Тіазолопіримідинонові сполуки, фармацевтична композиція, що їх містить, способи їх одержання

1. Сполука формули (І) і її фармацевтично прийнятні солі або сольвати: OH C2 2 (19) 1 3 81257 4 кишечнику, остеоартриту, остеопорозу, 13. Спосіб приготування фармацевтичної ревматоїдного артриту або псоріазу. композиції за п. 10, у якому змішують сполуку 12. Фармацевтична композиція за п. 10, яка формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль відрізняє ться тим, що призначена для лікування або сольват за п. 1 з фармацевтично прийнятними раку. ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Винахід стосується тіазолопіримідинонової сполуки, способів її приготування, інтермедіатів, що використовуються для її приготування, фармацевтичних композицій, що містять її, і її використання у терапії. Хемокіни грають важливу роль в імунних і запальних реакціях при різних хворобах і розладах, включаючи астму і алергічні хвороби, а також аутоімунні патології, наприклад, ревматоїдний артрит і атеросклероз. Ці невеликі створені секрецією молекули утворюють надродину протеїнів (8-14кДа), які характеризуються збереженою 4-цистеїновою структурою. У даний час надродина хемокінів включає три групи, які виявляють характерні структурні особливості: родини Cys-X-Cys (C-X-C), Cys-Cys (C-C) і Cys-X3-Cys (C-X3-C). Родини С-Х-С і С-С мають схожі послідовності, але їх можна розпізнати за єдиною амінокислотною вставкою між NH-проксимальною парою цистеїнових залишків. Родина С-Х3-С відрізняється від інших двох родин тим що має три амінокислоти, вставлені між ближчими парами NH цистеїнових залишків. С-Х-С-хемокіни включають декілька потужних хемоатрактантів і активаторів таких нейтрофілів, як інтерлейкін-8 (IL-8) і нейтрофілоактивуючий пептид 2 (NAP-2). С-С-хемокіни включають потужні хемоатрактанти моноцитів і лімфоцитів, але не таких нейрофілів, як хемотаксичні моноцитові протеїни 1-3 (МСР-1, МСР.-2 і МСР-3), RANTES (Регульовані при Активування, Нормальні Текспресовані і Секреторні), еотаксин і макрофагові запальні протеїни 1a і 1b (МІР-1a і ΜΙΡ-1b) макрофага. Дослідження показали, що медіаторами дії хемокінінів є підродини приєднаних через Gпротеїн рецепторів, серед яких є рецептори, позначені CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10,.CXCR1, CXCR2, CXCR3 і CXCR4. Ці рецептори є хорошими об'єктами для створення ліків, оскільки агент, що модулює ці рецептори, може бути використаний для лікування згаданих вище розладів і захворювань. У [WO-01/25242] описано ряд тіазолопіримідинонових сполук, які можуть бути використані як антагоністи CXCR2. Була виявлена сполука, яка входить в об'єм [WO-01/25242], але не описана, і яка має поліпшений фармакологічний профіль порівняно з структурно найближчими сполуками [WO-01/25242], тобто описаними у Прикладах 4, 7. Винахід стосується сполуки формули (І) і її фармацевтично прийнятних солей або сольватів: Сполука формули (І) може існувати у таутомерній формі. Таутомери і їх суміші входять в об'єм винаходу. Винахід включає також спосіб приготування сполуки (І), який включає введення сполуки формули (II): де R є С1-6алкілом, у реакцію з кислотою, і, як варіант, подальше утворення фармацевтично прийнятної солі. Бажано, щоб R була етилом або метилом, більш бажано, коли R - метил. Реакцію бажано проводити, використовуючи діоксан і НСІ, згідно з описаними тут прикладами відповідних процедур. Сполуку (II) можна приготува ти з відповідної сполуки формули (III): де R2 - галоген, обробкою сполукою ROH у присутності основи. Бажано обробляти сполуку формули (III) метоксидом натрію. Бажано, коли R2 - хлор. Сполуку формули (III) можна приготувати за схемою: 5 81257 6 захворювання, фіброз легенів і ідіопатичну внутрішньотканеву пневмонію; (2) (кістки і суглоби) ревматичний артрит, серонегативні спондіоартропатії (наприклад, анкілозний спондиліт, псоріазний артрит або хворобу Рейтера), хворобу Бегета, синдром Шегрена або системний склероз; (3) (шкіра) псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит або інші екзематозні дерматити, себорейний дерматит, плоский лишай, пемфігус, бульйозний пемфігус, бульйозний епідермоліз, уртикарія, кропивниця, ангіобласти, васкулітидні еритеми, шкірні еозинофілії, уве їт, Придатні реагенти для операцій а-f є добре гніздова алопеція або весінній кон'юнктивіт; відомими фахівцям. Операції а-f бажано (4) (шлунковокишковий тракт) архентеронна виконувати, як це описано тут. хвороба, проктит, еозинофільний гастроентерит, Сполука формули (II) вважається нами новою і мастоцитоз, хвороба Крона, виразковий коліт, входить в об'єм винаходу. невизначений