Пірольні сполуки як інгібітори протеїнкіназ erk, їх синтез і відповідні проміжні сполуки

1. Сполука, що має формулу І: 2 3 84930 4 NH NH N OH O OH O Cl N H NH N N H NH I-1 I-2 , , HO NH NH N OH O N Cl N H NH N H NH I-3 I-4 , , NH NH N OH O N Cl N H NH I-5 OH O Cl N H NH I-6 , NH , NH N OH O N OH O Cl N H NH Cl N H NH I-7 I-8 , , NH NH N OH O Cl OH O N H NH I-9 N Cl Cl , OH O NH N H I-10 , 5 84930 6 HO HO NH NH N OH O N H NH Cl N Cl N H NH Cl I-11 OH O I-12 , , HO HO NH NH N OH O Cl I-13 I-14 Cl Cl N H NH HO N H N N H H N O HO Cl 8. Сполука за п. 1, де: R1 - це ізопропіл чи 2-бутил, де R1 факультативно заміщений одною групою -ОН; R2 - це водень чи хлор; m - це 1; і R3 - це хлор чи метил. 9. Композиція, що містить сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант чи наповнювач. 10. Спосіб пригнічення активності протеїнкінази ERK1 чи ERK2 в біологічному зразку in vitro, де вказаний біологічний зразок вибраний з клітинної культури, біопсійного матеріалу, що взятий із сса Ця заявка претендує на пріоритет за попередньою[ заявкою на патент США 60/571,309, що O Cl OH N H N H і , Cl OH I-17 H N I-16 , Cl N H , Cl N H I-15 N N OH O N H NH , NH N OH O Cl N H NH Cl N H N O Cl OH I-18 вця, слини, сечі, фекалій, сперми, сліз, чи з їхніх екстрактів, в якому вводять у контактування вказаний біологічний зразок з: a) композицією за п. 9; b) сполукою за п. 1. 11. Застосування сполуки за п. 1 чи композиції за п. 9 для лікування чи зменшення тяжкості хвороби, стану чи розладу у пацієнта, який цього потребує, де вказані хвороба, стан чи розлад вибрані з меланоми, раку товстої кишки, раку підшлункової залози, ниркової карциноми, раку легень, раку яєчників чи раку простати. подана 14 травня 2004], весь зміст якої включено в цей опис за посиланням. 7 84930 8 Цей винахід стосується сполук, що використомера та гормональні хвороби. Відповідно, значні вуються в якості інгібіторів протеїнкіназ. Цей виназусилля в царині медичної хімії були спрямовані хід стосується також фармацевтично прийнятних на те, щоб віднайти інгібітори протеїнкіназ, які букомпозицій, що містять сполуки за цим винаходом, ли б ефективними в якості терапевтичних препата методів використання таких композицій у лікуратів. Однак, враховуючи відсутність в наш час ванні різних розладів. можливостей лікування більшості станів, що асоПошуку нови х терапевтичних препаратів в ціюються з протеїнкіназами, відчувається велика останні роки суттєво допомагає краще розуміння потреба в нових терапевтичних препаратах, здатструктури ферментів та інших біомолекул, що асоних пригнічувати такі білкові мішені. ціюються з певними хворобами. Одним важливим Клітини ссавців реагують на позаклітинні покласом ферментів, що стали предметом екстенсидразники шляхом активації сигнальних каскадів, вного дослідження, є протеїнкінази. які опосередковуються представниками сімейства Протеїнкінази складають велике сімейство мітоген-активованих протеїнкіназ (МАР), яке вклюструктурно споріднених ферментів, що є відповічає кінази, що регулюються позаклітинними сигнадальними за управління широким колом процесів лами (ERKs), кінази р38 МАР та c-Jun Nпередачі сигналів всередині клітини [дивись термінальні кінази (JNKs). Кінази МАР (MAPKs) Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase активуються низкою сигналів, включаючи фактори Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, росту, цитокіни, УФ випромінювання та агенти, що CA]. Вважається, що протеїнкінази еволюціонуваіндукують стрес. MAPKs - це серин/треонінові кінали від загального анцестрального гена в результази, і їх активація відбувається шля хом подвійної ті збереження своєї структури та каталітичної фунфосфориляції треоніну і тирозину в сегменті Thr-Xкції. Майже всі кінази містять подібний Tyr петлі активації. MAPKs фосфорилюють різні каталітичний домен з 250-300 амінокислот. Кінази субстрати, включаючи фактори транскрипції, які, в можна розбити на сімейства за тими субстратами, свою чергу, регулюють експресію специфічних які вони фосфорилюють (наприклад, протеїннаборів генів і тим самим опосередковують спетирозин, протеїн-серин/треонін, ліпіди і т.п.). Нарацифічну реакцію на даний подразник. зі ідентифіковані основні мотиви послідовностей, ERK2 - це широко розповсюджена протеїнкінаякі, в загальному, відповідають кожному з цих сіза, яка досягає максимальної активності тоді, коли мейств кіназ [дивись, наприклад, Hanks, S.K., і Thr183, і Tyr185 фосфорилюються вищою кіназою Hunter, Т., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton et МАР - MEК1 [Anderson et al., 1990, Nature 343,651; al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles et al., Cell, Crews et al., 1992, Science 258, 478]. Після актива70:419-429 (1992); Kunz et al., Cell,73:585-596 ції ERK2 фосфорилює багато регуляторних проте(1993); Garcia-Bustos et al., EMBO J., 13:2352-2361 їнів, включаючи протеїнкінази Rsk90 [Bjorbaek et (1994)]. al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848] та МАРKАР2 Загалом, протеїнкінази опосередковують вну[Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027], а також фактори трішньоклітинну передачу сигналів, здійснюючи транскрипції, такі як ATF2 [Raingeaud et al., 1996, передачу фосфорилу від нуклеозиду трифосфату Mol. Cell Biol. 16,1247), EIk-1 [Raingeaud et al. до акцептора протешу, який задіяний в провідному 1996], c-Fos [Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. сигнальному шляху. Ці явища фосфориляції діють USA 90, 10952], і с-Мус [Oliver et al., 1995, Proc. як молекулярні перемикачі включено/виключено, Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162]. ERK2 є також подаякі можуть модулювати або регулювати біологічну льшою мішенню залежних від Ras/Raf провідних функцію певного протешу. В кінцевому рахунку, ці шляхів [Moodie et al., 1993, Science 260, 1658] і явища фосфориляції запускаються у відповідь на передає сигнали від цих потенційно онкогенних цілу низку позаклітинних та інши х подразників. протеїнів. Було показано, що ERK2 відіграє певну Приклади таких подразників включають сигнали роль в негативному контролі росту ракових клітин оточуючого середовища і хімічного стресу (напримолочної залози [Frey and Mulder, 1997, Cancer клад, осмотичний шок, ультрафіолетове випроміRes. 57, 628], і було повідомлення про гіперекспнювання, бактеріальний ендотоксин і H2O2), циторесію ERK2 при раку молочної залози людини кіни (наприклад, інтерлейкін-1 (IL-1) і фактор [Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99,1478]. Акнекрозу пухлин (TN F-a)), а також фактори росту тивовану ERK2 вважали також задіяною в пролі(наприклад, фактор, що стимулює гранулоцитарні ферації стимульованих ендотеліном клітин гладемакрофагальні колонії (GM-CSF) і фактор росту ньких м'язів дихальних шляхів, що дозволяє фібробластів (FGF)). Позаклітинний подразник припустити певну роль цієї кінази при астмі може впливати на одну чи більше клітинних реак[Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. цій, пов'язаних з ростом, міграцією і диференціаці16, 589]. єю клітин, секрецією гормонів, активацією фактоНадлишкова експресія рецепторних тирозинкірів транскрипції, скороченням м'язів, наз, таких як EGFR і ЕrbВ2 [Arteaga CL, 2002, метаболізмом глюкози, управлянням синтезу білSemin Oncol. 29, 3-9; Eccles SA, 2001, J Mammary ків та регуляцією клітинного циклу. Gland Biol Neoplasia 6:393-406; Mendelsohn J & Багато хвороб асоціюються з анормальними Baselga J, 2000, Oncogene 19, 6550-65], а також клітинними реакціями, що запускаються опосередактивація мутацій в протеїнах Ras GTPase кованими протеїнкіназами явищами. Такі хвороби [Nottage M & Siu LL, 2002, Curr Pharm Des 8, 2231включають автоімунні хвороби, запальні хвороби, 42; Adjei AA, 2001, J Natl Cancer Inst 93,1062-74] кісткові хвороби, метаболічні хвороби, неврологічабо мутанти B-Raf [Davies H. et al., 2002, Nature ні і нейродегенеративні хвороби, рак, серцево417, 949-54; Brose et al., 2002, Cancer Res 62, судинні хвороби, алергії і астму, хворобу Альцгей6997-7000] є головними вкладниками в рак люди 9 84930 10 ни. Ці генетичні зміни корелювались з поганим клінічним прогнозом і призводили до активації каскаду передачі сигналів Raf-1/2/3-MEK1/2-ERK1/2 в широкому спектрі пухлин у людини. Активована ERK (а саме, ERK1 та/або ERK2) є центральною сигнальною молекулою, яку асоціювали з управлінням проліферацією, диференціацією, незалежним від прикріплення виживанням клітин і ангіогенезом та яка вносить внесок в низку процесів, що є важливими для утворення і прогресування злоякісних пухлин. Ці дані дозволяють припустити, що або її фармацевтично прийнятну сіль, де m, інгібітор ERK1/2 буде демонструвати плейотропну R1, R2 і R3 є такими, як визначено далі. активність, включаючи проапоптотичний, антипроТакі сполуки і фармацевтично прийнятні комліферативний, антиметастатичний та антиангіопозиції на їх основі призначені для лікування чи генний ефекти і запропонує терапевтичну можлизменшення тяжкості широкого кола розладів, осовість проти дуже широкого спектру пухлин у бливо проліферативних розладів, таких як рак. людини. Сполуки за цим винаходом можуть також виНакопичується все більше даних, що говорять користовуватись для вивчення кіназ в біологічних і про конститутивн у активацію провідного шляху патологічних явищах, провідних шляхів передачі ERK МАРK в онкогенній поведінці вибраних раків. внутрішньоклітинних сигналів, опосередкованих Активація мутацій Ras виявляється в ~30% всіх такими кіназами, та порівняльної оцінки нових інгіраків, причому деякі з них, такі як рак підшлункової біторів кіназ. залози (90%) і рак товстої кишки (50%), мають 1. Загальний опис сполук за цим винаходом особливо високу частоту мутацій (ref). Мутації Ras Цей винахід стосується сполуки з формулою І: було ідентифіковано також в 9015% меланом, але соматичні безглузді мутації B-Raf, що становлять конститутивну активацію, є більш частими і виявляються в 60-66% злоякісних меланом. Активація мутацій Ras, Raf і MEK здатна онкогенно трансформувати фібробласти in vitro, і мутації Ras чи Raf, разом з втратою гена супресора пухлин (наприклад, p16INK4A), можуть викликати спонтанній розвиток пухлини in vivo. Підвищена активність ERK була продемонстрована в цих моделях, і про неї широко повідомлялось при відповідних пухлинах у людини. При меланомі висока базальна акабо її фармацевтично прийнятної солі, де: тивність ERK, що є результатом мутацій B-Raf чи R1 - це аліфатична група С 1-6, де R1 факультаN-Ras або активації автокринного фактору росту, є тивно заміщений одною чи двома групами, незадобре документованою і її асоціювали зі швидким лежно обраними з -OR або -С1-3 галоалкілу; ростом пухлини, підвищеним виживанням клітин і кожний R - це незалежно водень або аліфатиопором апоптозу. До того ж, активація ERK вважачна група C1-4; ється головною рушійною силою, що стоїть за викожний R2 - це незалежно R, фтор чи хлор; соко метастатичною поведінкою меланоми, асоціm - це 0,1 чи 2; і йованою з підвищеною експресією як протеаз, що R3 - це водень, аліфатична група С 1-3, фтор чи руйнують позаклітинний матрикс, так і інтегринів, хлор. що сприяють інвазії, а також за регуляцією на по2. Сполуки і дефініції: ниження адгезивних молекул E-cadherin, які в ноСполуки за цим винаходом включають ті спормі опосередковують взаємодії кератиноцитів в луки, які описані в загальному вигляді вище і які контролі росту меланоцитів. Взяті разом, ці дані далі ілюструються класами, підкласами і видами, засвідчують, що ERK є багатообіцяючою терапеврозкритими в цьому описі. Наступні дефініції, як тичною мішенню для лікування меланоми, яка навони тут використовуються, будуть застосовуваразі є невиліковною хворобою. тись в цьому описі, якщо інше не буде вказане. Тепер вже встановлено, що сполуки за цим Для цілей цього винаходу хімічні елементи іденвинаходом і фармацевтично прийнятні композиції, тифікуються у відповідності до Періодичної таблиякі містять такі сполуки, є ефективними інгібітораці елементів, версія CAS, [Підручник з хімії і фізими протеїнкінази ERK. Ці сполуки мають загальну ки, 75-те видання. Загальні принципи органічної формулу І: хімії описані в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, "March's Ad vanced Organic Chemistry", 5 th Ed., Ed.: Smith, M.B. і March, I, John Wiley & Sons, New York: 2001], повний зміст яких включено в цей опис за посиланням. Термін «проліки», як він тут використовується, стосується похідного від молекули батьківського препарату, яке потребує перетворення в організмі, 11 84930 12 щоб вивільнити активний препарат, і яке має повуглецю. В певних втіленнях «циклоаліфатичний» ліпшені фізичні властивості, здатність бути доста(або «карбоцикл» чи «циклоалкіл») стосується вленим включно, порівняно з молекулою батьківмоноциклічного вуглеводню С 3-С6, який є повністю ського препарату. Проліки призначені для того, насиченим або який містить одну чи більше одищоб посилити ті фармацевтичні і фармакокінетичниць