Рідкий склад для деферипрону з приємним смаком

Реферат: Винахід стосується негіркого та приємного на смак рідкого перорального фармацевтичного складу, що включає деферипрон і композицію, що маскує смак, причому зазначена композиція, що маскує смак, включає ефективну кількість високоінтенсивного штучного підсолоджувача на літр складу, ефективну кількість гідроксіетилцелюлози на літр складу, та ефективну кількість гліцерину на літр складу, та ефективну кількість щонайменше одного ароматизуючого засобу. UA 102254 C2 (12) UA 102254 C2 UA 102254 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до нових рідких композицій деферипрону з замаскованим смаком для перорального введення. Передумови винаходу Для пацієнта забезпечені перорально введені лікарські засоби в багатьох лікарських формах, включаючи тверді форми, такі як капсули, каплети або таблетки, і рідкі форми, такі як розчини. сиропи, емульсії або суспензії. Фармацевтично активні засоби, введені у твердій лікарській формі, звичайно призначені для проковтування цілком. Неприємний смак лікарського засобу звичайно не турбує при формулюванні пероральних твердих лікарських форм, тому що смак фармацевтичного препарату можна легко замаскувати зовнішнім покриттям. Діти, особи старшого віку і багато інших осіб, включаючи інвалідних або непрацездатних пацієнтів, часто зазнають утруднення в ковтанні таблеток або капсул. У цих ситуаціях бажано забезпечити лікарський засіб або в жувальній твердій формі, або в рідкій формі. Для багатьох пацієнтів, включаючи педіатричних і геріатричних пацієнтів, рідка пероральна лікарська форма переважніше жувальної лікарської форми. Рідка лікарська форма особливо переважна для цього класу пацієнтів через легкість, з якою її можна ковтати. Крім того, пацієнти більше схильні дотримуватись своєї інструкції лікування, якщо дозування легше приймати всередину, особливо це стосується продуктів, що вводяться у великих дозах, що вимагають кількох таблеток за один раз. Деякі рідкі фармацевтичні композиції, сформульовані для застосування педіатричними і геріатричними пацієнтами, часто отримують за допомогою подрібнювання таблеткової лікарської форми на порошок і змішування порошку з розріджувачем. Такий склад може служити причиною того, що деяка частина лікарського засобу залишається нерозчиненою, тим самим впливаючи на терапевтичну дозу лікарського засобу в композиції. Крім того, порошок проявляє неприємний смак фармацевтично активного засобу, що може призвести до неповноцінного дотримання режиму лікування через неприйнятний смак. Легко зрозуміти, що такі композиції є непридатними і можуть призводити до зниження дозування або до слабкого дотримання режиму лікування. Загальною проблемою складу, зв'язаною з рідкими фармацевтичними лікарськими формами (такими як розчини (включаючи сиропи або суспензії), є маскування неприємного смаку, що фармацевтично активний засіб може часто проявляти при введенні в рідкій лікарській формі. Багато активних інгредієнтів, такі як антибіотики, мають сильний, неприємний і гіркий смак. Деферипрон, зокрема, має надзвичайно гіркий смак, як обговорювалося в Merck Index. Попередні спроби забезпечення прийнятних і приємних рідких складів деферипрону були безуспішними. Компанія Pfertec Limited, Лондон, Англія, раніше одержала рідкий склад деферипрону, що так і не був схвалений, але продавався як дослідний лікарський засіб тільки лікарям для застосування у пацієнтів на поіменній основі пацієнта. Смак був нестерпно неприємний. Не було докладного розкриття рідкої композиції деферипрону від Pfertec, але смакові порівняння, проведені заявником, показали, що вони були не в змозі зробити продукт приємного смаку для комерційних цілей. Попередній рівень техніки показав широке застосування однієї або комбінації різних методик ароматизації для маскування гіркого смаку лікарських засобів. Наприклад, може бути вибраний ароматизатор, що доповнює смак препарату, або ароматизатор з більш тривалою інтенсивністю і більш сильним смаком, ніж лікарський засіб, який можна застосовувати. Високі рівні засобів, що підсолоджують, часто використовують для придушення гіркоти солодкістю. Смакові рецептори можуть також бути анестезовані ментоловими або м'ятними ароматизаторами. Ці підходи, загалом, не дуже ефективні в маскуванні смаку гіркого лікарського засобу, і ароматизуюча система, що працює з одним лікарським засобом, часто не використовується для іншого засобу. Попередній рівень техніки також вказує на