коліт, мікроскопічний коліт, Зрозуміло, що у процесах згідно з винаходом запалення кишечнику, хвороба подразненого деякі функціональні групи, наприклад, гідроксикишечнику, незапальна діарея, харчові алергії, дія або аміногрупи вихідного реагенту або яких не пов'язана з шлунковокишковим трактом інтермедіати можуть потребувати захисту (наприклад, мігрень, риніт або екзема); захисними групами. Отже, приготування сполуки (5) (центральна і периферійна нервові формули (І) може включати на відповідній стадії системи) нейродегенеративні хвороби і розлади, видалення однієї або більше захисних груп. За хист пов'язані з слабоумством, наприклад, хвороба і зняття захисту з функціональних груп описано у Альцгеймера, аміотропічний латеральний склероз ["Protective Groups in Organic Chemistry", J. W. F. і інші моторно-нейронні хвороби, хвороба McOmie, Plenum Press (1973), і "Protective Groups Кройцфельдта-Якоба і інші пріонні хвороби, ВІЛin Organic Synthesis", 2nd edition, T. W. Greene & P. енцефалопатія, (комплекс слабоумства СНІД), G. M. Wuts, Wiley-lnterscience (1991)]. хвороба Хантингтона, фронтотемпоральне Сполуку формули (І) можна перетворити у її слабоумство, тілесне слабоумство Леві і фармацевтично прийнятну сіль або сольват, васкулярне слабоумство; полінейропатії, бажано, в основно-адитивну сіль, наприклад, наприклад, синдром Плена-Барра, хронічна натрію, калію, кальцію, алюмінію, літію, магнію, запальна деміелінативна полірадикулонейропатія, цинку, бензатину, хлорпрокаїну, холіну, мультифокальна моторна невропатія, плексопатії; діетаноламіну, етаноламіну, етилдіаміну, деміелінація ЦНС, наприклад, множинний склероз, меглуміну, трометаміну або прокаїну, або у гострий розсіяний/геморагічний енцефаломієліт і кислотно-адитивну сіль, наприклад, гідрохлорид, субгострий склерозний паненцефаліт; гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, нейром'язові розлади, наприклад, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або рбульбоспінальний параліч і синдром Ламбертатолуолсульфонат. Ітона; спінальні розлади, наприклад, тропікальний Сполукам винаходу властива терапевтична спастичний парапарез і синдром закостеніння; активність, зокрема, як модуляторів активності паранеопластичні синдроми, наприклад, рецептора хемокіну (зокрема, CXCR2), і вони мозочкова дегенерація і енцефаломієліт; травми можуть бути використані при лікуванні (терапії або ЦНС; мігрень; і інсульт; профілактиці) станів/хвороб тварини або людини, (6) (інші тканинні і системні хвороби) які загострюються або спричиняються надмірним атеросклероз, СНІД, туберкульозні розлади шкіри, або нерегульованим продукуванням хемокінів. червона вовчанка, системна вовчанка, Прикладами таких станів/хвороб є: еритематоз, тиреоїдит Хашимото, діабет типу І, (1) (респіраторні шляхи) обструктивні нефротичний синдром, eosinophilia fascitis, гіперзахворювання дихальних шляхів, включаючи: lgΕ-синдром, лепроматозна проказа, ідіопатична хронічну обструктивн у легеневу хворобу (COPD) thrombocytopenia pupura, післяопераційні адгезії і (наприклад, незворотну COPD); астму {наприклад, сепсис; бронхіальну, алергічну, власн у, зовнішню або (7) інсульт, субарахноїдальна кровотеча, пилову, особливо хронічну і застарілу, наприклад, реперфузійна травма серця, мозку, периферійних запізнілу астму або надчутливість дихальних кінцівок і інших органів; шляхів}; бронхіти {наприклад, еозинофільні}; (8) (відторгнення алотрансплантату) гострі і гострі, алергічні, атрофічні риніти або хронічні хронічні наслідки, наприклад, трансплантації риніти, включаючи творожистий риніт, нирок, серця, печінки, легенів, кісткового мозку, гипертрофічний риніт, гнійний риніт, сухий риніт шкіри і роговиці; або хвороба конфлікту між або медикаментозний риніт; мембранні риніти, трансплантатом і організмом; включаючи фіброзні або псевдомемембранні або (9) ракові захворювання, зокрема, рак немалих золотушні риніти; сезонні риніти, включаючи риніт клітин легенів (NSCLC), злоякісна меланома, рак nervosa (сінна лихоманка) і вазомоторний риніт; простати і луската саркома, і метастази пухлин; саркоїдоз; фермерскі легені і супроводжуючі 7 81257 8 (10) хвороби, в яких ангіогенез пов'язаний з варіюватись залежно від сполуки, способу підвищенням рівнів хемокіну CXCR2 (наприклад, введення, бажаного лікування і розладу. NSCLC, діабетична ретинопатія);. Сполуку формули (І) і її фармацевтично (11) кистозний фіброз; прийнятні солі і сольвати можна використовувати у (12) опікові рани і хронічні виразки шкіри; чистому вигляді, але звичайно їх (13) репродуктівні хвороби (наприклад, використовува тимуть у формі фармацевтичної