Заміщені похідні бензоксазолу, бензімідазолу, оксазолопіридину та імідазопіридину як модулятори гамма-секретази

Реферат: ОКСАЗОЛОПІРИДИНУ ТА UA 104746 C2 ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ UA 104746 C2 Даний винахід стосується нових заміщених похідних бензоксазолу, бензімідазолу, 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 оксазолопіридину та імідазопіридину формули (І), де R , R , R , R , X, А , A , A , A , Y , Y , Y і Z мають вказані у формулі винаходу значення. Сполуки за даним винаходом придатні як модулятори гамма-секретази. Винахід, далі, стосується способів отримання таких нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки як активний інгредієнт, а також застосування вказаних сполук як лікарських засобів. R 3 N A X R 1 N 1 A 2 z (I) N A R H N 2 3 A 4 Y 1 Y 2 Y 3 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Область техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до нових заміщених похідних бензоксазолу, бензимідазолу, оксазолопіридину і імідазопіридину, що застосовуються як модулятори гамма-секретази. Винахід далі відноситься до способів отримання таких нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки як активний інгредієнт, а також до застосування вищезгаданих сполук в якості лікарських засобів. Передумови створення винаходу Хвороба Альцгеймера (AD) є прогресуючим нейродегенеративним порушенням, що характеризується втратою пам'яті, когнітивної здібності і поведінкової стабільності. Від AD страждають 6-10 % населення у віці понад 65 років і аж до 50 % - у віці понад 85 років. AD є головною причиною деменції і третьою головною причиною смерті після серцево-судинного захворювання і раку. В даний час немає ефективного лікування AD. Сукупна собівартість лікування, пов'язана з AD, в США перевищує 100 більйонів доларів щорік. AD має непросту етіологію, проте, вона пов'язана з деякими чинниками ризику, включаючи: (1) вік, (2) родинний анамнез і (3) травму голови; інші чинники включають токсини з довкілля і низькі рівні освіти. Специфічні нейропатологічні пошкодження в лімбічній долі і корі головного мозку включають внутрішньоклітинні нейрофібрилярні сплутані клубки, що складаються з гіперфосфорильованого тау-білка і позаклітинного відкладення фібрилярних агрегатів бетаамілоїдних пептидів (амілоїдні бляшки). Основним компонентом амілоїдних бляшок є бетаамілоїдні (А-beta, Abeta або Aβ) пептиди різної довжини. Вважають, що їх варіант, який є Aβ142-пептидом (Abeta-42), є головним каузативним агентом для амілоїдного утворення. Іншим варіантом є Aβ1-40-пептид (Abeta-40). Бета-амілоїд є протеолітичним продуктом білкапопередника, бета-амілоїдним білком-попередником (бета-АРР або АРР). У випадку родинної AD, аутосомно-домінантні форми AD, що рано виявляються, пов'язані з місенс-мутаціями в β-амілоїдному білку-попереднику (β-АРР або АРР) і в пресенільних білках 1 і 2. У деяких пацієнтів форми AD, що пізно виявляються, корелюють зі специфічним аллелем гена аполіпопротеїна Е (АроЕ) і з відносно недавнім виявленням мутації в альфа2макроглобуліні, які можуть бути пов'язані, щонайменше, з 30 % населення з AD. Не дивлячись на цю гетерогенність, всі форми AD мають схожі патологічні показники. Генетичний аналіз забезпечує найкращу інформацію для логічного терапевтичного підходу до AD. Всі мутації, виявлені на даний момент, впливають на кількісне або якісне продукування амілоїдогенних пептидів, відомих як Abeta-пептиди (Aβ), конкретно, Aβ42, і дають вагому основу для "гіпотези амілоїдного каскаду" AD (Tanzi і Bertram, Cell, 120, 545 (2005)). Можливий зв'язок між генерацією Aβ-пептида і AD-патологією підкреслює необхідність кращого розуміння механізму Aβпродукування і вагомих підстав стосовно підходу до модуляції Aβ-рівней. Вивільнення Aβ-пептидів модулюється, щонайменше, двома протеолітичними активностями, що відносяться до розщеплення як β-, так і γ-секретазою N-кінця (зв'язок MetAsp) і С-кінця (залишки 37-42) Aβ-пептида, відповідно. У випадку секреторного шляху є доказ, що спочатку відбувається розщеплення β-секретазою, що приводить до секреції s-APPβ (sβ) і до збереження пов'язаного з мембраною карбокситермінального фрагмента масою 11 кДа (CTF). Вважають, що пізніше приходять до Aβ-пептидів після розщеплення γ-секретазою. Кількість більш довгої ізоформи, Aβ42, селективно збільшується у пацієнтів, що мають деякі мутації в конкретному білку (презенілін), і ці мутації корелюють з родинною хворобою Альцгеймера, що рано виявляється. Отже, багато дослідників вважають, що Aβ42 є головною причиною патогенезу хвороби Альцгеймера. В даний час стало ясно, що γ-секретазна активність не може бути приписана одному білку, а фактично асоційована з сукупністю різних білків. Гамма(γ) -секретазна активність властива мультибілковому комплексу, що містить, щонайменше, чотири компоненти: гетеродимер презеніліну (PS), нікастрин, aph-1 і pen-2. PSгетеродимер складається з аміно- і карбкоситермінальних PS-фрагментів, що генеруються ендопротеолізом білка-попередника. Два аспартати каталітичного сайту знаходяться на внутрішній поверхні цього гетеродимера. Недавно було запропоновано, що нікастрин служить в якості гамма-секретаза-субстратного рецептора. Функції інших членів гамма-секретази невідомі, проте, всі вони необхідні для активності (Steiner, Curr. Alzheimer Research, 1(3), 175-181 (2004)). Таким чином, хоча молекулярний механізм другої стадії розщеплення залишається важким для розуміння аж до теперішнього часу, γ-секретазний комплекс став однією з головних мішеней відносно пошуку сполук для лікування хвороби Альцгеймера. Були запропоновані різні стратегії відносно гамма-секретази в якості мішені у випадку хвороби Альцгеймера, розташовуючи в порядку від націлення безпосередньо на каталітичний сайт, отримання субстрат-специфічних інгібіторів і модуляторів гамма-секретазної активності 1 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (Marjaux і ін., Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, том 1, 1-6 (2004)). Відповідно, описана безліч сполук, які направлені на секретази в якості мішеней (Larner, Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: патенти 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1403-1420, 2004)). Насправді, це виявлення недавно було підтверджене біохімічними дослідженнями, згідно з якими показана дія деяких NSAIDs на γ-секретазу (Weggen і ін., Nature, 414, 6860, 212 (2001), WO-01/78721 і патент США 2002/0128319; Morihara і ін., J. Neurochem, 83, 1009 (2002); Eriksen, J. Clin. Invest., 112, 440 (2003)). Потенційними обмеженнями для використання NSAIDs відносно запобігання і лікування AD є їх інгібуюча активність відносно СОХ-ферментів, яка може призводити до небажаних побічних ефектів, і їх низька CNS-пенетрація (Peretto і ін., J. Med. Chem., 48, 5705-5720 (2005)). Заявка на патент США 2008/0280948-А1 відноситься до амінофенільних похідних, які є модуляторами бета-амілоїда. Міжнародна заявка на патент WO-2009/005729 відноситься до гетероциклічних сполук і їх застосування як модуляторів гамма-секретази. Міжнародна заявка на патент WO-2008/097538 відноситься до 2-[(4імідазоліл)феніл]вінілгетероциклічних похідних, які селективно зменшують продукування Abeta(1-42) і придатні при лікуванні хвороби Альцгеймера. У Міжнародній заявці на патент WO-2004/017963 розкриваються бензимідазоли як інгібітори фактора коагуляції Ха для лікування тромбоемболічного захворювання. У Міжнародній заявці на патент WO-2005/115990 розкриваються циннамідні сполуки, які придатні для лікування нейродегенеративного захворювання, що викликається β-амілоїдними білками, такого, як хвороба Альцгеймера, сенільна деменція, синдром Дауна і амілоїдоз. У Міжнародній заявці на патент WO-2007/044895 розкриваються діароматичні аміни і їх застосування в змащувальних масляних композиціях і композиціях, що містять стабілізатор. У Міжнародній заявці на патент WO-2008/156580 розкриваються триазольні похідні для лікування захворювань, асоційованих з відкладенням Aβ в головному мозку, зокрема, хвороби Альцгеймера. Існує нагальна потреба в нових сполуках, які модулюють γ-секретазну активність, тим самим дозволяючи відкрити нові шляхи для лікування хвороби Альцгеймера. Об'єктом даного винаходу є подолання або послаблення, щонайменше, одного з недоліків відомого рівня техніки або забезпечення придатної альтернативи. Таким чином, об'єктом даного винаходу є отримання нових сполук. Суть винаходу Виявлено, що сполуки даного винаходу є придатними як модулятори гамма-секретази. Сполуки за даним винаходом і їх фармацевтично прийнятні композиції можуть бути придатні при лікуванні або попередженні хвороби Альцгеймера. Даний винахід відноситься до нових сполук формули (I): і до їх стереоізомерних форм, де 1 R являє собою водень, ціано, CF3, галоген або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксила і С1-4алкілокси; 2 R являє собою водень, С1-4-алкіл або галоген; 5 Х являє собою CR або N; 5 R являє собою водень або галоген; 1 6 А являє собою CR або N; 6 R являє собою водень, галоген або С1-4-алкілокси; 2 3 4 А , А і А , кожен, незалежно, являє собою СН, CF або N; 1 2 3 4 за умови, що, не більше ніж два з А , А , А і А являють собою N; 1 Y являє собою СН або N; 2 UA 104746 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4 Y являє собою CR або N; 3 Y являє собою СН або N; 1 2 3 за умови, що лише один з Y , Y і Y може являти собою N; 4 R являє собою водень, галоген, С1-4-алкілокси, ціано, цикло-С3-7-алкіл, С2-4-алкеніл або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і С1-4-алкілокси; 3 R являє собою С2-6-алкіл, заміщений одним або більше галогеновими замісниками; С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з піперидинілу, морфолінілу, пірролідинілу, Ar, С1-6-алкілокси, тетрагідропіранілу, цикло-С3-7-алкілокси і цикло-С3-7-алкілу; цикло-С3-7-алкіл, заміщений одним або більше фенільними замісниками, необов'язково заміщеними одним або більше галогеновими замісниками; цикло-С3-7-алкіл; піперидиніл; морфолініл; пірролідиніл; 7 8 тетрагідропіраніл; О-Аr; NR R ; С1-6-алкілокси; С1-6-алкілтіо; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; NH-Ar; або 1,6-дигідро-1-метил-6-оксо-3-піридиніл; де кожен піперидиніл, морфолініл і пірролідиніл може бути заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з С 1-4-алкілу, С2-6-алкенілу, С14-алкілкарбонілу, галогену і С1-4-алкілоксикарбонілу; де кожен Ar незалежно являє собою: феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно 7 8 вибраний з групи, що складається з галогену, С1-4-алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу, С1-4алкілу, С1-4-алкілокси, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками, і С 1-4-алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з піридинілу, піримідинілу, оксазолілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, піридазинілу і піразинілу; де вищезгаданий 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4алкілокси, ціано, С1-4-алкілу, С1-4-алкілокси, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками, і С1-4-алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками; 7 кожен R незалежно вибирають з водню або С1-4-алкілу; 8 кожен R незалежно вибирають з водню, С1-4-алкілу або С1-4-алкілкарбонілу; 9 Z являє собою О або NR ; 9 R являє собою водень або С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, фенілу, цикло-С3-7-алкілу і С1-4-алкілокси; і до їх фармацевтично прийнятних аддитивних солей і сольватів. Даний винахід також відноситься до способів отримання сполук формули (I) і до фармацевтичних композиціям композицій, які містять такі сполуки. Несподівано було виявлено, що сполуки за даним винаходом модулюють активність γсекретази in vitro і in vivo, а, отже, вони придатні для лікування або попередження хвороби Альцгеймера, травматичного пошкодження головного мозку, слабкого когнітивного погіршення (MCI), старечої немочі, деменції, деменції з тільцями Леві, церебральної амілоїдної ангіопатії, деменції внаслідок мульти-інфаркту, синдрому Дауна, деменції, пов'язаної з хворобою Паркінсона, і деменції, пов'язаної з бета-амілоїдом, переважно, хвороби Альцгеймера, і інших порушень з бета-амілоїдною патологією (наприклад, глаукома). З вказаної вище фармакології сполук формули (I) витікає, що вони є прийнятними для застосування в якості лікарського засобу. Конкретніше, сполуки придатні для лікування або попередження хвороби Альцгеймера, церебральної амілоїдної ангіопатії, деменції внаслідок мульти-інфаркту, деменції боксерів або синдрому Дауна. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки за загальною формулою (I), її стереоізомерних форм і фармацевтично прийнятних аддитивних солей кислот або основ і її сольватів, для отримання лікарського засобу для модуляції активності γ-секретази. Переважним буде застосування сполуки формули (I) для модуляції γ-секретазної активності, що призводить в результаті до зниження відносної кількості продукованих Аβ-пептидів. Одна з переваг сполук або частини сполук за даним винаходом може полягати в їх посиленій CNS-пенетрації. Даний винахід тепер буде описаний далі. У наведених нижче розділах опису, різні аспекти даного винаходу описані детальніше. Визначений таким чином кожен аспект можна комбінувати з будь-яким іншим аспектом або аспектами, за винятком безперечно вказаного інакше. Зокрема, будь-яка ознака, вказана як бажана або переважна, може бути комбінована з будь-якою іншою 3 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ознакою або ознаками, вказаними як бажані або переважні. Детальний опис даного винаходу При описі сполук за даним винаходом, терміни що використовуються потрібно тлумачити відповідно до наступних визначень, якщо в контексті не вказано інакше. Кожний раз, коли використовують термін "заміщений", за данимвинаходом, він означає, за винятком інакше вказаного або очевидного з контексту, що один або більше атомів водню, особливо, 1-4 атоми водню, переважно, 1-3 атоми водню, переважніше, один атом водню, в атома або радикала, вказаного у виразі, де використовується термін "заміщений", замінені шляхом вибору з вказаної групи, за умови, що не перевищена нормальна валентність і що дане заміщення в результаті призводить до хімічно стабільної сполуки, тобто, сполуки, яка достатньою мірою залишається стійкою при виділенні з придатною мірою чистоти з реакційної суміші і при використанні для отримання готової лікарської форми в терапевтичному агенті. Термін "гало" або "галоген", як група або частина групи, є загальним для фтору, хлору, брому, йоду, за винятком інакше вказаного. Термін "С1-6-алкіл", як група або частина групи, відноситься до вуглеводневого радикала формули СnH2n+1, де n являє собою число в діапазоні від 1 до 6. С 1-6-алкільні групи включають 16 атомів вуглецю, переважно, 1-4 атоми вуглецю, переважніше, 1-3 атоми вуглецю, ще переважніше, 1-2 атоми вуглецю. Алкільні групи можуть бути з лінійним або розгалуженим ланцюгом і можуть бути заміщені, як вказано у даному контексті. Коли нижній індекс у даному контексті використовується після атома вуглецю, цей нижній індекс відноситься до атомів вуглецю, які може включати вказана група. Таким чином, наприклад, С 1-6-алкіл включає всі лінійні або розгалужені алкільні групи з 1-6 атомами вуглецю, і, таким чином, включає такі як, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метилетил, бутил і його ізомери (наприклад, нбутил, ізобутил і трет-бутил), пентил і його ізомери, гексил і його ізомери, і тому подібне. Термін "С2-6-алкіл", як група або частина групи, відноситься до вуглеводневого радикала формули СnH2n+1, де n являє собою число в діапазоні від 2 до 6. С 2-6-алкільні групи включають 26 атомів вуглецю, особливо, 2-4 атоми вуглецю, конкретніше, 2-3 атоми вуглецю. Алкільні групи можуть бути з лінійним або розгалуженим ланцюгом і можуть бути заміщені, як вказано у даному контексті. Таким чином, наприклад, С2-6-алкіл включає всі лінійні або розгалужені алкільні групи з 2-6 атомами вуглецю, і, таким чином, включає такі як, наприклад, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метилетил, бутил і його ізомери (наприклад, н-бутил, ізобутил і трет-бутил), пентил і його ізомери, гексил і його ізомери, і тому подібне. Термін "С1-4-алкіл", як група або частина групи, відноситься до вуглеводневого радикала формули СnH2n+1, де n являє собою число в діапазоні від 1 до 4. С 1-4-алкільні групи включають 14 атоми вуглецю, переважно, 1-3 атоми вуглецю, переважніше, 1-2 атоми вуглецю. Термін "С1-3алкіл", як група або частина групи, відноситься до вуглеводневого радикала формули СnH2n+1, де n являє собою число в діапазоні від 1 до 3. Алкільні групи можуть бути з лінійним або розгалуженим ланцюгом і можуть бути заміщені, як вказано у даному контексті. Таким чином, наприклад, С1-4-алкіл включає всі лінійні або розгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю, і, таким чином, включає такі як, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метиетил, бутил і його ізомери (наприклад, н-бутил, ізобутил і трет-бутил), і тому подібне. Термін "С1-6-алкілокси", як група або частина групи, відноситься до радикала, що має b b формулу -OR , де R являє собою С1-6-алкіл. Невичерпні приклади віідповідних алкілокси включають метилокси, етилокси, пропілокси, ізопропілокси, бутилокси, ізобутилокси, вторбутилокси, трет-бутилокси, пентилокси і гексилокси. Термін "С1-4-алкілокси", як група або частина групи, відноситься до радикала, що має с с формулу -OR , де R являє собою С1-4-алкіл. Невичерпні приклади відповідних алкілокси включають метилокси (також метокси), етилокси (також етокси), пропілокси, ізопропілокси, бутилокси, ізобутилокси, втор-бутилокси і трет-бутилокси. В межах даної заявки, С2-6-алкеніл є вуглеводневим радикалом з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має 2-6 атомів вуглецю, містить подвійний зв'язок, такий як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, 1-пропен-2-іл, гексеніл і тому подібне. Термін "цикло-С3-7-алкіл", окремо або в комбінації, відноситься до циклічного насиченого вуглеводневого радикала, що має 3-7 атомів вуглецю. Невичерпні приклади відповідного циклоС3-7-алкіла включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Термін "цикло-С3-7-алкілокси", окремо або в комбінації, відноситься до радикала, що має d d формулу -OR , де R являє собою цикло-С3-7-алкіл. Невичерпні приклади відповідного цикло-С37-алкілокси включають циклопропиілокси, циклобутилокси, циклопен-тилокси, циклогексилокси і циклогептилокси. Термін "тіофеніл" еквівалентний терміну "тієніл". 4 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Хімічні назви сполук за даним винаходом отримують відповідно до номенклатурних правил, встановлених Chemical Abstracts Service. У випадку таутомерних форм, повинно бути ясно, що інша, не представлена, таутомерна форма також включена в межі даного винаходу. Коли будь-яка змінна зустрічається більше, ніж один раз, в будь-якому компоненті, кожне визначення є незалежним. Повинно бути зрозуміло, що деякі із сполук формули (I) і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і стереоізомерні форми можуть включати один або більше центри хіральності і існувати у вигляді стереоізомерних форм. Термін "стереоізомерні форми", який використали вище, визначає всі можливі ізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (I). За винятком інакше вказаного або згаданого, хімічна назва сполук являє собою суміш всіх можливих стереохімічно ізомерних форм. Конкретніше, стереогенні центри можуть мати R- або S-конфігурацію; замісники в двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть мати або цис- або транс-конфігурацію. Сполуки, що містять подвійні зв'язки, можуть мати Е- або Z-стереохімію відносно вищезгаданого подвійного зв'язку. Стереоізомерні форми сполук формули (I) входять в межі даного винаходу. Коли вказана конкретна стереоізомерна форма, це означає, що вищезгадана форма, по суті, є вільною, тобто, зв'язана з менш, ніж 50 %, переважно, менш, ніж 20 %, переважніше, менш, ніж 10 %, навіть ще переважніше, менш, ніж 5 %, далі, переважно, менш, ніж 2 %, і, вкрай переважно, менш, ніж 1 %, іншого(інших) ізомеру(ізомерів). Коли вказана конкретна регіоізомерна форма, це означає, що вищезгадана форма, по суті, є вільною, тобто, зв'язана з менш, ніж 50 %, переважно, менш, ніж 20 %, переважніше, менш, ніж 10 %, навіть ще переважніше, менш, ніж 5 %, далі, переважно, менш, ніж 2 %, і, вкрай переважно, менш, ніж 1 %, іншого(інших) ізомеру(ізомерів). Для терапевтичного застосування, солі сполук формули (I) являють собою такі солі, де протиіон є фармацевтично прийнятним. Проте, можуть також знайти застосування солі кислот і основ, які не є фармацевтично прийнятними, наприклад, для отримання або очищення фармацевтично прийнятної сполуки. Всі солі, чи є вони фармацевтично прийнятними чи ні, включені в об'єм даного винаходу. Мають на увазі, що фармацевтично прийнятні аддитивні солі кислоти і основи, як вказано вище або надалі, включають терапевтично активні, нетоксичні, аддитивні сольові форми кислоти і основи, які здатні утворювати сполуки формули (I). Фармацевтично прийнятні аддитивні солі кислоти можна без зусиль отримувати шляхом обробки основної форми за допомогою певної відповідної кислоти. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад, соляна або бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і т.д.; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцетова кислота, пропанова кислота, гліколева кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота (тобто, етандіова кислота), малонова кислота, янтарна кислота (тобто, бутандіова кислота), малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфоновая кислота, цикламенова кислота, саліцилова кислота, п-аміносаліцилова кислота, памоєва кислота і тому подібне. І навпаки, вказані сольові форми можна перетворювати шляхом обробки відповідною основою у вільні лужні форми. Сполуки формули (I), що містять кислий протон, також можна перетворювати на їх нетоксичні металеві або амінні аддитивні сольові форми шляхом обробки відповідними органічними і неорганічними основами. Відповідні сольові форми основи включають, наприклад, солі амонію, солі лужних і лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і тому подібне, солі з органічними основами, наприклад, з первинними, вторинними і третинними аліфатичними і ароматичними амінами, такими як метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, чотири ізомери бутиламіну, диметиламін, диетиламін, діетаноламін, дипропіламін, диізопропіламін, ди-н-бутиламін, піролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін і ізохінолін; бензатин, N-метил-Dглюкамін, солі гідробаміну, і солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і тому подібне. І навпаки, сольову форму можна перетворювати шляхом обробки кислотою у вільну кислотну форму. Термін "сольват" включає гідрати і аддитивні форми з розчинником, які здатні утворювати сполуки формули (I), а також їх солі. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти і тому подібне. Сполуки формули (I), що були отримані за способами, описаними нижче, можна синтезувати у формі рацемічних сумішей енантіомерів, які можуть бути відокремлені один від одного за 5 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 допомогою відомих з рівня техніки способів розділення. Спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (I) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної нерухомої фази. Вищеназвані стереохімічно чисті ізомерні форми також можна отримати з відповідних стереохімічно чистих ізомерних форм відповідних вихідних речовин, за умови, що реакція протікає стереоспецифічно. Переважно, якщо бажано отримати конкретний стереоізомер, вищеназвана сполука має бути синтезована стереоспецифічними способами отримання. В разі застосування цих способів переважно використовують енантіомерно чисті вихідні речовини. В межах даної заявки, мають на увазі, що сполука за даним винаходом невід'ємно включає всі ізотопні комбінації її хімічних елементів. В межах даної заявки, хімічний елемент, особливо, коли він вказаний відносно сполуки за формулою (I), включає всі ізотопи і ізотопні суміші даного 1 2 3 елементу. Наприклад, коли вказаний водень, зрозуміло, що це відноситься до Н, Н, Н і їх сумішей. Отже, сполука за даним винаходом, по суті, включає сполуку з одним або більше ізотопами одного або більше елемента(ів), і їх сумішами, включаючи радіоактивну сполуку, так звану мічену радіоактивним ізотопом сполуку, де один або більше нерадіоактивних атомів замінені одним з їх радіоактивних ізотопів. Під терміном "мічена радіоактивним ізотопом сполука" мають на увазі будь-яку сполуку за формулою (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, яка містить, щонайменше, один радіоактивний атом. Наприклад, сполука може бути міченою радіоактивними ізотопами, що еміттують позитрони або гамма-промені. У випадку способів 3 125 радіолігандного зв'язування, Н-атом або I-атом є атомом, вибраним для заміщення. Для візуалізації, зазвичай найбільше використовуваними в позитронно-емісійній томографії (РЕТ) 11 18 15 13 радіоактивними ізотопами є С, F, O і N, всі з яких отримують при використанні прискорювача і які мають періоди напіврозпаду 20, 100, 2 і 10 хвилин, відповідно. Оскільки періоди напіврозпаду цих радіоактивних ізотопів є настільки короткими, що їх використання можливе лише в інститутах, які мають в своєму розпорядженні прискорювач для їх отримання, 18 це таким чином обмежує їх використання. Найбільш широко використовуваними з них є F, 99m 201 123 Tc, Tl і I. Поводження з цими радіоактивними ізотопами, їх отримання, виділення і включення в молекулу відомі кваліфікованому фахівцеві в даній галузі. Зокрема, радіоактивний атом вибирають з групи, що складається з водню, вуглецю, азоту, 3 сірки, кисню і галогену. Зокрема, радіоактивний ізотоп вибирають з групи, що складається з Н, 11 18 122 123 125 131 75 76 77 82 С, F, I, I, I, I, Br, Br, Br і Br. Вживані в даному описі і формулі винаходу, що додається, форми однини "а", "an" і "the" також включають посилання на множину, за винятком якщо в контексті не вказано поза сумнівом інакше. Як приклад, термін "сполука" означає одну сполуку або більше, ніж одну сполуку. Терміни, описані вище, та інші, що застосовуються в даному описі, добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Тепер пояснюються переважні властивості сполук за даним винаходом. Даний винахід відноситься до нових сполук формули (I): і до їх стереоізомерних форм, де 1 R являє собою водень, ціано, CF3, галоген або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу і С1-4алкілокси; 2 R являє собою водень, С1-4-алкіл або галоген; 5 Х являє собою CR або N; 5 R являє собою водень або галоген; 1 6 А являє собою CR або N; 6 R являє собою водень, галоген або С1-4-алкілокси; 2 3 4 А , А і А , кожен, незалежно, означає СН, CF або N; 1 2 3 4 за умови, що, не більше, ніж два з А , А , А і А означають N; 6 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Y1 являє собою СН або N; 2 4 Y являє собою CR або N; 3 Y являє собою СН або N; 1 2 за умови, що лише один з Y , Y і Y3 може означати N; 4 R являє собою водень, галоген, С1-4-алкілокси, ціано, цикло-С3-7-алкіл, С2-4-алкеніл або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і С1-4-алкілокси; 3 R являє собою С2-6-алкіл, заміщений одним або більше галогеновими замісниками; С 1-6алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з піперидинілу, морфолінілу, пірролідинілу, Ar, С1-6-алкілокси, тетрагідропіранілу, цикло-С3-7-алкілокси і цикло-С3-7-алкілу; цикло-С3-7-алкіл, заміщений одним або більше фенільними замісниками, необов'язково заміщеними одним або більше галогеновими замісниками; цикло-С3-7-алкіл; піперидиніл; морфолініл; пірролідиніл; 7 8 тетрагідропіраніл; О-Аr; NR R ; С1-6-алкілокси; С1-6-алкілтіо; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; NH-Ar; або 1,6-дигідро-1-метил-6-оксо-3-піридиніл; де кожен піперидиніл, морфолініл і пірролідиніл може бути заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з С 1-4-алкілу, С2-6-алкенілу, С14-алкілкарбонілу, галогену і С1-4-алкілоксикарбонілу; де кожен Ar незалежно являє собою: феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно 7 8 вибраний з групи, що складається з галогену, С1-4-алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу, С1-4алкілу, С1-4-алкілокси, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками, і С 1-4-алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з піридинілу, піримідинілу, оксазолілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, піридазинілу і піразинілу; де вищезгаданий 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4алкілокси, ціано, С1-4-алкілу, С1-4-алкілокси, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками, і С1-4-алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками; 7 кожен R незалежно вибирають з водню або С1-4-алкілу; 8 кожен R незалежно вибирають з водню, С1-4-алкілу або С1-4-алкілкарбонілу; 9 Z являє собою О або NR ; 9 R являє собою водень або С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, фенілу, цикло-С3-7-алкілу і С1-4-алкілокси; і до їх фармацевтично прийнятних аддитивних солей і сольватів. В одному втіленні, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де: 1 R являє собою водень, ціано, CF3, галоген або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу і С1-4алкілокси; 2 R являє собою водень, С1-4-алкіл або галоген; 5 Х являє собою CR або N; 5 R являє собою водень або галоген; 1 6 А являє собою CR або N; 6 R являє собою водень, галоген або С1-4-алкілокси; 2 3 4 А , А і А , кожен, незалежно, означає СН, CF або N; 1 2 3 4 за умови, що, не більше, ніж два з А , А , А і А означають N; 1 Y являє собою СН або N; 2 Y являє собою CR4 або N; 3 Y являє собою СН або N; 1 2 3 за умови, що лише один з Y , Y і Y може означати N; 4 R являє собою водень, галоген, С1-4-алкілокси, ціано, цикло-С3-7-алкіл, С2-4-алкеніл або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і С1-4-алкілокси; 3 R являє собою С2-6-алкіл, заміщений одним або більше галогеновими замісниками; С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з піперидинілу, морфолінілу, пірролідинілу, Ar, С1-6-алкілокси, тетрагідропіранілу, цикло-С3-7-алкілокси і цикло-С3-7-алкілу; цикло-С3-7-алкіл, заміщений одним або більше фенільними замісниками, необов'язково заміщеними одним або більше 7 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 галогеновими замісниками; цикло-С3-7-алкіл; піперидиніл; морфолініл; пірролідиніл; 7 8 тетрагідропіраніл; О-Аr; NR R ; С1-6-алкілокси; С1-6-алкілтіо; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; NH-Ar; або 1,6-дигідро-1-метил-6-оксо-3-піридиніл; де кожен піперидиніл, морфолініл і пірролідиніл може бути заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з С 1-4-алкілу, С2-6-алкенілу, С14-алкілкарбонілу, галогену і С1-4-алкілоксикарбонілу; де кожен Ar незалежно являє собою: феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно 7 8 вибраний з групи, що складається з галогену, С1-4-алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу, С1-4алкілу, С1-4-алкілокси, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками, і С 1-4-алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з піридинілу, піримідинілу, оксазолілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, піридазинілу і піразинілу; де вищеназваний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С1-4алкілокси, ціано, С1-4-алкілу і С1-4-алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками; 7 кожен R незалежно вибирають з водню або С1-4-алкілу; 8 кожен R незалежно вибирають з водню, С1-4-алкілу або С1-4-алкілкарбонілу; 9 Z являє собою О або NR ; 9 R являє собою водень або С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, фенілу і С 1-4алкілокси; і до їх фармацевтично прийнятних аддитивних солей і сольватів. В одному втіленні, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або до їх будь-якої підгрупи, як вказано в будь-якому з інших втілень, де застосовують одне або більше, переважно, всі, з наступних обмежень: 1 (а) R являє собою водень, ціано, галоген або С 1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу і С 1-4алкілокси; 5 (b) R являє собою водень; 1 2 4 3 (с) Y являє собою СН або N; Y являє собою CR або N; Y являє собою СН; за умови, що 1 2 лише один з Y і Y може означати N; 4 (d) R являє собою водень, галоген, С1-4-алкілокси, цикло-С3-7-алкіл, С2-4-алкеніл або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і С1-4-алкілокси; 3 (е) R являє собою С2-6-алкіл, заміщений одним або більше галогеновими замісниками; С 1-6алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з піперидинілу, Ar, С1-6-алкілокси, тетрагідропіранілу і цикло-С3-7-алкілу; цикло-С3-7-алкіл, заміщений одним або більше фенільними замісниками, необов'язково заміщеними одним або більше галогеновими замісниками; цикло-С3-7-алкіл; піперидиніл; морфолініл; тетрагідропіраніл; О-Аr; С1-6-алкілокси; С1-6-алкілтіо; Ar; CH2-O-Ar; NH-Ar; або 1,6дигідро-1-метил-6-оксо-3-піридиніл; де кожен піперидиніл і морфолініл може бути заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з С1-4-алкілу, С1-4-алкілкарбонілу, галогену і С1-4-алкілоксикарбонілу; де кожен Ar незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4-алкілокси, 7 8 ціано, NR R , С1-4-алкілу, С1-4-алкілокси, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками, і С1-4-алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з піридинілу і тіофенілу; де вищезгаданий 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і С 1-4-алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками; 8 (f) кожен R незалежно вибирають з С1-4-алкілу або С1-4-алкілкарбонілу. В одному втіленні, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або до їх будь-якої підгрупи, як вказано в будь-якому з інших втілень, де застосовують одне або більше, переважно, всі, з наступних обмежень: 1 (а) R являє собою водень, ціано, Br або метил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу і метокси; 8 UA 104746 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (b) R являє собою водень, метил або I; (с) Х являє собою СН або N; 6 (d) R являє собою водень, F або метокси; 1 2 4 3 (е) Y являє собою СН або N; Y являє собою CR або N; Y являє собою СН; за умови, що 1 2 лише один з Y і Y може означати N; 4 (f) R являє собою водень, F, метокси, циклопропіл, 1-пропен-2-іл або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з F і метокси; 3 (g) R являє собою н-пропіл, заміщений одним або більше F-замісниками; С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з піперидинілу, Ar, метокси, тетрагідропіранілу і циклопропілу; циклопропіл, заміщений одним або більше фенільними замісниками, необов'язково заміщеними одним або більше Cl-замісниками; циклопентил; циклогексил; піперидиніл; морфолініл; тетрагідропіраніл; О-Аr; С1-4-алкілокси; С1-4-алкілтіо; Ar; CH2-O-Ar; NH-Ar; або 1,6-дигідро-1-метил-6-оксо-3піридиніл; де кожен піперидиніл і морфолініл може бути заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з метилу, метилкарбонілу, F і третбутилоксикарбонілу; де кожен Ar незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, метокси, етокси, 7 8 ізопропокси, ціано, NR R , метилу, ізопропілу, метокси, заміщеного одним або більше Fзамісниками, і С1-4-алкілу, заміщеного одним або більше F-замісниками; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з піридинілу і тіофенілу; де вищезгаданий 