Засіб для зниження вмісту холестерину в сироватці крові людини

1 Застосування 2-феніл-З-ароілбензотюфену формули І Даний винахід відноситься до способів інгібування втрат кісткової тканини і зниження рівня холестерину в сироватці з використанням низьких доз (малих кільхостей) конкретних сполук - 2фент-3-аро)лбензотюфенів В даний час основні захворювання або стани кісток, що при верта ють ува гу включають постклімактеричний остеопороз проблеми пацієнтів після оваріектомії, старечий остеопороз. проблеми пацієнтів, що піддавалися тривалому лікуванню кортикостероїдами, побічні ефекти в результаті лікування глюкокортикостероідами або його фармацевтично прийнятної солі або соль ва ту у КІ Л Ь КО С ТІ від 55 мг/ден ь до 150 мг/день, як засобу для зниження вмісту холестерину в сироватці крові людини 2 Застосування за п 1 , яке відрізняє тьс я тим що вказаною людиною є жінка 3 Застосування за п 2 яке від різняє ться тим що в жінки має місце нестача естрогену 4 Засто суван ня за л 3, яке відрізняється тим що жінка знаходиться у постклімактеричному пе рюді 5 Засто сування за л 1 яке відрізня ється тим що КІЛЬ КІСТЬ сполуки формули І становить від 60 мг/день до 150 мг/день 6 Застосування за п 1 , яке відрізняє тьс я тим що КІЛ ЬКІС ТЬ сполуки форм ули І стано ви ть 60 мг/день 7 Засто сування за п 1 , яке відрізняє тьс я тим, що кількість сполуки форм ули І станови ть 75 мг/день 8 Застосування за п 1 , яке відрізняє тьс я тим що кількість сполуки форм ули І стано ви ть 100 мг/день 9 Застосування за п 1 , яке відрізняє тьс я тим що кількість споп уки форм ули І становить 125 мг/день 10 Застосування за п 1, яке відрізняє ться тим, що кі лькість сполук и форм ули І стано ви ть 150 мг/день 11 Застосування за п 1, яке відрізняє ться тим що вказаною сіллю є хлористоводнева сіль або стероїдами проблеми пацієнті в, що страждають синдромом Кашінгса, гонадапьною дисге незією, періар тикулярними ерозіями при ревма тоїдних артритах, остеоартритами, хворобою Пейджета, остеомаляцією, остеогалістерезисом, злоякісною пперкальцемією, остеопеніею за рахунок кісткових метастазів, перюдонтитом і ппер ларатироідизмом Ва ці стани характеризуються втратою кісткової тканини, що виникає за рахунок дисбалансу між деградаці єю истки (кісткова ресорбція) і утворенням но вої здорової кісткової тканини Такий "круговорот" юстковоТ тканини зви CM О ю со CD CM со Одним із кісткових захворювань що зустрічаються найбільше часто є постклімактєричний остеопороз до якого схильні (по оцінках) від 20 МІЛЬЙОНІВ до 25 мільйонів жінок тільки в США Звичайно після менопаузи в жінок спостерігається зростання швидкості круговороту' кісткової тканини що призводить до втрат кісткової тканини в міру зниження циркулюючого естрогену Швидкість КІСТКОВОГО "круговороту' різноманітна для різноманітних кісток і найбільше велика в ділянках багатих трабекулярною кістковою тканиною наприклад у хребті і голівці стегнової кістки Можлиеі втрати кісткової тканини на цих ділянках відразу після менопаузи складають 4-5% щорічно Виникаюча в результаті втрата кісткової маси і збільшення пористості кісток призводить до зростання можливості переломів, тому що механічна ЦІЛІСНІСТЬ кісток швидко знижується В даний час спостерігається 20 МІЛЬЙОНІВ людей у яких детектуються переломи хребта за рахунок остеопорочу і 250000 переломів тазостегнових гуглооїв у рік що зв язують з остеопорозом, тільки в США 3 переломом тазостегнового суглоба поа язано 12% смертних випадків у перші два роки, і 30% пацієнтів після таких переломів потребують подальшого домашнього догляду Тому захворювання кісткової тканини характеризуються помітною смертністю помітним зниженням якості життя тих що вижили, і значними фінансовими витратами для їхніх сімей Істотно що на всі перераховані раніше стани сприятливу дію надає лікування