Піримідилциклопентани як інгібітори протеїнкіназ акт

Реферат: Даний винахід забезпечує сполуки формули І, включаючи їх таутомери, розділені енантіомери, діастереомери, сольвати, метаболіти, солі та фармацевтично прийнятні проліки. Також забезпечені способи застосування сполук згідно з даним винаходом як інгібіторів протеїнкіназ АКТ та для лікування гіперпроліферативних захворювань, таких як рак. UA 104410 C2 (12) UA 104410 C2 UA 104410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Дана заявка претендує на пріоритет попередньої заявки США № 60/948,138, яка була зареєстрована 5 липня 2007 року, і попередньої заявки США № 61/020,088, яка була зареєстрована 9 січня 2008, обидві заявки включені в даний опис в повному обсязі шляхом посилання. Даний винахід належить до нових інгібіторів серин/треонінпротеїнкіназ (наприклад, AKT і подібних кіназ), фармацевтичних композицій, що містять інгібітори, і способів приготування цих інгібіторів. Інгібітори є корисними, наприклад, для лікування гіперпроліферативних захворювань, таких як рак, і запалень у ссавців. Опис рівня техніки Протеїнкінази (PK) – це ензими, які каналізують фосфорилювання гідроксильних груп тирозинових, серинових і треонінових залишків протеїнів шляхом переносу кінцевого (гама) фосфату з АТФ. Через шляхи сигнальної трансдукції ці ензими модулюють ріст, диференціювання і проліферацію клітин, тобто, фактично всі аспекти життя клітин так чи інакше залежать від активності протеїнкіназ (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). До того ж, аномальна активність PK пов’язана з розладами у хазяїна, починаючи з відносно незагрожуючих життю захворювань, таких як псоріаз, і закінчуючи надзвичайно небезпечними захворюваннями, такими як гліобластома (рак головного мозку). Протеїнкінази є важливим класом мішеней для терапевтичного модулювання (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309). Часто повідомляється, що в значній мірі атипове фосфорилювання та/або експресія протеїнів є одним з хвороботворних ефектів анормальної клітинної проліферації, метастазування і виживання клітин при ракові. Анормальне регулювання та/або експресія різних кіназ, включаючи Akt, VEGF, ILK, ROCK, p70S6K, BcI, PKA, PKC, Raf, Src, PDKl, ErbB2, MEK, IKK, Cdk, EGFR, BAD, CHKl, CHK2 та GSK3, серед багатьох інших були особливо залученні до раку. Протеїнкінази включають два класи; протеїнтирозинкінази (PTK) і серин/треонінкінази (STK). Протеїнкіназа B/Akt ензими належать до групи серин/треонінкіназ, що надекспресуються в різних пухлинах людини. Однією з найкраще охарактеризованих мішеней ліпідних продуктів PI3K є 57 KD серин/треонінкіназа Akt, по ходу транскрипції PI3K в шляху сигнальної трансдукції (Hemmings, B.A. (1997) Science 275:628; Hay N. (2005) Cancer Cell 8:179-183). Akt є людським гомологом протоонкогену v-akt різкого трасформування ретровірусу AKT8. Завдяки високій гомології його послідовності з протеїнкіназами A та C Akt також називають протеїнкіназою B (PKB) та подібною до A та C (RAC). Відомо, що існує три ізоформи Akt, а саме Aktl, Akt2 та Akt3, які демонструють загальну гомологію у 80 % (Staal, S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84:5034; Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906; Li et al (2002) Current Topics in Med. Chem. 2:939-971; WO 2005/113762). Ізоформи Akt мають спільну організацію домену, що складається з домену плекстринового гомолога на N-кінці, кіназокаталітичного домен і короткої регуляторної ділянки на C-кінці. Крім того, і Akt2, і Akt3 демонструють сплайс-варіанти. При рекруїтменті до клітинної мембрани за допомогою PtdInd(3,4,5)P3 Akt фосфорилюється (активується) PDKl при T308, T309 та T305 до ізоформ Aktl (PKB[альфа]), Akt2 (PKB[бета]) та Akt3 (PKB[гама]), відповідно, і при S473, S474 та S472 до лізоформ Aktl, Akt2 та Akt3,відповідно. Таке фосфорилювання відбувається за допомогою поки що невідомої кінази (формально названою PDK2), не дивлячись на те, що PDKl (Balendran, A., (1999) Curr. Biol. 9:393), autophosphorylation (Toker, A. (2000) J. Biol. Chem. 275:8271) та інтегринзв’язана кіназа (ILK) (Delcommenne, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:11211) були залучені в цей процес. Активація Akt вимагаї її фосфорилювання на залишку Ser 473 на C-кінцевому гідрофобному мотиві (Brodbeck et al (1999) J. Biol. Chem. 274:9133-9136; Coffer et al (1991) Eur. J. Biochem. 201:475-481; Alessi et al (1997) Curr. Biol. 7:261-269). Хоча монофосфорилювання Akt активує кіназу та для максимальної кіназної активності потрібне бісфосфорилювання. Думають, що Akt забезпечує свій ефект шляхом пригнічення апоптозу і підвищення як ангіогенезу, так і проліферації при раку (Toker et al (2006) Cancer Res. 66(8):3963-3966). Akt являє собою overexpressed in many forms of human cancer including, but not limited to, colon (Zinda et al (2001) Clin. Cancer Res. 7:2475), яєчок (Cheng et al (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9267), brain (Haas Kogan et al (1998) Curr. Biol. 8:1195), легень (Brognard et al (2001) Cancer Res. 61:3986), pancreatic (Bellacosa et al (1995) hit. J. Cancer 64:280-285; Cheng et al (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. 93:3636-3641), простати (Graff et al (2000) J. Biol. Chem. 275:24500) and gastric carcinomas (Staal et al (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037). Шлях PI3K/Akt/мішень рапаміцину в клітинах ссавців (mTOR) був досліджений для націленої на маленькі клітини інгібіторної терапії (Georgakявляє собою, G. and Younes, A. (2006) Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140; Granville et al (2006) Clin. Cancer Res. 12(3):679-689). 1 UA 104410 C2 5 10 15 Інгібування передачі сигналу PI3K/Akt індукує апоптоз та інгібує ріст пухлинних клітин, що підвищило рівні Akt (Kim et al (2005) Current Opinion in Investig. Drugs 6(12): 1250-1258; Luo et al (2005) Molecular Cancer Ther. 4(6):977-986). Розвиток кіназних інгібіторів, які поцілюють анормально регульовані метаболічні шляхи, що в решті решт призводять до хвороби, становить величезний етичний і комерційний інтерес для медичної та фармацевтичної спільноти. Сполука, що інгібує (1) рекруїтмент Akt до клітинної мембрани, (2) активацію за допомогою PDKl або PDK2, (3) субстратне фосфорилювання або (4) одну з мішеней Akt в напрямку транскрипції, може бути цінним протираковим агентом, або ж як автономна терапія, або в сполученні з іншими загальноприйнятними процедурами. Публікація патентної заявки US 2005/0130954 серед іншого розкриває ряд сполук, що діють як інгібітори AKT. Говорять, що сполуки є корисними при лікуванні гіперпроліферативних захворювань, таких як рак. Публікація патентної заявки US 2008/0058327 і публікація патентної заявки US 2008/0051399 розкривають серед іншого ряд сполук, що діють як інгібітори AKT. КОРОТКИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ Даний винахід забезпечує нові сполуки, що інгібують протеїнкінази AKT. Сполуки згідно з даним винаходом є корисними як терапевтичні агенти для захворювань і станів, які можуть лікуватись шляхом інгібування протеїнкіназ AKT. Даний винахід включає сполуки, що мають загальну формулу I: 20 1 25 30 35 40 1a 2 2a 3 4 5 5a та їх енантіомери і фармацевтично прийнятні солі, де G, R , R , R , R , R , R , R , R є такими, як визначено нижче. Винахід також забезпечує фармацевтичні композиції сполуки формули I або її енантіомера чи фармацевтично прийнятної солі. Ще в одному аспекті даний винахід забезпечує спосіб лікування захворювань або медичних станів у ссавців, опосередкованих протеїнкіназою AKT, що включає введення вказаному ссавцеві однієї або більше сполук формули I або їх енантіомера чи фармацевтично прийнятної солі в кількості, ефективній для лікування або попередження вказаного розладу. Опосередковані протеїнкіназою AKT стани, які можуть лікуватись способом згідно з даним винаходом, включають запальні, гіперпроліферативні, серцево-судинні, нейродегенеративні, гінекологічні та дерматологічні захворювання і розлади, але не обмежуються ними. Ще в одному аспекті даний винахід забезпечує спосіб інгібування продукування протеїнкінази AKT у ссавців, який включає введення вказаному ссавцеві сполуки формули I або її енантіомера чи фармацевтично прийнятної солі в кількості, ефективній для інгібування продукування протеїнкінази AKT. Ще в одному аспекті даний винахід забезпечує способи інгібування активності протеїнкіназ АКТ, що включає контактування вказаної кінази зі сполукою формули I. Сполуки згідно з винаходом можуть бути вигідно застосовані в комбінації з іншими відомими терапевтичними засобами. Відповідно, цей винахід також забезпечує фармацевтичні склади, що містять сполуку формули І або її або енантіомер чи фармацевтично прийнятну сіль в комбінації з іншим терапевтичним агентом. 2 UA 104410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід також забезпечує сполуки формули I та їх енантіомери і фармацевтично прийнятні солі для застосування як медичних засобів при лікуванні опосередкованих протеїнкіназою AKT станів. Ще в одному додатковому аспекті винахід являє собою застосування сполуки формули І або її енантіомера чи фармацевтично прийнятної солі для терапії. В одному втіленні терапія включає лікування опосередкованого протеїнкіназою АКТ стану. Даний винахід, крім того, забезпечує набір для лікування опосередкованого протеїнкіназою АКТ захворювання, цей набір містить сполуку формули І або її енантіомер чи фармацевтично прийнятну сіль, контейнер та, необов’язково, вкладку в упаковку або етикетку, що визначає лікування. Крім того, набір може містити другу сполуку або фармацевтичну форму, що містить другий фармацевтичний агент, корисний для лікування вказаного захворювання або розладу. Інший аспект даного винаходу забезпечує сполуку формули І для застосування при лікуванні гіперпроліферативних захворювань. Ще в одному аспекті гіперпроліферативним захворюванням є рак. Даний винахід, крім того, включає спосіб приготування, спосіб видалення і спосіб очистки сполук згідно з винаходом. Додаткові переваги і нові особливості цього винаходу мають бути сформульовані частково в описі нижче і зокрема для спеціаліста в даній галузі стануть очевидними з опису винаходу або в ході практики винаходу. Переваги винаходу можуть бути реалізовані і досягнуті за допомогою способів, комбінацій, складів і методів, зокрема вказаних в доданій формулі винаходу. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Зараз буде зроблене детальне посилання на певні втілення винаходу, приклади яких проілюстровані супутніми структурами і формулами. Не дивлячись на те, що винахід буде описаний в поєднанні з пронумерованими втіленнями, цілком зрозуміло, що вони не призначені обмежити обсяг винаходу цими втіленнями. Навпаки, винахід призначений охопити усі альтернативи, модифікації та еквіваленти, які можуть бути включені в обсяг даного винаходу, як визначено формулою. Фахівець в даній галузі техніки зможе оцінити багато способів і матеріалів, схожих або еквівалентних тим, що описані в даній заявці, які можуть бути застосовані при здійсненні на практиці даного винаходу. Даний винахід жодним чином не обмежений описаними способами і матеріалами. Ця заявка контролює ті випадки, коли одне або більше з включених літературних джерел або схожих матеріалів відрізняється від або суперечить цій заявці, включаючи застосовувані терміни, описані методики або подібне, але не обмежується визначеними термінами. ВИЗНАЧЕННЯ Термін «алкіл», як його застосовано в даній заявці, стосується насиченого лінійного або розгалуженого ланцюга моно валентного вуглеводневого радикалу, що містить від одного до 12 атомів вуглецю, де алкільний радикал може бути необов’язково заміщеним незалежно одним або більше замісниками, описаними нижче. В одному втіленні алкіл охоплює C 1-C4 алкільні групи. В іншому втіленні алкіл охоплює C 1-C3 алкільні групи. В іншому втіленні алкіл охоплює C 1С6 алкільні групи. Приклади алькільних груп включають метил ("Me", -CH3), етил ("Et",-CH2CH3), 1-пропіл ("n-Pr", n-пропіл, -CH2CH2CH3), 2-пропіл ("i-Pr", i-пропіл, -CH(CH3)2), 1-бутил ("n-Bu", nбутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил- -пропіл ("i-Bu", i-бутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил ("s-Bu", sбутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропіл ("t-Bu", t-бутил, трет-бутил, -C(CH3)3), 2,2диметилпропіл(CH2C(CH3)3), 1-пентил (n-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2бутил(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3гексил(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил(C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-гептил, 1-октил і подібне, але не обмежуються переліченими. Термін "циклоалкіл" стосується насиченого або частково ненасиченого циклічного вуглеводневого радикалу, що має від трьох до шести атомів вуглецю. В одному втіленні циклоалкіл охоплює 5-6-членні циклоалкільні групи. В іншому втіленні циклоалкіл охоплює С 3-С6 циклоалкільні групи. В іншому втіленні циклоалкіл охоплює 5-членний циклоалкіл. В іншому втіленні циклоалкіл охоплює 6-членний циклоалкіл. Термін "циклоалкіл" охоплює моноциклічні та поліциклічні (наприклад, біциклічні та трициклічні) циклоалкільні структури, де полі циклічні структури необов’язково включають насичене або частково ненасичене циклоалкільне кільце, злите з насиченим, частково ненасиченим або ароматичним циклоалкільним або 3 UA 104410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 гетероциклічним кільцем. Циклоалкіл може бути необов’язково заміщеним незалежно одним або більше замісниками, описаними в даній заявці. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, циклогексил, 1-циклогекс-1-еніл, 1циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл, циклогексадієніл, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан та біцикло[3.2.2]нонан, але не обмежуються переліченими. Абревіатури інколи застосовують у поєднанні з елементними абревіатурами та хімічними структурами, наприклад, метанол ("MeOH") або етанол ("EtOH"). Елементну абревіатуру для водню, тобто, "H", застосовують у всій заявці. Термін "гетероарил", як його застосовують в даній заявці, стосується моно валентного ароматичного радикалу, що містить 5-, 6- або 7-членне кільце і охоплює системи злитих кілець (принамні одне з яких є ароматичним) з 5-10 атомів, що містять принаймні один гетероатом, незалежно вибраний з азоту, кисню та сірки. Гетероарил може бути C-приєднаним або Nприєднаним, де таке є можливим. Гетероарильні групи можуть бути необов’язково заміщеними незалежно одним або більше замісниками, описаними в даній заявці. В одному втіленні гетероарил є 5-6-членним гетероарилом. В іншому втіленні гетероарил є 9-10-членним біциклічним гетеро арилом. Приклади гетероарильних груп включають піридиніл, імідазол, імідазопіридиніл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, iізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолінил, ізохінолінил, індоліл, бензімідазол, бензофураніл, цинолінил, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, фуразиніл, бензофуразиніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензооксазоліл, хіназоліл, хіноксалінил, нафтиридінил та фуропіридиніл, але не обмежуються переліченими. Терміни "гетероцикли" стосуються насиченого або частково ненасиченого карбоциклічного радикалу, що містить від 3 до 8 атомів в кільці, де принаймні один кільцевий атом є гетероатомом, незалежно вибраним з азоту, кисню та сірки, решта кільцевих атомів є C, де один або більше кільцевих атомів можуть бути необов’язково незалежно заміщеними одним або більше замісниками, описаними в даній заявці. В одному втіленні гетероцикл є 4-6-членною групою. В інших втіленнях гетеро цикл є 5-6-членною групою, 5-членною групою або 6-членною групою. "Гетероцикл" охоплює радикали, де гетероциклічні радикали є злитими з насиченими, частково ненасиченими або ароматичними циклічними групами. Приклади гетероциклічних груп включають оксираніл, азиридиніл, тііраніл, азетидиніл, оксетаніл, тіетаніл, 1,2-дитіетаніл, 1,3-дитіетаніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолінил, тіоморфолінил, тіоксаніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, гомопіперадиніл, оксепеніл, тіепеніл, оксазепінил, діазепінил, тіазепінил, дигідротієнил, дигідропіранил, дигідрофуранил, тетрагідрофуранил, тетрагідротієнил, тетрагідропіранил, тетрагідротіопіранил, 1-піролідиніл, 2піролідиніл, 3-піролідиніл, індолінил, 2H-піранил, 4H-піранил, діоксанил, 1,3-діоксалінил, піразолінил, піразолідиніл, дитіаніл, дитіоланіл, піразолідинілімідазолінил, імідазолідиніл, 3азабіцикло[3.1.0]гексанил, 3-азабіцикло[4.1.0]гептани та азабіцикло[2.2.2]гексанил, але не обмежуються переліченими. Термін "галоген", як його застосовують в даній заявці, означає фтор, хлор, бром або йод. Термін "енантіомер" стосується двох стереоізомерів сполуки, що є несуперпозиційними дзеркальними зображеннями один одного. Термін "діастереомер" стосується пари оптичних ізомерів, що не є дзеркальними зображеннями один одного. Термін "таутомер" або "таутомерна форма" стосується структурних ізомерів різної активності, що є взаємноперетворюваними через низький енергетичний бар’єр. Вираз "фармацевтично прийнятний" означає, що речовина або композиція є хімічно та/або токсикологічно сумісними з іншими інгредієнтами, що містять композицію, та/або з ссавцем, якого будуть нею лікувати. Вираз "ефективна кількість" означає кількість сполуки, що коли її вводити ссавцеві, який потребує такого лікування, є достатньою, щоб (i) лікувати або попереджувати кокретне захворювання або розлад, опосередковані активністю однієї або більше протеїнкіназ АКТ, тирозинкіназ, додаткових серин/треонінкіназ та/або подвійно специфічних кіназ, (ii) послаблювати, покращувати або ліквідувати симптоми конкретного захворювання, стану або розладу або (iii) попереджувати або відстрочувати настання одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, описаного в даній заявці. 4 UA 104410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 "Лікування" призначене для того, щоб означати принаймні полегшення хворобливого стану у ссавця, такого як людина, який уражений принаймні частково активністю однієї або більше протеїнкіназ АКТ, тирозинкіназ, додаткових серин/треонінкіназ та/або подвійно специфічних кіназ. Терміни "лікувати" та "лікування" стосується як лікування та профілактики, так і попереджувальних заходів, де об’єкт призначений попереджувати або знижувати (зменшувати) небажану фізіологічну зміну або розлад. Для цілей даного винаходу корисні або бажані результати включають полегшення симптомів, зниження ступеня захворюваності, стабілізований (тобто, непогіршений) стан захворювання, відстрочення або сповільнення прогресування захворювання, покращення або тимчасове полегшення стану захворювання та ремсію (або часткову, або загальну), чи то виявлені, чи невиявлені. "Лікування" також означає покращення виживаності у порівнянні з виживаністю за відсутності лікування. Суб’єкти, які потребують лікування шляхом модулювання та/або інгібування хворобливого стану, включають тих, що уже мають розлад або стан, так само як і тих, що виявляють схильність до хворобливого стану, але ще не були діагностовані як такі, що його мають. Терміни "проводити лікування", "лікувати" або "лікування" охоплює як попереджувальне, тобто, профілактичне, так і паліативне лікування. Як його застосовують в даній заявці, термін "ссавець" стосується теплокровної тварини, яка хворіє або має ризик розвитку захворювання, описаного в даній заявці, і включає морських свинок, собак, котів, щурів, мишей, хом’яків та приматів, включаючи оюдину, але не обмежується переліченими. Термін "вкладка в пакування" застосовують для посилання на інструкції, що зазвичай включені до комерційного пакування терапевтичних продуктів, які містять інформацію про призначення, застосування, дозування, введення, протипоказання та/або попередження з приводу використання такої терапевтичної продукції. Як їх застосовують в даній заявці, терміни "сполука згідно з даним винаходом," "сполуки згідно з винаходом" та "сполуки формули I" включають сполуки формули I та їх таутомери, розділені енантіомери, розділені діастереомери, рацемічні суміші, сольвати, метаболіти, солі (включаючи фармацевтично прийнятні солі) та фармаевтично прийнятні проліки. Цілком зрозуміло, що в прикладах, де два або більше радикалів застосовують один за одним, для того щоб визначити замісник, приєднаний до структури, перший названий радикал продуманий, щоб бути кінцевим, а останній названий радикал продуманий, щоб бути приєднаним до структури, про яку йде мова. Таким чином, наприклад, гетероарилалкільний радикал є приєднаним до структури, про яку йде мова, за допомогою алкільної групи. ІНГІБІТОРИ АКТ Сполуки формули I згідно з винаходом є корисними для інгібування протеїнкіназ АКТ. Сполуки формули I можуть також бути корисними як інгібітори тирозинкіназ, так само як і серинта треонінкіназ у доповнення до АКТ. Такі сполуки корисні як терапевтичні агенти для захворювань, які можуть бути проліковані шляхом інгібування сигнального шляху протеїнкіназ АКТ та метаболічних шляхів рецепторів серин/треонінкінази. Загалом, винахід включає сполуки формули I: 5 UA 104410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 та їх розділені енантіомери, розділені діастереомери та фармацевтично прийнятні солі, де: G - це феніл, нафталін, 5-6-членний гетероарил або 9-10-членний біциклічний гетероарил, a де феніл, нафталін або гетероарил є необов’язково заміщеними 1-4 R групам; 1 1a R та R є незалежно вибраними з H, Me, Et, -CH=CH2, -CH2OH, CF3, CHF2 або CH2F; 2 R вибраний з H, -OH, -OMe або F; 2a R вибраний з H, Me або F або 2 2a R та R – це оксо; 3 R – це H, Me, Et або CF3; 4 R – це H, 4-6-членний гетероцикл, циклопропілметил або C1-C4-алкіл, необов’язково заміщений F, -OH або -O(C1-C3-алкілом); 5 5a 5 5a R та R є незалежно вибраними з H та С1-C4-алкілу або R та R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, 5-6-членний циклоалкіл або 5-6-членний гетероцикл, де гетероцикл містить один гетероатом кисню; a кожний R незалежно являє собою галоген, C1-C6 алкіл, C3-C6 циклоалкіл, -O-(C1-C6 алкіл), CF3, -OCF3, S(C1-C6 алкіл), CN, феніл, -OCH2-феніл, NH2, -NO2, -NH-(C1-C6 алкіл), -N-( C1-C6 алкіл)2, піперидин, піролідин, піразол, піридин, 2-амінопіридин, CH2F, CHF2, -OCH2F, -OCHF2, OH, -SO2(C1-C6 алкіл), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6-алкіл), та C(O)N(C1-C6 алкіл)2; та 4 j – це 1 або 2; та коли j є 2, то j кільцевий вуглець навпроти NR може бути заміщений гетероатомом О. Загалом, винахід охоплює сполуки формули I: та їх розділені енантіомери, розділені діастереомери та фармацевтично прийнятні солі, де: a G – це феніл, необов’язково заміщений 1-4 R групами, або 5-6-членний гетероарил, необов’язково заміщений галогеном; 1 1a R та R є незалежно вибраними з H, Me, Et, -CH=CH2, -CH2OH, CF3, CHF2 або CH2F; 2 R вибраний з H, -OH, -OMe або F; 2a R вибраний з H, Me або F, або 2 2a R та R є оксо; 3 R являє собою H, Me, Et або CF3; 4 R являє собою H, 4-6-членний гетероцикл, циклопропілметил або C1-C4 алкіл, необов’язково заміщений F, -OH або -O(C1-C3 алкілом); 5 5a 5 5a R та R є незалежно вибраними з H та C1-C4 алкілу, або R та R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членний циклоалкіл або 5-6-членний гетероцикл, де гетероцикл містить один гетероатом кисню; a кожний R незалежно являє собою галоген, C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, -O-( C1-C6-алкіл), CF3, -OCF3, S(C1-C6-алкіл), CN, -OCH2-феніл, NH2, -NO2, -NH-( C1-C6-алкіл), -N-( C1-C6-алкіл)2, піперидин, піролідин, CH2F, CHF2, -OCH2F, -OCHF2, -OH, -SO2(C1-C6-алкіл), C(O)NH2, C(O)NH(C1C6-алкіл) та C(O)N(C1-C6-алкіл)2; 6 UA 104410 C2 4 5 10 15 20 25 j – це 1 або 2; та коли j є 2, то j кільцевий вуглець навпроти NR може бути заміщений гетероатомом О. 2 В додатковому втіленні формули I R вибраний з H, -OH, -OMe або F; 2a R вибраний з H, Me або F; 4 R являє собою H, 4-6-членний гетероцикл, циклопропілметил або C1-C4 алкіл, необов’язково заміщений -OH або -O(C1-C3 алкілом); 5 5a R та R є незалежно вибраними з H та C1-C4 алкілу та j – це 1 або 2. Посилаючись на групу G формули I, приклади включають феніл ("Ph"), необов’язково a заміщений аднією або більше групами R , незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, циклопропілу, CN, CF3, -OMe, -OEt, -OCF3, -NO2, -SMe та -OCH2Ph. Приклади здійснення G включають феніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4фторфеніл, 4-бромфеніл, 4-метилфеніл, 4-етилфеніл, 4-ізопропілфеніл, 4-трифторметилфеніл, 4-ціанофеніл, 4-метоксифеніл, 4-етоксифеніл, 4-тіометилфеніл, 4-трифторметоксифеніл, 4циклопропілфеніл, 4-хлор-3-фторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 4-бром-3-фторфеніл, 3-фтор-4метилфеніл, 3-фтор-4-метоксифеніл, 3-фтор-4-трифторметилфеніл, 4-ціано-3-фторфеніл, 3,4дихлорфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2,4-дифторфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 2-фтор-4-хлорфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 3,5-дифторфеніл, 3-хлор-5-фторфеніл, 3-хлор-4-фторфеніл, 3-бром-4фторфеніл, 3,5-дифтор-4-хлорфеніл, 2,3-дифтор-4-хлорфеніл, 2,5-дифтор-4-хлорфеніл, 3,5дифтор-4-бромфеніл, 2,3-дифтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл, 4-(OCH2Ph)-феніл, 4хлорфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 4-хлор-3-фторфеніл, 3-хлор-4-фторфеніл, 3фтор-4-бромфеніл, 4-фторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 2,4-дифторфеніл 4-бромфеніл, 4-хлор-2фторфеніл, 4-метоксифеніл, 4-метилфеніл, 4-ціанофеніл, 4-трифторметилфеніл, 4-йодофеніл, 4-нітрофеніл, 4-трет-бутилфеніл, 2-фторфеніл, 3-трифторметилфеніл, 2-фтор-4трифторметилфеніл, 3-фтор-4-трифторметоксифеніл, 3-фтор-4-трифторметилфеніл та 4трифторметоксифеніл. Посилаючись на групу G формули I вираз "5-6-членний гетероарил,необов’язково заміщений галогеном" включає тіофени та піридини, необов’язково заміщені галогенами. Конкретні приклади включають наступні структури, але не обмежуються ними: 30 3 35 40 45 50 В одному втіленні формули I, R являє собою Н. 3 В іншому втіленні формули I, R являє собою метил, де вказаний метил необов’язково присутній в (S) конфігурації . 3 В іншому втіленні формули I, R являє собою етил. 5 5a В одному втіленні R являє собою Н. В подальшому втіленні R являє собою Н. 5 5a В іншому втіленні R являє собою метил. В подальшому втіленні R являє собою метил. 5 5a В іншому втіленні R являє собою етил. В подальшому втіленні R являє собою етил. 5a В одному втіленні R являє собою Н. 5a В іншому втіленні R являє собою метил. 5a В іншому втіленні R являє собою етил. 5 5a 5 5a В певних втіленнях R та R є незалежно вибраними з H та C1-C4 алкілу або R та R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, 5-6-членний циклоалкіл або 56-членний гетероцикл, де гетероцикл містить гетероатом кисню 5 5a 5 5a В певних втіленнях R та R є незалежно вибраними з H та C1-C4 алкілу, або R та R являють собою оксо або разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють a 5-6-членний циклоалкіл або 5-6-членний гетероцикл, де гетероцикл містить гетероатом кисню. 5 5a В певних втіленнях R та R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, що має структуру: 7 UA 104410 C2 5 де хвиляста лінія є місцем, в якому структура приєднана до необхідного піперазину формули I. 5 5a В певних втіленнях R та R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-65 5a членний циклоалкіл. Втілення утворює біциклічний спіроцикл. В певних втіленнях R та R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членний циклоалкіл, що має структуру: 10 де к являє собою 1 або 2, а хвиляста лінія є місцем, в якому структура приєднана до необхідного піперазину формули І. 15 20 25 5 5a В певних втіленнях R та R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-членний циклоалкіл, що має структуру: де хвиляста лінія є місцем, в якому структура приєднана до необхідного піперазину формули I. 3 5a В певних втіленнях R та R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 6-членний циклоалкіл, що має структуру: де хвиляста лінія є місцем, в якому структура приєднана до необхідного піперазину формули I. 8 UA 104410 C2 5 5a В певних втіленнях R та R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-6членний гетероцикл, де гетероцикл містить один гетероатом кисню. Це втілення утворює 5 5a спіроцикл. В певних втіленнях R та R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 56-членний гетероцикл, де гетероцикл містить один гетероатом кисню і має структуру: 5 10 15 де к являє собою 1 або 2 та хвиляста лінія є місцем, в якому структура приєднана до необхідного піперазину формули I. 5 5a В певних втіленнях R та R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-членний гетероцикл, де гетероцикл містить один гетероатом кисню і має структуру: де хвиляста лінія є місцем, в якому структура приєднана до необхідного піперазину формули I. 5 5a В певних втіленнях R та R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють a 6членний гетероцикл, де гетероцикл містить один гетероатом кисню, що має структуру: 20 25 30 35 де хвиляста лінія є місцем, в якому структура приєднана до необхідного піперазину формули I. 1 В певних втіленнях R присутній в (R) конфігурації. 1 В одному втіленні формули I R являє собою метил, де вказаний метил метил необов’язково присутній в (R) cконфігурації. 1a В певних втіленнях формули I R являє собою Н. 1 1a В певних втіленнях формули I R та R являють собою метил. 1 1a В іншому втіленні формули I R являє собою Н. В певних втіленнях формули I R являє собою Н. 1 1a В іншому втіленні формули I R являє собою етил. В певних втіленнях формули I R являє собою Н. 1 В іншому втіленні формули I, R являє собою CH=CH2 (vinyl). В певних втіленнях формули I, 1a R являє собою Н. 1 1a В іншому втіленні формули I R являє собою CH2OH. В певних втіленнях формули I R являє собою Н. 9 UA 104410 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1a В певних втіленнях R являє собою CH2F. В певних втіленнях формули I R являє собою Н. 1a В одному втіленні формули I R являє собою Н. 2 В певних втіленнях R присутній в (R) конфігурації. 2 В певних втіленнях R присутній в (S) конфігурації. 2 В певних втіленнях R являє собою Н. 2 2a В одному втіленні формули I R та R являють собою Н. 2 В певних втіленнях R являє собою F. 2 2a В іншому втіленні формули I R та R являють собою F. 2 2a В іншому втіленні формули I R являє собою F та R являє собою Н. В певних втіленнях R являє собою F в (R) конфігурації . В певних втіленнях R являє собою F в (S) конфігурації . 2 2a В іншому втіленні формули I R являє собою ОН. В певних втіленнях формули I R являє 2 2 собою Н. В певних втіленнях R являє собою ОН в (R) конфігурації. В певних втіленнях R являє собою ОН в (S) конфігурації. 2 2a В іншому втіленні формули I R являє собою ОН. В певних втіленнях формули I R являє 2 2 собою CH3. В певних втіленнях R являє собою ОН в (R) конфігурації . В певних втіленнях R являє собою ОН в (S) конфігурації . В іншому втіленні формули I R являє собою -OMe. В певних втіленнях R являє собою -OMe в (R) конфігурації . 2 2a В певних втіленнях R та R являють собою оксо. 2a В певних втіленнях R присутній в (R) конфігурації. 2a В певних втіленнях R присутній в (S) конфігурації. 2a В певних втіленнях R являє собою Н. 2a В певних втіленнях R являє собою CH3. 