те, що маскування смаку можна досягти збільшенням в'язкості рідких препаратів. Різні комбінації модифікаторів в'язкості для маскування смаку існують у патентній літературі. Наприклад, патент США № 5616621 забезпечує передбачуваний смак замаскованих рідких препаратів збільшенням в'язкості комбінацією поліетиленгліколю і карбокисметилцелюлози натрію; а патент США № 5658919 розкриває маскування передбачуваного смаку суспензії ацетамінофену із застосуванням системи суспендування, що включає ксантанову камедь і суміш целюлозних полімерів. Припускають, що збільшення в'язкості обмежує контакт лікарського засобу з язиком, ймовірно уповільненням поглинання слинної води в'язким рідким медикаментом, що може призвести до розведення і розчинення проковтнутих ліків неприємного смаку. Цей підхід тільки помірно успішний у зниженні гіркоти, особливо при високому завантаженні лікарського засобу. У 1 UA 102254 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 той час як гіркота може бути знижена при появі, гіркий післясмак стає помітним після ковтання, тому що щільні препарати більш важко запити, таким чином, залишається деяка кількість залишкового в'язкого рідкого медикаменту в роті після ковтання. Цей гіркий післясмак більш помітний з прийомом води через зниження в'язкості і розведення залишкового рідкого медикаменту і наступного розчинення лікарського засобу в роті. Здійснили кілька інших підходів стосовно неприємного смаку лікарського засобу в рідкому форматі. Патент США № 5730997 ілюструє застосування гіперосмотичної рідини, застосовуючи похідну цукру і мальтозний сироп для маскування смаку. Патент США № 5154926 заявляє зниження гіркого смаку сиропу ацетамінофену із застосуванням розчинної у воді макромолекули з багатоатомним спиртом і/або полімером багатоатомного спирту MW 300-400. У патентах США №№ 5763449 і 5962461 показали застосування комбінації повідону, СЗ-С6 поліолу і амонію гліцирризинату для маскування смаку. У заявці на європейській патент № 1025858А1 розкривають ослаблення гіркоти основних лікарських засобів об'єднанням пропіленгліколю з повідоном і/або кополівідоном. У випадку розвитку складу приємного смаку для рідкого продукту деферипрону безуспішно застосовували кілька підходів, що дають в результаті продукт, не набагато більш приємного, ніж продукт Pfertec. Таким чином, серії ітеративних етапів були прийняті для подолання труднощів, які виникають при розробці рідкого складу для деферипрону, що має приємний смак. Отже, основним аспектом даного винаходу є забезпечення приємного на смак рідкого складу деферипрону із застосуванням композиції, що маскує смак, спрямованої, зокрема, на неприємний смак, утворений деферипроном. Ще однією ціллю даного винаходу є забезпечення рідкого складу деферипрону з маскованим смаком, де композиція, що маскує смак, містить ефективну кількість сукралози, яка маскує смак, і необов'язково, щонайменше, один ароматизуючий засіб. Додаткові та інші цілі даного винаходу стануть очевидними фахівцю в даній області при розгляді наступного короткого опису даного винаходу і більш докладного опису переважних варіантів здійснення, що містяться в даному документі. Короткий опис винаходу Даний винахід містить приємний на смак рідкий склад деферипрону, що в основному маскує дуже гіркий і, іншими словами, неприємний смак лікарського засобу деферипрону. Даний винахід забезпечує новий ароматизований і з замаскованим смаком приємний на смак склад деферипрону. Відповідно до основного аспекту даного винаходу забезпечили пероральний фармацевтичний рідкий склад, що містить деферипрон і композицію, що маскує смак, причому зазначена композиція, що маскує смак, містить ефективну кількість підсолоджувача (такого як сукралоза) на літр рідкої композиції, ефективну кількість засобу, що сприяє загущенню і суспендуванню, (наприклад, гідроксіетилцелюлоза) на літр рідкої композиції, ефективну кількість зволожувача (такого як гліцерин) на літр рідкої композиції та ефективну кількість, щонайменше, одного ароматизуючого засобу на літр рідкої композиції, де кінцева форма зазначеного фармацевтичного складу з замаскованим смаком має в основному не гіркий приємний смак. В іншому варіанті здійснення даного винаходу забезпечують з маскованим смаком приємний на смак рідкий склад деферипрону, де склад, що маскує смак, додатково містить ефективну кількість, що маскує смак, штучного підсолоджувача і, щонайменше, один ароматизуючий засіб. Переважно, ароматизуючий засіб вибраний із групи, що