агентами, що шпбірують кісткову ресорбцію Кісткова ресорбція відбувається за рахунок активності спеціалізованих клітин, називаних остеокластами Остеокласти унікальні по своїй спроможності до ресорбцґі як пдроксилапатитного мінералу, так і органічної матриці кістки Вони ідентичні ресорбуючим клітинам хрящів, що раніше називали хондрокластами От чому потенційні інгібітори ресорбції кістки остеокластами повинні також інпбірувати здійснювану за рахунок клітин деградацію хрящів, що спостерігається при ревматоїдних артритах і остеоартритах Терапевтичні способи лікування для шпбірування втрат кісткової включають застосування естрогенів Як було чітко показано естрогени припиняють втрати кісткової тканини, що спостерігаються після менопаузи, й обмежують прогресування остеопорозу, але стан пацієнтів погіршується з-за пов'язаних з естрогенами побічних ефектів Ці побічні ефекти включають поновлення місячних, мастодинію, підвищення ризику виникнення раку матки і, можливо, підвищення ризику виникнення раку грудей У альтернативному варіанті для лікування пацієнтів з остеопорозами використовують кальЦІТОНІН Було показано, що кальцітонін лосося „ j v,., J . . /л"'" wiinnnn* от IJJUUyWdHb ДЭЮТЬ можливість припустити, що тривале лікування кальцітошном не може бути ефективним тривалий час у плані припинення втрат кісткової тканини під час посткпімактеричного періоду Холестерин є необхідним для всіх клітин ссавців як структурний компонент їхніх клітинних мембран і.для нестеринових кінцевих продуктів Холестерин необхідний також для синтезу стероїдних гормонів Проте саме та властивість, що робить холестерин необхідним для клітинних мембран, його нерозчинність у воді, робить його також потенційно летальним Якщо холестерин накопичується в непризначеній для цього ДІЛЯНЦІ , наприклад, на внутрішніх стінках артерій, він не може бути мобілізований із легкістю, і його присутність призводить до утворення атеросклеротичних бляшок Було показано, що підвищення концентрації сироваткового холестерину, пов'язані з ліпопротеїнами низької ЩІПЬНОСТІ , є основним фактом що вносить вклад у розвиток і прогресування атеросклерозу Сироватковий ліпопротеїн у ссавців складається з холестерину разом із складними ефірами холестерилу, тригліцеридами, фосфоліпідами й апопротеїнами Сироваткові, або плазменні ліпопротеїни, скпадаються з декількох фракцій Основні фракції або класи ліпопротеїжв плазми є ліпопротеїнами дуже низької ЩІПЬНОСТІ (VLDL), ліпопротеїнами низької щільності (LDL), ліпопротеГнами проміжної ЩІЛЬНОСТІ (IDL) і ліпопротеїнами високої ЩІЛЬНОСТІ (HDL) Ці класи різняться по розміру, ЩІЛЬНОСТІ і відносному змісту тригліцеридів і складних холестерилових ефірів у ядрі, і ВІД ПОВІДНО до природи апопротеїнів - на поверхні У ссавців сироватковий холестерин утворюється з екзогенних джерел харчування, а також за рахунок ендогенного синтезу Ендогенний синтез холестерину включає комплекс ензим-каталізуючих реакцій і регуляторних механізмів, що звичайно називають мевалонатною схемою Клітини представляють комплексну проблему в регулюванні мевалонатного синтезу, тому що холестерин, основний кінцевий продукт мевалонатного метаболізму, утворюється з плазменного ліпопротеїну низької ЩІЛЬНОСТІ , що надходить у клітини за рахунок здійснюваного за допомогою рецепторів ендоцитозу а також за рахунок синтезу усередині клітин Кожна клітина повинна збалансувати ці внутрішні і зовнішні джерела таким чином щоб мевалонатний синтез продовжувався, але при цьому уникаючи надлишкового накопичення стерину Цей баланс досягається за рахунок регулювання за допомогою зворотного зв'язку, принаймні, двох послідовних ензимів у мевалонатному синтезі, З-пдрокси-3-метилглутарилкоензим A (HMG-CoA) синтззи і HMG-CoA редуктази, а також за рахунок LDL рецепторів У відсутності LDL клітини ссавців зберігають