Заміщені біциклічні гетероциклічні сполуки як модулятори гамма-секретази

Реферат: 1 Даний винахід стосується заміщених біциклічних гетероциклічних сполук формули (І), де Het , 2 1 2 3 4 Het , А , А , А і А мають значення, вказані у формулі винаходу. Сполуки згідно з даним винаходом є застосовними як модулятори гамма-секретази. Винахід далі стосується способів отримання таких нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки як активний інгредієнт, а також застосування вказаних сполук як лікарських засобів. UA 106360 C2 (12) UA 106360 C2 UA 106360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Область техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до нових заміщених біциклічних гетероциклічних сполук, що застосовуються як модулятори гамма-секретази. Винахід далі відноситься до способів отримання таких нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки як активний інгредієнт, а також застосування вказаних сполук як лікарські засоби. Рівень техніки винаходу Хвороба Альцгеймера (AD) є прогресуючим нейродегенеративним порушенням, відміченим втратою пам'яті, розумової діяльності і поведінкової стабільності. AD вражає 6-10 % популяції віку понад 65 років і до 50 % популяції віку понад 85 років. Вона є основною причиною деменції і третьою основною причиною смерті після серцево-судинного захворювання і раку. На даний час немає ефективного лікування AD. Загальні чисті витрати, пов'язані з AD, у США перевищують 100 більйонів доларів щорічно. AD має непросту етіологію, проте, вона пов'язана з деякими чинниками ризику, що включають (1) вік, (2) родинний анамнез і (3) травму голови; інші чинники включають токсини довкілля і низькі рівні освіти. Специфічні нейропатологічні ушкодження в зовнішньому покриві кінцівок і корі головного мозку включають внутрішньоклітинні нейрофіблярні клубки, що складаються з гіперфосфорильованого тау-білка і позаклітинного відкладення фібриллярних скупчень амілоїдних бета-пептидів (амілоїдні бляшки). Основним компонентом амілоїдних бляшок є амілоїдні бета-(А-бета, Абета або Аβ) білки різної довжини. Вважають, що їх варіант, який є Аβ1-42-пептидом (Абета-42) є основним причинним агентом утворення амілоїдів. Іншим варіантом є Аβ1-40-пептид (Абета-40). Амілоїд бета є протеолітичним продуктом білкапопередника, білка-попередника бета-амілоїда (бета-АРР або АРР). Спадкові, аутосомні домінантні форми AD з раннім виникненням пов'язані з місенсмутаціями в β-амілоїдному білку-попереднику (β-АРР або АРР) і білках пресенілінах 1 і 2. У деяких пацієнтів форми AD з пізнім виникненням корелюють із специфічним аллелем гена аполіпопротеїна Е (ApoE), і зовсім недавнє відкриття мутації в альфа2-макроглобуліні може бути пов'язане щонайменше з 30 % популяції, ураженою AD. Не дивлячись на цю гетерогенність, усі форми AD проявляють схожі патологічні показники. Генетичний аналіз забезпечував кращі критерії для логічного терапевтичного підходу до AD. Усі мутації, виявлені на сьогоднішній день, впливають кількісно або якісно на продукування амілоїдогенних пептидів, відомих як Абета-пептиди (Аβ), особливо Аβ42, і істотно підтверджують "гіпотезу амілоїдного каскаду" AD (Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545). Можливий зв'язок між генерацією пептиду Аβ і патологією AD надає особливе значення необхідності кращого розуміння механізмів продукування Аβ і переконливо служить виправданням терапевтичному підходу при модуляції рівнів Аβ. Вивільнення пептидів Аβ модулюється щонайменше двома протеолітичними активностями, що називаються розщеплюванням β- і γ-секретазою пептиду Аβ у N-кінця (зв'язок Met-Asp) і Скінця (залишки 37-42), відповідно. У секреторного шляху є доказ того, що спочатку відбувається розщеплювання β-секретазою, що призводить до секреції s-АРРβ (sβ) і збереженню пов'язаного з мембраною карбоксикінцевого фрагмента 11 кДа (CTF). Вважають, що останній викликає утворення пептидів Аβ після розщеплювання γ-секретазою. Кількість довшої ізоформи, Аβ42, селективно збільшується у пацієнтів, що мають певні мутації в конкретному білку (пресеніліні), і ці мутації корелювали із спадковою хворобою Альцгеймера з раннім виникненням. Тому багато дослідників вважають, що Аβ42 є основним "винуватцем" патогенезу хвороби Альцгеймера. Тепер стало ясно, що активність γ-секретази не може бути віднесена до одного білка, а фактично пов'язана з сукупністю різних білків. Активність гамма(γ)-секретази присутня в мультибілковому комплексі, що містить щонайменше чотири компоненти: гетеродимер пресеніліна (PS), нікастрин, аф-1 і пен-2. Гетеродімер PS складається з аміно- і карбоксикінцевих фрагментів PS, що генеруються ендопротеолізом білка-попередника. Два аспартати каталітичного сайту знаходяться біля кордону розділу цього гетеродимера. Нещодавно було передбачено, що нікастрин слугує як рецептор гамма-секретаза-субстрату. Функції інших членів гамма-секретази не відомі, але вони всі необхідні для активності (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181). Таким чином, хоча молекулярний механізм другої стадії розщеплювання залишався "невловимим" до теперішнього часу, комплекс γ-секретази стає однією з головних мішеней у пошуку сполук для лікування хвороби Альцгеймера. Запропоновані різні стратегії для "націлювання" на гамма-секретазу при хворобі Альцгеймера, що включають "націлювання" безпосередньо на каталітичний сайт, розробку специфічних для субстрату інгібіторів і модуляторів активності гамма-секретази (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). Відповідно цьому, описані 1 UA 106360 C2 5 10 15 20 25 різні сполуки, які мають секретази як мішені (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420). Дійсно, цей висновок останнім часом був підкріплений біохімічними дослідженнями, в яких було показано вплив деяких NSAID на γ-секретазу (Weggen et al. (2001) Nature 414, 6860, 212 and WO 01/78721 and US 2002/0128319; Morihara et al. (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Потенційними обмеженнями для застосування NSAID для запобігання або лікування AD є їх активність відносно інгібування ферментів СОХ, яка може привести до небажаних побічних дій, і їх слабке проникнення в ЦНС (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). WO-2008/137139 відноситься до гетероциклічних сполук і їх застосування як модуляторів гамма-секретази. У WO-2005/115990 описані циннамідні сполуки, які застосовують для лікування нейродегенеративних захворювань, викликаних β-амілоїдними білками, таких як хвороба Альцгеймера, стареча деменція, синдром Дауна і амілоїдоз. WO-2004/110350 відноситься до арилсполукам і їх застосування при модуляції амілоїда β. У WO-2007/131991 описані похідні імідазопіразина як інгібітори MAPKAPK5, що застосовуються для лікування дегенеративних і запальних захворювань. WO-2004/017963 відноситься до бензимідазолам, що застосовуються як інгібітори фактору Ха коагуляції для лікування тромбоемболічних захворювань. Існує істотна потреба в нових сполуках, які модулюють активність γ-секретази, тим самим дозволяючи відкрити нові підходи до лікування хвороби Альцгеймера. Завданням даного винаходу є подолання або послаблення щонайменше одного з недоліків відомого рівня техніки або забезпечення застосовної альтернативи. Відповідно цьому, завданням даного винаходу є забезпечення такими новими сполуками. Суть винаходу Виявлено, що сполуки даного винаходу є застосовними як модулятори гамма-секретази. Сполуки згідно винаходу і їх фармацевтично прийнятні композиції можуть бути застосовними при лікуванні або запобіганні хворобі Альцгеймера. Даний винахід відноситься до нових сполук формули (I) 30 35 і їх стереоізомерним формам, де 1 Het є 5-членним або 6-членним ароматичним гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) або (a-5) 0 40 45 R є Н або С1-4алкілом; 1 R є Н, С1-4алкілом або С1-4алкілокси С1-4алкілом; 2 R є С1-4алкілом; Х є О або S; 1 G є СН або N; 2 1 2 G є СН, N або С, заміщений С1-4алкілом; за умови, що G і G не можуть бути одночасно N; 3 G є СН або N; 10a 10b R і R , кожен незалежно, є воднем або С1-4алкілом; 2 UA 106360 C2 1 3 3 А є CR або N, де R є Н, галогеном або С1-4алкілокси; 2 3 4 1 2 3 4 А , А і А , кожен незалежно, є СН, CF або N, за умови, що максимально два з А , А , А і А є N; 2 Het є 9-членним біциклічним ароматичним гетероциклом, що має формулу (b-1) або (b-2) 5 1 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Z є СН або N; 2 4a Z є СR або N; 3 1 2 3 Z є СН або N; за умови, що максимально один з Z , Z і Z є N; 1 Y є СН або N; 2 4b Y є СR або N; 3 1 2 3 Y є СН або N; за умови, що максимально один з Y , Y і Y є N; 4a R є Н; галогеном; С1-4алкілокси; циано; циклоС3-7алкілом; С1-4алкілкарбонілом; С14алкілоксикарбонілом або С1-4алкілом, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і аміно; 4b R є Н; галогеном; С1-4алкілокси; циано; циклоС3-7алкілом або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і аміно; 5 R є Н; галогеном; циано; С1-4алкілокси; С2-6алкенілом або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С1-4алкілокси і галогену; 6a R є С2-6алкілом, заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; С 1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з піперидинілу, Ar, С 1-6алкілокси, тетрагідропіраніла, циклоС3-7алкілокси і циклоС3-7алкіла; циклоС3-7алкіла; С1-4алкілкарбонілу; тетрагідропіранілу; Ar; R8R9N-карбонілу або СН2-О-Ar; 6b R є С2-6алкілом, заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; С 1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з піперидиніла, Ar, С1-6алкілокси, тетрагідропіраніла, циклоС3-7алкілокси і циклоС3-7алкіла; циклоС3-7алкіла; циклоС3-7алкіла, заміщеного одним або декількома фенільними замісниками, необов'язково заміщеними одним або декількома галогенними 8 9 замісниками; піперидинілу; морфолінілу; пірролідинілу; NR R ; тетрагідропіранілу; О-Ar; С16алкілокси; С1-6алкілтіо; Ar; СН2-О-Ar; S-Ar; NCH3-Ar або NH-Ar; де кожен з піперидинілу, морфолінілу і пірролідинілу може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С1-4алкіла, С2-6алкеніла, С1-4алкілкарбоніла, галогену і С1-4алкілоксикарбоніла; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 18 9 4алкілокси, циано, NR R , морфолінілу, С1-4алкілу і С1-4алкілу, заміщеного одним або декількома галогенними замісниками; піридинілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 14алкілокси, циано, С 1-4алкілу і С1-4алкілу, заміщеного одним або декількома галогенними замісниками; оксазолілом, необов'язково заміщеним одним або декількома С1-4алкільними замісниками, або тієнілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; 8 кожен R незалежно є Н або С1-4алкілом; 9 кожен R незалежно є Н або С1-4алкілом; 7 R є Н, С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, фенілу і С 1-4алкілокси; 