Похідні індолу, які мають властивості агоністів 5-от1d рецепторів, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція

1. Производные индола формулы (I) -СНг — СНг —< (I) , ч." " где каждый из радикалов R1 и R2 является атомом водорода или алкильной группой, Z является циклической группой, выбранной из (С Н2 ) П І— , (її) фармацевтически приемлемые соли, обладающие свойствами агонистов 5-ОТю рецепторов. 2. Производные индола по п 1, в котором гр уппы R1, R2, R3,R , R5 И R могут быть одинаковыми или разными и могут быть водородом или C-i-6 алкиль ной группой. 3. Производные индола по п 1, в котором гр уппы R1 и R2 могут бы ть одинаковыми или разными и явля ются Ci -4 алки льными гр уппами, а 2 имее т формулу I]. 4. Производные индола по п . 1 , ко торые пре д ставляют 1-{[3-(2-диметиламиноэтил)-5-индолил]метансульфонил}-пирролидин, 1 -{[3-(2д и м етил а мин оэтил )-5- и ндол ил ]-метансул ьфони л}пиперидин, или 1 -{[3-(2-диметиламиноэтил)-5индолил]-метансульфонил}-4-этоксикарбонил пиперазин, или их гидрохлоридные соли 5. Способ получения производных индола фор мулы I Н,—СН,—N. (D \, где каждый из радикалов R1 и R2 является атомом водорода или алкильной группой, a Z является циклической группой, выбранной из: где п равно 4,5 или 6, и оо г 0 0 гд е п р а в н о 4 , 5 и п и 6 , ( I V ) где R является а томом водорода или алкильной группой, и R я вляется алкильной гр уппой, метокси-, бензильной или R5NHCO- группой, и где R5 является алкильной группой, и (V) где R 6 я вля ется алки льной гр уппой , а также и х ( 1 1 1 ) ( IV) где R является а томом водорода или алкильной группой, и R являе тся алкильной гр уппой, метокси-, бензильной или RSNHCO- группой, где R5 является алкильной группой, и 27818 (V) RE 00( где R является алкильной группой, а также их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что способ включае т декарбо ксилирование карбоновой кислоты формулы (VI) где п равно 4,5 или б; ( Ц І ) СН,—СН,—N. \, ХООН где значения Z, R1 и R2 такие же, как было определено ранее. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве акти вно го начала фармацевтическая композиция содержит эффективное количество производных индола формулы I /-R 1 -СН 2— СН,—N , (I) ; (IV) где R является а томом водорода или алкильной группой и R я вляе тся а лкильной гр уппой, ме токси-, бензильной или R5NHCO- группой, где R5 является алкильной группой, и e R OOC------N I 1 2 , ( V) где каждый из радикалов R и R является атомом водорода или алкильной группой, Z является циклической группой, выбранной из: где R является алкильной группой, или их фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение описывает производные индола, способы их получения, содержащие их композиции. Ме ханизм возникновения приступов мигрени неизвестен, но было показано, что крупные внутричерепные сосуды во время приступа головной боли раздуваются. Некоторые соединения такие как эрготамин и серотонин (5-окситриптамин; 5ОТ), оказывают сосудосуживающее действие на сосудистое ложе сонной артерии, выступая- в качестве "5-ОТі -подобных" рецепторов. Однако, недостаточная селективность этих соединений является причиной нежелательных и потенциально опасных побочных эффектов. В патентах Великобритании №№ 212421ОА и 2162532А описаны новые соединения, обладающие лротивомигреневым действием, которые повиди-мому, более избирательно стимулируют субпопуляцию "5-ОТі" рецепторов. Из числа этих соединений, суматриптан, имеющий формулу: позволяет получи ть новые соединения, обла дающие противомигреневым действием, которые проявляют бо льшее сродство к рецепторам 5ОТт, чем к рецепторам 5-ОТіА и, таким образом, вызывают меньше побочных эффектов. В соотве тствии с вы шеизложенным, настоящее изобретение описывает соединение формулы: может применяться для терапии мигрени. Это соединение имеет высокое сродство к рецепторам 5-ОТю, но оно также имеет очень значительное сродство к рецепторам 5-ОТ-ід. Вследствие такого сродства к рецепторам 5-011Д оно действуе т на центральную нервную систему, вызывая гипотензию и другие побочные эффекты. Мы обнаружили, что введение азотсодержащего цикла в метил-сул ьфонильную группу (I) где каждый из радикалов R1 и R2 является атомом водорода или алкильной