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з F і С 1-4-алкілу, заміщеного одним або більше Fзамісниками; 7 (h) кожен R незалежно вибирають з водню або метилу; 8 (i) кожен R незалежно вибирають з метилу або метилкарбонілу; 9 (j) R являє собою водень або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з F, фенілу і метокси. В одному втіленні, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або до їх будь-якої підгрупи, як вказано в будь-якому з інших втілень, де застосовують одне або більше, переважно, всі, з наступних обмежень: 1 (а) R являє собою С1-4-алкіл; особливо, метил; 2 (b) R являє собою водень; (с) Х являє собою СН або N; 1 6 (d) А являє собою CR ; 6 (е) R являє собою водень, метокси або галоген; особливо, водень, метокси або F; 2 (f) А являє собою СН або N; 3 4 (g) А і А означають СН; 1 2 4 3 (h) Y являє собою СН або N; Y являє собою CR ; Y являє собою СН; 4 (i) R являє собою водень, галоген або С1-4-алкіл; особливо, водень, F, метил або ізопропіл; 3 (j) R являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, 7 8 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С1-4-алкілокси, NR R і С1-4-алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками; особливо, феніл, заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з F, Cl, метокси, 7 8 NR R і CF3; 7 (k) R являє собою водень; 8 (l) R являє собою С1-4-алкілкарбоніл; особливо, метилкарбоніл; 9 (m) Z являє собою NR ; 9 (n) R являє собою С1-6-алкіл; особливо, С1-4-алкіл; конкретніше, метил або ізопропіл. В одному втіленні, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де: 1 R являє собою водень, С1-4-алкіл, ціано, CF3 або галоген; 2 R являє собою водень або С1-4-алкіл; 5 Х являє собою CR або N; 5 R являє собою водень або галоген; 1 6 А являє собою CR або N; 6 R являє собою водень, галоген або С1-4-алкілокси; 2 3 4 А , А і А , кожен, незалежно, означають СН, CF або N; 9 UA 104746 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 3 4 за умови, що, не більше, ніж два з А , А , А і А означають N; 1 Y являє собою СН або N; 2 4 Y являє собою CR або N; 3 Y являє собою СН або N; 1 2 3 за умови, що лише один з Y , Y і Y може означати N; 4 R являє собою водень, галоген, С1-4-алкілокси, ціано, цикло-С3-7-алкіл, С2-4-алкеніл або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і С1-4-алкілокси; 3 R являє собою С2-6-алкіл, заміщений одним або більше галогеновими замісниками; С 1-6алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з піперидинілу, Ar, С1-6-алкілокси, тетрагідропіранілу, цикло-С3-7-алкілокси і цикло-С3-7-алкілу; цикло-С3-7-алкіл; піперидиніл; морфолініл; пірролідиніл; тетрагідропіраніл; О7 8 Аr; NR R ; С1-6-алкілокси; С1-6-алкілтіо; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar або NH-Ar; де кожен піперидиніл, морфолініл і пірролідиніл може бути заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з С 1-4-алкілу, С2-6-алкенілу, С14-алкілкарбонілу, галогену і С1-4-алкілоксикарбонілу; де кожен Ar незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4-алкілокси, ціано, NR7R8, морфолінілу, С1-4-алкілу і С1-4-алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з піридинілу, піримідинілу, оксазолілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, піридазинілу і піразинілу; де вищезгаданий 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4-алкілокси, ціано, С1-4-алкілу і С1-4-алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками; 7 кожен R незалежно вибирають з водню або С1-4-алкілу; 8 кожен R незалежно вибирають з водню або С1-4-алкілу; 9 Z являє собою О або NR ; 9 R являє собою водень або С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, фенілу і С 1-4алкілокси; і їх фармацевтично прийнятних аддитивних солей і сольватів. В одному втіленні, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де: 1 R являє собою водень, С1-4-алкіл, ціано, CF3 або галоген; 2 R являє собою водень або С1-4-алкіл; 5 5 Х являє собою CR або N; де R являє собою Н або галоген; 1 6 А являє собою CR або N; 6 R являє собою водень, галоген або С1-4-алкілокси; 2 3 4 1 А , А і А , кожен, незалежно, означають СН, CF або N; за умови, що, не більше, ніж два з А , 2 3 4 А , А і А означають N; 1 Y являє собою СН або N; 2 4 Y являє собою CR або N; 3 Y являє собою СН або N; 1 2 3 за умови, що лише один з Y , Y і Y може означати N; 3 R являє собою С2-6-алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибираними з галогенів; С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з піперидинілу, Ar, С1-6-алкілокси, тетрагідропіранілу, цикло-С3-7-алкілокси і цикло-С3-7-алкілу; цикло-С3-7-алкіл; піперидиніл; морфолініл; пірролідиніл; тетрагідропіраніл; ОАr; NR7R8; С1-6-алкілокси; С1-6-алкілтіо; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar або NH-Ar; де кожний піперидиніл, морфолініл і пірролідиніл необов'язково може бути заміщений одним або більше замісниками, вибираними з групи, що складається з С 1-4-алкілу, С2-6-алкенілу, С1-4алкілкарбонілу, галогену і С1-4-алкілоксикарбонілу; де кожний Ar незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4-алкілокси, 7 8 ціано, NR R , морфолінілу, С1-4-алкілу і С1-4-алкілу, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з галогенів; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з піридинілу, піримідинілу, оксазолілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, піридазинілу або піразинілу; де вищезгаданий 5- або 6членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, 10 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4-алкілокси, ціано, С1-4-алкілу і С1-4алкілу, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з галогенів; 7 де кожний R незалежно вибирають з водню або С1-4-алкілу; 8 де кожний R незалежно вибирають з водню або С1-4-алкілу; 4 R являє собою водень, галоген, С1-4-алкілокси, ціано, цикло-С3-7-алкіл, С2-4-алкеніл або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену або С1-4-алкілокси; 9 9 Z являє собою О або NR ; де R являє собою водень, С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, фенілу і С1-4алкілокси; і їх фармацевтично прийнятних аддитивних солей і сольватів. В одному втіленні, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де: 1 R являє собою водень, С1-4-алкіл, ціано, CF3 або галоген; 2 R являє собою водень або С1-4-алкіл; 5 Х являє собою CR або N; 5 R являє собою водень або галоген; 1 6 А являє собою CR або N; 6 R являє собою водень, галоген або С1-4-алкілокси; 2 3 4 А , А і А , кожний, незалежно, означають СН, CF або N; 1 2 3 4 за умови, що, не більше, ніж два з А , А , А і А означають N; 1 Y являє собою СН або N; 2 4 Y являє собою CR ; 3 Y являє собою СН; 4 R являє собою водень, галоген, С1-4-алкілокси, ціано або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогеновими замісниками; 3 R являє собою С2-6-алкіл, заміщений одним або більше галогеновими замісниками; С 1-6алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з піперидинілу, Ar, С1-6-алкілокси, тетрагідропіранілу, цикло-С3-7-алкілокси і цикло-С3-7-алкілу; цикло-С3-7-алкіл; піперидиніл; морфолініл; пірролідиніл; тетрагідропіраніл; О7 8 Аr; NR R ; С1-6-алкілокси; С1-6-алкілтіо; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar або NH-Ar; де кожний піперидиніл, морфолініл і пірролідиніл може бути заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з С 1-4-алкілу, С2-6-алкенілу, С1-4-алкілкарбонілу, галогену і С1-4-алкілоксикарбонілу; де кожний Ar незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4-алкілокси, 7 8 ціано, NR R , морфолінілу, С1-4-алкілу і С1-4-алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з піридинілу, піримідинілу, оксазолілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, піридазинілу і піразинілу; де вищезгаданий 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, щоскладається з галогену, С 1-4-алкілокси, ціано, С1-4-алкілу і С1-4-алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками; 7 кожний R незалежно вибирають з водню або С1-4-алкілу; 8 кожний R незалежно вибирають з водню або С1-4-алкілу; 9 Z являє собою О або NR ; 9 R являє собою водень або С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, фенілу і С 1-4алкілокси; і їх фармацевтично прийнятних аддитивних солей і сольватів. В одному втіленні, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де: 1 R являє собою водень, С1-4-алкіл, ціано, CF3 або галоген; 2 R являє собою водень або С1-4-алкіл; 5 5 Х являє собою CR або N; де R являє собою Н або галоген; 1 6 А являє собою CR або N; 6 R являє собою водень, галоген або С1-4-алкілокси; 2 3 4 А , А і А , кожний, незалежно, означають СН, CF або N; за умови, що, не більше, ніж два з 1 2 3 4 А , А , А і А означають N; 1 2 4 3 Y являє собою СН або N; Y являє собою CR ; Y являє собою СН; 11 UA 104746 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R являє собою С2-6-алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з галогенів; С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з піперидинілу, Ar, С1-6-алкілокси, тетрагідропіранілу, цикло-С3-7-алкілокси і циклоС3-7-алкілу; цикло-С3-7-алкіл; піперидиніл; морфолініл; пірролідиніл; тетрагідропіраніл; О-Аr; 7 8 NR R ; С1-6-алкілокси; С1-6-алкілтіо; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar або NH-Ar; де кожний піперидиніл, морфолініл і пірролідиніл необов'язково може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з С 1-4-алкілу, С2-6-алкенілу, С1-4алкілкарбонілу, галогену і С1-4-алкілоксикарбонілу; де кожний Ar незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний з яких незалежно вибирають з групи, що складається з галогену, С 1-47 8 1-4 алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу, С -алкілу і С1-4-алкілу, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з галогену; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з піридинілу, піримідинілу, оксазолілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, піридазинілу або піразинілу; де вищеназваний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4-алкілокси, ціано, С1-4-алкілу і С1-4алкілу, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з галогенів; 7 де R являє собою водень або С1-4-алкіл; 8 де R являє собою водень або С1-4-алкіл; 4 R являє собою водень, галоген, С1-4-алкілокси, ціано або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з галогенів; 9 9 Z являє собою О або NR ; де R являє собою водень, С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, фенілу і С 1-4алкілокси; і їх фармацевтично прийнятних аддитивних солей і сольватів. В одному втіленні, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де: 1 R являє собою водень, С1-4-алкіл, ціано або галоген; 2 R являє собою водень або С1-4-алкіл; Х являє собою CН або N; 1 6 А являє собою CR або N; 6 R являє собою водень, галоген або С1-4-алкілокси; 2 3 4 А , А і А , кожний, незалежно, означають СН, CF або N; 1 2 3 4 за умови, що, не більше, ніж два з А , А , А і А означають N; 1 Y являє собою СН або N; 2 4 Y являє собою CR ; 3 Y являє собою СН або N; 1 3 за умови, що лише один з Y і Y може означати N; 3 R являє собою С2-6-алкіл, заміщений одним або більше галогеновими замісниками; С 1-6алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з піперидинілу, Ar, С1-6-алкілокси, тетрагідропіранілу і цикло-С3-7-алкіла; цикло-С3-7-алкіл; піперидиніл; морфолініл; О-Аr; С1-6-алкілокси; С1-6-алкілтіо; Ar або NH-Ar; де кожний піперидиніл і морфолініл може бути заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з С1-4-алкілу, С1-4-алкілкарбонілу, галогену і С1-4-алкілоксикарбонілу; де кожний Ar незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4-алкілокси і С1-4-алкіла; або піридиніл; 4 R являє собою водень, галоген, ціано або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогеновими замісниками; 9 Z являє собою О або NR ; 9 R являє собою водень або