Конденсовані піролокарбазоли

1. Сполука формули І: C2 2 (19) 1 3 87830 4 за умови, що, коли R3, R4, R5 або R6 являє собою R20 вибраний з Н, необов'язково заміщеного алкіC(=O)R13, то R13 не включає в себе гетероциклоалу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язлкільну групу, яка містить атом азоту, зв'язаний з ково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщенокарбонільною частиною; і го арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, інші з частин R3, R4, R5 або R6 можуть бути незанеобов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язлежно вибрані з Н, галогену, R10, OR20, необов'язково заміщеного циклоалкілу і необов'язково заково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного міщеного гетероциклоалкілу, де вказаними необоалкенілу і необов'язково заміщеного алкінілу, де в'язковими замісниками є одна-три групи R10; вказаними необов'язковими замісниками є однаR21 вибраний з необов'язково заміщеного арилу і 10 три групи R ; необов'язково заміщеного гетероарилу, де вказаQ являє собою С1-2-алкілен, ними необов'язковими замісниками є одна-три R10 вибраний з алкілу, арилу, гетероарилу, циклогрупи R10; алкілу, спіроциклоалкілу, гетероциклоалкілу, ариR22 являє собою необов'язково заміщений С5-С1031A 31B лалкокси, F, Сl, Br, I, CN, CF3, NR R , NO2, алкіл, де вказаними необов'язковими замісниками OR30, OCF3, =O, =NR30, =N-OR30, =N-NR31AR31B, є одна-три групи R10; 30 29 29 OC(=O)R , OC(=O)NHR , O-Si(R )4, OR23 вибраний з необов'язково заміщеного арилу, 29 30 тетрагідропіранілу, етиленоксиду, NR C(=O)R , необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язNR29CO2R30, NR29C(=O)NR31AR31B, NHC(=NH)NH2, ково заміщеного циклоалкілу і необов'язково заNR29S(O)2R30, S(O)yR18, CO2R30, C(O)NR31AR31B, міщеного гетероциклоалкілу, де вказаними необоC(=O)R30, (CH2)рOR30, CH=NNR31AR31B, CH=NOR30, в'язковими замісниками є одна-три групи R10; 30 31A 31B CH-NR , CH=NNHCH(N=NH)NH2, S(=O)2NR R , R24 вибраний з необов'язково заміщеного алкені30 28 P(=O)(OR )2, OR і моносахариду, де кожна гідлу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язроксильна група моносахариду є незалежно або ково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного незаміщеною, або заміщеною Н, алкілом, алкілкагетероарилу, необов'язково заміщеного циклоалрбонілокси або алкокси; кілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, R11 вибраний з Н і необов'язково заміщеного алкіOR20, O(CH2)pOR20, (CH2)pOR20, SR17, SOR15, лу, де вказаними необов'язковими замісниками є SO2R18, CN, N(R18)2, C(=O)N(R18)2, NR18C(=O)R18, 10 одна-три групи R ; NR18C(=O)N(R18)2, C(=NR18)OR18, C(R12)=NOR18, 12 R вибраний з необов'язково заміщеного алкілу, NHOR20, NR18C(=NR18)N(R18)2, NHCN, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково CONR18OR18, CO2R18, OCOR15, OC(=O)N(R18)2, заміщеного гетероарилу, де вказаними необов'язNR18C(=O)OR15 і C(=O)R18, де вказаними необов'я10 ковими замісниками є одна-три групи R ; зковими замісниками є одна-три групи R10; 13 R незалежно вибраний з необов'язково заміщеR25 вибраний з необов'язково заміщеного циклоаного циклоалкілу і необов'язково заміщеного гетелкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкіроциклоалкілу, де вказаними необов'язковими лу, OR20, O(CH2)рOR20, (CH2)pOR20, SR17, SOR15, 10 замісниками є одна-три групи R ; SO2R18, CN, N(R17)2, C(=O)N(R18)2, NR18C(=O)R18, R14A і R14B, кожний незалежно, вибрані з Н, необоNR18C(=О)N(R18)2, C(=NR18)OR18, C(R12)=NOR18, в'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеNHOR20, NR18C(=NR18)N(R18)2, NHCN, 18 18 ного арилу і необов'язково заміщеного гетероариCONR OR , CO2R18, OCOR15, OC(=O)N(R18)2, лу, де вказаними необов'язковими замісниками є NR18C(=O)OR15 і C(=O)R18, де вказаними необов'я10 одна-три групи R ; зковими замісниками є одна-три групи R10; R15 незалежно вибраний з необов'язково заміщеR26 вибраний з необов'язково заміщеного циклоаного алкілу, необов'язково заміщеного арилу, нелкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкіобов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язколу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу і необов'язково во заміщеного гетероарилу, OR11, O(CH2)pOR20, заміщеного гетероциклоалкілу, де вказаними не(CH2)рOR20, SR17, SOR15, SO2R18, CN, N(R18)2, обов'язковими замісниками є одна-три групи R10; C(=O)N(R18)2, NR18C(=O)R18, NR18C(=O)N(R18)2, 16A 16B R і R , кожний незалежно, вибрані з Н і необоC(=NR18)OR18, C(R12)=NOR18, NHOR20, 18 18 18 18 18 в'язково заміщеного алкілу або разом з атомом NR C(=NR )N(R )2, NHCN, CONR OR , CO2R18, азоту, до якого вони приєднані, утворюють необоOCOR15, OC(=O)N(R18)2, NR18C(=O)OR15 і 18 в'язково заміщений гетероциклоалкіл, де вказаниC(=O)R , де вказаними необов'язковими замісними необов'язковими замісниками є одна-три групи ками є одна-три групи R10; 10 R ; R27 вибраний з необов'язково заміщеного циклоаR17 вибраний з необов'язково заміщеного циклоалкілу, CN, C(R12)=NOR18 і C(=O)N(R18)2, де вказалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкіними необов'язковими замісниками є одна-три лу і необов'язково заміщеного гетероарилу, де групи R10; вказаними необов'язковими замісниками є однаR28 являє собою залишок амінокислоти після ви10 три групи R ; далення гідроксильної частини з її карбоксильної R18 вибраний з Н, необов'язково заміщеного алкігрупи; лу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язкоR29 являє собою Н або алкіл; во заміщеного гетероарилу, необов'язково заміR30 являє собою Н, алкіл, арил, арилалкіл, гетерощеного циклоалкілу і необов'язково заміщеного арил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; гетероциклоалкілу, де вказаними необов'язковими R31А і R31В, кожний незалежно, вибрані з Н, алкілу і замісниками є одна-три групи R10; арилалкілу або разом з атомом азоту, до якого R19 вибраний з CN і триазолу; вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероциклоалкіл; 5 87830 6 R32 являє собою необов'язково заміщений арил, 14. Сполука за п. 8, де R1 являє собою Н або неде вказаними необов'язковими замісниками є одзаміщений алкіл. на-три групи R10; 15. Сполука за п. 8, де Q являє собою СН2 або R33 вибраний з необов'язково заміщеного циклоаСН2СН2. лкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу і 16. Сполука за п. 8, яка має структуру формули III: необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, де R1 вказаними необов'язковими замісниками є однаO N три групи R10; р незалежно дорівнює 1, 2, 3 або 4; х дорівнює 0 або 1; R5 R3 у незалежно дорівнює 0, 1 або 2; або її стереоізомерна форма або форма фармаB цевтично прийнятної солі. R6 Q 2. Сполука за п. 1, де кожне з кілець А і В являє N собою фенілен. 3. Сполука за п. 1, де кільце А являє собою феніR2 , III лен і кільце В являє собою 5-членне ароматичне де кільце В являє собою фенілен або піразолілен і кільце, в якому два атоми вуглецю можуть бути R1 являє собою Н або незаміщений алкіл. заміщені атомом азоту. 17. Сполука за п. 16, яка має структуру формули 4. Сполука за п. 3, де кільце В являє собою піраIV: золілен. 1 H 5. Сполука за п. 1, де R вибраний з Н, заміщеного O N алкілу і незаміщеного алкілу. 1 2 6. Сполука за п. 1, де А , А незалежно являють собою Н, і В1, В2 разом утворюють =О. R3 7. Сполука за п. 1, де Q являє собою СН2 або СН2СН2. R5 Q 8. Сполука за п. 1, яка має структуру формули II: N R1 A1 R3 R2 B1 N A2 B2 R5 IV. 18. Сполука за п. 16, яка має структуру формули V: H O N B Q N R4 R6 R3 R2 , II де кільце В разом з атомами вуглецю, до яких воно приєднане, вибрано з (a) феніленового кільця, і (b) 5-членного ароматичного кільця, в якому 2 атоми вуглецю можуть бути заміщені на атоми азоту; і Q являє собою С1-2-алкілен. 9. Сполука за п. 8, де А1, А2 незалежно являє собою Н, і В1, В2 разом утворюють =О. 10. Сполука за п. 8, де кільце В являє собою фенілен. 11. Сполука за п. 8, де кільце В являє собою піразолілен. 12. Сполука за п. 11, де кільце В являє собою N N . 13. Сполука за п. 11, де кільце В являє собою N N . Q N N N R2 V. 19. Сполука за п. 16, яка має формулу VI: H O N R3 Q N R2 N N VI. 20. Сполука за будь-яким з пп. 16, 17, 18 або 19, де Q являє собою СН2 або СН2СН2. 21. Сполука за п. 1, де щонайменше один з R3, R4, R5 або R6 вибраний з OR13, C(=O)R13, (CH2)pOR22, О-(алкілен)-R27, OCH(CO2R18)2, OCH[(CH2)pOR20]2 і С(=О)-(алкілен)-R25. 22. Сполука за будь-яким з пп. 1, 8, 16, 17, 18 або 19, де щонайменше один з R3, R4, R5 або R6 являє собою NR11R32. 23. Сполука за п. 22, де щонайменше один з R3, R4, R5 або R6 являє собою NHR32. 7 87830 8 24. Сполука за будь-яким з пп. 1, 8, 16, 17, 18 або 28. Сполука за п. 27, де R33 являє собою необов'я19, де щонайменше один з R3, R4, R5 або R6 являє зково заміщений гетероарил. собою необов'язково заміщений (алкілен)х29. Сполука за будь-яким з пп. 1, 8, 16, 17, 18 або гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл не включає 19, де щонайменше один з R3, R4, R5 або R6 являє в себе N-морфолініл, N-піперидил або Nсобою C(R12)=N-OR20. тіоморфолініл. 30. Сполука за п. 29, де R12 і R20 являють собою 3 25. Сполука за п. 24, де щонайменше один з R , алкіл. R4, R5 або R6 являє собою тетрагідропіраніл. 31. Сполука за п. 1, де сполуки вибрані з таблиці 1. 26. Сполука за будь-яким з пп. 1, 8, 16, 17, 18 або 32. Сполука за п. 1, де сполуки вибрані з таблиці 2. 19, де щонайменше один з R3, R4, R5 або R6 являє 33. Сполука за п. 1, де сполуки вибрані з таблиці 3. собою NR11R33. 