Потенціатори рецепторів глутамату

1. Сполука формули І 2 UA 1 N N H S N N SH N NH2 та N N NH2 , m - 0, 1 або 2; n та q незалежно один від одного є 0, 1, 2 або 3; та фармацевтично прийнятні солі цієї сполуки. 2. Сполука за п.1, де Z вибраний з групи, яку складають (СН2)nСООН, OH N (CH2)q 3 90695 (CH2)q H N N N NH HO N R3 O H N S N N O O O H N O S N H O S R3 N N H N O O N O S N N N SH N та N NH2 NH2 . 3. Сполука за п.1 або п.2, де X - О. 4. Сполука за п.1, п.2 або п.3, де Y - С1-С3-алкандіїл. 5. Сполука за будь-яким з п.1, п.2, п.3 або п.4, де Аr1 та Аr2 незалежно один від одного є фенілен або піридиндіїл. 6. Сполука за будь-яким з п.1, п.2, п.3, п.4 або п.5, де R2 вибраний з групи, яку складають С1-С5-алкіл, галоген та С1-С3-фторалкіл. 7. Сполука за будь-яким з п.1, п.2, п.3, п.4, п.5 або п.6, де L вибраний з групи, яку складають -(СН2)-, СН(ОН)- та С(=О). 8. Сполука за будь-яким з п.1, п.2, п.3, п.4, п.5, п.6 або п.7, де Z вибраний з групи, яку складають (СН2)nСООН та OH N (CH2)q N N NH , n та q - 0. 9. Сполука за будь-яким з п.1, п.2, п.3, п.4, п.5, п.6, п.7 або п.8, де Аr 1 - фенілен. 10. Сполука за будь-яким з п.1, п.2, п.3, п.4, п.5, п.6, п.7, п.8 або п.9, де Аr2 - піридиндіїл. 11. Сполука за будь-яким з п.1, п.2, п.3, п.4, п.5, п.6, п.7, п.8, п.9 або п.10, де Аr2 приєднаний у положенні 1-4. 12. Сполука за будь-яким з п.1, п.2, п.3, п.4, п.5, п.6, п.7, п.8, п.9 або п.10, де Аr2 приєднаний у положенні 1-3. 13. Сполука за п.11 або п.12, де Аr1 приєднаний у положенні 1-3 або у положенні 1-4. 14. Сполука за будь-яким із пп.1-13, де R1 - метил. 15. Сполука за п.1, де R1 - метил або етил; R2 вибраний з групи, яку складають метил, етил, нпропіл, ізопропіл, фтор, хлор, йод, феніл, 4фторфеніл, трифторметил, CN, 2-тіофеніл, 3тіофеніл, 2-тіазоліл, 2-піридиніл, 3-піридиніл та 4піридиніл; X вибраний з групи, яку складають О, S, SO2, NH та NCH3; Y - метилен; Аr1 - фенілен або 1,2,4-оксадіазол-3,5-діїл; Аr2 вибраний з групи, яку складають фенілен, фторфенілен, метоксифенілен та піридиндіїл; L вибраний з групи, яку складають СН2, СНСН3, СН(ОН), CH(F), CHN3, СН(ОСН3), CHNH2, CHNH(C=O)CH3, CHNH(SO 2)CH3, С=О та СН=СН2; Z вибраний з групи, яку складають (СН2)nСООН, N (CH2)q N H N S N H N NH N O N N N H N NH2 O N H N N SH OH S N NH2 та N N NH2 N NH2 N N Y X HO N L Ar1 Ar2 R2 N H I, приєднання азидного реагента до сполуки формули II, де R10 - ціаногрупа, з утворенням циклу; R1 O X HO Y L Ar1 Ar2 CN R2 II, (B) для сполуки формули І, де Z - СООН, R1 O X HO Y L Ar1 Ar2 COOH R2 I, гідроліз сполуки формули ІІ, де R10 - СООR14 та R14 вибраний з групи, яку складають С1-С5-алкіл, феніл та бензил; R1 O X HO Y Ar1 L Ar2 COOR14 O X HO N N R1 OH ; та n - 0; та q - 0. 16. Сполука за п.1, вибрана із групи, яку складають (+)-3-{[4-(4-ацетил-3-гідрокси-2пропілфеноксиметил)феніл]гідроксиметил}бензойна кислота (ізомер 1) та (-)-3-{[4-(4-ацетил-3-гідрокси-2пропілфеноксиметил)феніл]гідроксиметил}бензойна кислота (ізомер 2). 17. Сполука за п.1, яка являє собою 3-{[4-(4-ацетил3-гідрокси-2-пропілфеноксиметил)феніл](S)гідроксиметил}бензойну кислоту. 18. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп.1-17 та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. 19. Сполука за будь-яким із пп.1-17 для застосування як лікарського засобу. 20. Застосування сполуки за будь-яким із пп.117 для виготовлення лікарського засобу для лікування мігрені. 21. Спосіб одержання сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де R 1 , R 2 , X, Y, Аr 1 , L та Аr 2 відповідають визначенню за п.1, який включає стадію, вибрану з групи, яку складають (A) для сполуки формули І, де Z - тетразоліл, R2 , II (С) для сполуки формули І, де Z - СООН, N N O OH S N R1 N O O S O O N N O SH H N R3 O O N O 4 OH O H N N NH N O O HO H N S N H O O N N R2 Y Ar1 L Ar2 COOH I, 5 90695 гідроліз сполуки формули ІІ, де R10 - ціаногрупа; R1 O X HO Y L Ar1 Ar2 CN R2 II, та (D) для сполуки формули І R1 O Y X HO L Ar1 Ar2 Z ,І R2 де Z H N O H N S N H N N O O H N S O N O N S N H N O або N SH NH2 , конденсація сполуки формули II, де R10 - ацилгалогенід, наприклад, ацилхлорид, з утворенням циклу; R1 O X HO Y Ar1 L Ar2 COCl R2 II, після чого, якщо потрібна фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І, її одержують шляхом проведення реакції кислоти формули І із фізіологічно прийнятною основою або шляхом проведення реакції основи формули І із фізіологічно прийнятною кислотою, або за будь-якою іншою відомою методикою. 22. Сполука формули II R1 O X HO Y Ar1 L 10 Ar2 R 2 R , II де R1, R2, X, Y, Аr1, Аr2 та L відповідають визначенню за п.1; та R10 - CN або COOR 14, причому R 14 вибраний з групи, яку складають С1-С5-алкіл, феніл та бензил. 23. Сполука за п.22, де R14 - метил. 24. Спосіб одержання 3-{[4-(4-ацетил-3-гідрокси-2пропілфеноксиметил)феніл] Ця заявка претендує на пріоритет попередньої заявки на патент США №60/630,060, поданої 22 листопада 2004р. Цей винахід пропонує сполуку формули І, фармацевтичні композиції, що містять цю сполуку, та способи їх застосування, а також способи одер 6 (S)гідроксиметил}бензойної кислоти або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, який включає (і) алкілування 2,4-дигідрокси-3-пропілацетофенону 3-[4-(метансульфонілоксиметилфеніл)-(S)ацетоксиметил]бензонітрилом у присутності карбонату калію для одержання 3-{[4-(4-ацетил-3гідрокси-2-пропілфеноксиметил)феніл]-(S)ацетоксиметил}бензонітрилу; (іі) гідроліз 3-{[4-(4-ацетил-3-гідрокси-2пропілфеноксиметил)феніл]-(S)ацетоксиметил}бензонітрилу у присутності гідроксиду калію, причому після реакції гідролізу виконують підкислювання хлористоводневою кислотою для одержання 3-{[4-(4-ацетил-3-гідрокси-2пропілфеноксиметил)феніл](S)гідроксиметил}бензойної кислоти; після чого, якщо потрібна фармацевтично прийнятна сіль 3{[4-(4-ацетил-3-гідрокси-2пропілфеноксиметил)феніл](S)гідроксиметил}бензойної кислоти, її одержують шляхом проведення реакції 3-{[4-(4-ацетил-3гідрокси-2-пропілфеноксиметил)феніл](S)гідроксиметил}бензойної кислоти з фізіологічно прийнятною основою або за будь-якою іншою відомою методикою. 25. Спосіб за п.24, який відрізняється тим, що вихідний 3-[4-(метансульфонілоксиметилфеніл)(S)-ацетоксиметил]бензонітрил одержують, застосовуючи спосіб, який включає (і) енантіоселективне арилування 3ціанобензальдегіду 2,4,6-трис-[4-(третбутилдиметилсиланілоксиметил)феніл]циклотрибороксаном в присутності діалкілцинку та хірального каталізатора, де діалкілцинк являє собою діетилцинк; а хіральний каталізатор являє собою (R)-(-)-2-піперидино-1,1,2трифенілетанол, для одержання 3-{[4-(третбутилдиметилсиланілоксиметил)феніл](S)гідроксиметил}бензонітрилу; (іі) ацилування 3-{[4-(третбутилдиметилсиланілоксиметил)феніл](S)гідроксиметил}бензонітрилу оцтовим ангідридом, а потім гідроліз 4-(третбутилдиметилсиланільної групи хлористоводневою кислотою з одержанням 3-[4-(гідроксиметилфеніл)(S)-ацетоксиметил]бензонітрилу; (ііі) сульфонування 3-[4-(гідроксиметилфеніл)-(S)ацетоксиметил]бензонітрилу метансульфонілхлоридом з одержанням 3-[4(метансульфонілоксиметилфеніл)-(S)ацетоксиметил]бензонітрилу. 26. Сполука, яка являє собою 3-[4(гідроксиметилфеніл)-(S)ацетоксиметил]бензонітрил. жання цієї сполуки та проміжних продуктів для її синтезу. Збуджувальна амінокислота L-глутамат (яка в цьому описі іноді зветься просто глутаматом) через посередництво багатьох її рецепторів опосередковує більшість збуджувальних нейротрансмітерних процесів у центральній нервовій системі 7 (ЦНС) ссавців та бере участь у численних шляхах передачі сигналів у периферичній нервовій системі (ПНС). Збуджувальні амінокислоти, в тому числі глутамат, мають велике фізіологічне значення, оскільки відіграють певну роль у різноманітних неврологічних, фізіологічних та психічних процесах, наприклад, у синаптичній пластичності, моторній регуляції, дихальних процесах, серцевосудинній регуляції, сенсорному сприйманні та емоціональних реакціях. Глутамат діє через посередництво щонайменше двох різних класів рецепторів. Один клас складають іонотропні рецептори глутамату (iGlu), які діють як іонні канали, що регулюються лігандами. Вважається, що через посередництво активації iGlu-рецепторів глутамат регулює швидку нейронну передачу сигналу у синапсі двох з'єднаних нейронів у ЦНС. Другим загальним типом рецепторів є «метаботропні» рецептори глутамату (mGlu), поєднані з G-протеїном або з вторинним месенджером. Виявлено, що обидва типи рецепторів не тільки опосередковують нормальне синаптичне передавання сигналів вздовж збуджувальних шляхів, але також беруть участь у модифікуванні синаптичних зв'язків у період розвитку та на протязі життя (Шепп, Боккерт, Сладечек - Schoepp, Bockaert, Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); Макдональд та Джонсон - McDonald, Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990)). Рецептори типу належать до класу С групи рецепторів, сполучених з G-протеїном (GPCR). Ця група GPCR, в тому числі кальцієчутливі рецептори, рецептори гамма-аміномасляної кислоти (GABAB) та сенсорні рецептори, є незвичайними у тому відношенні, що ефектори зв'язані з амінотермінальною частиною рецепторного протеїну, який передає сигнал через трансмембранні сегменти до вутрішньоклітинної матриці через посередництво взаємодії рецептора з G-протеїном (Одзава, Камія, Цудзукі - Ozawa, Kamiya, Tsuzuski, Prog. Neurobiol., 54, 581 (1998)). Показано, що ці рецептори локалізовані пре-та/або постсинаптично, де вони можуть відповідно регулювати вивільнення нейротрансмітерів (глутамату або інших нейротрансмітерів) або модулювати постсинаптичну реакцію нейротрансмітерів. На цей час відомо вісім mGlu-рецепторів, які впевнено ідентифіковані, клоновані та для яких описано послідовність амінокислот. Ці рецептори додатково підрозділяються за ознаками гомології амінокислотної послідовності, здатності впливати на певні механізми передачі сигналу та за відомими фармакологічними властивостями (Одзава, Камія, Цудзукі, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998). Наприклад, відомо, що mGlu-рецептори Групи І, яка включає рецептори mGlu1 та mGlu5, активують фосфоліпазу-С (PLC) через посередництво Gaqпротеїнів, що спричиняє посилений гідроліз фосфоінозитидів та внутрішньоклітинну мобілізацію кальцію. Описано кілька сполук, які активують mGlu-рецептори Групи І, в тому числі DHPG, (+/-)3,5-дигідроксифенілгліцин (Шепп, Голдуорті, Джонсон та ін. - Schoepp, Goldworthy, Johnson, Salhoff, Baker, J. Neurochem., 63, 769 (1994); Іто та ін. -Ito, 90695 8 et al., Neurorep., 3, 1013 (1992)). Група II mGluрецепторів складається з двох різних рецепторів mGlu2 та mGlu3. Обидва ці рецептори мають негативний зв'язок з аденілатциклазою через посередництво активації Gai-протеїну. Ці рецептори можна активувати сполукою, селективною до цієї групи, наприклад, (1S,2S,5R,6S)-2амінобіцикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоксилатом (Монн та ін. - Monn, et al., J. Med. Chem., 40, 528 (1997); Шепп та ін. - Schoepp, et al., Neuropharmacol., 36, 1 (1997)). Аналогічно, mGluрецептори Групи III, в тому числі mGlu4, mGlu6, mGlu7 та mGlu8, мають негативний зв'язок з аденілатциклазою через Gai та ефективно активуються L-AP4 (L-(+)-2-аміно-4-фосфономасляною кислотою). (Шепп, Neurochem. Int., 24, 439 (1994)). Слід зазначити, що численні наявні на ринку фармакологічні препарати не є ідеальними, оскільки вони здатні перехресно реагувати не тільки з рецепторами, що належать до певної групи mGluрецепторів, але часто мають деякий вплив на рецептори інших груп mGlu-рецепторів. Наприклад, вважається, що такі сполуки, як 1S,3R-ACPD, (1S,3R)-1-аміноциклопентан-транс-1,3дикарбонова кислота, активують усі рецептори Групи І, Групи II та Групи III mGlu-рецепторів, залежно від застосованої дози, тоді як інші, наприклад, 1S,3S-ACPD, (1S,3S)-1-аміноциклопентантранс-1,3-дикарбонова кислота, є більш селективними до рецепторів Групи II (mGlu2/3), ніж до Групи І (mGlu1/5) або Групи III (mGlu4/6/7/8). (Шепп, Neurochem. Int., 24, 439 (1994)). На цей час відомі дуже нечисленні приклади селективних засобів для впливу на mGlu-рецептори (Шепп, Джейн та Монн - Schoepp, Jane, Monn, Neuropharmacol., 38, 1431 (1999)). Стає дедалі яснішим існування зв'язку між модулюванням рецепторів збуджувальних амінокислот, в тому числі глутаматергічної системи, внаслідок змін у вивільненні глутамату або змін у активації постсинаптичних рецепторів та різноманітними неврологічними, психічними та неврозапальними розладами (дивись, наприклад, Монаган, Бріджес та Котман - Monaghan, Bridges, Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365-402 (1989); Шепп та Саканн - Schoepp, Sacann, Neurobio. Aging, 15, 261-263 (1994); Меддрам та Гартуейт - Meldram, Garthwaite, Tr. Pharmacol. Sci., 11, 379-387 (1990)). Медичні наслідки такої глутаматної дисфункції зумовлюють важливе терапевтичне значення боротьби із вказаними неврологічними процесами. Лейкотриєни (LT) є ефективними локальними медіаторами, що відіграють головну роль у запальних та алергічних реакціях, в тому числі при артриті, астмі, псоріазі та тромботичних захворюваннях. Лейкотриєни являють собою ейкозаноїди нерозгалуженої будови, що утворюються внаслідок окиснення арахідонової кислоти ліпоксигеназами у кількох типах клітин, в тому числі в