високі ак ускладнення Крім дієти що підтримуг нормальну вагу тіла і зводить до мінімуму концентрації піпідів у плазмі терапевтичний підхід включає виключення таких чинників що загострюють пперліпопротеїнемію і введення таких терапевтичних агентів що знижують концентрацію ліпопротеїнів у плазмі або за рахунок зменшення продукування ліпопротеїнів або за рахунок підвищення ефективності їхнього виведення з плазми Найбільше обіцяючий клас ЛІКІВ, доступних у даний час для лікування пперхолестеринєми, діє за принципом інгібірування HMG СоА редуктази, ензиму, що обмежує швидкість ендрогенного синтезу холестерину Лікарські препарати цього класу конкретно придушують активність ензиму У результаті це знижує ендрогенний синтез холестерину і за рахунок звичайних гомеостатичних механізмів, ллззмєнний холестерин відбирається рецепторами для зберігання внутрішньоклітинного балансу холестерину Що стосується інших клітин організму клітини печінки грають критичну роль у підтримці гомеостазу сироваткового холестерину як за рахунок виділення попередників LDL, так і за рахунок здійснюваного за допомогою рецепторів виведення LDL із сироватки При проведенні досліджень як на тваринах, так і на людях виявлено що. очевидно існує зворотна залежність між рецептора-, ми LDL печії'ки і пов'язаними з LDL рівнями сиро- , ватково го холестерин у Звичайно більша кількість гепатоцидних рецепторів призводить до зниження пов'язаних із LDL рівнів змісту в сироватці холестерину Холестерин, виділений у гепатоцити, може зберігатися в них у вигляді складних ефірів холестерину перетворюватися в жовчні кислоти і виводитися з жовчю, або може потрапляти в пул оксихопестеринів Вважають, що саме цей оксихолестериновий пуп включений у репресію кінцевого продукту як генів LDL рецептора, так і ензимів, залучених у схему синтезу холестерину Як відомо, транскрипція гена LDL рецепторів жпбірується, якщо в клітини надходить надлишкова кількість холестерину, мабуть у формі оксихолестерину Промоторна ділянка ДНК ПОСЛІ ДОВНОСТІ LDL рецептора, відома як елемент, відповідальний за стерин, очевидно, бере участь у придушенні цього кінцевого продукту стиролу Цей елемент був підданий інтенсивному вивченню (Brown Goldstein and Russell, патенти США NeNs 4,745 060 і 4,935,363) і, очевидно, складається з 16 пар основ, що знаходяться в 5' кодуючій ДІЛЯНЦІ , LDL рецептора Відповідальний за стерин елемент можна вбудувати в гени що звичайно не відповідають за холестерин, надаючи тим самим, химерному гену властивість придушення кінцевого стирольного продукту Точний механізм такого придушення є незрозумілим 1ПІЛЖНІ filO МСЛсімиму щи о мил vi n ......... ц ... .... мейства генів рецепторів стероїдних гормонів У популяціях де коронарні хвороби серця є основною проблемою здоров'я випадки захворю вання в жінок значно рідше ніж у ЧОЛОВІКІВ Це особливо справедливо для більш молодої вікової групи, як-от, для ЧОЛОВІ КІВ і жінок від 35 до 44 ро КІВ Звичайно на метаболізм плазменних ліпоп ротеїнів впливає циркулююча концентрацій го надних стероїдів Зміни концентрацій сироваткового естроген у й андроген у, обумовлені змінами гонадного ста тусу або введенням екзогенних гонадних стероїдів, повязані зі зміною рівнів сироваткових ліпопротеїнів Такі зміни за рахунок естрогенів і андрогенів у загальному підтверджують припущення що сексуапьні розходження в ліпоп ротеїна х пов'язані з гормональними розходжен нями між чоловіками і жінками Узвичаєне співвідношення між гонадними стероїдами і плазменними ліпопротеїнами складається в тому, щр андрогени знижують HDL концентрації і підвищують LDL, що призводить до низьких рівнів HDL і високих рівнів LDL, що спостерігаються в ЧОЛОВІКІВ у порівнянні з жінками Естрогени ж чинять на ліпопротеїни зворотну дію, тобто HDL зростає, a LDL знижується Ці сексуальні, пов'язані