34. Сполука за п. 1, де сполуки вибрані з наступної 27. Сполука за п. 26, де щонайменше один з R3, таблиці: R4, R5 або R6 являє собою NHR33. H N O R3 R3 R5 Q N R2 R2 MeO CH2 H CH2CH3 CH2CH2 OCH3 CH2CH3 N H R5 CH2CH2CH2OH CH3ON Q CH2CH2 OCH3 OMe N H MeO 35. Сполука за п. 1, де сполуки вибрані з наступної таблиці: H N O R3 N Q N N R2 R2 Q CH3ON H CH2CH2 tBuON H CH2CH2 H CH2CH2 H CH2CH2 R3 EtON Me2HCCH2ON 9 87830 10 CH2CH2 CH2CH2 H CH2CH2 H CH2CH2 CH2CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH(CH3)2 CH2CH2 H CH2CH2 CH(CH3)2 HON CH2CH2 H CHCH2ON H H CH2 CH2CH2 CH(CH3)2 CH2CH2 CH(CH3)2 CH2CH2 CH(CH3)2 CH2CH2 NOEt NOiPr CH3SO2NH N O O N N O N O N NOMe MeO N O O O N N N 11 87830 12 HO N CH2CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH2CH3 CH2CH2 CH2CH2CH3 CH2CH2 CH2CH2CH2CH3 CH2CH2 CH2CH2CH2CH3 CH2CH2 CH2CH2CH2CH3 CH2CH2 CH2CH2CH2CH3 CH2CH2 CH2CH3 CH2CH2 CH2CH3 CH2CH2 CH2CH3 CH2CH2 CH2CH3 CH2CH2 CH2CH3 CH2CH2 S O O N N O N O N O N O O N O N O N O O Cl N N N 13 O 87830 N 14 CH2CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH2CH3 CH2CH2 CH2CH2CH3 CH2CH2 CH3 CH2CH2 CH3 CH2CH2 CH3 CH2CH2 CH2CH2NMe2 CH2CH2 CH2CH2NMe2 CH2CH2 CH2CH2NMe2 CH2CH2 CH2CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH(CH3)2 CH2CH2 N CH2CH2 Me2N O N O O N N O N O O O O N N N N O N MeO O O N N 15 O 87830 N N CH2CH2 N N CH2CH2 N N CH2CH2 O O O O (CH2)6 N (CH2)6 N O O 16 (CH2)6 N (CH2)6 N O N CH2CH2 N CH2CH2 N CH2CH2 N CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH(CH3)2 CH2CH2 CH(CH3)2 N CH(CH3)2 CH(CH3)2 NH CH2CH2 CH(CH3)2 CH2CH2 OMe N MeO H OMe N H OMe MeO N H 17 87830 18 MeO N CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH2CH3 CH2CH2 CH2CH2CH3 CH2CH2 CH2CH2CH3 CH2CH2 CH(CH3)2 CH2CH2 CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH2CH3 CH2CH2 H MeO MeO N H OMe N H OMe MeO N H O O N H OMe N CF3 H MeO N MeO H OMe CH2CH2 N MeO H OMe N MeO EtO CH2CH2CH3 CH2CH2 CH2CH2CH3 CH2CH2 CH2CH2CH3 CH2CH2 H N H F N H 19 87830 20 MeO CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH(CH3)2 CH2CH2 CH(CH3)2 CH2CH2 CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH2CH3 CH2CH2 CH2CH(CH3)2 CH2CH2 CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH(CH3)2 CH2CH2 CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH(CH3)2 N CH2CH2 CH2CH2CH3 CH2CH2 H NH MeO OMe NH OCF3 NH H N N N N N H N N H N N N N MeO H N N H N N H N N CF3 N H N N N NH N N H N N N H N N 36. Сполука за п. 1, де сполуки вибрані з наступної таблиці: 21 87830 H N 22 O R3 N N Q N R2 3 R2 Q CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH3 R CH2CH2 OMe NH MeO N H N N HO N O N H N N H N N N 37. Сполука за п. 1, де сполука вибрана з наступної таблиці: Структура N N O O O N N N N N N N N S O N O O N N N N O 38. Сполука за п. 1, де сполука являє собою O H3C 23 H N O 87830 O N N H3C N CH3 CH3 . 39. Сполука за п. 1, де сполука являє собою H O N H3C O N CH3 N H3C N N H3C CH3 . 40. Сполука за п. 1, де сполука являє собою H N O N N HN CH3 N N CH3 . 41. Сполука за п. 1, де сполука являє собою H N O N N HN CH3 N N H3C CH3 . 42. Сполука за п. 1, де сполука являє собою H N CH3 O O H CH3 N N N N O CH3 O O N CH3 N O CH3 CH3 N N 24 H N H3C CH3 43. Сполука за п. 1, де сполука являє собою . . 44. Сполука за п. 43, де сполука являє собою (+)ізомер. 45. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 і щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 46. Фармацевтична композиція за п. 45, яка містить сполуку за п. 41. 47. Фармацевтична композиція за п. 45, яка містить сполуку за п. 42. 48. Фармацевтична композиція за п. 45, яка містить сполуку за п. 43. 49. Фармацевтична композиція за п. 45, яка містить сполуку за п. 44. 50. Спосіб лікування розладу простати, який включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 51. Спосіб за п. 50, де розладом простати є рак простати або доброякісна гіперплазія простати. 52. Спосіб лікування ангіогенного розладу, який включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 53. Спосіб за п. 52, де ангіогенний розлад вибраний з групи, яка складається з раку солідних пухлин, гематологічних пухлин, дегенерації жовтої плями, ретинопатії недоношеності, діабетичної ретинопатії, ревматоїдного артриту, псоріазу, ендометріозу і рестенозу. 54. Спосіб лікування патологічного розладу, який включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 55. Спосіб за п. 54, де патологічний розлад вибраний з групи, яка складається з неоплазії, хронічного артриту, фіброзу легень, мієлофіброзу, аномального загоєння рани і атеросклерозу. 56. Спосіб лікування нейродегенеративного захворювання або розладу, який включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 57. Спосіб за п. 56, де нейродегенеративне захворювання або розлад вибрані з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Паркінсона, інсульту, ішемії, хвороби Хантінгтона, пов'язаної зі СНІДом деменції, епілепсії, розсіяного склерозу, периферичної невропатії, викликаної хіміотерапією периферичної невропатії, пов'язаної зі СНІДом периферичної невропатії і пошкодження головного мозку або спинного мозку. 58. Спосіб за п. 57, де нейродегенеративним захворюванням є хвороба Альцгеймера. 59. Спосіб за п. 58, де суб'єкту вводять сполуку за п. 42. 25 87830 26 60. Спосіб за п. 58, де суб'єкту вводять сполуку за 64. Спосіб лікування раку або солідних пухлин, п. 43. який включає введення суб'єкту, що потребує та61. Спосіб за п. 58, де суб'єкту вводять сполуку за кого лікування, терапевтично ефективної кількості п. 44. сполуки за п. 41. 62. Спосіб лікування множинної мієломи або лей65. Спосіб лікування гематологічної пухлини, який козу, який включає введення суб'єкту, що потребує включає введення суб'єкту, що потребує такого такого лікування, терапевтично ефективної кільколікування, терапевтично ефективної кількості спості сполуки за п. 1. луки за п. 41. 63. Спосіб за п. 62, де лейкозом є гострий мієлогенний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз, гострий лімфолейкоз або хронічний лімфолейкоз. Ця заявка запитує пріоритет попередньої заявки на патент США №60/532182, зареєстрованої 23 грудня 2003 року, яка включена в даний опис як посилання у всій її повноті для всіх цілей. Даний винахід належить загалом до конденсованих піролокарбазолів, які включає фармацевтичні композиції, діагностичні набори, стандарти або реагенти для аналізу, які містять такі сполуки, і способи застосування їх як терапевтичних засобів. Винахід належить також до проміжних продуктів і способів одержання цих нових сполук. Публікації, цитовані протягом всього даного опису, включені в даний опис у всій їх повноті як посилання. Одержані різні синтетичні маленькі органічні молекули, які є біологічно активними і загалом відомі в даній галузі як «конденсовані піролокарбазоли» [див. патенти США №№ 5475110; 5591855; 5594009; 5616724 і 6630500]. Крім того, в патенті США 5705511 описані конденсовані похідні піролокарбазолу, які мають різну функціональну фармакологічну активність. Конденсовані піролокарбазоли описані для застосування для різних цілей, які включають підвищення функції і/або виживання клітин нейронної лінії диференціювання, або окремо, або в комбінації з нейротрофічним фактором(ами) і/або індолокарбазолами; підвищення активності, індукованої трофічним фактором; інгібування активності протеїнкінази С ("PKC"); інгібування активності тирозинкінази trk; інгібування проліферації клітинної лінії раку простати; інгібування клітинних шляхів, що беруть участь в запальному процесі; і підвищення виживаності нейронних клітин при ризику загибелі. Однак залишається потреба в нових похідних піролокарбазолу, які мають корисні властивості. Даний винахід належить до цих, а також інших важливих цілей. Даний винахід в одному аспекті належить до конденсованих похідних піролокарбазолу формули І: і їх стереоізомерних форм, сумішей стереоізомерних форм або їх форм фармацевтично прийнятних солей, де члени, що їх складають, вказані нижче. Конденсовані піролокарбазоли даного винаходу можна застосовувати для різних цілей, які включають інгібування ангіогенезу; як протипухлинні агенти; для підвищення функції і/або виживання клітин нейронної лінії диференціювання, або окремо, або в комбінації з нейротрофічним фактором(ами) і/або індолокарбазолами; для підвищення активності, індукованої трофічним фактором; інгібування активності кінази, такої як тирозинкіназа trk ("trk"), кіназа рецептора фактора васкулярного ендотеліального росту ("VEGFR"), переважно VEGFR1 і VEGFR2, кінази змішаної лінії диференціювання ("MLK"), кінази, що несе подвійну лейцинову «застібку-блискавку» ("DLK"), кінази рецептора фактора росту, що походить з тромбоцитів ("PDGFR"), протеїнкінази С ("PKC"), Тіе-2 або CDK-1, -2, -3, -4, 5-, -6; для інгібування NGF-стимульованого фосфорилування trk; для інгібування проліферації клітинної лінії раку простати; для інгібування клітинних шляхів, що беруть участь в запальному процесі, і для підвищення виживання нейронних клітин при ризику загибелі. Крім того, конденсовані піролокарбазоли можуть бути застосовними для інгібування c-met, C-kit і мутованого Flt-3, що містить дуплікації внутрішнього тандему в юкстамембранному домені. Внаслідок їх різної активності описані сполуки знаходять застосування в різних областях, включаючи дослідницькі і терапевтичні цілі. У інших варіантах здійснення сполуки даного винаходу є придатними для лікування або профілактики ангіогенезу і ангіогенних порушень, таких 27 87830 28 А1 і А2 незалежно вибрані з Н, Н; Н, OR; Η, SR; як рак солідних пухлин, ендометріоз, ретинопатія, H, N(R)2 і групи, в якій А1 і А2 разом утворюють