группой, Z является циклом, выбранным из группы, включающей: где п равно 4,5 или 6; III IV 27818 где R является атомом водорода или алкильной группой; R является алкильной группой, метокси-, бензильной или R5NHCO-rpynnoH, где R5 является алкильной группой; и вРоос-м где R я вляе тся алкильной гр уппой; а также его фармацевтически приемлемые соли. Под алкипьной группой при описании групп R1, 2 R , R3, R4, R5 и R6 в соединениях по настоящему изобретению подразумеваются обычно "низшие" алкилы, то есть содержащие до 6 атомов углерода, особенно до 4 атомов углерода, причем углеводородная цепочка может быть разветвленной или линейной. Предпочтительными являются соединения общей формулы І, в которых R1 и R2 являются алкильными группами, a Z - группами И или V. В соо тве тствии с одним из а спекто в на стоя щего изобретения, производные индола с общей формулой I могут быть палучены по способу, включающему декарбоксилирование карбоновой кислоты общей формулы VI: Z-SO2 -CH2 СООН (где значения различных символов такие же, как было определено ранее). Реакция предпочтительно проводится в органическом растворителе, таком как хинолин, три-н-бутиламин, N,Nдиметилацетамид или пиридин, в присутствии катализатора, такого как порошок меди, оксид меди, закись меди или другие соединения меди, при температуре от 100 до 200 °С. Промежуточные продукты формулы VI, используемые при получении соединений по настоящему изобретению, были получены по известным способам, описанным в литературе (A.Gon zalez, Synth. Commun., (1991), 21. 669; B.A.Howell, J. Chem. Ed., 176 (1984): H.PIieninger, Ber. (1950), 83, 268). Производные индола общей формулы I могут быть превращены известными методами в соли присоединения по реакции с кислотами в соответствующи х растворителях, например, ацетоне, спиртах, диоксане или тетрагидрофуране. Пригодными солями присоединения являются соли неорганических кислот, например, гидрохлориды и сульфаты. Эксперименты с обычными лабораторными животными были проведены и оценивались по следующей методике: Подкожная вена ноги собаки Изометрические измерения производились по существу, по методике, описанной Humphrey и др. (1988). Вкра тце, кольцевые препараты лате р а ль но й п о дкож н о й ве н ы н о ги (ши р и но й 3 мм) брали у анестезированных гончих и суспендировали при остаточном напряжении 2 g в инкубаторе для органов на 30 мл, заполненных буферным ра створом Кребса при 37 °С. Экспери менты проводили в присутствии 5-ОТ2, Н1 и мускариновых антагонистов, а в качестве стандарта для количественных определений использовался серотонин 1 мкмоль. (Humphrey P.P.A , Feniuk W., Perren M.J., Connor Н.Є., Oxford A.W., Coates I H. and. Butina D. (1988) GR43175, a selective agonist for the 5-HTi-like receptor in dog isolated saphenous vein. Br, J. Pharmac, 94. 1123-1132). Связывание с рецепторами 5-OT1D Тестирование проводили по суще ству по методике, описанной Briunvels и др. К смеси, содержащей 100 мкг протеина: мембран хвостатых ядер теленка, 100 пмоль (серотонин-5О-к арбоксим е ти л-п ли ци д-[ І]-ти разин ами да ( IҐТИ), 4 ммоль СаСІг и 50 мкмоль буфера Три с HCL с рН 7,4 прибавляли различные количества испытываемого лекарства таким образом, чтобы объем готовой реакционной смеси был равен 0,25 мл. После инкубации при 37°С в течение 30 мин, образцы фильтровали при пониженном давлении через фильтры из стекловолокна. Фильтры промывали охлажденным на льду буфером и высушивали. Неспецифическая иммобилизация определялась как иммобилизация в присутствии 10 мкмоль 5-ОТ. Захваченная радиоактивность измерялась гамма-счетчиком. Строились кривые вытеснения и для каждого испытываемого соединения методом нелинейной регрессии рассчитывалась концентрация 50%-ного вытеснения радиоли га нда . У средняли данные для не мене е трех дублированных тестов. (Bruinvels А.