еозинофілах, нейтрофілах, тканинних базофільних гранулоцинах, лейкоцитах та макрофагах. На цей час виявлено два встановлені GPCR-рецептори класу А для цистеїніл-лейкотриєнів (CysLT1 та CysLT2), які активуються лейкотриєнами LTC4, 9 LTD4 та LTE4, що опосередковують їхні запальні ефекти. Кожний з рецепторів CysLT має різні характеристики розподілу в тканинах та зв'язку із фізіологічними реакціями. Крім того, лейкотриєн LTD4 має більшу спорідненість до рецептора CysLT1 у порівнянні з іншими лейкотриєнами (Бак - Back, M. Life Sciences 71, 611-622, (2002)). Лейкотриєни, особливо LTD4 та його рецептор CysLT1, мають відношення до патогенезу дихальних шляхів та алергічних захворювань, наприклад, астми, оскільки певною мірою сприяють бронхостенозу, секреції слизу та міграції еозинофілів. Так, показано, що лейкотриєни відіграють важливу роль у патології астми. Роль лейкотриєнів при астмі строго доведено кількома пілотними клінічними дослідженнями, при яких пероральне введення антагоністів рецепторів LTD4 спричиняло явний лікувальний ефект у хворих на астму. Цей ефект включав зменшення інтенсивності застосування класичних засобів лікування астми, наприклад, кортикостероїдів (Кемп - Kemp, J.P., Amer. J. Resp. Med. 2, 139156, (2003)). Численні дослідження підтверджують також важливе значення лейкотриєнів при алергічних розладах. Так, після провокації алергеном виявлено помітне зростання концентрації LT у рідині після промивання носа пацієнтів з алергічним ринітом як на ранній, так і на пізній фазі (Кретікос та ін. - Creticos P.S., S.P. Peters, N.F. Adkinson, R.M. Naclerio, E.C. Hayes, P.S.Norman, L.M. Lichtenstein, N. Eng. J. Med. 310: 1626 (1984)). Крім того, показано, що лікування клінічно ефективними антигістамінами, наприклад, азеластином, спричиняє послаблення утворення цистеїніл-лейкотриєнів, та встановлено кореляційну залежність між симптомами алергічної реакції та інтенсивністю утворення лейкотриєнів і, отже, активацією рецепторів CysLT (Ахтеррат-Тукерман та ін. - AchterrathTuckermann U., Th. Simmet, W. Luck, I. Szelenyi, B.A. Peskar, Agents та Actions 24:217, 1988; Шин та ін. - Shin Μ.Η., F.M. Baroody, D. Proud, A. KageySobotka, L.M. Lichtenstein, M. Naclerio, Clin. Exp. Allergy 22: 289, 1992). У патенті США №6,194,432 В1 розкрито спосіб застосування лікарських речовин-антагоністів лейкотриєнів для профілактики та лікування рецидивних первинних головних болів, в тому числі головного болю, пов'язаного з мігренню. У патенті США №5,977,177 описано деякі фенілзаміщені похідні, що є модуляторами ендотеліну і, як такі, є корисними при лікуванні численних різноманітних патологічних станів, в тому числі астми. У патенті США №4,853,398 розкрито деякі похідні бензолу, що є селективними антагоністами лейкотриєнів і, як такі, є корисними при лікуванні алергічних розладів, наприклад, астми. У заявці на європейський патент ЕР 28063 А1 та заявці на патент Великобританії GB 2058785 розкрито деякі похідні фенолу, які є антагоністами повільно реагуючої речовини при анафілаксії і, як такі, є корисними при лікуванні астми, полінозу та шкірних захворювань. Браун та ін. (Brown F.J. et al J. Med. Chem. 32, p.807-826 (1989)) описують деякі похідні гідроксіа 90695 10 цетофенону, що є антагоністами лейкотриєнів і, як такі, відіграють певну роль у лікуванні астми. В опублікованій міжнародній заявці WO 2001/056990 А2 та патенті США №6,800,651 В2 розкрито деякі похідні піридину, які є потенціаторами функції метаботропних рецепторів глутамату, зокрема, потенціаторами функції рецептора mGlu2 і, як такі, є корисними при лікуванні численних різноманітних патологічних станів, в тому числі станів неспокою, страху або тривоги та пов'язаного з мігренню головного болю. В опублікованій міжнародній заявці WO 2004/018386 та у публікації Пінкертона та ін. (Pinkerton A.B. et al Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, p.5329-5332 (2004)) розкрито деякі похідні ацетофенону, які є потенціаторами функції рецепторів глутамату, зокрема, потенціаторами функції рецептора mGlu2 і, як такі, є корисними при лікуванні численних різноманітних патологічних станів, в тому числі станів неспокою, страху або тривоги, шизофренії та пов'язаного з мігренню головного болю. Нещодавно Пінкертон та ін. (Pinkerton А.В. et al Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, p.5867-5872 (2004)) описали деякі похідні 4-тіопіридилацетофенону, які є потенціаторами функції рецепторів глутамату, зокрема, потенціаторами функції рецептора mGlu2 і, як такі, можуть бути корисними при лікуванні розладів ЦНС, в тому числі станів неспокою, страху або тривоги, шизофренії та епілепсії. Цей винахід пропонує сполуки формули І, які є потенціаторами рецептора mGlu2 та антагоністами рецептора CysLT1. Тому сполуки формули І можуть бути засобами лікування розладів, пов'язаних із глутаматом або лейкотриєнами. Крім того, очікується, що при розладах, у початку, розвитку та/або симптомах яких певну роль відіграють глутамат та лейкотриєни, сполуки формули І забезпечать ефективне лікування пацієнта. Медичні наслідки такої глутаматної дисфункції зумовлюють важливе терапевтичне значення боротьби із вказаними неврологічними процесами. Цей винахід пропонує сполуку формули І: де R1 - вибраний з групи, яку складають С1-С5алкіл, С3-С7циклоалкіл, С4-С8-циклоалкілалкіл, феніл та заміщений феніл; R2 - вибраний з групи, яку складають водень, С1-С5-алкіл, заміщений С1-С5-алкіл, галоген, феніл, заміщений феніл, С1-С3-фторалкіл, CN, CO2R3, тіофеніл, заміщений тіофеніл, тіазоліл, заміщений тіазоліл, фураніл, заміщений фураніл, піридиніл, заміщений піридиніл, оксазоліл, заміщений оксазоліл, ізотіазоліл, заміщений ізотіазоліл, ізоксазоліл, заміщений ізоксазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, заміщений 1,2,4-оксадіазоліл, піримідиніл, заміщений піримідиніл, піридазиніл та заміщений піридазиніл; 11 90695 12 X - вибраний з групи, яку складають О, S(O)m та NR3; Υ - вибраний з групи, яку складають С1-С3алкандіїл та заміщений С1-С3-алкандіїл; Ar1 та Аr2 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають фенілен, заміщений фенілен, тіофендіїл, заміщений тіофендіїл, тіазолдіїл, заміщений тіазолдіїл, фурандіїл, заміщений фурандіїл, піридиндіїл, заміщений піридиндші, оксазолдіїл, заміщений оксазолдіїл, ізотіазолдіїл, заміщений ізотіазолдіїл, ізоксазолдіїл, заміщений ізоксазолдіш, піримідиндіїл, заміщений піримідиндіїл, піри дазиндил, заміщений піридазиндіїл та 1,2,4оксадіазол-3,5-діїл; L - вибраний з групи, яку складають С1-С5алкандїїл, заміщений С1-C5-алкандіїл та -G-C(=W)J-; W - CR3R3, О або NR3; G та J незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають зв'язок та С1-С3-алкандіїл; R3 незалежно у кожному випадку є водень або С1-С5-алкіл; Ζ - вибраний з групи, яку складають (СН2)nСООН, m - 0, 1 або 2; n та q незалежно один від одного є 0, 1,2 або 3; та фармацевтично прийнятні солі цієї сполуки. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує сполуку формули І, де Ζ - вибраний з групи, яку складають (СН2)nСООН, Цей винахід також пропонує нові фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули І та фармацевтично прийнятний розріджувач. Оскільки сполуки формули І є потенціаторами рецептора mGlu2, сполуки формули І є корисними для лікування різноманітних неврологічних та психічних розладів, пов'язаних із глутаматною дисфункцією, в тому числі: гострих неврологічних та психічних розладів, таких як порушення діяльності мозку, що виникають після аорто-коронарного шунтування та трансплантацій, інсульт, ішемія головного мозку, пошкодження спинного мозку, травма голови, перинатальна гіпоксія, зупинка серця, пошкодження нейронів гіпоглікемічного походження, деменція (в тому числі спричинена СНІДом деменція), хвороба Альцгеймера, хорея Гантінгтона, аміотропний латеральний склероз, розсіяний склероз, порушення зору, ретинопатія, розлади пізнавальної здатності, ідіопатична та спричинена лікарськими засобами хвороба Паркінсона, м'язові судоми та розлади, пов'язані з м'язовою еластичністю, в тому числі тремори, епілепсія, судоми, мігрень (в тому числі пов'язаний з мігренню головний біль), нетримання сечі, стійкість до певної речовини, синдром абстиненції (в тому числі стосовно до таких речовин, як опіати, нікотин, тютюнові продукти, алкоголь, бензодіазепіни, кокаїн, заспокійливі засоби, снодійні засоби тощо), психози, шизофренія, неспокій, страх або тривога (в тому числі генералізований стан неспокою, страху або тривоги, панічний розлад та обсесивнокомпульсивний розлад), розлади настрою (в тому числі депресивний синдром, маніакальний синдром, біполярні розлади), невралгія трійчастого нерва, втрата слуху, дзвін у вухах, дегенерація жовтої плями ока, блювота, набряк мозку, біль (в тому числі гострі та хронічні больові стани, сильний біль, стійкий біль, невропатичний біль та посттравматичний біль), пізня дискінезія, розлади сну (в тому числі нарколепсія), розлад дефіциту уваги з гіперактивністю та розлади поведінки. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує способи лікування неврологічних та психічних розладів, пов'язаних із глутаматною дисфункцією, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули І. Тобто цей винахід пропонує застосування сполуки формули І або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку, для лікування неврологічних та психічних розладів, пов'язаних із глутаматною дисфункцією. 13 З перелічених вище розладів особливо важливим є лікування мігрені, неспокою, страху або тривоги, шизофренії та епілепсії. За варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування мігрені, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули І. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування стану неспокою, страху або тривоги, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули І. До розладів неспокою, страху або тривоги, яким віддається особлива перевага, належать генералізований стан неспокою, страху або тривоги, панічний розлад та обсесивнокомпульсивний розлад. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування шизофренії, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули І. За ще одним варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує застосування сполуки формули І для виготовлення лікарського засобу для лікування неврологічних та психічних розладів, пов'язаних із глутаматною дисфункцією. За ще одним варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує сполуку формули І для застосування як лікарський засіб. За ще одним варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує застосування сполуки формули І для виготовлення лікарського засобу для лікування мігрені. За ще одним варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію для лікування неврологічних та психічних розладів, пов'язаних із глутаматною дисфункцією, що містить як активний інгредієнт сполуку формули І. За ще одним варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування епілепсії, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули І. Оскільки такі потенціатори, в тому числі сполуки формули І, позитивно модулюють реакцію метаботропного рецептора глутамату на глутамат, та обставина, що запропоновані способи використовують ендогенний глутамат, є перевагою цього винаходу. Оскільки такі потенціатори позитивно модулюють реакцію метаботропного рецептора глутамату на агоністи глутамату, то мається на увазі, що цей винахід поширюється на лікування неврологічних та психічних розладів, пов'язаних із глутаматною дисфункцією, шляхом застосування ефективної кількості потенціатора метаботропного рецептора глутамату, в тому числі сполуки формули І, у комбінації з потенційованою кількістю агоніста метаботропного рецептора глутамату. Така комбінація може забезпечити перевагу, оскільки вона спроможна підвищити активність та се 90695 14 лективність агоніста метаботропних рецепторів глутамату, зокрема, потенціатора рецепторів mGlu2. Оскільки багато сполук формули І є антагоністами рецептора CysLT1, то багато сполук формули І є корисними для лікування різноманітних розладів, опосередковуваних одним або кількома лейкотриєнами, наприклад, запальних та алергічних розладів, у яких медіаторами є лейкотриєни, в тому числі синдрому запалення кишечника, запального захворювання кишечника, артриту, астми, псоріазу та тромботичних захворювань. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує способи лікування різноманітних розладів, опосередкованих одним або декількома лейкотриєнами, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули І. Тобто, цей винахід пропонує застосування сполуки формули І або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку, для лікування запальних та алергічних розладів, пов'язаних із посередництвом лейкотриєну. За варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування астми, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули І. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує спосіб виготовлення сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки. Цей винахід пропонує способи потенціювання метаботропних рецепторів глутамату, зокрема, рецепторів mGlu2. У запропонованих способах в організм пацієнта вводять ефективну кількість потенціатора метаботропних рецепторів глутамату типу 2, в тому числі сполуки формули І, яка позитивно модулює дію глутамату або агоністів глутамату на відповідний рецептор. Перед більш детальним описом цього винаходу слід зазначити, що винахід у найширшому його значенні не обмежується конкретними варіантами його здійснення, описаними в цьому документі, оскільки модифікації конкретних варіантів, поданих у цьому документі, лежать у межах обсягу заявленого винаходу. Таким чином, сполуками, корисними в межах цього винаходу, є сполуки, які є потенціаторами метаботропних рецепторів глутамату, зокрема, сполуки, які підсилюють дію глутамату та агоністів глутамату на метаботропні рецептори глутамату mGlu2, та ще конкретніше, сполуки, які підсилюють дію глутамату та агоністів глутамату на рецептори mGlu2. Корисні сполуки мають різну будову, але, оскільки вони мають вищезазначені властивості, вони є придатними для застосування за цим винаходом. Сполуки, описані у цьому документі, належать до сполук, яким віддається перевага, але не обмежують різноманіття таких сполук. Сполуки формули І підсилюють функцію рецепторів глутамату. Конкретно, сполуки формули І є потенціаторами рецептора mGlu2. До сполук за цим винаходом належать також сполуки, які є модуляторами рецепторів лейкотриєнів, зокрема, антагоністами рецептора CysLT1. 15 Застосовувані в цьому описі терміни мають нижчевказані значення. Термін "С1-С5-алкіл" означає алкільний ланцюг лінійної або розгалуженої будови, що містить від одного атому до п'яти атомів вуглецю, та охоплює метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил тощо. Конкретними значеннями терміну "С1-С5-алкіл" є метил, етил, нпропіл та ізопропіл. Термін "алкіл" означає одновалентний аліфатичний вуглеводень. Значення терміну "алкіл" охоплює термін "С1-С3-алкіл". Термін "С1-С3-алкіл" означає алкільний ланцюг лінійної або розгалуженої будови, що містить від одного атому до трьох атомів вуглецю, та охоплює метил, етил, пропіл, ізопропіл тощо. Термін "заміщений С1-С5-алкіл" означає алкільний ланцюг лінійної або розгалуженої будови, що містить від одного атому до п'яти атомів вуглецю, та охоплює метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил, що містять від 1 замісника до 3 замісників, вибраних із групи, яку складають гідроксил, галоген, азидо-, алкокси-, ацилоксигрупа, карбоксил, алкоксикарбоніл, амідогрупа, заміщена амідогрупа, аміно-, ациламіно-, сульфоніламідогрупа, сульфонамід, феніл, заміщений феніл, фенокси-, заміщена феноксигрупа, бензилокси-, заміщена бензилоксигрупа, піридил, заміщений піридил, тієніл та заміщений тієніл. Термін "С1-С5-алкандіїл" означає двовалентний алкільний ланцюг лінійної або розгалуженої будови, що містить від одного атому до п'яти атомів вуглецю, та охоплює метилен та етан-1,1-діїл. Термін "заміщений С1-С5-алкандіїл" означає двовалентний алкільний ланцюг лінійної або розгалуженої будови, що містить від одного атому до п'яти атомів вуглецю, та охоплює метилен, заміщений замісником, вибраним із групи, яку складають гідроксил, фтор, азидо-, метокси-, аміно-, ацетиламіногрупа та метилсульфонамід. Конкретними значеннями терміну "заміщений С1-С5-алкандіїл" є СН(ОН), CH(F), CHN3, CH(OCH3), CHNH2, CHNH(C=O)CH3, CHNH(SO2)CH3. Термін "С1-С3-алкандіїл" означає двовалентний алкільний ланцюг лінійної або розгалуженої будови, що містить від одного атому до трьох атомів вуглецю, та охоплює метилен. Термін "заміщений С1-С3-алкандіїл" означає алкільний ланцюг лінійної або розгалуженої будови, що містить від одного атому до трьох атомів вуглецю, та охоплює метилен, заміщений 1 замісником або 2 замісниками, вибраними з групи, яку складають гідроксил, галоген, азидо-, алкокси-, ацилоксигрупа, карбоксил, алкоксикарбоніл, амідогрупа, заміщена амідогрупа, аміно-, ациламіно-, сульфоніламідогрупа, сульфонамід, феніл, заміщений феніл, піридил, заміщений піридил, тієніл та заміщений тієніл. Термін "галоген або гало-" означає атоми хлору, фтору, брому або йоду. Термін "С1-С3-фторалкіл" означає алкільний ланцюг, що містить від одного атому до трьох атомів вуглецю, заміщений одним атомом або декількома атомами фтору, та охоплює фторметил, ди 90695 16 фторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 3,3,3-трифторпропіл тощо. Конкретним значенням терміну "С1-С3-фторалкіл" є трифторметил. Термін "алкокси(група)" означає алкільний ланцюг лінійної або розгалуженої будови, приєднаний до атому кисню. Значення терміну "алкокси(група)" охоплює термін "С1-С4-алкокси(група)". Термін "С1-С4-алкокси(група)" означає алкільний ланцюг лінійної або розгалуженої будови, що містить від одного атому до чотирьох атомів вуглецю, приєднаний до атому кисню, та охоплює метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропокси-, бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутоксигрупу тощо. Термін "заміщена алкокси(група)" означає приєднаний до атому кисню алкільний ланцюг лінійної або розгалуженої будови, що містить від 1 замісника до 3 замісників. Значення терміну "заміщена алкоксигрупа" охоплює термін "заміщена С1-С4-алкоксигрупа". Термін "заміщена С1-С4-алкоксигрупа" означає приєднаний до атому кисню алкільний ланцюг лінійної або розгалуженої будови, що містить від одного атому до чотирьох атомів вуглецю, та охоплює метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропокси-, бутокси-, ізобутокси-, втор-бугокси-, третбутоксигрупу тощо, що містить від 1 замісника до 3 замісників, вибраних із групи, яку складають гідроксил, галоген, алкоксигрупа, карбоксил, амідогрупа, заміщена амідогрупа, аміно-, ациламіно-, сульфоніламідогрупа, сульфонамід, феніл та заміщений феніл, за умови, що коли один або декілька зі згаданих замісників є гідроксилом, галогеном, алкокси-, аміно-, ациламіногрупою або сульфонамідом, то ці замісники не приєднані до того самого атому вуглецю, який приєднаний до атому кисню алкоксигрупи. Термін "С3-С7-циклоалкіл" означає насичену циклічну алкільну групу, що містить від трьох до семи атомів вуглецю та охоплює циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. Термін "С3-С8-циклоалкілалкіл" означає насичену циклічну алкільну групу, що містить від трьох атомів до семи атомів вуглецю, приєднану до точки заміщення через двовалентний незаміщений насичений вуглеводневий радикал лінійної або розгалуженої будови, що містить щонайменше 1 атом вуглецю, та охоплює циклопропіл метил, циклопропіл-2-пропіл, циклобутил етил, циклопентилметил, циклогексил метил, циклогептилметил тощо. Терміни "феніл та заміщений феніл" або "фенілен та заміщений фенілен" означають відповідно одновалентний або двовалентний радикал формули де Ra означає від 1 замісника до 3 замісників, незалежно один від одного вибраних із групи, яку складають водень, гідроксил, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупа, заміщена алкоксигрупа, галоген, карбоксил, алкоксикарбоніл, амі 17 90695 18 догрупа, заміщена амідогрупа, аміно-, ациламіно-, сульфоніламідогрупа, сульфонамід, ціано-, нітрогрупа, феніл та заміщений феніл. Конкретними значеннями замісника Ra є водень, метоксигрупа та фтор. Терміни "тіофеніл та заміщений тіофеніл" або "тіофендіїл та заміщений тіофендіїл" означають відповідно одновалентний або двовалентний радикал формули амідогрупа, аміно-, ациламіно-, сульфоніламідогрупа, сульфонамід, ціано-, нітрогрупа, феніл та заміщений феніл. Конкретним значенням замісника Re є водень. Терміни "ізотіазоліл та заміщений ізотіазоліл" або "ізотіазолдіїл та заміщений ізотіазолдіїл" означають відповідно одновалентний або двовалентний радикал формули , де Rb означає 1 замісник або 2 замісника, незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупа, заміщена алкоксигрупа, галоген, карбоксил, алкоксикарбоніл, амідогрупа, заміщена амідогрупа, аміно-, ациламіно-, сульфоніламідогрупа, сульфонамід, ціано-, нітрогрупа, феніл та заміщений феніл. Конкретним значенням замісника Rb є водень. Терміни "піридиніл та заміщений піридиніл" або "піридиндіїл та заміщений піридиндіїл" означають відповідно одновалентний або двовалентний радикал формули де Rf означає 1 замісник або 2 замісника, незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупа, заміщена алкоксигрупа, галоген, карбоксил, алкоксикарбоніл, амідогрупа, заміщена амідогрупа, аміно-, ациламіно-, сульфоніламідогрупа, сульфонамід, ціано-, нітрогрупа, феніл та заміщений феніл. Конкретним значенням замісника Rf є водень. Терміни "ізоксазоліл та заміщений ізоксазоліл" або "ізоксазолдіїл та заміщений ізоксазолдіїл" означають одновалентний або двовалентний радикал, відповідно, формули де Rс означає від 1 замісника до 3 замісників, незалежно один від одного вибраних із групи, яку складають водень, гідроксил, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупа, заміщена алкоксигрупа, галоген, карбоксил, алкоксикарбоніл, амідогрупа, заміщена амідогрупа, аміно-, ациламіно-, сульфоніламідогрупа, сульфонамід, ціано-, нітрогрупа, феніл та заміщений феніл. Конкретним значенням замісника Rc є водень. Терміни "тіазоліл та заміщений тіазоліл" або "тіазолдіїл та заміщений тіазолдіїл" означають відповідно одновалентний або двовалентний радикал формули , де Rd означає 1 замісник або 2 замісника, незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупа, заміщена алкоксигрупа, галоген, карбоксил, алкоксикарбоніл, амідогрупа, заміщена амідогрупа, аміно-, ациламіно-, сульфоніламідогрупа, сульфонамід, ціано-, нітрогрупа, феніл та заміщений феніл. Конкретним значенням замісника Rd є водень. Терміни "фураніл та заміщений фураніл" або "фурандіїл та заміщений фурандіїл" означають одновалентний або двовалентний радикал, відповідно, формули де Re означає 1 замісник або 2 замісника, незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупа, заміщена алкоксигрупа, галоген, карбоксил, алкоксикарбоніл, амідогрупа, заміщена де Rg означає 1 замісник або 2 замісника, незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупа, заміщена алкоксигрупа, галоген, карбоксил, алкоксикарбоніл, амідогрупа, заміщена амідогрупа, аміно-, ациламіно-, сульфоніламідогрупа, сульфонамід, ціано-, нітрогрупа, феніл та заміщений феніл. Конкретним значенням замісника Rg є водень. Терміни "1,2,4-оксадіазоліл та заміщений 1,2,4-оксадіазоліл" або "1,2,4-оксадіазол-3,5-діїл" означають відповідно одновалентний радикал або двовалентний радикал без замісника Rh формули де Rh незалежно у кожному випадку вибраний із групи, яку складають водень, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупа, заміщена алкоксигрупа, галоген, карбоксил, алкоксикарбоніл, амідогрупа, заміщена амідогрупа, аміно-, ациламіно-, сульфоніламідогрупа, сульфонамід, ціано-, нітрогрупа, феніл та заміщений феніл. Конкретним значенням замісника Rh є водень. Терміни "піримідиніл та заміщений піримідиніл" або "піримідиндіїл та заміщений піримідиндіїл" означають відповідно одновалентний або двовалентний радикал формули де Ri означає від 1 замісника до 3 замісників, незалежно один від одного вибраних із групи, яку складають водень, гідроксил, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупа, заміщена алкоксигрупа, галоген, карбоксил, алкоксикарбоніл, амідогрупа, заміщена амідогрупа, аміно-, ациламіно-, сульфоніламідогрупа, сульфонамід, ціано-, нітрог 19 рупа, феніл та заміщений феніл. Конкретним значенням замісника Ri є водень. Терміни "піридазиніл та заміщений піридазиніл" або "піридазиндіїл та заміщений піридазиндіїл" означають відповідно одновалентний або двовалентний радикал формули де Rj означає від 1 замісника до 3 замісників, незалежно один від одного вибраних із групи, яку складають водень, гідроксил, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупа, заміщена алкоксигрупа, галоген, карбоксил, алкоксикарбоніл, амідогрупа, заміщена амідогрупа, аміно-, ациламіно-, сульфоніламідогрупа, сульфонамід, ціано-, нітрогрупа, феніл та заміщений феніл. Конкретним значенням замісника Rj є водень. Терміни "оксазоліл та заміщений оксазоліл" або "оксазолдіїл та заміщений оксазолдіїл" означають відповідно одновалентний або двовалентний радикал формули де Rl означає 1 замісник або 2 замісника, незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупа, заміщена алкоксигрупа, галоген, карбоксил, алкоксикарбоніл, амідогрупа, заміщена амідогрупа, аміно-, ациламіно-, сульфоніламідогрупа, сульфонамід, ціано-, нітрогрупа, феніл та заміщений феніл. Конкретним значенням замісника Rl є водень. Термін "карбоксил або карбокси(група)" означає радикал формули Термін "алкоксикарбоніл" означає радикал формули де Rk - вибраний з групи, яку складають алкіл, заміщений алкіл, феніл та заміщений феніл. Конкретними значеннями замісника Rk є метил та етил. Термін "амідо(група)" означає радикал формули Термін "заміщена амідо(група)" означає радикал формули де Rm - вибраний з групи, яку складають алкіли, та Rn - вибраний з групи, яку складають водень, алкіл, феніл та заміщений феніл. Конкретним значенням замісника Rm є метил. Конкретними значеннями замісника Rn є водень та метил. Термін "ациламіно(група)" означає радикал формули 90695 20 де Ro - вибраний з групи, яку складають алкіл, феніл та заміщений феніл. Конкретним значенням замісника Ro є метил. Термін "сульфоніламідо(група)" означає радикал формули де Rp - вибраний з групи, яку складають алкіл, феніл та заміщений феніл; а