діабетична ретинопатія, псоріаз, гемангіобласточастину, вибрану з =O, =S і =NR; ма, очні порушення або дегенерація жовтої плями. В1 і В2 незалежно вибрані з Н, Н; Н, OR; Η, SR; У іншому варіанті здійснення сполуки даного винаH, N(R)2 і групи, в якій В1 і В2 разом утворюють ходу є придатними для лікування або профілактичастину, вибрану з =O, =S і =NR; ки неоплазії, ревматоїдного артриту, хронічного за умови, що щонайменше одна з пар А1 і А2 артриту, фіброзу легень, мієлофіброзу, патологічного загоєння ран, атеросклерозу або рестенозу. У або В1 і В2 утворює =O; додаткових варіантах здійснення сполуки даного R незалежно вибраний з Н, необов'язково завинаходу придатні для лікування або профілактики міщеного алкілу, C(=O)R1a, C(=O)NR1cR1d, необонейродегенеративних захворювань і порушень, в'язково заміщеного арилалкілу і необов'язково таких як хвороба Альцгеймера, аміотрофічний заміщеного гетероарилалкілу, де вказаними нелатеральний склероз, хвороба Паркінсона, мозкообов'язковими замісниками є одна-три групи R10; вий крововилив, ішемія, хвороба Гентінгтона, поR1 незалежно вибраний з Н, C(=O)R1a, OR1b, в'язана зі СНІДом деменція, епілепсія, розсіяний C(=O)NHR1b, NR1cR1d і необов'язково заміщеного склероз, периферична невропатія, викликана хіалкілу, де вказаними необов'язковими замісниками міотерапією периферична невропатія, пов'язана зі є одна-три групи R10; СНІДом периферична невропатія або пошкодженR1a незалежно вибраний з необов'язково заня головного мозку або спинного мозку. У додатміщеного алкілу, необов'язково заміщеного арилу і кових варіантах здійснення сполуки даного винанеобов'язково заміщеного гетероарилу, де вказаходу придатні для лікування або профілактики ними необов'язковими замісниками є одна-три порушень простати, таких як рак простати або догрупи R10; броякісна гіперплазія простати. У інших варіантах R1b незалежно вибраний з Η і необов'язково здійснення сполуки даного винаходу є придатними заміщеного алкілу, де вказаними необов'язковими для лікування або профілактики множинної мієлозамісниками є одна-три групи R10; ми і лейкозу, що включають в себе, але не обмеR1c і R1d, кожний незалежно, вибрані з Η і нежуються перерахованим, гострий мієлогенний обов'язково заміщеного алкілу, або разом з атолейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз, гострий мом азоту, до якого вони приєднані, утворюють лімфолейкоз і хронічний лімфолейкоз. необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, де У наступному аспекті даний винахід належить вказаними необов'язковими замісниками є однадо фармацевтичних композицій, які включають в три групи R10; себе один або декілька фармацевтично прийнятR2 вибраний з Н, C(=O)R2a, C(=O)NR2cR2d, них ексципієнтів і терапевтично ефективну кільSO2R2b, CO2R2b, (алкілен)-ОС(=О)-(алкілен)СО2R11, кість сполуки даного винаходу. необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково Так, в першому варіанті здійснення даний визаміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного нахід пропонує нову сполуку формули І: алкінілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу і необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, де вказаними необов'язковими замісниками є однатри групи R10; R2a незалежно вибраний з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного арилу, OR2b і NR2cR2d, де вказаними необов'язковими замісниками є одна-три групи R10; R2b вибраний з Η і необов'язково заміщеного алкілу, де вказаними необов'язковими замісниками є одна-три групи R10; R2c і R2d, кожний незалежно, вибрані з Η і не, обов'язково заміщеного алкілу, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють дe необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, де кільце А і кільце В, незалежно, і кожне разом з вказаними необов'язковими замісниками є однаатомами вуглецю, до яких вони приєднані, вибратри групи R10; не з щонайменше один з R3, R4, R5 і R6 вибраний з (a) феніленового кільця, в якому від 1 до 3 (алкілен)xOR13, C(=O)R13, (CH2)pOR22, О-(алкілен)атомів вуглецю можуть бути заміщені атомами R27, OCH(CO2R18)2, OCH[(CH2)pOR20]2, С(=О)азоту, і (алкілен)-R25, NR11R32, NR11R33, (алкілен)-NR18R19, (b) 5-членного ароматичного кільця, в якому C(R12)=N-R18, CH=N-OR13, C(R12)=N-OR20, або 11 11 14A 14B C(R )=N-NR C(=O)NR R ; C(R11)=N(1) один атом вуглецю може бути заміщений NR11SO2R18, OC(=O)NR11(алкілен)-R26, атомом кисню, азоту або сірки; OC(=O)[N(CH2CH2)2N]-R21, NR11C(=O)OR23, (2) два атоми вуглецю можуть бути заміщені 11 18 NR C(=O)S-R , NR11C(=O)NR11R23, атомом сірки і азоту, атомом кисню і азоту або 11 11 23 NR C(=S)NR R , NR11S(=O)2N(R15)2, двома атомами азоту; або 11 11 24 NR C(=O)NR (алкілен)-R , (3) три атоми вуглецю можуть бути заміщені NR11C(=O)N(R11)NR16AR16B, заміщеного алкілу, де трьома атомами азоту, одним атомом кисню і один із замісників являє собою спіроциклоалкіл, двома атомами азоту або одним атомом сірки і необов'язково заміщений (алкілен)x-циклоалкіл і двома атомами азоту; 29 87830 30 необов'язково заміщений (алкілен)xвказаними необов'язковими замісниками є однагетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл не включає три групи R10; в себе незаміщений N-морфолініл, N-піперидил R17 вибраний з необов'язково заміщеного цикабо N-тіоморфолініл, лоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоде будь-яка вказана алкіленова група може алкілу і необов'язково заміщеного гетероарилу, де бути необов'язково заміщена однією-трьома грувказаними необов'язковими замісниками є однапами R10; три групи R10; за умови, що, коли R3, R4, R5 або R6 являє соR18 вибраний з Н, необов'язково заміщеного 13 13 бою C(=O)R , то R не включає в себе гетероциалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'яклоалкільну групу, яка містить атом азоту, зв'язазково заміщеного гетероарилу, необов'язково заний з карбонільною частиною; і міщеного циклоалкілу і необов'язково заміщеного інші з частин R3, R4, R5 або R6 можуть бути негетероциклоалкілу, де вказаними необов'язковими залежно вибрані з Н, галогену, R10, OR20, необозамісниками є одна-три групи R10; в'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеR19 вибраний з CN і триазолу; ного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, R20 вибраний з Н, необов'язково заміщеного де вказаними необов'язковими замісниками є одалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необона-три групи R10; в'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміQ вибраний з необов'язково заміщеного С1-2щеного арилу, необов'язково заміщеного арилалалкілену, де вказаними необов'язковими замісникілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, ками є одна-три групи R10; CR20=CR20, О, S(O)y, необов'язково заміщеного циклоалкілу і необов'язC(R7)=N, N-C(R7), CH2-Z' i Z'-CH2, де ково заміщеного гетероциклоалкілу, де вказаними Ζ' вибраний з О, S, C=O і C(=NOR11); необов'язковими замісниками є одна-три групи R7 вибраний з Η, необов'язково заміщеного R10; 11 алкілу і OR , де вказаними необов'язковими заміR21 вибраний з необов'язково заміщеного арисниками є одна-три групи R10; лу і необов'язково заміщеного гетероарилу, де R10 вибраний з алкілу, арилу, гетероарилу, цивказаними необов'язковими замісниками є однаклоалкілу, спіроциклоалкілу, гетероциклоалкілу, три групи R10; арилалкокси, F, СІ, Br, I, CN, CF3, NR31AR31B, NO2, R22 являє собою необов'язково заміщений С530 30 30 31A 3№ OR , OCF3, -О, =NR , =N-OR , -N-NR R , С10-алкіл, де вказаними необов'язковими замісниOC(=O)R30, OC(=O)NHR29, O-Si(R29)4, Oками є одна-три групи R10; тетрагідропіранілу, етиленоксиду, NR29C(=O)R30, R23 вибраний з необов'язково заміщеного ари29 30 29 31A 31B NR CO2R , NR C(=O)NR R , NHC(=NH)NH2, лу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необоNR29S(O)2R30, S(O)yR18, CO2R30, C(=O)NR31AR31B, в'язково заміщеного циклоалкілу і необов'язково C(=O)R30, (CH2)pOR30, CH=NNR31AR31B, CH=NOR30, заміщеного гетероциклоалкілу, де вказаними неCH=NR30, CH=NNHCH(N=NH)NH2, обов'язковими замісниками є одна-три групи R10; S(=O)2NR31AR31B, P(=O)(OR30)2, OR28 і моносахариR24 вибраний з необов'язково заміщеного алду, де кожна гідроксильна група моносахариду є кенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необонезалежно або незаміщеною, або заміщеною Н, в'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеалкілом, алкілкарбонілокси або алкокси; ного гетероарилу, необов'язково заміщеного R11 вибраний з Η і необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероцикалкілу, де вказаними необов'язковими замісниками лоалкілу, OR20, O(CH2)pOR20, (CH2)pOR20, SR17, є одна-три групи R10; SOR15, SO2R18, CN, N(R18)2, C(=O)N(R18)2, 12 R вибраний з необов'язково заміщеного алNR18C(=O)R18, NR18C(-O))N(R18)2, C(=NR18)OR18, кілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язC(R12)=NOR18, NHOR20, NR18C(=NR18)N(R18)2, 18 18 ково заміщеного гетероарилу, де вказаними неNHCN, CONR OR , CO2R18, OCOR15, 10 18 18 15 18 обов'язковими замісниками є одна-три групи R ; OC(=O)N(R )2, NR C(=O)OR і C(=O)R , де вкаR13 незалежно вибраний з необов'язково зазаними необов'язковими замісниками є одна-три міщеного циклоалкілу і необов'язково заміщеного групи R10; гетероциклоалкілу, де вказаними необов'язковими R25 вибраний з необов'язково заміщеного цик10 замісниками є одна-три групи R ; лоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоR14A і R14B, кожний незалежно, вибрані з Н, неалкілу, OR20, O(CH2)pOR20, (CH2)pOR20, SR17, обов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заSOR15, SO2R18, CN, N(R17)2, C(=O)N(R18)2, міщеного