3 UA 106360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Даний винахід відноситься також до способів отримання сполук формули (I) і їх фармацевтичним композиціям, що їх містять. Несподівано було виявлено, що дані сполуки модулюють активність γ-секретази in vitro і in vivo і тому є застосовними при лікуванні і запобіганні хворобі Альцгеймера (AD), травматичному пошкодженню головного мозку, легкому когнітивному порушенні (MCI), старінню, деменції, деменції з тільцями Леві, церебральної амілоїдної ангіопатії, недоумства внаслідок множинних інфарктів, синдрому Дауна, деменції, пов'язаної з хворобою Паркінсона, і деменції, пов'язаної з бета-амілоїдом, бажано хвороби Альцгеймера і інших порушень з бета-амілоїдною патологією (наприклад, глаукоми). З вказаної вище фармакології сполук формули (I) витікає, що вони є прийнятними для застосування як лікарський засіб. Особливо прийнятними сполуки є при лікуванні або запобіганні хворобі Альцгеймера, церебральній амілоїдній ангіопатії, недоумству внаслідок множинних інфарктів, деменції боксерів або синдрому Дауна. Даний винахід відноситься також до застосування сполуки згідно загальної формули (I), її стереоізомерних форм і її фармацевтично прийнятних кислотно- або основно-аддитивних солей і сольватів для виготовлення лікарського засобу для модуляції активності γ-секретази. Бажаним є застосування сполуки формули (I) для модуляції активності γ-секретази, що приводить до зменшення відносної кількості продукованих Аβ42-пептидів. Однією перевагою сполук або частини сполук даного винаходу може бути їх підвищене проникнення в ЦНС. Даний винахід тепер буде описаний далі. У наступних розділах різні аспекти винаходу описуються детальніше. Кожен аспект, вказаний таким чином, може бути об'єднаний з будьяким іншим аспектом або аспектами, якщо поза сумнівом не вказується зворотне. Зокрема, будь-яка властивість, вказана як бажана або сприятлива, може бути у поєднанні з будь-якою іншою властивістю або властивостями, вказаними як бажані або сприятливі. Детальний опис При описі сполук винаходу терміни, що застосовуються, слід тлумачити відповідно до наступних визначень, якщо в контексті не вказується інакше. При вказівці числа замісників термін "один або декілька" означає присутність від одного замісника до найбільшого можливого числа замісників, тобто заміну від одного атома водню до заміни всіх атомів водню замісниками, кожен з яких окремо вибраний з вказаної групи, за умови, що не перевищується нормальна валентність і що заміщення призводить до хімічно стабільної сполуки, тобто сполуки, яка є досить стійкою для того, щоб зберігатись при виділенні з реакційної суміші до прийнятної міри чистоти і виготовленні з неї терапевтичного агенту. При цьому бажаними є один, два, три або чотири замісники. Зокрема, бажаними є один, два або три замісники. Зокрема, бажанішим є один замісник. Термін "галоген", як група або частина групи, є родовим для атомів фтору, хлору, брому, йоду, якщо не вказується інакше. Термін "С1-6алкіл", як група або частина групи, відноситься до вуглецевого радикала формули CnH2n+1, в якій n дорівнює числу, що становить від 1 до 6. С 1-6алкільні групи містять від 1 до 6 атомів вуглецю, зокрема від 1 до 4 атомів вуглецю, конкретніше від 1 до 3 атомів вуглецю, ще конкретніше 1 або 2 атоми вуглецю. Алкільні групи можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими і можуть бути заміщеними, як вказано в контексті. Коли в контексті після атома вуглецю застосовують нижній індекс, нижній індекс відноситься до кількості атомів вуглецю, яку може містити названа група. Так, наприклад, С1-6алкіл включає всі нерозгалужені або розгалужені алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю і таким чином включає такі алкіли, як наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метилетил, бутил і його ізомери (наприклад, нбутил, ізобутил і трет-бутил), пентил і його ізомери, гексил і його ізомери і тому подібне. Термін "С2-6алкіл", як група або частина групи, відноситься до вуглецевого радикалу формули CnH2n+1, в якій n дорівнює числу, що становить від 2 до 6. С 2-6алкільні групи містять від 2 до 6 атомів вуглецю, зокрема від 2 до 4 атомів вуглецю, конкретніше 2 або 3 атоми вуглецю. Алкільні групи можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими і можуть бути заміщеними, як вказано в контексті. Коли в контексті після атома вуглецю застосовують нижній індекс, нижній індекс відноситься до кількості атомів вуглецю, яку може містити названа група. Так, наприклад, С2-6алкіл включає всі нерозгалужені або розгалужені алкільні групи з 2-6 атомами вуглецю і таким чином включає такі алкіли, як наприклад, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метилетил, бутил і його ізомери (наприклад, н-бутил, ізобутил і терт-бутил), пентил і його ізомери, гексил і його ізомери і тому подібне. 4 UA 106360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "С1-4алкіл", як група або частина групи, відноситься до вуглецевого радикала формули CnH2n+1, в якій n дорівнює числу, що становить від 1 до 4. С 1-4алкільні групи містять від 1 до 4 атомів вуглецю, зокрема від 1 до 3 атомів вуглецю, конкретніше 1 або 2 атоми вуглецю. Алкільні групи можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими і можуть бути заміщеними, як вказано в контексті. Коли в контексті після атома вуглецю застосовують нижній індекс, нижній індекс відноситься до кількості атомів вуглецю, яку може містити названа група. Так, наприклад, С1-4алкіл включає всі нерозгалужені або розгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю і таким чином включає такі алкіли, як наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метилетил, бутил і його ізомери (наприклад, н-бутил, ізобутил і трет-бутил) і тому подібне. Термін "С1-6алкілокси", як група або частина групи, відноситься до радикала, що має b b формулу OR , в якій R є С1-6алкілом. Необмежуючі приклади прийнятного С1-6алкілокси включають метилокси, етилокси, пропілокси, ізопропілокси, бутилокси, ізобутилокси, вторбутилокси, трет-бутилокси, пентилокси і гексилокси. Термін "С1-4алкілокси", як група або частина групи, відноситься до радикала, що має b b формулу OR , в якій R є С1-4алкілом. Необмежуючі приклади прийнятного С1-4алкілокси включають метилокси, етилокси, пропілокси, ізопропілокси, бутилокси, ізобутилокси, вторбутилокси і трет-бутилокси. У рамках даної заявки С2-6алкеніл є нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим радикалом, що має від 2 до 6 атомів вуглецю і що містить подвійний зв'язок, такий як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, 1-пропен-2-іл, гексеніл і тому подібне. Термін "циклоС3-7алкіл", окремо або в комбінації, відноситься до циклічного насиченого вуглеводневого радикала, що має від 3 до 7 атомів вуглецю. Необмежуючі приклади прийнятного циклоС3-7алкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Термін "циклоС3-7алкілокси", окремо або в комбінації, відноситься до радикала, що має d d формулу OR , в якій R є циклоС3-7алкілом. Необмежуючі приклади прийнятного циклоС37алкілокси включають циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси і циклогептилокси. Хімічні назви сполук даного винаходу створювали згідно правилам номенклатури, погодженим з Chemical Abstracts Service. У разі таутомерних форм повинно бути зрозуміло, що інша, не вказана таутомерна форма також включена в обсяг даного винаходу. Коли будь-який символ зустрічається більше одного разу в будь-якій складовій частині, кожне визначення його є незалежним. Повинно бути зрозуміло, що деякі із сполук формули (I) і їх фармацевтично прийнятних аддитивних солей і стереоізомерних форм можуть містити один або декілька центрів хіральності і існують у вигляді стереоізомерних форм. Термін "стереоізомерні форми", що вживається в контексті вище, означає всі можливі ізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (I). Якщо не вказується або не обумовлюється особливо, хімічна назва сполук означає суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм. Конкретніше, стереогенні центри можуть мати R- або S-конфігурацію; замісники в двовалентних циклічних (частково) насичених радикалів можуть мати або цис-, або транс-конфігурацію. Сполуки, що містять подвійні зв'язки, можуть мати Е- або Z-стереохімію у вказаного подвійного зв'язку. Стереоізомерні форми сполук формули (I) включені в обсяг даного винаходу. Коли вказується певна стереоізомерна форма, це означає, що вказана форма по суті не містить, тобто містить менше, ніж 50 %, бажано менше, ніж 20 %, бажаніше менше, ніж 10 %, ще бажаніше менше, ніж 5 %, ще бажаніше менше, ніж 2 %, і найбажаніше, менше, ніж 1 % іншого ізомеру(ів). Коли вказується певна регіоізомерна форма, це означає, що вказана форма по суті не містить, тобто містить менше, ніж 50 %, бажано менше, ніж 20 %, бажаніше менше, ніж 10 %, ще бажаніше менше, ніж 5 %, ще бажаніше менше, ніж 2 %, і найбажаніше, менше, ніж 1 % іншого ізомеру(ів). Для терапевтичного застосування солями сполук формули (I) є солі, де протиіон є фармацевтично прийнятним. Проте, солі кислот і основ, які не є фармацевтично прийнятними, можуть також знайти застосування, наприклад, при отриманні або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. Всі солі, незалежно від того, чи є вони фармацевтично прийнятними чи ні, включені в обсяг даного винаходу. Мається на увазі, що фармацевтично прийнятні кислотно- і основно-аддитивні солі, що вказуються в контексті вище або нижче, містять форми терапевтично активних нетоксичних 5 UA 106360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислотно- і основно-аддитивних солей, які здатні утворювати сполуки формули (I). Фармацевтично прийнятні кислотно-аддитивні солі можна переважно отримувати обробкою форми основи такої прийнятної кислоти. Прийнятні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогеноводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева або бромистоводнева кислота, сірчану, азотну, фосфорну і подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева (тобто етандіова), малонова, бурштинова (тобто бутандіова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонов, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п-аміносаліцилова, памоєва і подібні кислоти. І, навпаки, вказані форми солей можна перетворити обробкою прийнятною основою у форму вільної основи. Сполуки формули (I), що містять кислотний протон, можна також перетворити на їх форми нетоксичних аддитивних солей з металами або амінами обробкою прийнятними органічними або неорганічними основами. Форми солей прийнятних основ містять, наприклад, аммонієві солі, солі лужних і лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і так далі, солі з органічними основами, наприклад, первинними, вторинними і третинними аліфатичними і ароматичними амінами, такими як метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, і 4 ізомери бутиламіну, диметиламін, диетиламін, діетаноламін, дипропіламін, диізопропіламін, ди-н-бутиламін, пірролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін і ізохінолін; солі бензатину, N-метил-D-глюкаміну, гідрабаміну і солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і тому подібне. І, навпаки, форму солі можна перетворити обробкою кислотою у форму вільної кислоти. Термін сольват містить гідрати і форми приєднання розчинників, які здатні утворювати сполуки формули (I), а також їх солі. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти і тому подібне. Сполуки формули (I), що отримуються способами, описаними нижче, можна синтезувати у формі рацемічних сумішей енантіомерів, які можна відокремити один від одного відомими в даній галузі способами розділення. Спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (I) включає рідинну хроматографію із застосуванням хіральної нерухомої фази. Вказані чисті стереохімічно ізомерні форми можна також отримати з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм прийнятних первинних речовин, за умови, що реакція протікає стереоспецифічно. Якщо потрібний певний стереоізомер, вказані сполуки бажано можна синтезувати стереоспецифічними способами отримання. У цих способах переважно застосовують енантіомерно чисті первинні речовини. Передбачається, що в рамках даної заявки сполука згідно винаходу по суті містить усі ізотопні комбінації її хімічних елементів. У межах даної заявки хімічний елемент, зокрема, коли він вказується у відношенні до сполуки згідно формули (I), містить всі ізотопи і суміші ізотопів 1 2 цього елементу. Зрозуміло, що, коли, наприклад, вказується водень, він відноситься до Н, Н, 3 Н і їх сумішам. Тому сполука згідно винаходу по суті містить сполуку з одним або декількома ізотопами одного або декількох елементів і їх сумішшю, включаючи радіоактивну сполуку, яка називається також радіоміченою сполукою, де один або декілька нерадіоактивних атомів замінено одним з його радіоактивних ізотопів. Термін "радіомічена сполука" означає будь-яку сполуку згідно формулі (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, яка містить щонайменше один радіоактивний атом. Наприклад, сполука може бути мічена позитрон- або гамма-випромінюючими радіоактивними ізотопами. Для методик, що зв'язують радіоліганд, як атом для заміни 3 125 вибирають Н-атом або I-атом. Для візуалізації найбільш зазвичай вживаними, 11 18 15 13 випромінюючими позитрон (РЕТ) радіоактивними ізотопами є С, F, O і N, усі з яких утворюються прискорювачем і мають період напіврозпаду 20, 100, 3 і 10 хвилин, відповідно. Оскільки періоди напіврозпаду цих радіоактивних ізотопів є такими короткими, застосування їх можливе лише в інститутах, які мають прискорювач на місці для їх застосування, що таким 18 чином обмежує їх застосування. Найбільш широко вживаними радіоактивними ізотопами є F, 99m 201 123 Tc, Tl і I. Поводження з цими радіоактивними ізотопами, їх отримання, виділення і включення в молекулу відомі фахівцеві в даній галузі. Зокрема, радіоактивний атом вибирають з групи атомів водню, вуглецю, азоту, сірки, кисню і 3 11 18 122 123 125 131 75 галогену. Зокрема, радіоактивний ізотоп вибирають з групи Н, С, F, I, I, I, I, Br, 76 77 82 Br, Br і Br. Вживані в описі винаходу і формулі винаходу форми однини "a", що додається, "an" і "the" включає також множини, якщо в контексті не вказується поза сумнівом інакше. Як приклад, "сполука" означає одну сполуку або більше за одну сполуку. Терміни, описані вище, і інші, шо застосовуютьтся в описі винаходу, добре відомі фахівцеві 6 UA 106360 C2 в даній галузі. Бажані властивості сполук винаходу є знов встановленими властивостями. Даний винахід відноситься до нових сполук формули (I) 5 і їх стереоізомерним формам, де 1 Het є 5-членним або 6-членним ароматичним гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) або (a-5) 10 0 15 20 R є Н або С1-4алкілом; 1 R є Н, С1-4алкілом або С1-4алкілокси С1-4алкілом; 2 R є С1-4алкілом; Х є О або S; 1 G є СН або N; 2 1 2 G є СН, N або С, заміщений С1-4алкілом; за умови, що G і G не можуть бути одночасно N; 3 G є СН або N; 10a 10b R і R , кожен незалежно, є воднем або С1-4алкілом; 1 3 3 А є CR або N, де R є Н, галогеном або С1-4алкілокси; 2 3 4 1 2 3 4 А , А і А , кожен незалежно, є СН, CF або N, за умови, що максимально два з А , А , А і А є N; 2 Het є 9-членним біциклічним ароматичним гетероциклом, що має формулу (b-1) або (b-2) 25 1 30 35 Z є СН або N; 2 4a Z є СR або N; 3 1 2 3 Z є СН або N; за умови, що максимально один з Z , Z і Z є N; 1 Y є СН або N; 2 4b Y є СR або N; 3 1 2 3 Y є СН або N; за умови, що максимально один з Y , Y і Y є N; 4a R є Н; галогеном; С1-4алкілокси; циано; циклоС3-7алкілом; С1-4алкілкарбонілом; С14алкілоксикарбонілом або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома 7 UA 106360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і аміно; 4b R є Н; галогеном; С1-4алкілокси; циано; циклоС3-7алкілом або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену і аміно; 5 R є Н; галогеном; циано; С1-4алкілокси; С2-6алкенілом або С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С1-4алкілокси і галогену; 6a R є С2-6алкілом, заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з піперидиніла, Ar, С1-6алкілокси, тетрагідропіраніла, циклоС3-7алкілокси 8 9 і циклоС3-7алкіла; циклоС3-7алкіла; С1-4алкілкарбонілом; тетрагідропіранілом; Ar; R R Nкарбонілом або СН2-О-Ar; 6b R є С2-6алкілом, заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; С 1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з піперидиніла, Ar, С1-6алкілокси, тетрагідропіраніла, циклоС3-7алкілокси і циклоС3-7алкіла; циклоС3-7алкілом; циклоС3-7алкілом, заміщеним одним або декількома фенільними замісниками, необов'язково заміщеними одним або декількома галогенними 8 9 замісниками; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; NR R ; тетрагідропіранілом; О-ar; С1-6алкілокси; С1-6алкілтіо; Ar; СН2-О-Ar; S-Ar; NCH3-Ar або NH-Ar; де кожен з піперидиніла, морфолініла і пірролідиніла може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С1-4алкіла, С2-6алкеніла, С1-4алкілкарбоніла, галогену і С1-4алкілоксикарбоніла; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 18 9 4алкілокси, циано, NR R , морфолініла, С1-4алкіла і С1-4алкіла, заміщеного одним або декількома галогенними замісниками; піридинілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 14алкілокси, циано, С 1-4алкілу і С1-4алкілу, заміщеного одним або декількома галогенними замісниками; оксазолілом, необов'язково заміщеним одним або декількома С 1-4алкільними замісниками, або тієнілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; 8 кожен R незалежно є Н або С1-4алкілом; 9 кожен R незалежно є Н або С1-4алкілом; 7 R є Н, С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, фенілу і С 1-4алкілокси; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм або будь-якої їх підгрупи, що вказується в будь-якому з інших варіантів здійснення, в яких застосовують одне або декілька, бажано всі, з наступних обмежень: 2 3 4 1 2 3 4 (а) А , А і А , кожен незалежно, є СН або N, за умови, що максимально два з А , А , А і А є N; 2 4a (b) Z є CR ; 4a (c) R є Н; галогеном; циано; циклоС3-7алкілом, С1-4алкілкарбонілом; С1алкілоксикарбонілом або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома 4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і аміно; 5 (d) R є Н; галогеном; С1-4алкілокси, С2-6алкенілом або С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома С1-4алкілоксизамісниками; 6a (е) R є С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з Ar, С1-6алкілокси і тетрагідропіраніла; 8 9 циклоС3-7алкілом; С1-4алкілкарбонілом, тетрагідропіранілом; Ar або R R N-карбоніл; 6b (f) R є С2-6алкілом, заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; С 1алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно 6 вибраний з групи, що складається з Ar, С 1-6алкілокси, тетрагідропіраніла і циклоС3-7алкіла; циклоС3-7алкілом; циклоС3-7алкілом, заміщеним одним фенільним замісником, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; незаміщеним пірролідинілом; 8 9 NR R , тетрагідропіранілом; Ar або СН2-О-ar; (g) кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С14алкілокси, С1-4алкіла і С 1-4алкіла, заміщеного одним або декількома галогенними замісниками; оксазолілом, необов'язково заміщеним одним або декількома С 1-4алкільними замісниками, або 8 UA 106360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тієнілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; 8 (h) кожен R незалежно є С1-4алкілом; 9 (i) кожен R незалежно є С1-4алкілом; 7 (j) R є С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома С16алкілоксизамісниками; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм або будь-якої їх підгрупи, що вказується в будь-якому з інших варіантів здійснення, в яких застосовують одне або декілька, бажано всі, з наступних обмежень: 0 (а) R є Н або метилом; 1 (b) R є Н, метилом, ізопропілом або метоксиметилом; 2 (c) R є метилом; 2 1 2 (d) G є СН, N або С, заміщеним метилом; за умови, що G і G не є одночасно N; 10a 10b (e) R і R , кожен незалежно, є воднем або метилом; 1 3 3 (f) A є CR або N; де R є Н, F або метокси; 2 (g) А є СН або N; 3 (h) А є СН; 4 (i) А є СН або N; 2 4a (j) Z є CR ; 4a (k) R є Н; Br; Cl; F; циано; циклопропілом, метилкарбонілом, метоксикарбонілом або С 14алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з F і аміно; 4b (l) R є Н; F; метокси; циано; циклопропілом або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з F і аміно; 5 (m) R є Н; I; метокси; 1-пропен-2-ілом або С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома метоксизамісниками; 6a (n) R є С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з Ar, етокси і тетрагідропіраніла; 8 9 циклопропілом; метилкарбонілом; тетрагідропіранілом; Ar або R R N-карбонілом; 6b (о) R є С2-6алкілом, заміщеним одним або декількома F-замісниками; С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з Ar, ізопропілокси, тетрагідропіраніла і циклопропіла; циклопропілом; циклопропілом, заміщеним одним фенільним замісником, який додатково заміщений одним або 8 9 декількома Cl-замісниками; незаміщеним пірролідинілом; NR R ; тетрагідропіранілом; Ar або СН2-О-Аr; (р) де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з F, Cl, С 1-4алкілокси, С1-4алкіла і С1-4алкіла, заміщеного одним або декількома F-замісниками; оксазолілом, необов'язково заміщеним одним або декількома метильними замісниками, або тієнілом, необов'язково заміщеним одним або декількома Cl-замісниками; 8 (q) кожен R є метилом; 9 (r) кожен R