містить природні ароматизатори, природні фруктові ароматизатори, штучні ароматизатори, штучні фруктові ароматизатори, м'яту перцеву, м'ятні масла і їх суміші. Наприклад, тільки, без обмеження ароматизатора, що належить включенню до складу, ароматизуючий засіб може бути вибраний з вишні, винограду, полуниці, соку апельсину, дині, банана і цитруса-ванілі. В одному варіанті здійснення композиція містить більш ніж один ароматизуючий засіб. Переважно, підсолоджувачем є сукралоза. Більш переважно, сукралоза присутня у кількості від приблизно 5 грамів до приблизно 30 грамів на літр композиції. В іншому варіанті здійснення склад додатково містить гліцерин. Переважно, кількість гліцерину складає від приблизно 100 до приблизно 900 грамів на літр композиції. В іншому варіанті здійснення склад додатково містить гідроксіетилцелюлозу. Переважно, кількість гідроксіетилцелюлози складає від приблизно 0,5 до приблизно З грамів на літр композиції. Переважно, зазначений рідкий фармацевтичний склад має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5. 2 UA 102254 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В одному варіанті здійснення деферипрон складає від приблизно 20 до приблизно 200 грамів на літр композиції. В іншому варіанті здійснення склад додатково містить концентровану соляну кислоту для переважного регулювання його рН і, переважно, в діапазоні 2,5-5,0. Засіб, що підсолоджує, може бути вибраний з групи, що включає високоінтенсивний штучний підсолоджувач, такий як аспартам, сукралоза, сахарин або подібне. Переважно, зазначений засіб, що підсолоджує, присутній при від приблизно 0,1 до приблизно 3 ваг. відсотків. Найбільш переважно, деферипрон є присутнім у кількості від приблизно 50 до 200 грамів на літр композиції. Відповідно іншому аспекту даного винаходу забезпечують приємний на смак рідкий фармацевтичний склад, що містить: приблизно 50-200 грамів деферипрону на літр складу, приблизно 15 грамів сукралози на літр складу, приблизно 500 грамів гліцерину на літр складу, приблизно 1 грам гідроксіетилцелюлози на літр складу, приблизно 59 грамів концентрованої соляної кислоти на літр складу, приблизно 0,40 грама FD&C Жовтого № 6 на літр складу, приблизно 2 грами штучного вишневого ароматизатора на літр складу, приблизно 0,10 грама м'ятного масла на літр складу і достатню кількість очищеної води для одержання 1 літру складу. В іншому варіанті здійснення зазначені склади можна застосовувати в станах перевантаження залізом серця, мітохондрії або центральної нервової системи, включаючи мозок. Детальний опис винаходу Штучні підсолоджувачі, які можна застосовувати за даним винаходом, включають, і не обмежуються, аспартам, сахарин, сахарин натрію, сукралозу або їх суміші. Ефективною кількістю, що маскує смак, штучного підсолоджувача є така кількість, за допомогою якої гіркий смак деферипрону маскується, і рідкий фармацевтичний склад стає приємним на смак. Аспартам застосовують як столовий підсолоджувач і в напоях, і харчових продуктах, і фармацевтичних препаратах, і вітамінних препаратах для посилення систем ароматизатору і для маскування деяких неприємних смакових характеристик. Порівняно, аспартам перевищує в приблизно 180-200 разів підсолоджуючу здатність сахарози. Ефективна кількість, що маскує смак, аспартаму знаходиться у діапазоні від приблизно 0,01 до приблизно 40 грамів на 100 мл. Сахарин застосовують для посилення систем ароматизатору і для маскування деяких неприємних смакових характеристик, і він перевищує в 500 разів підсолоджуючу здатність сахарози. Ефективна кількість, що маскує смак, сахарину знаходиться у діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 1 грама на 100 мл. Сахарин натрію значно більш розчинний у воді, ніж сахарин, частіше застосовується у фармацевтичних складах і перевищує в приблизно 300 разів підсолоджуючу здатність сахарози. Ефективна кількість сахарину натрію, що маскує смак, знаходиться у діапазоні від приблизно 0,06 до приблизно 5 грамів на 100 мл. Сукралозу характеризують як дуже солодкий, трихлорний вуглевод, структурно подібний до сахарози, що перевищує в приблизно 600 разів підсолоджуючу здатність сахарози. З'ясували, що суміші штучних підсолоджувачів, такі як співвідношення 10 частин до 1 частини, мають синергічні підсолоджуючі властивості і поліпшують смакові характеристики деяких продуктів. Переважний варіант здійснення маскуючого смак складу містить ефективну кількість, що маскує смак, штучного підсолоджувача сукралози. Кількість