арилу і необов'язково заміщеного гетеNR18C(=O)R18, NR18C(=O)N(R18)2, C(=NR18)OR18, роарилу, де вказаними необов'язковими C(R12)=NOR18, NHOR20, NR18C(=NR18)N(R18)2, 10 I8 18 замісниками є одна-три групи R ; NHCN, CONR OR , CO2R18, OCOR15, 15 18 18 15 18 R незалежно вибраний з необов'язково заOC(=O)N(R )2, NR C(=O)OR і C(=O)R , де вкаміщеного алкілу, необов'язково заміщеного арилу, заними необов'язковими замісниками є одна-три необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язгрупи R10; ково заміщеного циклоалкілу і необов'язково заR26 вибраний з необов'язково заміщеного цикміщеного гетероциклоалкілу, де вказаними необолоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклов'язковими замісниками є одна-три групи R10; алкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'яR16A і R16B, кожний незалежно, вибрані з Η і зково заміщеного гетероарилу, OR11, O(CH2)POR20, необов'язково заміщеного алкілу, або разом з (CH2)POR20, SR17, SOR15, SO2R18, CN, N(R18)2, атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють C(=O)N(R18)2, NR18C(=O)R18, NR18C(=O)N(R18)2, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, де C(=NR18)OR18, C(R12)=NOR18, NHOR20, 18 18 18 18 18 NR C(=NR )N(R )2, NHCN, CONR OR , CO2R18, 31 87830 32 OCOR15, OC(-O)N(R18)2, NR18C(=O)OR15 і C(=O)R18, де вказаними необов'язковими замісниками є одна-три групи R10; R27 вибраний з необов'язково заміщеного циклоалкілу, CN, C(R12)=NOR18 і C(-O)N(R18)2, де вказаними необов'язковими замісниками є одна-три групи R10; R28 являє собою залишок амінокислоти після видалення гідроксильної частини з її карбоксильної групи; R29 являє собою Η або алкіл; R30 являє собою Н, алкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; то будь-який з R3, R4, R5 і R6 не може включати R31А і R31В, кожний незалежно, вибрані з Н, алв себе (алкілен)xOR13, де R13 являє собою циклоакілу і арилалкілу, або разом з атомом азоту, до лкіл; (CH2)pOR22, де R22 являє собою С5-С7-алкіл; якого вони приєднані, утворюють необов'язково О-(алкілен)-R27, де R27 являє собою CN; заміщений гетероциклоалкіл; OCH[(CH2)pOR20]2; NR11R33, де R33 являє собою R32 являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл; або NRaRb, де Ra і Rb разом з атомом арил, де вказаними необов'язковими замісниками азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероє одна-три групи R10; циклоалкільну групу. R33 являє собою необов'язково заміщений циНе передбачається, що в наступному варіанті клоалкіл, необов'язково заміщений гетероарил або здійснення сполуки формули І, які наводяться тут, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, де включають в себе будь-які сполуки, описані в пубвказаними необов'язковими замісниками є одналікації РСТ № WO 02/28874. Зокрема, коли А1, А2 і 10 три групи R ; В1, В2, кожний, являють собою =O, кільця А і В, p незалежно дорівнює 1, 2, 3 або 4; кожне, являють собою фенілен; Q являє собою О x дорівнює 0 або 1; або S і R2 являє собою необов'язково заміщений y незалежно дорівнює 0, 1 або 2; або її стереоізомерну форму або форму фармацевтично прийнятної солі. Не передбачається, що в інших варіантах здійснення сполуки формули І, які наводяться тут, включають в себе будь-які сполуки, описані в публікації РСТ № WO 02/28861. Зокрема, коли R1 являє собою Н; кожний з А1, А2 і В1, В2 являє собою то будь-який з R3, R4, R5 і R6 не може включати =O або =S; кільце А являє собою фенілен, кільце в себе (алкілен)xOR13, де R13 являє собою циклоаВ являє собою лкіл; (CH2)pOR22, де R22 являє собою С5-С7-алкіл; O-(aлкiлeн)-R27, де R27 являє собою CN; OCH[(CH2)pOR20]2; NR11R33, де R33 являє собою циклоалкіл; або NRaRb, де Ra і Rb разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільну групу. Не передбачається, що в додатковому варіанті здійснення сполуки формули І, які наводяться тут, включають в себе будь-які сполуки, описані в публікації РСТ № WO 98/07433. Зокрема, коли А1, де RA являє собою Η або С1-С4-алкіл і Q являє А2 являє собою =O; В1, В2 являють собою, незасобою CR20=CR20, де R20 являє собою Н, С1-С43 4 лежно, Η або ОН, або В1, В2 сполучаються з утвоалкіл або С1-С4-алкокси; то ні R , ні R не включає a b a b ренням =O; кільця А і В являють собою, кожний, в себе (алкілен)-NR R , де R і R разом з атомом фенілен; Q являє собою О, S або CH-Ra і один з R2 азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероабо Ra являє собою Η і інший являє собою необоциклоалкільну групу. в'язково заміщений Не передбачається, що в іншому варіанті здійснення сполуки формули І, які наводяться тут, включають в себе будь-які сполуки, описані в публікації РСТ № WO 02/30942. Зокрема, коли А1, А2 являють собою =O, В1, В2 незалежно являють собою Η або ОН, або В1, В2 сполучаються з утворенням =O; кільця А і В являють собою, кожний, феніде W являє собою необов'язково заміщений лен; Q являє собою О, S або СН2 і R2 являє собою С1-алкіл або NR31AR31B, то будь-який з R3, R4, R5 і Η або необов'язково заміщений R6 не може включати в себе OR13 або C(=O)NRcRd, де Rc і Rd разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільну групу. У наступному варіанті здійснення переважні сполуки формули І, які визначаються тут, не включають в себе деякі сполуки, в яких будь-який з R3, 33 87830 34 R4, R5 і R6 включає в себе (CH2)pOR22. Зокрема, в (b) 5-членного ароматичного кільця, в якому 1цьому варіанті здійснення, коли R1 являє собою Н; 2 атоми вуглецю можуть бути заміщені на атоми А1, А2, обидва, являють собою Н; В1, В2, взяті раазоту. зом, являють собою =O; кільця А і В, обидва, явУ одному аспекті тут включені сполуки формуляють собою фенілен, де кільце В є незаміщеним; ли II, в якій кільце В являє собою фенілен або кіR2 являє собою СН2СН2СН2ОН і Q являє собою льце В являє собою піразолілен або переважно СН2, то R3 і R4 не можуть включати в себе (CH2)pOR22. Інші аспекти даного винаходу включають в себе сполуки формули І, які визначаються тут, де кільця А і В являють собою фенілен, або одне з кілець А і В являє собою фенілен і інше кільце А або кільце В разом з атомами вуглецю, до яких Інший аспект включає в себе такі сполуки, в воно приєднане, вибрано з 5-членного ароматичяких R1 вибраний з Н, заміщеного алкілу і незаміного кільця, в якому один або два атоми вуглецю щеного алкілу. Наступні аспекти включають в себе можуть бути заміщені на атом азоту, переважно ті сполуки, в яких R2 являє собою Н, необов'язково піразолілену, і більш переважно заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл або необов'язково заміщений циклоалкіл, і переважно у яких R2 являє собою Η або необов'язково заміщений алкіл. Додаткові аспекти включають в себе ті сполуки, в яких групи А1, А2 і В1, В2, кожна незалежно, вибрані з Η, Η і групи, в якій А1, А2 і В1, В2 разом утворюють =O, і переважно сполуки, в яких А1, А2 Наступні аспекти включають в себе ті сполуки, 1 являють собою Η, Η і В1, В2 разом утворюють =O. в яких R вибраний з Н, заміщеного алкілу і незаЩе в одному аспекті винахід включає в себе споміщеного алкілу. Інший аспект включає в себе ті луки, в яких Q вибраний з необов'язково заміщеносполуки, в яких R2 являє собою Н, необов'язково го С1-2-алкілену або переважно Q являє собою СН2 заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеабо СН2СН2. Додаткові аспекти даного винаходу ніл, необов'язково заміщений алкініл або необовключають в себе будь-яку комбінацію вказаних в'язково заміщений циклоалкіл, і переважно R2 вище переважних замісників, таку як в сполуці фоявляє собою Η або необов'язково заміщений алрмули І з переважними частинами груп R1 і R2 або кіл. Додаткові аспекти включають в себе ті сполуR1 і Q, або R1, R2, або Q і т. д. ки, в яких групи А1, А2 і В1, В2, кожна незалежно, 1 2 1 2 Ще в одному варіант здійснення даного винавибрані з Η, Η і група А , А або В , В разом утвоходу тут включені сполуки, які мають структуру рюють =O, і переважно ті сполуки, в яких А1, А2 формули III: являє собою Η, Η і В1, В2 разом утворюють =O. Ще в одному аспекті винахід включає в себе сполуки, в яких Q вибраний з необов'язково заміщеного С12-алкілену або переважно Q являє собою СН2 або СН2СН2. Додаткові аспекти даного винаходу включають в себе будь-яку комбінацію вказаних вище переважних замісників, таку як, наприклад, в сполуці формули І з переважними частинами груп R1 і R2 або R1 і Q, або R1, R2, або Q і т. д. У іншому варіанті здійснення даного винаходу тут включені сполуки, які мають структуру формули II: де кільце В переважно являє собою фенілен або кільце В являє собою піразолілен, переважно де кільце В разом з атомами вуглецю, до яких воно приєднане, вибрано з (a) феніленового кільця, в якому 1-3 атоми вуглецю можуть бути заміщені на атоми азоту, і і де R1 вибраний з Η і необов'язково заміщеного алкілу; і формули IV: 35 і формули V: і формули VI: У деяких аспектах даного винаходу тут включені сполуки формул III-VI, в яких R2 являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл або необов'язково заміщений циклоалкіл, або переважно в яких R2 являє собою Η або необов'язково заміщений алкіл. Інші аспекти включають в себе ті сполуки, в яких Q вибраний з необов'язково заміщеного С1-2-алкілену, або переважно Q являє собою СН2 або СН2СН2. Додаткові аспекти даного винаходу включають в себе будь-яку комбінацію вказаних вище переважних замісників для кожної з формул III-VI. У наступних абзацах показані додаткові аспекти винаходу щонайменше для одного з R3, R4, R5 і R6 сполук формул І-VI і їх відповідні переважні варіанти здійснення, описані вище. 1. OR13; особливо той, в якому R13 являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл, і зокрема той, в якому циклоалкіл являє собою 5- або 6членне кільце. 