розлади овуляції, менструації і імплантації, композиції, в якій сполука/сіль/сольват формули (І) передчасні пологи, ендометріоз). (активний інгредієнт) міститься разом з Отже, винахід включає сполуку формули (І), фармацевтично прийнятними ад'ювантом, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, розріджувачем або носієм. Залежно від способу визначені вище і призначені для застосування у введення, бажано, щоб фармацевтична терапії. композиція містила 0,05-99% (за масою), більш Бажано використовувати сполуку винаходу бажано, 0,05-80% (за масою), краще 0,10-70% (за для лікування хвороб, в яких рецептор хемокіну масою) і найкраще 0,10-50% (за масою) активного належить до рецептора хемокіну субродини СХС, інгредієнта від повної композиції. більш бажаним рецептором-об'єктом хемокіну є Винахід також включає фармацевтичну рецептор CXCR2. композицію, яка містить сполуку формули (І) або її Конкретними станами, які можна лікувати фармацевтично прийнятні сіль або сольват, сполукою винаходу, є ревматоїдний артрит, визначені вище, разом з фармацевтично хвороби, в яких ангіогенез пов'язаний з прийнятними ад'ювантом, розріджувачем або підвищеними рівнями хемокіну CXCR2, і COPD. носієм. Бажано використовувати сполуку винаходу для Крім того, винахід включає спосіб лікування ревматоїдного артриту і респіраторних приготування фармацевтичної композиції, яка хвороб. містить сполуку формули (І) або її фармацевтично Згідно з одним з аспектів винаходу, сполука прийнятні сіль або сольват, визначені вище, разом формули (І) може бути корисною як антагоніст з фармацевтично прийнятними ад'ювантом, рецептора CX3CR1. Можна сподіватись, що цю розріджувачем або носієм. сполуку можна використовувати, зокрема, у Фармацевтичні композиції можна вводити лікуванні розладів центральної і периферійної локально (наприклад, у легені і/або дихальні нервових систем і інших станів, викликаних шляхи або у шкіру) у формі розчинів, суспензій, активацією мікроглії і/або інфільтрацією гептафлуоралканових аерозолів і сухих рецептур; лейкоцитів (наприклад, при інсульті/ішемії, травмі або системно, наприклад, орально, у формі голови). таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул, Згідно з іншим аспектом, винахід включає або парентерально, у формі розчинів або використання сполуки формули (І) або її суспензій, або підшкірно, або ректально у формі фармацевтично прийнятної солі або сольвату, супозиторіїв, або транодермально. Бажаним визначених вище, у виготовленні медикаменту, способом введення є оральний. призначеного для застосування у терапії. Винахід також включає спосіб приготування В іншому аспекті винахід включає фармацевтичної композиції, який включає використання сполуки формули (І) або її змішування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, фармацевтично прийнятних солі або сольвату, визначених вище, у виготовленні медикаменту, визначених вище, з фармацевтично прийнятними призначеного для лікування людських хвороб або ад'ювантом, розріджувачем або носієм. станів, при яких сприятливою є модуляція Фармацевтичні композиції можна вводити активності рецептора хемокіну. пацієнту локально (наприклад, у легені і/або У цьому описі термін "терапія", якщо не дихальні шляху, або у шкіру) у формі розчинів, визначено інше, включає "профілактику". Терміни суспензій, гептафлуоралканових аерозолів і сухих "терапевтичний" і "терапевтично" слід порошкових рецептур; або системно, наприклад, інтерпретувати відповідно. орально, у формі таблеток, капсул, сиропів, Винахід також включає спосіб лікування порошків або гранул, або парентерально, у формі опосередкованих хемокіном хвороб, в яких хемокін розчинів або суспензій, або підшкірно, або зв'язується з рецептором хемокіну (особливо ректально у формі супозиторіїв, або CXCR2), який включає введення пацієнту трансдермально. Бажаним способом введення є терапевтично ефективної кількості сполуки оральний. формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі Винахід стосується також комбінованих або сольвату, визначених вище. терапій, при яких сполуку формули (1) або її Винахід включає також спосіб лікування фармацевтично прийнятну сіль, сольват або запальних хвороб, зокрема, ревматоїдного естер, здатний до гідролізу in vi vo, або артриту, COPD, респіраторних хвороб і псоріазу, у фармацевтичну композицію або склад, що містить пацієнта, що страждає від зазначених хвороб, або сполуку формули (1), застосовують одночасно або має схильність до них, який включає введення у послідовності разом з терапією і/або агентом для пацієнту терапевтично ефективної кількості лікування астми, алергічного риніту, раку, COPD, сполуки формули (І) або її фармацевтично ревматоїдного артриту, псоріазу, запальної прийнятної солі або сольвату, визначених вище. кишкової хвороби, синдрому подразнення При зазначеному вище терапевтичному кишечнику, остеоартриту або остеопорозу. застосуванні доза, яку вводять пацієнту, може 9 81257 10 Зокрема, для лікування запальних хвороб, Винахід також стосується комбінації сполуки ревматоїдного артриту, псоріазу, запальної винаходу з судиностискаючим симпатоміметичним кишкової хвороби, синдрому подразнення агентом-агоністом адренорецептора a.subl.