2a В певних втіленнях R являє собою F. В певних втіленнях G – це феніл, нафталін, 5-6-членний гетероарил або 9-10-членний біциклічний гетероарил, де феніл, нафталін або гетероарили є необов’язково заміщеними 1-4 a групами R . В певних втіленнях G – це феніл, нафталін, 5-6-членний гетероарил або 9-10членний біциклічний гетероарил, де феніл, нафталін або гетероарили є необов’язково a заміщеними 1-4 групами R , де гетероарил містить один або два гетероатома, вибраних з азоту та кисню. В певних втіленнях G – це феніл, нафталін, 5-6-членний гетероарил або 9-10-членний біциклічний гетероарил, де феніл, нафталін або гетероарили є необов’язково заміщеними 1-4 a групами R , де 5-6-членний гетероарил є тіофеном, а 9-10-членний біциклічний є індолом або бензізоксазолом. В деяких втіленнях G – це феніл, нафталін, 5-6-членний гетероарил або 9-10членний біциклічний гетероарил, де феніл, нафталін або гетероарили є необов’язково a заміщеними 1-4 групами R , де 5-6-членний гетероарил є тіофеном, а 9-10-членний біциклічний гетероарил є індолом. a В певних втіленнях G – це феніл, необов’язково заміщений 1-4 групами R , 5-6-членний гетероарил, необов’язково заміщений галогеном, нафталін або 9-10-членний біциклічний гетероарил. a В одному втіленні формули I, G – це феніл, необов’язково заміщений 1-4 групами R . В a певних втіленнях кожний R незалежно являє собою галоген, C1-C6-алкіл, С3-С6-циклоалкіл, -OC1-C6-алкіл), CF3, -OCF3, S(C1-C6-алкіл), CN, феніл, -OCH2-феніл, NH2, -NO2, -NH-( C1-C6-алкіл), N-(C1-C6-алкіл)2, піперидин, піролідин, піразол, піридин, 2-амінопіридин, CH2F, CHF2, -OCH2F, OCHF2, -OH, -SO2(C1-C6-алкіл), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6-алкіл) та C(O)N(C1-C6-алкіл)2. Приклади здійснення G включають феніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4-фторфеніл, 4бромфеніл, 4-метилфеніл, 4-етилфеніл, 4-ізопропілфеніл, 4-трифторметилфеніл, 4-ціанофеніл, 4-метоксифеніл, 4-етоксифеніл, 4-тіометилфеніл, 4-трифторметоксифеніл, 4-циклопропілфеніл, 4-хлор-3-фторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 4-бром-3-фторфеніл, 3-фтор-4-метилфеніл, 3-фтор-4метоксифеніл, 3-фтор-4-трифторметилфеніл, 4-ціано-3-фторфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 2,4дихлорфеніл, 2,4-дифторфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 2-фтор-4-хлорфеніл, 3,5-дихлорфеніл. 3,5-дифторфеніл, 3-хлор-5-фторфеніл, 3-хлор-4-фторфеніл, 3-бром-4-фторфеніл, 3,5-дифтор-4хлорфеніл, 2,3-дифтор-4-хлорфеніл, 2,5-дифтор-4-хлорфеніл, 3,5-дифтор-4-бромфеніл, 2,3дифтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл, 4-(OCH2Ph)-феніл, 3-фтор-4-бромфеніл, 4йодофеніл, 4-нітрофеніл, 4-трет-бутилфеніл, 2-фторфеніл, 3-трифторметилфеніл, 2-фтор-4трифторметилфеніл, 3-фтор-4-трифторметоксифеніл, 4-трифторметоксифеніл, 4-бром-2фторфеніл, 2-фтор-4-метилфеніл, 4-фтор-3-трифторметилфеніл, 3-бромфеніл, 3-фторфеніл, 2фтор-4-метоксифеніл, 4-(1Н-піразол-4-іл)феніл, біфеніл-4-іл, 4-(2-амінопіримідин-5-іл)феніл, 2,3-дифтор-4-трифторметилфеніл, 2-фтор-3-(трифторметил)феніл та 2-фтор-5(трифторметил)феніл. 10 UA 104410 C2 5 10 15 20 В одному втіленні формули I, G – це феніл необов’язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутилу, циклопропілу, CN, CF3, OMe, OEt, OCF3, NO2, SMe та OCH2Ph. Приклади здійснення G включають феніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4-фторфеніл, 4-бромфеніл, 4метилфеніл, 4-етилфеніл, 4-ізопропілфеніл, 4-трифторметилфеніл, 4-ціанофеніл, 4метоксифеніл, 4-етоксифеніл, 4-тіометилфеніл, 4-трифторметоксифеніл, 4-циклопропілфеніл, 4-хлор-3-фторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 4-бром-3-фторфеніл, 3-фтор-4-метилфеніл, 3-фтор-4метоксифеніл, 3-фтор-4-трифторметилфеніл, 4-ціано-3-фторфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 2,4дихлорфеніл, 2,4-дифторфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 2-фтор-4-хлорфеніл, 3,5-дихлорфеніл. 3,5-difiuoroфеніл, 3-хлор-5-фторфеніл, 3-хлор-4-фторфеніл, 3-бром-4-фторфеніл, 3,5-дифтор-4хлорфеніл, 2,3-дифтор-4-хлорфеніл, 2,5-дифтор-4-хлорфеніл, 3,5-дифтор-4-бромфеніл, 2,3дифтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл, 4-(OCH2Ph)-феніл, 4-хлорфеніл, 2,4дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 4-хлор-3-фторфеніл, 3-хлор-4-фторфеніл, 3-фтор-4-бромфеніл, 4-фторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 2,4-дифторфеніл, 4-бромфеніл, 4-хлор-2-фторфеніл, 4метоксифеніл, 4-метилфеніл, 4-ціанофеніл, 4-трифторметилфеніл, 4-йодофеніл, 4-нітрофеніл, 4-трет-бутилфеніл, 2-фторфеніл, 3-трифторметилфеніл, 2-фтор-4-трифторметилфеніл, 3-фтор4-трифторметоксифеніл, 3-фтор-4-трифторметилфеніл та 4-трифторметоксифеніл. В конкретних втіленнях G вибирають з 4-хлорфенілу, 3-фтор-4-хлорфенілу, 3-фтор-4трифторметилфенілу та 4-циклопропілфенілу. В одному втіленні формули I G може бути 5-6-членним моноциклічним гетероарилом, необов’язково заміщеним одним або більше галогенами. В певних втіленнях G може бути тіофеном або піридином, необов’язково заміщеним галогенами. Конкретні втілення включають: . 25 30 35 40 45 50 55 a В певних втіленнях G являє собою нафталін, необов’язково заміщений 1-4 групами R . В певних втіленнях G являє собою нафталін. В певних втіленнях G являє собою нафтален-1-іл або нафтален-2-іл. В певних втіленнях G – це 9-10-членний біциклічний гетероарил. В певних втіленнях G – це 9-10-членний біциклічний гетероарил, де гетероарил містить 1-2 гетероатоми, вибрані з азоту та кисню. В певних втіленнях G – це 9-10-членний біциклічний гетероарил, де гетероарил містить один гетероатом азоту. В певних втіленнях G – це 9-10-членний біциклічний гетероарил, де гетероарил є індолом або бензізоксазолом. В певних втіленнях G – це 9-10-членний біциклічний гетероарил, де гетероарил є індолом. В певних втіленнях G – це 9-10-членний біциклічний гетероарил, де гетероарил є 1Н-індол-3-ілом. a В певних втіленнях G є заміщеним однією групою R . a В певних втіленнях R являє собою Cl. a В певних втіленнях R являє собою Br. a В певних втіленнях R являє собою циклопропіл. a В певних втіленнях R являє собою трифторметил. a В певних втіленнях R являє собою ціано. a a В певних втіленнях R являє собою -SO2(C1-C6-алкіл). В певних втіленнях R являє собою SO2CH3. a В певних втіленнях R являє собою C(O)NH2. В певних втіленнях G являє собою бензамід. a В певних втіленнях R являє собою F . a В певних втіленнях R - це феніл. a a В певних втіленнях R являє собою 2-амінопіримідин. В певних втіленнях R являє собою 2амінопіримідин-5-іл. a a В певних втіленнях R являє собою C1-C6 алкіл. В певних втіленнях R являє собою метил або трет-бутил. a a В певних втіленнях R являє собою 1H-піразол. В певних втіленнях R являє собою 1Hпіразол-4-іл. a В певних втіленнях R являє собою метокси. a В певних втіленнях R являє собою трифторметокси. a a В певних втіленнях G є заміщеним двома групами R . В певних втіленнях R вибраний з F, Cl, CF3 або CN. 11 UA 104410 C2 5 10 15 20 25 30 35 В певних втіленнях G являє собою 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-циклопропілфеніл, 4трифторметилфеніл, 4-ціанофеніл, 4-бензамід, 4-(метилсульфоніл)феніл, 2-фтор-4трифторметилфеніл, 3-фтор-4-хлорфеніл, 3-фтор-4-трифторметилфеніл, 3-фтор-4-ціанофеніл, 4-хлор-2,5-дифторфеніл, 4-хлор-2-фторфеніл, 4-бром-2-фторфеніл, 4-бром-3-фторфеніл, 3хлорфеніл, 2-фтор-4-метилфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 4-фторфеніл, 4-фтор-3трифторметилфеніл, 3-бромфеніл, 3-трифторметилфеніл, 3-фторфеніл, 2-фтор-4метоксифеніл, 4-(1Н-піразол-4-іл)феніл, біфеніл-4-іл, 4-(2-амінопіримідин-5-іл)феніл, 4-третбутилфеніл, 2,3-дифтор-4-(трифторметил)феніл, 2-фтор-3-(трифторметил)феніл, 2-фтор-5(трифторметил)феніл, 4-(трифторметокси)феніл, та 3-фтор-4-(трифторметокси)феніл. В певних втіленнях G являє собою 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-циклопропілфеніл, 4трифторметилфеніл, 4-ціанофеніл, 4-бензамід, 4-(метилсульфоніл)феніл, 2-фтор-4трифторметилфеніл, 3-фтор-4-хлорфеніл, 3-фтор-4-трифторметилфеніл, 3-фтор-4-ціанофеніл, 4-хлор-2,5-дифторфеніл, 4-хлор-2-фторфеніл, 4-бром-2-фторфеніл, 4-бром-3-фторфеніл, 2фтор-4-метилфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 4-фторфеніл, 4-фтор-3трифторметилфеніл, 2-фтор-4-метоксифеніл, 4-(1Н-піразол-4-іл)феніл, біфеніл-4-іл, 4-(2амінопіримідин-5-іл)феніл, 4-трет-бутилфеніл, 2,3-дифтор-4-(трифторметил)феніл, 2-фтор-3(трифторметил)феніл, 2-фтор-5-(трифторметил)феніл, 4-(трифторметокси)феніл, та 3-фтор-4(трифторметокси)феніл. В певних втіленнях G являє собою 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-циклопропілфеніл, 4трифторметилфеніл, 4-ціанофеніл, 4-бензамід, 4-(метилсульфоніл)феніл, 2-фтор-4трифторметилфеніл, 3-фтор-4-хлорфеніл, 3-фтор-4-трифторметилфеніл або 3-фтор-4ціанофеніл. 4 4 В одному втіленні формули I R являє собою C1-C4 алкіл. В конкретних втіленнях R вибраний з метилу, етилу, ізопропілу або ізобутилу. 4 В одному втіленні формули I R являє собою C1-C4 алкіл, необов’язково заміщений -OH. В 4 конкретних втіленнях R являє собою CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH або CH2C(CH3)2OH. 4 В одному втіленні формули I R являє собою C1-C4 алкіл, необов’язково заміщений -O(C1-C3 4 алкілом). В конкретному втіленні R являє собою CH2CH2OCH3. 4 В одному втіленні формули I R являє собою C1-C4 алкіл необов’язково заміщений F. В 4 конкретних втіленнях R являє собою CH2CF3, CH2CH2F або CH2CHF2. 4 В одному втіленні формули I R являє собою циклопропілметил. 4 В одному втіленні формули I R являє собою 4-6-членний гетероцикл. В одному втіленні 4 4 формули R являє собою 6-членний гетероцикл. В подальшому втіленні R являє собою 64 членний гетероцикл, що містить атом кисню. В подальшому втіленні R являє собою тетрагідропіранил. 4 В подальшому втіленні R являє собою тетрагідропіран-4-іл. 4 В іншому втіленні формули I R являє собою Н. В одному втіленні формули I j являє собою 1. Коли j являє собою 1, то формула I має структуру формули IA: 40 В іншому втіленні формули I j являє собою 2. Коли j являє собою 2, то формула I має структуру формули IB: 12 UA 104410 C2 4 В іншому втіленні формули I j являє собою 2 та j кільцевий вуглець навпроти NR може бути заміщений гетероатомом О. Це втілення I продемонстроване нижче як формула ІС: 5 В іншому втіленні формули I G являє собою 3-заміщений феніл. Це втілення формули І продемостровано нижче як формула II: 10 1 15 1a 2 2a 3 4 5 5a a де R , R , R , R , R , R , R , R , R та j є таким, як визначено в даній заявці. a В певних втіленнях формули II R являє собою галоген або CF3. В певних втіленнях сполуки формули I виключають сполуки формули II. В певних втіленнях сіль являє собою "фармацевтично прийнятну сіль", яка за відсутності вказівки на інше включає солі які зберігають біологічну ефективність відповідної вільної кислоти або основи вказаної сполуки та не є біологічно або якимось іншим чином небажаними. 