застосовуваної сукралози маскує гіркий смак деферипрону. Переважно, ефективна кількість, що маскує смак, сукралози знаходиться у діапазоні від приблизно 0,05 до приблизно 2,5 грамів на 100 мл. Більш переважно, ефективна кількість, що маскує смак, сукралози знаходиться у діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 3 грамів на 100 мл. Ще більш переважно, ефективна кількість, що маскує смак, сукралози складає приблизно 1 грам на 100 мл. Застосовуваний ароматизуючий засіб містить тип і кількість, бажані для споживача, для посилення приємного смаку конкретного рідкого фармацевтичного складу. Ароматизуючі засоби, які можна застосовувати за даним винаходом, включають, і не обмежуються, природні ароматизатори, природні фруктові ароматизатори, штучні ароматизатори, штучні фруктові ароматизатори, ароматизатори-посилювачі або їх суміші. Природні ароматизатори, штучні ароматизатори або їх суміші включають, і не обмежуються, м'яту (таку як м'яту перцеву або м'яту колосову) і ментол. Природні фруктові ароматизатори, штучні фруктові ароматизатори або їх суміші включають, але не обмежуючи, вишню. Наприклад, тільки без обмеження 3 UA 102254 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ароматизатору, що належить включенню до складу, ароматизуючий засіб може бути вибраний з вишні, винограду, полуниці, соку апельсина, дині, банана і цитруса-ванілі. Хоча ароматизуючі засоби звичайно забезпечені як незначний компонент композиції, що маскує смак, у кількостях, ефективних для забезпечення приємного на смак ароматизатору для рідкого фармацевтичного складу, переважним є додавання, щонайменше, одного ароматизуючого засобу, і більш переважно, можна застосовувати більш ніж один ароматизуючий засіб. Інший варіант здійснення композиції, що маскує смак, додатково містить ефективну кількість, що маскує смак, штучного підсолоджувана, щонайменше, один ароматизуючий засіб, необов'язковий засіб, що підсолоджує, і необов'язковий засіб проти гіркоти або їх суміші. Стабілізатор рН, такий як соляна кислота, може бути необов'язково доданий до рідкої фармацевтичної композиції з замаскованим смаком даного винаходу для стабілізації рН і попередження мікробного росту. Переважно додають соляну кислоту, оскільки більш низьке значення рН буде попереджати мікробний рост, і додають для стабільності продукту. Речовини, що забарвлюють, також можуть бути включені для забезпечення привабливого кольору рідкому фармацевтичному складу з замаскованим смаком. Придатні речовини, що забарвлюють, добре відомі фахівцям у даній області техніки і є тими, що вважаються безпечними для споживання людиною відповідними Урядовими Органами Керування, і які уникають хімічних несумісностей з іншими інгредієнтами. Для подальшої ілюстрації даного винаходу і його переваг наступні конкретні приклади представлені з розумінням того, що ці приклади призначені тільки для ілюстрації без обмеження об'єму даного винаходу. Розробка складу Обґрунтування вибору складу Пероральний розчин деферипрону розробили для полегшення введення активного інгредієнта пацієнтам із системним перевантаженням залізом, таким як із залежною від переливання крові таласемією або з іншими порушеннями, яким може бути необхідний пероральний хелатор заліза, наприклад, деякі нейродегенеративні захворювання, яким також складно ковтати таблетки, особливо, коли необхідно кілька таблеток за один раз. Пероральний розчин деферипрону розробили для фази І, відкритого, однодозового, у трьох повторностях перехресного дослідження відносної біологічної доступності таблеток деферипрону в порівнянні з розчином деферипрону при умовах голодування і харчування у 15 здорових суб'єктів. У дослідженні біологічної доступності три 500 мг таблетки деферипрону порівнювали з 1500 мг дозою перорального розчину деферипрону. Початковий експериментальний склад перорального розчину деферипрону містив деферипрон, соляну кислоту, гліцерин, сахарин натрію, м'ятне масло, тип ароматизатору, що блокує гіркоту, та очищену воду. Гідроксіетилцелюлозу (Тип Н) потім додали до цього складу для збільшення в'язкості, що забезпечує легкість диспергування. Цей склад застосовували у дослідженні. Згодом, сахарин натрію і тип ароматизатору, що блокує гіркоту, застосовувані в пероральному складі розчину, замінили сукралозою і штучним вишневим ароматизатором. Це допомогло поліпшити смак продукту. Засіб, що офарблює, FD & С Жовтий № 6, додали в кінцевий склад для поліпшення зовнішнього вигляду продукту. Рівень гліцерину злегка зменшили. Модифікований склад застосовували для виготовлення клінічної партії для дослідження, яке було фазою І, рандомізованим, відкритим, порівняльним, у двох повторностях перехресним дослідженням біологічної доступності перорального розчину деферипрону і таблеток деферипрону при умовах голодування на 42 здорових суб'єктах. Модифікований склад також застосовували для виготовлення стабільних партій і запропонували для наступного комерційного виробництва. 