- і кишечнику, COPD, астми і алергічного риніту a.sub2.-, наприклад, пропілгекседрином, сполуки винаходу можуть бути об'єднані з іншими фенілефріном, фенілпропаноламіном, агентами-інгібіторами TNF-a, наприклад, анти-TNF псевдоефедрином, нафтазолінгідрохлоридом, моноклональними антитілами (наприклад, оксиметазолінгідрохлоридом, Remicade, CDP-870 і D.sub2.E.sub7.) і тетрагідрозолінгідрохлоридом, імуноглобуліновими молекулами рецептора TNF ксилометазолінгідрохлоридом і (наприклад, Enbre.reg.), неселективними етилнорепінефрінгідрохлоридом. інгібіторами СОХ-1/СОХ-2 (прикладами є піроксам, Винахід стосується також комбінації сполуки диклофенак, пропіонові кислоти, наприклад, винаходу з антихолінергічними агентами, напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, наприклад, іпратропійбромідом; тіотропійбромід; кетопрофен і ібурофен, фенатами, наприклад, окситропійбромідом; пірезепіном; і телезепіном. рефенамова кислота, індометацин, суліндак, Крім того, винахід стосується комбінації апазон, піразолони, наприклад, фенілбутазон, сполуки винаходу з гастрозахисним антагоністами силіцилати, наприклад, аспірин), інгібітори СОХ-2 адренорецептора b.subl.-b.sub4., наприклад, (наприклад, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, метапротеренолом, ізопротеренолом, вальдекоксиб і еторикоксиб), метотресатом у ізопреналіном, альбутеролом, сальбутамолом, малих дозах, лефуномідом; циклесонідом; формотеролом, сальметеролом, тербуталіном, гідроксихлорхіном, d-пеніциламіном, ауранофіном орсипреналіном, бітолтеролмезилатом і або золотом парентерально або орально. пірбутеролом; або метилксантанінами, включаючи Придатними агентами для запальної кишкової теофілін і амінофілін; кромоглікат натрію; або з хвороби і розладу подразнення кишечника є антагоністом мускаринового рецептора (М1, М2 і сульфазалазин і 5-ASA, топікальні і системні М3). стероїди, імуномодулятори і імуносупресанти, Винахід стосується також комбінації сполуки антибіотики, пробіотики і антиінтегрини. винаходу з міметиком інсуліноподібного фактору Крім того, винахід стосується комбінації росту типу І (IGF-1). сполуки винаходу з інгібітором біосинтезу Крім того, винахід стосується комбінації лейкотрієну, інгібітором 5-ліпоксигенази (5-LO) або сполуки винаходу з інгаляційним глюкокортикоїдом антагоністом протеїну активування 5з зниженими системними побічними ефектами, ліпоксигенази (FLAP), наприклад, зілейтоном; наприклад, преднізоном, преднізолоном, АВТ-761; фенлейтоном; тепоксаліном; Abbottфлунізолідом, триамцинолонацетонідом, 79175; Abbott-85761; N-(5-заміщений)-тіопрофен-2дипропіонатом беклометазону, будесоніду, алкілсульфонамідами; 2,6-ди-третпропіонатом флутиказону і фуроатом мометазону. бутилфенолгідразонами; Винахід стосується також комбінації сполуки метокситетрагідропіранами, наприклад, Zeneca винаходу з інгібітором матричних протеаз (ММР), ZD-2138; сполукою SB-210661; заміщеними тобто стромелізинів, колагеназ і желатиназ, а піридинілом 2-ціанонафталіновими сполуками, також агреканази; зокрема колагенази-1 (ММР-1), наприклад, 1-739,010; 2-ціанохіноліновими колагенази-2 (ММР-8), колагенази-3 (ММР-13), сполуками, наприклад, 1-746,530; індолом і стромелізину-1 (ММР-3), стромелізину-2 (ММР-10) хіноліновими сполуками, наприклад, МК-591, МКі стромелізину-3 (ММР-11) і ММР-12. 886, і BAY x 1005. Винахід стосується також комбінації сполуки Винахід також стосується комбінації сполуки винаходу з іншими модуляторами функції винаходу з антагоністом рецептора для рецептора хемокіну, наприклад, CCR1, CCR2, лейкотрієнів LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4. і CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, LTE.sub4., вибраним з групи, яку складають CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 і CCR11 (для родини фенотіазин-3-они, наприклад, L-651,392; амідинові С-С); CXCR1, CXCR3, CXCR4 і CXCR5 (для сполуки, наприклад, CGS-25019c; бензоксаламіни, родини С-Х-С) і CX3CRI для родини С-Х3-С. наприклад, онтазоласт; бензолкарбоксимідаміди, Крім