зі стероїдами розходження в концентраціях ліпогпотеїнів, R X вважають, вносять вклад у знижений випадків серцево-судин них захворювань у жінок у порівнянні з чоловіками Після менопаузи захисна дія естрогенів у жінок знижується, і число серцево-судинних захворювань зростає, наближуючись до числа захворювань у чоловіків У постклімактеричному періоді число серцево-судинних захворювань у жінок, що одержують естрогени, нижче, чим у тих хто їх не одержує Естро ген при оральному прийомі знижує рівні змісту в плазмі LDL і підвищує рівні HDL Механізм, за рахунок якого естроген знижує рівні LDL і підвищує HDL, невідомий Звичайно зміна концентрації піпопротеїну в плазмі відбувається за рахунок змін швидкості синтезу або швидкості катаболізму Так, наприклад естроген може знижувати LDL рівні за рахунок прискорення виведення LDL із плазми, тому що естроген підвищує у тварин число LDL рецепторів печінки Хоча естрогени чинять сприятливий вплив на сироватковий LDL при введенні в дуже малих дозах, тривале лікування естрогенами ускладнюється різноманітними розладами, включаючи зростання ризику виникнення раку матки і вірогідності раку гр удей, що призводить до відмови багатьох жінок від такого лікування Нещодавно запропонований терапевтичний режим, що був створений для зниження можливості виникнення раку, що включає введення сполучень прогестоГЄНУ й естрогену викликає в пацієнток регулярні лив на LDL сироватки, але не викликали б небажаних ефектів Спроби задоволення такої необхідності за рахунок використання сполук звичайно відомих як антиестрогени, що взаємодіють із рецепторами естрогенів i/эбо зв'язують те, що зветься антиестрогенним зв'язуючим сайтом (AEBS) мали обмежений успіх, мабуть, із-за тої о. що Ці сполуки звичайно роблять змішану агоніст/антагоніс-'тичну дію Тобто, хоча ці сполуки можуть робити антагоністичну дію на взаємодію естрогену з рецептором, самі сполуки можуть викликати естрогенні реакції в тих тканинах, що мають естрогенні рецептори, наприклад у тканинах матки Том у деякі антиестрогени, такі як тамоксифен, також роблять такий же шкідливий вплив як той, що пов'язаний з лікуванням естрогенами.У даному винаході запропонований спосіб інгібування ресорбції кістково) тканини і втрат кістковоі тканини, що включає введення потребуючій такого лікування людині спопуци формули: ОСН3СН3-К і м фармацевтично прийнятних солей і сольватів, у кількості від близько 50 мг/день до близько 150 мг/день. Даний винахід включає також спосіб зниження рівня холестерину в сироватці, що включає введення сполуки формули І у кількості від близько 50 мг/день до близько 150 мг/день. Даний винахід включає також композиції" в одиничній дозованій формі, що містять дозу в КІЛЬКОСТІ від близько 50 мг до близько 150 мг сполуки формули І. Даний винахід включає відкриття того факту, що сполуки формули І придатні для зниження рівня сироваткового холестерину, інпбіруваиня кісткової ресорбції і втрат кісткової1 тканини в доза х від близько 50 м г/день до близько 150 мг/день. Способи, запропоновані в даному винаході, передбачають уведення потребуючій лікування людині дози сполуки формули 1, або його фармацевтично прийнятної солі, або сольвату а кількості від близько 50 мг/день до близько 150 мг/день для зниження рівня сироваткового холестерину, або для інгібірування ресорбції або втрати кісткової тканини звичайно сполуку використовують у композиції зі звичайними наповнювачами, розріджувачами або ностми, і пресують у виді таблеток або готують у виді еліксирів або розчинів для звичайного перорального прийому, або уводять внутрішньом'язово або внутрі шньовенно Сполуки можна вводити через шкіру, і вони придатні для використання в композиціях дозованих форм з уповільненим звільненням тощо. Спосіб даного винаходу придатний як для ЧОЛОВІКІВ, так і для жінок Практична відсутність естрогенної реакції повинно дозволити чоловікам використовувати спосіб даного вина ходу без прояву реакції фемінізації естрогену або агоністів естрогену, такої як пнекомастія. Проте переважно використовува ти способи даного винаходу для жінок, і більш переважно, для жінок Із нестачею естрогену. 