ненасичення, але який не є ароматичним, ні властивості, які має молекула батьківського який має єдину точку прикріплення до решти мопрепарату. Перевага проліків полягає в їх фізичлекули. Прийнятні аліфатичні групи включають, не них властивостях, таких як краща розчинність у обмежуючись ними, лінійні чи розгалужені, заміводі для парентерального введення при фізіологіщені чи незаміщені алкільні, алкенільні, алкінільні чних значеннях рН у порівнянні з батьківським групи чи їх гібриди, такі як (циклоалкіл)алкіл, (цикпрепаратом, або вони посилюють всмоктування з лоалкеніл)алкіл чи (циклоалкіл)алкеніл. травного тракту, або вони посилюють стабільність Термін "ненасичений", як він тут використовулікарського засобу для довгострокового зберіганється, означає, що компонент має одну або більше ня. В останні роки кілька типів біооборотних похідодиниць ненасиченості. них використовувались для розробки проліків. ВиТерміни «галоалкіл», «галоалкеніл» і «галоалкористання ефірів в якості одного з типів проліків кокси» означають алкіл, алкеніл чи алкокси, відподля препаратів, що містять карбоксильну чи гідровідно, заміщений одним чи більше атомів галогексильну функцію, є відомим спеціалістам в цій гану. Термін «галоген» означає F, Cl, Br чи І. лузі, як описано, наприклад, в ["The Organic Термін «арил», використовуваний окремо або Chemistry of Drug Design and Drug Interaction" як частина більшого компоненту, як в «аралкіл», Richard Silverman, Academic Press (1992)]. «аралкокси» чи «арилоксиалкіл», стосується моЯк описано тут, сполуки за винаходом можуть ноциклічної, біциклічної і трициклічної кільцевої бути заміщені одним або більше замінниками, тасистеми, що має від п'яти до чотирнадцяти кільцекими як в загальному виді проілюстровано вище і вих членів, в якій щонайменше одне кільце в сисякі далі ілюструються певними класами, підкласатемі є ароматичним і в якій кожне кільце в системі ми і видами, розкритими в цьому описі. Слід понімістить від 3 до 7 кільцевих членів. Термін «арил» мати, що фраза "факультативно заміщений" може може використовуватись взаємозамінно з термівикористовува тись взаємозамінно з фразою "заном «арильне кільце». міщений або незаміщений." Взагалі, термін "заміАрильна (включаючи аралкіл, аралкокси, арищений", передує йому термін "факультативно" або локсиалкіл і т.п.) чи гетероарильна (включаючи ні, відноситься до заміщення водневих радикалів у гетероаралкіл, гетероарилалкокси і т.п.) група моданій структурі радикалом певного замінника. Якже містити одне чи більше заміщень. Прийнятні що не вказано іншого, факультативно заміщена замінники на ненасиченому атомі вуглецю арильгрупа може мати замінник на кожній позиції групи, ної чи гетероарильної групи вибираються з галощо може бути заміщена, і коли більш ніж одна погену; R°; OR°; SR°; 1,2-метилен-диокси; 1,2зиція в будь-якій даній структурі може бути заміетилен-диокси; фенілу (Ph), факультативно заміщена більше ніж одним замінником, вибраним із щеного на R°; -O(Ph), факультативно заміщеного певної групи, замісники на кожній позиції можуть на R°; (CH2)1-2(Ph), факультативно заміщеного на бути однаковими чи різними. R°; CH=CH(Ph), факультативно заміщеного на R°; Комбінація замісників, яку охоплює цей винаNO2; CN; N(R°)2; NR°C(O)R°; NR°C(O)N(R°)2; хід, є переважно такою, що приводить до створенNR°CO2R°; -NR°NR°C(O)R°; NR°NR°C(O)N(R°)2; ня стабільних і хімічно придатних сполук. Термін NR°NR°CO2R°; C(O)C(O)R°; C(O)CH2C(O)R°; "стабільний", як він використовується тут, відноCO2R°; C(O)R°; C(O)N(R°)2; OC(O)N(R°)2; S(O) 2R°; ситься до сполук, які не сильно змінюються під SO2N(R°)2; S(O)R°; NR°SO2N(R°)2; NR°SO2R°; впливом умов їх виго товлення, ідентифікації і пеC(=S)N(R°)2; C(=NH)-N(R°)2 чи (СН2)0-2NHC(O)R°, реважно їх вилучення, очищення й використання де кожна незалежна поява R° вибирається з воддля однієї чи більш цілей, що розкрити тут. В деню, факультативно заміщеного аліфатичного С 1-6, яких втіленнях стабільна сполука чи хімічно приненасиченого 5-6-членного гетероарильного чи датна сполука - це така сполука яка не сильно гетероциклічного кільця, фенілу, O(Ph) чи CH2(Ph), змінюється протягом принаймні тижня при впливі або, не дивлячись на вищенаведене визначення, температури 40°C чи нижче при відсутності володві незалежні появи R° на одному чи різних замінгості або інших хімічно активних умов. никах, взяті разом з атомом (атомами), до якого Термін «аліфатичний» чи «аліфатична група», (яких) приєднана кожна група R°, утворює 3-8як він тут використовується, означає лінійний (тобчленне циклоалкільне, гетероциклільне, арильне то нерозгалужений) чи розгалужений, заміщений чи гетероарильне кільце, що має 0-4 гетероатоми, чи незаміщений вуглеводневий ланцюг, що є понезалежно вибрані з азоту, кисню чи сірки. Факувністю насиченим або містить одну чи більше одильтативні замінники на аліфатичній групі R° вибиниць ненасичення, або моноциклічний вуглевораються з NH2, №І(аліфатична гр упа С 1-4), день, що є повністю насиченим або містить одну N(аліфатична група С 1-4)2, галогену, алі фатичної чи більше одиниць ненасичення, але який не є групи C1-4, OH, О(алі фатична група C1-4), NO2, CN, ароматичним (може називатись також «карбоCO2H, СО2(аліфатична група С 1-4), цикл», «циклоаліфатичний» чи «циклоалкіл»), який О(галоаліфатична група С1-4) чи галоаліфатичної має єдину точку прикріплення до решти молекули. групи С1-4, де кожна з вищезгаданих аліфатичних В певних втіленнях аліфатичні гр упи містять 1-6 груп R° є незаміщеною. аліфатичних атомів вуглецю. В інши х втіленнях Алі фатична чи ге тероаліфатична група або аліфатичні групи містять 1-4 аліфатичних атомів неароматичне гетероциклічне кільце може містити 13 84930 14 одне чи більше замінників. Прийнятні замінники на незалежно вибрані з азоту, кисню чи сірки. Факунасиченому вуглецеві аліфатичної чи гетероалільтативні замінники на аліфатичній групі чи фенофатичної групи або неароматичного гетероциклічльному кільці R+ вибираються з NH2, ного кільця вибираються з тих, які були перелічені NH(аліфатична група С1-4), N(аліфатична група С 1вище для ненасиченого вуглецю арильної чи гетегалогену, алі фатичної гр упи С 1-4, OH, 4)2, роарильної групи, і додатково включають наступО(аліфатична група С 1-4), NO 2, CN, CO2H, не: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, СО2(аліфатична група С1-4), О(галоаліфатична =NNНСО2(алкіл), =NNHSО2(алкіл) чи =NR*, де когрупа С1-4) чи гало аліфатичної гр упи С 1-4, де кожжний R* незалежно вибирається з водню чи факуна з вищезгаданих аліфатичних гр уп R+ є незамільтативно заміщеної аліфатичної групи С 1-6. Факущеною. льтативні замінники на аліфатичній групі R* Якщо інше не стверджується, то мається на вибираються з NH 2, NH(аліфатична група С 1-4), увазі, що зображені тут стр уктури включають всі N(аліфатична група С 1-4)2, галогену, алі фатичної ізомерні (наприклад, енантіомерні, діастереомерні групи С1-4, OH, О(алі фатична група С 1-4), NO2, CN, і геометричні (або конформаційні)) форми, наприCO2H, СО2(аліфатична група С 1-4), клад R і S конфігурації для кожного центру асимеО(галоаліфатична група С1-4) чи галоаліфатичної трії, ізомери (Z) і (E) з подвійними зв'язками, а тагрупи С1-4, де кожна з вищезгаданих аліфатичних кож конформаційні ізомери (Z) і (E). Отже, окремі груп R* є незаміщеною. стереохімічні ізомери, а також енантіомерні, діасФакультативні замінники на азоті неароматичтереомерні і геометричні (або конформаційні) суного гетероциклічного кільця вибираються з R+, міші сполук за цим винаходом входять в об'єм даN(R+)2, C(O)R+, CO2R+, C(O)C(O)R+, ного винаходу. Якщо інше не стверджується, всі C(O)CH2C(O)R+, SO2R+, SO2N(R+)2, C(=S)N(R+)2, таутомерні форми сполук за цим винаходом вхоC(=NH)-N(R+)2 чи NR+SO2R+; де R+ - це водень, дять в об'єм даного винаходу. Також, якщо інше не факультативно заміщена аліфатична група С 1-6, стверджується, то мається на увазі, що зображені і факультативно заміщений феніл, факультативно описані тут структури включають сполуки, які відрізаміщений O(Ph), факультативно заміщений зняються тільки присутністю одного чи більше ізоCH2(Ph), факультативно заміщений (CH2)1-2(Ph); топно збагачених атомів. Наприклад, сполуки, що факультативно заміщений CH=CH(Ph); або незамають таку ж структуру, крім заміни водню на дейміщене 5-6-членне гетероарильне чи гетероциклітерій чи тритій або заміни вуглецю на 13C- чи 14Счне кільце, що має від одного до чотирьох гетерозбагачений вуглець, входять в обсяг даного винаатомів, незалежно вибраних з кисню, азоту чи ходу. Такі сполуки використовуються, наприклад, сірки, або, не дивлячись на вищенаведене визнаяк аналітичні інструменти чи зразки в біологічних чення, дві незалежні появи R+ на одному чи різних аналізах. замінниках, взяті разом з атомом (атомами), до 3. Описи показових сполук якого (яких) приєднана кожна група R+, утворює 3Відповідно до одного з втілень, даний винахід 8-членне циклоалкільне, гетероциклільне, арильне відноситься до сполуки формули І, де вказана чи гетероарильне кільце, що має 0-4 гетероатоми, сполука має формулу Ia чи Ib: або її фармацевтично прийнятної солі, де m, R1, R2, та R3 є такими, як визначено вище. Відповідно до певних втілень, R1 компонент будь-якої із формул І, Ia і Ib - це аліфатична група С1-4 факультативно заміщена на -OR або гало алкіл -С1-3. В певних втіленнях, the R1 компонент будь-якої із формул І, Ia і Ib - це аліфатична група С1-4, факультативно заміщена на -OH, -CH2F, CHF2 або -CF3. B інших втіленнях R1 компонент будь-якої із формул І, Ia і Ib - це аліфатична група С1-4, факультативно заміщена на -OH. Ще в інших втіленнях R1 є незаміщеним. Відповідно до іншого втілення, R1 компонент будь-якої із формул І, Ia і Ib - це ізопропіл, 2-бутил, циклопропіл або етил, де кожний компонент факу льтативно заміщений на -OH, -CHF2, -CH2F або CF3. B певних втіленнях R1 компонент будь-якої із формул І, Ia і Ib факультативно заміщений на -OH або -CF3. Згідно з іншим аспектом цього винаходу пропонується сполука будь-якої із формул І, Ia і Ib, де R2 - це водень, аліфатична група С1-3 або хлор. Згідно з ще одним аспектом цього винаходу пропонується сполука будь-якої із формул І, Ia і Ib, де R2 - це хлор. В певних втіленнях m - це 1. В інших втіленнях R3 компонент будь-якої із формул І, Ia і Ib - це водень, метил або хлор. Показові сполуки з формулою І наведені в Таблиці 1 далі. 15 84930 16 17 4. Загальні способи одержання сполук за цим винаходом: Сполуки за цим винаходом можуть бути одержані або виділені, в загальному, способами синте 84930 18 зу та/або псевдосинтезу, які відомі спеціалістам в цій галузі для одержання аналогічних сполук і ілюструються далі загальними схемами І, II і III і прикладами приготування, що наведені далі. 19 84930 20 Реактиви та умови: (а) i ICl, CH2CL2, іі NaOMe, MeOH; (b) PG-Cl, D MAP, триетиламін; (c) Pd(dppf); (d) R1-NH2; (e) Pd(PPh3)4, 4; (f) зняття захисту/омилювання; (g) умови взаємодії. Наведена вище загальна Схема І показує загальний спосіб виготовлення сполук за даним винаходом. На етапі (а) пірольна сполука 1 йодинується і естеризується до форми 2. На етапі (b) пірольна частка факультативно заміщується на NH- придатною захисною аміногрупою до форми 3. Захисні аміногрупи добре відомі з рівня техніки й детально описані в [Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G M. Wuts, 1991, published by John Wiley and Sons], і всі вони включені цим посиланням. Йодна частка сполуки 3 може бути заміщена придатною борною кислотою або естером. Як показано вище, біс(пінаколато)диборан використовують у формі сполуки 4, але й інші борні естери або кислоти придатні до цієї реакції і є очевидними для фахівця в даній галузі. Оскільки представлені сполуки відносяться до багатозаміщених піридинових компонентів, враховується порядок реакції і певні способи активування позицій на піридині використовуються, щоб спрямувати процес у потрібному напрямку. На етапі (d) перша група L1, що відходить, може бути замінена спиртом, аміном або тіолом, за бажанням. Будь-який фахівець у даній галузі розуміє, що різні групи L1, що відщепляються, придатні для цієї реакції. Приклади таких груп включають, але не обмежуються ними, галоген і активовані ефіри. Ця реакція може супроводжуватися, на етапі (e), заміною другої групи L2, що відходить, шляхом або каталізованої металом реакції взаємодії, або нуклеофільним заміщенням до створення сполуки 7. Будь-який фахівець у даній галузі розуміє, що різні групи L3, що відщепляються, придатні для цієї реакції. Приклади таких груп включають, але не обмежуються ними, галоген, активовані ефіри, Борну кислоту або борний ефір. На етапі (f) захисна група на пірольному залишку видаляється способами, придатними для видалення захисних аміногруп. Відповідно до того, яку захисну аміногрупу використовують, умовами, що придатні для її видалення, можуть одночасно бути омилення чи забезпечення карбоксильного компонента, як показано вище для сполуки 8. Якщо умови, придатні для