Т. Lery Н., Palacios J.M. and Hoyer D, 5-HTID binding sites in various species: similar pharmacologicall p rofile in dog, monke y, cal f, guinea-pig and human brain membranes. NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol, (в печати)). Связывание с рецепторами 5-НТ1А Тестирование проводили по существу по методике, описанной Gozlan и др. (1983). К смеси, содержащей 100 мкг протеина мембран гиппокам-па крысы, 0,5 нмоль 3 H-8-OH-DPAT, 4 ммоль CfCI2, 0,1% аскорбиновой кислоты, 10 мкмоль паргилина и 50 ммоль буфера Трис HCL, рН 7,4 прибавляли различные количества испытываемого лекарства таким образом, чтобы объем готовой реакционной смеси составлял 1 мл. После инкубации при 25°С в течение 30 минут, образцы фильтровали при пониженном давлении через фильтры из стекловолокна. Фильтры промывали охлажденным на льду буфером и высушивали. Неспецифическая иммобилизация определялась как иммобилизация в присутствии 10 мкмоль 5-ОТ. Радиоактивность измерялась сцинтилляционным счетчиком и обработка данных проводилась так же, как было описано для те сто в на иммо би лиза ци ю 5 -ОТю. (Go zlan Н., El Mestikawy S., Pichat L , Glowinski J. and Hamon M. (1983) Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand:3H-PAT. Nature. 305, 140-142). Результаты описанных выше тестов для соединений по настоящему изобретению (смотри Примеры ниже) и сравнительные результаты для суматриптана приведены в Таблице 1: Таблица 1. Результаты различных фармакологических тестов 27818 Подкожная Связывание IC50 нмопь вена ноги собаки 185 1-ГТИ ЗН-8-ОН- 50Т|А/ _________________ DPAT 5QT,D Сумат- 6,06±0.01 10,4 ±1 460 ±67 44,2 риптан 1 6,06±0.03 10,7 ±0,4 825 ±69 77,1 2 5,92±0.10 6,9 ±0 4 11 6,47±0,03 3,2 ±0.3 340 ±0.5 49,3 850 ±40 65,6 Из приведенных выше результатов можно сделать вывод, что новые соединения по настоя щем у изобре тению проя вляе т связыва ющую селективность к рецепторам 5-ОТш и сосудосуживающее действие, выступая в качестве агонистов 5-ОТш рецепторов. В соответствии с полученными результатами, настоящее изобретение описывает соединения, представляющие потенциальный интерес для лечения или предотвращения мигрени и других видов головной боли, связанных с сосудистыми нарушениями (например, "гистаминовая" головная боль и хроническая пэроксизмальная гемикрания), а также для лечения или предотвращения тензиональной головной боли, нарушений движения, депрессии и тревоги. Таким образом, настоящее изобретение описывает производные индола формулы I и их фармацевтически переносимые соли, а также фармацевтические композиции, содержащие такие производные и их соли предназначенные для использования при лечении или терапии человеческого организма. В соответствии с вышеизложенным, производные индола формулы I и их фармацевтически переносимые соли, а также фармацевтические композиции, содержащие такие производные и их соли, могут быть использованы в методах лечения нарушений человеческого организма, включающих назначение пациенту, н уждающемуся в такой терапии, эффективного количества указанных производных или их солей или указанных композиций. Настоящее изобретение описывает такие фармацевтические композиции, содержащие, в качестве активного компонента, по крайней мере одно соединение общей формулы I, или его фармакологически переносимую соль, в сочетании с фармацевтически переносимым носителем или разбавителем. Активный компонент может составлять от 0,001 % до 99 % масс, предпочтительно от 0,01 до 90 % масс, от общего веса композиции, в зависимости от рецептуры препарата, и от того, должна ли композиция дополнительно разбавляться перед употреблением. Предпочтительно композиции изготавливаются в формах, пригодных для орального, локального, подкожного или парентерального применения. Фармацевтически переносимые носители или разбавители, которые используются для смешения с активным соединением, или соединениями или солями таких соединений, для получения композиций по настоящему изобретению, хорошо известны сами по себе, и выбор наполнителя зависит, в том числе, от предполагаемого метода приема композиции. Композиции по настоящему изобретению предпочти тельно предназначены для парентерального и перорального приема. В этом случае, композиция для перорального приема может иметь форму таблеток, капсул или жидких препаратов, таких как смеси, эликсиры, сиропы или суспензии, содержащих одно или несколько соединений по настоящему изобретению; такие препараты могут быть изготовлены способами, хорошо известными специалистам в данной области. К разбавителям, которые могут быть использованы при изготовлении композиций, относятся такие жидкие и твердые