Похідні ізоксазолопіридину

Реферат: Даний винахід стосується похідних ізоксазолопіридину формули І UA 100132 C2 (12) UA 100132 C2 O N R R 2 1 X R 6 N R R 5 3 R 4 ,І де X, R -R приймають значення, описані у пункті 1. Сполуки є активними щодо сайту зв'язування ГАМК А 5 рецептора та придатні для лікування когнітивних розладів, таких як хвороба Альцгеймера. 1 6 N O 2 R 1 R X 6 R N 5 R 3 R 4 R I UA 100132 C2 5 Даний винахід стосується похідних ізоксазол-піридину, що мають спорідненість та селективність щодо сайту зв’язування ГАМК A α5 рецептора, їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування як лікарських засобів. Активні сполуки за даним винаходом придатні як підсилювачі когнітивних функцій або для лікування когнітивних розладів, подібних хворобі Альцгеймера. Зокрема, даний винахід стосується похідних ізоксазол-піридину формули I N O 2 R 1 R X 6 R N 5 R 3 R 4 R I 10 15 20 25 30 35 40 45 1 6 де X, R - R приймають значення, описані у пункті 1. Рецептори основного гальмівного нейромедіатора, гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК), поділяються на два головні класи: (1) ГАМК A рецептори, які є членами надродини лігандзалежних іонних каналів та (2) ГАМК B рецептори, які є членами родини G-білок зв’язаного рецептора. ГАМК A рецепторний комплекс, який є мембранозв’язаним гетеропентамерним білковим полімером формує головним чином α,  та  субодиниці. У даний час загалом 21 субодиниць ГАМК A рецептору клоновано та секвеновано. Три типи субодиниць (α,  та ), що потрібні для побудови рекомбінантних ГАМК A рецепторів, які найбільш близько імітують біохімічні, електрофізіологічні та фармакологічні функції природних ГАМК A рецепторів, одержані з клітин головного мозку ссавців. Є вагомі докази того, що бензодіазепіновий сайт зв’язування знаходиться між α та  субодиницями. З поміж рекомбінантних ГАМК A рецепторів, α122 імітує багато ефектів класичного типу-I BzR підтипів, тоді як α222, α322 та α522 іонні канали виражають тип-II BzR. Дослідниками McNamara та Skelton в Psychobiology, 21:101-108 було доведено, що зворотній агоніст -CCM бензодіазепінового рецептора посилює просторове навчання у водному лабіринті Моріса. Однак, -CCM та інші звичайні зворотні агоністи бензодіазепінового рецептора є проконвульсантами або конвульсантами, що перешкоджає їх застосуванню як агентів, які підсилюють пізнавальну здатність у людей. Крім того, ці сполуки є неселективними у межах субодиниць ГАМК A рецептора, тоді як часткові або повні зворотні агоністи ГАМК A α5 рецептора, що відносно не проявляють активність на сайти зв’язування ГАМК A α1 та/або α2 та/або α3 рецептора, можуть застосовуватися для забезпечення лікарського засобу, що придатний для підвищення пізнавальної здатності зі зниженням або за відсутності проконвульсантної активності. Також можливе застосування зворотніх агоністів ГАМК A α5, які проявляють активність на сайти зв’язування ГАМК A α1 та/або α2 та/або α3 рецептора, але які функціонально селективні для субодиниць, що містять α5. Однак, зворотні агоністи, які селективні для субодиниць ГАМК A α5 та відносно не проявляють активність на сайти зв’язування ГАМК A α1, α2 та α3 рецептора є кращими. Метою даного винаходу є сполуки формули I та їх фармацевтично прийнятні солі, одержання згаданих вище сполук, лікарські засоби, що їх містять, та їх приготування, а також застосування згаданих вище сполук для боротьби з хворобами або їх попередження, особливо з хворобами та розладами типу, що зазначений раніше, або для виготовлення відповідних лікарських засобів. Найбільш кращим показанням відповідно до даного винаходу є хвороба Альцгеймера. Наступні визначення загальних термінів, використовуваних в даному описі, застосовуються незалежно від того, чи згадані зазначені терміни окремо, чи у комбінації. Використовуваний тут термін "алкіл" означає насичену групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, нбутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та подібні. Кращими алкільними групами є групи з 1 - 4 атомами вуглецю. 1 UA 100132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "гало-C1-7-алкіл", "C1-7-галоалкіл" або "C1-7-алкіл, необов’язково заміщений гало" означає C1-7-алкільну групу, відповідно до вищенаведеного визначення, де принаймні один з атомів водню алкільної групи заміщений атомом галогену, переважно фтором або хлором, найбільш переважно фтором. Приклади гало-C1-7-алкілу включають, але не обмежуються, метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил або н-гексил, заміщений одним або декількома Cl, F, Br або I атомами, зокрема одним, двома або трьома атомами фтору або хлору, а також групи, спеціально ілюстровані за допомогою прикладів тут нижче. Серед кращих гало-C1-7-алкільних груп є дифтор- або трифтор-метил або -етил. Термін "гідроксі-C1-7-алкіл", "C1-7-гідроксіалкіл" або "C1-7-алкіл, необов’язково заміщений гідроксі" означає C1-7-алкільну групу відповідно до вищенаведеного визначення, де принаймні один з атомів водню алкільної групи заміщений гідроксі-групою. Приклади гідроксі-C1-7-алкілу включають, але не обмежуються, метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, втор-бутил, третбутил, пентил або н-гексил, заміщений однією або декількома гідроксі-групами, зокрема однією, двома або трьома гідроксі-групами, переважно однією гідроксі-групою, а також групи, спеціально ілюстровані за допомогою прикладів тут нижче. Термін "ціано-C1-7-алкіл", "C1-7-ціаноалкіл" або "C1-7-алкіл, необов’язково заміщений ціано" означає C1-7-алкільну групу відповідно до вищенаведеного визначення, де принаймні один з атомів водню алкільної групи заміщений ціано-групою. Приклади гідроксі-C1-7-алкілу включають, але не обмежуються, метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил або н-гексил, заміщений однією або декількома ціано-групами, переважно однією, двома або трьома, та більш переважно однією ціано-групою, а також групи, спеціально ілюстровані за допомогою прикладів тут нижче. Термін "алкокси" означає групу –O-R, де R означає алкіл відповідно до вищенаведеного визначення. Термін "арил" відноситься до моновалентної ароматичної карбоциклічної кільцевої системи, переважно до фенілу або нафтилу, та більш переважно до фенілу. Арил є необов’язково заміщеним, як описано у даному описі. Якщо не зазначено додатково, феніл необов’язково може бути заміщеним одним або декількома, зокрема 1, 2 або 3, та більш переважно 1 або 2 замісниками, вибраними з гало, CN, NO2, гідроксі, C1-7алкілу, C1-7алкокси, C1-7галоалкілу, C17гідроксіалкілу, C1-7ціаноалкілу, C 1-7галоалкокси або C3-7циклоалкілу. Термін "ароматичний" означає ароматичне утворення відповідно до правило Хюккеля. Циклічна молекула підпорядковується правилу Хюккеля, якщо число її π-електронів дорівнює 4n + 2, де n означає нуль або будь-яке додатне ціле число. Термін "гало" або "галоген" означає хлор, йод, фтор та бром. Термін "C1-7-галоалкокси" або "гало-C1-7-алкокси" означає C1-7-алкокси-групу відповідно до вищенаведеного визначення, де принаймні один з атомів водню алкокси-групи заміщений атомом галогену, переважно фтором або хлором, найбільш переважно фтором. Приклади галоC1-7-алкокси включають, але не обмежуються, метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил або н-гексил, заміщений одним або декількома Cl, F, Br або I атомами, зокрема одним, двома або трьома атомами фтору або хлору, а також групи, спеціально ілюстровані за допомогою прикладів тут нижче. Серед кращих гало-C1-7-алкокси-груп є дифтор- або трифтор-метокси або –етокси, заміщений як описано вище, переважно –OCF3. Термін "циклоалкіл" відноситься до моновалентного насиченого циклічного вуглеводневого радикалу з 3 - 7 кільцевих атомів вуглецю, переважно 3 - 6 атомів вуглецю, токого як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Термін "гетероциклоалкіл" відноситься до моновалентного 3 - 7 членного насиченого моноциклічного кільця, що містить один, два або три кільцевих гетероатома, вибраних з N, O або S. Один або два кільцевих гетероатома є кращими. Кращими є 4 - 6 членний гетероциклоалкіл або 5 - 6 членний гетероциклоалкіл, кожний з яких містить один або два кільцевих гетероатома, вибраних з N, O або S. Прикладами гетероциклоалкільних фрагментів є тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піролідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперидиніл або піперазиніл. "Гетероциклоалкіл" є, таким чином, підгрупою "гетероциклілу" відповідно до нижченаведеного визначення. Гетероциклоалкіл є необов’язково заміщеним, як описано у даному описі. Термін "гетероарил" відноситься до моновалентного ароматичного 5- або 6-членного моноциклічного кільця, яке містить один, два або три кільцевих гетероатома, вибраних з N, O, або S, та у якому кільцеві атоми, що залишилися, являють собою C. Переважно, 5- або 6членний гетероарильне кільце містить один або два кільцевих гетероатома. 6-Членний гетероарил є кращим. Приклади гетероарильних фрагментів включають, але не обмежуються, фураніл, тіофеніл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піразоліл, імідазоліл, 2 UA 100132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл або 1,3,4-оксадіазоліл. Кращими гетероарильними групами є піридиніл, піразоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, або 1,2,4оксадіазоліл. Термін "гетероцикліл" або "гетероциклільний фрагмент" відноситься до моновалентної насиченої або частково насиченої 3-7-членної моноциклічної або 9-10-членної біциклічної кільцевої системи, де один, два, три або чотири кільцевих атома вуглецю замінені на N, O або S, та місце приєднання розташоване на насиченому або частково ненасиченому кільці зазначеної кільцевої системи. Такі біциклічні гетероциклільні фрагменти, таким чином, включають ароматичні кільця, анельовані до насичених кілець. Де застосовно, "гетероциклільний фрагмент" далі включає випадки, у яких два залишки R’ та R’’ разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють визначений гетероциклільний фрагмент. Приклади гетероциклілу включають, але не обмежуються, тетрагідропіридиніл, ізохроманіл, хроманіл, оксетаніл, ізоксазолідиніл, дигідропіридазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, а також морфолініл, тіоморфолініл, 5,6,7,8-тетрагідро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піразиніл, 4,5,6,7-тетрагідро-піразоло[1,5-a]піримідиніл, гексагідротіопіраніл або 6-окса-3-аза-біцикло[3.1.1]гептаніл. Приклади заміщеного гетероциклілу включають, але не обмежуються, оксетан-3-ол, 3оксоізазолідиніл, 3-оксо-дигідропіридазиніл, 6-метил-3-оксо-дигідропіридазиніл, 2,2-диметилтетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл-діоксид, N-метил-піперидиніл, N-етил-піперидиніл, Nізопропіл-піперидиніл, N-бензил-піперидиніл, трет-бутиловий складний ефір піперидин-1-ілоцтової кислоти, складний етиловий ефір піперидин-1-іл-оцтової кислоти, піперидин-1-іл-оцтова кислота, N-(1-етилкарбамоїлметил-піперидиніл), N-(1-циклопропілкарбамоїлметилпіперидиніл), N-{1[(2,2,2-трифтор-етилкарбамоїл)метил]піперидиніл}, N-{1-[(2гідроксіетилкарбамоїл)метил]піперидиніл}, N-{1-[(тетрагідропіран-4ілкарбамоїл)метил]піперидиніл}, а також 2-оксо-піролідиніл, 4,4-дифтор-піперидиніл, діоксотіоморфолініл, 3,3-диметил-морфолініл або 1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридиніл. Термін "спіроциклічний гетероцикл" відноситься до насиченої біциклічної кільцевої системи, де два кільці мають один загальний атом вуглецю. Спіроциклічні гетероцикли можуть бути 7-12членними, переважно 7-11-членними. Як приклад спіроциклічного гетероциклу, можна навести 2-окса-6-аза-спіро[3.3]гептил. Спіроциклічний гетероцикл необов’язково може бути заміщеним як описано у даному описі. Термін "оксо", коли він відноситься до замісників на гетероциклоалкілі, гетероциклілі або на гетероциклі, означає , що до кільця приєднаний атом кисню. Таким чином, "оксо" може або замінити два атоми водню на атомі вуглецю, або він може просто приєднатися до сірки, так що сірка знаходитиметься у окисленому стані, тобто нести один або два атоми кисню. У випадку, коли зазначається число замісників, термін "один або декілька" означає діапазон від одного замісника до максимально можливого числа останніх, тобто заміну замісниками від одного до всіх атомів водню. Таким чином, один, два або три замісника є кращими. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" або "фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль" охоплює солі з неорганічними та органічними кислотами, такими як соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, ортофосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, вина кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота та подібні. Загалом, назви сполукам у даній заявці надані на основі автоматизованої системи TM AUTONOM v.4.0 інституту Бельштейна для генерування назв відповідно до систематичної номенклатури ІЮПАК. Докладно, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (I) N O 2 R 1 R X 6 R N 5 R 3 R 4 R I 50 3 UA 100132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де X означає O або NH; 1 R означає феніл, піридиніл, або піримідиніл, кожний необов’язково заміщений 1, 2 або 3 гало, 2 R означає H або CH3 або CF3; 3 4 5 6 R , R , R , та R кожний незалежно означає H, C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, ціано, або гідроксі, C1-7алкокси, необов’язково заміщений одним або декількома гало, CN, гало, NO2, S-C1-7алкіл, S(O)-C1-7алкіл бензилокси, необов’язково заміщений одним або декількома E, a A -C(O)-R , де R означає гідроксі, C1-7алкокси, C1-7алкіл, фенокси або феніл, 3-7-членний гетероцикліл, необов’язково заміщений одним або декількома A, b c b c -C(O)-NR R , де R та R кожний незалежно означає H, C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, метилами, -(CH2)t-гідроксі, або ціано, -(CH2)t-C3-7циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома B, й t приймає значення 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, -(CH2)u-O-C1-7алкіл, де u приймає значення 2, 3, 4, 5 або 6, i ii i ii -CHR -C(O)OR , де R означає H, бензил або C1-4алкіл, та R означає H або C1-7алкіл, -S(O)2-C1-7алкіл або -S(O)2-C3-7циклоалкіл iii iii -(CH2CH2O)vR , де v приймає значення від 1 до 3, та R означає H або C1-7алкіл, -(CH2)w-гетероарил або -(CH2)w-арил, кожний необов’язково заміщений одним або декількома E, та де w приймає значення 0, 1, 2, 3, або 4, -(CH2)x-гетероцикліл, де x приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4, та де гетероцикліл необов’язково заміщений одним або декількома оксо, C1-7алкілом, C3-7циклоалкілом, необов’язково заміщеним одним або декількома B, CN, бензилом, необов’язково заміщеним одним або декількома E, iv iv -(CH2)y-C(O)R , де y приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4, та R означає гідроксі, C1-7алкіл, або C1-7алкокси, v vi v vi -(CH2)z-C(O)NR R , або -(CH2)z NR R -C(O)-C1-7алкілом або v vi v vi -(CH2)z NR R -C(O)-O-C1-7алкілом, де z приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4, та R та R означають незалежно водень, C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, OH або CN, C3-7циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома B, 5- або 6-членний гетероцикліл, необов’язково заміщений одним або декількома A, або v vi R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероциклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома A, або b c R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклільний або гетероарильний фрагмент, необов’язково заміщений одним або декількома A, або b c R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 7-12-членний спіроциклічний гетероцикл, необов’язково заміщений одним або декількома A; b c за умови, що R та R одночасно не означають H, A означає гідроксі, оксо, C1-7алкіл, C1-7алкокси, C1-7галоалкіл, C1-7гідроксіалкіл, гало, або CN; B означає гало, гідроксі, CN, C1-4алкіл, бензилокси, або C1-4галоалкіл; E означає гало, CN, NO2, гідроксі, C1-7алкіл, C1-7алкокси, C1-7галоалкіл, C1-7гідроксіалкіл, C1-7ціаноалкіл, C1-7галоалкокси, або C3-7циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятної солі. У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, X означає O або NH. Кожна з цих альтернатив можуть бути об’єднана з будь-яким іншим варіантом здійснення, розкритому у даному описі. Крім того, слід розуміти, що будь-який варіант здійснення, який відноситься до окремих 1 6 залишків R - R , розкритих у даному описі, може бути об’єднаним з будь-яким іншим варіантом 1 6 здійснення, який відноситься до іншого з залишків R - R , розкритих у даному описі. 1 У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R означає феніл, піридиніл, або піримідиніл, кожний необов’язково заміщений одним, двома або трьома гало. Кращі гало 4 UA 100132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 замісники являють собою хлор та фтор. Переважно, феніл необов’язково заміщений одним, двома або трьома, більш переважно одним або двома гало замісниками, вибраними із хлору або фтору. Таким чином, гало замісники розташовуються у орто-, мета- або пара-положенні або у мета- та пара-положенні фенільного кільця відносно приєднання до ізоксазолу. 2 У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R означає метил або трифторметил. 3 4 5 6 У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R , R , R , та R приймають значення, визначені вище. 3 У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R означає H, гало, CN або C1-7алкіл. 3 3 Переважно, R означає H, CN або C1-4алкіл. Більш переважно, R означає H, CN або метил. 6 У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R означає H, гало, CN або C1-7алкіл. 6 6 Переважно, R означає H, гало або C1-4алкіл, більш переважно, R означає H, Br або C1-4алкіл. 6 Ще більш переважно, R означає H, Br або метил. 4 5 У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R та R кожний незалежно приймає значення, визначене вище. 4 5 У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R та R кожний незалежно приймає 3 6 значення, визначене вище та R та R кожний незалежно означає H, гало, CN або C1-7алкіл. 4 5 У окремих варіантах здійснення винахід стосується сполуки формули I, де R або R , та 4 зокрема R означають H, C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, ціано, або гідроксі, C1-7алкокси, необов’язково заміщений одним або декількома гало, CN, гало, NO2, S-C1-7алкіл, S(O)-C1-7алкіл бензилокси, необов’язково заміщений одним або декількома E, a A -C(O)-R , де R означає гідроксі, C1-7алкокси, C1-7алкіл, фенокси або феніл, 3-7-членний гетероцикліл, необов’язково заміщений одним або декількома A, b c b c -C(O)-NR R , де R та R кожний незалежно означає H, C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, метилами, -(CH2)t-гідроксі, або ціано, -(CH2)t-C3-7циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома B, й t приймає значення 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, -(CH2)u-O-C1-7алкіл, де u приймає значення 2, 3, 4, 5 або 6, i ii i ii -CHR -C(O)OR , де R означає H, бензил або C1-4алкіл, та R означає H або C1-7алкіл, -S(O)2-C1-7алкіл або -S(O)2-C3-7циклоалкіл iii iii -(CH2CH2O)vR , де v приймає значення від 1 до 3, та R означає H або C1-7алкіл, -(CH2)w-гетероарил або -(CH2)w-арил, кожний необов’язково заміщений одним або декількома E, та де w приймає значення 0, 1, 2, 3, або 4, -(CH2)x-гетероцикліл, де x приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4, та де гетероцикліл необов’язково заміщений одним або декількома оксо, C1-7алкілом, C3-7циклоалкілом, необов’язково заміщеним одним або декількома B, CN, бензилом, необов’язково заміщеним одним або декількома E, iv iv -(CH2)y-C(O)R , де y приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4, та R означає гідроксі, C1-7алкіл, або C1-7алкокси, v vi v vi -(CH2)z-C(O)NR R , або -(CH2)z NR R -C(O)-C1-7алкілом або v vi -(CH2)z NR R -C(O)-O-C1-7алкілом, де z приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4, v vi та R та R означають незалежно водень, C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, OH або CN, C3-7циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома B, 5- або 6-членний гетероцикліл, необов’язково заміщений одним або декількома A, або v vi R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероциклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома A, b c R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклільний або гетероарильний фрагмент, необов’язково заміщений одним або декількома A, або b c R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 7-12-членний спіроциклічний гетероцикл, необов’язково заміщений одним або декількома A; 5 UA 100132 C2 b 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 c за умови, що R та R одночасно не означають H, A означає гідроксі, оксо, C1-7алкіл, C1-7алкокси, C1-7галоалкіл, C1-7гідроксіалкіл, гало, або CN; B означає гало, гідроксі, CN, C1-4алкіл, бензилокси, або C1-4галоалкіл; E означає гало, CN, NO2, гідроксі, C1-7алкіл, C1-7алкокси, C1-7галоалкіл, C1-7гідроксіалкіл, C17ціаноалкіл, C1-7галоалкокси, або C3-7циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятної солі. 4 У окремих варіантах здійснення винахід стосується сполуки формули I, де R означає H, C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, ціано, або гідроксі, C1-7алкокси, необов’язково заміщений одним або декількома гало, CN, гало, NO 2, S-C1-7алкіл, S(O)-C1-7алкіл, бензилокси, необов’язково заміщений одним або декількома E, a A -C(O)-R , де R означає гідроксі, C1-7алкокси, C1-7алкіл, фенокси або феніл, 3-7-членний гетероцикліл, необов’язково заміщений одним або декількома A, b c b c -C(O)-NR R , де R та R кожний незалежно означає H, C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, метилами, -(CH2)t-гідроксі, або ціано, -(CH2)t-C3-7циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома B, й t приймає значення 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, -(CH2)u-O-C1-7алкіл, де u приймає значення 2, 3, 4, 5 або 6, i ii i ii -CHR -C(O)OR , де R означає H, бензил або C1-4алкіл, та R означає H або C1-7алкіл, -S(O)2C1-7алкіл або -S(O)2-C3-7циклоалкіл