є метилом або 2-метилпропілом; 7 (s) R є С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома метоксизамісниками; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм або будь-якої їх підгрупи, що вказується в будь-якому з інших варіантів здійснення, в яких застосовують одне або декілька, бажано всі, з наступних обмежень: 1 (а) Het є 5-членним або 6-членним ароматичним гетероциклом, що має формулу (а-1) або (а-5), зокрема (а-1); 0 (b) R є Н або С1-4алкілом, зокрема Н або метилом; 1 (с) R є Н або С1-4алкілом, зокрема Н або метилом; (d) Х є О; 10a 10b 10a 10b (е) R і R , кожен незалежно, є воднем або С 1-4алкілом, зокрема R є Н і R є С110a 10b є Н і R є метилом; 4алкілом, конкретніше R 1 3 3 3 (f) A є CR або N, де R є С1-4алкілокси, зокрема R є метокси; 2 3 4 (g) А , А і А є СН; 2 (h) Het є 9-членним біциклічним ароматичним гетероциклом, що має формулу (b-1) або (b2); зокрема (b-2); 1 3 (i) Z і Z є СН; 9 UA 106360 C2 2 5 10 15 20 25 30 0 R є Н або С1-4алкілом; 1 R є Н або С1-4алкілом; 2 R є С1-4алкілом; Х є О або S; 1 2 1 2 G є СН або N; G є СН, N або С, заміщеним С1-4алкілом; за умови, що G і G не можуть бути одночасно N; 3 G є СН або N; 1 3 3 A є CR або N, де R є Н, галогеном або С1-4алкілокси; 2 3 4 1 2 3 4 А , А і А кожен незалежно, є СН, CF або N; за умови, що максимально два з А , А , А і А є N; 2 Het є 9-членним біциклічним ароматичним гетероциклом, що має формулу (b-1) або (b-2): 1 35 40 4a (j) Z є CR ; 4a (k) R є Н або галогеном; зокрема галогеном; конкретніше фтором; 1 3 (l) Y і Y є СН; 2 4b (m) Y є CR ; 4b (n) R є Н або С1-4алкілокси, зокрема Н або метокси; 5 (о) R є Н або метилом; зокрема Н; 6a (р) R є С1-6алкілом; 6b (q) R є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; зокрема фенілом, заміщеним одним галогенним замісником; конкретніше фенілом, заміщений одним F-замісником; найконкретніше, фенілом, заміщеним одним F-замісником у пара-положенні; 7 (r) R є С1-6алкілом, зокрема метилом або ізопропілом; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. У варіанті здійснення даний винахід відноситься до нових сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 Het є 5-членним ароматичним гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (a-3) або (a-4) 2 4a 3 Z є СН або N; Z є CR ; Z є СН; 1 2 4b 3 Y є CH або N; Y є CR ; Y є СН; 4a R є Н; галогеном; С1-4алкілокси; циано або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; 4b R є Н; галогеном; С1-4алкілокси; циано або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; 5 R є Н; галогеном; циано або С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С 1-4алкілокси і галогену; 6a R є С2-6алкілом, заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; С 1-6алкілом, 10 UA 106360 C2 5 10 15 20 необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з піперидиніла, Ar, С1-6алкілокси, тетрагідропіраніла, циклоС3-7алкілокси і циклоС3-7алкіла; циклоС3-7алкілом; тетрагідропіранілом; Ar або СН2-О-Ar; 6b R є С2-6алкілом, заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; С 1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з піперидиніла, Ar, С1-6алкілокси, тетрагідропіраніла, циклоС3-7алкілокси 8 9 і циклоС3-7алкіла; циклоС3-7алкілом; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; NR R ; тетрагідропіранілом; О-Ar; С1-6алкілокси; С1-6алкілтіо; Ar; СН2-О-Ar; S-Ar; NCH3-Ar або NH-Ar; де кожен з піперидиніла, морфолініла і пірролідиніла може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С1-4алкіла, С2-6алкеніла, С1-4алкілкарбоніла, галогену і С1-4алкілоксикарбоніла; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 18 9 4алкілокси, циано, NR R , морфолініла, С1-4алкіла і С1-4алкіла, заміщеного одним або декількома галогенними замісниками, або піридинілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 14алкілокси, циано, С 1-4алкілу і С1-4алкілу, заміщеного одним або декількома галогенними замісниками; 8 кожен R незалежно є Н або С1-4алкілом; 9 кожен R незалежно є Н або С1-4алкілом; 7 R є Н, С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, фенілу і С 1-4алкілокси; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. У варіанті здійснення даний винахід відноситься до нових сполук формули (I) 25 і стереоізомерним формам, де 1 Het є 5-членним ароматичним гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (a-3) або (a-4) 30 0 35 40 R є Н або С1-4алкілом; 1 R є Н або С1-4алкілом; 2 R є С1-4алкілом; Х є О або S; 1 G є СН або N; 2 1 2 G є СН, N або С, заміщеним С1-4алкілом; за умови, що G і G не можуть бути одночасно N; 3 G є СН або N; 1 3 3 A є CR або N, де R є Н, галогеном або С1-4алкілокси; 2 3 4 1 2 3 4 А , А і А , кожен незалежно, є СН, CF або N; за умови, що не більше ніж два з А , А , А і А є N; 2 Het є 9-членним біциклічний ароматичним гетероциклом, що має формулу (b-1а) або (b-2а): 11 UA 106360 C2 4a 5 10 15 20 25 30 35 40 R є Н, галогеном, С1-4алкілокси, циано або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену; 4b R є Н, галогеном, С1-4алкілокси, циано або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену; 5 R є Н; галогеном; циано або С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з С1-4алкілокси і галогену; 6a R є С2-6алкілом, заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену; С 1необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з 6алкілом, піперидинілу, Ar, С1-6алкілокси, тетрагідропіраніла, циклоС3-7алкілокси і циклоС3-7алкіла; циклоС3-7алкілом; тетрагідропіранілом; Ar або СН2-О-Ar; 6b R є С2-6алкілом, заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену; С 1необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з 6алкілом, піперидиніла, Ar, С1-6алкілокси, тетрагідропіраніла, циклоС3-7алкілокси і циклоС3-7алкіла; 8 9 циклоС3-7алкілом; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; NR R ; тетрагідропіранілом; ОAr; С1-6алкілокси; С1-6алкілтіо; Ar; СН2-О-ar; S-Ar; NCH3-Ar або NH-Ar; де кожен з піперидинілу, морфолінілу і пірролідинілу може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з С1-4алкілу, С2-6алкенілу, С1-4алкілкарбонілу, галогену і С1-4алкілоксикарбонілу; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома 8 9 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, С1-4алкілокси, циано, NR R , морфолінілу, С1-4алкілу і С1-4алкілу, заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з галогену; або піридинілом, необов'язково заміщеним 1 або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, С1-4алкілокси, циано, С1-4алкілу і С1-4алкілу, заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з галогену; 8 де R незалежно є Н або С1-4алкілом; 9 де R незалежно є Н або С1-4алкілом; 7 R є Н, С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, фенілу і С1-4алкілокси; 1 Z є СН або N; 1 Y є СН або N; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних формам, де 1 Het є 5-членним ароматичним гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (a-3) або (a-4) 0 R є Н або С1-4алкілом; 1 R є Н або С1-4алкілом; 2 R є С1-4алкілом; 12 UA 106360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Х є О або S; 1 G є СН; 2 G є СН або С, заміщеним С1-4алкілом; 3 G є СН; 1 3 3 A є CR або N, де R є Н, галогеном або С1-4алкілокси; 2 3 4 1 2 3 4 А , А і А , кожен незалежно, є СН або N; за умови, що максимально два з А , А , А і А є N; 2 Het є 9-членним біциклічним ароматичним гетероциклом, що має формулу (b-1) або (b-2); 1 2 4a 3 1 2 4b 3 у якій Z є СН або N; Z є CR ; Z є СН; Y є СН або N; Y є CR ; Y є СН; 4a R є Н; галогеном; циано або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; 4b R є Н; галогеном; циано або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; 5 R є Н або С1-4алкілом; 6a R є Ar; С2-6алкілом, заміщеним одним або декількома галогенними замісниками, або С 16алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з Ar, С1-6алкілокси і циклоС3-7алкіла; 6b R є Ar; С2-6алкілом, заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; С 16алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з Ar, С1-6алкілокси і циклоС3-7алкіла; або СН2-О-Ar; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, циано, С 14алкілокси, С1-4алкіла і С1-4алкіла, заміщеного одним або декількома галогенними замісниками; 7 R є С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і С1-4алкілокси; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 Het є 5-членним ароматичним гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (a-3) або (a-4); 0 R є Н або С1-4алкілом; 1 R є Н або С1-4алкілом; 2 R є С1-4алкілом; Х є О або S; 1 G є СН; 2 G є СН або С, заміщеним С1-4алкілом; 3 G є СН; 1 3 3 A є CR або N, де R є Н, галогеном або С1-4алкілокси; 2 А є СН або N; 3 4 А і А є СН; 2 Het є 9-членним біциклічним ароматичним гетероциклом, що має формулу (b-1) або (b-2); 1 2 4a 3 1 2 4b 3 у якій Z є СН або N; Z є CR ; Z є СН; Y є СН або N; Y є СR ; Y є СН; 4a R є Н або галогеном; 4b R є Н, галогеном або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; 5 R є Н або С1-4алкілом; 6a R є Ar або С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним Ar; 6b R є Ar; С2-6алкілом, заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; С 16алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома Ar-замісниками, або СН2-О-Ar; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 14алкілокси, С1-4алкіла і С1-4алкіла, заміщеного одним або декількома галогенними замісниками; 7 R є С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома С1-4алкілоксизамісниками; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 Het є 5-членним ароматичним гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (a-3) або (a-4); 0 R є Н або метилом; 1 R є Н або метилом; 2 R є метилом; Х є О або S; 1 G є СН; 13 UA 106360 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 G є СН або С, заміщений метилом; 3 G є СН; 1 3 3 A є CR або N, де R є Н, F або метокси; 2 3 1 2 3 А і А є СН або N; за умови, що максимально два з А і А і А є N; 4 А є СН; 2 Het є 9-членним біциклічним ароматичним гетероциклом, що має формулу (b-1) або (b-2); 1 2 4a 3 1 2 4b 3 в якій Z є СН або N; Z є CR ; Z є СН; Y є СН або N; Y є СR ; Y є СН; 4a R є Н, Br, F, циано або CF3; 4b R є Н, циано, СН3 або СF3; 5 R є Н або СН3; 6a R є Ar; етилом або метилом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С1-3алкілокси і Ar; 6b R є Ar; 3,3,3-трифторпропілом; циклопропілметилом; метилом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Ar; або СН 2-О-Ar; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з F, Cl, CN, метила, 2пропіла, метокси, етокси і трифторметила; 7 R є метилом, 2-пропілом, трет-бутилом або етилом, необов'язково заміщеним одним метокси; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 Het є 5-членним ароматичним гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (a-3) або (a-4); 0 R є Н або метилом; 1 R є Н або метилом; 2 R є метилом; Х є О або S; 1 G є СН; 2 G є СН або С, заміщеним метилом; 3 G є СН; 1 3 3 A є CR або N, де R є Н, F або метокси; 2 А є СН або N; 3 4 А і А є CH; 2 Het є 9-членним біциклічним ароматичним гетероциклом, що має формулу (b-1) або (b-2); 1 2 4a 3 1 2 4b 3 у якій Z є СН або N; Z є CR ; Z є СН; Y є СН або N; Y є СR ; Y є СН; 4a R є Н або Br; 4b R є Н, F, СН3 або СF3; 5 R є Н або СH3; 6a R є Ar або метилом, необов'язково заміщеним одним Ar; 6b R є Ar; 3,3,3-трифторпропілом; циклопропілметилом; метилом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Ar; або СН 2-О-Ar; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з F, Cl, метила, 2пропіла, метокси, етокси і трифторметила; 7 R є метилом, 2-пропілом, трет-бутилом або етилом, необов'язково заміщеним одним метокси; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 Het є 5-членним ароматичним гетероциклом, що має формулу (a-1); 0 R є Н або C1-4алкілом; 1 R є Н або C1-4алкілом; Х є О; 1 3 3 A є CR або N, де R є Н, F або C1-4алкілокси; 2 3 4 А , А і А є CH; 2 Het є 9-членним біциклічним ароматичним гетероциклом, що має формулу (b-2) 1 2 4b 3 в якій Y є СН або N; Y є CR ; Y є СН; 4b R є Н, F або СF3; 6b R є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, метилу і метокси; 14 UA 106360 C2 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R є С1-4алкілом; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 Het є 5-членним ароматичним гетероциклом, що має формулу (a-1); 0 R є Н або C1-4алкіл; 1 R є Н або C1-4алкіл; Х є О; 1 3 3 A є CR , де R є C1-4алкілокси; 2 3 4 А , А і А є CH; 2 1 Het є 9-членним біциклічним ароматичним гетероциклом, що має формулу (b-2), в якій Y є 2 3 СН; Y є CН; Y є СН; 6b R є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; 7 R є С1-4алкілом; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, де 6а R є С2-6алкілом, заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; С 1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з Ar, C1-6алкілокси, циклоС3-7алкілокси і циклоС3-7алкіла; Ar або СН2-OAr; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 14алкілокси, циано, С 1-4алкіла і С1-4алкіла, заміщеного одним або декількома галогенними замісниками. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, де 6b R є С2-6алкілом, заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; С 1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з Ar, C1-6алкілокси, циклоС3-7алкілокси і циклоС3-7алкіла; Ar або СН2-OAr; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 14алкілокси, циано, С 1-4алкілу і С1-4алкілу, заміщеного одним або декількома галогенними замісниками. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, де 6а R є ізобутилом; циклопропілметилом; 3,3,3-трифторпропілом; С2-4алкілом, заміщеним метокси; СН2-О-Ar або Ar; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 14алкілокси, циано, С1-4алкіла і С1-4алкіла, заміщеного одним або двома галогенними замісниками. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, де 6b R є ізобутилом; циклопропілметилом; 3,3,3-трифторпропілом; С2-4алкілом, заміщеним метокси; СН2-О-Ar або Ar; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 14алкілокси, циано, С 1-4алкілу і С1-4алкілу, заміщеного одним або декількома галогенними замісниками. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 6a варіантів здійснення, де R є Ar; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С14алкілокси, циано, С 1-4алкілу і С1-4алкілу, заміщеного одним або декількома галогенними замісниками. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 6a варіантів здійснення, де R є C2-6алкілом, заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; або фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен 15 UA 106360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4алкілокси, С1-4алкілу і С14алкілу, заміщеного одним або декількома галогенними замісниками, зокрема фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, метокси, метилу і трифторметилу. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 6b варіантів здійснення, де R є Ar; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 14алкілокси, циано, С 1-4алкілу і С1-4алкілу, заміщеного одним або декількома галогенними замісниками. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 6b варіантів здійснення, де R є C2-6алкілом, заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; або фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенними замісниками, або фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4алкілокси, С1-4алкіла і С14алкіла, заміщеного одним або декількома галогенними замісниками; зокрема C 2-6алкілом, заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; або фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких вибраний з групи, що складається з галогену, метокси, метила і трифторметила. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 4а варіантів здійснення, де R є Н, галогеном, С1-4алкілокси або метилом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; зокрема Н або галоген; конкретніше Н або F. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 4а варіантів здійснення, де R є Н, галогеном, метилом, циано або трифторметилом. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 4b варіантів здійснення, де R є Н, галогеном, С1-4алкілокси або метилом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенними замісниками; зокрема Н, галогеном або С 14алкілокси, конкретніше Н, F або метокси. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 4b варіантів здійснення, де R є Н, галогеном, метилом, циано або трифторметилом. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 7 варіантів здійснення, де R є С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і С 14алкілокси. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 7 варіантів здійснення, де R є С1-4алкілом. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 8 9 варіантів здійснення, де R є Н або С1-4алкілом і де R є Н або С1-4алкілом. У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, де 5 R є Н або метилом; 6а R є фенілом, заміщеним у мета-положенні і необов'язково додатково заміщеним в інших положеннях. У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, де 5 R є Н або метил; 6а R є фенілом, заміщеним в орто-положенні і необов'язково додатково заміщеним в інших положеннях. У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, де 5 R є Н або метилом; 6а R є фенілом, заміщеним F у пара-положенні і необов'язково додатково заміщеним в інших положеннях. У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, де 5 R є Н або метилом; 6а R є фенілом, заміщений F у пара-положенні і необов'язково додатково заміщеним в інших положеннях. У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів 16 UA 106360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 здійснення, де 5 R є Н; 6а R є метилом, заміщеним фенілом, де феніл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, 8 9 С1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла, С1-4алкіла і С1-4алкіла, заміщеного одним або декількома галогенними замісниками. У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, де 6b R є фенілом, заміщеним у мета-положении і необов'язково додатково заміщеним в інших положеннях. У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, де 6b R є фенілом, заміщеним в орто-положенні і необов'язково додатково заміщеним в інших положеннях. У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, де 6b R є фенілом, заміщеним у пара-положенні і необов'язково додатково заміщеним в інших положеннях. У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, де 6b R є фенілом, заміщеним F у пара-положенні і необов'язково додатково заміщеним в інших положеннях. У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, де 6b R є метилом, заміщеним фенілом, де феніл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, 8 9 С1-4алкілокси, циано, NR R , морфолінілу, С1-4алкілу і С1-4алкілу, заміщеного одним або декількома галогенними замісниками. У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів 0 1 0 1 0 1 здійснення, де один з R і R є С1-4алкілом і один з R і R є Н; зокрема один з R і R є метилом і 0 1 один з R і R є Н. У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, де X є О. У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 1 варіантів здійснення, де Het має формулу (а-1) і Х є O. У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, де X є S. У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 1 варіантів здійснення, де Het має формулу (a-1) і X є S. У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 1 3 3 варіантів здійснення, де A є CR або N; де R є H, F або метокси. У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 1 3 3 3 варіантів здійснення, де A є CR або N; де R є H, галогеном або C1-4алкілокси; конкретно R є 3 3 H, F або C1-4алкілокси; конкретніше R є H, F або метокси; найконкретніше R є метокси; 2 A є CH, CF або N; конкретно CH або N; 3 4 1 2 3 4 A і A є CH або N; за умови, що максимально два з A , A , A і A є N. У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, де 1 3 3 A є CR або N; де R є H, галогеном або C1-4алкілокси; 2 A є CH, CF або N; конкретно CH або CF; конкретніше CH; 3 4 A і A є CH. У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 1 2 варіантів здійснення, де A є N і A є CH. У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 2 1 варіантів здійснення, де A є CH, коли A є N. У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 1 2 3 4 варіантів здійснення, де максимально один з A , A , A і A є N. У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 1 варіантів здійснення, де Het має формулу (a-1). У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 17 UA 106360 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіантів здійснення, де Het має формулу (a-2). У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 1 варіантів здійснення, де Het має формулу (a-3). У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 1 варіантів здійснення, де Het має формулу (a-4). У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 1 варіантів здійснення, де Het має формулу (a-5). У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 2 варіантів здійснення, де Het має формулу (b-1). У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 2 варіантів здійснення, де Het має формулу (b-2). У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 1 варіантів здійснення, де Y є CH. У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 1 варіантів здійснення, де Y є N. У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 1 варіантів здійснення, де Z є CH. У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 