Rp' - вибраний з групи, яку складають водень та алкіл. Конкретним значенням замісника Rp є метил. Конкретними значеннями замісника Rp' є водень та метил. Термін "сульфонамід" означає радикал формули де Rq - вибраний з групи, яку складають алкіл, феніл та заміщений феніл. Конкретним значенням замісника Rq є метил. Як добре зрозуміло фахівцю в галузі, сполуки формули І можуть існувати у вигляді таутомерів. Мається на увазі, що, у разі існування таутомерів, кожна таутомерна форма та їх суміш охоплюються цим винаходом. У разі посилання в цій заявці на один із конкретних таутомерів сполуки формули І мається на увазі, що охоплюється кожна таутомерна форма та їх суміш. Наприклад, якщо група Ζ є тетразоліл, то сполука формули І існує у вигляді таутомера І та таутомера II. По суті, мається на увазі, що будь-яке посилання на сполуку формули І, де група Ζ є тетразоліл, як на таутомер І охоплює таутомер II, а також суміші таутомера І та таутомера II. Мається на увазі, що сполуки за цим винаходом можуть існувати у формі стереоізомерів. Мається на увазі, що усі енантіомери, діастереомери, та їх суміші охоплюються цим винаходом. У випадках, коли в цій заявці ідентифіковано конкретні стереохімічні конфігурації, для ідентифікації конкретних ізомерів та відносної стереохімічної структури застосовано відповідно позначення за (R)- та (S)Каном-Інгольдом-Прелогом (Cahn-IngoldPrelog) та позначення цис- та транс- для відносної стереохімії. Відомі характеристики оптичного обертання позначено знаками (+) та (-) відповідно для правообертального та лівообертального ізомерів. У випадках, коли хіральна сполука розділена на її енантіомери, але абсолютні конфігурації цих енантіомерів невідомі, ізомери позначено як ізомер 1, ізомер 2 тощо. Конкретні стереоізомери можна одержати шляхом стереоспецифічного синтезу із застосуванням енантіомерно чистих або збагачених вихі 21 дних матеріалів. Конкретні стереоізомери вихідних матеріалів або сполуки формули І можна розділити способами, добре відомими в галузі, наприклад, описаними у монографіях Ельєля та Уайлена (Stereochemistry of Organic Compounds, E.I. Eliel, S.H. Wilen (Wiley 1994)) та Жака, Колле та Уайлена (Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J. Jacques, A. Collet, та S.H. Wilen (Wiley 1991)), в тому числі хроматографією на хіральних нерухомих фазах, ферментним розділенням або фракційною кристалізацією, або хроматографією діастереомерів, одержаних для цієї мети, наприклад, діастереомерних солей. Хоча у цьому винаході маються на увазі усі енантіомери, діастереомери, та їх суміші, варіантами здійснення, яким віддається перевага, є індивідуальні енантіомери та індивідуальні діастереомери. Терміни "Αr1 та Аr2" означають п'яти- або шестичленні арильні або гетероциклічні групи, незалежно одна від одної вибрані із групи, яку складають фенілен, заміщений фенілен, тіофендіїл, заміщений тіофендіїл, тіазолдіїл, заміщений тіазолдіїл, фурандіїл, заміщений фурандіїл, піридиндші, заміщений піридиндіїл, оксазолдіїл, заміщений оксазолдіїл, ізотіазолдіїл, заміщений ізотіазолдіїл, ізоксазолдіїл, заміщений ізоксазолдіїл, піримідиндіїл, заміщений піримідиндіїл, піридазиндіїл, заміщений піридазиндіїл та 1,2,4-оксадіазол-3,5-діїл. Мається на увазі, що Ar1 та Аr2, будучи щонайменше двовалентними радикалами, можуть бути приєднані у регіоізомерних положеннях 1-2, 1-3 або 1-4, залежно від виду циклу та кількості та розташування замісників. Також мається на увазі, що цей винахід охоплює всі можливі регіоізомерні комбінації приєднання до Аr1 та Аr2. Наприклад, якщо Аr1 є фенілен, то існують три можливі регіоізомери, позначені як 1-2 (орто або о-), 1-3 (мета або м-) та 1-4 (пара або n-); усі ці регіоізомери охоплюються цим винаходом для сполуки формули І, у якій Аr1 є фенілен. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, яка може існувати у сполученні з кислотною та/або основною частиною сполуки формули І. До таких солей належать фармацевтично прийнятні солі, перелічені у довіднику під редакцією Шталя та Вермута (Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002), 90695 22 відомому фахівцям у галузі. Фармацевтично прийнятні солі з кислотами утворюються, коли сполуку формули І та проміжні сполуки, описані у цій заявці, що містять основну функціональну групу, вводять в реакцію із фармацевтично прийнятною кислотою. До фармацевтично прийнятних кислот, які звичайно застосовуються для одержання таких солей з кислотами, належать неорганічні кислоти, наприклад, хлористоводнева, бромистоводнева, азотна, сірчана або фосфорна кислоти, та органічні кислоти, наприклад, оцтова, лимонна, етансульфонова, фумарова, гліколева, глюкуронова, глутарова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдалева, метансульфонова, нафталіндисульфонова, щавлева, бурштинова, виннокам'яна, саліцилова, о-ацетоксибензойна або n-толуол-сульфонова. Фармацевтично прийнятні солі з основами утворюються, якщо сполуку формули І та проміжні сполуки, описані у цій заявці, що містять кислотну функціональну групу, вводять у реакцію з фармацевтично прийнятною основою. До фармацевтично прийнятних основ, які звичайно застосовуються для одержання солей з основами, належать органічні основи, наприклад, аміак, аргінін, бенетамін, бензатин, бензиламін, бетаїн, бутиламін, холін, дициклогексиламін, діетаноламін, діетиламін, етилендіамін, глюкозамін, імідазол, лізин, піперазин, прокаїн, та неорганічні основи, наприклад, гідроксиди, карбонати або бікарбонати кальцію, калію, натрію та цинку тощо. На додаток до фармацевтично прийнятних солей, цей винахід охоплює також інші солі. Вони можуть бути корисними як проміжні сполуки при очищенні сполук або при одержанні інших, наприклад, фармацевтично прийнятних, солей з кислотами, або корисними для ідентифікування, характеризування або очищення. Термін «група захисту» або позначення «Pg» у значенні, вживаному в цьому описі, означає групи, призначених для захисту або блокування функціональних груп від небажаних реакцій у процесах синтезу. У випадках, коли такою функціональною групою є аміногрупа або гідроксил, придатна група захисту залежить від умов, які будуть застосовані на подальших реакційних стадіях, де потрібен захист. Наприклад, може видатися доцільним застосовувати захист кількох функціональних груп, наприклад, аміногруп та гідроксилів, та незалежно регулювати їх захист та зняття захисту. Звичайно застососувані групи захисту аміногруп та гідроксилів описані у монографії Гріні та Вутса (Protective Groups In Organic Синтез, T.W. Greene and P.G.M. Wuts 3rd Ed. (John Wiley & Sons, New York (1999)). До придатних груп захисту аміну належать ацильні групи, наприклад, форміл, ацетил, пропіоніл, півалоїл, трет-бутил ацетил, 2-хлорацетил, 2бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталіл, о-нітрофеноксіацетил, альфахлорбутирил, бензоїл, 4-хлорбензоїл, 4бромбензоїл, 4-нітробензоїл тощо; сульфонільні групи, наприклад, бензол сульфоніл, nтолуолсульфоніл тощо; групи, що утворюють карбамати, наприклад, бензил оксикарбоніл, nхлорбензилоксикарбоніл, n-метоксибензил оксикарбоніл, n-нітробензилоксикарбоніл, 2-нітробензил 23 оксикарбоніл, n-бромбензилоксикарбоніл, 3,4диметоксибензилоксикарбоніл, 3,5диметоксибензилоксикарбоніл, 2,4диметоксибензилоксикарбоніл, 4метоксибензилоксикарбоніл, 2-нітро-4,5диметоксибензилоксикарбоніл, 3,4,5триметоксибензилоксикарбоніл, 1-(n-біфеніліл)-1метилетоксикарбоніл, альфа, альфа-диметил-3,5диметоксибензилоксикарбоніл, бензгідрилоксикарбоніл, тpет-бутилоксикарбоніл, діізопропілметоксикарбоніл, ізопропілоксикарбоніл, етоксикарбоніл, метоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, 2,2,2трихлоретокси-карбоніл, феноксикарбоніл, 4нітрофеноксикарбоніл, флуореніл-9-метоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, адамантилоксикарбоніл, циклогексил-оксикарбоніл, фенілтіокарбоніл тощо; алкільні групи, наприклад, бензил, трифеніл метил, бензилоксиметил тощо; та силільні групи, наприклад, триметилсиліл тощо. Придатними групами захисту аміну, яким віддається перевага, є ацетил, метил оксикарбоніл, бензоїл, півалоїл, алілоксикарбоніл, трет-бутил ацетил, бензил, трет-бутилоксикарбоніл (Вос) та бензилокси-карбоніл (Cbz). До придатних груп захисту гідроксилу належать прості ефіри, наприклад, метоксиметил, 1-етоксіетил, трет-бутил, аліл, бензил, тетрагідропіраніл тощо; силілові прості ефіри, наприклад, триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл тощо; складні ефіри, наприклад, форміат, ацетат, півалоат, бензоат тощо; та сульфонати, наприклад, мезилат, бензилсульфонат, тозилат тощо. До придатних груп захисту гідроксилу, яким віддається перевага, належать ацетил, триметилсиліл, триізопропілсиліл, т/?ет-бутилдиметилсиліл та бензил. Як і у випадку будь-якої групи фармацевтично активних сполук, деяким групам при їхньому кінцевому застосуванні віддається перевага. Нижче наведено варіанти сполук формули І за цим винаходом, яким віддається перевага. 1 Перевага віддається сполукам, в яких R - С3С7-циклоалкіл або C4-C8-циклоалкілалкіл. Більша перевага віддається сполукам, в яких R1 – С1-С5алкіл. Ще більша перевага віддається сполукам, в яких R1 - метил. Перевага віддається сполукам, в яких R2 - феніл, заміщений феніл, тіофеніл, заміщений тіофеніл, тіазоліл, заміщений тіазоліл, піридиніл або заміщений піридиніл. Більша перевага віддається сполукам, в яких R2 - С1-С5-алкіл, галоген або С1С3-фторалкіл. Ще більша перевага віддається сполукам, в яких R2 - метил, пропіл, трифторметил або хлор. Перевага віддається сполукам, в яких X S(O)m, де m - 0, 1 або 2. Більша перевага віддається сполукам, в яких X - О. Перевага віддається сполукам, в яких Υ - С1С3-алкандил. Більша перевага віддається сполукам, в яких Υ - метилен. Перевага віддається сполукам, в яких Аr1 фенілен. Перевага віддається сполукам, в яких Аr1 та Аr2 незалежно один від одного є фенілен або піридиндіїл. 90695 24 Перевага віддається сполукам, в яких Аr1 - заміщений фенілен, 1,2,4-оксадіазол-3,5-діїл або заміщений піридиндіїл. Більша перевага віддається сполукам, в яких Аr1 - фенілен або піридиндіїл, кожний з яких приєднаний у положенні 1-3. Ще більша перевага віддається сполукам, в яких Аr1 фенілен або піридиндіїл, кожний з яких приєднаний у положенні 1-4. Перевага віддається сполукам, в яких Аr2 фенілен. Перевага віддається сполукам, в яких Аr2 - заміщений фенілен або заміщений піридиндіїл. Більша перевага віддається сполукам, в яких Аr2 фенілен або піридиндіїл. Ще більша перевага віддається сполукам, в яких Аr2 - піридиндіїл, приєднаний у положенні 1-4 або 1-3. Перевага віддається сполукам, в яких Аr1 та Аr2 незалежно один від одного є фенілен або піридиндіїл. Перевага віддається сполукам, в яких Аr1 фенілен. Перевага віддається сполукам, в яких Аr2 - піридиндіїл. Перевага віддається сполукам, в яких Аr2 приєднаний у положенні 1-4. Перевага віддається сполукам, в яких Аr2 приєднаний у положенні 1-3. Перевага віддається сполукам, в яких Аr1 приєднаний у положенні 1-3 або у положенні 1-4. Перевага віддається сполукам, в яких L – С1С5-алкандіїл, заміщений С1-С5-алкандіїл або C(=W), де W - СН2 або О. Більша перевага віддається сполукам, в яких L - -СН(ОН)-, -CH(F)- або СН2-. Перевага віддається сполукам, в яких Ζ є Більша перевага віддається сполукам, в яких Ζє Ще більша перевага віддається сполукам, в яких Ζ є Сполука формули І, що відповідає вищенаведеному визначенню, де R1 - метил або етил; R2 - вибраний з групи, яку складають метил, етил, «-пропіл, ізопропіл, фтор, хлор, йод, феніл, 4-фторфеніл, трифторметил, CN, 2-тіофеніл, 3тіофеніл, 2-тіазоліл, 2-піридиніл, 3-піридиніл та 4піридиніл; X - вибраний з групи, яку складають О, S, SO2, NH та NCH3; 25 Υ - метилен; Аr1 - фенілен або 1,2,4-оксадіазол-3,5-діїл; Аr2 - вибраний з групи, яку складають фенілен, фторфенілен, метоксифенілен та піридиндіїл; L - вибраний з групи, яку складають СН2, СНСН3, СН(ОН), CH(F), CHN3, СН(ОСН3), CHNH2, CHNH(C=O)CH3, CHNH(SO2)CH3, C=O та СН=СН2; Ζ - вибраний з групи, яку складають (СН2)nСООН, 90695 26 II, R10 - COOR14 (C) для сполуки формули І, де Ζ - COOH, І, Ζ - COOH гідроліз сполуки формули II, де R10 - ціаногрупа; та n - 0; та q - 0. Перевага віддається сполуці формули І, вибраній з групи, яку складають (+)-3-{[4-(4-ацетил-3гідрокси-2пропілфеноксиметил)феніл]гідроксиметил}бензойна кислота (ізомер 1) та (-)-3-{[4-(4-ацетил3-гідрокси-2-пропілфеноксиметил)феніл]гідроксиметил}бензойна кислота (ізомер 2). Більша перевага віддається сполуці формули І, яка являє собою 3-{[4-(4-ацетил-3гідрокси-2-пропілфеноксиметил)феніл]-(S)гідроксиметил}бензойну кислоту. Додаткові варіанти здійснення даного винаходу охоплюють спосіб одержання сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, який включає (A) для сполуки формули І, де Ζ є тетразоліл, І, Ζ є тетразоліл - приєднання азидного реагента до сполуки формули II, де R10 - ціаногрупа, з утворенням циклу; II, R10 - ціаногрупа (B) для сполуки формули І, де Ζ - СООН, Θ, Ζ - COOH - гідроліз сполуки формули II, де R10 - COOR14, 14 a R вибраний з групи, яку складають С1-С3-алкіл, феніл та бензил; II, R10 - ціаногрупа (D) для сполуки формули І де Ζ конденсація сполуки формули II, де R10 - ацилхлорид, з утворенням циклу II, R10 - ацилхлорид після чого, якщо потрібна фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І, то її одержують шляхом проведення реакції кислоти формули І із фізіологічно прийнятною основою або шляхом проведення реакції основи формули І із фізіологічно прийнятною кислотою, або за будь-якою іншою відомою методикою. Подальший варіант здійснення даного винаходу пропонує проміжні сполуки, корисні для оде 27 ржання сполуки формули І. Більш конкретно, цей винахід пропонує сполуку формули II де R1, R2, Χ, Υ, Ar1, Аr2 та L відповідають вищенаведеному визначенню; та R10 - CN або COOR14, де R14 вибраний з групи, яку складають С1-С5-алкіл, феніл та бензил. Конкретним значенням замісника R14 є метил. Подальший варіант здійснення даного винаходу пропонує спосіб одержання 3-{[4-(4-ацетил-3гідрокси-2-пропілфеноксиметил)феніл]-(S)гідроксиметил}бензойної кислоти або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, який включає (і) алкілування 2,4-дигідрокси-3пропілацетофенону 3-[4-(метансульфонілоксиметилфеніл)-(S)ацетоксиметил]бензонітрилом у присутності карбонату калію для одержання 3-{[4-(4-ацетил-3гідрокси-2-пропіл-феноксиметил)феніл]-(S)ацетоксиметил}бензонітрилу; (іі) гідроліз 3-{[4-(4-ацетил-3-гідрокси-2пропілфеноксиметил)феніл]-(S)ацетоксиметил}бензонітрилу в присутності гідроксиду калію, де після операції гідролізу виконують підкислювання хлористоводневою кислотою для одержання 3-{[4-(4-ацетил-3-гідрокси-2пропілфеноксиметил)феніл]-(S)-гідроксиметил}бензойної кислоти; після чого, якщо потрібна фармацевтично прийнятна сіль 3-{[4-(4-ацетил-3гідрокси-2-пропілфеноксиметил)феніл]-(S)гідроксиметил}бензойної кислоти, то її одержують шляхом проведення реакції 3-{[4-(4-ацетил-3гідрокси-2-пропілфеноксиметил)феніл]-(S)гідроксиметил}-бензойної кислоти із фізіологічно прийнятною основою, або за будь-якою іншою відомою методикою. Подальший варіант здійснення даного винаходу пропонує одержання вищезгаданого вихідного 3-[4-(метансульфонілоксиметилфеніл)-(S)ацетоксиметил]-бензонітрилу із застосуванням способу, який включає (і) енантіоселективне арилування 3ціанобензальдегіду 2,4,6-трис-[4-(третбутилдиметилсиланітоксиметил)феніл]циклотрибороксаном у присутності діалкілцинку та хірального каталізатора, де діалкілцинк являє собою діетилцинк; а хіральний каталізатор являє собою (R)-(-)-2-піперидино-1,1,2-трифенілетанол, для одержання 3-{[4-(трет-бутилдиметилсиланілоксиметил)феніл]-(/5)-гідроксиметил}бензонітрилу; (іі) ацилування 3-{[4-(т/?е/ибутилдиметилсиланілоксиметил)феніл]-(-5)гідроксиметил}бензонітрилу оцтовим ангідридом із подальшим гідролізом 4-wpewбутилдиметилсиланільної фупи хлористоводневою кислотою для одержання 3-[4 90695 28 (гідроксиметилфеніл)-(S)-ацетоксиметил]бензонітрилу; (ііі) сульфонування 3-[4-(гідроксиметилфеніл)(S)-ацетоксиметил]-бензонітрилу метансульфонілхлоридом для одержання 3-[4-(метансульфонілоксиметилфеніл)-(S)-ацетоксиметил]бензонітрилу. Подальший варіант здійснення даного винаходу пропонує проміжні сполуки, корисні для одержання сполуки формули І. Більш конкретно, цей винахід пропонує сполуку, яка являє собою 3-[4(гідроксиметилфеніл)-(S)-ацетоксиметил]бензонітрил. Сполуки за цим винаходом можуть бути виготовлені за способами, аналогічними відомим у хімічній галузі для виготовлення структурно аналогічних сполук або за новими способами, описаними у цій заявці. Такі способи, корисні для одержання сполуки формули І, яка відповідає поданому вище визначенню, пропонуються як додаткові ознаки цього винаходу та ілюструються описаними нижче методиками, в яких, якщо не зазначено інше, значення вихідних радикалів відповідають поданим вище визначенням, та усі реагенти добре відомі та загальноприйняті в галузі. Взагалі, сполука формули І може бути одержана зі сполуки формули II, де R10 являє собою попередник Ζ (Схема реакції А, стадія а). Більш конкретно, сполуку формули II, де R10 - нітрил або складний ефір карбонової кислоти, вводять у реакцію з відповідною основою, наприклад, гідроксидом калію, у придатному розчиннику, наприклад, у воді, одержуючи сполуку формули І, де Ζ - карбоксильна група. Крім того, сполуку формули II, де R10 - ціаногрупа, вводять у реакцію з азидом, одержуючи сполуку формули І, де Ζ є тетразоліл. Азидні реагенти включають ΗΝ3, де ΗΝ3 одержують шляхом проведення реакції азиду натрію та протоноутворюючої кислоти, наприклад, гідрохлориду триетиламіну або хлориду амонію. Реакцію зручно виконувати у середовищі розчинника, наприклад, у суміші води з органічним спільним розчинником, де органічним спільним розчинником є спирт, наприклад, ізопропіловий спирт, або третинний амід, наприклад, н-метилпіролідинон. До інших прикладів азидних реагентів належать азидні комплекси перехідних металів, наприклад, одержані шляхом проведення реакції між бромідом цинку та азидом натрію, а також триалкілсилілазиди, наприклад, триметилсилілазид. Сполуку формули II, де R10 галогенангідрид карбонової кислоти, вводять у реакцію в одну або декілька стадій з агентами конденсації із циклізацією, одержуючи сполуку формули І, де Ζ є 29 90695 30 Сполука формули II може бути одержана зі сполуки формули III (Схема реакції А, стадія b) або, за альтернативною схемою, зі сполуки формули V (Схема реакції А, стадія с). Більш конкретно, на стадії b сполуку формули III, де X - О, в умовах реакції Міцунобу вводять в реакцію зі сполукою формули IV, де R11 - ОН, у присутності органічного фосфіну, наприклад, трибутилфосфіну, та відповідного азодикарбонільного реагента, наприклад, 1,1'-(азодикарбоніл)дипіперидину, одержуючи сполуку формули II. До придатних розчин ників належать толуол та дихлорметан. На стадії b сполуку формули II можна також одержати шляхом проведення реакції сполуки формули III, де X О, S, NH, зі сполукою формули IV, де R11 - відщеплювана група, у присутності відповідної основи, наприклад, карбонату цезію, та відповідного розчинника, наприклад, ацетону. До придатних відщеплюваних груп належать галогени, наприклад, йод, та складні ефіри сульфонових кислот, наприклад, метансульфонат. За альтернативним способом, сполуку формули II можна одержати зі сполуки формули V (Схема реакції А, стадія с), де R12 і є відповідним попередником групи L. Сполуку формули НІ, де R2 - галоген, феніл, заміщений феніл, тіофеніл, заміщений тіофеніл тощо, можна одержати зі сполуки формули VII (Схема реакції В). Більш конкретно, сполуку формули VII, де X - О, вводять в реакцію в умовах, придатних для галогенування, одержуючи сполуку формули III, де X - О та R2 - галоген, наприклад, хлор, бром або йод. Сполуку формули III, де X - О та R2 - галоген, наприклад, хлор, бром або йод, вводять у реакцію з фенілборною кислотою, заміщеною фенілборною кислотою, тіофенілборною кислотою, заміщеною тіофенілборною кислотою тощо, у присутності каталізатора на основі перехідного металу, наприклад, Pd(dppi)2Cl2 та основи, наприклад, гідроксиду цезію, одержуючи сполуку формули III, де R2 - відповідний феніл, заміщений феніл, тіофеніл, заміщений тіофеніл тощо. Реак цію зручно проводити у розчиннику, наприклад, у суміші тетрагідрофурану та води. Сполука формули III, де X - S, може бути одержана зі сполуки формули III, де X - О. Більш конкретно, сполуку формули III, де X - О, вводять у реакцію з диметилтіокарбамоїлхлоридом у придатному розчиннику, наприклад, у дихлорметані. Одержаний тіокарбамат нагрівають у придатному розчиннику, наприклад, у додекані,та обробляють гідроксидом натрію, одержуючи сполуку формули III, де X - S. Сполука формули III може бути одержана також зі сполуки формули IX, де група Pg - відповідна група захисту (Схема реакції С). Більш конкрет 31 90695 32 но, на стадії а сполуку формули IX, де R2 - галоген, наприклад, йод або бром, та Pg - метил, вводять у реакцію з фенілборною кислотою, заміщеною фенілборною кислотою, тіофенілборною кислотою, заміщеною тіофенілборною кислотою тощо, у присутності каталізатора на основі перехідного металу, наприклад, Pd(dppf)2Cl2 та основи, наприклад, гідроксиду цезію, одержуючи сполуку формули IX, де R2 - феніл, заміщений феніл, тіофеніл, заміщений тіофеніл тощо, та Pg - метил. Реакцію зручно проводити у розчиннику, наприклад, у суміші тетрагідрофурану та води. Далі на стадії а сполуку формули IX, де R2 - феніл, заміщений феніл, тіофеніл, заміщений тіофеніл тощо, вводять у реак цію з R1 - ацилгалогенідом, наприклад, з ацетилхлоридом, та з кислотою Льюїса, наприклад, хлоридом алюмінію, у придатному розчиннику, одержуючи сполуку формули VIII, де R1 - метил, a R2 феніл, заміщений феніл, тіофеніл, заміщений тіофеніл тощо. До придатних розчинників належить дихлорметан. На стадії b сполуку формули VIII, де група Pg - метил, вводять у реакцію з реагентами, які відщеплюють групу захисту, наприклад, із гідрохлоридом піридину, в присутності високочастотного випромінення, одержуючи сполуку формули III, де R2 - феніл, заміщений феніл, тіофеніл, заміщений тіофеніл тощо. Крім того, за Схемою реакції С, сполука формули III, де R2 - С1-С3-фторалкіл, може бути одержана зі сполуки формули IX, де R2 - галоген. Більш конкретно, сполуку формули IX, де R2 - йод, X - О та Pg - відповідна група захисту, наприклад, бензил, вводять у реакцію з алкіловим складним ефіром дифтор-фторсульфоніл-оцтової кислоти у присутності гексаметилфосфораміду та каталізатора на основі перехідного металу, наприклад, йодиду міді, у відповідному розчиннику, одержуючи сполуку формули IX, де R2 - трифторметил, X О та Pg - бензил. До придатних розчинників належить диметилформамід. На стадії с сполуку формули IX, де R2 - трифторметил, X - О та Pg - бензил, вводять у реакцію з N-бромсукцинимідом у придатному розчиннику, наприклад, у диметилформаміді, одержуючи сполуку формули X. На стадії d сполуку формули X вводять у реакцію з трибутил-(1-етокси-вініл)-стананом та каталізатором на основі перехідного металу, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладієм, у розчиннику, наприклад, у діоксані, а потім піддають кислотному гідролізу, одержуючи сполуку формули VIII, де R1 метил, R2 - трифторметил, X - О та Pg - бензил. На стадії b сполуку формули VIII, де R1 - метил, R2 трифторметил, X - О та Pg - бензил, вводять у реакцію з каталізатором на основі перехідного металу, наприклад, гідроксидом паладію, в присутності ефективного джерела водню, наприклад, циклогексену, одержуючи сполуку формули III, де R1 - метил, R2 - трифторметил та X - О. До придатних розчинників належить етанол. Згідно зі Схемою реакції D, сполука формули IIа, де Pg1 - відповідна група захисту гідроксилу, може бути одержана зі сполуки формули IVf, де Pg1 - та сама група. Більш конкретно, на стадії а сполуку формули XVII, де Pg - триалкілсиліл, наприклад, трет-бутиддиметилсиліл, вводять у реакцію з магнієм у придатному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані. Одержане магнійорганічне похідне сполуки XVII вводять у реакцію зі сполукою формули XVIII у придатному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, одержуючи сполуку формули XIX, де Pg - третбутилдиметилсиліл, a R10 - відповідний попередник групи Z, наприклад, ціаногрупа. На стадії b сполуку формули XIX, де Pg - третбутилдиметилсиліл, вводять у реакцію з реаген 33 90695 34 том для введення другої групи захисту, наприклад, із 3,4-дигідро-2Н-піраном, та відповідним каталізатором, наприклад, пара-толуолсульфонатом піридинію, одержуючи сполуку формули ХІХа, де Pg 1 трет-бутилдиметилсиліл та Pg - тетрагідро-2Нпіран. Цю реакцію доцільно виконувати у середовищі розчинника, наприклад, дихлорметану. Для одержання сполуки формули ХІХа, де Pg - третбутилдиметилсиліл, a Pg1 - ацетил, можна застосовувати додаткові реагенти для введення другої групи захисту, наприклад, оцтовий ангідрид, у присутності основи, наприклад, триетиламіну. На стадії с сполуку формули ХІХа вводять в реакцію з реагентом, який забезпечує відщеплення групи захисту Pg без відщеплення групи захисту Pg1. Більш конкретно, на стадії с сполуку формули ХІХа, де Pg - трет-бутилдиметилсиліл та Pg1 - тетрагідро-2Н-піран, вводять в реакцію з фторидом тетрабутиламонію у відповідному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані, одержуючи сполуку формули IVf, де Pg1 - тетрагідро-2Н-піран. За альтернативним варіантом, сполуку формули ХІХа, де Pg - трет-бутилдиметилсиліл, a Pg1 - аце тил, вводять у реакцію з кислотою, наприклад, хлористоводневою кислотою, при температурі, близькій до кімнатної, одержуючи сполуку формули IVf, де Pg1 - ацетил. Згідно зі Схемою реакції Е, сполуки формул Іа та Іb можуть бути одержані зі сполуки формули llа, де Pg1 - відповідна група захисту. Більш конкретно, на стадії а сполуку формули llа, де R10 - відповідний попередник групи Z, наприклад, нітрил, вводять у реакцію із джерелом азидогрупи, наприклад, з азидом натрію, у присутності відповідної кислоти Льюїса, наприклад, броміду цинку, одержуючи сполуку формули Іа, де Ζ - тетразоліл. Цю реакцію зручно виконувати у розчиннику, наприклад, у воді та ізопропіловому спирті. На стадії b сполуку формули Іа вводять у реакцію з відновлювачами, наприклад, триетилсиланом, у присутності відповідної кислоти Льюїса, наприклад, комплекса діетилового ефіру з трифторидом бору, одержуючи сполуку формули Іb, де Ζ - тетразоліл. Цю реакцію зручно виконувати у розчиннику, наприклад, у дихлорметані. Згідно зі Схемою реакції