4 UA 102254 C2 Таблиця 1 Порівняльний опис складів перорального розчину деферипрону Композиція (г/л) Інгредієнт і стандарт якості Деферипрон Соляна кислота NF (Національний! формуляр)/ЕР Гліцерин ЕР Гідроксіетилцелюлоза Сахарин натрію USP М'ятне масло Тип ароматизатору, що блокує гіркоту Сукралоза NF Штучний вишневий ароматизатор FD&C Жовтий № 6 Очищена вода USP 5 10 15 20 25 30 F1 (Початковий експериментальний склад) 100,00 100,00 F3 (запропонований для комерційного виробництва) 100,00 50,0 50,0 59,0 250,00 Не застосовували 3,00 0,100 F2 500,00 1,00 Не застосовували 0,10 2,00 2,00 600,00 1,00 3,00 0,10 Не застосовували Не застосовували Не застосовували 15,0 Не застосовували Не застосовували 2,00 Не застосовували Не застосовували 0,40 достатня кількість для достатня кількість достатня кількість для розміру партії для розміру партії розміру партії Фази І, рандомізоване, відкрите, порівняльне, у двох повторностях перехресне дослідження біологічної доступності перорального розчину деферипрону і таблеток Ferriprox® (деферипрон) при умовах голодування, здійснили з наступними результатами. Склад, що буде продаватися, застосовували для виготовлення клінічної партії для дослідження. Пероральний розчин деферипрону і таблетки Ferriprox® (деферипрон) випробували в даному дослідженні для визначення біоеквівалентності перорального розчину до таблеток у здорових суб'єктів при умовах голодування. З'ясували, що два склади були біоеквівалентними. При одержанні приємного на смак складу, визначили, що таке можна досягти тільки шляхом емпіричного дослідження. Отже, провели серію досліджень, що привели до утворення переважного складу для лікування пацієнтів з таласемією. Найхарактерніше з цих досліджень описано нижче. Згодом, склад із застосуванням більш низької концентрації і іншого кольору, розробили для лікування пацієнтів зі пов'язаними з залізом нейродегенеративними захворюваннями, що також розглядають як частину даного винаходу, описаного в даному документі. Для визначення складу, який можна застосовувати клінічно, провели серії експериментів із застосуванням ряду підсолоджувачів і речовин, що маскують смак гіркоти перорального розчину деферипрону. Дослідження смаку Для вибору найбільш придатного смаку та ароматизатору, провели серії експериментів із групою 7 добровольців, яким не давали інформації щодо композиції різних складів. Експеримент №1 Приготували шість різних складів перорального розчину Деферипрону із застосуванням різні штучні ароматизатори: 1. вишня, 2. лимон-лайм, 3. виноград, 4. полуниця, 5. сік апельсину і 6. цитрус-ваніль, зберігаючи всі інші наповнювачі в основному таким, як в представленому початковому складі. 1. Зразки рандомізували і привласнили номер зразка 1-6. 2. Для кожного зразка використовували окремі пластикові ложечки. 3. Забезпечили рандомізований і індивідуалізований список зразків іспиту. 4. Забезпечили оцінний лист для ароматизатора і класифікації стерпності смаку. 5. Забезпечили воду для полоскання після кожного іспиту і вимивання слини в контейнер. 6. Учасники пробували на смак і ковтали зразок кожного складу відповідно до індивідуалізованих списків. 5 UA 102254 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 7. Послідовність іспитів була різною для кожного суб'єкта для мінімізації впливу порядку на результати. 8. Після кожного смаку учасники оцінювали продукт свого вибору із застосуванням шкали 110, 1 було найменш прийнятним значенням, а 10 - найприйнятніший. Експеримент №2: Вибрали ароматизатор вишню. Однак, існувала потреба в додатковому поліпшенні приємного смаку складу. Застосовували різну концентрацію підсолоджувана і приготували інший набір з п'яти складів, зберігаючи всі наповнювачі такими ж, за винятком різних концентрацій підсолоджувачів, як викладено нижче: Склад №1 Сахарин натрію 6 г/л Склад №2 Сахарин натрію 6 г/л + NaCl (0,9 %) Склад №3 Сахарин натрію 0,5 г/л + Ацесульфам К 4,70 г/л Склад №4 Сахарин натрію 1,5 г/л + D-Фруктоза 180,6 г/л Склад №5 Сахарин натрію 