того, винахід стосується комбінації наприклад, BUL 284/260; і такі сполуки, як сполуки винаходу з антивірусними агентами, зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, наприклад, Viracept, AZT, ацикловіром і верлукаст (МК-679), RG-12525, Ro-245913, фамцикловіром і антисептичними сполуками, іралукаст (CGP 45715А) і BAY x 7195. наприклад, Valant. Крім того, винахід стосується комбінації Винахід стосується також комбінації сполуки сполуки винаходу з інгібітором PDE4, включаючи винаходу з серцево-судинними агентами, інгібітори ізоформного PDE4D. наприклад, блокаторами каналу кальцію, Винахід також стосується комбінації сполуки ліпідознижуючими агентами, наприклад, винаходу з антагоністами рецептора статинами, фібратами, бета-блокаторами, антигістамінового H.subl, наприклад, цетиризином, інгібіторами Асе, антагоністами рецептора лоратадином, деслоратидином, фексофенадином, Angiotensin-2 і інгібіторами агрегації тромбоцитів. астемізолом, азеластином і хлорфеніраміном. Крім того, винахід стосується комбінації Крім того, винахід стосується комбінації сполуки винаходу з ЦНС-агентами, наприклад, сполуки винаходу з гастрозахисним антагоністом антидепресантами (наприклад, сертраліном), рецептора H.sub2. антипаркінсоновими ліками (наприклад, депренілом, 1-допа, Requip, Міrарех, інгібіторами 11 81257 12 МАОВ, наприклад, селегіном і разагілином, Сполуки винаходу можуть також бути інгібіторами соmР, наприклад, Tasmar, інгібіторами використані у комбінації з існуючими А-2, інгібіторами повторного поглинання допаміну, терапевтичними агентами лікування раку. антагоністами NMDA, агоністами нікотину, Придатні для цього агенти включають: агоністами допаміну і інгібіторами синтази (і) антипроліферативні/антинеопластичні ліки і нейронного нітрооксиду), і антиальцгеймеровими їх комбінації, які використовуються у медичній ліками, наприклад, донепезилом, інгібіторами онкології, наприклад, алкілуючі агенти (зокрема, СОХ-2, пропентофіліном або метрифонатом. цис-платин, карбоплатин, циклофосфамід, Винахід стосується також комбінації сполуки нітрогірчиця, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан винаходу з (і) інгібіторами триптази; (іі) і нітрозомочевини); антиметаболіти (наприклад, антагоністами фактора активізації тромбоцитів антифолати, зокрема, флуорпіримідини, (PAF); (ііі) інгібіторами ензиму перетворення наприклад, 5-флуорурацил і тегафур, інтерлейкіну (ICE); (iv) інгібіторами IMPDH; (ν) ральтитрексед, метотрексат, цитозинарабінозид, інгібіторами адгезії молекул, включаючи гідроксимочевина, гемцитабін і паклітаксел антагоністи VLA-4; (vi) катепсинами; (vii) (ТахоІÒ); антипухлинні антибіотики (наприклад, інгібіторами кінази MAP; (viii) антрацикліни, зокрема, адріаміцин, блеоміцин, інгібіторамидегідрогенази фосфату глюкози-6; (іх) доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, антагоністами рецептора кініну-B.subl. і B.sub2.; (x) мітоміцин-С, дактиноміцин і мітраміцин); антиподагричними агентами, наприклад, антимітотичні агенти (наприклад, алкалоїди, колхіцином; (хі) інгібіторами оксидази ксантину, зокрема, вінкристин, вінбластин, віндезин і наприклад, алопуринолом; (хіі) сечогінними вінорельбін і таксоїди, наприклад, таксол і агентами, наприклад, пробенецидом, таксотер); і інгібітори топоізомерази (наприклад, сульфінпіразоном і бензобромароном; (хііі) епіподофілотоксини, зокрема, етопоцид і збуджувачами гормону росту; (xiv) теніпоцид, амсакрин, топотекан і камптотецин); трансформуючим фактором росту (TGFP); (xv) (іі) цитостатичні агенти, наприклад, тромбоцитним фактором росту (PDGF); (xvi) антиестрогени (наприклад, тамоксифен, фібробластовим фактором росту, наприклад, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен і базовим фібробластовим фактором росту (bFGF); йодоксифен), знижуючі регулятори рецептора (xvii) фактором стимуляції макрофагової колонії естрогену (наприклад, фульвестрант), гранулоцитів (GM-CSF); (xviii) капсаїциновим антиандрогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, кремом; (хіх) антагоністами рецептора нілутамід і ципротеронацетат), антагоністи або TachykininNK.subl. і NKLsubS., вибраними з групи, агоністи LHRH (наприклад, госерелін, лейпрорелін яку складають NKP-608C; SB-233412 (тальнетант); і бусерелін), прогестерони (наприклад, і D-4418; (хх) інгібіторами еластази, вибраними з мегестеролацетат), інгібітори ароматази групи, яку складають UT-77 і ZD-0892; (xxi) TNFS (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол і інгібіторами ензиму перетворення TNF5 (ТАСЕ); екземестан) і інгібітори 5a-редуктази, наприклад, (ххіі) інгібіторами синтази