1 варіантів здійснення, де Z є N. У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 2 4а варіантів здійснення, де Z є CR . У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 2 варіантів здійснення, де Z є N. У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших 2 3 2 3 варіантів здійснення, де один з Z і Z є N, або де один з Y і Y є N. У наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, де С1-6алкіл обмежений С1-4алкілом. У варіанті здійснення сполука формули (I) вибрана з групи, що містить 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[4-(2,4-диметил-5-оксазоліл)-3-метоксифеніл]-2-(4-фторфеніл)імідазо[1,2-а]]піридин-8амін, N-[4-(2,4-диметил-5-оксазоліл)-3-метоксифеніл]-3-метил-2-фенілімідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл) феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-метил-1H-бензімідазол-4амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)феніл]-1-метил-1H-бензімідазол-4амін, N-[4-(2,4-диметил-5-тіазоліл)-3-метоксифеніл]-2-(3-метоксифеніл)-3-метилімідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[4-(1,3-диметил-1H-піразол-4-іл)-3-метоксифеніл]-2-(3-метоксифеніл)-3-метилімідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)-3-метилімідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(2-метил-5-тіазоліл) феніл]-2-(3-метоксифеніл)-3-метилімідазо[1,2-а]піридин8-амін, N-[4-(2,4-диметил-5-оксазоліл)-3-метоксифеніл]-2-(4-фторфеніл)-1-метил-1H-бензімідазол-4амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(1-метил-1H-піразол-5-іл)феніл]-1-метил-1H-бензімідазол-4амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл) феніл]-1-метил-1Hбензімідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-метил-1H-бензімідазол-4амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[5-(4-метил-5-оксазоліл)-2-піридиніл]-1H-бензімідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-метил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-1Hбензімідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)-1-метил-1H-бензімідазол-4амін, 2-(3-хлорфеніл)-1-метил-N-[5-(4-метил-5-оксазоліл)-2-піридиніл]-1H-бензімідазол-4-амін, 2-(4-хлор-3-метоксифеніл)-1-метил-N-[5-(4-метил-5-оксазоліл)-2-піридиніл]-1H-бензімідазол 18 UA 106360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4-амін, 2-[4-етокси-2-метил-5-(1-метилетил)феніл]-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-1метил-1H-бензімідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 1-(1,1-диметилетил)-2-(4-фторфеніл)-N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1Hбензімідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1H-бензімідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1H-бензімідазол-4-амін, N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(2-метилфеніл)імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(2-фтор-4-метилфеніл)-N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[4-(2-метил-5-оксазоліл) фенілу]-2-[2-метил-5-(трифторметил) феніл]імідазо[1,2-а]піридин8-амін, 2-(2,4-дифторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-метил-1H-імідазо[4,5с]піридин-4-амін, 1-(2-метоксиетил)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-триазоліл)феніл]-2-метил-1H-бензімідазол-4амін, N-[3-метокси-4-(2-метил-5-тіазоліл)феніл]-2-(2-метилфеніл)імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1H-імідазо[4,5-с]піридин-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-(1-метилетил)-1Hбензімідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-метил-1H-імідазо[4,5с]піридин-4-амін, 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(2-фтор-4-метилфеніл)-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1H-бензімідазол-4-амін, 2-(2-хлорфеніл)-3-метил-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(5-метокси-2-метилфеніл)-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-[(4-фторфеніл)метил]-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[3-фтор-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(4-фторфеніл)-1-метил-1H-імідазо[4,5-с]піридин4-амін, 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-2-[2-метил-5-(трифторметил) феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(3-метоксифеніл)-1-(1-метилетил)-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1H-бензімідазол-4амін, 2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-N-[5-(2-метил-5-оксазоліл)-2-піридиніл]-1H-бензімідазол-4амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-метил-6-(трифторметил)-1Hбензімідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1H-імідазо[4,5-с]піридин4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл) феніл]-1-(1-метилетил)-1H-імідазо[4,5с]піридин-4-амін, N-[3-фтор-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(5-метокси-2-метилфеніл)імідазо[1,2-а]піридин-8амін, N-[3-фтор-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-1H-бензімідазол4-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1H-бензімідазол-4амін, 2-(2,4-дифторфеніл)-1-метил-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1H-імідазо[4,5-с]піридин-4амін, 2-(2,4-дифторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-метил-1H-імідазо[4,5с]піридин-4-амін, 2-(2,4-дифторфеніл)-N-[3-фтор-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-метил-1H-імідазо[4,5с]піридин-4-амін 6-фтор-2-(3-метоксифеніл)-1-метил-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1H-бензімідазол-4амін, 19 UA 106360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)фенілу]імідазо[1,2-а]піразин-8-амін, 2-(4-фторфеніл)-1,6-диметил-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1H-імідазо[4,5-с]піридин-4амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1,6-диметил-1H-імідазо[4,5с]піридин-4-амін 6-бром-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2-а]піразин-8амін, 1-метил-N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-2-(феноксиметил)-1H-бензімідазол-4-амін, 2-(4-хлор-3-метоксифеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-метил-1Hбензімідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)-1-метил-1H-бензімідазол-4амін, 2-(циклопропілметил)-1-етил-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1H-бензімідазол-4амін, N-[3-фтор-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-1H-бензімідазол4-амін, 2-(циклопропілметил)-N-[3-фтор-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-метил-1H-імідазо[4,5с]піридин-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-триазоліл)феніл]-1-(1-метилетил)-1Hбензімідазол-4-амін, N-[3-фтор-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)-1-метил-1H-імідазо[4,5с]піридин-4-амін, 2-(2,4-дифторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-триазоліл)феніл]-1-метил-1H-імідазо[4,5с]піридин-4-амін, N-[3-фтор-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(4-фторфеніл)-3-метил-3H-імідазо[4,5-b]піридин7-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-метил-6-(трифторметил)-2-(3,3,3трифторпропіл)-1H-бензімідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-метил-6-(трифторметил)імідазо[1,2-а]піридин8-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)феніл]-1H-бензімідазол-4-амін, 8-[[3-фтор-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]аміно]-N,N-диметил-6-(трифторметил)імідазо[1,2а]піридин-2-карбоксамід, 6-фтор-2-(3-метоксифеніл)-1-метил-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1H-бензімідазол4-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2,3-диметил-6-(трифторметил)імідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-метил-6-(трифторметил)імідазо[1,2-а]піразин8-амін, 6-бром-2-метил-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2-а]піразин-8-амін, 8-[[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]аміно]-N,N-диметил-6-(трифторметил)імідазо[1,2-а]піридин-2-карбоксамід, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-6-(трифторметил)-1Hбензімідазол-4-амін, 1-метил-2-[(1-метилетокси)метил]-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1H-бензімідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[6-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-3-піридиніл]-1H-бензімідазол-4-амін, 2,3-диметил-N-[4-[2-(1-метилетил)-5-оксазоліл]феніл]імідазо[1,2-а]]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2,3-диметил-імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 1-[8-[[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]аміно]-6-(трифторметил)імідазо[1,2-а]піридин2-іл]етанон, N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл) феніл]-1-метил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-1H-імідазо[4,5с]піридин-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-1,6-диметил-1H-імідазо[4,5с]піридин-4-амін, 8-[[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]аміно]-2-метилімідазо[1,2-а]піридин-6карбонітрил, N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-метил-6-(трифторметил)імідазо[1,2b]піридазин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-метил-6-(трифторметил)імідазо[1,2b]піридазин-8-амін, 20 UA 106360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-фтор-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-метил-2-(1-пірролідиніл)-1Hбензімідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-мул) феніл]-1-метил-1Hбензімідазол-4-амін, 6-фтор-1-метил-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(1-пірролідиніл)-1H-бензімідазол-4-амін, 6-фтор-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-8-[[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл) феніл]аміно]імідазо[1,2а]піридин-6-карбонітрил, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-3-метил-3H-імідазо[4,5с]піридин-7-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-3-метил-3H-імідазо[4,5с]піридин-7-амін, N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)-1,6-диметил-1H-імідазо[4,5с]піридин-4-амін, 1-метил-2-(4-метил-5-оксазоліл)-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-6-(трифторметил)-1Hбензімідазол-4-амін, 2-(3-метоксифеніл)-1,6-диметил-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1H-імідазо[4,5-с]піридин-4амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[5-(2-метил-5-оксазоліл)-2-піримідиніл]-1H-бензімідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)-1,6-диметил-1H-імідазо[4,5с]піридин-4-амін, 2-(3-метоксифеніл)-1-метил-4-[[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]аміно]-1H-бензімідазол6-карбонітрил, N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-метилімідазо[1,2-а]піразин-8-амін, 6-фтор-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(2-метилпропіл)імідазо[1,2-а]піридин-8амін, 2-(4-фторфеніл)-7-[[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]аміно]-3-метил-3H-імідазо[4,5b]піридин-5-карбонітрил, 