13 UA 104410 C2 5 10 15 20 25 30 35 Сполуки формули I також включає інші солі таких сполук, які необов’язково є фармацевтично прийнятними солями та які можуть бути корисними як проміжні сполуки для приготування та/або очищування сполук формули I та/або для розділення енантіомерів сполук формули I. СИНТЕЗ СПОЛУК ФОРМУЛИ I Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути синтезовані за допомогою шляхів синтезу, які включають процеси, аналогічні тим, що добре відомі в хімічній галузі, особливо в світлі опису, який міститься в даній заявці. Стартові матеріали в основному є доступними з комерційних джерел, таких як Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), Alfa Aesar (Ward Hill, MA) або TCI (Portland, OR), або їх можна легко приготувати, застосовуючи способи, добре відомі фахівцеві, обізнаному в даній галузі техніки (наприклад, приготовані за допомогою способів, в цілому описаних Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), або Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включаючи доповнення (також доступні з бази даних Beilstein в інтернеті). Сполуки Формули І можуть бути приготовані по-окремо або як сполука, що входить до складу бібліотек, які охоплюють принаймні 2, наприклад, 5-1000 сполук або 10-100 сполук. Бібліотеки сполук Формули І можуть бути приготовані за допомогою підходу комбінаторного розщеплення і змішування або за допомогою множинного паралельного синтезу, використовуючи рідиннофазову або твердофазову хімію за допомогою процедур, добре відомих фахівцеві, обізнаному в даній галузі техніки. Таким чином, згідно з подальшим аспектом винаходу забезпечена бібліотека сполук, що охоплює принаймні дві сполуки Формули І або їх солі. Як ілюстрація, Схеми 1-8 демонструють основні способи приготування сполуки згідно з даним винаходом, так само як і ключові проміжні сполуки. Для більш детального ознайомлення з індивідуальними кроками синтезу див. Приклади, описані нижче. Фахівцю, обізнаному в даній галузі техніки, зрозуміло, що для синтезу сполук згідно з даним винаходом можуть бути застосовані інші синтетичні шляхи. Хоча специфічні стартові матеріали та реактиви зазначені в Схемах і обговорені нижче, але їх можуть легко замінити інші стартові матеріали і реактиви для забезпечення ряду похідних та/або умов реакції. Крім того, багато сполук, приготованих за допомогою способів, описаних нижче, можуть в подальшому бути модифікованими згідно з даним описом, використовуючи звичайні хімічні способи, добре відомі фахівцям, обізнаним в даній галузі техніки. Схема 1 Схема1 демонструє спосіб приготування сполук основної формули 10. Конденсацію відповідним чином заміщеної фенілоцтової кислоти (1) з хіральними допоміжними речовинами (наприклад, оксазолідиндіон Еванса (2)) можна здійсними, 14 UA 104410 C2 5 10 15 20 25 використовуючи кислий хлорид, такий як півалоїлхлорид, як активуючий агент в присутності основи четвертинного амонію, такої як основа Ханіга. Відновлення лактаму (4) відновлюючим агентом (наприклад, гідридом діізобутилалюмінію ("DIBAL-H") при -78 °C до 25 °C) та гасіння метанолом в присутності кислоти, такої як p-толуолсульфонова кислота ("pTsA"), продукує проміжний метоксигетероцикл (5). Конденсація (3) та (5) може бути завершена із застосуванням прийнятної кислоти Льюіса та слабкої основи (наприклад, тетрахлориду титану та діізопропілетиламіну), щоб утворився 2-заміщений гетероцикл (6). Проведення цієї реакції може потребувати низьких температур (наприклад, від -100 °C до 0 °C), щоб одержати придатну діастереоселективність в реакції. Гідроліз допоміжної речовини із застосуванням основи (наприклад, LiOH, H2O2) при температурі від 0 °C до 50 °C продукує карбонову кислоту (7). Повністю детально розроблений аналог може бути синтезований шляхом приєднання кислоти (7) до проміжного піперазину (8), використовуючи умови утворення пептидного зв’язку (наприклад, 2-(1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат ("HBTU"), N,N-діізопропілетиламін ("DIEA") при температурі від 0 °C до 50 °C). Депротектування сполуки (9) із застосуванням безводної кислоти (наприклад, HCl в діоксані) продукує вільний амін. Якщо бажано, то відновлювальне амінування цього аміну (із застосуванням альдегіду і відновлювального агента (наприклад, NаВН(ОАс)з)), алкілювання або ацилювання за стандартних умов дозволяє приготувати четвертинний амоній (10). Застосування альтернативної хіральної допоміжної сполуки, відмінної стереохімії сполуки Еванса або умов реакції/реактивів може привести до альтернативних стереоізомерів продукту, що виділяється, забезпечуючи основний шлях в альтернативних абсолютних стереохіміях сполуки 6. Схема 2 2а 30 35 1 Схема 2 демонструє спосіб приготування сполук 19 формули I, де R, R та R являють la собою водень, а R є метилом. Згідно зі Схемою 1, проміжна сполука 13 може бути приготована шляхом бромування (+)-пулегону 11, щоб забезпечити дибромід 12 з наступною обробкою диброміду 12 основою, такою як етоксид натрію. Озонолізиз пулегенату 13 дає кетоестер 14. Піримідинове кільце конструюють за допомогою взаємодії кетоестеру 14 з тіосечовиною в присутності основи, такої як KOH. Меркаптогрупу в позиції 2 сполуки 15 видаляють відновленням з каталізатором, таким як нікелевий каталізатор Ренея в аміаку. Хлорування гідроксипіримідину 16 забезпечує 4-хлорпіримідин 17. SNAr реакція хлорпіримідину 17 з піперазином забезпечує проміжну сполуку 18. Після депротектування проміжної сполуки 18 ацилювання піперазинових похідних з відповідним чином заміщеною амінокислотою з наступним другим кроком депротектування і необов’язковою додатковою функціоналізацією забезпечує сполуку 19. 15 UA 104410 C2 Схема 3 2 5 10 15 20 25 2a Схема 3 ілюструє спосіб приготування сполуки 26 формули I, де R є метилом, R та R 1a являють собоюe F, а R являє собою H. Згідно зі Схемою 3 окислювання сполуки 20 (приготованої відповідно до способу згідно зі Схемою 2), де Pg є придатною амінопротективною групою (див. Protective Groups in Organic Synthesis by Greene and Wuts, Wiley-Interscience, third edition, Chapter 7, для придатних амінопротективних груп) із застосуванням придатного окислювального агента, такого як мета-хлорпербензойна кислота ("m-CPBA"), Oxone і т.п., при придатній температурі (наприклад, від 0 °C до кімнатної температури) в підходящому розчиннику, такому як дихлорметан ("DCM") або хлороформ, дає N-оксид 21, який потім може бути ацильований придатним ангідридом, таким як оцтовий ангідрид, і нагрітий, щоб надати суміш естерів 22. Еірний гідроліз із застосування придатної основи, такої як NaOH або LiOH, забезпечує суміш вторинних спиртів 23, які потім можуть бути окислені за стандартних умов (див. Larock's Comprehensive Organic Transformations для придатних прикладів окислення спиртів до кетонів), щоб одержати кетон 24. Обробка кетону 24 фторуючим реактивом, таким як DAST або Deoxo-Fluor, в прийнятному розчиннику, такому як DCM або хлороформ, забезпечує гем-дифторидну сполуку 25. Зняття захищаючої азот групи зі сполуки 25 за прийнятних умов (див. Protective Groups in Organic Synthesis by Greene and Wuts, Wiley-Interscience, third edition, Chapter 7) забезпечує відповідний депротектований амін (не показано). Ацилювання депротектованого піперазину із застосуванням стандартного зв’язуючого реактиву (див., наприклад, Principles ofPeptide Synthesis by Miklos Bodanszky) в присутності чи за відсутності основи четвертинного амонію і в прийнятному розчиннику (наприклад, диметилформамід ("DMF"), DCM, хлороформ, тетрагідрофуран ("THF") тощо) з відповідним чином захищеною амінокислотою з наступним видаленням протективної групи і додатковою необов’язковою функціоналізацією забезпечує сполуку 26. 16 UA 104410 C2 Схема 4 5 10 15 Схема 4 демонструє спосіб приготування сполук 40, 40a, 41 та 42. Згідно зі Схемою 4 амінування сполуки 27 із застосуванням синтону аміаку дає сполуку 28. Утворення піримідину із застосуванням, наприклад, форміату аміаку в присутності формаміду при температурі від 50 °C до 250 °C та/або при високому тискові дає біциклічну сполуку 29. Активування сполуки 29 із застосуванням, наприклад, РОСl3 або SOCl2 дає активований піримідин 30. Витісняючи цю зміщувану групу із застосуванням захищеного/заміщеного піперидину при температурі від 0 °C до 150 °C, одержують піперидин 31. Окислювання із застосуванням, наприклад, m-CPBA або Oxone при температурі від -20 °C до 50 °C дає N-оксид 32. Обробка ацилюючим агентом (наприклад,оцтовим ангідридом) з наступним нагріванням (40 °C – 200 °C) спричиняє перестановку, що дає сполуку 33. Гідроліз із застосуванням наприклад, LiOH або NaOH при температурі від 0 °C до 50 °C дає спирт 34. Окислювання із застосуванням, наприклад, умов Swern окислення, МnО4 або комплексу піридин-SO3 при придатній температурі дає кетон 35. Асиметричне відновлення із застосуванням, наприклад, каталітичного хірального каталізатора в присутності водню, каталізатора Corey-Bakshi-Shibata ("CBS каталізатор") або боргідридного відновлюючого агента в присутності хірального ліганда дає або (R) або (S) стереохімію спирту 36 або 37. Альтернативно, міг би бути застосований нехіральний відновлюючий агент 17 UA 104410 C2 5 10 15 20 25 30 35 (наприклад, H2, Pd/C), який забезпечує метильну групу на циклопентановій одиниці, що дає лицьову селективність та діастереоселективність. Якщо відновлення дає нижчу діастереоселективність, то діастереоізомери можуть бути відібрані за допомогою, наприклад, хроматографії, кристалізації або дериватизації. Обробка сполуки 36 або 37 фторуючим агентом (наприклад, DAST при температурі від -20 °C до 100 °C) призводить до фторованих аналогів з інвертованою стереохімією 38 або 39 відповідно. Фінальне видалення t-бутоксикарбонільної ("Boc") групи із застосуванням, наприклад, кислоти при температурі від 0 °C до 50 °C, ацилювання із застосуванням прийнятним чином функціонованої амінокислоти і фінальна функціоналізація аміну цієї амінокислоти (наприклад, видалення будь-якої протективної групи, алкілювання, відновлювальне амінування або ацилювання для введення нових замісників) призводить до кінцевих сполук 41 та 42. Альтернативно, видалення Boc-групи 36 або 37 із застосуванням, наприклад,кислоти при температурі від 0 °C до 50 °C, ацилювання із застосуванням прийнятним чином функціонованої амінокислоти і фінальна функціоналізація аміну цієї амінокислоти (наприклад, видалення будьякої проективної групи, алкілювання, відновлювальне амінування або ацилювання для введення нових замісників) призводить до кінцевих сполук 40 та 40a. Альтернативно, сполука 34 може бути необов’язково функціоналізована, а потім відібрана за допомогою хроматографічних або діастереометричних методик з наступною необов’язковою функціоналізацією (наприклад, дивись Схему 8), що дає як сполуку 36, так і сполуку37. 