iii iii -(CH2CH2O)vR , де v приймає значення від 1 до 3, та R означає H або C1-7алкіл, -(CH2)w-гетероарил або -(CH2)w-арил, кожний необов’язково заміщений одним або декількома E, та де w приймає значення 0, 1, 2, 3, або 4, -(CH2)x-гетероцикліл, де x приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4, та де гетероцикліл необов’язково заміщений одним або декількома оксо, C1-7алкілом, C3-7циклоалкілом, необов’язково заміщеним одним або декількома B, CN, бензилом, необов’язково заміщеним одним або декількома E, iv iv -(CH2)y-C(O)R , де y приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4, та R означає гідроксі, C1-7алкіл, або C1-7алкокси, v vi v vi -(CH2)z-C(O)NR R , або -(CH2)z NR R -C(O)-C1-7алкілом або v vi -(CH2)z NR R -C(O)-O-C1-7алкілом, де z приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4, v vi та R та R означають незалежно водень, C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, OH або CN, C3-7циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома B, 5- або 6-членний гетероцикліл, необов’язково заміщений одним або декількома A, або v vi R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероциклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома A, b c R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклільний або гетероарильний фрагмент, необов’язково заміщений одним або декількома A, або b c R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 7-12-членний спіроциклічний гетероцикл, необов’язково заміщений одним або декількома A; b c за умови, що R та R одночасно не означають H, A означає гідроксі, оксо, C1-7алкіл, C1-7алкокси, C1-7галоалкіл, C1-7гідроксіалкіл, гало, або CN; B означає гало, гідроксі, CN, C1-4алкіл, бензилокси, або C1-4галоалкіл; E означає гало, CN, NO2, гідроксі, C1-7алкіл, C1-7алкокси, C1-7галоалкіл, C1-7гідроксіалкіл, C1-7ціаноалкіл, C1-7галоалкокси, або C3-7циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятної солі. 4 У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R означає H. 4 У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R означає C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, ціано, або гідроксі. 4 У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R означає CN. 4 У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R означає гало. 4 У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R означає NO2. 4 a A У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R означає -C(O)-R , де R означає гідроксі, C1-7алкокси, C1-7алкіл, фенокси або феніл. 4 У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R означає бензилокси, необов’язково заміщений одним або декількома E, де E приймає значення, описане вище. 4 У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R означає 3-7-членний гетероцикліл, 6 UA 100132 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 необов’язково заміщений одним або декількома A. Переважно, R у такому варіанті здійснення означає 3-7-членний гетероциклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома A. A 4 приймає значення, описане вище. Як приклад такого варіанта, R означає оксетаніл, заміщений одним OH. 4 У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R означає b c b c b c -C(O)-NR R , де R означає H або C1-7алкіл та R означає H, за умови, що R та R одночасно не означають H, C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, метилами, -(CH2)t-гідроксі, або ціано, -CH2)t-C3-7циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома B, й t приймає значення 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, -(CH2)u-O-C1-7алкіл, де u приймає значення 2, 3, 4, 5 або 6, i ii i ii -CHR -C(O)OR , де R означає H, бензил або C1-4алкіл, та R означає H або C1-7алкіл, -S(O)2-C1-7алкіл або -S(O)2-C3-7циклоалкіл iii iii -(CH2CH2O)vR , де v приймає значення від 1 до 3, та R означає H або C1-7алкіл, -(CH2)w-гетероарил або -(CH2)w-арил, кожний необов’язково заміщений одним або декількома E, та де w приймає значення 0, 1, 2, 3, або 4, -(CH2)x-гетероцикліл, де x приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4, та де гетероцикліл необов’язково заміщений одним або декількома оксо, C1-7алкілом, C3-7циклоалкілом, необов’язково заміщеним одним або декількома B, CN, бензилом, необов’язково заміщеним одним або декількома E, iv iv -(CH2)y-C(O)R , де y приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4, та R означає гідроксі, C1-7алкіл, або C1-7алкокси, v vi v vi -(CH2)z-C(O)NR R , або -(CH2)zNR R -C(O)-C1-7алкілом або v vi -(CH2)z NR R -C(O)-O-C1-7алкілом, де z приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4, v vi та R та R означають незалежно водень, C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, OH або CN, C3-7циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома B, 5- або 6-членний гетероцикліл, необов’язково заміщений одним або декількома A, або v vi R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероциклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома A, b c R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклільний або гетероарильний фрагмент, необов’язково заміщений одним або декількома A, або b c R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 7-12-членний спіроциклічний гетероцикл, необов’язково заміщений одним або декількома A; b c за умови, що R та R одночасно не означають H, та де A означає гідроксі, оксо, C1-7алкіл, C1-7алкокси, C1-7галоалкіл, C1-7гідроксіалкіл, гало, або CN; B означає гало, гідроксі, CN, C1-4алкіл, бензилокси, або C1-4галоалкіл; E означає гало, CN, NO2, гідроксі, C1-7алкіл, C1-7алкокси, C1-7галоалкіл, C1-7гідроксіалкіл, C17ціаноалкіл, C1-7галоалкокси, або C3-7циклоалкіл; Приклади гетероарилу у цьому варіанті здійснення включають піридиніл, піразоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, або 1,2,4-оксадіазоліл, кожний необов’язково заміщений одним або декількома E, як визначено у цьому описі. Приклади гетероциклілу в -(CH2)x-гетероциклілі включають тетрагідропіридиніл, ізохроманіл, оксетаніл, ізоксазолідиніл, дигідропіридазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидиніл, або піролідиніл, кожний необов’язково заміщений, як описано вище. 4 b c У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R означає -C(O)-NR R , де b c R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклільний фрагмент, необов’язково заміщений одним або декількома A, визначеними у цьому описі. Приклади гетероциклільного фрагменту у цьому варіанті здійснення включають морфолініл, тіоморфолініл, 5,6,7,8-тетрагідро-[1,2,4]триазоло-[4,3-a]піразиніл, або 4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-a]піримідиніл, кожний необов’язково заміщений одним або декількома A, визначеними у цьому описі. 4 b c У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R означає -C(O)-NR R , де 7 UA 100132 C2 b 5 10 15 20 c R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 7-12-членний спіроциклічний гетероцикл, необов’язково заміщений одним або декількома A, визначеними у цьому описі. Приклади 7-членного спіроциклічного гетероциклу включають 2-окса-6-аза-спіро[3.3]гептил, необов’язково заміщений одним або декількома A, визначеними у цьому описі. 5 У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R означає H, C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, гідроксі або CN, бензилокси, необов’язково заміщений одним або декількома E, 3-7-членний гетероцикліл, необов’язково заміщений одним або декількома A, b c b c -C(O)-NR R , де R та R кожний незалежно означає H, 3-7-членний гетероциклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома A, A означає гідроксі, оксо, C1-7алкіл, C1-7алкокси, C1-7галоалкіл, C1-7гідроксіалкіл, гало, або CN; E означає гало, CN, NO2, гідроксі, C1-7алкіл, C1-7алкокси, C1-7галоалкіл, C1-7гідроксіалкіл, C17ціаноалкіл, C1-7галоалкокси, або C3-7циклоалкіл. 5 У окремих варіантах здійснення сполуки формули I, R означає H, CF3, бензилокси, тетрагідропіридиніл, необов’язково заміщений одним метилом, b c b c -C(O)-NR R , де R та R кожний незалежно означає H, або морфолініл. 4 У окремих варіантах здійснення винаходу, R приймає значення, описане у будь-якому з 5 3 6 варіантів вище, R означає H або CF3, R та R означають H, гало, CN або C1-7алкіл. 3 4 5 6 У окремих варіантах здійснення винаходу, R , R , R та R одночасно не означають водень. Окремий варіант здійснення винаходу включає сполуку формули I N O 2 R 1 R X 6 R N 5 R 3 R 4 R I 25 30 35 40 45 50 де X означає O або NH; 1 R означає феніл, піридиніл, або піримідиніл, кожний необов’язково заміщений 1, 2 або 3 гало, 2 R означає H або CH3 або CF3; 4 R означає H, C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, ціано, або гідроксі, C1-7алкокси, необов’язково заміщений одним або декількома гало, CN, гало, NO2, S-C1-7алкіл, S(O)-C1-7алкіл бензилокси, необов’язково заміщений одним або декількома E, a A -C(O)-R , де R означає гідроксі, C1-7алкокси, C1-7алкіл, фенокси або феніл, 3-7-членний гетероцикліл, необов’язково заміщений одним або декількома A, b c b c -C(O)-NR R , де R та R кожний незалежно означає H, C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, метилами, -(CH2)t-гідроксі, або ціано, -(CH2)t-C3-7циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома B, й t приймає значення 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, -(CH2)u-O-C1-7алкіл, де u приймає значення 2, 3, 4, 5 або 6, i ii i ii -CHR -C(O)OR , де R означає H, бензил або C1-4алкіл, та R означає H або C1-7алкіл, -S(O)2-C1-7алкіл або -S(O)2-C3-7циклоалкіл iii iii -(CH2CH2O)vR , де v приймає значення від 1 до 3, та R означає H або C1-7алкіл, -(CH2)w-гетероарил або -(CH2)w-арил, кожний необов’язково заміщений одним або декількома E, та де w приймає значення 0, 1, 2, 3, або 4, 8 UA 100132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 -(CH2)x-гетероцикліл, де x приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4, та де гетероцикліл необов’язково заміщений одним або декількома оксо, C1-7алкілом C3-7циклоалкілом, необов’язково заміщеним одним або декількома B, CN, бензилом, необов’язково заміщеним одним або декількома E, iv iv -(CH2)y-C(O)R , де y приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4, та R означає гідроксі, C1-7алкіл, або C1-7алкокси, v vi v vi -(CH2)z-C(O)NR R , або -(CH2)z NR R -C(O)-C1-7алкілом або v vi v vi -(CH2)z NR R -C(O)-O-C1-7алкілом, де z приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4, та R та R означають незалежно водень, C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, OH або CN, C3-7циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома B, 5- або 6-членний гетероцикліл, необов’язково заміщений одним або декількома A, або v vi R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероциклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома A, b c R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклільний або гетероарильний фрагмент, необов’язково заміщений одним або декількома A, або b c R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 7-12-членний спіроциклічний гетероцикл, необов’язково