2-феніл-З-ароїлбензотюфенові сполуки, що є активними компонентами в способі даного винаходу, уперше були розроблені С. David Jones та Tu)io Suarez, як проти запліднюючі засоби (патент США № 4,133.814, виданий 9 січня 1979) Було виявлено, що деякі сполуки в цій групі можна використовувати для придушення росту п ухлин молочної залози. Пізніше Jones виявив групу споріднених сполук, котрі можна було використовувати в антиестрогенній і антиандрогенній терапії, особливо при лікуванні пухлин молочної залози і простати (патент США № 4,418,068, виданий 29 листопада 1983) Одна з цих сполук, гідрохлорид сполуки формули І, була протестована в клініці (нетривалий час) для лікування раку грудей Ця сполука зветься ралоксифен (попередня назва кеоксифен). В даний час ралоксифен проходить клінічні випробування з приводу лікування остеопорозу І зниження вмісту ЛІПІД ІВ. Draper et al. ("Вплив ралоксифену на біохімічні маркери кістки І метаболізм ЛІПІДІВ у здорових жінок у посткл їм актер ичному віці". Четвертий міжнародний симпозіум по остеопорозу, Гонконг, березень 29. 1993) обговорює деякі позитивні характеристики застосування ралоксифену для інгібіруваиня кісткової ресорбції і зниження рівня сироваткового холестерину. Тестові дози складали 200 мг/день і 600 мг/день Як випливає з ЕРО публікації ЄР-А-5В4952, опублікованої 2 березня 1994 (відповідає патентній заявці США 07/920,933, поданої" 28 липня 1992 (X7947)), запропонований інтервал зазначений як 200-600 мг/день. Хоча такий інтервал доз, як 200600 мг/день, викликає достатню реакцію і фармацевтично прийнятний, зненацька було виявлено, що більш низький інтервал доз ралоксифену (від близько 50 мг/день до близько 150 мг/день) забезпечує еквівалентні переваги в порівнянні з більш високими дозами Було показано, що ралоксисЬен a •"Г т —r------- - тобто остеопороз, гіперпіпідемію Тепер вважають, що унікальний профіль, що демонструє ралоксифен, і яким він відрізняється від естрогену, пов'язаний з унікальною активацією І/або придушенням різноманітних генних функцій за рахунок ралоксифен-естрогенного рецепторного комплексу, на противагу активації і/або придушенню генів естроген-естроген ного рецепторного комплексу. Тому, хоча ралоксифен і естроген використовують І конкурують за ті самі рецептори, фармакологічний результат генної регуляції' цих двох сполук не так легко передбачити, і він розрізне* ний у кожного з них. Звичайно сполуки використовують у композиції зі звичайними наповнювачами, розріджувачами або носіями, пресують у таблетки або готують у виді еліксирів або розчинів для звичайного перорального введення, або уводять внутрішньом'язово або внутрішньовенно Сполуки можна вводити через шкіру або вагінально, і вони можуть бути приготовлені у виді дозованих форм з уповільненим виділенням. Сполуки, використовувані в способах даного винаходу, можна одержати відповідно до відомих процедур, наприклад, по способу патентів США №№ 4,133,814, 4.418,068 і 4,380,635, що включені сюди по посиланню Взагалі, у цих способах ви ходять із бензо[Ь]тіофену з 6-гідроксильною групою і 2-[4-гідроксифеніл]ьною групою. Гідроксильні групи вихідної спонуки захищені, три положення ацилюють і видаляють захист, одержуючи сполуку формули !. Приклади одержання таких сполук наведені в патентах США, що обговорювалися раніше. Використовувані в способах даного винаходу сполуки утворюють фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот і основ із широким кругом органічних і неорганічних кислот і основ, включаючи