1-метил-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-6-(трифторметил)-1Hбензімідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[4-(1-метил-1H-піразол-5-іл)феніл]-1H-бензімідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-6-метокси-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-метил-1Hбензімідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-(1-метилетил)-2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1Hбензімідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-3,5-диметил-3H-імідазо[4,5b]піридин-7-амін, 4-[[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]аміно]-2-(3-метоксифеніл)-1-метил-1Hбензімідазол-6-карбонітрил, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[5-(1-метил-1H-піразол-5-іл)-2-піридиніл]-1H-бензімідазол-4-амін, 2-(етоксиметил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-6-(трифторметил)імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-8-[[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]аміно]імідазо[1,2а]піридин-6-метанамін, N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1,6-диметил-2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1Hімідазо[4,5-с]піридин-4-амін, 5-циклопропіл-2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-3-метил-3Hімідазо[4,5-b]піридин-7-амін, 2-(4-фторфеніл)-3-(1-метилетеніл)-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, 6-циклопропіл-2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-метил-1Hімідазо[4,5-с]піридин-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-3-(1-метилетил)-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, 2-(4-фторфеніл)-4-[[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]аміно]-1-метил-1H-бензімідазол6-карбонітрил, 8-[[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]аміно]-2-(2-метилпропіл)імідазо[1,2-а]піридин-6карбонітрил, N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1,6-диметил-2-[3-(1-метилетокси)феніл]-1H 21 UA 106360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 імідазо[4,5-с]піридин-4-амін, 6-фтор-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(2-метилпропіл)імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[6-(2-метил-5-триазоліл)-3-піридиніл]-1H-бензімідазол-4-амін, 6-фтор-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-6-метилімідазо[1,2а]]піридин-8-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-1H-бензімідазол-4-амін, 2-(3-метоксифеніл)-3-метил-N-[4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2 2 6-фтор-N4-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-N ,1-диметил-N -(2-метилпропіл)-1Hбензімідазол-2,4-диамін, N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)імідазо[1,2-а]піридин8-амін, 2-(4-фторфеніл)-4-[[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]аміно]-1-метил-1H-бензімідазол6-метанамін, N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)імідазо[1,2-а]піридин-8амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-4-[[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]аміно]-1H-бензімідазол-6карбонітрил, 6-циклопропіл-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-метилімідазо[1,2-а]піразин-8-амін, 2-(3-хлорфеніл)-1-(1-метилетил)-N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1H-бензімідазол-4амін, 2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1H-бензімідазол-4амін, 2-(2-хлорфеніл)-6-фтор-1-метил-N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1H-бензімідазол-4амін, 2-(2-хлорфеніл)-1-метил-N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1H-імідазо[4,5-с]піридин-4амін, N-[4-(2,4-диметил-5-оксазоліл) фенілу]-2-(4-фторфеніл)-1-метил-1H-бензімідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-4-[[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]аміно]-1H-бензімідазол-6карбонітрил, 6-фтор-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(2-хлорфеніл)-1-метил-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1H-імідазо[4,5-с]піридин-4амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-3-метил-5-(1-метилетил)-3Hімідазо[4,5-b]піридин-7-амін, 6-фтор-2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1H-бензімідазол-4амін, 6-фтор-2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1H-бензімідазол-4амін, 2-(2-хлорфеніл)-6-фтор-1-метил-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1H-бензімідазол-4амін, 6-хлор-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(5-хлор-2-тиенил)-1-(1-метилетил)-N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1Hбензімідазол-4-амін, N-[6-(2,4-диметил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-1Hбензімідазол-4-амін, 2-(2-хлорфеніл)-N-[6-(2,4-диметил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-6-фтор-1-метил-1Hбензімідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-3-(3-метоксипропіл)-2-[2(трифторметил)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(4-фторфеніл)-3-метил-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-3H-імідазо[4,5-с]піридин-7амін, 2-(4-фторфеніл)-3-йод-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 3-метил-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-2-[2-(трифторметил)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, метиловий ефір 8-[[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]аміно]-2-(2метилпропіл)імідазо[1,2-а]піридин-6-карбонової кислоти, 22 UA 106360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-[4-(2,4-диметил-5-оксазоліл)-3-метоксифеніл]-2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-1Hбензімідазол-4-амін, N-[4-(2,4-диметил-5-оксазоліл)феніл]-2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-1H-бензімідазол-4амін, 2-циклопропіл-N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-циклопропіл-N-[4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 6-фтор-2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1Hбензімідазол-4-амін, 6-фтор-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(4-фторфеніл)-3-(метоксиметил)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-[1-(4-хлорфеніл)циклопропіл]-1-метил-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1Hбензімідазол-4-амін, N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-2-[(тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-[1-(4-хлорфеніл)етил]-1-метил-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1H-бензімідазол-4амін, 2-(2-хлорфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-1,6-диметил-1H-імідазо[4,5с]піридин-4-амін, 2-(2-хлорфеніл)-1,6-диметил-N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1H-імідазо[4,5с]піридин-4-амін, 6-хлор-2-(5-фтор-2-метилфеніл)-N-[6-(5-метил-4-оксазоліл)-3-піридиніл]імідазо[1,2b]]піридазин-8-амін, 1-[8-[[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]аміно]-2-(2-метилпропіл)імідазо[1,2-а]піридин6-іл]етанон, 2-(4-фторфеніл)-3-(2-метоксиетил)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[4-[2-(метоксиметил)-5-оксазоліл]феніл]-1-(1-метилетил)-1Hбензімідазол-4-амін, 2-(2-хлорфеніл)-3-метил-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-метил-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(4-фторфеніл)-3-метил-5-(1-метилетил)-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-3Hімідазо[4,5-b]піридин-7-амін, 2-(4-фторфеніл)-3-метокси-N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-N-[6-(4-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]імідазо[1,2-b]піридазин-8амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл)феніл]-1-метил-1Hбензімідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-іл)феніл]-1-метил-1Hбензімідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-метил-1H-бензімідазол-4амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1,6-диметил-1H-імідазо[4,5с]піридин-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1H-бензімідазол-4-амін, 2-(2-хлорфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-3-метилімідазо[1,2-а]піридин-8амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл) феніл]-1-(1-метилетил)-1Hбензімідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-1,6-диметил-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)фенілу]-1H-імідазо[4,5-с]піридин-4амін, 2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1H-бензімідазол-4-амін, 2-(2-хлорфеніл)-3-метил-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-(2-метокси-2’-метил[3,4’-біпіридин]-6-іл)-1-(1-метилетил)-1Hбензімідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-(2-метокси-2’-метил[3,4’-біпіридин]-6-іл)-1-метил-1H-бензімідазол-4-амін, 2-(2-хлорфеніл)-N-(2-метокси-2'-метил[3,4'-біпіридин]-6-іл)-3-метилімідазо[1,2-а]піридин-8амін, 23 UA 106360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-(4-фторфеніл)-N-[6-метокси-5-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-2-піридиніл]-1-(1-метилетил)-1Hбензімідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[6-метокси-5-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Hбензімідазол-4-амін, N-[4-(2,6-диметил-4-піридиніл)феніл]-2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-1H-бензімідазол-4амін, N-[3-фтор-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-2-(4-фторфеніл)-1-метил-1H-бензімідазол-4-амін, N-[3-фтор-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-1H-бензімідазол4-амін, 2-(2-хлорфеніл)-N-[3-фтор-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-3-метилімідазо[1,2-а]піридин-8амін, N-[3-фтор-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-2-(4-фторфеніл)-1,6-диметил-1H-імідазо[4,5с]піридин-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[6-(2-метил-4-піридиніл)-3-піридазиніл]-1H-бензімідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-1,6-диметил-N-[6-(2-метил-4-піридиніл)-3-піридазиніл]-1H-імідазо[4,5с]піридин-4-амін і 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[4-(4-піридиніл)феніл]-1H-бензімідазол-4-амін, включаючи будь-яку їх стереохімічно ізомерну форму і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати. У варіанті здійснення бажаною вказаною сполукою формули (I) є 2-(4-фторфеніл)-N-[3метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-метил-1H-бензімідазол-4-амін, включаючи будь-яку його стереохімічно ізомерну форму і його фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати. У варіанті здійснення бажаною вказаною сполукою формули (I) є 2-(4-фторфеніл)-N-[3метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-метил-1H-бензімідазол-4-амін, включаючи будь-яку його стереохімічно ізомерну форму і його фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати. У варіанті здійснення бажаною вказаною сполукою формули (I) є 2-(4-фторфеніл)-1-(1метилетил)-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1H-бензімідазол-4-амін, включаючи будь-яку його стереохімічно ізомерну форму і його фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати. У