3 г/л Переважним складом був склад з концентрацією 6 г/л Сахарину, але були бажаними додаткові зміни, оскільки смак не був оптимізованим. Експеримент №3 Підсолоджувач змінили на Аспартам. Після іншого циклу іспиту смаку склад з 10 г/л Аспартаму став найприйнятнішим складом у плані стерпності смаку, але Аспартам є нестабільним при рН нижче 3,4, і це підтвердили дослідженням розпаду Аспартаму після зберігання 2 місяці. Експеримент №4 Тепер, коли Сахарин і Аспартам стали неприйнятними, застосовували інший підсолоджувач "Ксиліт" для одержання іншого набору з чотирьох складів (знову зберігаючи всі наповнювачі такими ж), як викладено нижче: Склад №1 Ксиліт 30 % Склад №2 Ксиліт 40 % Склад №3 Ксиліт 20 % + Сахарин натрію 0,3 % Склад №4 Ксиліт 30 % + Сахарин натрію 0,3 % Учасники прийшли до висновку, що смак складів із Ксилітом був неприйнятним. Ксиліт навіть придушував вишневий ароматизатор складу. Експеримент №5 Сукралозу застосовували як 2 % розчин Сукралози в 100 мг/мл Деферипрону. Приготували набір з 3 складів з концентраціями 0,5 %, 1,0 % і 2,0 % Сукралози. Склад з 2 % сукралозою був переважним. Додаткові дослідження провели з Аспартамом, застосовуючи набір складів при концентраціях Аспартаму 0,5 %, 1,0 %, 1,3 %, 1,5 % і 1,7 %. Щоб зробити результати іспиту смаку менш залежними від впливу різних складів, учасникам дали розжувати печиво між іспитами для нейтралізації будь-якого післясмаку, що може впливати на смак інших складів. Знову, для запобігання будь-якого втручання з реакції, коментарів або жестів інших учасників іспити проводили окремо. Смак розчину за даним винаходом був набагато більш стерпним, ніж продукту Pfertec, рідкий склад деферипрону застосовували як неприйнятний контроль для порівняння. Наступні таблиці забезпечують подробиці розробки продукту. Фармацевтична розробка Назва: пероральний розчин деферипрону (US/Can) № ПАРТИ: КОНЦЕНТРАЦІЯ: 100 РОЗМІР ПАРТІЇ: 1 л КОД ПРОДУКТУ: мг/мл ЕЛЕМЕНТ Деферипрон Гліцерин USP Соляна кислота NF/EP Гідроксіетилцелюлоза NF Типу Η Сахарин натрію USP М'ятне масло Тип ароматизатору, що блокує гіркоту Штучний вишневий ароматизатор № МАТЕРІАЛУ 35158 35162 35163 35292 35264 207184 35009 Очищена вода USP/EP 35244 6 КІЛЬКІСТЬ/Л 100,00 г 600,00 г 50 мл 1,00 г 3,00 г 0,10 г 2,00 г 2,00 г Кількість, достатня до 1 л. UA 102254 C2 Фармацевтична розробка Процедура виконання складу в масі Назва: пероральний розчин деферипрону (EU) № ПАРТІЇ: КОНЦЕНТРАЦІЯ: РОЗМІР ПАРТІЇ: 1 КОД ПРОДУКТУ: 1863 (EU) 100 мг/мл л УПАКОВКА: № ЕКСПЕРИМЕНТУ: β (12-F2) ОПИС: Прозорий світло-жовтий розчин з м'ятою перцевою і вишневим ароматом 5 ЕЛЕМЕНТ Деферипрон Гліцерин USP Соляна кислота NF/EP Гідроксіетилцелюлоза NF Типу Η Сукралоза NF Штучний вишневий ароматизатор М'ятне масло Очищена вода USP/EP 10 15 20 25 30 35 № МАТЕРІАЛУ 35158 35162 35163 226796 35009 35264 35244 КІЛЬКІСТЬ/л 100,00 г 500,00 г 50 мл 1,00 г 15,00 г 2,00 г 0,10 г Кількість, достатня до 1л КІЛЬКІСТЬ/ПАРТІЯ 100,00 г 500,00 г 50 мл 1,00 г 15,00 г 2,00 г 0,10 г Кількість, достатня до 1л Пероральний розчин деферипрону містить наступні наповнювачі: Гідроксіетилцелюлоза Типу НХ ЕР Даний наповнювач має подвійну функцію в складі перорального розчину деферипрону, що діє як засіб, який сприяє загущенню і суспендуванню. Його застосовували в пероральному і місцевому лікарському продуктах як інертний інгредієнт. Він включений при 0,1 % вага/об'єм у даний склад. Він легко розпадається у воді для одержання прозорого, однорідного, не тіксотропного розчину. Він має відмінну сумісність з великою кількістю інгредієнтів. Гліцерин ЕР Даний наповнювач виконує подвійну функцію в складі перорального розчину деферипрону, що діє як зволожувач і як засіб, що підсолоджує. Як зволожувач, гліцерин викликає утримування вологи. Як засіб, що підсолоджує, він додає приємний аромат у комбінації із сукралозою NF, вишневим ароматизатором і м'ятним маслом. В рідких фармацевтичних складах гліцерин додають при концентраціях вище 20 % у якості консерванта. В даному складі він включений при 50 % вага/об'єм, що додає текстуру продукту, полегшуючи пацієнту ковтання. Сукралоза NF Даний наповнювач діє як засіб, що підсолоджує. Він включений при 1,5 % вага/об'єм у даний склад. Сукралозу широко застосовують у харчовій промисловості як непоживний високоінтенсивний підсолоджувач, приблизно в 600 разів солодше цукру. Сукралоза не розпадається в людському організмі; вона не калорійна і не викликає карієс. Штучний вишневий ароматизатор Цей