індукованого нітрооксиду фінастерид; (iNOS) або (ххііі) молекулою рецептора-гомолога (ііі) агенти, що інгібують інвазію ракових клітин хемоатрактанту, експресованого на клітинах ТН2 (наприклад, інгібітори металопротеїнази, зокрема, (антагоніста CRTH2). маримастат і інгібітори функції рецептораСполуки винаходу можуть також бути активатора плазмогену урокінази); використані у комбінації з остеопорозними (iv) інгібітори функції фактора росту, агентами, наприклад, ролоксифеном, наприклад, антитіл фактора росту, антитіл дролоксифеном, лазофоксифеном або рецептора фактора росту (наприклад, антитіла фозомаксом і імуносупресантами, наприклад, FKтрастузамабу anti-erbb2 [HerceptinÔ ] і anti-еrbb1 506, рапаміцином, циклоспорином, азатіоприном і антиліла цетуксимабу [С225]), інгібітори метотрексатом; транчферази фарнезилу, інгібітори кінази Сполуки винаходу також можуть бути тирозину і інгібітори кінази серину/треоніну, використані у комбінації з існуючими наприклад, родина інгібіторів епідермального терапевтичними агентами для лікування фактора росту (наприклад, родина EGFR остеоартриту. Придатними для цього агентами інгібіторів кінази тирозину, зокрема, N-(3-хлор-4можуть бути, наприклад, стандартні нестероїдні флуорфеніл)-7-метокси-6-(3анти-запальні агенти (NSAID), наприклад, тогрпоІіпопропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, AZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2наприклад, напроксен, флубіпрофен, метоксиетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSIфенопрофен, кетопрофен і ібурофен, фенамати, 774) і 6-акриламідо-N-(3-хлор-4-флуорфеніл)-7-(3наприклад, мефенамова кислота, індометрацин, морфолінпропокси)-хіназолін-4-амін (С11033)), суліндак, апазон, піразолони, наприклад, наприклад, родина інгібіторів росту тромбоцитів і фенілбутазон, саліцилати, наприклад, аспірин, родина інгібіторів фактора росту гепатоцитів; інгібітори СОХ-2, наприклад, целекоксиб, (ν) антиангіогенічні агенти наприклад, такі, що вальдекоксиб, рофекоксиб і еторикоксиб, інгібують дію судинно-ендотеліального фактора анальгезійні і внутрішньосуглобні терапії, росту (наприклад, антитіло бевацизумаб судиннонаприклад, кортикостероїди і гіалуронові кислоти, ендотеліального фактора росту клітин [AvastinÔ ], наприклад, гіалган і синвіск і антагоністи сполуки, наприклад, описані у [міжнародних рецептора Р2Х7. заявках WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 і WO 98/13354]) і сполуки, що діють через інші 13 81257 14 механізми (наприклад, ліномід, інгібіториункції до 5°С. Повільно додають бром (5,0мл) і реакційну суміш перемішують 2год. при 5-10°С, потім інтегрин-aνb3 і ангіостатин); (vi) агенти пошкодження судин наприклад, вливають у льодяну воду (4200мл), перемішують 1год. і тверду речовину збирають фільтруванням, Combretastatin A4 і сполуки, описані у промивають водою і етером і отримують 24г [міжнародних заявках WO 99/02166, WO 00/40529, продукту. Ви хід 70%. МС (АРСІ) (+ve) 327 (М+Н). WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 і WO с) 2-аміно-5-[[(2,3-дифлуорфеніл)метил]тіо]02/08213]; (vii) антисенсибілізуючі терапії, наприклад, тіазоло[4,5-d]піримідин-7(6Н)-он Суміш продукту операції (b) (12,1г), Ν,Ν-ДМФ спрямовані на об'єкти, перелічені вище, зокрема, (70мл) і воду (20мл) гріють при 120°С 24 год. ISIS 2503, антисенсибілізатори anti-ras; Розчин залишають охолонути, потім (viii) варіанти генної терапії, включаючи, фільтруванням збирають безбарвний твердий наприклад, заміну аберантних генів, наприклад, аберантного BRCA1 або BRCA2, GDEPT (проліки осад і отримують 8,3г продукту. Вихід 70%. МС (АРСІ) (+ve) 327 (М+Н) для ензиму, спрямованого на ген), наприклад, ті, d) 7-хлор-5-[[(2,3-дифлуорфеніл)метил]тіо]що використовують деаміназу цитозину, кіназу тіазоло[4,5-d]піримідин-2-амін тимідину або бактеріальний ензим нітроредуктази і Продукт операції (с) (10,0г) суспендують у способи підвищення толерантності пацієнта до хемо- або радіотерапії, наприклад, генну терапію, фосфорилхлориді (55мл). Повільно додають Ν,Νдиметиланілін (5,5мл) і реакційну суміш гріють під спрямовану на резистентність до багатьох ліків; і зворотним холодильником 2год. Залишають (іх) варіанти імунотерапії, включаючи, охолонути, потім вливають на лід з енергійним наприклад, методи ex-vi vo і in-vivo для підвищення перемішуванням; температуру підтримують нижче імуногенетичності клітин пухлини пацієнта, наприклад, трансфекцію цитокінами, наприклад, 45°С (доданням льоду). Через приблизно 20хвил. температура встановлюється на рівні 30°С. інтерлейкіном 2, інтерлейкіном 4 або фактором Тверду речовину збирають фільтруванням