заміщений одним або декількома A; b c за умови, що R та R одночасно не означають H, A означає гідроксі, оксо, C1-7алкіл, C1-7алкокси, C1-7галоалкіл, C1-7гідроксіалкіл, гало, або CN; B означає гало, гідроксі, CN, C1-4алкіл, бензилокси, або C1-4галоалкіл; E означає гало, CN, NO2, гідроксі, C1-7алкіл, C1-7алкокси, C1-7галоалкіл, C1-7гідроксіалкіл, C1ціаноалкіл, C1-7галоалкокси, або C3-7циклоалкіл; 7 5 R означає H, C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, гідроксі або CN, бензилокси, необов’язково заміщений одним або декількома E, 3-7-членний гетероцикліл, необов’язково заміщений одним або декількома A, b c b c b c -C(O)-NR R , де R та R кожний незалежно означає H, за умови, що R та R одночасно не означають H, 3-7-членний гетероциклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома A, 3 6 R та R означають H, гало, CN або C1-7алкіл; A означає гідроксі, оксо, C1-7алкіл, C1-7алкокси, C1-7галоалкіл, C1-7гідроксіалкіл, гало, або CN; B означає гало, гідроксі, CN, C1-4алкіл, або C1-4галоалкіл; та E означає гало, CN, NO2, гідроксі, C1-7алкіл, C1-7алкокси, C1-7галоалкіл, C1-7гідроксіалкіл, C17ціаноалкіл, C1-7галоалкокси, або C3-7циклоалкіл, або її фармацевтично прийнятну сіль. Подальший варіант здійснення винаходу являють сполуки формули I N O 2 R 1 R X 6 R N 5 R 3 R 4 R 45 50 I де X означає O або NH; 1 R означає феніл, піридиніл, або піримідиніл, кожний необов’язково заміщений 1, 2 або 3 гало, 2 R означає C1-4алкіл або C1-4галоалкіл; 3 4 5 6 R , R , R , та R кожний незалежно означає H, 9 UA 100132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, ціано, або гідроксі, C1-7алкокси, необов’язково заміщений одним або декількома гало, CN, гало, NO 2, бензилокси, необов’язково заміщений одним або декількома E, a A -C(O)-R , де R означає гідроксі, C1-7алкокси, C1-7алкіл, фенокси або феніл, 3-7-членний гетероцикліл, необов’язково заміщений одним або декількома A, b c b c -C(O)-NR R , де R та R кожний незалежно означає H, C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, гідроксі, або ціано, -(CH2)t-C3-7циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома B, й t приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4, -(CH2)u-O-C1-7алкіл, де u приймає значення 2, 3, 4, 5 або 6, i ii i ii -CHR -C(O)OR , де R означає H або C1-4алкіл, та R означає H або C1-7алкіл, iii iii -(CH2CH2O)vR , де v приймає значення від 1 до 3, та R означає H або C1-7алкіл, -(CH2)w-гетероарил або -(CH2)w-арил, кожний необов’язково заміщений одним або декількома E, та де w приймає значення 0, 1, 2, 3, або 4, -(CH2)x-гетероцикліл, де x приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4, та де гетероцикліл необов’язково заміщений одним або декількома оксо, C1-7алкілом, C3-7циклоалкілом, необов’язково заміщеним одним або декількома B, CN, бензилом, необов’язково заміщеним одним або декількома E, iv iv -(CH2)y-C(O)R , де y приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4, та R означає гідроксі, C1-7алкіл, або C1-7алкокси, v vi v vi -(CH2)z-C(O)NR R , де z приймає значення 0, 1, 2, 3 або 4, та R та R означають незалежно водень, C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, OH або CN, C3-7циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома B, 5- або 6-членний гетероцикліл, необов’язково заміщений одним або декількома A, або v vi R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероциклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома A, b c R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклільний фрагмент, необов’язково заміщений одним або декількома A, або b c R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 7-12-членний спіроциклічний гетероцикл, необов’язково заміщений одним або декількома A; d e d e -NR R , де R та R кожний незалежно означає водень, C1-7алкіл, -C(O)C1-7алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома гало, -C(O)(CH2)m-O-C1-7алкіл, де m априймає значення 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, -C(O)C(O)OC1-7-алкіл, -C(O)CH2C(O)OC1-7-алкіл, vii vii -C(O)R , де R означає феніл або 5-6-членний гетероарил, кожний необов’язково заміщений одним або декількома E, -C(O)-C3-7циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома B, viii viii -C(O)-R , де R означає 3-7-членний гетероцикліл, необов’язково заміщений одним або декількома A; A означає гідроксі, оксо, C1-7алкіл, C1-7алкокси, C1-7галоалкіл, C1-7гідроксіалкіл, гало, або CN; B означає гало, гідроксі, CN, C1-4алкіл, або C1-4галоалкіл; E означає гало, CN, NO2, гідроксі, C1-7алкіл, C1-7алкокси, C1-7галоалкіл, C1-7гідроксіалкіл, C17ціаноалкіл, C1-7галоалкокси, або C3-7циклоалкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі. Кращими сполуками формули I даного винаходу є сполуки, підтверджені прикладами нижче. Особливо кращими є: 2-метил-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин, N-метил-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-етил-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(2-фтор-етил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(2,2-дифтор-етил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(2,2,2-трифтор-етил)-нікотинамід, N-(2-гідроксі-етил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, 10 UA 100132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (R,S)-N-(2-гідрокси-пропіл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(3-метокси-пропіл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-циклопропілметил-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(2-етил-бутил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(4-ціано-тіазол-2-ілметил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-піридин-2-ілметил-нікотинамід, N-(6-метил-3-оксо-2,3-дигідро-піридазин-4-ілметил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4ілметокси)-нікотинамід, N-ізопропіл-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-циклопропіл-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-циклобутил-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-циклопентил-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(тетрагідро-піран-4-іл)-нікотинамід, (R,S)-N-(2,2-диметил-тетрагідро-піран-4-іл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)нікотинамід, N-(1,1-діоксо-гексагідро-1,6-тіопіран-4-іл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)нікотинамід, 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(1-метил-піперидин-4-іл)-нікотинамід, N-(1-етил-піперидин-4-іл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(1-ізопропіл-піперидин-4-іл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(1-бензил-піперидин-4-іл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(1-етил-піперидин-3-іл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, (3-{[6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-карбоніл]-аміно}-піперидин-1-іл)оцтова кислота, 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-{1-[(2,2,2-трифтор-етилкарбамоїл)-метил]піперидин-3-іл}-нікотинамід, N-{1-[(2-гідроксі-етилкарбамоїл)-метил]-піперидин-3-іл}-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4ілметокси)-нікотинамід, N-(4-фтор-феніл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, 4-бензилокси-2-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин, 1-метил-2'-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-1,2,3,6-тетрагідро-[4,4']біпіридиніл, 2-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(2,2,2-трифтор-етил)-ізонікотинамід, 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(тетрагідро-піран-4-іл)-4-трифторметилнікотинамід, 5-метил-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(тетрагідро-піран-4-іл)-нікотинамід, N-ізопропіл-5-метил-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(тетрагідро-фуран-3-ілметил)-нікотинамід, [6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-іл]-(2-окса-6-аза-спіро[3.3]гепт-6-ил)метанон, складний ізопропіловий ефір 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинової кислоти, 6-[3-(2-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2,2,2-трифтор-етил)-нікотинамід, 6-[3-(2-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропіл)нікотинамід, 6-[3-(2-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-ізопропіл-нікотинамід, 6-[3-(2-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(тетрагідро-піран-4-іл)-нікотинамід, 6-[3-(3-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2,2,2-трифтор-етил)-нікотинамід, N-циклопропілметил-6-[3-(3-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-нікотинамід, 6-[3-(3-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-ізопропіл-нікотинамід, 6-[3-(3-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(тетрагідро-піран-4-іл)-нікотинамід, 6-[3-(3-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2,2,2-трифтор-етил)-нікотинамід, 6-[3-(3-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-циклопропілметил-нікотинамід, 6-[3-(3-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-циклопропіл-нікотинамід, 6-[3-(3-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(тетрагідро-піран-4-іл)-нікотинамід, 6-[3-(4-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2,2,2-трифтор-етил)-нікотинамід, N-циклопропілметил-6-[3-(4-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-нікотинамід, 6-[3-(4-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-ізопропіл-нікотинамід, N-циклопропіл-6-[3-(4-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-нікотинамід, 6-[3-(4-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(тетрагідро-піран-4-іл)-нікотинамід, 6 (1,1-діоксо-1λ -тіоморфолін-4-іл)-{6-[3-(4-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]піридин-3-іл}-метанон, 11 UA 100132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-{6-[3-(4-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-піридин-3-іл}-оксетан-3-ол, складний метиловий ефір 6-[3-(4-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-нікотинової кислоти, 6-[3-(4-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2,2,2-трифтор-етил)-нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-циклопропілметил-нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-ізопропіл-нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-циклопропіл-нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(тетрагідро-піран-4-іл)-нікотинамід, {6-[3-(4-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-піридин-3-іл}-(1,1-діоксо-1λ6тіоморфолін-4-іл)-метанон, {6-[3-(4-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-піридин-3-іл}-морфолін-4-іл-метанон, {6-[3-(4-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-піридин-3-іл}-тіоморфолін-4-іл-метанон, 6-[3-(3,4-дифтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2,2,2-трифтор-етил)-нікотинамід, 6-[3-(3,4-дифтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-ізопропіл-нікотинамід, 6-[3-(3,4-дифтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(тетрагідро-піран-4-іл)нікотинамід, 6-[3-(4-фтор-феніл)-5-трифторметил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(тетрагідро-піран-4-іл)нікотинамід, 