наповнювач діє як ароматизуючий засіб; він включений до складу при 0,2 % вага/об'єм. Він присутній для збільшення приємного смаку перорального розчину. Соляна кислота NF/EP Даний наповнювач діє як засіб, що підкислює; він включений до складу при 5,9 % вага/об'єм. М'ятне масло Даний наповнювач діє як ароматизуючий засіб; він включений до складу при 0,01 % вага/об'єм. Він присутній для збільшення приємного смаку перорального розчину. FD & С Жовтий № 6 Даний наповнювач діє як засіб, що фарбує; він включений до складу при 0,04 % вага/об'єм. Процедура виконання складу в масі 7 UA 102254 C2 ЕЛЕМЕНТ Деферипрон Гліцерин USP Соляна кислота NF/EP Гідроксіетилцелюлоза NF Типу Η Сукралоза NF Штучний вишневий ароматизатор М'ятне масло FD & С Жовтий № 6 (№10-21-DA4415) Очищена вода USP/EP 5 10 15 20 25 30 35 40 № МАТЕРІАЛУ 35158 35162 35163 226796 35009 35264 35285 35244 КІЛЬКІСТЬ/Л 100,00 г 500,00 г 50 мл 1,00 г 15,00 г 2,00 г ОДО г 0,4 г КІЛЬКІСТЬ/ПАРТІЯ 100,00 г 500,00 г 50 мл 1,00 г 15,00 г 2,00 г 0,10 г 0,4 г Кількість, достатня Кількість, достатня до 1л до!л Фармацевтична розробка Процедура виконання складу в масі Процедура: 1. У придатному контейнері взяли приблизно 30 % розміру партії очищеної води USP/EP. Почали нагрівання і змішування, застосовуючи пропелерну мішалку до утворення завихрення. При нагріванні і змішуванні повільно додали Гідроксіетилцелюлозу NF Типу Η у контейнер і змішували до розчинення (20 хв.). Показання швидкості 588 rpm (обертів у хвилину) 2. Остудили вищевказане до кімнатної температури. При змішуванні додали у вищеописаний контейнер Гліцерин USP і змішували до одержання однорідного розчину (5 хв.). Показання швидкості 653 rpm 3. При перемішуванні до вищевказаного додали Деферипрон і змішували до одержання дисперсії (10 хв.). Показання швидкості 653 rpm 4. При перемішуванні до вищевказаного додали Соляну кислоту NF/EP і змішували до одержання прозорого розчину (10 хв.). Показання швидкості 653 rpm 5. При перемішуванні до вищевказаного додали Сукралозу NF/EP і змішували до розчинення (12 хв.). Показання швидкості 653 rpm 6. При перемішуванні до вищевказаного додали м'ятне масло і штучний вишневий ароматизатор і змішували (10 хв.). Показання швидкості 653 rpm 7. Розчинили F D & С Жовтий № 6 (№10-21-DA-4415) у 2 % розмірі партії очищеної води USP/EP і змішували з застосуванням магнітної мішалки. 8. При перемішуванні розчину етапу 6 додали розчин, що фарбує, етапу 7 до етапу 6. 9. Довели об'єм розчину етапу 8 до кінцевого розміру партії, застосовуючи очищену воду USP/EP. Ретельно перемішали (5 хв.). Показання швидкості 653 rpm 10. Перевірили рН кінцевої маси (діапазон 2,8-3,0). Консервант може бути включений або не включений до складу. У наступному прикладі метилпарабен NF і пропілпарабен NF застосовували для оцінки значення консерванту в кінцевому складі. Також можуть застосовуватися інші придатні консерванти, якщо вони вибрані із врахуванням впливу на інші якості складу. Одержання вихідного розчину консервантів: Розподілили 23,9 г очищеної води USP/EP у попередньо тарований придатний контейнер, нагріли до 80 °C-90 °C і додали 1,00 г метилпарабену NF та 0,10 г пропілпарабену NF. Ретельно перемішали до розчинення. Застосування цього вихідного розчину на етапі № 8 наступне: Примітка: вага вихідного розчину повинна складати 25,0 г. Кількість доданого % заявленого Метилпарабен Пропілпарабе № частин и вихідного розчину вмісту NF hNF 1 1,0 г 20 % 0,04 г 0,004 г 2 2,0 г 40 % 0,08 г 0,008 г 3 3,0 г 60 % 0,12 г 0,012 г 4 4,0 г 80 % 0,16 г 0,016 г 5 5,0 г 100 % 0,2 г 0,02 г 8 UA 102254 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Процедура: 1. У придатний контейнер помістили приблизно 30 % розміру партії очищеної води USP/EP і почали нагрівання при 80 °C-90 °C і змішування із застосуванням пропелерної мішалки. При безупинному змішуванні і температурі маринування повільно додали Гідроксіетилцелюлозу NF Типу Η і змішували до розчинення. 2. Остудили вищевказаний розчин до кімнатної температури. При змішуванні у вищеописаний контейнер додали Гліцерин USP і змішували до одержання однорідного розчину. 3. При перемішуванні до вищевказаного додали Деферипрон і змішували до одержання однорідної дисперсії. 4. При перемішуванні до вищевказаного додали Соляну кислоту NF/EP і змішували до одержання прозорого розчину. 5. При перемішуванні до вищевказаного додали Сукралозу NF/EP і змішували до розчинення. 6. При перемішуванні до вищевказаного додали м'ятне масло і штучний вишневий ароматизатор і змішували до однорідності. 