С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, фенілу і С 1-4алкілокси; і їх фармацевтично прийнятних аддитивних солей і сольватів. В одному втіленні, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де: 1 R являє собою водень, С1-4-алкіл, ціано або галоген; 2 R являє собою водень або С1-4-алкіл; Х являє собою CН або N; 12 UA 104746 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6 А являє собою CR або N; 6 1-4 R являє собою водень, галоген або С -алкілокси; 2 3 4 А , А і А , кожний, незалежно, означають СН, CF або N; 1 2 3 4 за умови, що, не більше, ніж два з А , А , А і А означають N; 1 Y являє собою СН або N; 2 4 Y являє собою CR ; 3 Y являє собою СН; 3 R являє собою С2-6-алкіл, заміщений одним або більше галогеновими замісниками; С 1-6алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з піперидинілу, Ar, С1-6-алкілокси, тетрагідропіранілу і цикло-С3-7-алкілу; цикло-С3-7-алкіл; піперидиніл; морфолініл; О-Аr; С1-6-алкілокси; С1-6-алкілтіо; Ar або NH-Ar; де кожний піперидиніл і морфолініл може бути заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з С 1-4-алкілу, С1-4-алкілкарбонілу, галогену і С1-4-алкілоксикарбонілу; де кожний Ar незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4-алкілокси і С1-4-алкілу; або піридиніл; 4 R являє собою водень, галоген, ціано або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогеновими замісниками; 9 Z являє собою О або NR ; 9 R являє собою водень або С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, фенілу і С 1-4алкілокси; і їх фармацевтично прийнятних аддитивних солей і сольватів. В іншому втіленні, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де: 1 R являє собою водень, метил, ціано або бром; 2 R являє собою водень або метил; Х являє собою CН або N; 1 6 А являє собою CR або N; 6 R являє собою водень, F або метокси; 2 3 4 А , А і А , кожний, незалежно, означають СН, CF або N; 1 2 3 4 за умови, що, не більше, ніж два з А , А , А і А означають N; 1 Y являє собою СН або N; 2 4 Y являє собою CR ; 3 Y являє собою СН; 3 R являє собою 3,3,3-трифторпропіл; С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з піперидинілу, Ar, метокси, тетрагідропіранілу і циклопропілу; гексил; пентил; піперидиніл; морфолініл; О-Аr; ізопропілокси; ізобутилтіо; Ar або NH-Ar; де кожний піперидиніл і морфолініл може бути заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з метилу, метилкарбонілу, F і третбутилоксикарбонілу; де кожний Ar незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з Cl, F, метилокси, етилокси, метилу і ізобутилу; або піридиніл; 4 R являє собою водень, F, метил, ціано або СF3; 9 Z являє собою О або NR ; 9 R являє собою водень або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з F, фенілу і метокси; і їх фармацевтично прийнятних аддитивних солей і сольватів. В одному втіленні, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або до їх будь-якої підгрупи, як вказано в будь-якому з інших втілень, де застосовують одне або більше, переважно, всі, з наступних обмежень: 1 (а) R являє собою С1-4-алкіл; особливо, метил; 2 (b) R являє собою водень; (с) Х являє собою СН; 1 6 (d) А являє собою CR ; 6 (е) R являє собою F або метокси; особливо, метокси; 2 (f) А являє собою N або СН; особливо, N; 13 UA 104746 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4 (g) А і А означають СН; 1 (h) Y являє собою СН або N; 2 4 (i) Y являє собою CR ; 3 (j) Y являє собою СН; 4 (k) R являє собою водень або метил; 3 (l) R являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, 3 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і метокси; зокрема, R являє собою феніл, заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що 3 складається з галогену і метокси; конкретніше, R являє собою феніл, заміщений одним або двома замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і метокси; 3 ще конкретніше, R являє собою феніл, заміщений одним або двома замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з F і метокси; 9 (m) Z являє собою NR ; 9 (n) R являє собою С1-6-алкіл; особливо, С1-4-алкіл; конкретніше, метил. В одному втіленні, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або до їх будь-якої підгрупи, як вказано в будь-якому з інших втілень, де застосовують одне або більше,переважно, всі, з наступних обмежень: 1 (а) R являє собою С1-4-алкіл; особливо, метил; (b) R2 являє собою водень; (с) Х являє собою СН; 1 2 3 4 (d) А являє собою CОСН3; А являє собою N; А являє собою СН; А являє собою СН; 1 2 3 (е) Y , Y і Y означають СН; 3 (f) R являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше галогеновими замісниками; особливо, феніл, заміщений одним або більше галогеновими замісниками; конкретніше, феніл, заміщений одним галогеновим замісником; ще конкретніше, феніл, заміщений одним фтор-замісником; 9 (g) Z являє собою NR ; 9 (h) R являє собою С1-6-алкіл; особливо, С1-4-алкіл; конкретніше, метил. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 1 2 інших втілень, де R являє собою метил і де R являє собою водень. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 1 2 інших втілень, де R являє собою водень і де R являє собою метил. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 1 2 інших втілень, де R являє собою водень, де R являє собою метил і де Х являє собою N. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 1 інших втілень, де R являє собою водень, С1-4-алкіл, ціано або галоген. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 5 інших втілень, де Х являє собою CR . У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з інших втілень, де Х являє собою N. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з інших втілень, де Х являє собою N або СН. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з інших втілень, де Х являє собою СН. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 1 2 4 3 інших втілень, де Y являє собою СН або N; Y являє собою CR ; і Y являє собою СН або N; за 1 3 умови, що лише один з Y і Y може означати N. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 1 2 4 3 інших втілень, де Y являє собою СН; Y являє собою CR ; і Y являє собою СН. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 1 2 4 3 інших втілень, де Y являє собою N; Y являє собою CR ; і Y являє собою СН. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 1 2 3 інших втілень, де Y являє собою СН; Y являє собою N; і Y являє собою СН. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 1 2 4 3 інших втілень, де Y являє собою СН; Y являє собою CR ; і Y являє собою N. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 3 інших втілень, де R являє собою С2-6-алкіл, заміщений одним або більше галогеновими замісниками; С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з піперидинілу, Ar, С1-6-алкілокси, тетрагідропіранілу, цикло-С3-7-алкілокси і цикло-С3-7-алкілу; цикло-С3-7-алкіл, заміщений одним 14 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або більше фенільними замісниками, необов'язково заміщеними одним або більше галогеновими замісниками; цикло-С3-7-алкіл; піперидиніл; морфолініл; пірролідиніл; 7 8 тетрагідропіраніл; О-Аr; NR R ; С1-6-алкілокси; С1-6-алкілтіо; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; NH-Ar; або 1,6-дигідро-1-метил-6-оксо-3-піридиніл. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 3 інших втілень, де R являє собою С2-6-алкіл, заміщений одним або більше галогеновими замісниками; С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з Ar, С1-6-алкілокси, цикло-С3-7-алкілокси і циклоС3-7-алкілу; Ar або CH2-O-Ar; де кожний Ar незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С1-4-алкілокси, ціано, С1-4-алкілу і С1-4-алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 3 інших втілень, де R являє собою ізобутил; циклопропілметил; 3,3,3-трифторпропіл; С2-4-алкіл, заміщений метокси; CH2-O-Ar або Ar. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 3 інших втілень, де R являє собою Ar. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з інших втілень, де кожний Ar незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-47 8 алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу, С1-4-алкілу і С1-4-алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з піридинілу, оксазолілу, тіофенілу, тіазолілу і оксадіазолілу; де вищеназваний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С1-4-алкілокси, ціано, С1-4-алкілу і С1-4-алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з інших втілень, де кожний Ar незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-47 8 алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу, С1-4-алкілу і С1-4-алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками; або піридиніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4-алкілокси, ціано, С1-4-алкілу і С1-4-алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з інших втілень, де кожний Ar незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-47 8 алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу, С1-4-алкілу і С1-4-алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з піридинілу, піримідинілу, оксазолілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, піридазинілу і піразинілу; де вищеназваний 5- або 6членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С1-4-алкілокси, ціано, С1-4-алкілу і С1-4алкілу, заміщеного одним або більше галогеновими замісниками. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 4 інших втілень, де R являє собою водень, галоген, С1-4-алкілокси, ціано, цикло-С3-7-алкіл, С2-4алкеніл або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і С 1-4-алкілокси. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 4 інших втілень, де R являє собою водень, галоген, С1-4-алкілокси, ціано або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогеновими замісниками. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 4 інших втілень, де R являє собою водень, галоген або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогеновими замісниками. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 4 інших втілень, де R являє собою водень, галоген, метил, ціано або CF3. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 4 інших втілень, де R являє собою водень, F або CF3. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з інших втілень, де Z являє собою О. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 15 UA 104746 C2 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інших втілень, де Z являє собою NR . У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 9 9 інших втілень, де Z являє собою NR і де R являє собою С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожний, незалежно вибраний з групи, що складається з С 1-4алкілокси і CF3. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 9 інших втілень, де R являє собою С1-3-алкіл. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 8 інших втілень або будь-якою комбінацією інших втілень, де кожний R незалежно вибирають з водню або С1-4-алкілу. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 1 інших втілень, де А являє собою N, СН, CF або СОСН3. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 2 інших втілень, де А являє собою СН. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 3 інших втілень, де А являє собою СН або N. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 4 інших втілень, де А являє собою СН. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 2 3 4 інших втілень, де А , А і А , кожний, незалежно, означають СН або N; за умови, що, не більше, 1 2 3 4 ніж два з А , А , А і А означають N. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з 3 4 інших втілень, де А і А означають СН. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з інших втілень, де: 2 А являє собою СН, CF або N; і 3 4 1 2 3 А і А , кожний, незалежно, означають СН або N; за умови, що, не більше, ніж два з А , А , А 4 і А означають N. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з інших втілень, де: 1 А являє собою N, СН, CF або СОСН3; 2 А являє собою СН; 3 А являє собою СН або N; і 4 А являє собою СН. У подальшому втіленні, даний винахід відноситься до сполук, відповідно до будь-якого з інших втілень, де С1-6-алкіл обмежений С1-4-алкілом. У одному втіленні, сполуки формули (I) вибирають з групи, що включає: 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-4-бензоксазоламін, 2-циклогексил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-4-бензоксазоламін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Н-бензимідазол4-амін, 2-циклопентил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-4-бензоксазоламін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(2-метилпропіл)-4-бензоксазоламін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(3-піридиніл)-4-бензоксазоламін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-(1-метилетил)-1Нбензимідазол-4-амін, 1,1-диметилетиловый ефір 4-[4-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]аміно]-2бензоксазоліл]-1-піперидин-карбонової кислоти 2-(2-хлорфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-4-бензоксазоламін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-(фенілметил)-1Нбензимідазол-4-амін, 2-циклогексил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Н-бензимідазол-4амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1Н-бензимідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(4-метоксифеніл)-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(2,4-дифторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(2,6-диметил-4-морфолініл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 16 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-(2-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Н-бензимідазол4-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(2-метоксифеніл)-4-бензоксазоламін, 1-ацетил-4-[4-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]аміно]-2бензоксазоліл]піперидин 2-[(4-фторфеніл)метил]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-4-бензоксазоламін, N-[4-(4-бром-1Н-імідазол-1-іл)-3-метоксифеніл]-2-(4-фторфеніл)-1-метил-1Н-бензимідазол-4амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(1-метил-4-піперидиніл)-4бензоксазоламін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-2-(2-метилпропіл)-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[5-метокси-6-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 1-[4-[[2-(4-фторфеніл)-1-метил-1Н-бензимідазол-4-іл]аміно]-2-метоксифеніл]-1Н-імідазол-4карбонітрил, 2-(4-фторфеніл)-N-[4-(1Н-імідазол-1-іл)-3-метоксифеніл]-1-метил-1Н-бензимідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(2-метилфеніл)-1-(фенілметил)-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(1,1-диметилетил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-4-бензоксазоламін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1Н-бензимідазол-4амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Н-бензимідазол-4амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-2-[(тетрагідро-2Н-піран-4іл)метил]-1Н-бензимідазол-4-амін, 2-[(4-фторфеніл)метил]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[4-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) фенілу]-1Н-бензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[2-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-5-піримідиніл]-1Н-бензимідазол-4амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(2-метилфеніл)-1Н-бензимідазол-4-амін, 2-(4,4-дифтор-1-піперидиніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-2-фенокси-1Н-бензимідазол-4амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-2-(1-піперидиніл)-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4амін 1-(2-метоксиетил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(3-метоксифеніл)-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(5-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-1-метил-1Н-бензимідазол-4амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Н-имидазо[4,5с]піридин-4-амін 2-(4-фторфеніл)-N-[3-фтор-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Н-бензимідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-2-(1-метилэтокси)-1Нбензимідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-2-[(2-метилпропіл)тіо]-1Нбензимідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-1Нбензимідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-2-(4-піперидинілметил)-1Н 17 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензимідазол-4-амін, 1-ацетил-4-[[4-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]аміно]-1-метил-1Нбензимідазол-2-іл]метил]піперидин N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-2-[(1-метил-4-піперидиніл)метил]1Н-бензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[6-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3-піридиніл]-1Н-бензимідазол-4амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[6-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл)-3-піридиніл]-1Н-бензимідазол4-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(3-метоксифеніл)-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-2-(2-метилпропіл)-4-бензоксазоламін, 2-[4-етокси-2-метил-5-(1-метилетил) феніл]-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Н-бензимідазол-4-амін, 2-[4-етокси-2-метил-5-(1-метилетил) феніл]-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-4-бензоксазоламін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-метил-1-(фенілметил)-1Н-бензимідазол4-амін, 2-(циклопропілметил)-1-етил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(4-хлор-3-метоксифеніл)-N-[3-фтор-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) фенілу]-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-(1-метилетил)-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-(1-метилетил)-1Нбензимідазол-4-аміндигідрохлорид, 1-(1,1-диметилетил)-2-(4-фторфеніл)-N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) фенілу]-1Нбензимідазол-4-амін, 1-(1,1-диметилетил)-2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]1Н-бензимідазол-4-амін, N2-[4-етокси-2-метил-5-(1-метилетил) феніл]-N4-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Н-бензимідазол-2,4-диамін, 2-метил-N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) фенілу]-1-(фенілметил)-1Н-бензимідазол-4амін, 1,2-біс(2-метилпропіл) -N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) фенілу]-1Н-бензимідазол-4-амін, 1-(2-метоксиетил)-2-(2-метилпропіл)-N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) фенілу]-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(2-метилпропіл)-N-[5-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл)-2-піридиніл]-4-бензоксазоламін, 2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-N-[6-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл)-3-піридиніл]-1Нбензимідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-2-метил-1-(1-метилетил)-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) фенілу]-6-(трифторметил)-1Нбензимідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(3-метоксипропіл)-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 1-етил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(3,3,3-трифторпропіл)-1Нбензимідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-2-(3-метоксифеніл)-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(3-метоксифеніл)-1-метил-N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) фенілу]-1Н-бензимідазол-4амін, 2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-N-[5-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл)-2-піридиніл]-1Нбензимідазол-4-амін, 2-метил-1-(1-метилетил) -N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) фенілу]-1Н-бензимідазол-4амін, 2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-N-[4-(5-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) фенілу]-1Нбензимідазол-4-амін, 18 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-[3-фтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-1Нбензимідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-2-(3-метоксифеніл)-1-(1-метилетил)1Н-бензимідазол-4-амін, 2-(1,1-диметилетил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(3-хлорфеніл)-N-[3-метокси-4-(5-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(2-хлор-3-метоксифеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(3-метоксифеніл)-1-(1-метилетил)-N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) фенілу]-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(4-хлор-3-метоксифеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-бутил-N-[3-фтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Н-бензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[6-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-3-піридазиніл]-1Н-бензимідазол-4амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 6-фтор-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-2-(3-метоксифеніл)-1-метил1Н-бензимідазол-4-амін, 6-фтор-N-[3-фтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-2-(3-метоксифеніл)-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 6-фтор-2-(3-метоксифеніл)-1-метил-N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) фенілу]-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Німідазо[4,5-з]піридин-4-амін 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[6-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл)-3-піридиніл]-6-(трифторметил)1Н-бензимідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1,2-диметил-1Н-бензимідазол-4-амін, N-[3-фтор-4-(5-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін N-[3-фтор-4-(5-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-1-метил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-амін 2-(2,4-дифторфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін N-[3-метокси-4-(5-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-2-(феноксиметил)-1Нбензимідазол-4-амін, N-[3-фтор-4-(5-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-1,6-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін 2-(циклопропілметил)-N-[3-метокси-4-(5-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін N-[3,5-дифтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-1-метил-N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) фенілу]-1Н-бензимідазол-4амін, 2-(2,4-дифторфеніл)-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-амін N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-2-(2-метилпропіл)-1-(2,2,2трифторетил)-1Н-бензимідазол-4-амін, N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-1,6-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-амін 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-3-метил-5-(1метилетил)-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-7-амін 2-(4-хлор-3-метоксифеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін 2-(4-фторфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-3-метил-5-(1метилетил)-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-7-амін 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-6-(1метилетил)-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-амін 19 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-фтор-2-(4-фторфеніл) -N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 6-фтор-2-(4-фторфеніл) -N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-(1метилетил)-1Н-бензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-(1-метилетил)-1Нбензимідазол-4-амін, N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-3,5-диметил-3Н-імідазо[4,5b]піридин-7-амін 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-3,5-диметил-3Німідазо[4,5-b]піридин-7-амін 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-3-метил-5-(1метилетенил)-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-7-амін 