6-(5-метил-3-піридин-4-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(2,2,2-трифтор-етил)-нікотинамід, N-циклопропілметил-6-(5-метил-3-піридин-4-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-циклопропіл-6-(5-метил-3-піридин-4-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-ізопропіл-6-(5-метил-3-піридин-4-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, 6-(5-метил-3-піридин-4-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(тетрагідро-піран-4-іл)-нікотинамід, N-ізопропіл-6-[(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметил)-аміно]-нікотинамід, 6-[(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметил)-аміно]-N-(тетрагідро-піран-4-іл)-нікотинамід, 6-{[3-(4-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметил]-аміно}-N-(2,2,2-трифтор-етил)нікотинамід, N-циклопропілметил-6-{[3-(4-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметил]-аміно}-нікотинамід, 6-{[3-(4-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметил]-аміно}-N-ізопропіл-нікотинамід, N-циклопропіл-6-{[3-(4-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметил]-аміно}-нікотинамід, 6-{[3-(4-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметил]-аміно}-N-(тетрагідро-піран-4-іл)нікотинамід, N-(2-гідрокси-1,1-диметил-етил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(2-метокси-етил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(1,1-діоксо-тетрагідро-тіофен-3-іл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(3,3,3-трифтор-2-гідрокси-пропіл)-нікотинамід, (4-гідрокси-піперидин-1-іл)-[6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-іл]-метанон, N-(3-гідрокси-2,2-диметил-пропіл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(2-ізопропоксі-етил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(2-гідрокси-1-метил-етил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, (3-гідроксі-азетидин-1-іл)-[6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-іл]-метанон, N-(2-гідрокси-циклогексил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(2-гідроксі-2-метил-пропіл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(1-гідрокси-циклопропілметил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-((R)-2-гідрокси-1-метил-етил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-((S)-2-гідрокси-1-метил-етил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-((1R,2R)-2-гідрокси-циклогексил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-((1S,2S)-2-гідрокси-циклогексил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-((1S,2R) та (1R,2S)-2-гідрокси-циклогексил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)нікотинамід, N-(2-гідрокси-циклопентил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(2-гідрокси-1-гідроксиметил-етил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(S)-тетрагідро-фуран-3-іл-нікотинамід, N-((1R,2S)-2-гідрокси-циклогексил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід або N-((1S,2R)-2-гідрокси-циклогексил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-((1S,2R)-2-гідрокси-циклогексил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід або N-((1R,2S)-2-гідрокси-циклогексил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(2-ацетиламіно-етил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-((S)-1-гідроксиметил-2-метил-пропіл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)нікотинамід, 12 UA 100132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-((S)-1-гідроксиметил-3-метил-бутил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)нікотинамід, N-((S)-1-гідроксиметил-пропіл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-((R)-1-гідроксиметил-пропіл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-((1R,2S)-2-гідрокси-циклопентил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід або N-((1S,2R)-2-гідрокси-циклопентил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-((1S,2R)-2-гідрокси-циклопентил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід або N-((1R,2S)-2-гідрокси-циклопентил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-((1S,2S)-2-гідрокси-циклопентил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід або N-((1R,2R)-2-гідрокси-циклопентил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-((1R,2R)-2-гідрокси-циклопентил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід або N-((1S,2S)-2-гідрокси-циклопентил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-[2-(2-оксо-імідазолідин-1-іл)-етил]-нікотинамід, N-(3-гідрокси-бутил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, складний трет-бутиловий ефір 3-{[6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3карбоніл]-аміно}-азетидин-1-карбонової кислоти, складний трет-бутиловий ефір (2-{[6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3карбоніл]-аміно}-етил)-карбамінової кислоти, N-(2,3-дигідрокси-пропіл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(3-гідрокси-пропіл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(4-гідрокси-бутил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(5-гідрокси-пентил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(6-гідрокси-гексил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, (3-гідрокси-піролідин-1-іл)-[6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-іл]-метанон, ((S)-2-гідроксиметил-піролідин-1-іл)-[6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-іл]метанон, ((R)-2-гідроксиметил-піролідин-1-іл)-[6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-іл]метанон, N-(3-бензилокси-циклобутил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, [6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-іл]-(2-метил-піролідин-1-іл)-метанон, [6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-іл]-піролідин-1-іл-метанон, складний метиловий ефір (S)-2-{[6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3карбоніл]-аміно}-3-феніл-пропіонової кислоти, (цис або транс)-N-(3-бензилокси-циклобутил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)нікотинамід, (S)-2-{[6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-карбоніл]-аміно}-3-фенілпропіонова кислота, N-(3-метил-оксетан-3-іл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, [6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-карбоніл]-амід бутан-1-сульфонової кислоти, 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(2,2,2-трифтор-1-метил-етил)-нікотинамід, 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-етил)-нікотинамід, метил-[6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-карбоніл]-амід циклопропансульфонової кислоти, 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-нікотинамід, 1-[6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-карбоніл]-1,2-дигідро-піразол-3-он, N-(1-метил-циклопропіл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, азетидин-1-іл-[6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-іл]-метанон, (3-метокси-азетидин-1-іл)-[6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-іл]-метанон, [6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-іл]-тіазолідин-3-іл-метанон, N-(1-ціано-циклопропіл)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(1-метил-1H-піразол-3-іл)-нікотинамід, 5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин, 2-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-5-(5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-іл)-піридин, 2-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-5-метилсульфаніл-піридин, 5-метансульфініл-2-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин, 6-(5-метил-3-м-толіл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(тетрагідро-піран-4-іл)-нікотинамід N-ізопропіл-6-(5-метил-3-м-толіл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, 6-(5-метил-3-п-толіл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(тетрагідро-піран-4-іл)-нікотинамід N-ізопропіл-6-(5-метил-3-п-толіл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, 13 UA 100132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-[3-(2-фтор-4-метил-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-ізопропіл-нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2-гідрокси-1,1-диметил-етил)нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((R)-2-гідрокси-1-метил-етил)нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((S)-2-гідрокси-1-метил-етил)нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-етил)нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((1R,2R)-2-гідрокси-циклопентил)нікотинамід або 6-[3-(4-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((1S,2S)-2-гідроксициклопентил)-нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((1S,2S)-2-гідрокси-циклопентил)нікотинамід або 6-[3-(4-хлор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((1R,2R)-2-гідроксициклопентил)-нікотинамід, 6-[3-(2,3-дифтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-ізопропіл-нікотинамід, 6-[3-(2,3-дифтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(тетрагідро-піран-4-іл)нікотинамід, 6-[3-(2,4-дифтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-ізопропіл-нікотинамід, 6-[3-(2,4-дифтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(тетрагідро-піран-4-іл)нікотинамід, 6-[3-(2,5-дифтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-ізопропіл-нікотинамід, 6-[3-(2,5-дифтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(тетрагідро-піран-4-іл)нікотинамід, 6-[3-(3,4-дифтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2-гідрокси-1,1-диметил-етил)нікотинамід, 6-[3-(3,4-дифтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(3-гідрокси-2,2-диметил-пропіл)нікотинамід, 6-[3-(3,4-дифтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2-гідроксі-2-метил-пропіл)нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-2-фтор-феніл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-ізопропіл-нікотинамід, складний метиловий ефір 6-(5-метил-3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинової кислоти, 6-(5-метил-3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(тетрагідро-піран-4-іл)-нікотинамід, N-ізопропіл-6-(5-метил-3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, [6-(5-метил-3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-іл]-морфолін-4-іл-метанон, 6-(5-метил-3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(2,2,2-трифтор-етил)-нікотинамід, (1,1-діоксо-1,6-тіоморфолін-4-іл)-[6-(5-метил-3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3іл]-метанон, N-циклопропілметил-6-(5-метил-3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-циклопропіл-6-(5-метил-3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, метил-6-(5-метил-3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, етил-6-(5-метил-3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, (2-гідрокси-1,1-диметил-етил)-6-(5-метил-3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, [6-(5-метил-3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-іл]-тіоморфолін-4-іл-метанон, 6-(5-метил-3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинова кислота, (2-гідроксі-етил)-6-(5-метил-3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, (2-метокси-етил)-6-(5-метил-3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, складний метиловий ефір 6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]нікотинової кислоти, 6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-нікотинова кислота, 6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-(тетрагідро-піран-4-іл)-нікотинамід, 6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-ізопропіл-нікотинамід, циклопропіл-6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-нікотинамід, 6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси](2-гідрокси-1,1-диметил-етил)нікотинамід, циклопропілметил-6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-нікотинамід, (1,1-діоксо-1,6-тіоморфолін-4-іл)-{6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]піридин-3-іл}-метанон, 14 UA 100132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-2,2,2-трифтор-етил)-нікотинамід, 6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-(2-гідроксі-етил)-нікотинамід, {6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-піридин-3-іл}-морфолін-4-ілметанон, етил-6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-нікотинамід, 6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-метил-нікотинамід, 6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетил)-нікотинамід, складний метиловий ефір 6-[3-(5-хлор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]нікотинової кислоти, 6-[3-(5-хлор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-(тетрагідро-піран-4-іл)-нікотинамід, 6-[3-(5-хлор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-ізопропіл-нікотинамід, 6-[3-(5-хлор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-циклопропіл-нікотинамід, 6-[3-(5-хлор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-нікотинова кислота, 6-[3-(5-хлор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-(2-гідрокси-1,1-диметил-етил)нікотинамід, 6-[3-(5-хлор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-циклопропілметил-нікотинамід, {6-[3-(5-хлор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-піридин-3-іл}-(1,1-діоксо-1,6тіоморфолін-4-іл)-метанон, 6-[3-(5-хлор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-(2,2,2-трифтор-етил)-нікотинамід, {6-[3-(5-хлор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-піридин-3-іл}-морфолін-4-ілметанон, {6-[3-(5-хлор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-піридин-3-іл}-тіоморфолін-4-ілметанон, 6-[3-(5-хлор-піридин-2-іл)-5-метил-ізоксазол-4-ілметокси]-(2-гідроксі-етил)-нікотинамід, складний метиловий ефір 6-(5-метил-3-піримідин-4-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинової кислоти, N-ізопропіл-6-(5-метил-3-піримідин-4-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-циклопропіл-6-(5-метил-3-піримідин-4-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-(2-гідрокси-1,1-диметил-етил)-6-(5-метил-3-піримідин-4-іл-ізоксазол-4-ілметокси)нікотинамід, [6-(5-метил-3-піримідин-4-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-іл]-морфолін-4-іл-метанон, N-етил-6-(5-метил-3-піримідин-4-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-метил-6-(5-метил-3-піримідин-4-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, [6-(5-метил-3-піримідин-4-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин-3-іл]-тіоморфолін-4-іл-метанон, N-(2-гідроксі-етил)-6-(5-метил-3-піримідин-4-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-ізопропіл-6-(3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, 6-(3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(тетрагідро-піран-4-іл)-нікотинамід, 6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-ізопропіл-нікотинамід, 6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(тетрагідро-піран-4-іл)-нікотинамід, 6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2-гідрокси-1-метил-етил)-нікотинамід, 6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((R)-2-гідрокси-1-метил-етил)-нікотинамід, 6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((S)-2-гідрокси-1-метил-етил)-нікотинамід, N-циклопропілметил-6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-нікотинамід, N-циклопропіл-6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-нікотинамід, 6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2,2,2-трифтор-етил)-нікотинамід, 6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((1S,2S)-2-гідрокси-циклопентил)-нікотинамід, 6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((1R,2R)-2-гідрокси-циклопентил)-нікотинамід або 6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((1S,2S)-2-гідрокси-циклопентил)-нікотинамід, 6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2-гідрокси-1-гідроксиметил-етил)-нікотинамід, N-(2-ацетиламіно-етил)-6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-нікотинамід, 6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2-метокси-етил)-нікотинамід, 6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((R)-2-гідрокси-пропіл)-нікотинамід, 6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2-гідроксі-етил)-нікотинамід, 6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(1-гідрокси-циклопропілметил)-нікотинамід, N-(1,1-діоксо-тетрагідро-1,6-тіофен-3-іл)-6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]нікотинамід, 6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((1R,2R)-2-гідрокси-циклопентил)-нікотинамід або 6-[3-(4-фтор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((1S,2S)-2-гідрокси-циклопентил)-нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2,2,2-трифтор-етил)-нікотинамід, 15 UA 100132 C2 5 10 15 20 25 30 35 6-[3-(4-хлор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-циклопропіл-нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-ізопропіл-нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(тетрагідро-піран-4-іл)-нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2-гідроксі-етил)-нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2-гідрокси-пропіл)-нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(3-гідрокси-пропіл)-нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2-гідрокси-1,1-диметил-етил)-нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(3-гідрокси-2,2-диметил-пропіл)-нікотинамід, складний трет-бутиловий ефір 3-({6-[3-(4-хлор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-піридин-3карбоніл}-аміно)-азетидин-1-карбонової кислоти, 6-[3-(4-хлор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((1S,2S)-2-гідрокси-циклопентил)-нікотинамід та 6-[3-(4-хлор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((1R,2R)-2-гідрокси-циклопентил)-нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-(2-гідрокси-1-гідроксиметил-етил)-нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((R)-2-гідрокси-1-метил-етил)-нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((S)-2-гідрокси-1-метил-етил)-нікотинамід, N-(2-ацетиламіно-етил)-6-[3-(4-хлор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-нікотинамід, 6-[3-(4-хлор-феніл)-ізоксазол-4-ілметокси]-N-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-етил)-нікотинамід, 6-(3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(тетрагідро-піран-4-іл)-нікотинамід, N-ізопропіл-6-(3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-циклопропіл-6-(3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-циклопропілметил-6-(3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, 6-(3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(2,2,2-трифтор-етил)-нікотинамід, N-(2-гідроксі-етил)-6-(3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, N-етил-6-(3-піридин-2-іл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід, 6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-ізоксазол-4-ілметокси]-(тетрагідро-піран-4-іл)-нікотинамід, 6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-ізоксазол-4-ілметокси]-ізопропіл-нікотинамід, циклопропіл-6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-ізоксазол-4-ілметокси]-нікотинамід, 6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-ізоксазол-4-ілметокси]-(2-гідрокси-1,1-диметил-етил)-нікотинамід, 6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-ізоксазол-4-ілметокси]-(2,2,2-трифтор-етил)-нікотинамід, 6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-ізоксазол-4-ілметокси]-(2-гідроксі-етил)-нікотинамід, етил-6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-ізоксазол-4-ілметокси]-нікотинамід, або 6-[3-(5-фтор-піридин-2-іл)-ізоксазол-4-ілметокси]-метил-нікотинамід. Дані сполуки формули I (X = O) та їх фармацевтично прийнятні солі можна одержати за допомогою способу, який включає наступні стадії: a) взаємодія сполуки формули II (R = гало, a = 0, 1, 2 або 3): O Ra II 40 з етилтрифторацетатом в придатному розчиннику, такому як трет-бутилметиловий ефір, за присутності основи, такої як метилат натрію, з одержанням сполуки формули III: O Ra O F F F III 45 b) взаємодія сполуки формули III з гідрохлоридом гідроксиламіну за присутності прийнятної основи, такої як гідроксид натрію, в придатному розчиннику, такому як етанол, з одержанням сполуки формули IV: 16 UA 100132 C2 N O F F OH F Ra IV c) взаємодія сполуки формули IV з трифтороцтовою кислотою, з одержанням сполуки формули V: 5 N O F F F Ra V 10 d) взаємодія сполуки формули V з основою, такою як BuLi та 2,2,6,6-тетраметилпіперидин, в придатному розчиннику, такому як ТГФ й, далі, діоксидом вуглецю, з одержанням сполуки формули VI: N O F F F Ra O 15 OH VI e) взаємодія сполуки формули VI з основою, такою як триетиламін, в придатному розчиннику, такому як ТГФ, й, далі, взаємодія з етилхлорформіатом та відновником, таким як борогідрид натрію, з одержанням сполуки формули VII: N O F F F Ra OH VII 20 або альтернативно, f) взаємодія сполуки формули VIII: O 1 H R 25 з гідрохлоридом гідроксиламіну в придатному розчиннику, такому як етанол та вода за присутності основи, такої як водний гідроксид натрію з одержанням сполуки формули IX: N 1 R 30 VIII OH H IX g) взаємодія сполуки формули IX з хлоруючим агентом, таким як N-хлорсукцинімід в придатному розчиннику, такому як ДМФА з одержанням сполуки формули X: 17 UA 100132 C2 OH N 1 X Cl R h1) та потім або взаємодія сполуки формули X зі сполукою формули XI: N 2 R OMe O XI 5 за присутності прийнятної основи, такої як триетиламін, в придатному розчиннику, такому як хлороформ, або альтернативно h2) взаємодія сполуки формули X зі сполукою формули XII: 10 2 R O 15 OMe XII за присутності прийнятної основи, такої як триетиламін, в придатному розчиннику, такому як діетиловий ефір, або альтернативно h3) взаємодія сполуки формули X зі сполукою формули XIII: O O OMe O O2 N XIII з одержанням сполуки формули XIV: 20 N O N O 2 1 1 R R O 25 2 R R OMe XIVa O OH XIVb i) взаємодія сполуки формули XIVa з відновником, таким як алюмогідрид літію, в придатному розчиннику, такому як ТГФ з одержанням сполуки формули XV або взаємодія сполуки формули XIV з гідролітичним агентом, таким як NaOH або LiOH в придатному розчиннику, такому