2. C(=O)R13, особливо той, в якому R13 являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл, і зокрема той, в якому циклоалкіл являє собою 5- або 6-членне кільце. 87830 36 3. (Алкілен)OR13, особливо той, в якому R13 являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл, і зокрема той, в якому циклоалкіл являє собою 5або 6-членне кільце. 4. (CH2)pOR22, особливо той, в якому R22 являє собою алкіл з розгалуженим ланцюгом. 5. О-(алкілен)^27. 6. OCH(CO2R18)2, особливо той, в якому R18 являє собою необов'язково заміщений алкіл. 7. OCH[(CH2)pOR20]2, особливо той, в якому R20 являє собою необов'язково заміщений алкіл. 8. С(=О)-алкілен-R25. 9. NR11R33, особливо той, в якому R33 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. 10. (Алкілен)-NR18R19, особливо той, в якому 18 R являє собою Η або необов'язково заміщений алкіл. 11. C(R12)=N-R18, особливо той, в якому R12 являє собою алкіл, і той, в якому R18 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. 12. CH=N-OR13, особливо той, в якому R13 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. 13. C(R12)=B-OR20, особливо той, в якому R12 і R30 являють собою необов'язково заміщений алкіл. 14. С(R11)=N-NR11С(=О)NR14АR14В. 15. C(R11)=N-NR11SO2R18. 16. OC(=:O)NR11(алкілен)-R26, особливо той, в якому R26 являє собою необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. 17. OC(=O)[N(CH2CH2)2N]-R21, особливо той, в якому R21 являє собою необов'язково заміщений гетероарил. 18. NR11C(=O)OR23, особливо той, в якому R23 являє собою необов'язково заміщений арил. 19. NR11C(=O)S-R18. 20. NR11C(=O)NR11R23, особливо той, в якому 23 R являє собою необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. 21. NR11C(=S)NR11R23, особливо той, в якому R23 являє собою необов'язково заміщений арил. 22. NR11S(=O)2N(R15)2. 23. NR11C(=O)NR11(алкілен)-R24, особливо той, в якому R24 являє собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл або необов'язково заміщений гетероарил. 24. NR11C(=O)N(R11)NR16AR16B. 25. Заміщений алкіл, де один із замісників являє собою необов'язково заміщену спіроциклоалкільну групу. 26. Необов'язково заміщений (алкілен)хциклоалкіл, особливо необов'язково заміщений (С1-алкілен)циклоалкіл і необов'язково заміщений циклоалкіл. 27. Необов'язково заміщений (алкілен)хгетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл не включає в себе незаміщений N-морфолініл, N-піперидил або N-тіоморфолініл, особливо необов'язково заміщений (С1-алкілен)гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл і, більш визначено, необов'язково заміщені гетероциклоалкільні групи з двома гетероатомами, необов'язково заміщений тетрагідрофураніл і необов'язково заміщений тетрагідропіраніл. 37 87830 38 однією-трьома метоксигрупами, або сполуки, в 28. NR11R32, особливо той, в якому R32 являє яких R32 являє собою феніл, заміщений двома собою фенільну групу, де фенільна група необометоксигрупами. в'язково заміщена однією або декількома алкоксиУ інших аспекти даного винаходу тут включені групами, зокрема однією або декількома метоксигсполуки формули І-VI, в яких щонайменше один з рупами. R3, R4, R5 і R6 являє собою NR11R33, де R33 являє Попередні абзаци можна об'єднати для подасобою необов'язково заміщений гетероарил, або льшого визначення додаткових переважних варіатаку групу, в якій R33 являє собою необов'язково нтів здійснення сполук формул І-VI. Наприклад, заміщений циклоалкіл, або групу, в якій R33 являє одна така комбінація для R3, R4, R5 або R6 може 13 13 22 собою необов'язково заміщений гетероциклоалкіл. включати в себе OR , C(=O)R , (CH2)pOR , (CH2)pOR22, О-(алкілен)-R27, OCH(CO2R18)2, Інші варіанти здійснення включають в себе сполуOCH[(CH2)pOR20]2 і С(=О)-(алкілен)-R25. ки, в яких R33 являє собою 5-6-членне гетероариІнша така комбінація включає в себе NR11R23, льне кільце з одним-трьома атомами азоту в кіль11 33 NR R , (алкілен)-NR18R19, C(R12)=N-R18, CH=Nці. Наступні варіанти здійснення включають в себе OR13, C(R12)=N-OR20, C(R11)=Nсполуки, в яких R33 являє собою 6-членне гетеро11 14A 14B 11 11 18 NR C(=O)NR R , C(R )=N-NR SO2R , арильне кільце з двома атомами азоту в кільці. ОС(=О)NR11(алкілен)-R26, OC(=O)[N(CH2CH2)2N]Додаткові варіанти здійснення включають в себе R21, NR11C(=O)OR23, NR11C(=O)S-R18, сполуки, в яких R33 являє собою піримідиніл, або 11 11 23 11 11 23 NR C(=O)NR R , NR C(=S)NR R , сполуки, в яких R33 являє собою піридазиніл, або NR11S(=O)2N(R15)2, NR11C(=O)NR11(алкілен)-R24 і сполуки, в яких R33 являє собою піридил. NR11C(-O)N(R11)NR16AR16B. Наступні терміни і вирази, що застосовуються Третя така комбінація включає в себе OR13, тут, мають вказані значення. NR11R32, NR11R33, (алкілен)-NR18R19, C(R12)=N-R18, Передбачається, що в формулах, описаних і CH=N-OR13, C(R12)=N-OR20, OC(=O)NR11(алкілен)заявлених тут, коли будь-який символ з'являється R26, NR11C(=O)NR11R23, NR11C(=S)NR11R23, більше, ніж один раз в певній формулі або заступ11 11 24 NR C(=O)NR (алкілен)R , нику, його значення в кожному випадку не залеNR11C(=O)N(R11)NR16AR16B, С(=О)-циклоалкіл і нежить від іншого випадку. обов'язково заміщений (алкілен)хЗастосовуваний тут термін "приблизно" налегетероциклоалкіл. жить до діапазону величин (10% від певної велиЧетверта така комбінація включає в себе чини. Наприклад, фраза "приблизно 50мг" включає OR13, C(=O)R13, (CH2)pOR22, OCH(CO2R18)2, в себе ±10% від числа 50, або від 45 до 55мг. OCH[(CH2)pOR20]2, NR11R32, NR11R33, (алкілен)Застосовуваний тут діапазон величин в формі NR18R19, CH=N-OR13, C(R12)=N-OR20, "х-у" або "від x до у" включає тут ціле число х, у і OC(=O)NR11(алкілен)-R26, NR11C(=O)NR11R23, цілі числа між ними. Наприклад, фрази "1-6" або NR11C(=O)NR11 (алкілен)-R24, заміщений алкіл, де "від 1 до 6" призначена для включення в них цілих алкіл заміщений щонайменше однією спіроалкільчисел 1, 2, 3, 4, 5 і 6. Переважні варіанти здійсненною групою, необов'язково заміщений (алкілен)хня включають в себе кожне окреме ціле число в циклоалкіл і необов'язково заміщений (алкілен)хцьому діапазоні, а також будь-яку субкомбінацію гетероциклоалкіл. цілих чисел. Наприклад, переважні цілі числа для П'ята така комбінація включає в себе NR11R23, "1-6" можуть включати в себе 1, 2, 3, 4, 5, 6,1-2, 111 33 NR R , (алкілен)-NR18R19, C(R12)-N-R18, CH=N3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6 і т. д. OR13, C(R12)-N-R20, C(R11)=N-NR11C(=O)NR14AR14B, Застосовуваний тут вираз "стабільна сполука" C(R11)=N-NR11SO2R18, OC(=O)NR11(алкілен)-R26, або "стабільна структура" належить до сполуки, OC(=O)[N(CH2CH2)2N]-R21, NR11C(=O)OR23, яка є досить стійкою для виділення в збереженому 11 18 NR C(=O)S-R , NR11C(=O)NR11R23, стані до придатного ступеня чистоти з реакційної NR11C(=S)NR11R23, NR11S(=O)2N(R15)2, суміші і переважно придатна для приготування NR11C(=O)NR11(алкілен)-R24, NR11C(ефективного терапевтичного агента. Даний винаO)N(R11)NR16AR16B, заміщений алкіл, де алкіл захід належить тільки до стабільних сполук. міщений щонайменше однією спіроалкільною груЗастосовуваний тут термін "алкіл" належить до пою, необов'язково заміщений (алкілен)халкільної групи з нерозгалуженим або розгалужециклоалкіл і необов'язково заміщений (алкілен)хним ланцюгом, що має 1-8 атомів вуглецю, такої як гетероциклоалкіл. метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, Шоста така комбінація включає в себе NR11R33 втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл, неопені C(R12)=N-OR20. тил, 1-етилпропіл, 3-метилпентил, 2,2Сьома така комбінація включає в себе диметилбутил, 2,3-диметилбутил, гексил, октил і т. NR11R32, необов'язково заміщений (алкілен)хд. Алкільна частина алкілвмісних груп, таких як циклоалкіл і необов'язково заміщений (алкілен)халкокси, алкоксикарбонільні і алкіламінокарбонігетероциклоалкіл. льні групи, має таке ж значення, як алкіл, вказаний Інші варіанти здійснення даного винаходу вище. Нижчими алкільними групами, які є перевавключають в себе сполуки формул І-VI, в яких щожними, є алкільні групи, як зазначено вище, які найменше один з R3, R4, R5 або R6 являє собою містять 1-4 атоми вуглецю. Позначення, таке як NR11R32, де R32 являє собою феніл, необов'язково "С1-С4-алкіл", належить до алкільного радикала, заміщений однією-трьома групами OR30, особливо що містить 1-4 атоми вуглецю. групами, в яких R30 являє собою С1-С8-алкіл. НаЗастосовуваний тут термін "алкеніл" належить ступні варіанти здійснення включають в себе такі до вуглеводневих груп з нерозгалуженим або розсполуки, в яких R32 являє собою феніл, заміщений галуженим ланцюгом з 2-8 атомів вуглецю, що 39 87830 40 мають щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Позначення "С2-С8-алкеніл" налеЗастосовуваний тут термін "арил" належить до жить до алкенільного радикала, що містить 2-8 моно- або біциклічної вуглеводневої ароматичної атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп вклюсистеми кілець, що має 6-12 атомів вуглецю кільчають в себе етеніл, пропеніл, ізопропеніл, 2,4ця. Приклади включають в себе феніл і нафтил. пентадієніл і т. д. Переважні арильні групи включають в себе феніЗастосовуваний тут термін "алкініл" належить льні або нафтильні групи. У визначення "арил" до вуглеводневих груп з нерозгалуженим або розвключені системи конденсованих кілець, в тому галуженим ланцюгом з 2-8 атомів вуглецю, що числі, наприклад, системи кілець, в яких ароматимають щонайменше один вуглець-вуглецевий почне кільце конденсоване з циклоалкільним