разбавители, которые совместимы с активным компонентом, а также красители или вкусовые добавки, если это необходимо. Таблетки или капсулы могут содержать, как правило, от 1 до 200 мг активного компонента или эквивалентное количество его соли. Жидкие композиции, предназначенные для перорального применения, могут иметь форму растворов или суспензий. Растворы могут быть водными растворами, содержащими растворимую соль или другое производное активного соединения, а также, например, сахароз у, необходимую для получения сиропа. С успензии могут содержать нерастворимое активное соединение по настоя щем у изобретению или е го фармацевтиче ски переносимую соль, а также воду, суспендирующую добавку или вкусовую добавку. Композиции для парентеральных инъекций могут бы ть приготовлены из растворимых солей, которые могут быть лиофилизованы или нет, и которые могут быть растворены в воде или соответствующей жидкости для парентеральных инъекций. Эффективные дозировки обычно составляют от 10 до 600 кг активного компонента в день. Нижеследующие примеры иллюстрируют получение сое динений по настоя щем у изобрете нию. ПРИМЕР 1. К раствору предварительно высушенного 1{[2-карбокси-3-(2-ди-метиламиноэтил)-5-индолил]метан суль фонил}-п ирролидина (1 ,6 г, 0,0442 моль) в без водном хинолине (75 мл), на ходящемуся под атмосферой азота, добавляли оксид меди (160 мг, 0,0011 моль). Реакционную смесь нагревали до 1ЭО°С на 15 минут и охлаждали при перемешивании до комнатной температуры, выливали в смесь 1Н соляной кислоты (150 мл) и эти лаце та та (50 мл), встря хи вали и декан тировали. Водную фаз у несколько раз промывали этилацетатом, затем прибавляли твердый бикар бон а т на тр ия до р Н 7 ,8 и промы вали н гексаном для удаления хинолина. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом. Органический раствор осушали (Na2S0,j), растворитель отгоняли при пониженном давлении и получали темную маслянистую жидкость (1,3 г, выход 92 %). Этот продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюен та смесь хлористого метилена, этанола и гидроксида амон и я (6 0 : 8 : 1 ) , п о л уча я 1 -{[3 -(2 -ди ме ти ла м и ноэтил )-5-и ндол ил]-м ета нсул ьфонил }пирролидин (0,8 г) в виде белой пены. К раствору полученного продукта (0,8 г) в ацетоне (30 мл) прибавляли несколько капель насы 27818 щеиного раствора хлористого водорода в диоксане Твердый осадок собирали на фильтре, пром ы вали ацетоном и выс уши вали, пол учая в ре зультате 1 -{[3-{2-диметилам иноэтил)-5индолил]-м етансульфонил}-пирролидина гидро хлорид (0 ,75 г) Тем пература пла вления 218 220°С. Другие производные индола общей форм улы I, перечисленные в приведенной ниж е Таблице 2, были получены по способу, аналогичном у описанном у в Прим ере 1, при использовании соответствую щим образом зам ещенных реагентов VI. Таблица 2 Соединение № 1 R '.R * Z П ро изв о д - Т пл , ное °С R^FKaCHa II: n=4 HCJ 2 R '^R ^CHs II; n=5 неї 3 R'=R^=CH 3 II; n=6 4 11; n =4 5 R'=H; R Z=CH 3 R' =R ^ =C H 3 кис ла я с оль янта рно й кис ло ты HI HCJ 6 R ^R - W C H s IV, R d =H R 4 =4-C H 3 кис л ая с оль янта рн ой кис ло ты неї 218220 225227 127130 177178 231232 151153 7 I V; R 3 =R 4 =4СНз 8 R' ^ R ^ C H a 9 R] =R ^C H 3 10 11 R V R ^C H s кислая соль янтарной кислоты IV; R ^H кислая Я4=метокси соль янтарной кислоты НСІ IV; R J=H; Р 4=бензил основание IV; R J=H; R4=:H3CNH CO основание V; R6=CaH5 ГЇ70172 143145 225227 161163 170171 ПРИМЕР 2 20О00 ампул, каж дая из которых содержала 10 м г 1 -{[3-{2-дииетил-ам иноэтил )-5-индолил]м етансульфонил}-пиперидина гидрохлорида (активный компонент), были приготовлены по следую щей прописи: Активный ком понент 200 г Хлорид натрия 200 г Вода для инъекций до 40 л Процедура Активный компонент и хлорид натрия растворяли в 40 л воды, проп ускали через задерж иваю щий бактерии фильтр, и по известной м етодике заполняли в стерильных усло виях с теклянные ампулы на 2 м л. ДП "Український інститут промислової власності " (Укрпатент) Бульв Лесі Українки, 26, Київ, 01133, Україна (044) 254-42-30, 295-61-97 Підписано до др ук у /д&. 04 2001 р. Форм ат 60 x84 1 /8 Об сяг О, 63 об л - вид арк . Тираж 50 прим Зам . ЗріГ УкрІНТЕІ Вул. Горького, 180, Київ, 03680 МСП, Україна (044) 268-25-22