і стимуляції гранулоцитно-макрофагової колонії, промивають водою. Очищають колонною зниження енергії Т-клітин, використання трансфектованих імунних клітин, наприклад, хроматографією (EtOAc®5% МеОН в EtOAc) і трансфектованих цитокіном дендритних клітин, отримують 3,34г продукту. Ви хід 31%. МС: АРСІ використання трансфектованих цитокіном ліній (+ve) 345 (М+Н) пухлинних клітин і використання антиідіорупічних e) 2-[[2-аміно-5-[[(2,3антитіл. дифлуорфеніл)метил]тіо]тіазоло[4,5-d]піримідин-7Винахід ілюструється прикладами, в яких іл]аміно]-2-метил-1,3-пропандіол спектр ЯМР виміряють на спектрометрі Varian Продукт операції (d) (1,5г) суспендують у N MP Unity Inova 300 або 400МГц і мас-спектрометрію (10мл), потім додають основу Гуніга (1,5мл) і 2(МС) виконують на спектрометрі Agilent MCD. За аміно-2-метилпропандіол (1,37г). Реакційну суміш необхідності реакції проводять в інертній гріють при 110°С під N2 протягом 4год., потім атмосфері або у нітрогені. Хроматографію додають аліквоту 2-аміно-2-метилпропандіолу (0,685г) і суміш гріють при 110°С 5год. Суміш звичайно виконують на Matrex Silica 60Ò (35вливають у воду (400мл) і тверду речовину 70мкм) або Prolabo Silicagel 60Ò (35-70мкм), збирають фільтруванням. Очищають колонною придатних для флеш-хроматографії на силікагелі. хроматографією (EtOAc:метанол (95:5)) і РХВР (рідинна хроматографія високого отримують 0,756г продукту. Вихід 42%. МС: АРСІ розрізнення) виконують на Gilson Auto-Purification (+ve) 414 (М+Н). System. ДМСО -диметилсульфоксид. Сполуки f) 2-[[2-хлор-5-[[(2,3іменовані з використанням програми ACD/labs 6,0. дифлуорфеніл)метил]тіо]тіазоло[4,5-d]піримідин-7Приклад 1 іл]-аміно]-2-метил-1,3-пропандіол 5-[[(2,3-дифлуорфеніл)метил]тіо]-7-[[2Продукт операції (e) (0,485г) суспендують у гідрокси-1-(гідроксиметил)-1-метилетил]аміно]конц. НСІ (18мл) і потім охолоджують до 15°С. тіазоло[4,5-сі]піримідин-2(3Н)-он Додають суміш води (15мл) і ацетонітрилу (25мл) і а) 6-аміно-2-[[(2,3-дифлуорфеніл)метил]тіо]отримують розчин, який охолоджують до 5°С, і 4(3Н)-піримідинон додають краплями розчин нітриту натрію (0,162г) у 4-аміно-6-гідрокси-2-меркаптопіримідин воді (1мл). Перемішують при 5°С декілька год., моногідрат (7,1г) додають порціями з потім залишають на ніч нагрітись. Розчин перемішуванням до суспензії 60% гідриду натрію охолоджують до -10°С і нейтралізують амонієм, (2,4г) у сухому Ν,Ν-ДМФ (70мл). Через 1год. потім концентрують у вакуумі. Жовтий осад додають розчин 2,3-дифлуорбензилброміду (10г) у збирають фільтруванням і промивають водою, сухому Ν,Ν-ДМФ (10мл). Перемішують протягом 2 сушать у вакуумі і отримують 0,339г продукту. діб при кімнатній температурі, вливають у Вихід 67%. МС: АРСІ (+ve) 433 ( М+Н). лід/воду, осад збирають фільтруванням і g) 2-[[5-[[(2,3-дифлуорфеніл)метил]тіо]-2отримують 9,6г продукту. Вихід 81%. МС (АРСІ) метокситіазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]аміно]-2(+ve) 270 (М+Н, 94%) метил-1,3-пропандіол b) 4-аміно-2-[[(2,3-дифлуорфеніл)метил]тіо]Продукт операції (f) (0,339г) суспендують у 1,6-дигідро-6-оксо-5-піримідинуловий естер метанолі (32мл). Додають гідроксид калію (0,088г) тіоціанової кислоти і суміш перемішують при 50°С 20хвил. Продукт операції (а) (28г) і тіоціанат калію Нейтралізують 2N НСІ, розчинники видаляють у (40,5г) у Ν,Ν-ДМФ (583мл) гріють разом при 65°С. вакуумі і отримують оранжевий залишок. Додають Додають піридин (14,5мл) і розчин охолоджують 15 81257 16 воду для видалення неорганіки, жовту тверду соєвого трипсину, 3мМ бензамідину, 0,5мкг/мл речовину збирають фільтруванням і отримують лейпептину і 100мкг/мл бацитрацину) і клітини 0,3г бажаного продукту. Вихід 90%. МС: АРСІ (+ve) залишили розбухати на 10хвил. Приготовлені 429 (М+Н). клітин були зруйновані за допомогою ручної h) 5-[[(2,3-дифлуорфеніл)метил]тіо]-7-[[2скляної ступки з пестиком PTFE як гомогенізатора і гідрокси-1-(гідроксиметил)-1-метилетил]аміно]клітинні мембрани зібрали центрифугуванням тіазоло[4,5-d]піримідин-2(3Н)-он (45хвил., 100000g, 4°С). Приготовлені мембрани Продукт операції (г) (0,3г) суспендують у були збережені при -70°С у гомогенізаційному суміші діоксану (50мл) і конц. НСІ (1мл). Додають буфері з сольовим розчином Тайрода (137мМ воду (1мл) і розчин гріють при 60°С 12год. і потім NaCI, 2,7мМ KСІ, 0,4мМ NaH 2PO4), 0,1% відстоюють протягом 2 діб. Розчинники видаляють (маса/об'єм) желатину і 10% (об'єм/об'єм) у вакуумі і залишок вносять у воду. Жовтий осад гліцеролу. Всі аналізи були виконані у 96збирають фільтруванням і промивають водою. коміркових фільтраційних платах Multiscreen Очищають препаративною РХВР:0,1%амонійцетат 0,45мкм (МіІІіроге, U.K.). Кожний аналіз містив прибл. 