кільтрійний зв'язок. Позначення "С2-С8-алкініл" налецем. Приклади таких систем конденсованих кілець жить до алкінільного радикала, що містить 2-8 включають в себе, наприклад, індан і інден. атомів вуглецю. Приклади включають в себе етиЗастосовувані тут терміни "гетероцикл", "гетеніл, пропініл, ізопропініл, 3,5-гексадіїніл і т. д. роциклічний" або "гетероцикліл" належать до моЗастосовуваний тут термін "алкілен" належить но-, бі-, три- або іншої поліциклічної аліфатичної до вуглеводню з нерозгалуженим або розгалужесистемі кілець, яка включає в себе щонайменше ним ланцюгом з 1-8 атомів вуглецю, який утвореодин гетероатом, такий як О, N або S. Гетероатоний видаленням двох атомів водню. Позначення, ми азот і сірка можуть бути необов'язково окислені таке як "С1-С4-алкілен", належить до алкіленового і атом азоту може бути необов'язково заміщений в радикала, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. неароматичних кільцях. Передбачається, що гетеПриклади включають в себе метилен (-СН2-), пророцикли включають в себе гетероарильні і гетеропіліден (СН3СН2СН=), 1,2-етандіїл (-СН2СН2-) і т. д. циклоалкільні групи. Застосовуваний тут термін "фенілен" налеДеякі гетероциклічні групи, що містять один жить до фенільної групи з додатковим видаленим або декілька атомів азоту, включають в себе групи атомом водню, тобто частини зі структурою: піролідину, піроліну, піразоліну, піперидину, морфоліну, тіоморфоліну, N-метилпіперазину, індолу, ізоіндолу, імідазолу, імідазоліну, оксазоліну, оксазолу, триазолу, тіазоліну, тіазолу, ізотіазолу, тіадіазолу, триазину, ізоксазолу, оксіндолу, піразолу, піразолону, піримідину, піразину, хіноліну, ізохіноЗастосовувані тут терміни "карбоцикл", "карліну і тетразолу. Деякі утворені гетероциклічні грубоциклічний" або "карбоцикліл" належать до стапи, що містять один або декілька атомів кисню, більної, насиченої або частково насиченої, моновключають в себе групи фурану, тетрагідрофурациклічної або біциклічної системи вуглеводневих ну, пірану, бензофуранів, ізобензофуранів і тетракілець, яка є насиченою, частково насиченою або гідропірану. Деякі гетероциклічні групи, що містять ненасиченою і містить 3-10 атомів вуглецю в кільодин або декілька атомів сірки, включають в себе ці. Відповідно до цього, карбоциклічна група може тіофен, тіонафталін, тетрагідротіофен, тетрагідробути ароматичною або неароматичною і включає в тіопіран і бензотіофени. себе циклоалкільні і арильні групи, що визначаЗастосовуваний тут термін "гетероциклоалкіл" ються тут. Зв'язки, що з'єднують ендоциклічні атоналежить до циклоалкільної групи, у якій один або ми вуглецю карбоциклічної групи, можуть бути декілька атомів вуглецю кільця заміщені щонайодинарними, подвійними, потрійними або можуть менше одним гетероатомом, таким як -О-, -N - або бути частиною конденсованої ароматичної групи. S-, і включає в себе циклічні системи, які містять Застосовуваний тут термін "циклоалкіл" налегрупу насиченого кільця, сполученого через містожить до системи насичених або частково насичечковий зв'язок або конденсованого з однією або них, моно- або біциклічних алкільних кілець, що декількома ароматичними групами. Деякі гетеромістять 3-10 атомів вуглецю. Позначення, таке як циклоалкільні групи, що містять як насичені, так і "С5-С7-циклоалкіл" належить до циклоалкільного ароматичні кільця, включають в себе фталамід, радикала, що містить 5-7 атомів вуглецю кільця. фталевий ангідрид, індолін, ізоіндолін, тетрагідроіПереважні циклоалкільні групи включають в себе зохінолін, хроман, ізохроман і хромен. групи, що містять 5 або 6 атомів вуглецю в кільці. Застосовуваний тут термін "гетероарил" налеПриклади циклоалкільних груп включають в себе жить до арильної групи, що містить 5-10 атомів циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогеквуглецю, в якій один або декілька атомів вуглецю сил, циклогексеніл, циклогептил, циклооктил і т. д. кільця заміщені щонайменше одним гетероатоЗастосовуваний тут термін "спіроциклоалкіл" мом, таким як -О-, -N - або S-. Деякі гетероарильні належить до циклоалкільної групи, зв'язаної з часгрупи даного винаходу включають в себе групи тиною вуглецевого ланцюга або вуглецевого кільпіридил, піримідил, піроліл, фураніл, тієніл, імідаця атомом вуглецю, загальним для циклоалкільної золіл, триазоліл, тетразоліл, хіноліл, ізохіноліл, групи і частини вуглецевого ланцюга або вуглецебензоімідазоліл, тіазоліл, піразоліл і бензотіазоліл. вого кільця. Наприклад, С3-алкильна група, заміЗастосовуваний тут термін "арилалкіл" налещена групою R, де група R являє собою спіроцикжить до алкільної групи, яка заміщена арильною лоалкіл, що містить 5 атомів вуглецю, належить до групою. Приклади арилалкільних груп включають в себе, але не обмежуються перерахованим, бензил, фенетил, беюгідрил, дифенілметил, трифенілметил, дифенілетил, нафтилметил і т. д. 41 87830 42 Застосовуваний тут термін "гетероарилалкіл" формулу НООС-СН(бічний ланцюг)-NН2. Амінокиналежить до алкільної групи, яка заміщена гетерослоти можуть бути в їх D-, L-конфігураціях або арильною групою. рацемічних конфігураціях. Амінокислоти включаЗастосовуваний тут термін "алкокси" належить ють в себе існуючі в природі або не існуючі в придо кисневого радикала, заміщеного алкільною груроді амінокислоти. Існуючі в природі амінокислоти пою. Приклади включають в себе метокси, етокси, включають в себе 20 стандартних a-амінокислот, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, знайдених в білках, такі як гліцин, серин, тирозин, втор-бутокси, трет-бутокси і т. д. пролін, гістидин, глутамін і т. д. Існуючі в природі Застосовуваний тут термін "арилалкокси" наамінокислоти можуть включати в себе також не-aлежить до арилзаміщеної алкоксигрупи, такої як амінокислоти (такі як b-аланін, g-аміномасляна бензилокси, дифенілметокси, трифенілметокси, кислота, гомоцистеїн і т. д.), рідкі амінокислоти фенілетокси, дифенілетокси і т. д. (такі як 4-гідроксипролін, 5-гідроксилізин, 3Застосовуваний тут термін "алкілкарбонілокси" метилгістидин і т. д.) і небілкові амінокислоти (такі належить до групи RC(=O)O-, де R являє собою як цитрулін, орнітин, канаванін і т. д.). Не існуючі в алкільну групу. природі амінокислоти є добре відомими в даній Застосовуваний тут термін "моносахарид" нагалузі і включають в себе аналоги природних амілежить до простого цукру формули (СН2О)n. Монокислот. [Див. публікацію Lehninger, A. L. носахариди можуть бути системами з нерозгалуBiochemistry, 2nd ed.; Worth Publishers: New York, женим ланцюгом або циклічною системою і можуть 1975; 71-77, опис якої включений тут як посиланвключати в себе ланку сахарози формули ня]. Не існуючі в природі амінокислоти включають СН(ОН)-С(=О)-. Приклади моносахаридів включав себе α-амінокислоти, в яких бічні ланцюги заміють в себе еритрозу, треозу, рибозу, арабінозу, щені синтетичними похідними. У деяких варіантах ксилозу, ліксозу, алозу, альтрозу, глюкозу, манозу, здійснення групи-замісники сполук даного винахогулозу, ідозу, галактозу, талозу, еритулозу, рибозу, ду включають в себе залишок амінокислоти після ксилозу, псикозу, фруктозу, сорбозу, тагатозу, видалення гідроксильної частини її карбоксильної еритропентулозу, треопентулозу, гліцеротетрулогрупи; тобто групи формули С(=О)СН(бічний ланзу, глюкопіранозу, фруктофуранозу і т. д. цюг)-NН2. Репрезентативні бічні ланцюги існуючих Застосовуваний тут термін "амінокислота" нав природі і не існуючих в природі a-амінокислот лежить до групи, що містить як аміногрупу, так і включають в себе бічні ланцюги, показані нижче в карбоксильну групу. Варіанти здійснення амінокитаблиці А. слот включають в себе a-аміно-, b-аміно, gамінокислоти. a-Амінокислоти мають загальну 43 Застосовуваний тут термін "trk" належить до сімейства рецепторів нейротрофіну з високої афінністю, що на цей час включає в себе trk A, trk В і trk C і інші асоційовані з мембранами білки, з якими може зв'язуватися нейротрофін. Застосовуваний тут термін "VEGFR" належить до сімейства рецепторів васкулярного ендотеліального фактора росту з високою афінністю, що на цей час включає в себе VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, і інших асоційованих з мембранами білків, з якими може зв'язуватися VEGF. Застосовуваний тут термін "MLK" належить до сімейства кіназ змішаної лінії диференціювання з високою афінністю, що включає в себе MLK1, MLK2, MLK3, MLK4a і -b, DLK, LZK, ZAKa і -b і інші серин/треонінкінази, класифіковані в даному сімействі. Застосовувані тут терміни "підвищення" або "що підвищує", коли їх застосовують для модифікації термінів "функція" або "виживання" означають, що присутність сполуки даного винаходу надає позитивну дію на функцію і/або виживання сприйнятливої до трофічного фактора клітини в порівнянні з клітиною за відсутності сполуки. Наприклад, але приклад наводиться не з метою обмеження винаходу, а для ілюстрації випадку виживання, наприклад, холінергічного нейрона, сполука даного винаходу може спричинити підвищення виживання популяції холінергічних нейронів при ризику загибелі (внаслідок, наприклад, пошкодження, патологічного стану, дегенеративного стану або природного розвитку) в порівнянні з популяцією холінергічних нейронів, не обробленою такою сполукою, якщо оброблена популяція має порівняно більш тривалий період функціональності, ніж необроблена популяція. Як наступний приклад і знов не з метою обмеження, у випадку функції, наприклад, сенсорного нейрона, сполука даного винаходу може спричиняти підвищення функції (наприклад поширення нейритів) популяції сенсорних нейронів в