F, сполуки формул llс та lld можуть бути одержані зі сполуки формули llа, де Pg1 - відповідна група захисту. Більш конкретно, на стадії а сполуку формули llа вводять в реакцію з відповідною кислотою, наприклад, nтолуолсульфоновою кислотою, одержуючи сполуку формули llb. Цю реакцію зручно виконувати у розчиннику, наприклад, у метанолі. На стадії b сполуку формули lib вводять у реакцію з галогену вальним реагентом, наприклад, діетиламінотрифторидом сірки, у розчиннику, наприклад, у дихлорметані, одержуючи сполуку формули llс. На стадії с сполуку формули llb вводять у реакцію з окиснювачем, наприклад, із перйодатним реактивом Десса-Мартіна (Dess-Martin) (1,1,1-триацетокси-1,1дигідро-1,2-бензйодоксол-3(H)-он) у придатному розчиннику, наприклад, дихлорметані, одержуючи сполуку формули lld. 35 90695 36 щений тіофеніл, тіазоліл, заміщений тіазоліл, фураніл, заміщений фураніл, піридиніл, заміщений піридиніл, оксазоліл, заміщений оксазоліл, ізотіазоліл, заміщений ізотіазоліл, ізоксазоліл, заміщений ізоксазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, піримідиніл, заміщений піримідиніл або заміщений 1,2,4оксадіазоліл, може бути одержана зі сполуки, де R2 - відповідна сполучна група, наприклад, галоген йод. Більш конкретно, на стадії а сполуку формули XXI, де R14 - відповідна сполучна група, наприклад, галоген бром, вводять у реакцію зі сполукою формули XX у присутності відповідного каталізатора на основі перехідного металу, наприклад, тетракіс-трифенілфосфін-паладію (0), та відповідної основи, наприклад, водного розчину карбонату натрію, одержуючи сполуку формули IVg, де R11 гідроксил. Цю реакцію зручно виконувати у розчиннику, наприклад, у толуолі. На стадії b сполуку формули IVg, де R11 - відповідна сполучна група, наприклад, гідроксил або галоген йод, вводять в реакцію зі сполукою формули lllа, як описано у Схемі А для сполуки формули II, одержуючи сполуку формули llе. Згідно зі Схемою реакції G, сполука формули ІIf, де R2 - феніл, заміщений феніл, тіофеніл, замі На стадії с сполуку формули Не вводять у реакцію з триалкілстанільним похідним фенілу, заміщеного фенілу, тіофенілу, заміщеного тіофенілу, тіазолілу, заміщеного тіазолілу, фуранілу, заміщеного фуранілу, піридинілу, заміщеного піридинілу, оксазолілу, заміщеного оксазолілу, ізотіазолілу, заміщеного ізотіазолілу, ізоксазолілу, заміщеного ізоксазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, піримідинілу, заміщеного піримідинілу або заміщеного 1,2,4оксадіазолілу в присутності відповідного каталізатора на основі перехідного металу, наприклад, тетракіс-трифенілфосфін-паладію (0), одержуючи сполуку формули Ilf, де R2 - феніл, заміщений феніл, тіофеніл, заміщений тіофеніл, тіазоліл, заміщений тіазоліл, фураніл, заміщений фураніл, піридиніл, заміщений піридиніл, оксазоліл, заміщений оксазоліл, ізотіазоліл, заміщений ізотіазоліл, ізоксазоліл, заміщений ізоксазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, піримідиніл, заміщений піримідиніл або заміщений 1,2,4-оксадіазоліл. Цю реакцію зручно виконувати у розчиннику, наприклад, у толуолі. Згідно зі Схемою реакції Н, сполуку формули IVh, де Ar1 - гетероцикліл, наприклад, 1,2,4оксадіазол-3,5-діїл, можна одержати шляхом конденсації двох гетероциклічних сполукпопередників. Більш конкретно, на стадії а, хлороцтовий ангідрид формули XXII вводять у реакцію з N-гідроксифенілацетамідом формули XXIII в умовах, що забезпечують видалення води, одержуючи сполуку формули IVh, де Αr1 - 1,2,4-оксадіазол-3,5діїл. Цю реакцію зручно виконувати у розчиннику, наприклад, утолуолі. Сполуку IVh можна потім 37 90695 38 сполучити зі сполукою формули III, як описано для стадії b за Схемою А, одержуючи сполуку формули Ilg, де Аr1 - гетероцикліл, наприклад, 1,2,4оксадіазол-3,5-діїл, та R10 - галоген, наприклад, йод. Сполуку формули Ilg, де Ar1 - гетероцикліл, наприклад, 1,2,4-оксадіазол-3,5-діїл, та R10 - йод, можна потім перетворити у сполуку формули І, де Αn - гетероцикліл, наприклад, 1,2,4-оксадіазол-3,5діїл, та Ζ - карбоксил, шляхом карбонілування із застосуванням відповідного каталізатора на основі перехідного металу, наприклад, (CH3CN)2PdCl2, у присутності монооксиду вуглецю. Придатним середовищем для такого перетворення є вода. Згідно зі Схемою реакції І, сполуку формули XXVII, де Аr1 - гетероцикліл, наприклад, 1,2,4оксадіазол-3,5-діїл, можна одержати шляхом конденсації двох гетероциклічних сполукпопередників. Більш конкретно, карбонову кислоту формули XXV вводять в реакцію з відповідно заміщеним N-гідроксіацетамідом формули XXVI в умовах, що забезпечують видалення води, як по казано на стадії а, одержуючи сполуку формули XXVII, де Аr1 -1,2,4-оксадіазол-3,5-діїл. Сполуку XXVII (R11=OPg) можна потім перетворити на сполуку формули XXVII, де R11 - гідроксил, та сполучити зі сполукою формули III, як описано для стадії b за Схемою А, одержуючи сполуку формули Іlh, де Аr1 - гетероцикліл, наприклад, 1,2,4-оксадіазол3,5-діїл, a R10 - складний ефір. Згідно зі Схемою реакції J, стадія с, енантіомерну сполуку формули ХІХЬ можна одержати шляхом розділення рацемічної сполуки формули XIX звичайними способами, в тому числі шляхом хроматографічного розділення із застосуванням хіральної нерухомої фази. За альтернативним способом, енантіомерну сполуку формули ХІХb можна одержати на стадії b шляхом енантіоселективного арилування сполуки формули XVIII сполукою формули XXX. Більш конкретно, на стадії а сполуку формули XVII, де Pg - група захисту гідроксилу, наприклад, mpe/w-бутилдиметилсиліл, вводять у реакцію в умовах борування, де ці умови включають застосування триалкілборату, напри клад, триізопропілборату, та алкіллітію, наприклад, «-гексиллітію, з одержанням боратного тримеру формули XXX. Цю реакцію зручно виконувати у придатному розчиннику, наприклад, у толуолі. Мається також на увазі, що обсяг значень сполуки формули XXX охоплює відповідні димерні та мономерні форми арилборної кислоти. На стадії b енантіомерну сполуку формули ХІХЬ одержують шляхом арилування альдегіду формули XVIII тримерним боратом формули XXX у присутності хірального каталізатора та діалкілцинку. Більш конкретно, сполуку формули XXX вводять у реакцію з діалкілцинком протягом 12-18год. у придатному розчиннику, наприклад, у толуолі, при температурі 39 в межах від 20°С до 80°С. Перевага віддається температурам від 40°С до 80°С, більша перевага віддається температурі 60°С. Серед діалкільних сполук цинку перевага віддається, наприклад, диметилцинку та діізопропілцинку, більша перевага віддається діетилцинку. Після проведення реакції з діалкілцинком одержану реакційну суміш охолоджують до температури в межах від 10°С до -20°С, причому перевага віддається температурі -10°С, та додають хіральний каталізатор, переважно у придатному розчиннику, наприклад, у толуолі. До хіральних каталізаторів, яким віддається перевага, належать хіральні аміноспирти, наприклад, 1-[(R)[метил[(1R)-1-фенілетил]аміно]-1нафталінілметил]-2-нафталенол, [(S)-1нафталініл[[(1S)-1-фенілетил]аміно]метил]-2нафталінол та [(S)-[метил[(1S)-1фенілетил]аміно]фенілметил]-2-нафталінол, більша перевага віддається (N)-(-)-2-піперидино-1,1,2трифенілетанолу. Одержану реакційну суміш витримують протягом 15-90хв., причому перевага віддається часу витримування 30хв. Додають сполуку формули XVIII, де R10 - ціаногрупа, і одержану реакційну суміш витримують протягом 2-6 год, причому перевага віддається часу витримування 4год. Одержану реакційну суміш гасять та піддають стандартній процедурі екстракції для одержання енантіомерної сполуки формули ХІХb, де Pg - група захисту гідроксилу, наприклад, третбутилдиметилсиліл, та R10 - придатний попередник групи Z, наприклад, ціаногрупа. Сполуки за цим винаходом можна застосовувати окремо або у формі фармацевтичної композиції, тобто у поєднанні із фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами, вміст та природа яких визначаються розчинністю та хімічними властивостями обраної сполуки, обраним шляхом введення в організм та стандартною фармацевтичною практикою. Сполуки за цим винаходом, будучи ефективними самі по собі, можуть бути введені до складу лікарських форм та застосовані у формі їхніх фармацевтично прийнятних солей з метою забезпечення стабільності, зручності кристалізації, підвищення розчинності тощо. На практиці сполуки формули І застосовуються звичайно у формі фармацевтичних композицій, тобто сумішей із фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, вміст та природа 90695 40 яких визначаються розчинністю та хімічними властивостями обраної сполуки формули І, обраним шляхом введення в організм та стандартною фармацевтичною практикою. Таким чином, цей винахід пропонує фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули І та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. Сполуки формули І можна вводити в організм різноманітними шляхами. При лікуванні пацієнта, що страждає на описані вище розлади, сполуку формули І можна застосовувати у будь-якій формі та будь-яким способом, які забезпечують біодоступність сполуки у ефективній кількості, в тому числі пероральним та парентеральним шляхами. Наприклад, сполуки формули І можна вводити в організм перорально, шляхом інгаляції, підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньовенним, черезшкірним, назальним, ректальним, окулярним, місцевим, під'язичним, защічним шляхами тощо. При лікуванні неврологічних та психічних розладів, описаних у цьому документі, перевага віддається, як правило, пероральному застосуванню. Фахівець у галузі виготовлення лікарських форм може без утруднень обрати відповідну форму та спосіб застосування з урахуванням конкретних характеристик обраної сполуки, розладу або патологічного стану, що підлягає лікуванню, стадії розвитку цього розладу або патологічного стану та інших релевантних обставин (дивись монографію Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)). Фармацевтичні композиції за цим винаходом одержують способами, добре відомими у фармацевтичній практиці. Носієм або наповнювачем може бути твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, який може відігравати роль носія або середовища для активного інгредієнта. Придатні носії або наповнювачі добре відомі в галузі. Фармацевтичні композиції можуть бути пристосовані для перорального, інгаляційного, парентерального або місцевого застосування та можуть вживатися пацієнтом у формі таблеток, капсул, аерозолів, інгаляційних препаратів, супозиторіїв, розчинів, суспензій тощо. Сполуки за цим винаходом можна застосовувати перорально, наприклад, з інертним розріджувачем або у капсулах, або у формі пресованих таблеток. Для перорального застосування з терапевтичною метою згадані сполуки можна поєднувати з допоміжними речовинами та застосовувати у формі таблеток, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, вафель, жувальних гумок тощо. Ці препарати мають містити щонайменше 4% сполуки за цим винаходом як активного інгредієнта, проте вміст цієї сполуки може варіювати в межах від 4% до приблизно 70% маси одиниці композиції, залежно від конкретної лікарської форми. Кількість сполуки, присутня у композиції, забезпечує відповідне дозування. Фахівець у галузі може визначити форми композицій та препаратів за цим винаходом, яким слід віддавати перевагу. Таблетки, пілюлі, капсули, пастилки тощо можуть містити також один або кілька перелічених нижче допоміжних компонентів: в'яжучі, напри 41 клад, мікрокристалічну целюлозу, аравійську камедь або желатин; наповнювачі, наприклад, крохмаль або лактозу, розпушувальні речовини, наприклад, альгінову кислоту, Примогель (Primogel), кукурудзяний крохмаль; змащувальні речовини, наприклад, стеарат магнію або Sterotex; ковзні агенти, наприклад, колоїдний діоксид кремнію; можуть бути додані також підсолоджувачі, наприклад, сахароза або сахарин, або смакоароматичні домішки, наприклад, м'ята, метилсаліцилат або цитрусовий ароматизатор. Якщо дозованою одиницею є капсула, то вона може містити, на додаток до матеріалів вищезгаданих типів, рідкий носій, наприклад, поліетиленгліколь або олію. Інші дозовані одиниці можуть містити різноманітні інші матеріали, які модифікують фізичну форму дозованої одиниці, наприклад, у вигляді покриттів. Так, таблетки або пілюлі можуть мати покриття із цукру, шелаку або інших матеріалів. Сироп може містити, окрім сполуки за цим винаходом, сахарозу як підсолоджувач та певні консерванти, барвники та пігменти, а також смакоароматичні домішки. Матеріали, що застосовуються при виготовленні різноманітних композицій, мають бути фармацевтично чистими та нетоксичними у застосовуваних кількостях. Для парентерального застосування з терапевтичною метою сполуки за цим винаходом можна вводити до складу розчинів або суспензій. Ці препарати звичайно містять щонайменше 0,1% сполуки за цим винаходом, проте вміст цієї сполуки може варіювати в межах від 0,1% до приблизно 90% маси композиції. Кількість сполуки формули І, присутня у таких композиціях, забезпечує відповідне дозування. Розчини або суспензії можуть містити також один або кілька перелічених нижче допоміжних компонентів: стерильні розріджувачі, наприклад, воду для ін'єкцій, фізіологічний сольовий розчин, нелеткі олії, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники; протимікробні засоби, наприклад, бензиловий спирт або метилпарабен; антиоксиданти, наприклад, аскорбінову кислоту або бісульфіт натрію; комплексоутворювальні речовини, наприклад, етилендіамінтетраоцтову кислоту; буфери, наприклад, ацетати, цитрати або фосфати, та засоби для встановлення тонічності, наприклад, хлорид натрію або декстрозу. Парентеральні препарати можна фасувати в ампули, одноразові шприци або багатодозові флакони, виконані зі скла або пластмаси. Фахівець у галузі може визначити форми композицій та препаратів, яким слід віддавати перевагу. Сполуки за цим винаходом можна застосовувати також місцевим способом, і в таких випадках носій може включати розчин, мазеву або гелеву основу. Така основа, наприклад, може включати один або кілька перелічених нижче матеріалів: вазелін, ланолін, поліетиленгліколі, бджолиний віск, мінеральне масло, розріджувачі, наприклад, воду та спирт, емульгатори та стабілізатори. Препарати для місцевого застосування можуть містити сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль у концентраціях від приблизно 0,1% до приблизно 10% (маси на одиницю об'єму). 