50пМ [125І]ІL-8 і мембрани (еквівалент (90:10®95:5) протягом 10хвил. і отримують 0,063г прибл. 200000 клітин) у буфері аналізу (сольовий бажаного продукту. Ви хід 22%. МС: APCI (+ve) 415 розчин Тайрода, доповнений 10мМ HEPES (рН (M+H). 1 7,4), 1,8мМ СаСІ2, 1мМ МgСІ 2, 0,125мг/мл Н ЯМР: d (ДМСО) 1,25 (3Н, s), 3,54-3,66 (4Н, бацитрацину і 0,1% (маса/об'єм) желатину). Крім m), 4,39 (2Н, в), 4,65-4,69 (2Н, t), 6,34 (1Н, s), 7,12того, сполуку формули (І) (див. Приклади) 7,20 (1Н, m), 7,29-7,41 (2Н, m), 12,43 (1Н, s). Точка заздалегідь розчиняли у ДМСО і додавали до плавл. 230-233°С. кожної фінальної концентрації 1% (об'єм/об'єм) Приклад 2 ДМСО. Аналіз ініціювали доданням мембран і Мононатрієва сіль 5-[[(2,3через 1,5год. при кімнатній температурі мембрани дифлуорфеніл)метил]тіо]-7-[[2-гідрокси-1збирали фільтруванням за допомогою МіІІіроге (гідроксиметил)-1-метилетил]аміно]-тіазоло[4,5Multiscreen vacuum manifold і промивали двічі с1]піримідин-2(3Н)-ону буфером аналізу (без бацитрацину). З набору плат Продукт Прикладу 1, опер, (h), (0,87г) MultiScreen видаляли задні плати, фільтри сушили суспендують у воді (80мл). Додають 1,0Μ при кімнатній температурі, вибивали і виконували гідроксиду натрію (3,0мл), потім метанол (15мл), і підрахунок g-лічильником Cobra. Сполука формули суміш гріють у паровій бані. Коли розчинення (1) має значення IK50 менше 10мкМ. майже завершене, суміш фільтрують гарячою і Аналіз на мобілізацію внутрішньоклітинного фільтрат охолоджують протягом ночі, отримуючи кальцію пухнастий білий осад, який сушать протягом ночі у Нейтрофіли людини приготували з обробленої вакуумній печі при 50°С. Вихід (0,60г). MC: APCI EDTA периферійної крові [див. Baly et al. (1997) (+ve) 415 (M+H) 1 Methods in Enzymology 287, pp.70-72], у буфері Н ЯМР: d (ДМСО) 1,23 (3Н, s), 3,47-3,58 (4Н, зберігання (сольовий розчин Тайрода (137мМ m), 4,37 (2Н, s), 4,94 (2Н, t), 5,29 (1Н, s), 7,14 (1Н, NaCI, 2,7мМ KСІ, 0,4мМ NaH 2PO4), доповнений m), 7,31 (1Н, m), 7,35 (1Н, m). 5,7мМ глюкози I 10мМ EPES (pH 7,4)). Точка плавл. 238°С (розклад.) GROa хемокіну (людський, рекомбінантний) Фармакологічні дані був придбаний від R&D Systems (Abingdon, U.K.). Аналіз зв'язування ліганду [125I]IL-8 (людський, рекомбінантний) від Всі інші реагенти були якості, придатної для аналізу. Зміни у внутрішньоклітинному кальції Amersham, U.K. з питомою активністю визначали флуорометрією, завантажуючи 2000Ки/ммоль. Всі інші реактиви - придатні для чутливим до кальцію флуоресцентним аналізу. Високі рівні hrCXCR2 були експресовані у забарвлювачем, fluo-3 [див. Merritt et al. (1990) клітинах НЕК 293 (клітини нирки ембріону людини 293, ЕСАСС No. 85120602) [Lee et al., (1992) J. Biochem. J. 269, pp.513-519]. Клітини протягом 1год. при 37°С завантажували у завантажувальний Biol. Chem. 267 pp.16283-16291]. сДНК hrCXCR2 буфер (буфер зберігання з 0,1% (маса/об'єм) була підсилена і клонована з людського желатину), який містив 5мкМ fluo-3 AM естеру, нейтрофілу RNA. ДНК була клонована у PCRScript промивали завантажувальним буфером і потім (Stratagene) і клони були ідентифіковані з використанням ДНК. Кодова послідовність була суспендували у сольовому розчині Тайрода, доповненому 5,7мМ глюкози, 0,1% (маса/об'єм) субклонована в еукаріотний вектор експреси альбуміну бичачої сироватки (BSA), 1,8мМ СаСІ2 і RcCMV (In vitrogen). Плазмід ДНК готували за 1мМ МgСІ2. Клі тини піпеткою вносили на прозоре допомогою Quiagen Megaprep 2500 і дно з чорними стінками у 96-коміркові плати трансфектували у клітини НЕК 293, використовуючи реагент Lipofectamin (Gibco BRL). (Costar, Boston, U.S.A.) і центрифугували (200г, 5хвил., кімн. температура). Клітини найвищого експресованого клону збирали Сполуку формули (І) згідно з Прикладами у буферований фосфатом буфер з розсолом, який заздалегідь розчиняли у ДМСО і додавали до містив 0,2% (маса/об'єм) кінцевої концентрації 0,1% (об'єм/об'єм) ДМСО. етилендіамінтетраоцтової кислоти (EDTA) і центрифугували (200g, 5хвил.). Гранули клітин Аналіз ініціювали доданням GROa у концентрації суспендували у льодяному гомогенізаційному А50 і вели моніторинг перехідного підвищення буфері (10мМ HEPES (рН 7,4), 1мМ дитіотреїтолу, флюоресценції fluo-3 (lex=490нм і lem=520нм) за 1мМ EDTA і панель інгібіторів протеази (1мМ допомогою FLIPR (Флуорометричий зчитувач для фенілметилсульфонілфлуориду), 2нг/мл інгібітору плат від Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.). 17 81257 Випробування сполуки формули (І) показали, що вона є антагоністом рецептора CXCR2 у нейтрофілах людини. 18