порівнянні з популяцією сенсорних нейронів, не обробленою такою сполукою, якщо поширення нейритів обробленої популяції порівняльно більше, ніж поширення нейритів необробленої популяції. Застосовувані тут терміни "інгібує" або "інгібування" належать до специфічної реакції певного матеріалу (наприклад ферментативної активності), яка порівняно знижується в присутності сполуки даного винаходу. Застосовувані тут терміни "рак" або "раковий" належать до будь-якої злоякісної проліферації клітин у ссавця. Приклади включають рак простати, доброякісну гіперплазію простати, рак яєчників, молочної залози, головного мозку, легень, простати, колотеральний рак, рак стравоходу, рак шлунка, солідні пухлини, рак голови і шиї, нейробластому, карциному ниркоподібних клітин, лімфому, лейкоз, іншу діагностовану злоякісність кровотворних систем і інші діагностовані ракові захворювання. Застосовувані тут терміни "нейрон", "клітина нейронної лінії диференціювання" і "нейронна клітина" належать до гетерогенної популяції нейронних типів, що має один або декілька трансмітерів 87830 44 і/або одну або декілька функцій; переважно вони є холінергічними або сенсорними нейронами. Застосовувана тут фраза "холінергічний нейрон" означає нейрони центральної нервової системи (ЦНС) і периферичної нервової системи (PNS), нейротрансмітером яких є ацетилхолін; прикладами таких нейронів є базальні нейрони переднього мозку і спинного мозку. Застосовувана тут фраза "сенсорний нейрон" включає в себе нейрони, сприйнятливі до факторів навколишнього середовища (наприклад, температурі, переміщенню), наприклад, нейрони шкіри, м'язів і суглобів; прикладом є нейрон з DRG. Застосовуваний тут термін "трофічний фактор" належить до молекули, яка безпосереднім або непрямим чином впливає на виживання або функцію клітини, сприйнятливої до трофічного фактора. Приклади трофічних факторів включають в себе циліарний нейротрофічний фактор (CNTF), основний фактор росту фібробластів (bFGF), інсулін і подібні інсуліну фактори росту (наприклад, IGF-I, IGF-II, IGF-III), інтерферони, інтерлейкіни, цитокіни і нейротрофіни, в тому числі фактор росту нервів (NGF), нейротрофін-3 (NT-3), нейротрофін-4/5 (NT4/5) і виникаючий з головного мозку нейротрофічний фактор (BDNF). Застосовуваний тут термін "клітина, сприйнятлива до трофічного фактора" належить до клітини, яка включає в себе рецептор, з яким трофічний фактор може специфічно зв'язуватися; приклади їх включають в себе нейрони (наприклад, холінергічні і сенсорні нейрони) і клітини, що не є нейронами (наприклад, моноцити і клітини, що належать до пухлини). Застосовувані тут терміни "активність трофічного фактора" і "активність, індукована трофічним фактором" належать як до ендогенних, так і екзогенних трофічних факторів, де "ендогенний" належить до трофічного фактора, звичайно присутнього, і "екзогенний" належить до трофічного фактора, доданого до системи. Визначувана "активність, індукована трофічним фактором" включає в себе активність, індуковану (1) ендогенними трофічними факторами; (2) екзогенними трофічними факторами і (3) комбінацією ендогенних і екзогенних трофічних факторів. Застосовуваний тут термін "при ризику загибелі" в поєднанні з біологічним матеріалом, наприклад клітиною, такою як нейрон, належить до стану, який негативно впливає на біологічний матеріал, так що матеріал має підвищену імовірність загибелі внаслідок такого стану. Наприклад, сполуки, описані тут, можуть "зберігати" або підвищувати виживання рухових нейронів, які за природою мають ризик загибелі на моделі in ovo програмованої загибелі клітин. Аналогічно цьому, наприклад, нейрон може знаходитися в стані ризику загибелі внаслідок природного процесу старіння, який викликає загибель нейрона, або внаслідок пошкодження, такого як травма голови, яка може бути такою, що нейрони і/або глії, наприклад, уражені такою травмою, можуть знаходитися в стані ризику загибелі. Крім того, наприклад, нейрон може мати ризик загибелі внаслідок патологічного стану, як у випадку нейронів в стані ризику загибе 45 87830 46 лі, що викликається захворюванням ALS. Таким гідроксималеїнова, фенілоцтова, глутамінова, чином, підвищення виживання клітини при ризику бензойна, саліцилова, сульфанільна, 2загибелі застосуванням сполуки заявленого винаацетоксибензойна, фумарова, толуолсульфонова, ходу означає, що така сполука знижує або запобіметансульфонова, етандисульфонова, щавлева, гає ризику загибелі клітини. ізетіонова і тому подібне. Застосовуваний тут термін "контактування" Фармацевтично прийнятні солі даного винахоналежить до безпосереднім або непрямим чином ду можна одержати з "батьківської" сполуки, яка викликаного розташування разом сполуки і клітимістить основну або кислотну частину, загальнони, так щоб вони безпосереднім або непрямим прийнятими хімічними способами. Звичайно такі чином утворювали фізичну асоціацію одна з одсолі одержують взаємодією форм вільних кислот ною, за допомогою якої досягається необхідний або основ зі стехіометричною кількістю придатної результат. Таким чином, можна застосовувати тут основи або кислоти у воді або в органічному розтермін "контактування" клітини-мішені із сполукою, чиннику або в суміші цих двох розчинників. Звияка описується тут, навіть якщо сполука і клітина чайно переважними є неводні середовища, подібні необов'язково фізично сполучаються одна з одною простому ефіру, етилацетату, етанолу, ізопропа(як, наприклад, у випадку, коли ліганд і рецептор нолу або ацетонітрилу. Список придатних солей є фізично сполучаються разом), за умови, що досяв [публікації Remington's Pharmaceutical Sciences, гається необхідний результат (наприклад, підви17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, щення виживання клітини). Контактування, таким 1985, p. 1418, опис якої включений в даний опис як чином, включає в себе дії, такі як поміщення спопосилання]. луки і клітини разом в контейнер (наприклад, доЗастосовуваний тут термін "стандартна доза" давання сполуки, як описано тут, в контейнер, що належить до разової дози, яка придатна для ввевключає в себе клітини для досліджень in vitro), а дення пацієнту, з якою можна легко маніпулювати і також введення сполуки в цільовий об'єкт (наприяку можна легко упакувати, але яка залишається у клад, ін'єкція сполуки, що описується тут, лаборавигляді фізично і хімічно стабільної стандартної торній тварині для випробування in vivo або людидози, що включає в себе або саму активну сполуні для цілей терапії або лікування). ку, або її фармацевтично прийнятну композицію, Застосовуваний тут термін "терапевтично як описано нижче. ефективна кількість" належить до кількості сполуки Застосовуваний тут термін "проліки" признаданого винаходу, ефективної для профілактики чений для включення будь-яких ковалентно зв'яабо лікування симптомів певного захворювання. заних носіїв, які вивільняють активну батьківську Застосовуваний тут термін "суб'єкт" належить сполуку, як зазначено в даному винаході, in vivo, до теплокровної тварини, такої як ссавець, переколи такий лікарський засіб вводять суб'єктуважно людини або дитини, яка уражена або має ссавцеві. Оскільки відомо, що проліки підвищують потенціал бути ураженою одним або декількома численні бажані властивості фармацевтичних заописаними тут захворюваннями або станами. собів (тобто розчинність, біологічну доступність, Застосовуваний тут термін "фармацевтично виготовлення і т. д.), сполуки даного винаходу моприйнятний" належить до тих сполук, речовин, жна доставляти в формі проліків. Таким чином, композицій і/або лікарських форм, які є, в межах даний винахід включає в себе проліки заявлених об'єму ретельної медичної оцінки, придатними для сполук, композиції, що їх містять, і способи їх доконтактування з тканинами людини і тварин без ставки. Проліки сполуки даного винаходу можна надмірної токсичності, подразнення, алергічної одержати модифікацією функціональних груп, реакції або інших проблемних ускладнень, пропоприсутніх в сполуці, таким шляхом, щоб продукти рційних з прийнятним відношенням користь/ризик. модифікації розщеплювалися або звичайною маЗастосовуваний тут вираз "фармацевтично ніпуляцією, або in vivo в "батьківську" сполуку. Відприйнятні солі" належить до похідних описаних повідно до цього, проліки включають в себе, насполук, у яких "батьківська" сполука модифікована приклад, сполуки даного винаходу, в яких гідроксиутворенням її солей з кислотами або основами. , аміно- або карбоксигрупа зв'язана з будь-якою Приклади фармацевтично прийнятних солей групою, яка, коли проліки вводять суб'єктувключають в себе, але не обмежуються перерахоссавцеві, відщеплюється з утворенням вільного ваним, солі з мінеральними або органічними кисгідроксилу, вільної аміно або карбонової кислоти, лотами основних залишків, таких як аміни; солі відповідно. Приклади їх включають в себе, але не кислотних залишків, таких як карбонові кислоти, з обмежуються перерахованим, ацетатні, форміатні лугами або органічними основами і тому подібне. і бензоатні похідні функціональних спиртових і Фармацевтично прийнятні солі включають в себе амінних груп; і алкілові, карбоциклілові, арилові і загальноприйняті нетоксичні солі або солі четвералкіларилові складні ефіри, такі як метиловий, тинного амонію "батьківської" сполуки, утвореної, етиловий, пропіловий, ізопропіловий, бутиловий, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органіізобутиловий, втор-бутиловий, трет-бутиловий, чних кислот. Наприклад, такі загальноприйняті циклопропіловий, феніловий, бензиловий і фененетоксичні солі включають в