видалення захисної аміногрупи не придатні для одержання карбоксильної сполуки 8, тоді може бути виконаний інший етап. Сполуки формули І виготовляють із 8, зв'язуючи одержаний карбоксилат з бажаним аміном, як це показано на етапі (g). Будь-який фахівець у даній галузі розуміє, що існує безліч умов для вказаної реакції взаємодії і вони могуть включати етап активування карбоксильного компонента сполуки 8 до, після чи одночасно з обробкою бажаним аміном. Такі умови включають, але не обмежуються ними, ті умови, що детально описані нижче в розділі Приклади. Реактиви та умови: (a) Ac2O/H2 O 2; (b) HNO3/H2SO4 ; (с) R 1-NH2; (d) L 2. Схема II демонструє альтернативний шлях виготовлення проміжної сполуки 6, що використовується для виготовлення сполук за даним винаходом. На етапі (а) виготовляють N-оксид сполуки 9 обробкою пероксидом. N-оксидну сполуку 10 потім обробляють азотною кислотою, щоб одержати нітросполуку 11. L1 групу сполуки 11 заміщають бажаним аміно R1-NH2, щоб одержати сполуку 12 і потім L2 групу вводять на етапі (d), щоб одержати проміжну сполуку 6. Сполуку 6 можна далі використовувати для виготовлення сполук за даним винаходом відповідно до загальної Схеми І, наведеної вище, і Прикладів, що наведені далі. Схема III демонструє альтернативний шлях виготовлення сполуки 7 із сполуки 6. В цьому способі L2 група піридинілової сполуки 6 заміняється придатною борною кислотою або ефірним похід ним, щоб створити сполуку 13, де Rxі Ry мають значення, що вказані для сполук формули A infra. Цей борний компонент потім замінюється групою L, що відходить, описаного вище піролу, де L - це 21 84930 22 придатна група, що відходить, для створення сполуки 7. Сполуку 7 потім використовують для виготовлення сполук за даним винаходом способами, які описані вище й показані на Схемах І і II, тими, що описані в розділі Приклади, а також способами, що відомі фахівцям із попереднього рівня техніки. Будь-який фахівець у даній галузі розуміє, що багато сполук даного винаходу може бути одержано з використанням загального способу за Схеабо її солі, де: мами І, II і III, і Прикладами, наведеними нижче. R1 - це аліфатична група С 1-6, де R1 факультаВідповідно до іншого втілення, даний винахід тивно заміщена одною чи двома групами, незалевідноситься до сполуки, що має формулу А: жно обраними із -OR чи -С1-3 галоалкіл; або її солі, де: PG - це придатна захисна аміногрупа; Rz - це придатна карбоксильна захисна група; і Rx і Ry - це незалежно водень або факультативно заміщена аліфатична група С1-6, або: Rx і Ry, взяті разом, утворюють факультативно заміщене 5-7 членне кільце. Придатні захисні аміногрупи добре відомі з рівня техніки і включають ті, що детально описані в [Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 1991, published by John Wiley and Sons]. В деяких втіленнях PG групи А - це алкільні чи арилсульфонільні компоненти. Приклади таких груп включають мезил, тозил, нозил, брозил і 2,4,6-триметилбензолсульфоніл ("Mts"). Інші такі групи включають Bn, PMB, Ms, Ts, SiR3, MOM, BOM, Tr, Ac, CO2R, CH2OCH2CH2Si(CH3)3. Придатні карбоксильні групи добре відомі з рівня техніки й детально описані в [Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 3 rd Edition, 1999, published by John Wiley and Sons]. В певних втіленнях Rz група А - це факультативно заміщена аліфатична група С 1-6 або факультативно заміщена арильна група. Приклади придатних Rz гр уп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, бензил і феніл, де кожна група є факультативно заміщеною. В певних втіленнях одна чи обидві групи Rx і Ry є воднем. В інших втіленнях Rx і R y, взяті разом, утворюють факультативно заміщене 5-6 членне кільце. Ще в інших втіленнях Rx і Ry, взяті разом, утворюють 4,4,5,5-тетраметилдіоксаборолановий компонент. Інші придатні борні проміжні сполуки, що відносяться до цього винаходу, включають борну кислоту, B(O-C1-10аліфатичн у груп у)2 , і В(О-арил)2. Відповідно до ще одного втілення, цей винахід відноситься до сполуки формули В: кожний R - це незалежно водень або аліфатична група С1-4; R3 - це водень, аліфатична група С 1-3, фтор чи хлор; і L2 - це придатна група, що відходить. У певних втіленнях, даний винахід дає сполуку формули В, яка визначена взагалі і в класах, підкласах і видах, розкритих в цьому описі вище й тут, де L2 - не йод, коли R3 - хлор і R - ізопропіл. Придатною групою, що відходить, є хімічна група, яка легко замінюється бажаним хімічним компонентом, що приходить. Таким чином, вибір конкретної придатної групи, що відходить, визначається по її здатності легко заміщатися хімічним компонентом формули А, що приходить. Придатні групи, що відщеплюються, добре відомі з рівня техніки, [див., наприклад, "Ad vanced Organic Chemistry," Jeriy March, 5 th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y.]. Такі групи, що відходять, включають, але не обмежуються ними, таки компоненти як галоген, алкокси, сульфонілокси, факультативно заміщений алкілсульфоніл, факультативно заміщений алкенілсульфоніл, факультативно заміщений арилсульфоніл та діазоній. Приклади придатних груп, що відщеплюються, включають хлор, йод, бром, фтор, метансульфоніл (мезил), тозил, трифлат, нітрофенілсульфоніл (нозил) і бром-фенілсульфоніл (брозил). В певних втіленнях L2 в компоненті В - це йод. Відповідно до альтернативного втілення придатна група, що відходить, може бути створена in situ в реакційному середовищі. Наприклад, L2 в сполуці формули В може бути створена in situ із попередника сполуки формули В, де вказаний попередник містить групу, яка легко заміщується на L2 in situ. B конкретної ілюстрації такого заміщення, вказаний попередник сполуки формули В містить групу (наприклад, хлорну гр упу або гідроксильну груп у), яка заміщується in situ на L 2, таку як йодогрупа. Джерелом йодогрупи може бути, наприклад, йодид натрію. Таке in situ одержання придатної групи, що відходить, добре відоме з попереднього рівня техніки, [див., наприклад, "Ad vanced Organic Chemistry," Jerry March, pp. 430431, 5th Ed., John Wiley and Sons, N. Y.]. Відповідно до певних втілень, R1 компонент формули В є аліфатичною групою С 1-4, факультативно заміщеною на -OR або -С1-3 галоалкіл. В певних втіленнях R1 компонент сполуки формули В - це аліфатична группа С 1-4, факультативно заміщена на -OH, -CH2F, -CHF2 або -CF3. B інших втіленнях R1 компонент формули В є аліфатичною 23 84930 24 групою С1-4, факультативно заміщеною на -OH. Ще клад, "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, в інших втіленнях R1 є незаміщений. pp. 430-431, 5th Ed., John Wiley and Sons, N. Y.]. Відповідно до іншого втілення, R1 компонент Відповідно до іншого втілення, даний винахід формули В - це ізопропіл, 2-бутил, циклопропіл забезпечує спосіб одержання сполуки формули В: або етил, де кожний компонент є факультативно заміщений на -OH чи -CF3. В інших втіленнях R3 компонент формули В це водень, метил або хлор. Сполука формули В може бути виготовлена із сполуки формули В: або її солі, що містить етап взаємодії сполуки формули В': або її солі, де: R3 - це водень, аліфатична група С 1-3, фтор або хлор; і кожна L1 і L2 - це незалежно придатна група, що відходить. В певних втіленнях даний винахід дає сполуку В', яка описана в загальному вигляді і яка далі ілюструється класами, підкласами і видами, розкритими в цьому описі вище і тут, де L 2 не є борною часткою, коли R3 є хлор і R1 є фтор. В певних втіленнях одержують сполуку В', де L2 - це -B(OR x)(OR y). B інших втіленнях один або обидва з Rx і Ry є воднем. В інших втіленнях R x і Ry, взяті разом, створюють факультативно заміщене 5-6 членне кільце. В ще інших втіленнях Rx і Ry, взяті разом, створюють 4,4,5,5тетраметилдіоксаборолановий компонент. Як описано вище, придатна група, що відходить, - це хімічна група, яка легко замінюється потрібною хімічною групою, що приходить. Придатні групи, що відходять, добре відомі з попереднього рівня техніки, [див., наприклад, "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 5 th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y.]. Такі групи, що відходять, включають, але не обмежуються ними, галоген, алкокси, сульфонілокси, факультативно заміщений алкілсульфоніл, факультативно заміщений алкенілсульфоніл, факультативно заміщений арилсульфоніл і діазоній. Приклади придатних гр уп, що відходять, включають хлор, йод, бром, фтор, метансульфоніл (мезил), тозил, трифлат, нітрофенілсульфоніл (нозил) і бром-фенілсульфоніл (брозил). В певних втіленнях компонент L в В' - це галоген. В інших втіленнях компонент L1 в В' - це факультативно заміщений алкілсульфоніл, факультативно заміщений алкенілсульфоніл або факультативно заміщений арилсульфоніл. В інших втіленнях компонент L1 в В' - це фтор. Відповідно до альтернативного втілення, придатна група, що відходить, може бути створена in situ в реакційному середовищі. Наприклад, L1 або L2 компоненти в сполуці формули В' можуть бути створені in situ із попередника цієї сполуки формули В', де вказаний попередник містить групу, яка легко заміщується на L1 або L2 in situ. Таке in situ створення придатних гр уп, що відходять, добре відомо з попереднього рівня техніки, [див., напри або її солі, зі сполукою формули R1-NH2, де вказану реакцію виконують в придатному середовищі і де: R1 - це аліфатична група С 1-6, де R1 факультативно заміщений одною чи двома групами, незалежно обраними із -OR або -С1-3 галоалкілу; R - це водень або аліфатична група С1-4; R3 - це водень, аліфатична група С1-3, фтор або хлор і L1 i L2 кожний незалежно є придатною групою, що відходить. В певних втіленнях вказана реакція факультативно здійснюється в присутності придатної основи. Фа хівцю у даній галузі зрозуміло, що заміна групи, що відходить, на аміновий компонент може здійснюватись як в присутності придатної основи, так і без неї. Такі придатні основи добре відомі з рівня техніки і включають органічні й неорганічні основи. Придатним середовищем є розчинник або суміш розчинників, яка, в сполученні з відповідними сполуками, сприяє реакції між ними. Придатним розчинником може бути такий, що розчиняє один або більше компонентів реакції, або, альтернативно, придатний розчинник може сприяти перемішуванню суспензії одного або більше компонентів реакції. Прикладами розчинників, які можна використовувати в даній реакції, є протонний розчинник, галогенований вуглеводень, ефір, ароматичний вуглеводень, полярний або неполярний апротонний розчинник або будь-яка їхня суміш. Такі суміші включають, наприклад, суміш протонного і апротонного розчинників, таку як бензол/метанол/вода; бензол/вода; DME/вода і т. п. Ці і інші придатні розчинники добре відомі з попереднього рівня техніки, [див., наприклад, "Ad vanced Organic Chemistry", Jerry March, 5 th edition, John Wiley and Sons, N. Y.]. Відповідно до ще одного втілення, один або більше реагентів можуть бути виготовлені як придатні розчинники. Наприклад, органічна основа, така як триетиламін або діізопропілетиламін, якщо 25 84930 26 вона використовується в указаної реакції, може Ще інший аспект даного винаходу відноситься слугувати розчинником на додаток до її ролі як до способу одержання сполуки з формулою C: основного реагенту. У певних втіленнях даний винахід пропонує сполуку формули В', де R 1 і R3 є такими як описано в загальному вигляді і яки ілюструється класами, підкласами і видами, розкритими в цьому описі вище і тут. Відповідно до іншого аспекту, даний винахід пропонує сполуку формули C: або її солі, який містить етап реакції сполуки формули А: або її сіль, де: PG - це придатна захисна аміногрупа; Rz - це придатна захисна карбоксилатна група; R1 - це аліфатична група С 1-6, де R1 факультативно заміщений одною чи двома групами, незалежно обраними із -OR чи -С1-3 галоалкілу; кожний R є незалежно воднем або аліфатичною групою С1-4; і R3 - це водень, аліфатична група С 1-3, фтор або хлор. Як відмічено вище, придатні захисні аміногрупи добре відомі з попереднього рівня техніки й включають ті групи, що де тально описані в [Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 1991, published by John Wiley and Sons]. В певних втіленнях PG група сполуки С - це алкільний або сульфонільний компонент. Приклади таких груп включають мезил, тозил, нозил, брозил і триметилбензолсульфонил ("Mts"). Придатні захисні карбоксилатні групи добре відомі з попереднього рівня техніки й детально описані в [Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 1991, published by John Wiley and Sons]. В певних втіленнях Rz гр упа сполуки С - це факультативно заміщена аліфатична група С 1-6 або факультативно заміщена арильна група. Приклади придатних груп Rz включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, бензил і феніл, де кожна група є факультативно заміщеною. Відповідно до певних втілень, компонент R1 формули C - це аліфатична група С 1-4, факультативно заміщена на -OR або -С1-3 галоалкіл. В певних втіленнях компонент R1 у формулі C - це аліфатична група С 1-4, факультативно