фізіологічно прийнятні солі, що часто використовують у фармацевтичній хімії. Такі солі також входять в обсяг винаходу. Типові неорганічні кислоти, що використовують для одержання таких солей, включають соляну, бромистоводневу, йодистоводневу, азотну, сірчану, фосфорну, гіпофосфорну тощо Солі, отримані з органічних кислот, таких як аліфатичні моно- і дикарбонові кислоти, фенілзаміщені алканові кислоти, гідроксиалканові і гідроксиалкандіоєві кислоти, ароматичні кислоти, аліфатичні й ароматичні суль фонові кислоти, також можна використовувати. Такі фармацевтично прийнятної солі включають ацетат, фенілацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, оацетоксибензоат, нафталін-2-бензоат, бромід, ізобутират, фенілбутират, р-гідроксибутират, бутин-1,4-дюат, гексин-1,4-діоат, капрат, каприлат, хлорид, цинамат, цитра т, формат, фумарат, глі бензолсульфонат, е тансульфонат, 2-гідроксиетансульфонат, метансуль фонат, нафталін-1 сульфонат, на фталін-2-сульфонат, р-толуолсульфонат, ксилолсуль фонат, тартра т то що Кращою сіллю є пдрохлорид. Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот звичайно одержують, піддаючи взаємодії сполуки формули І з еквімолярною кількістю або надлишком кислоти. Звичайно реагенти об'єднують у такому загальному розчиннику, як діетиловий ефір або бензол Звичайно сіль осаджується з розчину за проміжок часу від одної' години до 10 днів, і її можна виділити фільтруванням, або розчинник можна випарити звичайним способом Основи, що з вичайно використовують для одержання солей, включають гідроксид амонію і гідроксиди і карбонати лужних і лужноземельних металів, а також аліфатичні і первинні, вторинні і третинні аміни, алі фа тичні діаміни. Основи, що найбільше підходять для одержання солей приєднання, включають гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид амонію, карбонат калію, метиламін, діетиламін, етилендіамін і циклогексиламін. Фармацевтично прийнятні солі звичайно відрізняються підвищеною розчинністю в порівнянні зі сполуками, із яких вони о тримані, і тому вони часто більш застосовні для одержання композицій у виді рідин або емульсій. Фармацевтичні композиції можна одержати способами, відомими спеціалістам. Так, наприклад, композиції сполук можна одержати зі звичайними наповнювачами, розріджувачами або носіями і приготувати у виді таблеток, капсул, суспензій, порошків тощо. Приклади наповнювачів, розріджувачів і носіїв, що придатні для таких композицій, включають наступні' такі наповнювачі й агенти, що збільшують обсяг, як крохмаль, цукри, манніт і похідні кремнію, такі зв'язуючі агенти, як карбоксиметилцелюлоза й інші похідні целюлози, альгінати, желатин і полівінілпіролідон, такі зволожувачі, як гліцерин, такі розпушувачі, як карбонат кальцію і бікарбонат натрію; такі аген ти, що уповіпьнюють розчинення, як парафін, такі пришвидшувачі як сполуки четвертинного амонію; такі поверхнево-ахгивні агенти , як цетиловий спирт, моностеарат гліцерину; такі адсорбтивні носи, як каолін і бентоніт; і такі ковзні, як тальк, стеарат кальцію І магнію, і тверді пол (етиленгліколі Сполуки можна також приготувати а композиціях у виді еліксирів або розчинів для зручності перорального прийому, або у виді розчинів для парентерального введення, наприклад внутрішньом'язового, підшкірного або внутрішньовенного. Крім того, сполуки придатні для готування композицій у виді дозованих форм для уповільненого виділення тощо. Композиції можуть бути також приготовлені таким чином, щоб вони виділяли акт,.