90695 42 Сполуки формули І є засобами, що посилююють функцію (потенціаторами) метаботропних рецепторів глутамату (mGlu), зокрема, потенціаторами рецепторів mGlu2. Тобто сполуки формули І посилюють реакцію рецепторів mGlu2 на глутамат або агоніст глутамату, підсилюючи функцію рецепторів. Поведінка потенціаторів формули І стосовно до рецепторів mGlu2 ілюструє Приклад А, придатний для ідентифікації потенціаторів, корисних для здійснення цього винаходу. Так, очікується, що потенціатори за цим винаходом будуть корисними при лікуванні різноманітних неврологічних та психічних розладів, пов'язаних із глутаматною дисфункцією, згаданих у цьому документі як такі, що потребують лікування, та інших розладів, котрі, як відомо фахівцям, можуть піддаватися лікуванню такими потенціаторами. Приклад А Потенціювання індукованого глутаматом підвищення рівня внутрішньоклітинного кальцію у лінії клітин, що експресують mGlu2 Лінії клітин, що експресують людські рецептори mGlu2, одержували, як описано раніше (Десаі та ін. - Desai, Burnett, Mayne, Schoepp, Моl. Pharmacol. 48, 648-657, 1995) та культивували у середовищі DMEM з 5% діалізованої сироватки плоду корови, 1мМ глутаміном, 1мМ піруватом натрію, 50мкг/мл Geneticin G418 та 0,2мг/мл гігроміцином В. Вирощені до злиття культури пересіювали раз на тиждень. Ці клітини позначали як клітини RGT (переносник глутамату пацюка - Rat Glutamate Transporter), і їх ко-трансфікували переносником глутамату/аспартату (GLAST). Клітини лінії RGT, що експресують рецептори mGlu2, були стабільно трансфіковані змішаним G-протеїном Сальфа15 для зміни шляху передачі сигналу до рецептора mGlu2 для спрощення вимірювання шляхом визначення вивільнення внутрішньоклітинного кальцію. Таким чином, контролювали рівень внутрішньоклітинного кальцію до та після додання лікарських речовин із застосуванням сканера для планшетів із флуорометричною візуалізацією (FLIPR, фірми Molecular Devices). Як випробувальний буфер в усіх експериментах застосовували суміш такого складу: 10мМ KСl, 138мМ NaCl, 5мМ СаСl2, 1мМ MgCl2, 4мМ NaH2PO4, 10мМ глюкоза, 10мМ HEPES, рН 7,4. Клітини, які висіювали на 96-лунковий планшет за 48год. до експерименту у кількості 30-40 тисяч на лунку, обробляли чутливим до кальцію барвником протягом 90хв. при 25°С. Для одержання оброблювального буфера Fluo-3 (2мМ у DMSO, фірма Molecular Probes) змішували з рівним об'ємом 10% розчину плуронової кислоти у DMSO та розводили до концентрації 8мкМ вищезазначеним буфером, що містив 10% сироватки плоду корови. Після обробки клітин оброблювальний буфер видаляли та замінювали випробувальним буфером, після чого додавали лікарські речовини та виконували вимірювання із застосуванням FLIPR. Одержаний сигнал, що характеризує вплив доданих сполук формули (І) та субмаксимальних концентрацій агоніста глутаматного паратопу (наприклад, 1мМ глутамату) визначали як різницю між максимальною висотою піка флуоресценції та фоновою флуоресцен 43 цією у кожній лунці; результат виражали у відсотках інтенсивності сигналу, одержаної при максимальній реакції на глутамат (30мкМ глутамат, типове значення приблизно 30-50 тисяч відносних одиниць флуоресценції). Потім застосовували апроксимацію одержаної кривої доза-реакція (%) методом найменших квадратів за чотирипараметровим рівнянням для визначення одержаних значень ЕС50. Сполуки формули І, узяті за приклади, у типових випадках викликали потенціювання рецепторів mGlu2 при значеннях ЕС50 менше ніж 12,5мМ. Більш конкретно, сполуки за прикладами 47, 65, 81, 82, 83 та 84 викликали потенціювання рецепторів mGlu2 при значеннях ЕС50 менше ніж 100нМ. Сполуки формули І модулюють функцію рецепторів лейкотриєнів, зокрема, вони є антагоністами рецепторів лейкотриєнів. Тобто сполуки формули І протидіють функції рецепторів цистеїніллейкотриєнів D4 (LTD4). Цей антагонізм функції рецепторів цистеїніл-лейкотриєнів D4 (LTD4) під впливом сполук формули І ілюструє Приклад В, придатний для ідентифікування антагоністів, корисних для здійснення цього винаходу. Так, очікується, що антагоністи лейкотриєнів за цим винаходом будуть корисними при лікуванні різноманітних запальних та алергічних розладів, опосередкованих лейкотриєнами та згаданих у цьому документі як такі, що потребують лікування, та інших розладів, котрі, як відомо фахівцям, можуть піддаватися лікуванню такими антагоністами. Приклад В Антагонізм індукованого цистеїніллейкотриєном D4 (LTD4) підвищення рівня внутрішньоклітинного кальцію у лінії клітин, що експресують рецептор цистеїніл-лейкотриєну 1 (CysLT1) Лінії клітин, що експресують людський рецептор CysLT1 [AVI2-664 (АТСС-9595)] одержували та зберігали у середовищі DMEM з 5% діалізованої сироватки плоду корови, 1мМ глутаміном та 1мМ пірувату натрію. Вирощені до злиття культури пересіювали раз на тиждень. Рівень внутрішньоклітинного кальцію у клітинах, що експресували CysLT1, із домішкою LTD4 з попередньою обробкою або без обробки сполуками, що випробовувалися як антагоністи, визначали із застосуванням сканера для планшетів із флуорометричною візуалізацією (FLIPR, фірми Molecular Devices). Як випробувальний буфер в усіх експериментах застосовували суміш такого складу: буферований сольовий розчин за Хенком без фенолового червоного (фірма GIBCO) з домішкою 10мМ HEPES, рН7,4. Клітини, які висіювали на 96-лунковий планшет за 48год. до експерименту у кількості 2025 тисяч на лунку, обробляли чутливим до кальцію барвником протягом 90хв. при 25°С. Для одержання оброблювального буфера Fluo-3 (2мМ у DMSO, фірма Molecular Probes) змішували з рівним об'ємом 10% розчину плуронової кислоти у DM SO та розводили до концентрації 8мкМ вищезазначеним буфером, що містив 10% сироватки плоду корови. Після обробки клітин оброблювальний буфер видаляли та замінювали випробувальним буфером, після чого додавали лікарські речовини та виконували вимірювання із застосуванням FLIPR протя 90695 44 гом кількох хвилин. Одержаний сигнал від додання 6нМ LTD4 (що забезпечує приблизно 90% максимального сигналу при 25нМ LTD4) визначали як різницю між максимальною висотою піка флуоресценції та фоновою флуоресценцією у кожній лунці; результат виражали у відсотках інтенсивності сигналу, одержаної без попередньої обробки випробовуваними сполуками. Потім застосовували апроксимацію одержаної кривої доза-ступень інгібування (%) методом найменших квадратів за чотирипараметровим рівнянням для визначення одержаних значень Потім застосовували апроксимацію одержаної кривої доза-реакція (%) методом найменших квадратів за чотирипараметровим рівнянням для визначення одержаних значень ІС50. Сполуки формули І, узяті за приклади, у типових випадках виявляли антагонізм стосовно до рецепторів CysLT1 при значеннях ІС50 менше за 12,5мМ. Більш конкретно, сполуки за прикладами 47, 60, 65, 81, 82, 83 та 84 викликали антагонізм до рецепторів CysLT1 при значеннях ІС50 менше за 750нМ. За одним варіантом здійснення, цей винахід пропонує способи лікування неврологічних та психічних розладів, пов'язаних із глутаматною дисфункцією, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості потенціатора метаботропних рецепторів глутамату типу 2. Конкретно, цей винахід пропонує спосіб лікування неврологічних та психічних розладів, пов'язаних із глутаматною дисфункцією, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості потенціатора рецептора mGlu2 та/або антагоніста рецептора CysLT1, тобто цей винахід пропонує способи застосування ефективної кількості потенціатора рецептора mGlu2 та/або антагоніста рецептора CysLT1. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування мігрені, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули І. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування стану неспокою, страху або тривоги, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули І. До розладів неспокою, страху або тривоги, яким віддається особлива перевага, належать генералізований стан неспокою, страху або тривоги, панічний розлад та обсесивно-компульсивний розлад. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування шизофренії, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули І. За ще одним варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування епілепсії, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули І. 45 Оскільки сполуки формули І підсилюють нормальну фізіологічну функцію рецепторів mGlu, сполуки формули І корисні для лікування різноманітних неврологічних та психічних розладів, пов'язаних із глутаматною дисфункцією, в тому числі: гострих неврологічних та психічних розладів, таких як порушення діяльності мозку, що виникають після аорто-коронарного шунтування та трансплантацій, інсульт, ішемія головного мозку, пошкодження спинного мозку, травма голови, перинатальна гіпоксія, зупинка серця, пошкодження нейронів гіпоглікемічного походження, деменція (в тому числі спричинена СНІДом деменція), хвороба Альцгеймера, хорея Гантінгтона, аміотропний латеральний склероз, розсіяний склероз, порушення зору, ретинопатія, розлади пізнавальної здатності, ідіопатична та спричинена лікарськими засобами хвороба Паркінсона, м'язові судоми та розлади, пов'язані з м'язовою еластичністю (в тому числі тремор), напади, епілепсія, судоми, мігрень (в тому числі пов'язаний з мігренню головний біль), нетримання сечі, стійкість до певної речовини, синдром абстиненції (в тому числі стосовно до таких речовин, як опіати, нікотин, тютюнові продукти, алкоголь, бензодіазепіни, кокаїн, заспокійливі засоби, снодійні засоби тощо), психози, шизофренія, неспокій, страх або тривога (в тому числі генералізований стан неспокою, страху або тривоги, панічний розлад та обсесивно-компульсивний розлад), розлади настрою (в тому числі депресивний синдром, маніакальний синдром, біполярні розлади), невралгія трійчастого нерва, втрата слуху, дзвін у вухах, дегенерація жовтої плями ока, блювота, набряк мозку, біль (в тому числі гострі та хронічні больові стани, сильний біль, невизначний біль, невропатичний біль та посттравматичний біль), пізня дискінезія, розлади сну (в тому числі нарколепсія), розлад дефіциту уваги з гіперактивністю та розлад поведінки. На цей час четверта редакція Діагностичного та статистичного довідника з психічних розладів (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), пропонує діагностичні ознаки для ідентифікування багатьох із розладів, описаних у цій заявці. Фахівцям відомо, що існують альтернативні номенклатури, нозології та системи класифікації для неврологічних та психічних розладів, описаних у цій заявці, і що такі системи можуть з'явитися як наслідок розвитку наукової медицини. Сполуки формули І посилюють реакцію рецепторів mGlu зокрема, реакцію рецептора mGlu2 на глутамат та агоністи глутамату. Такі агоністи легко розпізнаються, і деякі з них відомі у галузі (дивись Шепп та ін. - Schoepp D.D., Jane D.E., Monn J.A., Neuropharmacology 38: 1431-1476, (1999)). Таким чином, згідно з більш конкретним варіантом здійснення, мається на увазі, що цей винахід поширюється на спосіб потенціювання дії агоніста рецептора глутамату на рецептори mGlu Групи II, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого потенціювання, ефективної кількості потенціатора рецептора mGlu2, зокрема, сполуки формули І, у комбінації з потенційованою 90695 46 кількістю агоніста рецептора mGlu. Така комбінація може бути доцільною, оскільки вона здатна підвищити активність та селективність агоніста mGlu. У значенні, вживаному в цьому описі, термін "пацієнт" означає теплокровну живу істоту, наприклад, ссавця, яка уражена одним або кількома неврологічними та психічними розладами, пов'язаними із глутаматною дисфункцією. Мається на увазі, що прикладами живих істот, які охоплюються обсягом цього терміну, є морські свинки, собаки, коти, пацюки, миші, коні, велика рогата худоба, вівці та люди. Мається на увазі також, що цей винахід стосується конкретно потенціювання метаботропних рецепторів глутамату у ссавців. Також зрозуміло, що фахівець у галузі може впливати на неврологічні та психічні розлади шляхом лікування пацієнта, ураженого на даний час такими розладами, або шляхом профілактичного впливу на пацієнта, ураженого