як ТГФ, MeOH або EtOH, вода з одержанням сполуки формули XIVb й, далі, взаємодія сполуки формули XIVb з відновником, таким як алюмогідрид літію або етилхлорформіат за присутності борогідриду натрію в придатному розчиннику, такому як ТГФ або вода, з одержанням сполуки формули XV; 30 18 UA 100132 C2 N O 2 R 1 R OH XV j1) взаємодія сполуки формули VII або XIVa або XIVb зі сполукою формули XVI: Cl 6 R N 5 R 3 R 4 R 5 XVI за присутності прийнятної основи, такої як гідрид натрію, в придатному розчиннику, такому як ТГФ, або альтернативно j2) взаємодія сполуки формули VII або XIV зі сполукою формули XVII: 10 HO 6 R N 5 R 3 R 4 R XVII за присутності трифенілфосфіну та діетилазодікарбоксилату, в придатному розчиннику, такому як ТГФ з одержанням сполуки формули I-a (X = O): 15 N O 2 R 1 R X 6 R N 5 R 3 R 4 R 1 20 I-a 3 де R - R приймають значення, описані для формули I вище, та, за необхідності, перетворення сполуки формули I у фармацевтично прийнятну сіль. Дані сполуки формули I (X = NH) та їх фармацевтично прийнятні солі можна одержати за допомогою способу, який включає наступні стадії : k) взаємодія сполуки формули XV або VII: N O 2 R 1 R OH XV 25 з тіонілхлоридом у придатному розчиннику, такому як дихлорметан, з одержанням сполуки формули XVIII: 19 UA 100132 C2 N O 2 R 1 R Cl 5 XVIII l) взаємодія сполуки формули XVIII за присутності прийнятної основи, такої як KHMDS, з 2амінопіридином у придатному розчиннику, такому як ТГФ, з одержанням сполуки формули 1-b 3-6 (X=NH, R = H)): N O 2 R 1 R X 6 R N 5 R 3 R 4 R I-b m) взаємодія сполуки формули XIV: 10 N O 2 R 1 R OH XV з фталімідом за присутності трифенілфосфіну та діетилазодікарбоксилату, в придатному розчиннику, такому як ТГФ з одержанням сполуки формули XIX: 15 N O 2 R 1 O R N O XIX n) взаємодія сполуки формули XIX з гідразином, з одержанням сполуки формули XX: N O 2 R 1 R 20 25 NH2 XX o) взаємодія сполуки формули XX з метил 6-хлорнікотинатом, за присутності прийнятної основи, такої як N,N-діізопропілетиламін, в придатному розчиннику, такому як ДМСО, при мікрохвильовому випромінюванні при підвищених температурах, таких як 160 °C, з одержанням сполуки формули I-c’: 20 UA 100132 C2 N O 2 R 1 R NH N OMe O I-c’ Відповідно до Схем 1-5, сполуки формули I можна одержати за допомогою наступних загальноприйнятих методів. 5 Схема 1 N O NaOH, H2O або LiOH, MeOH, ТГФ, H2O 2 R 1 R X N O 2 R 1 R X 6 6 R R N N 5 5 R R 3 3 R R 4 R I-d O I-e R4 = CO2Me OH або CDI, 30 хв., 80 °C RbRcNH ДМФА, 80 °C 1 год. - в.н. Me3Al, RbRcNH діоксан 85-95 °C 1 год. - в.н. або TBD, RbRcNH толуол к.т. - 50 °C 1 год. - 72 год. N O або EDAC, HOBt, DIPEA, к.т. RbRcNH ДХМ, 1 год. - в.н. 2 R 1 R X 6 R N 5 R 3 b R I-f 10 TBTU, основа Х'юніга RbRcNH, ДМФА к.т. 1 год. - в.н. Схема 2 21 R O N c R UA 100132 C2 N O N O 2 R B3O3Me3 Pd(PPh3)4 1 R X 2 R 1 R X 6 R N 5 R Na2CO3 1,2-диметоксіетан мікрохвильова піч, 140 °C N 5 R 3 3 R R 4 4 R R I-g I-h R6 = Br Схема 3 N O a) N-гідроксиметилацетамідин DIPEA, HOBt, 1 R TBTU, ДМФА b) ДМФА, 140 °C 2 R 1 R X N O 2 R X R6 R6 N N R5 R5 R3 R3 OH O I-e O N I-i N 5 Схема 4 N O R 1 R X N O a)NH2NH2, EtOH, 90 °C b) ацетамідин HCl, ДМФА, 120 °C 2 2 R 1 R X R6 R6 N N R5 R5 R3 R3 R4 I-d N R4 = CO2Me NH N Схема 5 22 I-j UA 100132 C2 N O N O 2 R DCC, DMAP 2-пропанол, ДХМ к.т., в.н. 1 R X 2 R 1 R X R6 R6 N N R5 R5 R3 R3 I-e 5 10 15 20 25 30 35 40 45 O OH O O I-k в.н. = впродовж ночі к.т. = кімнатна температура ДМФА = N,N-диметилформамід TBTU = тетрафторборат O-(бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію HOBt = N1-гідроксібензотриазол DIPEA= N,N-діізопропілетиламін ДХМ = дихлорметан DMAP = N,N-диметиламіно-4-піридин EtOH = етанол EDAC = гідрохлорид 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл) карбодііміду TBD = 1,5,7-триазабіцикло[4.4.0]дец-5-ен CDI = 1,1'-карбонілдіімідазол Як згадано вище, сполуки формули I та їх фармацевтично прийнятні солі мають цінні фармакологічні властивості. Виявлено, що сполуки за даним винаходом є лігандами ГАМК A рецепторів, що містять α5 субодиницю та, таким чином, придатні для лікування, що потребує покращення когнітивної здатності. Сполуки вивчали відповідно до тестів, наведених нижче: Приготування мембран та аналіз зв’язування Спорідненість сполук на підтипах ГАМК A рецептора вимірювали на основі конкуренції за зв’язування [3H]флумазенілу (85 Ки/ммоль; Roche) до клітин HEK293, експресуючих рецептори щура (стабільно трансфектовані) або людини (тимчасово трансфектовані) композицій α132, α232, α332 та α532. Кліткову масу суспендували в трис-буфері Кребса (4.8 мМ KCl, 1.2 мМ CaCl2, 1.2 мМ MgCl2, 120 мМ NaCl, 15 мМ Tris; pH 7.5; буфер для аналізу зв’язування), гомогенізували за допомогою політрону вподовж приблизно 20 с. на льоді та центрифугували впродовж 60 хв. при 4 °C (50000 g; Sorvall, ротор: SM24 = 20000 об./хв). Кліткову масу ресуспендували в трис-буфері Кребса та гомогенізували за допомогою політрону вподовж приблизно 15 с. на льоді. Вимірювали білки (метод Бредфорда, Bio-Rad) та одержували аліквоти об’ємом 1 мл, які зберігали при температурі –80 °C. Аналіз радіолігандного зв’язування проводили у об’ємі 200 мл (96-лункові планшети), що містив 100 мл мембран клітин, [3H]флумазеніл у концентрації 1 нМ щодо субодиниць α1, α2 α3, -3 -6 та 0.5 нМ щодо α5 субодиниць, та тестовану сполуку в діапазоні 10-10 x 10 M. Неспецифічне зв’язування визначалося за допомогою -5 10 M діазепаму та типово було меншим 5% від загального зв’язування. Аналізи інкубували до рівноваги впродовж 1 години при 4 °C та клітини збирали на GF/C уніфільтрах (Packard) шляхом фільтрування з використанням харвестеру Packard та промивання охолодженим льодом промивним буфером (50 мМ Tris; pH 7.5). Після сушіння, утриману на фільтрі радіоактивність визначали за допомогою рідинно-сцинтиляційного вимірювання активності. Значення Ki підраховувалося з використанням підгонки у Excel (Microsoft) та являло середнє двох визначень. Сполуки супутніх прикладів досліджували у описаних вище аналізах, та кращі сполуки, як 3 було знайдено, мали значення Ki заміщення [ H]флумазенілу з α5 субодиниці ГАМК A рецептора щура 100 нМ або менше. Найбільш кращими є сполуки з Ki (нМ) < 35. У кращому варіанті здійснення сполуки за винаходом зв’язують селективно α5 субодиницю відносно α1, α2 та α3 субодиниць. 23 UA 100132 C2 "h" у hKi означає "людини" Приклад 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Приклад 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 Приклад 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 hKi ГАМКAa5 36.5 3.1 31.1 60.8 13.1 22.2 14.2 4.3 2.9 4.4 2 2.2 2.6 Приклад hKi ГАМКAa5 23.6 25.6 22.8 35.1 32.1 37.8 55.4 38.7 18.4 14.6 10.7 34.4 24.4 1.4 47.3 18.6 2.95 53.1 80.8 19.3 Приклад hKi ГАМКAa5 41.6 23.8 22.1 57 19.8 33.3 16.5 57.8 22.5 33.5 38.4 12.5 58.9 5.9 4.1 Приклад 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 hKi ГАМКAa5 2.5 5.2 3.9 7.7 19.4 13.1 21.6 2.8 4.6 6.5 35 20.2 1.3 Приклад hKi ГАМКAa5 20.9 28.1 29.9 11.7 4.6 40.7 68.1 44.4 15.1 16.8 4.7 4.5 9.8 3.6 4.6 17.4 3 3.2 2.3 41.3 Приклад hKi ГАМКAa5 65.7 53.2 24 29.8 26.3 31.7 27.9 87.3 27.4 10.4 37.3 5.9 10.6 8.8 69.3 Приклад 24 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 hKi ГАМКAa5 2.7 2.8 3.9 13.1 2.1 8 4.9 6.3 9.4 9.9 7.3 43.5 5 Приклад hKi ГАМКAa5 1.7 48.1 45.6 13.4 27.4 7.8 8.1 7.6 3.9 19.5 16.2 39.5 1.2 1.5 0.7 1.1 0.8 13 10.4 4.7 Приклад hKi ГАМКAa5 5.9 7.6 3.7 7.4 6.5 29.2 9.4 7.2 19.2 10.1 10 7.8 4.5 2.3 73.4 Приклад 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 hKi ГАМКAa5 13.8 9.3 13.7 12.3 10.1 8.4 13.1 11.8 38 12.1 20.2 50.8 16.8 hKi ГАМКAa5 20.9 42.6 4.5 22.3 2.1 1.3 0.7 1.1 0.8 2.9 5.4 7.5 2.7 4.7 2.4 88.5 24.3 30.8 34 28.3 hKi ГАМКAa5 2.3 2.1 1.7 0.7 11 6.5 2.8 3.9 1.7 1.6 4.8 4.4 4 1.8 10.9 UA 100132 C2 Приклад 148 149 150 151 152 Приклад 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 Приклад 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 5 hKi ГАМКAa5 7.1 4.5 5.6 84.5 39.7 Приклад hKi ГАМКAa5 1.6 4.3 2.3 4.5 8.4 2 2.2 2.6 4.1 8.2 26.1 41.9 20.2 2.6 48 37.1 47.7 1.2 28 1.4 Приклад hKi ГАМКAa5 1.2 0.3 0.4 4.1 0.5 0.6 0.5 1.6 0.3 0.3 0.3 3.8 0.6 0.3 0.6 0.2 0.6 0.4 0.1 11.3 Приклад 168 169 170 171 172 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 hKi ГАМКAa5 17.8 15.4 19.4 14.9 25.9 Приклад hKi ГАМКAa5 32.2 0.6 1.9 36.7 1.1 34.9 3.6 13.9 16 37.3 2.9 5.1 3.3 1.1 17.7 28.1 3.2 3.1 0.9 1 Приклад hKi ГАМКAa5 3 5.6 8.1 36.2 3.1 4.8 20.2 6 21.4 17.7 7.3 10.6 9 27.7 13.9 17.4 12.9 15.1 17.8 22.6 Приклад 188 189 190 191 192 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 hKi ГАМКAa5 7.7 41.3 1 5 2.9 Приклад hKi ГАМКAa5 0.8 4.1 0.8 0.8 0.5 1.3 0.7 0.5 26.5 5.2 2.4 2.3 27.3 4.3 9.3 3.3 6.7 0.4 3.8 1.1 Приклад hKi ГАМКAa5 13.1 21.2 37.6 40.7 9.5 23.3 23.1 19.4 29.2 15.1 12.4 5.6 6.4 10.9 7.1 10.3 39.9 22.9 55.5 8 Приклад 208 209 210 211 212 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 hKi ГАМКAa5 0.7 2.3 5 2.7 2 hKi ГАМКAa5 0.6 14.6 1.1 10.1 1.5 1.6 1.3 1.1 4 6.8 22.3 0.5 1.1 2 19.2 0.4 0.3 0.6 1.2 0.4 hKi ГАМКAa5 5.5 10.7 4.3 13.1 ~20 17.8 13.1 18.9 19 8 19.9 13.6 8 6.8 13.5 44.9 9.3 21.4 14.1 18.5 Сполуки формули I, також як й їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можуть використовуватися як лікарські засоби, наприклад у вигляді фармацевтичних препаратів. Фармацевтичні препарати можуть бути введені перорально, наприклад у вигляді таблеток, 25 UA 100132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 таблеток з покриттям, драже, твердих та м’яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Однак, введення може також бути виконано ректально, наприклад у вигляді супозиторіїв, або парентерально, наприклад у вигляді розчинів для ін’єкцій. Сполуки формули I та їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можуть бути піддані переробці з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними допоміжними речовинами для виготовлення таблеток, таблеток з покриттям, драже та твердих желатинових капсул. Лактоза, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі й т.д. можуть бути використані як допоміжні речовини, наприклад, для таблеток, драже та твердих желатинових капсул. Прийнятними допоміжними речовинами для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, різні види воску, жири, напівтверді та рідкі поліоли й т.д. Прийнятними допоміжними речовинами для приготування розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертний цукор, глюкоза й т.д. Прийнятними допоміжними речовинами для розчинів для ін’єкцій є, наприклад, вода, спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії й т.д. Прийнятними допоміжними речовинами для супозиторіїв є, наприклад, натуральні або отверділі олії, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли й т.д. Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, змочувальні речовини, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для регулювання осмотичного тиску, буфери, маскувальні речовини або антиоксиданти. Вони окрім того можуть містити ще й інші терапевтично корисні речовини. Дозування може варіюватися в широких межах та, неодмінно, повинно пристосовуватися до індивідуальні вимог у кожному окремому випадку. Загалом, у випадку перорального введення людині, прийнятною повинна були добова доза біля 0.1 - 1000 мг сполуки загальної формули I, хоча вищезазначена верхня межа також за необхідності може бути перевищена. Наступні приклади ілюструють даний винахід, не обмежуючи останній. Всі температури наведені у градусах Цельсію. Приклад A Таблетки наступного складу виготовляють у звичайний спосіб: мг/таблетка Активна речовина 5 Лактоза 45 Кукурудзяний крохмаль 15 Мікрокристалічна целюлоза 34 Стеарат магнію 1 Маса таблетки 100 Приклад B Виготовляють капсули наступного складу: мг/капсула Активна речовина 10 Лактоза 155 Кукурудзяний крохмаль 30 Тальк 5 Маса вмісту капсули 200 Активну речовину, лактозу та кукурудзяний крохмаль по-перше перемішують у змішувачі й потім у подрібнювачі. Суміш повертають у змішувач, у нього додають тальк та ретельно перемішують. Сумішшю за допомогою пристрою заповнюють тверді желатинові капсули. Приклад C Виготовляють супозиторії наступного складу: мг/суп. Активна речовина 15 Маса супозиторію 1285 Всього 1300 Масу супозиторію розплавляють у скляній або сталевій посудині, ретельно перемішують та охолоджували до 45 °C. Після цього, до посудини додають тонко подрібнену активну речовину, та перемішують до завершення диспергування останньої. Суміш виливають у форми для супозиторію прийнятного розміру, залишають охолодитися, та супозиторії потім видаляють з форм та окремо упаковують в вощений папір або металеву фольгу. Наступні приклади 1 – 372 наведені для ілюстрації винаходу. Вони не призначені для 26 UA 100132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обмеження обсягу винаходу, а тільки представляють варіанти останнього. Приклад 1 2-(5-Метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин До розчину (5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-іл)-метанолу (100 мг, 0.53 ммоль) в ТГФ (6 мл) додавали 2-гідроксипіридин (50 мг, 0.53 ммоль) та трибутилфосфін (206 мкл, 0.79 ммоль) при температурі оточуючого середовища у атмосфері аргону. Після охолодження до 0 °C, додавали N,N,N',N'-тетраметилазодікарбоксамід (137 мг, 0.79 ммоль). Жовтогарячий розчин, що утворюється, перемішували впродовж 16 год. при температурі оточуючого середовища й, далі, 2.5 год. при 50 °C. Потім додавали трифенілфосфін (208 мг, 0.79 ммоль), 2-гідроксипіридин (50 мг, 0.53 ммоль) та діетилазодікарбоксилат (127 мкл, 0.79 ммоль), та реакційну суміш перемішували впродовж 4 год. при 50 °C. Реакційну суміш потім упарювали. Очищення за допомогою хроматографії (SiO2, гептан:етилацетат = 95:5 - 0:100) приводило до сполуки, що + зазначена у заголовку (36 мг, 25%), у вигляді безбарвного масла. МС: m/e = 267.2 [M+H] . Приклад 2 2-Метил-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин До суспензії гідриду натрію (55% дисперсія у мінеральному маслі, 48 мг, 1.1 ммоль) в ТГФ (1.5 мл) при 0 °C додавали розчин (5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-іл)-метанолу (189 мг, 1.0 ммоль) в ТГФ (3 мл), та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури впродовж 30 хв. Потім при 0 °C по краплям додавали розчин 2-фтор-6-метилпіридину (122 мг, 1.1 ммоль) в ТГФ (3 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш потім виливали в водний хлорид натрію (насичений), та суміш екстрагували етилацетатом. Об’єднані органічні шари потім промивали водою та соляним розчином, та потім сушили над сульфатом натрію, фільтрували та упарювали. Очищення за допомогою хроматографії (SiO2, гептан:етилацетат = 100:0 - 4:1) приводило до сполуки, що зазначена у + заголовку (135 мг, 48%), яку одержували у вигляді жовтого масла. МС: m/e = 281.1 [M+H] . Приклад 3 5-Бром-2-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-піридин До розчину (5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-іл)-метанолу (189 мг, 1.0 ммоль) в ТГФ (12 мл) при температурі оточуючого середовища у атмосфері аргону додавали 2-гідроксі-5-бромпіридин (191 мг, 1.1 ммоль) та трифенілфосфін (393 мг, 1.5 ммоль). Потім додавали діетилазодікарбоксилат (233 мкл, 1.5 ммоль), та реакційну суміш перемішували впродовж 3 год. при кімнатній температурі. Концентрування та очищення за допомогою хроматографії (SiO 2, гептан:етилацетат = 100:0 - 1:1) приводило до сполуки, що зазначена у заголовку (144 мг, 42%), + у вигляді безбарвної смоли. МС: m/e = 345.0/347.1 [M+H] . Приклад 4 2-(5-Метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-5-трифторметил-піридин До розчину (5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-іл)-метанолу (95 мг, 0.50 ммоль) в ТГФ (6 мл) при температурі оточуючого середовища у атмосфері аргону додавали 2-гідроксі-5трифторметилпіридин (90 мг, 0.55 ммоль) та трифенілфосфін (197 мг, 0.75 ммоль). Потім додавали діетилазодікарбоксилат (120 мкл, 0.75 ммоль), та реакційну суміш перемішували впродовж 2.5 год. при 50 °C. Концентрування та очищення за допомогою хроматографії (SiO2, гептан:етилацетат = 95:5 - 0:100) приводило до сполуки, що зазначена у заголовку (86 мг, 51%), + у вигляді безбарвного масла. МС: m/e = 335.3 [M+H] . Приклад 5 6-(5-Метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинонітрил До розчину (5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-іл)-метанолу (220 мг, 1.16 ммоль) в ТГФ (2 мл) додавали гідрид натрію (55% дисперсія у мінеральному маслі, 996 мг, 22.8 ммоль). Після перемішування впродовж 0.5 год. при температурі оточуючого середовища додавали 6хлорнікотинонітрил (161 мг, 1.16 ммоль), та реакційну суміш перемішували впродовж 5 год. при температурі оточуючого середовища. Її розбавляли етилацетатом (10 мл), промивали водною лимонною кислотою (10%, 10 мл), водою (10 мл) та водним хлоридом натрію (насичений, 10 мл). Об’єднані водні шари екстрагували етилацетатом (10 мл). Після сушіння над сульфатом натрію та концентрування, очищення за допомогою хроматографії (SiO2, гептан:етилацетат = 90:10 - 60:40) приводило до сполуки, що зазначена у заголовку (307 мг, 91%), у вигляді білої + твердої речовини. МС: m/e = 292.1 [M+H] . Приклад 6 2-(5-Метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-5-нітро-піридин Як описано для прикладу 4, (5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-іл)-метанол (200 мг, 1.06 ммоль) перетворювали з використанням 2-гідроксі-5-нітро-піридину замість 2-гідроксі-5трифторметилпіридину на зазначену у заголовку сполуку (SiO2, гептан:етилацетат:дихлорметан 27 UA 100132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 = 80:0:20 - 50:30:20, 122 мг, 37%), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. МС: m/e = + 312.2 [M+H] . Приклад 7 Складний метиловий ефір 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинової кислоти Як описано для прикладу 5, (5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-іл)-метанол (200 мг, 1.06 ммоль) перетворювали з використанням метил 6-хлорнікотинату замість 6-хлорнікотинонітрилу на зазначену у заголовку сполуку (SiO2, гептан:етилацетат = 100:0 - 70:30, 191 мг, 42%), яку + одержували у вигляді безбарвного масла. МС: m/e = 325.3 [M+H] . Приклад 8 N-Метил-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід a) 6-(5-Метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинова кислота До розчину складного метилового ефіру 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)нікотинової кислоти (3.89 г, 120 ммоль) в етанолі (40 мл) додавали водний гідроксид натрію (1 M, 36.0 мл, 36.0 ммоль). Після нагрівання зі зворотним холодильником впродовж 2 годин, його охолоджували до температури оточуючого середовища та концентрували. Додавання водного гідроксиду натрію (1 M, 50 мл) супроводжували промиванням трет-бутилметиловим ефіром (100 мл). Водну фазу підкисляли за допомогою водного розчину хлороводню (конц.) до pH=1 та екстрагували трет-бутилметиловим ефіром (100 мл). Органічний шар промивали водою (50 мл) та водним хлоридом натрію (насиченим, 50 мл). Сушіння над сульфатом натрію та концентрування приводило до сполуки, що зазначена у заголовку (1.68 г, 45%), у вигляді не зовсім білої твердої речовини. МС: m/e = 309.3 [M-H] . b) N-Метил-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід До розчину 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинової кислоти (100 мг, 0.32 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали тетрафторборат 2-(1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуронію (114 мг, 0.35 ммоль), N,N-діізопропілетиламін (275 мкл, 1.6 ммоль) та метиламін (1 M розчин в MeOH, 354 мкл, 0.35 ммоль). Реакційну суміш, що утворюється, перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі. Концентрування та очищення за допомогою хроматографії (SiO2, гептан:етилацетат = 100:0 - 1:1) приводило до сполуки, що зазначена у заголовку (40 мг, 33%), у вигляді не зовсім білої твердої речовини. МС: m/e = 324.4 + [M+H] . Приклад 9 N-Етил-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід Як описано для прикладу 8b, 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинову кислоту (100 мг, 0.32 ммоль) перетворювали з використанням етиламіну замість метиламіну на зазначену у заголовку сполуку (90 мг, 83%), яку одержували у вигляді білої твердої речовини. + МС: m/e = 338.4 [M+H] . Приклад 10 N-(2-Фтор-етил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід Як описано для прикладу 8b, 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинову кислоту (100 мг, 0.32 ммоль) перетворювали з використанням гідрохлориду 2-фторетиламіну замість метиламіну на зазначену у заголовку сполуку (109 мг, 95%), яку одержували у вигляді білої + твердої речовини. МС: m/e = 356.3 [M+H] . Приклад 11 N-(2,2-Дифтор-етил)-6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинамід Як описано для прикладу 8b, 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинову кислоту (100 мг, 0.32 ммоль) перетворювали з використанням 2,2-дифторетиламіну замість метиламіну на зазначену у заголовку сполуку (96 мг, 80%), яку одержували у вигляді не зовсім білої твердої + речовини. МС: m/e = 374.1 [M+H] . Приклад 12 6-(5-Метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-N-(2,2,2-трифтор-етил)-нікотинамід До розчину 6-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-ілметокси)-нікотинової кислоти (200 мг, 0.64 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали тетрафторборат 2-(1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуронію (228 мг, 0.71 ммоль), N,N-діізопропілетиламін (552 мкл, 3.22 ммоль) та 2,2,2трифторетиламін 77 мкл, 0.77 ммоль). Реакційну суміш, що утворюється, перемішували впродовж 12 год. при температурі оточуючого середовища. Після розбавлення етилацетатом (20 мл) її промивали водою (20 мл) та водним карбонатом натрію (насичений, 40 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію та концентрували. Очищення за допомогою хроматографії (SiO2, гептан:етилацетат = 80:20 - 20:80) приводило до сполуки, що зазначена у + заголовку (213 мг, 84%), у вигляді білої твердої речовини. МС: m/e = 392.2 [M+H] . Приклад 13 28