заміщена на OH, -CF2F, -CHF2 чи -CF3. B інших втіленнях компонент R1 у формулі C - це аліфатична група С 1-4, факультативно заміщена на -OH. Ще в інших втіленнях R1 є незаміщеним. Відповідно до іншого втілення, компонент R1 у формулі C - це ізопропіл, 2-бутил, циклопропіл чи етил, де кожний компонент факультативно заміщений на-ОН чи -CF3. В інших втіленнях компонент R3 у формулі C це водень, метил чи хлор. або її солі зі сполукою формули В: або її сіллю, де згадана реакція виконується в придатному середовищі й де: PG - це придатна захисна аміногрупа; L2 - це придатна група, що відходить. Rz - це придатна захисна карбоксилатна група; Rx і Ry - це незалежно водень або факультативно заміщена аліфатична група С1-6, або: Rx і Ry, взяті разом, створюють факультативно заміщене 5-7 членне кільце; R1 - це аліфатична група С 1-6, де R1 факультативно заміщений одною чи двома групами, незалежно обраними з -OR чи -С1-3 галоалкілу; кожний R - це незалежно водень або аліфатична група С1-4 і R3 - це водень, аліфатична група С 1-3, фтор чи хлор. В певних втіленнях вказана реакція здійснюється в присутності Ni (II), Pd (0) чи Pd(II), де кожний каталізатор може бути асоційований з лігандом, таким як ліганди на основі фероцену або фосфін у. В інших втіленнях вказана реакція виконується в присутності Pd(PPh3) 4. Придатним середовищем є розчинник або суміш розчинників, яка, в сполученні з відповідними сполуками, може сприяти розвитку їхньої реакції. Придатний розчинник може розчиняти один або більше компонентів реакції, або, альтернативно, придатний розчинник може сприяти перемішуванню суспензії одного або більше компонентів реакції. Прикладами придатних розчинників, що можуть використовуватися в даному винаході, є протонний розчинник, галогенований вуглеводень, 27 84930 28 ефір, ароматичний вуглеводень, полярний або атоми, незалежно обрані з азоту, кисню чи сірки, неполярний розчинник або їхня суміш. Такі суміші або: включають, наприклад, протонні й непротонні роздва R6 на одному атомі азоту, взяті разом з чинники, такі як бензол/метанол/вода; бензо/вода; цим атомом азоту, до якого вони приєднані, утвоDME/вода, і т. п. рюють 4-7 членне насичене, частково насичене Ці та інші придатні розчинники добре відомі з або повністю ненасичене кільце, що має на додапопереднього рівня техніки, [див., наприклад, ток до атому азоту 1-3 гетероатоми, незалежно "Ad vanced Organic Chemistry", Jerry March, 5 th обрані з азоту, кисню чи сірки; edition, John Wiley and Sons, N. Y.]. кожний n - це 0-6; В певних втіленнях реакцію між сполуками A i Q - це факультативно заміщений C1-10 алкіліB для одержання C проводять в суміші DME і воденовий ланцюг, де від нуля до чотирьох метиледи. нових одиниць Q факультативно заміщені на -О-, В певних втіленнях реакцію між сполуками А і N(R)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- чи -C(O)-; і В для одержання C проводять в інтервалі темпеR8 - це водень або -C(R)2O-R5. ратур від приблизно 20°C до 150°С. В інших втіВідповідно до певних втілень компонент R1 леннях реакцію між сполуками А і В для одержанформули II - це аліфа тична група С 1-4, факультаня C виконують під впливом мікроволнового тивно заміщена на -OR чи -С1-3 галоалкіл. В певвипромінювання в інтервалі температур від приних втіленнях компонент близно 100°C до 250°C. R1 у формулі II - це аліфатична група С 1-4, фаВ ще інших втіленнях реакцію між сполуками А культативно заміщена на -OH, -CH2F, -CHF2 чи і В для одержання C проводять при певному лужCF3. В інших втіленнях компонент R1 у формулі II ному рН. аліфатична група С1-4, факультативно заміщена на Відповідно до іншого втілення, даний винахід -OH. В ще іншому втіленні компонент R1 є незаміпропонує проліки із сполуки з формулою І, де вкащеним. зані проліки мають формулу II: Відповідно до іншого втілення компонент R1 у формулі II - це ізопропіл, 2-бутил, циклопропіл або етил, де кожний компонент факультативно заміщений на -OH, -CHF2, -CH2F чи -CF3. Відповідно до ще іншого втілення компонент R1 у формулі II - це ізопропіл, 2-бутил, циклопропіл або етил, де кожний компонент факультативно заміщений на -OH чи -CF3. Інший аспект даного винаходу відноситься до сполуки формули II, де кожний R2 - це незалежно водень, аліфатична група С 1-3 чи хлор. Відповідно до іншого втілення, даний винахід відноситься до сполуки формули II, де R 2- це хлор і m є 1. або її фармцевтично прийнятну сіль, де: В інших втіленнях компонент R3 у формулі II R1 - це аліфатична група С 1-6, де R1 факультаце водень, метил чи хлор. тивно заміщений одною чи двома групами, незаВ певних втіленнях R4 - це C(O)-Q-R6 . Ще інші лежно обраними з -OR, -OR 4 чи -С1-3 галоалкіл; втілення відносяться до сполуки формули II, де R4 кожний R - це незалежно водень або аліфати- це C(O)-Q-R6 і Q - це факультативно заміщений чна група С1-6; аліфатичний ланцюг С 1-8, де від нуля до чотирьох кожний R2 - це незалежно R, фтор чи хлор; метиленових одиниць Q незалежно заміщені на m - це 0, 1 чи 2; O, -N(R)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- чи -C(O)- і R 6 - такий, R3 - це водень, аліфатична група С 1-3, втор чи як визначено взагалі й у описаних ви ще й тут клахлор; сах та підкласах. Відповідно до іншого втілення, Q 4 5 кожний R - це незалежно водень, -C(R)2 O-R - це факультативно заміщений аліфатичний ланчи R5, за умови, що принаймні одна група R4 чи R8 цюг С1-8, де від н уля до чотирьох метиленових є іншою, ніж водень; одиниць Q незалежно заміщені на -О-. Такі Q грукожний R5 - це незалежно -C(O)R6, -C(O)OR 6, пи включають -CH2OCH2CH2O-, C(O)-Q-R6, -C(O)-(CH2)n-C(O)OR6, -C(O)-(CH2)nCH2OCH2CH2OCH2CH2O- і т.п. 7 6 7 C(O)N(R )2, -C(O)-(CH2)n-CH(R )N(R )2, Ще один аспект даного винаходу пропонує P(O)(OR6)2 ; сполуку формули II, де R4 - це C(O)-(CH2)n6 кожний R - це незалежно водень, факультаCH(R6)N(R7)2. B певних втіленнях n дорівнює 0-2. В тивно заміщена аліфатична група С 1-6 або факульінших втіленнях R6 - це факультативно заміщена тативно заміщене 5-8 членне насичене, частково аліфатична група С 1-6. Приклади таких груп R6 насичене або повністю ненасичене кільце, що має включають метил, бензил, етил, ізопропіл, t-бутил і 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню т.п. Групи R7 із C(O)-(CH2)n-CH(R6)N(R7)2 формули чи сірки; II включають водень і факультативно заміщену кожний R7 - це незалежно водень, -C(O)R6, аліфатичну гр уп у С 1-6. Приклади таких груп вклюC(O)OR 6, -S(O) 2R6, -OR6 , факультативно заміщена чають метил, бензил, етил, ізопропіл, t-бутил і т.п. аліфатична група С 1-6 або факультативно заміщеВідповідно до іншого аспекту, даний винахід не 5-8 членне насичене, частково насичене або відноситься до сполуки формули II, де R8 - це воповністю ненасичене кільце, що має 0-4 гетеродень. 29 84930 30 Відповідно до одного з втілень, R4 є LВ певних втіленнях сполука формули II забезваліновим ефіром. печує покращення одної або більше фізичних або В певних втіленнях даного винаходу гр упа R фізіологічних характеристик. В інших втіленнях формули II - це -P(O)(OR6) 2. B інши х втіленнях сполука формули II сприяє покращенню одної або кожний R6 - це незалежно водень або факультатибільше фізичних або фізіологічних характеристик. вно заміщена аліфатична група С 1-6. Приклади Показові сполуки з формулою II наведені в таких гр уп R6 включають метил, бензил, етил, ізоТаблиці 2 далі. пропіл, t-бутил і т.п. В ще інших втіленнях група R4 формули II - це -P(O)(OH) 2. Способи одержання таких проліків включають ті, що детально описані далі в розділі Приклади, і ті, що добре відомі будь-якому фахівцеві в даній галузі. 5. Застосування, рецептура і введення Фармацевтично прийнятні композиції Як йшлося вище, цей винахід стосується сполук, які є інгібіторами протеїнкіназ. Отже, сполуки за цим винаходом можуть застосовуватись для лікування хвороб, розладів и станів, включаючи, але не обмежуючись ними, рак, автоімунні розлади, нейродегенеративні і неврологічні розлади, шизофренію, пов'язані з кістками розлади, хворобу печінки і розлади серця. Відповідно, ще один аспект цього винаходу стосується фармацевтично прийнятних композицій, які включають сполуки за цим винаходом і факультативно також фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти чи розчинники. В певних втіленнях такі композиції факультативно містять також один чи більше додаткових терапевтичних препаратів. Має бути також зрозумілим, що певні сполуки за цим винаходом можуть існувати у вільній формі для лікування або, у відповідних випадках, як фармацевтично прийнятні похідні таких сполук. Згідно з цим винаходом фармацевтично прийнятні похідні включають, не обмежуючись ними, фармацевтично прийнятні солі, ефіри, солі таких ефірів або будь-який інший продукт приєднання чи похідне, які після введення пацієнту, який того потребує, здатні забезпечити, прямо чи непрямо, сполуку, описану тут, або її метаболіт чи залишок. Термін «фармацевтично прийнятна сіль», як він тут використовується, стосується тих солей, які в межах здорового медичного глузду придатні для використання в контакті з тканинами людини і тварин без небажаної токсичності, подразнення, алергічної реакції і т.п. і мають раціональне співвід 31 84930 32 ношення користь/ризик. «Фармацевтично прийнятверді зв'язувальні речовини, мастила і т.п. в затна сіль» означає будь-яку нетоксичну сіль або лежності від того, що підходить для конкретної сіль ефіру сполуки за цим винаходом, яка після дозової форми. В [книзі Remington's введення реципієнту здатна, прямо чи непрямо, Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. забезпечити сполуку за цим винаходом або її меMartin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)] таболіт чи залишок, що є активним як інгібітор. описані різноманітні носії, які використовуються в Термін «метаболіт чи залишок, що є активним як рецептурі фармацевтично прийнятних композицій, інгібітор», як він тут використовується, означає, що і відомі способи їх приготування. Крім випадку, метаболіт чи залишок також є інгібітором протеїнколи якийсь звичайний носій є несумісним зі спокінази ERK2. лукою за цим винаходом через небажаний біологіФармацевтично прийнятні солі добре відомі чний ефект чи іншу взаємодію зі шкідливими насспеціалістам в цій галузі. Наприклад, [S. M. Berge лідками з будь-яким компонентом фармацевтично et al. детально описують фармацевтично прийнятприйнятної композиції, його використання входить ні солі в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19], в об'єм цього винаходу. Деякі приклади матеріалів, включений в цей опис за посиланням. Фармацевякі можуть слугувати фармацевтично прийнятними тично прийнятні солі сполук за цим винаходом носіями, включають, не обмежуючись ними, іоновключають солі, похідні від відповідних неорганічобмінні смоли, глинозем, стеарат алюмінію, лецених і органічних кислот і лугів. Прикладами фартин, протеїни сироватки, такі як альбумін сироватмацевтично прийнятних нетоксичних кислих солей ки людини, буферні речовини, такі як фосфати, є солі з аміногрупи, утворені з неорганічними кисгліцин, сорбінова кислота чи сорбат калію, частколотами, такими як соляна кислота, бромистові гліцеридні суміші насичених рослинних жирних воднева кислота, фосфорна кислота, сірчана кискислот, води, солей чи електролітів, такі як проталота і хлорна кислота, або з органічними кислотамін сульфат, динатрію гідрофосфат, калію гідроми, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, фосфа т, натрію хлорид, солі цинку, колоїдний малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кискремнезем магнію трисилікат, полівініл пірролїдон, лота, бур штинова кислота чи малонова кислота, поліакрилати, воски, поліетилен-поліоксипропіленабо з використанням інших способів, що відомі в блок полімери, ланолін, цукри, такі як лактоза, цій галузі, таких як іонний обмін. Інші фармацевтиглюкоза і сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний чно прийнятні солі включають адіпат, альгінат, крохмаль і картопляний крохмаль, целюлоза та її аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, похідні, такі як натрію карбоксиметил целюлоза, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсуетилцелюлоза і ацетат целюлози; порошкоподібльфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконий трагакант; солод; желатин; тальк; наповнюванат, додецилсульфат, етансульфонат, формат, чі, такі як масло какао і воски для суппозиторіїв; фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюкоолії, такі як арахісова олія, бавовникова олія, сонат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гидройоняшникова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кудид, 2-гідрокси-етансульфонат, лактобіонат, лаккурудзяна олія і соєва олія; гліколі, такі як пропілен тат, ла урат, лаурил сульфа т, малат, малеат, гліколь чи поліетилен гліколь; ефіри, такі як етил малонат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, олеат і етил лаурат; агар; буферні агенти, такі як нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памогідрооксид магнію і гідрооксид алюмінію; альгінова ат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, фоскислота; вода без пірогенів; ізотонічний сольовий фат, пікрат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцінат, розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт і фосфатні сульфат, тартрат, тіоціанат, р-толуолсуль фонат, буферні розчини, а також інші нетоксичні сумісні ундеканоат, валерат і т.