5 5a 5 a На Схемі 4 R та R є незалежно вибраними з H та C1-C4-алкілу або R та R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членний циклоалкіл або 5-6-членний гетеро цикл, де гетеро цикл має гетеро атом кисню. Схема 5 Схема 5 демонструє спосіб приготування сполуки 47. Згідно зі Схемою 5 амінування сполуки 43 із застосуванням синтону амонію дає сполуку 44. Утворення піримідину із застосуванням, наприклад, форміату амонію в присутності формаміду при температурі від 50 °C до 250 °C та/або при високому тискові дає біциклічну одиницю 45. Активування сполуки 45 із застосуванням, наприклад, РОСl3 або SOCl2 дає активований піримідин та витіснення цієї зміщуваної групи із застосуванням захищеного/заміщеного піперидину при температурі від 0 °C до 150 °C дає піперидин 46. Видалення Вос-групи із застосуванням, наприклад, кислоти при температурі від 0 °C до 50 °C, ацилювання із застосуванням прийнятним чином функціонованої амінокислоти і фінальна функціоналізація аміну цієї амінокислоти (наприклад, видалення будьякої проективної групи, алкілювання, відновлювальне амінування або ацилювання для введення нових замісників) призводить до кінцевих сполук 47. Ці аналоги можуть бути потім піддані способам розділення, щоб одержати одиничні енантіомери. 18 UA 104410 C2 Схема 6 5 10 15 20 Схема 6 демонструє спосіб приготування сполук 53, 55 та 56, що включає останню стадію 1 функціоналізування R . Згідно зі Схемою 6 амінування сполуки 48 із застосуванням синтону амонію дає сполуку 49. Утворення піримідину із застосуванням, наприклад, форміату амонію в присутності формаміду при температурі від 50 °C до 250 °C та/або при високому тискові дає біциклічну одиницю 50. Активування сполуки 50 із застосуванням, наприклад, POCl 3 або SOCl2 дає активований піримідин, а витіснення цієї зміщуваної групи із застосуванням захищеного/заміщеного піперидину при температурі від 0 °C до 150 °C дає піперидин 51. Олефін може бути ліво інтактним або функціоналізованим із застосуванням, наприклад, озону при температурі від -100 °C до -50 °C з наступним відновлювальним виділенням продукту реакції (наприклад, NaBH4) може дати гідроксиметильне похідне 52. Альтернативно, відновлення олефіну із застосуванням, наприклад, Eb/Pd/C при температурі від 0 °C до 50 °C при тискові від 1 атмосфери до 50 атмосфер призводить до етилового похідного 54. Наступне депротектування Boc-групи із застосуванням, наприклад, кислоти при температурі від 0 °C до 50 °C, ацилювання із застосування прийнятним чином функціонованої амінокислоти і завершальна функціоналізація аміну цієї амінокислоти (наприклад, видалення будь-якої проективної групи, алкілювання, відновлювальне амінування або ацилювання для введення нових замісників) призводить до фінальних сполук 53, 55 та 56. Ці аналоги можуть бути потім піддані способам розділення, щоб одержати одиничні енантіомери. 19 UA 104410 C2 Схема 7 2a 5 10 15 Схема 7 демонструє спосіб приготування сполуки 66 формули I, де R являє собою OH, а R являє собою H. Утворення піримідину 58 може бути завершене за допомогою взаємодії кетоестеру 57 з тіосечовиною в присутності основи, такої як KOH, в придатному розчиннику, такому як етанол. Після відновлення меркаптогрупи сполуки 58 за стандартних умов відновлення (наприклад, нікелевий каталізатор Ренея та NH 4OH), щоб забезпечити сполуку 59, гідроксипіримідин 59 може бути активований за стандартних умов (наприклад, POCl3 в DIEA/дихлоретилені ("DCE")), що забезпечує сполуку 60. Сполуку 60 потім окислюють за стандартних умов (наприклад, m-CPBA в придатному розчиннику, такому як CHCl 3), що дає піримідин-оксид 61. Обробка піримідин-оксиду оцтовим ангідридом дає продукт ізомеризації 62. Сполуку 63 одержують шляхом взаємодії сполуки 62 з відповідним чином заміщеним піперидином за стандартних умов реакції SNAr, що забезпечує сполуку 63. Сполуку 63 піддають гідролізу, що забезпечує сполуку 64, з якої потім знімають захисну групу, що дає проміжну сполуку 65. Ацилювання піперазинілу циклопента[d]піримідину 65 придатною амінокислотою в присутності зв’язуючого реактиву, такого як HBTU, з наступною необов’язковою функціоналізацією дає сполуку 66 формули I. 20 UA 104410 C2 Схема 8 1 5 10 15 20 25 Схема 8 демонструє спосіб приготування сполук 74, 75, 76 та 77 формули I, де R являє 2 собою метил, а R являє собою гідрокси- або метоксиетер. Згідно зі Схемою 8 хлорування гідроксипіримідину 67 за стандартних умов (наприклад, РОСl3) забезпечує 4-хлорпіримідин 68. Окислювання 4-хлорпіримідину 68 окислюючим агентом, таким як m-CPBA або пероксид водню, забезпечує N-оксид 69. Перебудова N-оксиду 69 за допомогою оцтового ангідриду дає проміжну сполуку 70. Сполука 70 піддають взаємодії з бажаним піперазином, щоб забезпечити сполуку 71. Сполуку 71 піддають розділенню (наприклад, ВЕРХ з хіральною стаціонарною фазою), а потім гідролізують шляхом нагрівання з основою, такою як гідроксид літію, щоб забезпечити сполуки 72 та 73,відповідно. Зі сполук 72 та 73 потім знімають захисні групи (наприклад, 4N HCl/діоксан для Boc-group) і вони потім реагують з придатною амінокислотою і їх необов’язково функіоналізують (наприклад, відновлювальне амінування, алкілювання, ацилювання тощо), щоб забезпечити сполуки 74 та 75, відповідно. Альтернативно, 7-гідроксигрупа сполук 72 та 73 може бути алкільована алкілюючим агентом, таким як галоїдний алкіл (наприклад, MeІ), в присутності основи, такої як NaH або KOH з наступним депротектуванням (наприклад, 4N HCl/діоксан для Boc-групи); і піддана реакції з придатною амінокислотою і необов’язково функціонованою (наприклад, відновлювальне 2 амінування, алкілювання, ацилювання тощо), щоб забезпечити сполуки 76 та 77, де R являє собою метокси. Альтернативно, сполука 71 може бути гідролізована (наприклад, з основою, такою як LiOH), а потім функціоналізована, щоб легше розділити (наприклад, 4нітробензоїлхлорид,триетиламін), відділена і знову гідролізована (наприклад, з основою, такою як гідроксид літію), щоб одержати спирти 72 та 73. 21 UA 104410 C2 Схема 9 5 10 15 20 25 Схема 9 демонструє спосіб утворення захищеної амінокислотної одиниці 83 з альтернативною стереохімією, до цього зображеної в сполуці 7. Придатний естер (наприклад, сполука 1) може бути конвертований до діазоаналогу 80 шляхом обробки придатним азидом (наприклад, 4-ацетамідобензенсульфонілазид 79; безпосередньо одержаний шляхом обробки сульфонілхлориду 78, азидом натрію в суміші ацетон/вода при температурі від 0 °C до кімнатної температури) в, наприклад, ацетонітрилі в присутності амінооснови (наприклад, DBU) при температурі від -20 °C до кімнатної температури, щоб одержати сполуку 80. Ця сполука 80 може бути оброблена відповідним чином захищеним або необов’язково заміщеним циклічним аміном 81 в присутності хірального родієвого каталізатора (наприклад, Rh2(S-DOSP)4 (тетракіс[N-[(4додецилфеніл)сульфоніл]-(L)-пролінато]диродіум)) або подібних каталізаторів, як повідомлено, наприклад, в Davies, Huw ML, et al, J. Am. Chem. Soc, Vol. 118, No. 29, pp. 6897-6907 (1996) та Davies, Huw ML, et al, J. Am. Chem. Soc, Vol. 125, No. 21, pp. 6462-6468 (2003), при температурі між -78 °C та 100 °C, щоб одержати сполуку 82. Змінюючи ліганд, його стереохімію або температуру, можуть бути одержані альтернативні стереохімічні результати або енантіомерні/діастереомерні надлишки (дивись, наприклад, Davies, Huw ML, et al, J. Am. Chem. Soc, Vol. 125, No. 21, pp. 6462-6468 (2003) та посилання, що містяться в даній статті). Наступний гідроліз із застосуванням, наприклад, гідроксиду літію в системі вода/органічний розчинник (наприклад, H2O/THF) при температурі від 0 °C до кімнатної температури дає бажану кислоту 83. Ця сполука може бути зв’язана з будь-якою кор.-піперазиновою системою (наприклад, сполукою 8), описаною на Схемах 1-8. Відповідно, інший аспект винаходу забезпечує процес приготування сполук формули I, що містить: (a) взаємодію сполуки формули 8: 22 UA 104410 C2 1 la 2 або її солі, де R , R , R , R формули 7: 2a 3 та R є такими, як визначено в даній заявці, зі сполукою 5 5 де R , R 5a та j є такими, як визначено в даній заявці, щоб приготувати сполуку формули 9: 10 15 (b) депротектування сполуки формули 9 і (c) необов’язкову функціоналізацію сполуки формули 9, щоб приготувати сполуку формули I. Таким чином, інший аспект винаходу забезпечує процес приготування сполук формули І, що містить: (a) взаємодію сполуки формули 8: 1 1a 2 або її солі, де R , R , R , R 20 2a 3 та R є такими, як описано вданій заявці, зі сполукую формули 83: 23 UA 104410 C2 5 де R , R 5а та j є такими, як визначено в даній заявці, щоб приготувати сполуку формули 84 5 (b) депротектування сполуки формули 84; and (c) необов’язкову функціоналізацію сполуки формули 84, щоб приготувати сполуку формули І. 10 15 20 25 30 35 При приготуванні сполук формули І може бути необхідним захист розміщених на відстані одна від одної функціональних груп (наприклад, первинних або вторинних амінів тощо) проміжних сполук. Потреба в такому захисті буде змінюватись залежно від природи віддаленої функціональної групи і умов способів приготування. Придатні амінозахисні групи (NH-Pg) включають ацетил, трифторацетил, t-бутоксикарбоніл (BOC), бензилоксикарбоніл (CBz) та 9флуоренілметиленоксикарбоніл (Fmoc). Обізнаний в даній галузі фахівець легко визначить потребу в такому захиств. Для загального опису захисних груп та їх застосування див. T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. СПОСОБИ РОЗДІЛЕННЯ Сполуки згідно з даним винаходом можуть мати один або більше асиметричних центрів, таким чином такі сполуки можуть бути приготовані як індивідуальні (R)- або (S)-стереоізомери або їх суміші. Якщо не вказано інше, то опис або назва індивідуальної сполуки в описі чи формулі винаходу призначена включати обидва індивідуальні енантіомери та діастереомери, їх суміші, рацемічні або інші. Таким чином, даний винахід також охоплює усі такі ізомери, включаючи діастереомерні суміші, чисті діастереомери та чисті енантіомери сполук згідно з даним винаходом. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, точки плавлення, точки кипіння, спектральні властивості та реактивну здатність. Може бути вигідним розділення продуктів реакції один від одного та/або від стартових матеріалів. Бажані продукти кожного кроку або серії кроків розділяють та/або очищують (надалі розділяють) до бажаного ступеня гомогенності за допомогою загальновідомих способів рівня техніки. Типово такі розділення включають мультифазову екстракцію, кристалізацію з розчинника або суміші розчинників, дистиляцію, сублімацію або хроматографію. Хроматографія може охоплювати будь-яку кількість способів, включаючи, наприклад: способи та апарати зворотно-фазової та нормально-фазової хроматографію, ексклюзійної хроматографії; іонообмінної хроматографії, рідинної хроматографії високого, середнього та низького тиску; дрібномасштабну аналітичну хроматографію; хроматографію з імітованим рухомим дном (SMB) та препаративну тонкошарову або товстошарову хроматографію, так само як і способи дрібномасштабної тонкошарової або товстошарової хроматографії та флеш-хроматографії. Для досягнення бажаного розділення фахівець, обізнаний в даній галузі техніки, буде застосовувати найбільш вірогідні способи. 24 UA 104410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Діастереомерні суміші можуть бути розділені на індивідуальні діастереомери на основі їх фізико-хімічних відмінностей за допомогою способів, добре відомих фахівцю в даній галузі техніки, таких як хроматографія та/або фракціонуючи кристалізація. Енантіомери можуть бути розділені шляхом перетворення енантіомерної суміші в діастереомерну суміш шляхом взаємодії з відповідною оптичною сполукою (наприклад, хіральною допоміжною речовиною, такою як хіральний спирт або хлорангідрид Мошера), розділення діастереомерів та перетворення (наприклад,гідролізація) індивідуальних діастереомерів у відповідні чисті енантіомери. Енантіомери також можна розділити за допомогою хіральної FIPLC колонки. Одиничний стереоізомер, наприклад, енантіомер, по суті вільний його стереоізомер може бути отриманий шляхом розділення рацемічної суміші із застосуванням такого способу, як утворення діастереомерів, використовуючи оптично активні розділяючі агенти (Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, С H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Рацемічні суміші хіральних сполук згідно з винаходом можуть бути розділені та ізольовані за допомогою будь-якого придатного способу, включаючи: (1) формування іонних, діастереомерних солей з хіральними сполуками і розділення за допомогою фракційної кристалізації або інших способів, (2) утворення діастереомерних сполук з хіральними дериваційними реагентами, розділення діастереомерів і перетворення і чисті стереомери та (3) розділення по суті чистих або збагачених стереомерів безпосередньо за хіральних умов. Див.: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993). Згідно зі способом (1) діастереомерні солі можуть бути утворені за допомогою реакції між енантіомерно чистими хіральними основами, такими як бруцин, хінін, ефедрин, стрихнін, αметил-β-фенілетиламін (амфетамін), та подібні з асиметричними сполуками, що несуть кислотну функціональність, такими як карбоксильна кислота та сульфонова кислота. Діастереомерні солі можуть бути індуковані фракційною кристалізацією або іонною хроматографією. При розділенні оптичних ізомерів аміносполук додаткові хіральні карбоксильна або сульфонова кислоти, такі як камфоросульфонова кислота, винна кислота, мигдалева кислота або молочна кислота, можуть призводити до утворення діастереомерних солей. Альтернативно, згідно зі способом (2) субстрат, що буде розділятись, збагачують одним енантіомером хіральної сполуки, щоб утворилася діастереомерна пара (E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Діастереомерні сполуки можуть бути утворені шляхом взаємодії асиметричних сполук з енантіомерно чистими хіральними дериваційними агентами, такими як, метилові похідні, з наступним розділенням діастереомерів і гідролізом, щоб одержати чистий або збагачений енантіомер. Спосіб визначення оптичної чистоти включає одержання хіральних естерів, таких як метиловий естер, наприклад, (-) метилхлороформат, в присутності основи або естер Мошера, α-метокси-α(трифторметил)фенілацетат (Jacob III. /. Org. Chem., (1982) 47:4165), рацемічної суміші та 1 аналіз спектра H ЯМР в присутності двох атропоізомерних енантіомерів або діастереомерів. Стабільні діастереомери атропоізомерних сполук можуть бути розділені та ізольовані за допомого нормально-фазової та зворотно-фазової хроматографії згідно зі способами розділення атропоізомерних нафтилізохінолінів (WO 96/15111). Згідно зі способом (3) рацемічна суміш двох енантіомерів може бути розділена за допомогою хроматографії із застосуванням хіральної стаціонарної фази ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. of Chromatogr., (1990) 513:375-378). Збагачені або чисті енантіомери можуть бути розпізнані за допомогою способів, що застосовуються для розпізнавання інших хіральних молекул з асиметричними атомами вуглецю, таких як оптичне обертання та циркулярний дихроїзм. ВВЕДЕННЯ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ Сполуки згідно з даним винаходом можуть також існувати в різних таутомерних формах і усі такі форми охоплюються в межах контексту винаходу. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) включають взаємне перетворення через міграцію протону, таку як кето-єнольна та імін-енамінова ізомеризації. Валентні таутомери включають взаємне перетворення шляхом реорганізації деяких зі зв’язуючих електронів. На структурах, продемонстрованих в даній заявці, де стереохімія будь-якого хірального атома не вказана, як сполуки згідно з винаходом передбачені і включені усі стереоізомери. Де стереохімія вказана цільним клином або пунктирною лінією, репрезентуючи конкретну конфігурацію, тоді такий стереоізомер вказаний і визначений. Композиції згідно з винаходом можуть бути введенні будь яким зручним шляхом, що відповідає стану, який лікують. Придатні шляхи включають оральний, парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом’язовий, внутрішньовенний, внутрішньодермальний, 25 UA 104410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інтратекальний та епідуральний), трансдермальний, ректальний, назальний, місцевий (включаючи букальний та сублінгвальний), вагінальний, інтраперітонеальний, внутрішньолегеневий та інтраназальний. Сполуки можуть бути введенні у будь-якій зручній для введення формі, наприклад, таблетки, порошки, капсули, розчини, дисперсії, суспензії, сиропи, спреї, супозиторії, гелі, емульсії, бляшки тощо. Такі композиції можуть містити традиційні для фармацевтичних препаратів компоненти, наприклад, розріджувачі, носії, модифікатори pH, підсолоджувачі, наповнювачі та інші активні агенти. Якщо бажаним є парентеральне введення, то композиції будуть стерильними і у формі розчинів або суспензій, придатних для ін’єкції або інфузії. Типові композиції готують змішуванням сполуки згідно з даним винаходом та носієм або наповнювачем. Придатні носії та наповнювачі добре відомі фахівцеві, обізнаному в даній галузі техніки і детально описані в, наприклад, Howard C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms th and Drug Delivery Systems, (8 Ed. 2004); Alfonso R. Gennaro et al., Remington: The Science and th Practice of Pharmacy, (20 Ed. 2000); та Raymond С Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, th (5 Ed. 2005). Композиції також можуть містити один або більше буферів, стабілізуючих агентів, сурфактантів, зволожуючих агентів, змащуючих агентів, емульсифікаторів, суспендуючих агентів, консервантів, антиоксидантів, ретушуючих агентів, регуляторів сипучості, допоміжних речовин, які використовуються у виробничому процесі, барвників, підсолоджувачів, ароматизуючих агентів, смакових добавок, розріджувачів та інші відомі добавки, щоб забезпечити вишукану презентацію ліків (тобто, сполуки згідно з даним винаходом або її фармацевтичної композиції) або щоб допомогти при виробництві фармацевтичного продукту (тобто, медикаменту). Одне втілення даного винаходу включає фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І або її стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль. В іншому втіленні даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І або її стереоізомер або фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем. СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ ЗА ДОПОМОГОЮ СПОЛУК ФОРМУЛИ I Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути застосовані як профілактичні або терапевтичні агенти для лікування захворювань або розладів, опосередкованих модулюванням або регулюванням протеїнкіназ АКТ, тирозинкіназ, додаткових серин/треонінкіназ та/або кіназ подвійної специфічності. Опосередковані протеїнкіназою АКТ стани, які можуть лікуватись відповідно до способів згідно з цим винаходом, включають запальні, гіперпроліферативні, серцево-судинні, нейродегенеративні, гінекологічні та дерматологічні захворювання та розлади, але не обмежуються переліченими. В одному втіленні вказана фармацевтична композиція призначена для лікування гіперпроліферативних розладів, включаючи ракові захворювання наступних категорій: (1) серцеві: саркома (ангіосаркома, фібросаркома, рабдоміосаркомаa, ліпосаркома), міксома, рабдоміома, фіброма, ліпома і тератома; (2) легень: бронхогенний рак (сквамозна клітина, недиференційована маленька клітина, недиференційований велика клітина, аденокарцинома), альвеолярний (бронхіолярний) рак, бронхіальна аденома, саркома, лімфома, хондроматозна гамартома, мезотеліома, не дрібноклітинний легеневий, дрібноклітинний легеневий; (3) шлунково-кишковиого тракту: стравохід (сквамозноклітинний рак, аденокарцинома, лейоміосаркома, лімфома), шлунок (рак, лімфома, лейоміосаркома), підшлункова залоза (дуктальна аденокарцинома, інсулінома, глюкагонома, гастринома, пухлини карциноїду, віпома), маленька кишка (аденокарцинома, лімфома, пухлини карциноїду, саркома Капоші, лейоміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма), велика кишка (аденокарцинома, трубчаста аденома, ворсинчаста аденома, гамартома, лейоміома); (4) сечостатевого тракту: нирка (аденокарцинома, пухлина Вілма [аденосаркома нирки], лімфома, лейкоз), сечовий міхур і уретра (сквамозноклітинний рак, перехідно-клітинний рак, аденокарцинома), простата (аденокарцинома, саркома), яєчко (семінома, тератома, зародковий рак, тератокарцинома, хоріокарцинома, саркома, інтерсціальноклітинний рак, фіброма, фіброаденома, аденоматоїдні пухлини, ліпома); (5) печінки: гепатома (гепатоцелюлярний рак), холангіокарцинома, гептобластома, ангіосаркома, гепатоцелюлярна аденома, гемангіома; (6) кісток: остеогенна саркома (остеогенна саркома), фібросаркома, злоякісна волокниста гітиоцитома, хондросаркома, саркома Евінга, злоякісна лімфома (саркома клітин