1-[4-[[2-(4-фторфеніл)-1-метил-1Н-бензимідазол-4-іл]аміно]-2-метоксифеніл]-1Н-імідазол-4метанол, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1,6-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін 2-(2,4-дифторфеніл)-N-[2-фтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-2-(3-метоксифеніл)-1,6-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-(1-метилетил)-2-(тетрагідро-2Нпіран-4-іл)-1Н-бензимідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1-(1-метилетил)-2-[6-(трифторметил)-3піридиніл]-1Н-бензимідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-2-(3-метоксифеніл)-1-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-2-[2-(трифторметил) фенілу]1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-амін 2-(2,5-дифторфеніл)-1-етил-6-фтор-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]1Н-бензимідазол-4-амін, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-2-(3-метоксифеніл)-1-(1-метилетил)1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-амін 2-(2-хлорфеніл)-6-фтор-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(2-хлорфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-5-(3-метоксипропіл)-3метил-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-7-амін 2-(2-хлорфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-(1-метилетил)-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-[4-(метоксиметил)-1Н-імідазол-1-іл]феніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(5-хлор-2-тієніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-(1-метилетил)-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-3-метил-3Німідазо[4,5-с]піридин-7-амін 2-(3-хлорфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-(1-метилетил)-1Нбензимідазол-4-амін, 2-[1-(4-хлорфеніл) етилу]-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-[1-(4-хлорфеніл) циклопропіл]-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1метил-1Н-бензимідазол-4-амін, 2-(2-хлорфеніл)-6-фтор-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1,6-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін 2-(2-хлорфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1,6-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін 2-(2-хлорфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1,6-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін 20 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-(2-хлорфеніл)-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1,6-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-амін N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-1-метил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-амін 5-циклопропіл-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-3-метил-3Німідазо[4,5-b]піридин-7-амін 6-хлор-2-(4-фторфеніл) -N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін 1,1-диметилетиловый ефір 4-[[4-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]аміно]-1метил-1Н-бензимідазол-2-іл]метил]-1-піперидинкарбонової кислоти 5-циклопропіл-2-(4-фторфеніл) -N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-3метил-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-7-амін N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-3-метил-5-(1-метилетил)-3Німідазо[4,5-b]піридин-7-амін N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-1-метил-6-(1-метилетил)-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-3-метил-3Н-імідазо[4,5b]піридин-7-амін 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-3-метил-3Німідазо[4,5-b]піридин-7-амін N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-5-метокси-3-метил-3Німідазо[4,5-b]піридин-7-амін 2-(4-фторфеніл)-5-метокси-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-3-метил3Н-імідазо[4,5-b]піридин-7-амін N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-2-(3-метоксифеніл)-4бензоксазоламін, 2-(3-бром-4-фторфеніл)-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1,6-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін N-[3-фтор-4-(2-йодо-4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-1,6-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін 2-(3-етоксифеніл)-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1,6-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-амін 5-[4-[[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]аміно]-1-метил-1Н-бензимідазол-2-іл]-1метил-2(1Н)-піридинон 5-[4-[[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]аміно]-1-метил-1Н-бензимідазол-2іл]-1-метил-2(1Н)-піридинон N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(2-метоксифеніл)-1,6-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін 2-(2-фтор-4-метоксифеніл)-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1,6-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1,6-диметил-2-(3-піридиніл)-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-амін 2-[3-(диметиламіно) фенілу]-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1,6-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін N-[3-[4-[[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]аміно]-1,6-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-2-іл]фенілу]ацетамід 2-(4-хлор-3-метоксифеніл)-6-фтор-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1метил-1Н-бензимідазол-4-амін, 2-(4-хлор-3-метоксифеніл)-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-1,6-диметил-1Німідазо[4,5-зс]піридин-4-амін 2-(4-хлор-3-метоксифеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл) феніл]-1,6диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-амін 2-(4-хлор-3-метоксифеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил1Н-бензимідазол-4-амін, 2-(4-хлор-3-метоксифеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-(1метилетил)-1Н-бензимідазол-4-амін, 6-фтор-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-1-(1-метилетил)-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-3-метил-3Німідазо[4,5-b]піридин-7-амін 21 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-(4-фторфеніл)-N-[6-метокси-5-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-(1-метилетил)1Н-бензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[6-метокси-5-(3-метил-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-3,5-диметил-3Німідазо[4,5-b]піридин-7-амін 2-(4-фторфеніл)-6-метокси-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил1Н-бензимідазол-4-амін, 2-(3-бром-4-фторфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-[3-фтор-5-(трифторметил) феніл]-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1метил-1Н-бензимідазол-4-амін, 2-(3,5-дифторфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-2-[3-(трифторметил) фенілу]1Н-бензимідазол-4-амін, N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-2-[4-(трифторметил) фенілу]1Н-бензимідазол-4-амін, 2-(4-фтор-3-йодфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-2-[2-(трифторметокси) фенілу]-1Н-бензимідазол-4-амін, 2-(3-фторфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-2-[2-(трифторметил) фенілу]1Н-бензимідазол-4-амін, 2-[3-(диметиламіно) фенілу]-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил1Н-бензимідазол-4-амін, N-[3-[4-[[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]аміно]-1-метил-1Н-бензимідазол2-іл]фенілу]ацетамід 2-(3,4-дифторфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(2,3-дифторфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-2-(3-метоксифеніл)-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-2-(4-метоксифеніл)-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(3-етоксифеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, гідрат 2-(2-фтор-5-метоксифеніл) -N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1метил-1Н-бензимідазол-4-аміндигідрохлорида, 2-(2-фтор-5-метоксифеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил1Н-бензимідазол-4-амін, N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-2-[3-(1-метилэтокси) фенілу]1Н-бензимідазол-4-амін, 2-(2-фтор-4-метоксифеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил1Н-бензимідазол-4-амін, N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-2-[3-метокси-5-(трифторметил) феніл]-1-метил-1Н-бензимідазол-4-амін, 2-(4-фтор-3-метоксифеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил1Н-бензимідазол-4-амін, гідрат 2-(4-фтор-3-метоксифеніл) -N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1метил-1Н-бензимідазол-4-аміндигідрохлорида, 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(3,5-диметоксифеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-[2-фтор-5-(трифторметил) феніл]-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1метил-1Н-бензимідазол-4-амін, 22 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил1Н-бензимідазол-4-амін, N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-2-[3-(трифторметокси) фенілу]-1Н-бензимідазол-4-амін, 2-(2,4-дифторфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-2-[4-(трифторметокси) фенілу]-1Н-бензимідазол-4-амін, 2-[4-фтор-3-(трифторметил) феніл]-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1метил-1Н-бензимідазол-4-амін, 2-(2-фторфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-2-(4-метокси-2-метилфеніл)-1-метил1Н-бензимідазол-4-амін, N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-2-[2-метил-5-(трифторметил) феніл]-1Н-бензимідазол-4-амін, N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-2-феніл-1Н-бензимідазол-4амін, 2-[4-(диметиламіно) фенілу]-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил1Н-бензимідазол-4-амін, і 3-[4-[[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]аміно]-1-метил-1Н-бензимідазол-2іл]бензонітрил, включаючи його будь-яку стереохімічно ізомерну форму і його фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати. В одному втіленні, сполуку формули (I) вибирають з групи, що включає: N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-1,6-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-амін N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-1,6-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-амін·2СН3SO3H N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-1,6-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-аміндигідрохлорид 2-(4-фторфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-аміндигідрохлорид, гідрат 2-(2,3-дифторфеніл) -N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил1Н-бензимідазол-4-аміндигідрохлориду, 2-(2,3-дифторфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, гідрат 2-(4-фтор-3-метоксифеніл) -N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1метил-1Н-бензимідазол-4-аміндигідрохлориду, 2-(4-фтор-3-метоксифеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил1Н-бензимідазол-4-амін, гідрат 2-(3,5-диметоксифеніл) -N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1метил-1Н-бензимідазол-4-аміндигідрохлорида, і 2-(3,5-диметоксифеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, включаючи його будь-яку стереохімічно ізомерну форму і його фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольватт. В одному втіленні, сполуку формули (I) вибирають з групи, що складається з: N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]-2-(4-фторфеніл)-1,6-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-амін 2-(4-фторфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Нбензимідазол-4-амін, гідрат 2-(4-фтор-3-метоксифеніл) -N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1метил-1Н-бензимідазол-4-аміндигідрохлориду, гідрат 2-(2,3-дифторфеніл) -N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил1Н-бензимідазол-4-аміндигідрохлориду, і гідрат 2-(3,5-диметоксифеніл) -N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1метил-1Н-бензимідазол-4-аміндигідрохлориду. 