п. Солі, похідні від основ, мастильні матеріали, такі як натрію лаурил сульвключають солі лужних металів, лужноземельних фат і магнію стеарат, а також барвники, засоби, металів, амонію і N+(C1-4 алкіл)4. Цей винахід пещо поліпшують вивільнення, матеріали для поредбачає також кватернізацію будь-яких основних, криття, підсолоджувачі, ароматизатори, смакові які містять азот груп сполук, розкритих в даному добавки, консерванти і антиоксиданти також моописі. Розчинні у воді чи олії продукти, а також жуть бути присутніми в композиції - на розсуд того, продукти, здатні утворювати дисперсію, можуть хто складає рецептуру. бути одержані шляхом такої кватернізації. ПоказоВикористання сполук і фармацевтично прийнві солі лужних і лужноземельних металів включаятних композицій [0006] Ще інший аспект цього ють солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію і т.п. винаходу стосується способу лікування чи зменЩе інші фармацевтично прийнятні солі включашення тяжкості раку, автоімунного розладу, нейють, коли це слушно, нетоксичні солі амонію, квародегенеративного чи неврологічного розладу, тернованого амонію, а також амінові катіони, утвохвороби печінки чи розладу серця, який включає рені з використанням противоіонів, таких як галід, введення ефективної кількості сполуки за цим вигідрооксид, карбоксилат, суль фат, фосфат, нітрат, находом або фармацевтично прийнятної композиалкілсульфонат і арилсульфонат. ції, що містить сполуку за цим винаходом, суб'єкту, Як описано вище, фармацевтично прийнятні який того потребує. В певних втіленнях цього викомпозиції за цим винаходом додатково включанаходу «ефективна кількість» сполуки чи фармають фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти і цевтично прийнятної композиції - це така кількість, наповнювачі, які включають будь-який і всі розщо є ефективною для лікування чи зменшення чинники, розріджувачі чи інші рідкі наповнювачі, тяжкості хвороби, стану чи розладу, вибраних з засоби для одержання дисперсії чи суспензії, пораку, автоімунного розладу, нейродегенеративноверхнево активні речовини, ізотонічні агенти, заго чи неврологічного розладу, шизофренії, пов'ясоби для загущення і емульгатори, консерванти, заного з кістками розладу, хвороби печінки чи роз 33 84930 34 ладу серця. Сполуки і композиції згідно зі спосогатори і суспендуючі агенти, підсолоджувачі, аробом за цим винаходом можуть вводитись з викоматизатори та смакові добавки. ристанням будь-якої кількості і будь-якого шляху Препарати для ін'єкцій, наприклад стерильні введення, ефективних для лікування чи зменшенводні чи олійні суспензії для ін'єкцій, можуть ствоня тяжкості чи зменшення тяжкості раку, автоімунрюватись за способами, відомими спеціалістам в ного розладу, нейродегенеративного чи неврологіцій галузі, з використанням відповідних змочувачного розладу, шизофренії, пов'язаного з кістками льних речовин чи агентів, що полегшують одеррозладу, хвороби печінки чи розладу серця. Точна жання суспензій чи дисперсій. Стерильний препакількість, необхідна в кожному випадку, буде варірат для ін'єкції може бути також стерильним ювати від суб'єкта до суб'єкта в залежності від розчином, суспензією чи емульсією для ін'єкції в виду, віку і загального стану даного суб'єкта, тяжнетоксичному, парентерально прийнятному розкості інфекції, конкретного препарату, способу йочиннику чи розріджувачі, наприклад як розчин в го введення і т.п. Сполуки за цим винаходом пере1,3-бутандіолі. Серед прийнятних наповнювачів і важно випускають у вигляді дозових одиниць, що розчинників, які можуть бути використані, є вода, полегшує введення і забезпечує однорідність дорозчин Зінгера, U.S.P. (реагент фармацевтичної зи. Вираз «у вигляді дозової одиниці», як він тут чистоти за Фармакопеєю США) та ізотонічний розвикористовується, стосується фізично дискретної чин натрію хлориду. Крім того, стерильні жирні олії одиниці препарату, яка підходить пацієнту, що широко застосовуються в якості розчинників чи лікується. Має бути зрозумілим, однак, що загальсередовища для суспендування. З цією метою ну добову дозу сполук і композицій за цим винахоможе використовуватись будь-яка м'яка жирна дом буде встановлювати лікуючий лікар в межах олія, включаючи синтетичні моно- та дигліцериди. здорового медичного глузду. Конкретний ефективВ препаратах для ін'єкції використовуються також ний дозовий рівень для будь-якого конкретного жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. пацієнта чи організму буде залежати від широкого Препарати для ін'єкцій можна стерилізувати, кола чинників, включаючи розлад, який лікується й наприклад шляхом фільтрації через фільтр, що тяжкість розладу, активність конкретної сполуки чи затримує бактерії, або шляхом включення до рекомпозиції, яка використовується, вік, масу тіла, цептури стерилізуючих агентів у вигляді стерильзагальний стан здоров'я, стать, раціон харчування, них твердих композицій, які перед використанням час введення, шлях введення і швидкість екскреції розчиняють чи диспергують у стерильній воді чи сполуки, тривалість лікування, препарати, які виіншому стерильному середовищі для ін'єкцій. користовуються в комбінації чи одночасно, і подібЗ метою пролонгації дії сполуки за цим винані чинники, які добре відомі спеціалістам в цій гаходом, часто бажано уповільнити його всмоктулузі. Термін «пацієнт», як він тут вання після підшкірної чи внутрішньом'язової ін'єквикористовується, означає тварину, переважно ції. Цього можна досягти шляхом використання ссавця, і найбільш переважно - людину. рідкої суспензії кристалічного чи аморфного матеФармацевтично прийнятні композиції за цим ріалу з поганою розчинністю у воді. Швидкість винаходом можуть вводитись людям чи тваринам всмоктування сполуки тоді залежить від швидкості орально, ректально, парентерально, інтрацистеррозчинення, яка, в свою чергу, може залежати від нально, інтравагінально, інтраперитонеально, місрозмірів і форми кристалів. Як варіант, уповільнецево (як порошки, мазі чи краплі), буккально, як не всмоктування парентерально введеної сполуки оральний чи назальний аерозоль і т.п. в залежносдосягається її розчиненням чи суспендуванням в ті від тяжкості інфекції, що лікується. В певних втіолійному носії. Ін'єкційні препарати типу депо леннях сполуки за цим винаходом можуть вводистворюють шляхом формування мікроінкапсульотись орально чи парентерально в дозових рівнях ваної матриці сполуки в полімерах, що піддаються від близько 0,01мг/кг до близько 50мг/кг, а краще біодеградації, таких як полілактид-полігліколід. В від близько 1мг/кг до близько 25мг/кг маси тіла залежності від співвідношення сполуки до полімепацієнта на добу, один чи більше разів на добу, ру і природи того полімеру, що використовується, щоб досягти бажаного терапевтичного ефекту. можна регулювати швидкість вивільнення сполуки. Рідкі дозові форми для орального введення Приклади інших полімерів, що піддаються біодегвключають, не обмежуючись ними, фармацевтичрадації, включають полі(ортоефіри) і поно прийнятні емульсії, мікро емульсії, розчини, лі(ангідриди). Ін'єкційні препарати типу депо ствосуспензії, сиропи і еліксири. Крім активних сполук, рюють також шляхом включення сполуки в такі рідкі дозові форми можуть містити інертні розліпосоми чи мікроемульсії, що є сумісними з ткаріджувачі, такі як, наприклад, вода чи інші розчиннинами організму. ники, солюбілізуючі агенти і емульгатори, такі як Композиції для ректального чи вагінального етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбовведення є переважно супозиторіями, які можна нат, етилацетат, бензиловий спирт, бензил бензоотримати, змішавши сполуки за цим винаходом з ат, пропілен гліколь, 1,3-бутилен гліколь, диметиприйнятними не подразнюючими наповнювачами лформамід, олії (зокрема, бавовникова, арахісова, або носіями, такими як масло какао, поліетилен кукурудзяна, зародкова, оливкова, касторова і кугліколь чи віск для супозиторіїв, які є твердими при нжутна олії), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий температурі оточуючого середовища, але рідкими спирт, поліетиленгліколі і ефіри жирних кислот при температурі тіла і, отже, плавляться в прямій сорбіту, а також їх суміші. Крім інертних розріджукишці чи піхві з вивільненням активної сполуки. вачів, оральні композиції можуть також включати Тверді дозові форми для орального введення ад'юванти, такі як змочувальна речовина, емульвключають капсули, таблетки, пігулки, порошки і гранули. В таких твердих дозових формах активна 35 84930 36 сполука змішується з щонайменше з одним інерттільки, або переважно, в певній частині кишкового ним, фармацевтично прийнятним наповнювачем тракту, факультативно уповільненим чином. Причи носієм, таким як натрію цитрат, дикальцію фокладами матеріалів для включення можуть слугусфат і/або а) наповнювачем, таким як крохмалі, вати полімерні речовини і воски. лактоза, сахароза, глюкоза манітол і кремнієва Дозові форми для місцевого чи трансдермакислота; b) зв'язувальними матеріалами, такими льного введення сполук за цим винаходом вклюяк, наприклад, карбоксиметил целюлоза, альгіначають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, ти, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і гуміарозчини, аерозолі, засоби для інгаляції чи накладрабік; с) зволожувачами, такими як гліцерин; d) ки. Активний компонент в активних умовах змішуагентами для дезінтеграції, такими як агар-агар, ють з фармацевтично прийнятним носієм і, в разі кальцію карбонат, картопляний крохмаль чи крохнеобхідності, консервантом чи буфером. Офтальмаль з тапіоки, альгінова кислота, певні силікати і мологічні препарати, очні краплі і краплі для вух натрію карбонат; e) агентами, що уповільнюють також входять в об'єм цього винаходу. Додатково, розчинення, такими як парафін; f) прискорювачами цей винахід передбачає використання трансдервсмоктування, такими як сполуки кватернізованого мальних накладок, які забезпечують додаткову амонію; g) зволожувачами, такими як, наприклад, перевагу - контрольоване постачання активної цетиловий спирт і гліцерину моностеарат; h) абсосполуки в організм. Такі дозові форми можна рбентами, такими як каолін і бентонітова глина; і і) отримати, розчинивши або диспергувавши активну мастильними матеріалами, такими як тальк, кальсполуку у відповідному середовищі. Підсилювачі цію стеарат, магнію стеарат, тверді поліетилен всмоктування також можуть використовуватись гліколі, натрію лаурил сульфат і їх суміші. У випаддля збільшення проходження сполуки через шкіру. ку капсул, таблеток і пігулок дозова форма може Швидкість всмоктування можна контролювати за включати також буферні речовини. допомогою спеціальних мембран або використоТверді композиції подібного типу можуть виковуючи дисперсію сполуки в полімерній матриці чи ристовуватись також в якості наповнювачів м'яких і гелі. твердих желатинових капсул із застосуванням Як описано в загальному вигляді вище, сполутаких неактивних інгредієнтів, як лактоза чи молоки за цим винаходом використовуються як інгібіточний цукор, а також високомолекулярних поліетири протеїнкіназ ERK. Згідно з одним втіленням, ленгліколів і т.п. Тверді дозові форми, такі як табсполуки і композиції за цим винаходом є інгібітолетки, капсули, пігулки і гранули, можна рами однієї чи обох протеїнкіназ ERK1 і ERK2, а приготувати з покриттями чи оболонками, такими отже, не вдаючись до якоїсь конкретної теорії, такі як ентеросолюбильне покриття та інші покриття, сполуки і композиції є особливо корисними в лікудобре відомі у фармацевтичній галузі. Вони мованні чи зменшенні тяжкості хвороби, стану чи жуть факультативно містити заглушувачі і можуть розладу, в яких задіяна активація однієї чи обох мати такий склад, щоб активний інгредієнт вивільпротеїнкіназ ERK1 і ERK2. Коли активація протеїннявся тільки, або переважно, в певній частині кишкіназ ERK1 та/або ERK2 спричинила конкретну кового тракту, факультативно уповільненим чихворобу, стан чи розлад, то таку хворобу, стан чи ном. Прикладами матеріалів для включення розлад називають, наприклад, "хворобою, опосеможуть слугувати полімерні речовини і воски. Твередкованою ERK1 чи ERK2". Відповідно, в іншому рді композиції подібного типу можуть використовуаспекті, цей винахід стосується способу лікування ватись також в якості наповнювачів м'яких і тверабо зменшення тяжкості хвороби, стану чи розладих желатинових капсул із застосуванням таких ду, спричинених активацією однієї чи обох протеїнеактивних інгредієнтів, як лактоза чи молочний нкіназ ERK1 і ERK2. цукор, а також високомолекулярних поліетилен Активність сполуки, що використовується за гліколів і т.