а іі,іИ iurna n if U T ТІП ^ІГ М /я Й П П РП Р Н ЙЖ Н О ^ V В И ЗН Э шепереважно від 60 мг/день до 100 мг/день. Конкретними дозами в рамках даного винаходу є 50 мг/день, 55 мг/день, 60 мг/день, 65 мг/день, 70 мг/день, 75 мг/день, 80 мг/день, 85 мг/день, 90 мг/день, 95 мг/день, 100 мг/день, 105 мг/день, 110 мг/день, 115 мг/день, 120 мг/день, 125 мг/день, 130 мг/день , 135 м г/день, 140 м г/день, 145 мг/день і 150 мг/день. . Композиції переважно створюють у виді одиничних дозованих форм, причому кожна доза містить від близько 50 мг до близько 150 мг, І більш переважно, зазначені вище кількості. Термін "одинична дозована срорма" відносить до фі-. зично дискретної одиниці, наприклад, до таблеток або капсул, придатних для одноразового прийому, особливо для одноразового щоденного прийому, для людей і інших ссавців, причому кожна доза містить заздалегідь визначену кількість активного матеріалу, розрахована для досягнення бажаного терапевтичного ефекту, разом із підхожим фармацевтичним наповнювачем. Трива лість прийом у людьми дози від близько 50 мг/день до близько 150 мг/день буде залежати від тяжкості стану, здоров'я пацієнта і супутніх чинників, що повинний оцінити лікар, що лікує. Передбачається, що курс лікування повинний складати, принаймні, шість місяців, звичайно, до крайньої міри, один рік, і переважно, не повинний перериватися. Композиції. Композиція № і: Желатинові капсули . Тверді желатинові капсули одержують, виЮристовуючи такі інгредієнти: . : Інгредієнт . Кількість (мг/капсулу) - ! Ралоксифен . 50-150 Крохмаль, NF . ". 0-650 . Крохмаль у виді порошку, що пересипається : О-650 Силіконова рідина, 350 сантистокс 0-15 Інгредієнти змішують, пропускають черв)' сито 45 меш США І заповнюють у тверді желатинові капсули. Приклади композицій капсул включають наведені далі: Композиція No 2: Ралоксифенові капсули. Інгредієнт . Кількість (мг/капсулу) Ралоксифен 60 .г Крохмаль, NF И г" ; Порошок крохмалю, . що пересипається •s* вільно 225,3 Силіконова рідина, . . ' .," 1 350 сантистокс 1,7 Композиція N» 3: Ралоюсифенові капсули. Інгредієнт . Кількість (мг/калсулу) Інгредієнт Кількість (мг/капсулу) 100 103 Ралоксифен Крохмаль, NF :.- Порошок крохмалю, що пересипається t вільно 225,3 Силіконова рідина, 350 сантистокс . 1,7 Композиція № 5: Ралоксифенові капсули. Інгредієнт Кількість (мг/капсулу). Рапоксифен 125 Крохмаль. NF 150 Порошок крохмалю, що пересипається . вільно . 397 Силіконова рідина, ' 350 сантистокс . 3,0 Композиція № 6: Ралоксифеноаі капсули. Інгредієнт - , Кількість (мг/капсулу) .' Ралоксифен " . 150 Крохмаль, NF 150 .. Порошок крохмалю, що пересипається вільно 397 Силіконова рідина, 350 сантистокс 3,0 Зазначені вище конкретні композиції можна змінити відповідно до розумних запропонованих варіантів. Композиції таблеток одержують, використовуючи наведені далі інгредієнти: Композиція № 7: Таблетки. .. Інгредієнт Кількість - (мг/таблетку) Ралоксифен . 6 0 'Мікрокристалічна . целюлоза 0-650 Мілкодисперсний двоокис кремнію . 0-650 Стеаринова кислота 0-15 Композиція № 8: Таблетки. Інгредієнт Кількість (мг^таблетку) Ралоксифен 75 Мікрокристалічна . целюлоза 0-650 Мілкодисперсний двоокис кремнію 0-650 Стеаринова кислота ' 0-15 Композиція NS 9: Таблетки. Інгредієнт Ралоксифен Мікрокристалічна целюлоза Мілкодисперсний Кількість (мг/таблетку) 100 0-650 Міпкодисперснии двоокис кремнію Стеаринова кислота Композиція NB 11- Таблетки Інгредієнт 0 650 0 15 Кількість (мг/таблетку) 150 Ралоксифен Мікрокристалічна целюлоза 0 650 Мілкодиспєрсний двоокис кремнію 0 650 Стеаринова кислота 0 15 Ні компоненти ЗМІШУЮ ТЬ і ЄСУЮТЬ v таблетки У іншому варіанті можна одержати таблетки кожна з яких містить від 50 до 150 мг активно го інгредієнта у такий спосіб Приклади композицій у дозованому Інтервалі такі Композиція NB 12: Таблетки Інгредієнт Кількість (мг/таблетку) Ралоксифен 60 Крохмаль 45 Мікрокристалічна целюлоза 35 Полівінілпіролідон (у вигляді 10% розчину у воді) 4 Натрійкарбоксиметилцелюлоза 4,5 Стеарат магнію 0,5 Тальк 1 КОМПОЗИЦІЯ NB 13: Таблетки Інгредієнт КІЛЬКІСТЬ (мг/таблетку) Ралохсифен 75 Крохмаль 45 Мікрокристалічна целюлоза 