ретикулярної тканини), множинна мієлома, злоякісна пухлинна хордома гігантоцитів, остеохронформа (кістковохрящовий екстоз), доброякісна хондрома, хондробластома, хондроміксофіброма, кортикальний остеоїд та гігантоцитні пухлини; (7) нервової системи: череп (остеома, гемангіома, гранулема, ксантома, деформуючий остеїт), м’які мозкові оболонки (менінгіома, менінгіосаркома, 26 UA 104410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гліоматоз), мозок (астроцитома, медулобластома, гліома,епендимома, ермінома [пінеалома], мультиформна гліобластома, олігодендрогліома, невринома, ретино бластома, вроджені пухлини), нейрофіброма спинного мозку, менінгіома, гліома, саркома); (8) гінекологічні: матка (внутрішньоматковий рак), шийка (цервікальний рак, передпухлинна цервікальна дисплазія), яєчники (оваріальний рак [серозна цистаденокарцинома, мукоїдна цистаденокарцинома, некласифікована карцинома], аденома граафових пухирців, тестикулярна тубулярна аденома, дисгермінома, злоякісна тератома), вульва (сквамозноклітинний рак, інтраепітеліальний рак, аденокарцинома, фібросаркома, меланома), піхва (світлоклітинний рак, сквамозноклітинний рак, гроновидна саркома (зародкова рабдоміосаркомаa), фалопієві труби (рак); (9) гематологічні: кров (мієлоїдна лейкоз [гостра і хронічна], гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитний лейкоз, мієлопроліферативні хвороби, множинна мієлома, мієлодиспластичний синдром), хвороба Ходжкіна, не-Ходжкінська лімфома [злоякісна лімфома]; (10) шкіри: запущена меланома, злоякісна меланома, базальноклітинна карцинома, сквамозноклітинна карцинома, саркома Капоші, невоїдна пухлина, ліпома, ангіома, дерматофіброма, псоріаз; (11) надниркових залоз: нейробластома; (12) молочної залози: метастатичний рак грудної залози; нагрудна аденокарцинома; (13) товстої кишки; (14) ротової порожнини; (15) лейкоз ворсистих клітин; (16) голови і шиї; (17) та інші, включаючи резистентну метастатичну хворобу; саркому Капоші; синдром Bannayan-Zonana і хворобу Каудена або хворобу Lhermitte-Duclos та багато інших видів гіперпроліферативних порушень. Сполуки і способи згідно з даним винаходом можуть також використовуватися для лікування захворювань та станів, таких як ревматоїдний артрит, остеоартрит, хвороба Крона, ангіофіброма, очні хвороби (наприклад, ретинальна васкуляризація, діабетична ретинопатія, вікова макулярна дегенерація, макулярна дегенерація і т.п.), розсіяний склероз, ожиріння, повторний стеноз, аутоіммунні хвороби, алергія, астма, ендометріоз, атеросклероз, стеноз венозного трансплантата, стеноз перианастоматичного протезного трансплантата, гіперплазія простати, хронічне обструктивне захворювання легень, псоріаз, інгібування неврологічного пошкодження завдяки репарації тканини, утворення рубцьової тканини (і може допомогти при загоєнні ран), розсіяний склероз, запалення товстої кишка, інфекції, зокрема бактеріальні, вірусні, ретровірусні або паразитичні інфекції (шляхом підвищення апаптозу), захворювання легенб, неоплазми, хвороба Паркінсона, відторгнення трансплантата (як імуносупресант), септичний шок тощо. Відповідно, інший аспект цього винаходу забезпечує спосіб лікування захворювань або медичних станів у ссавця, що опосередковані протеїнкіназою АКТ, охоплюючи введення вказаному ссавцеві однієї або більше сполук формули І або їх фармацевтично прийнятної солі, або проліків в кількості, ефективній для лікування або запобігання вказаного порушення. В разі раку ефективна кількість лікарського засобу може зменшувати кількість ракових клітин, зменшувати розмір пухлини, інгібувати (тобто, сповільнювати поширення і переважно зупиняти) інфільтрацію ракових клітин в периферійні органи, інгібувати (тобто, сповільнювати поширення і переважно зупиняти) пухлинні метастази; інгібувати, сповільнювати, ріст пухлини та/або полегшити до деякої міри один або більше симптомів, асоційованих з раком. В тих випадках, коли лікарський засіб може запобігти росту та/або вбити існуючі ракові клітини, він може бути цитостатичним та/або цитотоксичним. Для терапії раку ефективність може бути виміряна, наприклад, шляхом оцінки часу до прогресування хвороби (TTP) та/або визначаючи коефіцієнт реагування (RR). Кількість сполуки формули І, що відповідатиме такій кількості буде змінюватись залежно від таких факторів, як конкретна сполука, хворобливий стан та його тяжкість, індивідуальність (наприклад, вага) ссавця, який потребує лікування, але все ж таки може бути визначена рутинним шляхом фахівцем, обізнаним в даній галузі техніки. Цей винахід забезпечує сполуки формули I для лікування станів, опосередкованих протеїнкіназою АКТ. Додатковий аспект винаходу полягає в застосуванні сполуки формули І при приготуванні лікарського засобу для терапії, такої як для лікування та попередження опосередкованих протеїнкіназою АКТ станів. КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ Сполуки згідно з даним винаходом або їх стереоізомери та фармацевтично прийнятні солі можуть бути застосовані самі по собі або в комбінації з іншими терапевтичними агентами для лікування. В одному втіленні сполуки згідно з даним винаходом можуть бути застосовані самі по собі або в комбінації хіміотерапевтичними агентами. Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути застосовані в комбінації з одним або більше додаткових лікарських засобів, наприклад, протизапальною сполукою, яка має інший механізм дії. Друга сполука фармацевтичної 27 UA 104410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 комбінованої композиції або режиму дозування переважно має такі додаткові активності до сполуки згідно з даним винаходом, які не справляють негативний вплив один на одного. Відповідним чином, такі молекули присутні в комбінації в кількостях, що є ефективними для призначених цілей. Сполуки можуть бути введенні разом в єдиній фармацевтичній композиції або по-окремо. В останньому випадку вони можуть бути введенні одночасно, послідовно або будь-яким іншим чином. Таке послідовне введення може бути близьким за часом або віддаленим в часі. Приклади хіміотерапевтичних агентів включають ерлотеніб (TARCEVA®, Genentech, Inc/OSI Pharm.), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech, Inc.); бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech, Inc.); ритуксимаб (RITUXAN®, Genentech, Inc/Biogen Idee, Inc.), бортезоміб (VELCADE®, Millennium Pharm.), фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сутент (SU11248, Pfizer), летрозол (FEMARA®, Novartis), мезилат іматинібу (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), оксаліплатин (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), лейковорин, рапаміцин (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиніб (GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарнібb (SCH 66336), сорафеніб (BAY43-9006, Bayer Labs), та гефітиніб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271;суген), алкілюючі агенти, такі як тіотепа та CYTOXAN® циклофосфамід, ADRIAMYCIN® (доксорубіцин), TAXOL® (паклітаксель; Bristol-Myers Squibb, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (вільний кремофор) та TAXOTERE® (доксетаксель; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France). ПРЕДМЕТИ ВИРОБНИЦТВА В іншому втіленні винаходу забезпечений предмет виробництва, або "набір", що містить речовини, корисні для лікування розладів, описаних вище. В одному втіленні набір містить контейнер зі сполукою згідно з даним винаходом. Придатним контейнером, наприклад, можуть бути пляшечки, флакони, шприци, блістери тощо. Контейнер може бути утворений з різноманітних матеріалів,таких як скло і пластмаса. Контейнер може містити сполуку згідно з даним винаходом або її композицію, яка є ефективною при лікуванні станів, і може мати стерильний вхідний отвір (наприклад, контейнер може бути мішком для внутрішньовенного введення розчину або флаконом, що має запірний пристрій, здатний проколювати за допомогою підшкірної ін’єкційної голки). Крім того, набір може містити етикетку або вкладку до пакування, нанесену на або поміщену в контейнер. В одному втіленні етикетка або вкладка до пакування показує, що композиція, яка містить сполуку згідно з даним винаходом може бути застосована для лікування розладу, опосередкованого, наприклад, кіназою АКТ. Етикетка або вкладка до пакування може вказувати на те, що композиція може бути застосована для лікування інших розладів. В певних втіленнях набори є придатними для доставки твердих оральних форм сполуки згідно з даним винаходом, таких як таблетки або капсули. Такий набір переважно містить множину дозованих одиниць. Такий набір може містити карту, що має дозування, орієнтовані в порядку їх використання за призначенням. Приклад такого набору являє собою "блістерну упаковку". Блістерні упаковки є добре відомими у виробництві пакувань та є широко застосовуваними для пакування фармацевтичних форм дозованих одиниць. Якщо бажано, то може бути забезпечена пам’ятка, наприклад, у вигляді номерів, літер або інших позначень, або з календарною вкладкою, що позначає дні курсу лікування, в які дозовані одиниці можуть бути введенні. Згідно з іншим втіленням набір може містити (a) перший контейнер зі сполукою згідно з даним винаходом та (b) другий контейнер з другою фармацевтичною композицією, де друга фармацевтична композиція містить другу сполуку, корисну для лікування розладу, опосередкованого кіназою АКТ.Альтернативно або додатково, набір може, крім того, мати третій контейнер, що містить фармацевтично прийнятний буфер, такий як бактеріостатична вода для ін’єкції (BWFI), фізіологічний розчин з фосфатним буфером, розчин Рінгера та розчин декстрози. Він також може включати інші матеріали, бажані з комерційної точки зору та зручності користувача, включаючи інші буфери, розчинники, фільтри, голки та шприци. Крім того, набір може містити інструкцію для введення сполуки згідно з даним винаходом та, якщо присутня, другої фармацевтичної композиції. Наприклад, якщо набір містить першу композицію зі сполукою згідно з винаходом та другу фармацевтичну композицію, то набір може далі містити інструкції для одночасного, послідовного або розділеного введення першої та другою фармацевтичних композицій пацієнту, який того потребує. В певних інших втіленнях, коли набір містить композицію згідно з даним винаходом і другий терапевтичний агент, то набір може містити контейнер для розміщення окремих композицій, такий як розділена пляшечка або розділений пакет із фольги, не дивлячись на це, окремі композиції можуть також міститися в одному нерозділеному контейнері. В певних втіленнях 28