п. цим винаходом в якості інгібітору протеїнкіназ Активні сполуки можуть також бути в мікроінERK1 і/або ERK2, можна випробувати in vitro, in капсульованому вигляді з одним чи більше наповvi vo або на клітинній лінії. Проби in vitro визначанювачами, як зазначалось вище. Тверді дозові ють, чи пригнічують активовані протеїнкінази ERK1 форми, такі як таблетки, драже, капсули, пігулки і і ERK2 активність фосфориляції або АТФазну акгранули, можна приготувати з покриттями чи оботивність. Як варіант, проби in vitro кількісно оцінюлонками, такими як ентеросолюбильне покриття, ють здатність інгібітору зв'язуватись з протеїнкінапокриття для контрольованого вивільнення та інші зами ERK1 і ERK2. Зв'язування інгібітору можна покриття, добре відомі у фармацевтичній галузі. В оцінити, попередньо додавши до нього радіоактитаких твердих дозових формах активна сполука вну мітку. Потім виділяють комплекс інгібітор/ERK1 може бути змішаною з щонайменше одним інертчи інгібітор/ERK2 і визначають кількість зв'язаної ним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза чи мітки. Як варіант, зв'язування інгібітору можна оцікрохмаль. Такі дозові форми можуть також містинити, провівши експеримент з конкурентним зв'яти, що є нормальною практикою, додаткові речозуванням, в якому нові інгібітори інкубують з провини, інші ніж інертні розріджувачі, наприклад мастеїнкіназами ERK1 і ERK2, зв'язаними з відомими тильні речовини для таблетування і інші добавки радіо лігандами. для поліпшення таблетування, такі як магнію стеаТермін "вимірне пригнічування", як він тут вират і мікрокристалічна целюлоза. У випадку капкористовується, означає таку зміну активності просул, таблеток і пігулок дозові форми можуть вклютеїнкінази ERK1 чи ERK2, яка піддається вимірючати також буферні речовини. Вони можуть ванню, між зразком, що містить вказану факультативно містити заглушувачі і можуть мати композицію і протеїнкіназу ERK1 чи ERK2, і еквітакий склад, щоб активний інгредієнт вивільнявся валентним зразком, який містить протеїнкіназу 37 84930 38 ERK1 чи ERK2 за відсутності вказаної композиції. фолікулярної карциноми, недиференційованої Такі способи визначення активності протеїнкіназ карциноми, папілярної карциноми, семіноми, медобре відомі спеціалістам в цій галузі і включають ланоми, саркоми, карциноми сечового міхура, карті способи, які будуть описані далі. циноми печінки і жовчних протоків, карциноми ниЗгідно з іншим втіленням цей винахід стосурок, мієлоїдних розладів, лімфоїдних розладів, ється способу пригнічення активності протеїнкінасаркоми Ходжкіна, лейкозу ворсистих клітин, ротози ERK1 чи ERK2 у пацієнта, який включає стадію вої порожнини і глотки, губи, язика, тонкої кишки, вказаному пацієнту сполуки за цим винаходом або товстої кишки, прямої кишки, головного мозку і композиції, що містить вказану сполуку. центральної нервової системи, а також лейкемії. Термін "стан чи хвороба, опосередкована Інше втілення стосується способу лікування ERK", як він тут використовується, означає будьмеланоми, раку молочної залози, раку товстої кияку хворобу чи стан, в яких відому роль відіграла шки чи раку підшлункової залози у пацієнта, який ERK. Термін "стан чи хвороба, опосередкована того потребує. [0025] Має бути зрозумілим також, ERK" також означає ті хвороби чи стани, які полещо сполуки і фармацевтично прийнятні композиції гшуються лікуванням з використанням інгібітору за цим винаходом можуть бути використані в комERK. Такі стани включають, не обмежуючись нибінаційній терапії, тобто ці сполуки і фармацевтичми, рак, інсульт, діабети, гепатомегалію, серцевоно прийнятні композиції можуть вводитись одночасудинні хвороби, включаючи кардіомегалію, хвосно з одним чи більше інших бажаних препаратів робу Альцгеймера, фіброзний цистит, вірусн у хвочи медичними процедурами, до них або після них. робу, автоімунні хвороби, атеросклероз, рестеноз, Конкретна комбінація терапій (препаратів чи пропсоріаз, алергічні розлади, включаючи астму, зацедур), що входять до схеми комбінаційного лікупалення, неврологічні розлади і хвороби, пов'язані вання, має враховувати сумісність бажаних препаз гормонами. Термін "рак" включає, але не обмераті та/або процедур і бажаний терапевтичний жується ними, наступні види раку: молочної залоефект, якого потрібно досягти. Має бути зрозумізи, яєчників, шийки матки, передміхурової залози, лим також, що застосовувані терапії можуть досяяєчок, сечостатевого тракту, страво ходу, гортані, гати бажаного ефекту стосовно одного і того ж гліобластому, нейробластому, шлунка, шкіри, керозладу (наприклад, сполука за цим винаходом ратоакантому, легень, епідермоїдну карциному, може вводитись одночасно з іншим препаратом, крупноклітинну карциному, дрібноклітинну карциякий використовується для лікування того самого ному, легеневу аденокарциному, кісток, товстої розладу) або вони можуть досягати різних ефектів кишки, аденому, підшлункової залози, аденокар(наприклад, контроль будь-яких несприятливих циному, щи топодібної залози, фолікулярну карциреакцій на лікування). Додаткові терапевтичні преному, недиференційовану карциному, папілярну парати, які звичайно вводяться для лікування чи карциному, семіному, меланому, саркому, карципопередження конкретної хвороби чи стану, відомі ному сечового міхура, карциному печінки і жовчних як такі, що "відповідають хворобі чи стану, що ліпротоків, карциному нирок, мієлоїдні розлади, лікуються". мфоїдні розлади, саркому Ходжкіна, лейкоз ворсиНаприклад, хіміотерапевтичні чи інші антипростих клітин, ротової порожнини і глотки, губи, язиліферативні препарати можуть комбінуватись зі ка, тонкої кишки, товстої кишки, прямої кишки, сполуками за цим винаходом в лікуванні проліфеголовного мозку і центральної нервової системи, а ративних хвороб і раку. Приклади відомих хіміотетакож лейкемію. рапевтичних препаратів включають, не обмежуюВідповідно, інші втілення цього винаходу сточись ними, алкілюючі препарати (мехлоретамин, суються лікування чи зменшення тяжкості однієї чи хлорамбуцил, циклофосфамід, Мелфалан, Іфосбільше хвороб, в яких відома роль належить ERK. фамід), антиметаболіти (Метотрексат), антагоністи Більш конкретно, цей винахід стосується способу пуринів і антагоністи піримідину (6-Меркаптопурин, лікування чи зменшення тяжкості хвороби чи ста5-Фторурацил, Цитарабіл, Гемцитабін), веретенні ну, вибраних з раку, інсульту, діабету, гепатомегаотрути (Вінбластін, Вінкрістин, Вінорелбін, Паклілії, серцево-судинних хвороб, включаючи кардіотаксель), подофілотоксини (Етопозид, Іринотекан, мегалію, хвороби Альцгеймера, фіброзного Топотекан), антибіотики (Доксорубіцин, Блеоміцин, циститу, вірусної хвороби, автоімунних хвороб, Мітоміцин), препарати нітрозосечовини (Кармусатеросклерозу, рестенозу, псоріазу, алергічних тин, Ломустин), неорганічні іони (Цісплатин, Каррозладів, включаючи астму, запалення, неврологібоплатин), ферменти (Аспарагіназа) і гормони чних розладів і хвороб, пов'язаних з гормонами, (Тамоксифен, Леупролід, Флутамід і Мегестрол), при цьому вказаний спосіб включає введення паГливекÔ , адріаміцин, дексаметазон і циклофосцієнту, який того потребує, композиції за цим вифамід. Наприклад, інші види терапії чи протираконаходом. ві препарати, які можуть бути використані в комбіЗгідно з іншим втіленням цей винахід стосунації з новими протираковими препаратами за цим ється способу лікування раку, вибраного з раку винаходом, включають хірургію, радіотерапію молочної залози, яєчників, шийки матки, передмі(тільки в небагатьох випадках гамма-опромінення), хурової залози, яєчок, сечостатевого тракту, страрадіотерапію пучком нейтронів, радіотерапію пучвоходу, гортані, гліобластоми, нейробластоми, ком електронів, протонну терапію, брахітерапію і шлунка, шкіри, кератоакантоми, легень, епідермосистемні радіоактивні ізотопи, ендокринну терапію, їдної карциноми, крупноклітинної карциноми, дрібмодифікатори біологічних реакцій (інтерферони, ноклітинної карциноми, легеневої аденокарциноінтерлейкіни і фактор некрозу пухлин (TNF)), гіперми, кісток, товстої кишки, аденоми, підшлункової термію і кріотерапію, препарати, що пом'якшують залози, аденокарциноми, щитоподібної залози, будь-які несприятливі ефекти (наприклад, препа 39 84930 40 рати проти блювання), та інші схвалені хіміотерав композиції, яка містить цей терапевтичний препевтичні препарати, включаючи, але не обмежуюпарат в якості єдиного активного препарату. чись ними, алкілюючі препарати (мехлоретамин, В альтернативному втіленні способи за цим хлорамбуцил, циклофосфамід, Мелфалан, Іфосвинаходом, які не передбачають використання фамід), антиметаболіти (Метотрексат), антагоністи додаткових терапевтичних препаратів, включають пуринів і антагоністи піримідину (6-Меркаптопурин, додаткову стадію окремого введення вказаному 5-Фторурацил, Цитарабіл, Гемцитабін), веретенні пацієнту додаткових терапевтичних препаратів. отрути (Вінбластін, Вінкрістин, Вінорелбін, ПакліКоли такі додаткові терапевтичні препарати ввотаксель), подофілотоксини (Етопозид, Іринотекан, дяться окремо, вони можуть вводитись пацієнту до Топотекан), антибіотики (Доксорубіцин, Блеоміцин, введення композицій за цим винаходом, разом із Мітоміцин), препарати нітрозосечовини (Кармусними чи після введення композицій за цим винатин, Ломустин), неорганічні іони (Цісплатин, Карходом. боплатин), ферменти (Аспарагіназа) і гормони Сполуки за цим винаходом або фармацевтич(Тамоксифен, Леупролід, Флутамід і Мегестрол), но прийнятні їх композиції можуть також включатись в композиції для покриття медичних пристроГливекÔ , адріаміцин, дексаметазон і циклофосїв, що імплантуються, таких як протези, штучні фамід. Стосовно більш широкого висвітлення ноклапани, судинні трансплантати, стенти і катетери. вих видів протиракової терапії дивись http://www.nci.nih.gov/, перелік онкологічних препаВідповідно, цей винахід в іншому аспекті включає композицію для покриття медичних пристроїв, що ратів, схвалених Управлінням по контролю за проімплантуються, яка містить сполуку за цим винадуктами и ліками (CШA) на [сайті ходом, як описано в загальному вигляді вище, а http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm і також в класах і підкласах тут, і носій, прийнятний довідник The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999], весь зміст яких включено в цей опис за посиландля покриття вказаного пристрою, що імплантується. В ще іншому аспекті цей винахід включає ням. пристрій, що імплантується, покритий композиціІнші приклади препаратів, з якими інгібітори за єю, що містить сполуку за цим винаходом, як опицим винаходом також можуть комбінуватись, сано в загальному вигляді вище, а також в класах і включають без обмеження: препарати для лікупідкласах тут, і носій, прийнятний для покриття вання хвороби Альцгеймера, такі як AriceptÒ і вказаного пристрою, що імплантується. ExcelonÒ; препарати для лікування хвороби ПарСудинні стенти, наприклад, використовуються кінсона, такі як L-DOPА/карбідопа, ентакапон, ропри рестенозі (повторне звуження стінок судини пінрол, праміпексол, бромокріптин, перголід, трипісля травми). Однак пацієнти зі стентами чи інгексфендил і амантадин; препарати для лікування шими імплантованими пристроями мають підвирозсіяного склерозу (PC), такі як бета інтерферон щений ризик формування згустку чи активації (наприклад, AvonexÒ і RebifÒ), СорахоnеÒ і мітоктромбоцитів. Ці небажані ефекти можна попередисантрон; препарати для лікування астми, такі як ти чи пом'якшити, якщо попередньо покрити такі албутерол і SingulairÒ; препарати для лікування пристрої фармацевтично прийнятною композицішизофренії, такі як зипрекса, ріспердал, сероквел і єю, що містить інгібітор кінази. Прийнятні покриття галоперидол; протизапальні препарати, такі як і загальний спосіб їх нанесення на пристрої, що кортикостероїди, блокатори TNF, IL-1 RA, азатіопімплантуються, описані в [патентах США рин, циклофосфамід і сульфазалазин; імуномоду6,099,562; 5,886,026 і 5,304,121]. Типово ці покритляторні і імуносупресивні препарати, такі як циклотя є біосумісними полімерними матеріалами, таспорин, такролімус, рапаміцин, мікофенолат кими як полімер гідрогель, поліметилдисілоксан, мофетил, інтерферони, кортикостероїди, циклополікапролактон, поліетиленгліколь, полімолочна фосфамід, азатіоприн і сульфасалазин; нейроткислота, етиленвінілацетат і їх суміші. Ці покриття рофічні фактори, такі як інгібітори ацетилхолінесможуть факультативно покриватись далі фторситерази, інгібітори МАО, інтерферони, проти ліконом, полісахаридами, фосфоліпідами чи їх судомні препарати, блокатори іонних каналів, рікомбінаціями, щоб надати активній сполуці власлузол, препарати для лікування серцево-судинних тивість контрольованого вивільнення. хвороб, такі як бета-блокатори, інгібітори АПФ, Інший аспект цього винаходу стосується сподіуретики, нітрати, блокатори кальцієвих каналів і собу пригнічення активності