на даний час такими розладами, ефективною кількістю сполуки формули І. Таким чином, мається на увазі, що терміни "лікування" та "лікувальний" стосуються усіх процесів, при яких має місце уповільнення, переривання, затримання, регулювання або припинення розвитку неврологічних та психічних розладів, описаних у цьому документі, але не обов'язково означають повне усунення усіх симптомів розладу, а також охоплюють профілактику таких неврологічних та психічних розладів. У значенні, вживаному в цьому описі, термін "ефективна кількість" сполуки формули І означає кількість, тобто дозу, ефективну стосовно до лікування неврологічних та психічних розладів, описаних у цьому документі. Лікар-куратор, будучи фахівцем, може без утруднень визначити ефективну кількість, застосовуючи звичайні методики та спостерігаючи результати, одержані за аналогічних обставин. При визначенні ефективної кількості (дози) сполуки формули І лікар-куратор враховує численні фактори, в тому числі (але не тільки) комплексне вживання агоніста mGlu у разі його застосування; вид ссавця; його розміри, вік та загальний стан здоров'я; конкретний розлад; ступінь розвитку або тяжкість цього розладу; індивідуальну реакцію пацієнта; спосіб введення; характеристики біодоступності застосовуваного препарату; обраний режим дозування; застосування інших супутніх лікувальних засобів; та інші релевантні обставини. Очікується, що ефективна кількість сполуки формули І варіює в межах від приблизно 0,01мг/кг маси тіла на добу (мг/кг добу) до приблизно 100мг/кг добу). Кількості, яким віддається перевага, може визначити фахівець у галузі. У значенні, вживаному в цьому описі, термін "потенційована кількість" означає кількість агоніста mGlu, тобто дозу агоніста, ефективну стосовно до лікування неврологічних та психічних розладів, описаних у цьому документі, за умови її введення в організм в комбінації з ефективною кількістю сполуки формули І. Очікується, що потенційована кількість буде меншою від кількості, необхідної для досягнення того самого ефекту у випадку введен 47 ня агоніста mGlu у відсутності ефективної кількості сполуки формули І. Лікар-куратор, будучи фахівцем, може без утруднень визначити потенційовану кількість, застосовуючи звичайні методики та спостерігаючи результати, одержані за аналогічних обставин. При визначенні ефективної кількості (дози) агоніста, що має бути застосована у комбінації зі сполукою формули І, лікар-куратор враховує численні фактори, в тому числі (але не тільки) обраний для застосування агоніст mGlu, в тому числі його ефективність та селективність; сполуку формули І, обрану для комплексного застосування; вид ссавця; його розміри, вік та загальний стан здоров'я; конкретний розлад; ступінь розвитку або тяжкість цього розладу; індивідуальну реакцію пацієнта; спосіб введення; характеристики біодоступності застосовуваного препарату; обраний режим дозування; застосування інших супутніх лікувальних засобів; та інші релевантні обставини. Очікується, що потенційована кількість агоніста mGlu, яка має бути введена у комбінації з ефективною кількістю сполуки формули І, варіює в межах від приблизно 0,1мг/кг маси тіла на добу (мг/кг добу) до приблизно 100 мг/кг добу) та є меншою від кількості, необхідної для досягнення того самого ефекту у випадку введення за відсутності ефективної кількості сполуки формули І. Кількості, комплексно застосовуваного агоніста mGlu, яким віддається перевага, може визначити фахівець у галузі. Серед неврологічних та психічних розладів, пов'язаних із глутаматною дисфункцією, які лікують за цим винаходом, віддається особлива перевага лікуванню мігрені, станів неспокою, страху або тривоги, шизофренії та епілепсії. До розладів неспокою, страху або тривоги, яким віддається особлива перевага, належать генералізований стан неспокою, страху або тривоги, панічний розлад та обсесивно-компульсивний розлад. Таким чином, за варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування мігрені, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули І або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку. Згідно з одним із наявних діагностичних довідників, а саме, Dorland's Medical Dictionary (23rd Ed., 1982, W.B. Saunders Company, Philidelphia, PA), мігрень визначається як комплексний симптом періодичних головних болів, як правило, тимчасових та односторонніх, часто у поєднанні з дратівливістю, нудотою, блюванням, запорами або діареєю та світлобоязню. У значенні, вживаному в цьому документі, термін "мігрень" охоплює такі періодичні головні болі, як тимчасові, так і односторонні, поєднані з ними дратівливість, нудоту, блювання, запори або діарею та світлобоязнь, а також інші поєднані симптоми. Фахівцям відомо, що існують альтернативні номенклатури, нозології та системи класифікації для неврологічних та психічних розладів, в тому числі мігрені, і що такі системи можуть з'явитися як наслідок розвитку наукової медицини. 90695 48 За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування неспокою, страху або тривоги, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули І або фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку. На цей час, четверта редакція Діагностичного та статистичного довідника з психічних розладів (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), пропонує діагностичні ознаки для станів неспокою, страху або тривоги та розладів, пов'язаних із такими станами. До них належать: панічний стан з агорафобією або без неї, агорафобія без панічного стану в анамнезі, специфічні фобії, соціальна фобія, обсесивнокомпульсивний розлад, посттравматичний стресовий стан, гострий стресовий стан, генералізований стан неспокою, страху або тривоги, стан неспокою, страху або тривоги, спричинений загальним станом здоров'я, стан неспокою, страху або тривоги, викликаний впливом різноманітних речовин та стан неспокою, страху або тривоги, не охарактеризований інакше. У значенні, вживаному в цьому документі, термін "неспокій, страх або тривога" охоплює лікування згаданих станів неспокою, страху або тривоги та пов'язаних із ними розладів, описаних у DSM-IV. Фахівцям відомо, що існують альтернативні номенклатури, нозології та системи класифікації для неврологічних та психічних розладів, і зокрема неспокою, страху або тривоги, і що такі системи можуть з'явитися як наслідок розвитку наукової медицини. Таким чином, мається на увазі, що термін "неспокій, страх або тривога" охоплює аналогічні розлади, описані в інших джерелах із діагностики. Відомі численні доклінічні лабораторні тваринні моделі мігрені та станів неспокою, страху або тривоги. Однією із загальновживаних моделей мігрені є модель дуральної транссудації, описана Фебусом та ін. (Phebus et al., Life Sci., 61(21), 21172126 (1997)), яку можна застосувати для оцінювання сполук за цим винаходом. Приклад С Тваринна модель дуральної транссудації протеїнів плазми (РРЕ) Самців пацюків лінії Male Harlan SpragueDawley (маса тіла 250-350г) анестезували пентобарбіталом натрію (65мг/кг, внутрішньоочеревинно) та вміщували у стереотаксичну рамку (фірма David Kopf Instruments) із планкою різака, встановленою на відмітці -2,5мм. Після сагітального розрізу шкіри голови вздовж середньої лінії у черепі просвердлювали дві пари наскрізних двосторонніх отворів (3,2мм позаду тімені, 1,8мм та 3,8мм убік, усі координати відносно тімені). Через отвори в обидві півкулі мозку вводили на глибину 9,2мм пари подразнювальних електродів із нержавіючої сталі, ізольованих по всій довжині, окрім кінців (фірма Rhodes Medical Systems, Inc.). Виділяли стегнову вену та вводили внутрішньовенно (i.v.) дозу випробовуваної сполуки в дозувальному об'ємі 1мл/кг. Приблизно через 8хв. після внутрішньовенної ін'єкції вводили (також 49 внутрішньовенно) дозу 20мг/кг ізотіоціанату флуоресцеїну-бичачого сироваткового альбуміну (FITCBSA). FITC-BSA виконує роль маркера транссудації протеїну. Точно через 10хв. після ін'єкції випробовуваної сполуки ганглій лівого трійчастого нерва подразнювали протягом 5хв. при силі струму 1,0мА (5Гц, тривалість імпульсу 5мс), застосовуючи стимулятор S48 (фірми Grass Instrument) із пристроєм фотоелектричної ізоляції PSIU6 (фірми Grass-Telefactor). За альтернативним способом, пацюкам, які були позбавлені корму протягом ночі, вводили перорально випробовувану сполуку шляхом згодовування при об'ємі дозування 2мл/кг. Приблизно через 50хв. тварин анестезували та вміщували у стереотаксичну рамку, як описано вище. Точно через 58хв. після перорального введення дози випробовуваної сполуки тваринам вводили дозу FITC-BSA (20мг/кг, i.v.). Точно через 1год. після перорального введення тварин подразнювали, як описано вище. Через 5хв. після подразнення тварин умертвляли шляхом знекровлювання 40мл сольового розчину. Видаляли верхівку черепа для полегшення збирання дуральних мембран. Зразки мембран відбирали з обох півкуль, ополіскували водою та розправляли на предметних стеклах для мікроскопії. Після висушування тканини покривали покрівними стеклами із застосуванням суміші гліцерину (70%) із водою. Для кількісного визначення FITC-BSA у кожній пробі застосовували флуоресцентний мікроскоп (фірми Zeiss), обладнаний дифракційним монохроматором та спектрофотометром. Застосовували довжину хвилі збудження приблизно 490нм та визначали інтенсивність випромінювання на довжині хвилі 535нм. Мікроскоп був обладнаний столиком із механічним пристроєм для сканування та з'єднаний із персональним комп'ютером. Така конструкція полегшувала переміщення столика, керованого комп'ютером, та вимірювання флуоресценції у 25 точках (крок сканування 500мкм) для кожної проби дурального препарату. Середнє значення та стандартне відхилення результатів вимірювань визначали за допомогою комп'ютера. Транссудація під впливом електричного подразнення ганглія трійчастого нерва є іпсілатеральним ефектом (тобто має місце на тій самій стороні дуральної оболонки, на якій подразнювався ганглій трійчастого нерва). Це дозволяє застосовувати другу (неподразнену) половину дуральної оболонки як контроль. Обчислювали відношення кількості транссудату у дуральній оболонці на подразненому боці до аналогічного показника для неподразненого боку. У порівнянні з котрольними тваринами, які одержували тільки фізіологічний сольовий розчин, таке відношення становить приблизно 2,0. Навпаки, при застосуванні сполук, які ефективно запобігають транссудації у дуральній оболонці на подразненому боці, згадане відношення має становити приблизно 1,0. Сполуки за Прикладами 60, 65, 83 та 84 впливають на транссудацію у дуральній оболонці зі 90695 50 значеннями ID100 щонайбільше 0,1мг/кг при пероральному застосуванні. Модель реакції здригання, посиленої переляком, широко застосовується як модель стану неспокою, страху або тривоги та може бути використана для оцінювання сполук за цим винаходом (Девіс - Davis, Psychopharmacol., 62, 1 (1979); Davis, Behav. Neurosci., 100, 814 (1986); Davis, Tr. Pharmacol. Sci., 13, 35 (1992). Приклад D Посилена переляком реакція здригання Самців пацюків лінії Sprague-Dawley з масою тіла 325-400г одержували від фірми Harlan Sprague-Dawley, Inc. (Cumberland, IN) та витримували перед дослідженням протягом тижня для акліматизації. Пацюків тримали поодинці при вільному доступі до корму та води у приміщенні віварію при 12-годинних почергових періодах освітлення та темряви (освітлення в період від 6.00 до 18.00). Випробовувані сполуки формули І готували у формі суспензії у суміші 5% етанолу, 0,5% карбоксиметилцелюлози (CMC), 0,5% Tween 80 та 99% води. 25-2-аміно-2-(18,28-2карбоксициклопропан-1-іл)-3-(ксант-9-іл)пропіонову кислоту готували у стерильній воді. Контрольні тварини одержували відповідний носій. Дослідження посиленої переляком реакції здригання виконували протягом трьох послідовних днів. Усі три дні починали з 5-хвилинного періоду адаптації. У перший день (базовий рівень реакції) тварину після періоду адаптації піддавали дії 30 імпульсів шуму акустичної частоти інтенсивністю 120дБ. Для розподілу тварин по групах за аналогічним рівнем реакції перед початком тренування використовували показник середньої амплітуди здригання (Vmax). Наступного дня (день 2) виконували тренування тварин. Кожна тварина одержувала подразнення струмом 0,5мА протягом 500мс після 5-секундної дії світла, яка продовжувалася на протязі подразнення. Подразнення світлом та струмом повторювали 10 разів. Третього дня виконували дослідження з введенням лікарських речовин перед випробуванням. Через 24год. після тренування виконували серії випробувань здригання. На початку серії давали 10 акустичних імпульсів (120дБ) без комбінації зі світлом для ініціювання здригання. Потім виконували у випадковій послідовності 10 подразнень тільки шумом та 20 подразнень шумом із попереднім подразненням світлом. Виключаючи 10 перших подразнень, визначали для кожної тварини середню амплітуду здригання для кожного типу подразнення. Одержані дані виражали як різницю між значеннями для комбінованого подразнення (світло + шум) та для подразнення тільки шумом. Значення різниці амплітуди здригання аналізували із застосуванням статистичного програмного забезпечення JMP, використовуючи односторонній метод Anova (аналіз дисперсії, t-тест). Відмінності між групами вважали значущими при р