себе солі, одержані з тиловий складні ефіри і тому подібне. неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, Зрозуміло, що сполуки даного винаходу мобромистоводнева, сірчана, сульфамінова, фосфожуть існувати в різних стереоізомерних формах. рна, азотна і тому подібне; і солі, одержані з оргаЯк такі, сполуки даного винаходу включають в сенічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, янтарбе їх відповідні діастереомери або енантіомери. на, гліколева, стеаринова, молочна, яблучна, Сполуки звичайно одержують у вигляді рацематів і винна, лимонна, аскорбінова, памова, малеїнова, зручним чином їх можна застосовувати як такі, але 47 87830 48 індивідуальні діастереомери або енантіомери моселективно приєднати і видалити від функціональжна виділити або синтезувати загальноприйнятиних груп, таких як гідроксильні групи і карбоксильні ми методиками, якщо це необхідно. Такі рацемати групи. Ці групи присутні в хімічній сполуці, щоб і індивідуальні діастереомери або енантіомери і їх зробити таку функціональну групу інертною в умосуміші утворюють частину даного винаходу. вах хімічної реакції, яким піддають сполуки. БудьУ даній галузі добре відомо, як одержати і вияку з різних захисних груп можна застосовувати в ділити такі оптично активні форми. Індивідуальні даному винаході. Переважні групи для захисту стереоізомери можна одержати стереоспецифічлактамів включають в себе силільні групи, такі як ним синтезом із застосуванням енантіомерно чистрет-бутилдиметилсилільна ("TBDMS"), диметоктих або енантіомерно збагачених вихідних речосибензгідрильна ("DMB"), ацильна, бензильна вин. Індивідуальні стереоізомери або вихідних ("Br") і метоксибензильна групи. Переважні групи речовин, або продуктів можна розділити і виділити для захисту гідроксигруп включають в себе TBS, методиками, відомими в даній галузі, такими як ацил, бензил, бензилоксикарбоніл ("CBZ"), третрозділення рацемічних форм звичайною, хіральбутилоксикарбоніл ("Вос") і метоксиметил. Багато ною хроматографією і хроматографією з обернеякі інші стандартні захисні групи, що застосовуною фазою, перекристалізацією, ферментативним ються фахівцями в даній галузі, можна знайти в розділенням або фракційною перекристалізацією [Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., "Protective Groups адитивних солей, утворених реагентами, що заin organic Synthesis", 2d. Ed., Wiley and Sons, 1991]. стосовуються для такої мети. Застосовні методи Синтез розділення і виділення індивідуальних стереоізоЗагальні шляхи одержання прикладів сполук, мерів описані в [публікаціях Eliel, E.L.; Wilen, S.H. наведених в таблицях 1-3 даного винаходу, покаStereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New зані на схемах 1-18. Проміжні продукти, що застоYork, 1994, and Jacques, J, et al. Enantiomers, совуються для одержання прикладів сполук, і дані Racemates, and Resolutions; Wiley: New York, 1981, їх мас-спектрів показані в таблиці В. Реагенти і кожна з яких включена тут як посилання у всій її вихідні речовини є комерційно доступними або повноті]. легко синтезованими методиками, добре відомими Крім того, відомо, що функціональні групи, середньому фахівцеві в даній галузі. Передбачаприсутні в сполуках даного винаходу, можуть місється, що всі способи, описані у зв'язку з даним тити захисні групи. Наприклад, замісники у вигляді винаходом, можна провести на практиці в будьбічних ланцюгів амінокислот сполук даного винаякому масштабі, включаючи міліграми, грами, муходу можуть бути заміщені захисними групами, льтиграми, кілограми, мультикілограми або в котакими як бензилоксикарбонільні або третмерційному промисловому масштабі. Всі замісники бутоксикарбонільні групи. Захисні групи є відомив схемах синтезу, якщо не обумовлено особливо, ми per se як хімічні функціональні групи, які можна є раніше вказаними. 49 87830 50 51 87830 52 53 87830 54 Загальні методики для одержання піролокарбазолів даного винаходу описані в [патентах США Ms 5705511 ("патент '511") і 6630500, публ. РСТ № WO 00/47583, J. Heterocyclic Chemistry, 2001, 38, 591, і J. Heterocyclic Chemistry, 2003, 40, 135]. Звичайно атом азоту лактаму або проміжні спиртові групи проміжних продуктів, наведених в таблиці В, захищають такими групами, як ацетил, заміщений силіл, бензил, Воc або диметоксибензгідрил. Проміжний продукт I-20, який містить F-кільце 2-метилпіразолу, що застосовується для одержання сполук прикладів в таблиці 2, одержували з bкетону, 2-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-індазол-5ону [Peet, N.P.; LeTouraeau, Μ. Ε. Heterocycles, 1991, 32, 41] із застосуванням способів, описаних в [патенті '511 і в J. Heterocyclic Chemistry, 2003, 40, 135]. Як показано на схемі 1, похідні N1метилпіразолу в таблиці 3 одержують з 1-метилb-кетону [J. Chem. Res., 1986, 1401]. N2 метилпіразольні проміжні продукти одержують згідно з методиками в [J. Heterocyclic Chem. 1992, 19, 1355]. 55 87830 56 Як показано на схемі 2, сполуки прикладів 1-6 можна одержати з проміжного продукту I-1 перетворенням гідроксиметильної групи із застосуванням трифтороцтового ангідриду на активований пертрифторацетатний проміжний продукт. Даний проміжний продукт можна далі піддати взаємодії in situ зі спиртом, аміном або амідом для одержання відповідного продукту. У деяких випадках спирт може служити як розчинник, в іншому випадку придатні розчинники включають в себе також метиленхлорид, дихлоретан або толуол. Проміжні гідроксиметилпродукти можна легко одержати відновленням відповідного альдегідного або складноефірного проміжного продукту, як описано в [патенті США №6630500] і в даному описі. У альтернативному випадку похідні можна одержати обробкою проміжного гідроксиметилпродукту I-1 кислотним каталізатором, таким як камфоросульфонова кислота, трифтороцтова кислота або п-толуолсульфонова кислота, в присутності придатного спирту у придатному розчиннику, такому як метиленхлорид або дихлорметан. Як показано на схемі 3, гетероциклоалкіл похідні можна одержати взаємодією складноефірного проміжного продукту I-2 з етаноламіном. Аміноспирти з більш довгим ланцюгом, такі як 3амінопропанол і 4-амінобутанол, утворюють відповідні шести- або семичленні гетероциклоалкі льні групи, що мають розширені кільця. Етилендіамін і діаміни з більш довгим алкільним ланцюгом можна застосовувати для одержання аналогічних імідазолінових і діамінових, що мають розширене кільце, гетероциклоалкілпохідних. Як показано на схемі 4, сполуки прикладів 911 і 328-329 одержують взаємодією придатного кето-складноефірного проміжного продукту, одержаного із застосуванням стандартних реакцій ацилування Фріделя-Крафтса [описані в патенті США №6630500 і даному описі], з гідразином або N-заміщеним похідним гідразину. Як показано на схемі 5, сполуку прикладу 8 одержують з a,b-ненасиченого складного ефіру (одержаного реакцією Хека з етилакрилатом, описаною в патенті '511) з гідразином. Nзаміщене похідне гідразину можна застосовувати для одержання N-заміщеного похідного. 57 87830 58 Як зазначено на схемі 6, циклічні ацеталі і циклічні тіоацеталі прикладів 12-28 і 232-235 одержують взаємодією альдегідного або алкілкетонового проміжного продукту з реагентом wдіолом, дитіолом або гідрокситіолом і кислотним каталізатором, таким як CSA або птолуолсульфонова кислота, у придатному апротонному розчиннику, такому як толуол, бензол або NMP. Реагент діол або дитіол може мати заміщення на алкільному ланцюгу, такі як в сполуках прикладів 14, 15, 18-24 і 28. Прості тіоефірні похідні можна перетворити на сульфоксиди або сульфони із застосуванням стандартних окислювальних реагентів, таких як пероксид водню або mСРВА. Як показано на схемі 5, похідні циклоалкіл- і гетероциклоалкілкетонів і циклоалкілалкіл- і гетероциклоалкілалкілпохідні, такі як в прикладах 3238, можна одержати обробкою придатного піролокарбазолу придатним хлорангідридом кислоти, карбоновою кислотою, змішаним ангідридом карбонової і сульфонової кислот або змішаним ангідридом карбонових кислот в присутності каталізатора, кислоти Льюїса, такого як АlСl3 або FeCl3, в розчиннику, такому як метиленхлорид, дихло ретан, нітрометан, нітробензол або дисульфід вуглецю. Кетон, що утворився, можна відновити на спирт із застосуванням стандартних відновних агентів, таких як боргідрид натрію (як в прикладі 37) або LiAlH4. Гідроксигрупу циклоалкілових або гетероциклоалкілових спиртів можна замінити атомом водню обробкою трифтороцтовою кислотою або триетилсиланом (як в прикладі 38 і 309) в метиленхлориді. 59 87830 60 На схемі 8 вказаний шлях одержання гетероциклоалкенілпохідних, таких як похідні прикладів 39-42. Алкен можна далі відновити стандартним хімічним способом або способом каталітичного гідрування у відповідне гетероциклоалкілпохідне. На схемі 9 показаний шлях одержання заміщених або незаміщених 2-, 3- або 4піперидинілпохідних, таких як в прикладі 43. Кільце піридилу проміжного продукту I-12 можна каталітичним способом відновити на насичене кільце піперидилу із застосуванням каталізатора нікелю Ренея. У альтернативному випадку із застосуванням способів, описаних для прикладів 44 і 45, піперидиніл можна ввести реакціями поєд нання Стілла і Сузукі із застосуванням відповідного піперидинілстанану або борату з подальшим відновленням на насичений піперидиніл. Атом азоту піперидинілу можна алкілувати стандартними реакціями алкілування, як описано для прикладів 46-48. Стандартні методики поєднання Стілла і Сузукі за участі арил- і гетероарилреагентів можна застосовувати також для одержання конденсованих гетероциклоалкіларилпохідних.