протеїнкіназ ERK1 чи статини; препарати для лікування хвороб печінки, ERK2 в біологічному зразку чи у пацієнта, який такі як кортикостероїди, холестиламін, інтерферопередбачає введення пацієнту сполуки за цим ни і противірусні препарати; препарати для лікувинаходом чи контактування вказаного біологічновання розладів крові, такі як кортикостероїди; анго зразка зі сполукою за цим винаходом або комтилейкемійні препарати; і фактори росту; а також позицією, яка містить вказану сполуку. Термін препарати для лікування імунодефіцитних станів, "біологічний зразок", як він тут використовується, такі як гамма-глобулін. включає, без обмежень, клітинні культури чи екстКількість додаткового терапевтичного препаракти з них, біопсійний матеріал, одержаний з ткарату, присутня в композиції за цим винаходом, не нини ссавця чи екстракту з неї, а також кров, слибуде більшою за ту кількість, яка б звичайно ввону, сечу, фекалії, сім'я, сльози чи інші рідини дилась в композиції, яка містить цей терапевтичорганізму або екстракти з них. ний препарат в якості єдиного активного препараПригнічення активності протеїнкїнази ERK1 чи ту. Переважно кількість додаткового ERK2 в біологічному зразку використовується з терапевтичного препарату в розкритих тут компорізними цілями, відомими спеціалістам в цій галузі. зиціях буде знаходитись в межах від приблизно Приклади таких цілей включають, не обмежуючись 50% до 100% від кількості, яка нормально фігурує 41 84930 42 ними, переливання крові, трансплантацію органів, Колонка: Agilent/ZORBAX SBзберігання біологічних зразків і біологічні проби. C18/5мкм/3,0´150мм/PN 883975-302/SN Приклади синтезу сполук USBM001410 Термін "Rt"; як він тут використовується, стосуГрадієнт: 10-90% MeCN за 8 хвилин ється часу утримання піку сполуки на хроматограПотік: 1,0мл/хв. мі, одержаній способом ВЕРХ. Якщо інше не вкаВиявлення: 214нм s 254нм зується, то спосіб ВЕРХ, який використовувався Якщо не вказується інше, всі 1H ЯМР були для визначення часу утримання, має наступні паодержані при 500МГц в CDCl3, і нумерація сполук раметри: відповідає номерам сполук в Таблиці 1. Приклад 1 Сполука l-9 була одержана наступним чином: 2,2,2-Трихлор-1-(4-йод-1Н-пірол-2-іл)етанон: До розчину, що збовтують, із 50г (235ммоль, 1,0екв.) 2,2,2-трихлор-1-(1Н-пірол-2-іл)-етанону в сухому ди хлорметані (400мл) під азотом, був по краплям доданий розчин монохлориду йоду (39г, 240ммоль, 1,02 еквівалента) в дихлорметані (200мл). Одержану суміш стр ушували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчин промивали 10% карбонатом калію, водою, 1,0M тіосульфату натрію, насиченим хлоридом натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під зніженим тиском. Тверду речовину рекристалізували з гексанів/метилацетату, щоб одержати титульну сполуку (68,5г, 86%) у вигляді безбарвної твердої речовини (86%). MS FIA: 335,8, 337,8 ES-. 4-Йод-1H-пірол-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір: До розчину, що збовтують, із 2,2,2-трихлор-1-(4-йод-1H-пірол-2-іл) етанону (68г, 201ммоль, 1,0 еквівалент) в сухому метанолі (400мл) під азотом, додавали розчин метоксиду натрію в метанолі (4,37M, 54мл, 235ммоль, 1,2 еквівалента) протягом 10 хвилин. Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 години. Летючі компоненти видаляли під зниженим тиском, і неочищену речовину потім розділяли між водою та tert-бутилметиловим ефіром. Органічну фазу відділяли, промивали два рази водою, насиченим хлоридом натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом, щоб одержати титульну сполуку (48г, 96%) у вигляді безбарвної речовини, яку використовували далі без будь-якого подальшого очищення. 4-Йод-1-(толуол-4-сульфоніл)-1Н-пірол-2карбонової кислоти метиловий складний ефір: 4Йод-1Н-пірол-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (24,6г, 98ммоль, 1,0 еквівалент) був розчинений в дихлорметані (150мл) і триетиламіні (30мл, 215,6ммоль, 2,2 еквивалента). 4(Диметиламіно)піридин (1,2г, 9,8ммоль, 0,1 еквивалента) і п-толуолсульфонілхлорид (20,6г, 107,8ммоль, 1,1 еквівалента) були додані й реакційна суміш струшувалась протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакцію різко зупиняли 1M HCl і органічний шар промивали водним бікарбонатом натрію і розсолом. Після сушки над сульфа 43 84930 44 том магнію розчинник видаляли під пониженим ного ефіру (0,78г, 1,8ммоль, 1,0 еквівалент) в DME тиском і залишок кристалізували із tert(4,0мл) добавляли розчин водного 2M карбонату бутилметилового ефіру, одержуючи на виході тинатрію (1,0мл), а потім Рd(РРh3)4 (0,21мг, тульну сполуку у вигляді блідо-жовтої речовини 0,18ммоль, 0,1 еквівалента). Пробірку для мікро(30г, 75%). Rt(хв.) 8,259 хвилин. хвильової обробки герметизували й реакційну су4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2] диоксаборолан-2міш поміщали під мікрохвильове випромінювання іл)-1-(толуол-4-сульфоніл)-1H-пірол-2-карбонової на 1800сек. при 170°C. Неочищену речовину після кислоти метиловий складний ефір: До дегазованошістьох реакції об'єднували і розбавляли в етилаго розчину 4-йод-1-(толуол-4-сульфоніл)-1Н-піролцетаті й промивали водою. Після сушки органічно2-карбонової кислоти метилового складного ефіру го шару сульфатом натрію розчинник видаляли й (20г, 49,4ммоль, 1,0 еквівалент) і біс (пінаколаодержану в'язку олію адсорбували на силікагелі. то)діборану (15г, 65ммоль, 1,3 еквивалента) в DMF Неочищену речовину потім очищали за допомогою (200мл) під азотом добавляли дихлор[1,1'-біс (дифлеш-хроматографії на кремнеземі, елююючи фенілфосфіно)фероцен]паладій (II) дихлорметан сумішшю гексанів/етилацетату (від 99:1 до 70:30), аддукт (3,6г, 4,9ммоль, 0,1 еквівалента). Реакційну щоб одержати титульну сполуку у вигляді жовтої суміш потім струшували при 80°С протягом 18 готвердої речовини (3,1г, 61% після двох етапів). дин. Після видалення DMF під пониженим тиском Rt(хв.) 6,556. MS FIA: 448,1 ES+. 'HNMR d 1,45 (d, результуючий шар в'язкої олії суспендували в діе6H), 2,5 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), тиловому ефірі (500мл) і тверду речовину негайно 7,4 (d, 2H), 8,0 (m, 3H), 8,3 (s, 1H). осаджували. Цю тверду речовину видаляли фільт4-(5-Хлор-2-ізопропіламінопіридин-4-іл)-1рацією й фільтрат промивали 1M HCl, водою, роз(2,4,6-триметилбензолсульфоніл)-1Н-пірол-2солом і сушили над мгSO4. Концентрат являв сокарбонової кислоти метиловий складний ефір: До бою титульну сполуку у вигляді білої твердої розчину N,N"-2-(5-хлор-4-йод-піридил)речовини. її використовували далі без подальшого ізопропіламіну (96мг, 0,32ммоль, 1,0 еквівалент) і очищування (10г, 50%). LC/MS: Rt(хв.) 4,6; 406,4 4-(4,4,5,5-татраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-іл)-1ES+. MS FIA: 406,2 ES+. 'HNMR d 1,2 (s, 12Н), 2,35 (2,4,6-триметилбензолсульфоніл)-1H-пірол-2(s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,8 (d, 2H), 8,0 (s, карбонової кислоти метилового складного ефіру 1H). (152мг, 0,35ммоль, 1,1 еквівалента) в DME (2мл) N,N'-2-(5-Хлор-4-йод-піридил)-ізопропіламін: додавали розчин водного 2M карбонату натрію Спосіб А. (мікрохвильова обробка) (0,2мл), а потім Pd(PPh3)4 (37мг, 0,032ммоль, 0,1 В 10мл пробірці для мікрохвильової обробки еквівалента). Реакційну суміш струшували при розчиняли 5-хлор-2-фтор-4-йодопіридин (1,0г, 80°С протягом 16 годин. Неочищену речовину 3,9ммоль, 1,0 еквівалента) в DMSO (4,0мл) і потім розбавляли в етилацетаті і промивали водою. Пісдодавали ізопропіламін (0,99мл, 11,7ммоль, 3,0 ля сушки органічного шару сульфатом натрію розеквіваленти). Пробірку герметизували і поміщали чинник видаляли і результуючу в'язку олію адсорпід мікрохвильове випромінювання на 600сек. при бували на силікагелі. Неочищену речовину потім 150°C. Цю реакцію повторювали 6 разів. Реакційні очищували флеш хроматографією на кремнеземі, суміші об'єднували, потім розбавляли в етилацеелююючи сумішшю гексанів/етилацетату (від 99:1 таті й промивали водою. Після сушки над сульфадо 80:20), щоб одержати титульну сполуку у витом натрію розчинник випарювали, що одержати гляді жовтої твердої речовини (65мг, 43%). Rt(хв.) титульну сполуку у вигляді в'язкої коричневої олії 7,290. MS FIA: 476,1 ES+. (5,6г, 80%), яку безпосередньо використовували 4-(5-Хлор-2-ізопропіламінопіридин-4-іл)-1Hбез подальшого очищення. Rt(хв.) 4,614; MS FIA: пірол-2-карбонова кислота: Спосіб А. (Мікрохвильова обробка) 296,9 ES+. 'HNMRsssssss d 1,25 (d, 6H), 3,65 (m, Розчин 4-(5-хлор-2-ізопропіламінопіридин-41H), 7,15 (s, 1H), 7,75 (s, 1H). іл)-1-(толуол-4-сульфоніл)-1H-пірол-2-карбонової Спосіб В: (теплова обробка) кислоти метилового складного ефіру (3,1г, 5-Хлор-2-фтор-4-йодопіридин (400мг, 6,9ммоль, 1,0 еквівалент) в ТГФ (2,0мл) добавляли 1,55ммоль, 1,0 еквівалент) був розчинений в етадо розчину гідроксиду літію моногідратованого нолі (5,0мл) і потім був добавлений ізопропіламін (710мг, 17,3ммоль, 2,5 еквівалента) у воді (3,0мл). (0,66мл, 7,8ммоль, 5,0 еквивалентів). РезультуюМікрохвильову пробірку герметизували і реакційну чий розчин струшували при 80°C протягом 48 госуміш поміщали під мікрохвильове випромінювандин. Реакційну суміш потім розбавляли в етилаценя на 1200сек. при 150°С. Неочищений розчин таті й промивали водою. Після сушки над підкислювали водною 6N HCl. Розчинник випарюсульфатом натрію розчин випарювали й одержували, щоб одержати титульну сполуку, яку безповали в'язку коричневу олію, яку потім очищували середньо використовували без подальшого очифлеш-хроматографією на силікагелі, елююючи із щування. Rt(хв.): 3,574. FIA MS: 279,9 ES+; 278,2 суміші гексанів/етилацетату (від 99:1 до 80:20), ES-. щоб одержати титульну сполуку у вигляді блідоСпосіб В: (Теплова обробка) жовтої твердої речовини (96мг, 21%). Розчин 4-(5-хлор-2-ізопропіламінопіридин-44-(5-Хлор-2-ізопропіламінопіридин-4-іл)-1іл)-1-(2,4,6-триметилбензолсульфоніл)-1H-пірол-2(толуол-4-сульфоніл)-1Н-пірол-2-карбонової кискарбонової кислоти метилового складного ефіру лоти метиловий складний ефір: До розчину N,N'-2(0,69г, 1,4ммоль, 1,0 еквівалент) в ТГФ (3,0мл) (5-хлор-4-йод-піридил)-ізопропіламіну (0,53г, добавляли до розчину гідрооксиду літію моногід1,8ммоль, 1,0 еквівалент) і 4-(4,4,5,5-тетраметилратованого (1,19г, 29ммоль, 20,0 еквівалентів) в [1,3,2]диоксаборолан-2-іл)-1-(толуол-4-сульфоніл)воді (3,0мл). Суміш потім нагрівали в колбі зі зво1H-пірол-2-карбонової кислоти метилового склад 45 84930 46 ротним холодильником протягом 8 годин. Неочинатній температурі протягом ночі. Суміш потім щений розчин підкислювали водною 6N HCl доки зливали в воду і екстрагували етилацетатом, після він не ставав мутним, органічний розчинник частсушки над сульфатом натрію розчинник видаляли і ково видаляли й продукт осаджували. Титульну неочищену речовину адсорбували на силікагель. сполуку ізолювали фільтрацією й промивали воОчистку здійснювали за допомогою флешдою і діетиловим ефіром, одержуючи білу тверду хроматографії на кремнеземі, елююючи сумішами речовину (0,38g, 96%). гексанів/ацетону (від 80:20 до 60:40), щоб одержа4-(5-Хлор-2-ізопропіламінопіридин-4-іл)-1Нти титульну сполук у у вигляді білої твердої речопірол-2-карбонова кислота [1-(3-хлорфеніл)-2вини (1,9г, 64%). Rt(хв.) 4,981s. FIA MS: 433,1 ES+; гідроксиетил] амід: До суспензії 4-(5-хлор-2431,2 ES-. 1HNMR (CD3OD) d 1,31 (d, 6H), 3,85 (m, ізопропіламінопіридин-4-іл)-1Н-пірол-2-карбонової 3H), 5,15 (t, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,4 (s, кислоти (1,93г, 6,9ммоль, 1,0 еквивалент) в DMF 1H), 7,45 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). (5,0мл) добавляли EDCI (1,45г, 7,6ммоль, 1,1 еквіПриклад 2 валента), HOBt (0,94г, 6,9ммоль, 1,0 еквівалент) і Сполука I-9 була також одержана за допомо(5)-3-хлорфенілгліцинол (1,58г, 7,6ммоль, 1,1 екгою наступного альтернативного способу: виваленти). Діізопропілетиламін (2,7мл) добавляли потім і результуючу суміш стр ушували при кім 2,5-Дихлор-4-нітропіридин N-оксид: До суспензії 2-хлор-5-хлорпіридину (10г, 0,067моль) в оцтовому ангідриді (25мл) був добавлений малими порціями пероксид водню 30% (25мл). Цю суміш струшували при кімнатній температурі протягом 24 годин і потім нагрівали при 60°С протягом 30 годин. Після видалення надлишку оцтової кислоти при пониженому тиску, залишок добавляли малими порціями до концентрованої сірчаної кислоти (15мл). Результуючий розчин добавляли до суміші концентрованої сірчаної кислоти (15мл) і димлячої азотної кислоти (25мл) і потім нагрівали при 100°C протягом 90 хвилин. Реакційну суміш потім виливали на лід, нейтралізували твердим карбонатом амонію і наприкінці водним розчином амонію доки не одержували лужну рН і не випадав осад. Осад збирали фільтрацією, щоб одержати титульну сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (3,1г), Rt(хв.) 3,75. MS FIA не дає пік. ' HNMR (DMSO-D6) d 8,78 (S, M), 9,15 (S, 1H). 