23 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 В одному втіленні, сполука формули (I) являє собою 2-(4-фторфеніл) -N-[6-метокси-5-(4метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Н-бензимідазол-4-амін, включаючи його фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати. В одному втіленні, сполука формули (I) являє собою 2-(4-фторфеніл) -N-[6-метокси-5-(4метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Н-бензимідазол-4-амін. В одному втіленні, сполука формули (I) є гідратом 2-(4-фтор-3-метоксифеніл) -N-[6-метокси5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Н-бензимідазол-4-амін-дигідрохлориду. В одному втіленні, сполука формули (I) являє собою 2-(4-фтор-3-метоксифеніл) -N-[6метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-1-метил-1Н-бензимідазол-4-амін, включаючи його фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати. Вважають, що всі можливі комбінації вищеназваних втілень, які представляють інтерес, входять в межі даного винаходу. Даний винахід також охоплює способи отримання сполук формули (I) і їх підгруп. В разі описаних реакцій може виникнути необхідність захищати реакційноздатні функціональні групи, наприклад, гідрокси, аміно або карбокси, де вони бажані в кінцевому продукті, для уникнення їх небажаної участі в реакціях. Традиційні захисні групи можна використовувати відповідно до стандартної практики, наприклад, див., T.W. Greene і P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999. Сполуки формули (I) і їх підгрупи можна отримати шляхом послідовних стадій, як описано нижче. Їх зазвичай отримують з вихідних речовин, які або комерційно доступні або їх отримують стандартними способами, очевидними для кваліфікованого фахівця в даній галузі. Сполуки за даним винаходом також можна отримати, використовуючи стандартні способи синтезу, як правило такі, що використовуються кваліфікованим фахівцем в галузі органічної хімії. Загальне отримання деяких типових сполук в якості прикладів наводиться нижче. Експериментальна методика 1 Взагалі, сполуки формули (I) можна отримати, як представлено нижче на схемі 1, де всі змінні визначені, як вказано вище: Схема 1 Сполуки формули (I) можна отримати шляхом реакції зв'язування між проміжним продуктом формули (II-а) і проміжним продуктом формули (III-а), або шляхом реакції зв'язування між проміжним продуктом формули (II-b) і проміжним продуктом формули (III-b). На схемі 1, галоген визначено як Cl, Br або I. Ця реакція може бути проведена у присутності відповідної основи, такої як, наприклад, Cs2CO3 або трет-бутоксид натрію. Реакцію можна проводити в інертному відносно реакції розчиннику, такому як, наприклад, толуол, N, N-диметилформамід (ДМФА), 1,2диметоксиетан (DME), трет-бутанол або діоксан. Реакцію зазвичай проводять у присутності каталітичної системи, що складається з відповідного каталізатора, такого як трис(дибензиліденацетон) дипаладій (Pd2(dba)3), ацетат паладію-(II) (Pd(OАc)2), і ліганду, такого, як (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-діїл) біс[дифенілфосфін] (Xantphos) [1,1’-бінафталін]-2,2’діїлбіс[дифенілфосфін] (BINAP), біс(2-дифенілфосфінофеніловий) ефір (DPEphos) або дициклогексил[2",4",6’-трис(1-метилетил) -[1,1’-біфеніл]-2-іл]фосфін (X-phos). Переважно, цю реакцію проводять в інертній атмосфері, як наприклад атмосфера азоту або аргону. Швидкість 24 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 реакції і вихід можна збільшити шляхом додаткового нагріву в мікрохвильовому діапазоні. Слідові кількості паладію, присутні після проведення реакції, можна необов'язково видаляти шляхом обробки розчину сполуки формули (I) у відповідному розчиннику або в суміші розчинників, такому, як, наприклад, DCM і МеОН, за допомогою N-ацетил-L-цистеиїну або функціоналізованого тіолом діоксиду кремнію. 1 3 Згідно з альтернативною методикою, ефективною лише тоді, коли Y або Y являють собою 1 3 N у визначенні (III-а), сполуку формули (I), де Y або Y являє собою N, можна отримати шляхом ароматичного нуклеофільного заміщення між проміжними продуктами формул (II-а) і (III-а). Ця реакція може бути проведена в лужних або кислих умовах, наприклад, у присутності HCl або метансульфонової кислоти, в інертному відносно реакції розчиннику, такому як, наприклад, 2пропанол. Швидкість реакції і вихід можна збільшити шляхом додаткового нагріву в мікрохвильовому діапазоні. 3 Групи R , що містять відповідні функціональні групи, такі як, наприклад, галоген, (захищені) аміни, спирти або кетони, можна використати для включення подальших структур заміщення в сполуки формули (I). Експериментальна методика 2 Проміжний продукт формули (II-а) можна отримати шляхом відновлення проміжного продукту формули (IV), як показано нижче на схемі 2, де всі змінні визначені раніше. Відновлення продукту (IV) до продукту (II-а) можна проводити традиційним способом, таким як, наприклад, відновне гідрування або відновлення за допомогою металу або солі металу і кислоти [наприклад, металу, такого як залізо, або солі металу, такої як SnCl2, і кислоти, такої як неорганічна кислота (HCl, H2SO4 або т.п.) або органічна кислота (оцетова кислота або т.п.)], або шляхом інших, добре відомих, способів для перетворення нітрогрупи на відповідний амін. Схема 2 Експериментальна методика 3 Проміжний продукт формули (II-а) також можна отримати шляхом каталізуємої міддю взаємодії проміжного продукту формули (V) з (не) заміщеним імідазолом або тріазолом формули (VI), відповідно до схеми 3, де галоген визначений як Br або I і де всі інші змінні визначені, як вказано вище. Цю взаємодію можна здійснити в захисній атмосфері, такій як, наприклад, атмосфера азоту. За рахунок перемішування, підвищених температур (наприклад, 70-200ºС) та/або тиску можна збільшити швидкість реакції. Цю реакцію зазвичай проводять в органічному розчиннику, такому як, наприклад, диметилсульфоксид (ДМСО) або диметилформамід (ДМФА). Необов'язково, реакцію проводять у присутності основи, такої як, наприклад, К2СО3, Cs2CO3 або триетиламін (Et3N), і ліганду, такого як N, N’диметилетилендиамін або 1,10-фенантролін. Каталізатор на основі міді, такої як солі міді, наприклад, оксид міді-(I), йодид міді-(I) або бромід міді-(I), можна використати в каталітичних або стехіометричних кількостях. Аміногрупу в проміжному продукті (V) можна захищати перед введенням у взаємодію і можна знімати захист після взаємодії за рахунок використання відповідної амінозахисної групи, відповідно до стандартної практики, наприклад, див., T.W. Greene і P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999. Схема 3 25 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 Експериментальна методика 4 Проміжний продукт формули (II-а) також можна отримати шляхом перетворення галогенового замісника в проміжному продукті (II-b) в аміногрупу або замасковану функціональну аміногрупу, яку потім можна перетворити на аміногрупу, відповідно до схеми 4. Згідно зі схемою 4, можна використати типові умови реакції, відомі кваліфікованому фахівцеві в даній галузі. Згідно зі схемою 4, галоген визначений як Cl, Br або I, і всі інші змінні визначені, як вказано вище. Схема 4 Експериментальна методика 5 Проміжний продукт формули (IV) можна отримати шляхом нуклеофільного ароматичного заміщення проміжного продукту формули (VII) за допомогою (не) заміщеного імідазолу або тріазолу формули (VI), відповідно до схеми 5, де галоген визначений як F, Cl або Br і де всі інші змінні визначені, як вказано вище. Реакцію можна проводити в захисній атмосфері, такій як, наприклад, атмосфера азоту. За рахунок перемішування, підвищених температур (наприклад, 70-170ºС) та/або тиску можна збільшити швидкість реакції. Цю реакцію зазвичай проводять в органічному розчиннику, такому як, наприклад, ДМСО, ДМФА або N-метилпірролідинон (NMP), у присутності основи, такої як, наприклад, К2СО3, Cs2CO3 або Et3N. Схема 5 Експериментальна методика 6 Проміжний продукт формули (II-b) можна отримати з проміжного продукту формули (II-а) по реакції Зандмейера, відповідно до схеми 6, шляхом перетворення продукту (II-а) на відповідну сіль діазонію з подальшою обробкою реагентом, таким як, наприклад, KI, CuBr або CuCl. Згідно зі схемою 6, можна використати типові умови реакції, відомі кваліфікованому фахівцеві в даній галузі. Всі змінні на схемі 6 визначені раніше. Схема 6 26 UA 104746 C2 5 10 15 20 Експериментальна методика 7 1 3 Проміжний продукт формули (II-b), де А і А означають N, так званий проміжний продукт формули (II-b1), можна отримати шляхом нуклеофільного ароматичного заміщення проміжного 1 3 продукту (VIII), де А і А означають N, за допомогою (не) заміщеного імідазолу або тріазолу формули (VI), відповідно до схеми 7, де LG визначено як F, Cl, Br або NO2, де галоген визначений як Br або I, і де всі інші змінні визначені, як вказано вище. Реакцію можна проводити за подібних умов, як описано у випадку експериментальної методики 5. Схема 7 Експериментальна методика 8 Проміжний продукт формули (II-b), де Х є СН, так званий проміжний продукт формули (II-b2), також можна отримати шляхом ацилювання проміжного продукту (IX) із отриманням проміжного продукту (Х), у присутності інертного відносно реакції розчинника, такого як ТГФ, і, необов'язково, відповідної основи, такої як Et3N, відповідно до схеми 8. Проміжний продукт формули (XII) можна потім отримати шляхом алкілування проміжного продукту формули (Х) за допомогою проміжного продукту формули (XI), у присутності інертного відносно реакції розчинника, такого як, наприклад, ДМФА, і відповідної основи, такої як, наприклад, Cs2CO3 або К2СО3, і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодиду, такого як, наприклад, KI або NаI. Шляхом реакції конденсації проміжного продукту (XII) з джерелом аміаку, таким як, наприклад, ацетат амонію (NH4OAc), далі отримують сполуки формули (II-b2). Згідно зі схемою 8, галоген визначений як Cl, Br або I, галоген2 визначений як Cl або Br, і всі інші змінні визначені, як вказано вище. Схема 8 27 UA 104746 C2 5 10 15 20 25 Для конструювання імідазольного циклу в проміжному продукті формули (II-b2), можна 2 1 змінювати порядок введення R і R . Цей тип реакції описаний в патенті США під номером 2006/0004013, у випадку 1-(4-бром-2-метоксифеніл)-4-метил-1Н-імідазолу. Експериментальна методика 9 3 Проміжний продукт формули (III-а), де R вуглець зв'язаний з гетероциклом через вуглець, і 9 де Z являє собою N-R , так званий проміжний продукт формули (III-a1), можна отримати шляхом ацилювання проміжного продукту (XIII) за допомогою проміжного продукту формули (XIV), потім шляхом конденсації, відповідно до схеми 9. Реакцію ацилювання можна проводити в розчиннику, такому як, наприклад, піридин, або інертному відносно реакції розчиннику, такому як, наприклад, ДМФА. Реакцію можна проводити у присутності основи, такої як, наприклад, Et3N. Наступну реакцію конденсації можна проводити шляхом нагрівання сирого ацильованого продукту в розчиннику, такому як, наприклад, оцетова кислота. Згідно зі схемою 9, галоген визначений як Cl, Br або I, і всі інші змінні визначені раніше. Схема 9 За схожою методикою конденсації, проміжний продукт (XIII) може бути прямо конденсований 3 до проміжного продукту (III-a1), використовуючи карбонову кислоту формули R -COOH. Цю реакцію можна проводити за дегідратуючих умов, таких як, наприклад, нагрівання в розчиннику, такому як, наприклад, поліфосфорна кислота. Експериментальна методика 10 Проміжний продукт формули (III-a1) також можна отримати шляхом обробки проміжного продукту формули (XIII) за допомогою альдегіду формули (XV). Цю реакцію звичайно можна проводити у присутності відновника, такого як, наприклад, метабісульфіт натрію. Взаємодію звичайно можна проводити в інертному відносно реакції розчиннику, такому як, наприклад, N, Nдиметилацетамід (DMA), відповідно до схеми 10. Згідно зі схемою 10, галоген визначений як Cl або Br, і всі інші змінні визначені, як вказано вище. Схема 10 28