35 Полівінілпіролідон (у вигляді 10% розчину у воді) 4 Натрійкарбоксиметилцелюлоза 4,5 Стеарат магнію 0,5 Тальк 1 Композиція N» 14' Таблетки Інгредієнт Кількість (мг/таблетку) Ралоксифен 100 Крохмаль 45 Мікрокристалічна целюлоза 35 Полівінілпіролщон (у вигляді 10% розчину у воді) 4 Натрійкарбоксиметип целюлозэ Полівіншпіролідон (у вигляді 10% розчину у воді) Н атрі й ка рбоксим ети лцелюлоза Стеарат магнію Тальк Композиція NB 16: Таблетки Інгредієнт 4 45 і 0,5 1 КІЛЬКІСТЬ (мг/таблетку) 150 45 Ралоксифен Коохмапь Мікрокристалічна целюлоза 35 Полівініппіролідон (у вигляді 10% розчину у воді) 4 Натрій карбоксиметилцелюлоза 4,5 Стеарат магнію 0,5 Тальк 1 Активний інгредієнт крохмаль і целюлозу пропускають через сито No 45 меш США і старан но змішують 3 отриманим порошком змішують розчин полівінілпіролідону і все це пропускають через сито Na 14 меш США Отримані в такий спосіб гранули сушать при 50-60"С і пропускають через сито Na 18 меш США Потім до гранул додають попередньо пропущені через си то № 60 меш США натрійкарбоксиметилцелюлозу, стеарат магнію і тальк, і усе це після перемішування пресують в пристрої для виготовлення таблеток Суспензії, кожна з яких містить 50-150 мг медикаменту на 5 мл доз у, го тують у такий спосіб Композицій NB 17: Суспензії Інгредієнт Кількість (мг/5 мл) Ралоксифен 60 мг Натрійкарбоксиметилцелюлоза 50 мг Сироп 1,25 мг Розчин бензойної кислоти 0.10 мл Смаковий агент q v Барвник q v Очищена вода до 5 мл Композиція № 18: С успензії КІЛЬКІС ТЬ інгредієнт (мг/5 мл) Ралоксифеи 75 мг Натрійкарбоксиметипцелюлоза 50 мг Сироп 1,25 мг Розчин бензойної кислоти 0,10 мл a v КО.1ЧИН ОЄНЗОИНОІ КИСЛОТИ Смаковий агент Барвник Очищена вода Композиція № 20: Суспензії. Інгредієнт Рапоксифен Натрійкарбоксиметилцелюлоза Сироп Розчин бензойної кислоти Смаковий агент Барвник Очищена вода Композиція № 21: Суспензії, Інгредієнт 0,10 мл q v. q. v. до 5 мл Кількість (мг/5 мл) 125 мг 50 мг 1.25 мг 0.10 мл q. V. q. v. до 5 мл Кількість (мг/5 мл) 150 мг Ралоксифеи Натрійкарбоксиметилцелюлоза 50 мг Сироп 1.25 мг Розчин бензойної кислоти 0,10 мл Смаковий агент q. v. Барвник q. v. Очищена вода до 5 мл Медикаменти пропускають через сито № 45 меш США і змішують із натрійкарбоксиметилцелюлозою і сиропом до одержання однорідної пасти Розчин бензойної' кислоти, смаковий агент і барвник розбавляють невеликою кількістю води і додають при перемішуванні Потім додають залишок води до потрібного обсягу. Нижче наведені приклади ілюструють одержання сполук, використаних у даному винаході. Приклад 1. 6-гідрокси-2-(4-гідроксифенІл)-3-[4-(2-піперидиноетокси)бензоіл]бензо[Ь]тіофен Порцію в 4 г пдрохлориду 6-метансульфонілокси-2-(4-метансульфонілоксифеніл)-3-[4-(2-пІперидиноетокси)бензоїл}бензоїЬ]тіофену з'єднують ІЗ 100 мл денатурованого спирту і 10 мл 5N гідроксиду натрію І перемішують при кип'яченні з зворотним холодильником протягом 1,5 годин в атмосфері азоту. Потім реакційну суміш випарюють досуха у вакуумі, а залишок розчиняють у 200 мл води і промивають 300 мл діетилового ефіру Водний шар дегазують у вакуумі, а потім через нього барботують азот для повного видапеиня слідів ефіру Потім отриману суміш підкисляють 1N соляною кислотою, потім підлужують надлишком бікарбонату натрію Осад збирають фільтруванням і промивають холодною водою до одержання 2,4 г неочищеного продукту. Його очищають на колонці із силікагелями (2x30 см), елюючи спочатку 700 мл 55% метанолом у хло Спектр ЯМР (100 МгГц, в ДМСО-сіб) 5. 1,201,65 (6Н. м, N/CH ?Cbf2). 2,30-2,45 (4Н. м. N/CHsCHs/jCHj). 2,60 (2Н. т. J=6 Гц. OCH2CH?N); 4,06 {2Н, т, J=6 Гц, OCfcbCHzN). 6.68 (2H, д, J=9 Гц, ар ома т, до ОН); 6 ,8 5 (1Н , кв, JH 4 -H S=9 Г Ц , JH5H7= 2 Ги. Н5 бензотіофенового кільця), 6.90 (2Н, д. J=9 Гц. ароматич кільце до OCH2CH2N). 7.18 (2Н, д, J=9 Гц, ароматич мета до ОН). 7,25