варіанті здійснення бажаною вказаною сполукою формули (I) є 2-(4-фторфеніл)-1-(1метилетил)-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1H-бензімідазол-4-амін. У варіанті здійснення сполука формули (I) вибрана з групи що складається з 2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-N-[6-(2-метил-5-оксазоліл)-3-піридиніл]-1H-бензімідазол-4аміна, 6-фтор-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-2-(2-метилпропіл)імідазо[1,2-а]піридин-8аміна.HCl, 2-(4-фторфеніл)-6-метокси-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-метил-1Hбензімідазол-4-аміна, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазоліл)феніл]-1-метил-1H-бензімідазол-4аміна, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-1Hбензімідазол-4-аміна, включаючи будь-яку їх стереохімічно ізомерну форму і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати. У наведених вище абзацах особливості варіанту здійснення можуть бути об'єднані з особливостями іншого варіанту здійснення або сполучень варіантів здійснення. Даний винахід включає також способи отримання сполук формули (I) і їх підгруп. В описаних реакціях може бути необхідно захистити реакційноспроможні функціональні групи, наприклад, гідрокси, аміно- або карбоксигрупи, коли потрібна їх присутність в кінцевому продукті, аби уникнути небажаної участі їх у реакціях. Загальноприйняті захисні групи можна застосовувати згідно стандартній практиці, див., наприклад, T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999. Сполуки формули (I) і їх підгрупи можна отримати послідовністю стадій, описаних нижче. Їх зазвичай отримують з первинних речовин, які або є комерційно доступними, або які отримують стандартними способами, очевидними фахівцеві в даній галузі. Сполуки за даним винаходом можна також отримувати стандартними синтетичними способами, що зазвичай застосовуються в галузі органічної хімії. Загальне отримання деяких типових прикладів сполук вказане нижче. 24 UA 106360 C2 Експериментальна методика 1 Загалом сполуки формули (I) можна отримати, як описано нижче на схемі 1, де всі символи мають значення, вказані вище. 5 10 15 20 25 30 Сполуки формули (I) можна отримати за допомогою реакції поєднання проміжних продуктів формул (II-а) і (III-а) або проміжних продуктів формул (II-b) і (III-b), де галоген є Cl, Br або I і де всі інші символи мають значення, вказані вище. Дану реакцію можна проводити у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, Cs2CO3 або трет-бутоксид натрію. Реакцію можна проводити в інертному в реакції розчиннику, такому як, наприклад, толуол, N,Nдиметилформамід (ДМФА), трет-бутанол або діоксан. Реакцію зазвичай проводять у присутності системи каталізатора, що містить прийнятний каталізатор, такий як ацетат палладію (II) (Pd(OAc)2) або трис(дибензиліденацетон) дипалладий (Pd2(dba)3), і ліганд, такий як (9,9диметил-9Н-ксантен-4,5-диїл) біс[дифенілфосфін] (ксантос), [1,1’-бінафталін]-2,2’диїлбіс[дифенілфосфін] (BINAP) або дициклогексил-[2’,4’,6’-трис-(1-метилетил)[1,1’-біфеніл]-2іл]фосфін (Х-фос). Реакцію бажано проводять в інертній атмосфері, такій як атмосфера азоту або аргону. Швидкість реакції і вихід можна збільшити нагріванням із сприяючим їм мікрохвильовим випромінюванням. 1 3 1 3 По іншій методиці, яка є прийнятною лише у випадках, коли Y , Y , Z або Z є N у визначенні 2 1 3 1 3 Het , сполуку формули (I), де Y , Y , Z або Z є N, можна отримати за допомогою реакції ароматичного нуклеофільного заміщення між проміжними продуктами формул (II-а) і (III-а). Цю реакцію можна проводити у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, К 2СО3 або диізопропілетиламін. Реакцію можна проводити в інертному в реакції розчиннику, такому як, наприклад, ДМФА або СН3CN. Дану реакцію можна проводити також у кислотних умовах, наприклад, у присутності HCl або метансульфонової кислоти. Дану реакцію можна проводити в інертному в реакції розчиннику, такому як, наприклад, 2-пропанол. Швидкість реакції і вихід можна збільшити нагріванням із сприяючим їм мікрохвильовим випромінюванням. Експериментальна методика 2 Сполуки формули (I) можна також отримувати за допомогою реакції поєднання між проміжним продуктом формули (IV) і проміжним продуктом формули (V) згідно схемі 2, в якій галоген є Cl, Br або I і в якій усі інші символи мають значення, вказані вище. 25 UA 106360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 На схемі 2 проміжний продукт формули (V) може бути комерційно доступним або його можна отримати згідно загальноприйнятим методикам проведення реакцій, зазвичай відомим у даній галузі. Реакцію поєднання проводять у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, Cs2CO3, Na2CO3 або NaOH. Реакцію можна проводити в інертному в реакції розчиннику, такому як, наприклад, толуол, ДМФА або діоксан. Реакцію зазвичай проводять у присутності каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій (Pd(PPh 3)4). Перемішування, підвищеня температури (наприклад, між 70-140 °С) та/або тиск можуть підвищити швидкість реакції. Дану реакцію бажано проводять в інертній атмосфері, такий як атмосфера азоту або аргону. Альтернативно, похідне ефіру боронової кислоти і пінакону формули (V) можна замінити відповідним похідним боронової кислоти. Експериментальна методика 3 Альтернативно, сполуки формули (I) можна також отримувати за допомогою реакції поєднання між проміжним продуктом формули (VI) і проміжним продуктом формули (VII) згідно схемі 3, в якій галоген є Cl, Br або I і в якій усі інші символи мають значення, вказані вище. На схемі 3 проміжні продукти формули (VII) можуть бути комерційно доступними або їх можна отримати згідно загальноприйнятим методикам проведення реакцій, зазвичай відомих у даній галузі. Умови реакції є аналогічними умовам реакції, описаним в експериментальній методиці 2. Експериментальна методика 4 Проміжний продукт (II-а) можна отримати відновленням проміжного продукту формули (III), як указано на схемі 4, в якій усі символи мають значення, вказані вище. Відновлення (VIII) у (II-а) можна проводити загальноприйнятими способами, такими як, наприклад, відновне гідрування або відновлення металом або сіллю металу і кислотою [наприклад, таким металом, як залізо, або сіллю металу, такою як SnCl 2, і кислотою, такою як неорганічна кислота (хлористоводнева кислота, сірчана кислота або тому подібне) або органічна кислота (оцтова кислота або тому подібне), або іншими добре відомими способами перетворення нітрогрупи у відповідний амін. Експериментальна методика 5 1 0 Проміжний продукт (VIII), де значення Het обмежене оксазолом, заміщеним R в 4положенні, тому названий проміжним продуктом формули (ХI), можна отримати реакцією конденсації проміжного продукту формули (Х) з проміжним продуктом формули (IХ), як указано на схемі 5. Проміжний продукт (IX) може бути комерційно доступним або його можна отримати згідно загальноприйнятим методикам реакції, зазвичай відомим у даній галузі. Реакцію конденсації проводять у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, К 2СО3 або етоксид 26 UA 106360 C2 натрію (NaOEt). Реакцію можна проводити в протонному розчиннику, такому як, наприклад, метанол (МеОН) або етанол (EtOH). Перемішування та/або підвищеня температури (наприклад, між 70-110 °С) можуть підвищити швидкість реакції. На схемі 5 усі символи мають значення, вказані вище. 5 10 15 Альтернативно, реакцію, описану на схемі 5, можна також проводити з іншим похідним 2 бензальдегіда, проміжним продуктом формули (IX), де NO 2 замінений Cl. Br, I або NH-Het . Експериментальна методика 6 Проміжний продукт (II-а) можна також отримувати перетворенням замісника галогену в проміжному продукті формули (II-b) у аміногрупу або екрановану або захищену функціональну аміногрупу, яку можна потім перетворити на аміногрупу згідно схемі 6 із застосуванням умов реакції, добре відомих фахівцеві в даній галузі. На схемі 6 Halo означає Cl, Br або I і всі інші символи мають значення, вказані вище. 1 20 0 Проміжний продукт формули (II-b), де значення Het обмежене оксазолом, заміщеним R , тому він названий проміжним продуктом формули (ХІІ-b), можна отримати згідно протоколу синтезу, який застосовували для синтезу проміжного продукту (XI), виходячи з проміжного продукту формули (XII). 25 30 35 Проміжний продукт формули (XII) є комерційним доступним або його можна отримати згідно загальноприйнятим методикам реакцій, зазвичай відомим у даній галузі. Експериментальна методика 7 1 Проміжний продукт формули (VIII), де значення Het1 обмежене оксазолом, заміщеним R в 2-положенні і СН3 в 4-положенні, тому він названий проміжним продуктом формули (ХIII), можна отримати реакцією конденсації проміжного продукту формули (ХIV) з проміжним продуктом формули (IХ) згідно схемі 7, в якій усі символи мають значення, вказані вище. Обидва проміжних продукти можуть бути комерційно доступними або їх можна отримати згідно загальноприйнятим методикам реакцій, зазвичай відомим у даній галузі. Цю реакцію конденсації зазвичай проводять в розчиннику, такому як піридин. Перемішування та/або 27 UA 106360 C2 підвищені температури (наприклад, між 70-110 °С) можуть підвищити швидкість реакції. 5 Експериментальна методика 8 Проміжний продукт формули (IV) можна отримати за допомогою реакції поєднання між проміжним продуктом формули (XV) і проміжним продуктом (III-а), як показано на схемі 8, в якій Halo є Cl, Br або I і в якій усі інші символи мають значення, вказані вище. Цю реакцію можна проводити по аналогії з протоколом синтезу, описаним в експериментальній методиці 1. 10 15 Експериментальна методика 9 1 Проміжний продукт формули (VIII), де значення Het обмежене, як вказано на схемі 9, тому він названий проміжним продуктом формули (ХVIII), можна отримати конденсацією проміжного продукту формули (ХVII) з проміжним продуктом формули (ХVI), який активують йодбензолдиацетатом у присутності трифторметансульфонової кислоти. Перемішування та/або підвищені температури (наприклад, між 70-100 °С) можуть підвищити швидкість реакції. На 1a схемі 9 R є С1-4алкілом і всі інші символи мають значення, вказані вище. 20 25 30 Проміжний продукт формули (XVIII), у якій NO 2 замінюють на Cl або Br, можна отримати з проміжного продукту формули (XVI), в якій NO2 замінюють відповідним галогеном (Cl або Br, відповідно). Експериментальна методика 10 1 Проміжний продукт формули (VIII), де значення Het обмежене, як вказано на схемі 10, тому він названий проміжним продуктом формули (ХХI), можна отримати за допомогою конденсації проміжного продукту формули (ХIХ) з проміжним продуктом формули (ХХ), як вказано на схемі 10, в якій усі символи мають значення, вказані вище. Реакцію зазвичай проводять в оцтовій кислоті. Перемішування та/або підвищення температури (аж до 90 °С) можуть підвищити швидкість реакції. 28