тоді R3 не може бути незаміщеним стосовно амідної групи є нітрогеном, він є нітрогетіазолом, 4,5-дигідро-5-оксо-піразолілом, заміщеном з гібридизацією SP2, R3, як варіант, заміщено ним трихлорфенілом, 4,5,6,7-тетрагідрогрупами числом до 2 груп R7; бензо[b]тіофеном заміщеним етоксикарбонілом R6 незалежно вибраний з групи: гідроген, С1або піридилом, як варіант, незалежно моно або 6алкіл або -С2-4алкіл-О-С1-4алкіл; дизаміщеним метилом, етокси або пропілкарбоніR6a незалежно вибраний з групи: гідроген, галаміно; та логен, С1-6алкіл або -С2-4алкіл-О-С1-4алкіл; кожний (vii) коли n+m дорівнює 3, m дорівнює 0 або 2, R7 незалежно вибраний з групи: R1 незалежно вибраний з групи: метил, метокси С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, (СН2)0-3арил, або гідрокси, n дорівнює 1, 2 або З, X незалежно (СН2)0-3гетероцикліл, (СН2)0-3С3-7циклоалкіл, ОН, вибраний з групи: -О-, -S(O2)NH-, -С(О)-, -S(O2)-, С1-6алкіл-ОН, галоген, С1-6алкіл-галоген, ОС18 СН2 або безпосередній зв'язок, Υ вибраний з гру6алкіл, (CH2)0-3S(O)0-2R , SH, SO3, тіоксо, NH2, CN, 8 пи: піролідиніл, морфоліно, феніл, тетразоліл або (CH2)0-3NHSO2R , (CH2)0-3COOH, (CH2)0-3-O-(CH2)08 8 8 пропіл, де Υ, як варіант, заміщено R4, a R4 вибра3R , (CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R , (CH2)0-3C(O)OR , (CH2)08 ний з групи: дигідрокси, метокси, С1-4алкіл, тоді R3 (CH2)0-3C(O)NH(CH2 )0-3R , (CH2)03C(O)NH2, не може бути незаміщеним тетразолілом, незаміNH(CH2 )0-3R8, (CH2)0-3 NHC(O)(CH2)0-3R8; (CH2)03 8 8 щеним тіазолілом або тіазолілом, заміщеним еток3C(O)NHSO2-R та (CH2)0-3SO2NHC(O)-R , де алкісикарбонілметилом. льний ланцюг, циклоалкільне кільце або гетероциДля уникнення невизначеності С6алкіл предклільне кільце у R7, як варіант, заміщено одним ставляє -СН2-СН2-СН2-СН2 -СН2-СН3. або більше із замісників, незалежно вибраних з Для уникнення невизначеності приклади R3, де групи: С1-4алкіл, ОН, галоген, CN, NH2, N-С13 R представляє гетероцикліл, а атом у позиції 2 4алкіламіно, N,N-ді-С1-4алкіламіно та О-С 1-4алкіл; гетероциклічного кільця R3 стосовно амідної групи, R8 вибирають з групи: гідроген, С1-6алкіл, арил, до якої приєднано R3, є зр2-гібридизованим нітрогетероцикліл, С3-7циклоалкіл, ОН, С1-6алкіл-ОН, 6 геном, включають: СООН, С(О)ОС1-6алкіл, N(R )С1-6алкіл, ОС1-6алкіл, С0-6алкілОС(O)С1-6алкіл, С(ОН)(С1-6алкіл)С1-6алкіл; де алкільний ланцюг або арил, гетероцикліл чи циклоалкільне кільце у R8, як варіант, заміщено одним або більше із замісників, незалежно вибраних з групи: С1-4алкіл, ОН, галоген, CN, NH2, -NHС1-4алкіл, -N-ді-(С1-4алкіл) та О-С1-4алкіл; кожний а незалежно дорівнює 1, 2 або 3; p дорівнює цілому числу між 0 та 3; q дорівнює цілому числу між 0 та 3; а р+q