4-Бром-2-хлор-5-N-ізопропілпіридин-2-амін Nоксид: До 2,5-дихлор-4-нітропіридин N-оксиду (400мг, 1,9ммоль) дуже повільно добавляли ацетилбромід (2мл). Потім реакційну суміш нагрівали при 80°С протягом 10 хвилин. Розчинник видаляли під потоком азоту і неочищений продукт сушили у високому вакуумі. Неочищений матеріал (165мг, 0,62ммоль) розчиняли в етанолі (2мл), добавляли ізопропіламін (0,53мл) і результуючу суміш нагрівали при 80°C протягом 2 годин. Неочищений роз чин потім очищували за допомогою ВЕРХ із зворотною фазою (ацетонітрил/вода/TFA 1%), щоб одержати титульну сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (60мг, 36.6%). Rt(хв.) 5,275. MS FIA 264,8, 266,9 ES+. 4-(5-хлор-2-ізопропіламінопіридин-4-іл)-1Нпірол-2-карбонова кислота [1-(3-хлорфеніл)-2гідроксиетил] амід (I-9): 4-Бром-2-хлор-5-Nізопропілпіридин-2-амін N-оксид (25мг, 0,094ммоль, 1,0 еквівалент) і 4-(4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-іл)-1-(2,4,6триметилбензолсульфоніл)-1Н-пірол-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (39мг, 0,094ммоль, 1,0 еквівалент) розчиняли в бензолі (5мл). Потім водний 2М Na2СО3 (1мл) і Рd(РРh3)4 (115,6мг, 0,1ммоль, 0,2 еквівалента) були додані й результуючу суспензію нагрівали в колбі зі зворотним холодильником при 80°C протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли в етилацетаті, промивали водою і сушили над безводним сульфатом натрію, щоб одержати 4-(5-хлор-2-ізопропіламінопіридин-4-іл)-1-(2,4,6-триметил-бензолсульфоніл)1Н-пірол-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір N-оксид (Rt(хв.) 6,859. MS FIA: 492,0 ES+), який потім обробляли 2M розчином РСІ3 в дихлорметані (1мл) при кімнатній температурі. Через 10 хвилин розчинник видаляли під потоком азоту й неочищену олію розчиняли в метанолі (1мл) і водному 1M NaOH (1мл). Результуючу суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником 47 84930 48 протягом 16 годин, потім неочищений розчин підтній температурі протягом 16 годин. Реакційну кислювали з використанням водного розчину 1M суміш розбавляли в етилацетаті, промивали воHCl і розчинник видаляли. Результуючу сполуку дою й сушили над сульфатом натрію. Після вида4-(5-хлор-2-ізопропіламіно-піридин-4-іл)-1Н-піроллення розчинника під пониженим тиском неочи2-карбонову кислоту - (Rt(хв.) 3,527. MS FIA: 279,4 щений продукт очищали за допомогою ВЕРХ із ES+; 278,2 Es-) суспендували в D MF (3мл) разом із зворотною фазою (ацетонітрил/вода/TFA 1%), щоб EDCI (36мг, 0,19ммоль, 2 еквівалента), HOBt одержати титульну сполуку у вигляді білої твердої (26мг, 0,19ммоль, 2 еквівалента), (S)-3речовини (4,8мг, 8,1%). хлорофенілгліколь сіллю HCl (59мг, 0,28ммоль, 3 Приклад 3 еквівалента) і DIEA (0,12мл, 0,75ммоль, 8 еквіваСполука 1-3 була виготовлена наступним чилентів). Результуючу суміш струшували при кімнаном: 2-Хлор-5-метил-4-нітропіридин N-оксид: Титульну сполуку одержували способом, який вельми близок до того, що описаний в [Z. Talik, A. Puszko, Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum 1976, 50, 2209], і полягав в наступному. До суспензії 2хлор-5-метилпіридину (10г, 0,078мол) в оцтовому ангідриді (25мл) малими порціями був добавлений 30% пероксид водню (25мл). Цю суміш струшували при кімнатній температурі протягом 24 годин і потім нагрівали при 60°С протягом 30 годин. Після видалення надлишкової оцтової кислоти під пониженим тиском, залишок додавали малими порціями до концентрованої сірчаної кислоти (15мл). Результуючий розчин був добавлений до суміші концентрованої сірчаної кислоти (15мл) і димлячої азотної кислоти (25мл) і потім нагрівали при 100°C протягом 90 хвилин. Реакційну суміш виливали на лід, нейтралізували твердим карбонатом амонію і потім водним амонієм до одержання лужної рН і утворення осаду. Цей осад збирали фільтрацією, щоб одержати титульну сполуку у вигляді блідожовтої твердої речовини (9,4г, 0,050моль, Rt(хв.) 3,272, FIA ES+ 188,9, ES-188,0). 2-((S)-1-Гідроксиметилпропіламіно)-5-метил-4нітро-піридин N-оксид: 2Хлор-5-метил-4нітропіридин N-оксид (200мг, 1,06ммоль, 1,0 еквівалент) розчиняли в етанолі (1,5мл). Потім добавляли (6)-2-Амінобутанол (284мг, 3,2ммоль, 3,0 еквівалента) і результуючу суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Неочищений розчин потім очищували за допомогою ВЕРХ зі зворотною фазою (ацетонітрил/вода/TFА), щоб одержати титульну сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (146мг, 0,61ммоль, Rt(хв.) 3,787; FIA ES+ 241,8, ES- не спостерігали). Оцтова кислота 2-(4-бром-5-метилпіридин-2іламіно)-бутил складний ефір: 2-((S)-1Гідроксиметилпропіламіно)-5-метил-4-нітропіридин N-оксид (146мг, 0,61ммоль) був розчинений в ацетилброміді (1,5мл). Потім суміш нагрівали при 90°C протягом 3 годин. Ацетил бромід випарювали в потоці азоту і неочищений матеріал розчиняли в розчині 2М РСІ3 в ди хлорметанi (2мл). Результуючу суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 години і реакційну суміш виливали в водний розчин насиченого NaHCO3 і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, потім розчинник сушили над Na2SCO4 і видаляли під пониженим тиском, щоб одержати титульну сполуку у вигляді коричневої олії (149мг, Rt(хв.) 4,146; FIA ES+ 300,9, ES- не спостерігали). 4-[2-(S)-(1-Ацетоксиметилпропіламіно)-5метилпіридин-4-іл]-1-(2,4,6триметилбензолсульфоніл)-1H-пірол-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір: До розчину оцтова кислота 2-(4-бром-5-метилпіридин-2іламіно)-бутилового складного ефіру (149мг, 0,5ммоль, 1,0 еквівалент) і 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-іл)-1-(2,4,6триметилбензолсульфоніл)-1Н-пірол-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру (215мг, 0,50ммоль, 1,0 еквівалент) в бензолі (5мл) добавляли водний 2М Na2СО3 (1мл) і Рd(РРh3)4 (115,6мг, 0,1ммоль, 0,2 еквівалента). Після нагріву у колбі зі зворотним холодильником протягом 16 годин, суміш виливали в воду і екстрагували етил ацетатом. Органічний екстракт сушили над Na2SO4 і розчинник видаляли під пониженим тиском, щоб одержати титульну сполуку (Rt(хв.) 6,684; FIA ES+ 528,3, ES- не спостерігали), яку переносили до наступного етапу. 49 84930 50 4-[2-(S)-Гідроксиметилпропіламіно)-5FIA ES+ 443,1, ES-441,5, ES+ 443,1, ES- 441,5; 1 метилпіридин-4-іл]-1H-пірол-2-карбонова кислота HNMR (CD3OD) d 1,0 (t, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,7 (m, [1-(6)-(3-хлорфенілгліцинол] амід (I-3): Неочище1H), 2,3 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), ний 4-[2-(S)-(1-ацетоксиметилпропіламіно)-55,1 (t, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,4 (два s, 2Н), метилпіридин-4-іл]-1-(2,4,67,6 (s, 1H). триметилбензолсульфоніл)-1H-пірол-2-карбонової Приклад 4 кислоти метиловий складний ефір розчиняли в Характеристичні дані метанолі (1,5мл) і водному 1M, NaOH (2мл) і суміш Сполуки за цим винаходом були одержані нагрівали в колбі зі зворотним холодильником способами, суттєво подібними до тих, які були протягом 16 годин. Після підкислення водною 1M описані вище в Прикладах 1-3, і способами, відоHCl (2,2мл) розчинник видаляли під пониженим мими фахівцям в цій галузі. Характеристичні дані тиском і неочищений матеріал потім суспендували для цих сполук підсумовано в Таблиці 3 далі; вони в DMF (5мл). Після додавання EDCI (192мг, включають дані ВЕРХ, мас-спектральні дані і дані 1 1,0ммоль), HOBt (135мг, 1,0ммоль) і DIEA (0,48мл, H ЯМР. Якщо не вказано інше, дані 1H ЯМР були 3,0ммоль), суміш струшували протягом 30 хвилин одержані при 500МГц і всі хімічні зсуви вказані в при кімнатній температурі перед тим, як додати ррm (частках на мільйон). Нумерація сполук відпо(S)-3-хлорфенілгліцинол HCl сіль (312мг, відає номерам сполук в Таблицях 1, 2 і 3. Як тут 1,5ммоль) і реакційну суміш потім струшували вказано, термін "Rt" відноситься до часу утримупротягом 16 годин при кімнатній температурі. Реавання в хвилинах, одержаного для даної сполуки кційну суміш розчиняли в етилацетаті, промивали за допомогою метода ВЕРХ, як описано вище. водою, органічний шар сушили над Na2SO4 і розЯкщо більш ніж одне аналітичне вимірювання бучинник видаляли під пониженим тиском. Неочило проведено для будь-якої із даних сполук, як щений залишок очищали за допомогою ВЕРХ із описано, тільки один результат вимірювання назворотною фазою (ацетонітрил/вода/TFA), щоб водиться тут. одержати титульну сполук у у ви гляді безбарвної твердої речовини (29,3мг, 0,07ммоль, Rt(хв.) 4,563; 51 84930 52 Приклад 5 Синтез проліків Проліки формули II отримують із гідроксильних сполук формули І різними способами, які добре відомі спеціалістам в цій галузі. Ці способи включають, не обмежуючись ними, ацилювання бажаною карбоновою кислотою або утворенням фосфа ту. Коли гідроксильний компонент формули І ацилюється бажаною амінокислотою, аміновий компонент цієї амінокислоти може бути факультативно захищеним відповідною амінозахисною групою, як описано вище. Одержання L-валінових проліків сполуки I-9 детально описано нижче. (2S)-(S)-2-(4-(5-хлор-2(ізопропіламіно)піридин-4-іл)-1Н-пірол-2карбоксаміно)-2-(3-хлорфеніл)етил-2-аміно-2метилбутаноат (ІІ-1): До розчину сполуки I-9 (1г, 2,3ммоль, 1,0 еквівалент) в дихлорметані (50мл) добавляли DIEA (1,1мл, 6,9ммоль, 3,0 еквівалента). N-BOC-L-Валін (1,2г, 5,52ммоль, 2,4 еквівалента). PyBOP (2,9г, 5,75ммоль, 2,5 еквівалента) був потім повільно добавлений. Результуючу суміш стр ушували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Потім суміш промивали водою і сушили над сульфа том натрію. Неочищену тверду речовину адсорбували на кремнезем і потім очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючі сумішшю гексан/етилацетат (від 90:10 до 50:50). В результаті одержували Восзахищену сполук у у вигляді білої твердої речови ни (786мг). Цю проміжну сполуку (761мг, 1,2ммоль) розчиняли в диоксані (1мл) і обробляли розчином 4M HCL в диоксані. Результуючу суміш струшували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Потім розчинник видаляли й одержували 2хНСl сіль титульної сполуки у вигляді білої твердої речовини (571мг). HPLC Rt: 4,56хв. FIA MS: 531,9 ES+; 529,8 ES-. LC/MS: Rt: 2,07хв.; 532,0 ES+; 530,1 ES-. 'HNMR (CD3OD) d 0,9 (dd, 6H), 1,35 (d, 6H), 2,2 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 4,7 (m, 2Н), 5,6 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). Одержання фосфатних проліків сполуки формули І-9 детально описано нижче. 53 84930 ди-tert-Бутил 4-(5-хлор-2(ізопропіламіно)піридин-4-іл)-N-((S)-1-(3хлорфеніл)-2-гідроксиетил)-1H-пірол-2карбоксамідфосфат: Сполука I-9 (1г, 2,3ммоль, 1,0 еквівалент) і тетразол (241мг, 3,45ммоль, 1,5 еквівалента) розчиняли в дихлорметані (5мл) і ацетонітрилі (5мл) під азотом при кімнатній температурі. Ди-tert-бутил діізопропіл фосфоамідит (1,1мл, 3,45ммоль, 1,5 еквівалента) був доданий по краплях і результуючу суміш стр ушували протягом 16 годин. Потім реакційну суміш охолоджували на льодяній бані, обробляли розчином 6M tert-бутил гідроксипероксиду (3мл) і струшували протягом 20 хвилин. Чистий розчин розбавляли в дихлорметані та малій кількості метанолу, промивали Nа2S2О3, водою і сушили над суль фатом натрію. Неочищену олію адсорбували на силікагель і спочатку очищали флеш-хроматографією, елююючі сумішами гексан/ацетон (від 90:10 до 60:40), а потім - за допомогою ВЕРХ зі зворотною фазою (ацетонітрил/вода/1% TFA), одержуючи ди-t-бутиле фірну проміжну сполуку у вигляді білої твердої речовини (336мг). HPLC Rt: 6,53 хвилин, MS FIA: 625,0 ES+; 623,1 ES-. 4-(5-Хлор-2-(ізопропіламіно)піридин-4-іл)-N((S)-1-(3-хлорфеніл)-2-гідроксиетил)-1H-пірол-Zкарбоксамідфосфат (ІІ-2): Т-бутилфосфатн у проміжну сполуку (336мг, 0,54ммоль) суспендували в диоксані (5мл) і додавали розчин 4M HCL в диоксані. Результуючу суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім розчинник видаляли і вільний фосфат потім розчиняли в розчині DMSO (15мл), метанолу (50мл) і води (25мл) і обробляли розчином 2M Nа2СО3 (0,25мл). Метанол видаляли під пониженим тиском і водо/DMSO суміш видаляли за допомогою ліофілізатора, щоб одержати титульну сполуку у вигляді білої твердої речовини (187мг). HPLC Rt: 4,24 хвилин. FIA MS: 512,9 ES+; 510,9 ES-. LCMS: Rt 2,39 хвилин; 512,9 ES+; 510,9 ES-. 1HNMR (CD3OD) d 1,2 (d, 6H), 3,9 (m, 1H), 4,1 (dm, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,9 (s, 1H). Приклад 6 Тест на пригнічування ERK2: Сполуки були перевірені на пригнічування ERK2 за допомогою спектрофотометричного тес Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко 54 ту на зв'язаний фермент [Fox et al. (1998) Protein Sci 1, 2249]. В цьому тесті фіксована концентрація активованої ERK2 (10нМ) інкубувалася з різними концентраціями сполуки в DMSO (2,5%) протягом 10 хвилин при 30°C в 0,1M HEPES буфері, рН 7,5, що містив 10мМ MgCl2, 2,5мМ фосфоенолпірувату, 200мкМ NADH, 150мкг/мл піруваткінази, 50мкг/мл лактатдегідрогенази і 200мкМ ерктидпептиду. Реакцію ініціювали додаванням 65мкМ ATP. Спостерігали швидкість зниження поглинання при 340нМ. ІС50 була оцінена з цих даних про швидкість як функція концентрації інгібітору. Встановлено, що сполуки за даним винаходом є інгібіторами ERK2 протеїнкінази. В певних втіленнях було знайдено, що сполуки інгібують ERK2 кіназу при