7. Розчинили FD & С Жовтий № 6 (№10-21-DA-4415) у 2 % розмірі партії очищеної води USP/EP і змішували з застосуванням магнітної мішалки. 8. Розділили вищеописану масу на 5 рівних частин за вагою. До кожної частини додали запропоновану кількість вихідного розчину (див. вище для кількості вихідного розчину, який потрібно додати) для одержання заявленого вмісту консервантів. Записали як зазначено. 9. Довели об'єм кожної частини з вищеописаного етапу до 200 мл очищеною водою USP/EP. Ретельно змішали кожну частину до однорідності. 10. Перевірили рН кінцевої маси (діапазон 2,8-3,0). Стерпність, безпека та ефективність рідкого складу деферипрону за даним винаходом оцінювалася в багатонаціональному, відкритому дослідженні на 100 перевантажених залізом педіатричних пацієнтів (віку  10 років) з анемією, залежною від переливання крові. Деферипрон був даний в спеціальному складі для маскування смаку, подібний описаному, із застосуванням концентрації 100 мг/мл при загальній щоденній дозі 50 мг/кг, розділений на 3 дози протягом перших 2 тижнів, а потім підвищили до загальної щоденної дози 75 мг/кг або 100 мг/кг/день, якщо необхідно. Пероральний розчин добре переносився всіма дітьми, і не було несподіваної побічної реакції. Фактично, з даних припускають, що було більш низьке число шлунковокишкових побічних реакцій (блювота = 6 % пацієнтів; біль у животі = 3 %; і не повідомляли про нудоту), ніж було повідомлено зі складом таблетки деферипрону (нудота = 16 % пацієнтів; блювота = 13 %; біль у животі = 14 %) у попередніх дослідженнях. Можна зробити багато змін у переважному варіанту здійснення даного винаходу без відхилення від його об'єму. Беруть до уваги, що весь матеріал, який міститься в даному документі, розглядають як ілюстрацію даного винаходу, а не обмежує зміст. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Негіркий та приємний на смак рідкий пероральний фармацевтичний склад, що включає деферипрон і композицію, що маскує смак, причому зазначена композиція, що маскує смак, включає ефективну кількість високоінтенсивного штучного підсолоджувача на літр складу, ефективну кількість гідроксіетилцелюлози на літр складу, та ефективну кількість гліцерину на літр складу, та ефективну кількість щонайменше одного ароматизуючого засобу. 2. Склад за п. 1, де ароматизуючий засіб вибраний із групи, що включає природні ароматизатори, природні фруктові ароматизатори, штучні ароматизатори, штучні фруктові ароматизатори, м'яту перцеву, м'ятні олії і їх суміші. 3. Склад за п. 1, що включає більш ніж один ароматизуючий засіб. 4. Склад за п. 1, де підсолоджувачем є сукралоза. 5. Склад за п. 4, де сукралоза є присутньою у кількості від приблизно 5 грамів до приблизно 30 грамів на літр складу. 6. Склад за п. 1, де зазначений рідкий фармацевтичний склад має рН від приблизно 2,5 до приблизно 5,0. 7. Склад за п. 1, де деферипрон є присутнім від приблизно 20 до приблизно 200 грамів на літр складу. 8. Склад за п. 1, де кількість гліцерину складає від приблизно 100 до приблизно 900 грамів на літр складу. 60 9 UA 102254 C2 5 10 15 20 9. Склад за п. 1, де кількість гідроксіетилцелюлози складає від приблизно 0,5 до приблизно 3 грамів на літр складу. 10. Склад за п. 6, що додатково включає концентровану соляну кислоту. 11. Склад за п. 1, де зазначений підсолоджувач є присутнім від приблизно 0,1 до приблизно 3 ваг. відсотків. 12. Склад за п. 1, де деферипрон є присутнім у кількості від приблизно 50 грамів до приблизно 200 грамів на літр складу. 13. Склад за п. 2, де ароматизуючий засіб є штучним вишневим ароматизатором. 14. Склад за п. 13, де м'ятне масло додається як додатковий аромат. 15. Рідкий фармацевтичний склад з приємним смаком, що включає: приблизно 50-200 грамів деферипрону на літр складу, приблизно 15 грамів сукралози на літр складу, приблизно 500 грамів гліцерину на літр складу, приблизно 1 грам гідроксіетилцелюлози на літр складу, приблизно 59 грамів концентрованої соляної кислоти на літр складу, приблизно 0,40 грама FD&C Жовтого № 6 на літр складу, приблизно 2 грами штучного вишневого ароматизатора на літр складу, приблизно 0,10 грама м'ятного масла на літр складу і достатню кількість очищеної води для одержання 1 літру складу. 16. Склад за будь-яким з пп. 1-15, де зазначений склад застосовується у станах перевантаження залізом серця, мітохондрії або центральної нервової системи, включаючи мозок. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10